第一篇：藥品評(píng)價(jià)中心網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容審核表 - 藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)

關(guān)于《上市后藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》網(wǎng)絡(luò)征求意見的通知

? 各有關(guān)單位：

為更好地引導(dǎo)企業(yè)開展上市后藥品臨床試驗(yàn)，規(guī)范上市后藥品臨床試驗(yàn)流程，提高上市后藥品臨床試驗(yàn)結(jié)果的全面性和客觀性，我中心組織起草了《上市后藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)在我中心網(wǎng)站予以公布，公開征求各有關(guān)方面的意見和建議。請(qǐng)務(wù)必將意見和建議于2009年3月20日前反饋至國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心。

藥品上市后臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（草案）

一、前言

上市后藥品臨床試驗(yàn)是指藥品批準(zhǔn)上市后所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，目的是擴(kuò)大對(duì)上市藥品有效性的了解，確認(rèn)該藥品在實(shí)際使用情況下對(duì)廣泛人群的安全性。由于藥品上市前臨床試驗(yàn)的局限性，致使藥品上市后臨床試驗(yàn)成為不可或缺的研究研究方法之一。本指導(dǎo)原則是根據(jù)上市后藥品臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)提出，上市后藥品臨床試驗(yàn)在臨床設(shè)計(jì)中應(yīng)充分考慮上市后特點(diǎn)，并遵從《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

本指導(dǎo)原則旨在使申辦者正確理解上市后臨床試驗(yàn)，在遵守藥品上市后臨床試驗(yàn)規(guī)范的同時(shí)，合理設(shè)計(jì)并規(guī)范操作臨床試驗(yàn)，為臨床安全合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則指導(dǎo)范圍包括：IV臨床試驗(yàn)、有關(guān)管理部門要求開展的有效性或安全性臨床試驗(yàn)、申辦者發(fā)起的科學(xué)研究等。

二、上市后藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范

1、臨床試驗(yàn)類型和要求

上市后藥品臨床試驗(yàn)分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和大規(guī)模單純?cè)囼?yàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)側(cè)重有效性，大規(guī)模單純?cè)囼?yàn)針對(duì)安全性。（1）有效性研究

藥品上市后的有效性研究應(yīng)針對(duì)廣泛使用人群。藥品療效在上市前的臨床試驗(yàn)中已通過(guò)嚴(yán)格選擇的人群得到評(píng)價(jià)，但是藥品在廣泛人群中的療效仍是未知。因此，上市前臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論不能直接地推論到一般人群。上市后臨床試驗(yàn)納入上市前臨床試驗(yàn)排除的人群（如老年人等）更能反應(yīng)臨床實(shí)際使用情況。藥品上市后的有效性研究應(yīng)考察與其他治療方法相比的特點(diǎn)，上市前的臨床試驗(yàn)更多關(guān)注的是藥品的有效性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)有可能與安慰劑做比較，與其他治療方法相比的特點(diǎn)了解不充分。因此，藥品上市后需要了解與其他各種治療方法相比的特點(diǎn)和優(yōu)劣。藥品上市后的有效性研究應(yīng)針對(duì)上市前因樣本量小和時(shí)間所限未能考察和解決的問(wèn)題而進(jìn)行研究，內(nèi)容可包括藥品遠(yuǎn)期療效、具體給藥方案、合并用藥、對(duì)生命質(zhì)量影響、對(duì)終點(diǎn)事件的干預(yù)程度等。

(2)安全性研究

藥品上市前臨床試驗(yàn)獲得的安全性數(shù)據(jù)是初步的，不是結(jié)論，而上市后臨床試驗(yàn)為進(jìn)一步研究藥品的安全性提供了理想場(chǎng)所，這是因?yàn)樯鲜泻笱芯渴窃诤侠淼目刂坪蛧?yán)密的監(jiān)視下進(jìn)行的，由此得出的數(shù)據(jù)比其他任何方法如自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)等途徑獲得的資料更可靠，尤其是不良反應(yīng)發(fā)生率可以精確地估算出來(lái)，這對(duì)研究新的嚴(yán)重不良反應(yīng)尤為重要。藥品上市后臨床試驗(yàn)的研究重點(diǎn)應(yīng)放在發(fā)現(xiàn)新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而不僅僅是已知和一般的不良反應(yīng)。研究?jī)?nèi)容可包括：不良反應(yīng)發(fā)生率、新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)、不良反應(yīng)類型、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和愈后、藥物相互作用等。

2、方案內(nèi)容

臨床試驗(yàn)方案是指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動(dòng)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書，也是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析的重要依據(jù)。試驗(yàn)方案必須明確闡述科學(xué)目的，詳述入選病例的類型、樣本數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)方案的細(xì)節(jié)、確切的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、試驗(yàn)結(jié)果公開的原則。方案要清楚列出試驗(yàn)的方法，包括研究者如何獲得知情同意，不良事件如何處理。藥品不良反應(yīng)的報(bào)告與現(xiàn)行上市藥品法規(guī)要求一致。為達(dá)到上市后研究的目的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)切合臨床實(shí)際，不應(yīng)輕易排除受試者。具體參照《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四章試驗(yàn)方案。

3、樣本量

為達(dá)到研究目的，上市后藥品臨床試驗(yàn)需要足夠的樣本量。藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，對(duì)于每個(gè)特定目的，其樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

三、上市后藥品臨床試驗(yàn)操作規(guī)范

上市后藥品臨床試驗(yàn)操作規(guī)范主要是保護(hù)參與臨床試驗(yàn)的受試者的權(quán)利、安全和隱私，同時(shí)也是一套規(guī)范臨床試驗(yàn)申辦者和組織者責(zé)任的標(biāo)準(zhǔn)。具體參照《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。要點(diǎn)如下：

? 申辦者要提供科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，方案中要擬訂各個(gè)試驗(yàn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制措施，數(shù)據(jù)管理程序和統(tǒng)計(jì)方案； ? 臨床試驗(yàn)方案必須獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；

? 由于樣本量的要求，上市后臨床試驗(yàn)參與單位較多，要求參與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施與條件應(yīng)能滿足臨床試驗(yàn)的要求，所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力； ? 臨床試驗(yàn)申辦者或組織者應(yīng)與所有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂書面合同；

? 申辦者要對(duì)所有研究者進(jìn)行試驗(yàn)前培訓(xùn)，內(nèi)容包括：試驗(yàn)藥品的相關(guān)信息，試驗(yàn)方案，臨床試驗(yàn)管理規(guī)范等； ? 申辦者要設(shè)置合格的、足夠的臨床試驗(yàn)監(jiān)查員；

? 臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)按《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》報(bào)告

? 超過(guò)一年的臨床試驗(yàn)應(yīng)有年度報(bào)告（與《藥品再評(píng)價(jià)管理辦法》一致）；

? 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)要符合方案，必要時(shí)要接受核查； ? 數(shù)據(jù)管理應(yīng)能把試驗(yàn)數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤地納入報(bào)告，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫(kù)的保密性； ? 檔案應(yīng)妥善保存，原始報(bào)告要有可追溯性。

附錄

1、藥品上市后臨床試驗(yàn)為干預(yù)性研究，不同于上市后監(jiān)測(cè)研究，后者是觀察性非干預(yù)性研究。

2、樣本量

以安全性評(píng)價(jià)為目的的臨床試驗(yàn)主要考察廣泛使用條件下藥物的安全性，發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。估計(jì)不良事件發(fā)生率的符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的估計(jì)樣本量的一個(gè)簡(jiǎn)單方法：假定n個(gè)受試者參加的試驗(yàn)，經(jīng)臨床研究未發(fā)現(xiàn)某項(xiàng)不良反應(yīng)，那么該項(xiàng)不良事件的發(fā)生概率不大于3/n。換言之如果觀察到該不良反應(yīng)，那么該項(xiàng)不良事件的發(fā)生概率是大于3/n。不良事件發(fā)生概率和所需的樣本量

p 0.1 0.01 0.005 0.003 0.0015 0.001

n 30 300 600 1000 2000 3000

第二篇：淺談心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議

淺談心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議

【摘要】心血管藥物指用于治療心血管疾病的藥物，主要包括抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗心功能不全藥以及周圍血管擴(kuò)張藥等。藥物臨床實(shí)驗(yàn)指以健康志愿者或病人為載體的針對(duì)藥物療效、作用原理、副作用等方面屬性的系統(tǒng)性研究。藥物臨床試驗(yàn)為新藥的安全普及提供保障。本研究圍繞心血管藥物的臨床試驗(yàn)提出幾點(diǎn)關(guān)于評(píng)價(jià)方法的建議。

Recommendation of cardiovascular drugs in clinical trials evaluating methods Cardiovascular drugs refers to a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, including anti-anginal agents, antiarrhythmics, antihypertensives, anti-heart failure and peripheral vasodilator drugs and the like.Refers to the systematic study of the drug in clinical trials for drug efficacy in healthy volunteers or patients as a carrier, the action principle, side effects and other aspects of the property.Clinical trials of drugs to provide protection for the safety of new drugs popularity.In this study, some suggestions regarding the evaluation methods of cardiovascular drugs in clinical trials around.【關(guān)鍵詞】藥物臨床試驗(yàn)；心血管；建議

[Key words] Clinical trials of drugs;Cardiovascular;Proposal 每一種新型藥物的研究、發(fā)布以及普及都需要經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)的環(huán)節(jié)。該環(huán)節(jié)不僅是保證新藥安全有效的基礎(chǔ)，同時(shí)也是藥監(jiān)局審核的依據(jù)，更是保證人民生命安全的重中之重。另外，我國(guó)心血管疾病的患病率近年來(lái)呈不斷上升的趨勢(shì)，研發(fā)新型、有效的心血管藥物迫在眉睫。然而，心血管藥物關(guān)系到患者最為復(fù)雜的心血管系統(tǒng)的運(yùn)行，因此，其安全性和有效性的權(quán)威保證必不可少。1.藥物臨床試驗(yàn)的概要

藥物臨床試驗(yàn)是為了對(duì)新研發(fā)藥物的作用原理、作用范圍、作用效果以及副作用產(chǎn)生情況等基本信息進(jìn)行確認(rèn)，在人體中使用并對(duì)其療效進(jìn)行驗(yàn)證的過(guò)程。一般來(lái)說(shuō)，藥物臨床試驗(yàn)主要分為三個(gè)階段。其中，第一階段主要是從藥物動(dòng)力學(xué)方面著手，研究該新型藥物在人體內(nèi)的代謝方式、耐受程度，并總結(jié)出在安全范圍內(nèi)的最佳藥物用量。第二階段指選擇新型藥物相應(yīng)的治療對(duì)象進(jìn)行實(shí)際的人體試驗(yàn)，從而對(duì)該藥物的治療效果以及不良反應(yīng)進(jìn)行研究分析；治療對(duì)象一般經(jīng)該疾病患者及家屬同意后，從患者中進(jìn)行小樣本選取。第三階段為擴(kuò)大試驗(yàn)對(duì)象階段，其主要通過(guò)大樣本試驗(yàn)，以對(duì)該藥物的療效和安全性進(jìn)行重驗(yàn)。2.對(duì)心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議 2.1以倫理制度為基礎(chǔ)，嚴(yán)格執(zhí)行既定規(guī)程

由于在藥物臨床試驗(yàn)中，被試是真實(shí)存在的人，因此，藥物臨床試驗(yàn)必須以倫理制度為基礎(chǔ)，保障被試的人權(quán)。心血管疾病屬于較為嚴(yán)重的常見疾病之一，其患者通常具有耐受力不足、情緒較為消極等特征，且心血管藥物試驗(yàn)的被試將面臨一定程度的風(fēng)險(xiǎn)。因此，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須對(duì)心血管藥物研究項(xiàng)目的合理性以及公正性進(jìn)行嚴(yán)格審查，確保每一次試驗(yàn)均具有被試知情同意書、被試患者的病理情況表以及實(shí)驗(yàn)方案審查表等真實(shí)憑證。另外，心血管藥物專項(xiàng)質(zhì)量控制小組還需對(duì)試驗(yàn)進(jìn)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)督，保證研究的每一環(huán)節(jié)均以遵守藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范為基礎(chǔ)。如發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)存在不公平、不公正、違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的現(xiàn)象，應(yīng)立即停止該研究進(jìn)程，并進(jìn)行具體審查。2.2實(shí)行質(zhì)量控制分級(jí)管理，提高管理有效性

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)對(duì)藥物試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制管理。然而，心血管類新藥的實(shí)驗(yàn)層出不窮且其研究較為復(fù)雜，因此，需要有效的管理組織為新藥試驗(yàn)的規(guī)范化提供保障?？蓪⑺幬镌囼?yàn)機(jī)構(gòu)人員分為三個(gè)級(jí)別，主要包括專項(xiàng)質(zhì)量控制小組、專項(xiàng)質(zhì)量控制小組負(fù)責(zé)人以及總項(xiàng)目質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人。其中，總項(xiàng)目質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人需定期檢查及分析所有藥物試驗(yàn)項(xiàng)目的報(bào)告，并采取相應(yīng)管理措施；其次，專項(xiàng)質(zhì)量控制小組負(fù)責(zé)人主要負(fù)責(zé)某類藥物試驗(yàn)的質(zhì)量控制，定期總結(jié)并向上級(jí)匯報(bào)；另外，專項(xiàng)質(zhì)量控制小組主要負(fù)責(zé)每一種新型藥物試驗(yàn)階段的質(zhì)量控制，如心血管類藥物專項(xiàng)質(zhì)量控制小組，并定期向?qū)ｍ?xiàng)質(zhì)量控制小組負(fù)責(zé)人匯報(bào)管理結(jié)果。

2.3嚴(yán)格控制數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)藥物管理

心血管藥物試驗(yàn)涉及人體血壓、血脂、心率、脈搏等方面指標(biāo)，且其藥物動(dòng)力學(xué)分析以及藥效監(jiān)測(cè)等均需要借助各種醫(yī)療儀器。因此，各種輔助儀器的設(shè)置嚴(yán)密性、操作規(guī)范性以及檢測(cè)的準(zhǔn)確性等都對(duì)藥物試驗(yàn)的有效性具有至關(guān)重要的作用。首先，需要對(duì)研究人員進(jìn)行相關(guān)儀器的操作培訓(xùn)和測(cè)驗(yàn)，保證其操作規(guī)范性；其次，由心血管類專項(xiàng)質(zhì)量控制小組人員定期對(duì)相關(guān)儀器進(jìn)行調(diào)試，以確保檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

由于心血管藥物的種類較為復(fù)雜。因此，應(yīng)設(shè)置心血管類專項(xiàng)藥品管理處，加強(qiáng)藥物的管理。其中，可根據(jù)試驗(yàn)類別將藥物進(jìn)行大分類，如心血管類藥品管理處。并根據(jù)藥物的具體區(qū)別進(jìn)行更進(jìn)一步的細(xì)分。試驗(yàn)過(guò)程中的取藥、試藥、收藥等環(huán)節(jié)均需要進(jìn)行詳細(xì)記錄，記錄信息包括日期、人員、藥物品名、藥物分量、用途、預(yù)計(jì)回收時(shí)間等。另外還需根據(jù)藥物的特性進(jìn)行藥物保存環(huán)境的設(shè)置，避免藥物因保管不當(dāng)發(fā)生質(zhì)變。

綜上所述，評(píng)價(jià)一種藥物臨床試驗(yàn)是否科學(xué)、合理、有效，應(yīng)全方位考慮包括質(zhì)量控制管理、規(guī)章制度管理、辦公行政監(jiān)督以及倫理監(jiān)督等方面在內(nèi)的因素。確保新型藥物能在規(guī)范的試驗(yàn)環(huán)境下得以研發(fā)，在公正、透明、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹贫拳h(huán)境下得到保障，從而為新型藥物的問(wèn)世和普及奠定基礎(chǔ)，促進(jìn)疾病的治療進(jìn)程，以達(dá)到提高人民生存質(zhì)量、生活水平的目的。【參考文獻(xiàn)】

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[3]李棟，蘇振興.國(guó)際多中心藥物試驗(yàn)倫理審查中的沖突與防控策略[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2014,35(7A)：23-25.[4]高榮，李見明.我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的發(fā)展、定位和職責(zé)探討[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012,28(09)：714-717．

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第三篇：心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議4-6

心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議

中華心血管病雜志編委會(huì)心血管藥物對(duì)策專題組

（按姓氏筆劃排序）

劉國(guó)仗 吳寧 胡大一 陶萍 諸駿仁 郭林妮 郭靜萱 游凱

Ⅳ.抗心律失常藥

心律失?？梢园l(fā)生在器質(zhì)性心臟病或無(wú)明顯心臟病的患者。心律失常發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床上常分為緩慢或快速心律失常。緩慢心律失常引起臨床癥狀或伴有血液動(dòng)力學(xué)障礙時(shí)，常需要安裝臨時(shí)或永久起搏器?？焖傩穆墒С５姆N類很多，機(jī)制是單個(gè)或多個(gè)折返環(huán)激動(dòng)，單個(gè)或多個(gè)異位節(jié)奏點(diǎn)主動(dòng)興奮，或是觸發(fā)活動(dòng)。抗心律失常藥主要用于快速性心律失常，目的是終止快速性心律失常的發(fā)作及預(yù)防其再發(fā)。

七十年代訂正的Vaughan-Williams分類方案將抗心律失常藥按藥物的主要電生理-藥理作用分為四類。Ⅰ類是鈉通道抑制劑，其中再分為ⅠA、ⅠB和ⅠC三個(gè)亞類；Ⅱ類是β受體阻滯劑；Ⅲ類有延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間作用，現(xiàn)認(rèn)為與鉀通道抑制有關(guān)；Ⅳ類是鈣離子拮抗劑。不屬于上述四類而有治療心律失常作用的藥物可稱為其它類，如洋地黃制劑、阿托品及腺苷等。分類雖然按藥物的主要藥理作用劃分，但是未能體現(xiàn)一種藥物的多種電生理－藥理作用及療效和副作用的多樣性。但是上述分類表達(dá)簡(jiǎn)單，基本體現(xiàn)了藥物的主要作用，至今國(guó)內(nèi)外臨床上仍在普遍應(yīng)用。

九十年代提出的“西西里策略”(Sicilian Gambit)在Vaughan-Williams分類的基礎(chǔ)上，以心律失常發(fā)生機(jī)制和藥物作用的離子通道為基礎(chǔ)，擴(kuò)展抗心律失常藥物的分類，但目前尚不適宜在臨床普遍應(yīng)用。

一、病例選擇

入選條件要根據(jù)藥物的特征及試驗(yàn)?zāi)康亩??；疽螅阂皇切穆墒С５谋憩F(xiàn)比較恒定而便于評(píng)價(jià)，二是保證安全。診斷心律失常的種類應(yīng)有可靠的證據(jù)，一般通過(guò)心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖檢查獲得正確診斷。為觀察陣發(fā)性心律失常的預(yù)防療效，需要對(duì)發(fā)作的頻度、持續(xù)時(shí)間及間隔時(shí)間作出明確規(guī)定。如室性早搏（室早）每分鐘或每小時(shí)多少次，或者室性心動(dòng)過(guò)速（室速）發(fā)作連續(xù)多少次以上等?；颊叩闹髟V只能作為參考，不能作為依據(jù)。

心律失常發(fā)生太少者，由于不易觀察而不宜作為對(duì)象。心律失常的基礎(chǔ)心臟病也須在入選條件中加以規(guī)定。對(duì)有自愈趨向的疾病，如急性心肌炎，除非以安慰劑對(duì)照，一般不列為評(píng)價(jià)對(duì)象。有些情況下特地規(guī)定急性心肌梗塞后患者為對(duì)象，如在CAST試驗(yàn)中［19］。心功能也是常須考慮的條件，除非專為研究藥物對(duì)心功能的影響，由于多數(shù)抗心律失常藥有抑制心功能的作用，一般不考慮重度心力衰竭患者為對(duì)象。對(duì)有嚴(yán)重肝或腎臟疾病者、嚴(yán)重疾病試驗(yàn)期間有壽命影響者、對(duì)藥物過(guò)敏者以及孕婦、乳母均不作為研究對(duì)象。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

設(shè)立對(duì)照組并隨機(jī)入選病例是獲得科學(xué)結(jié)果的關(guān)鍵。當(dāng)前的臨床試驗(yàn)除了用安慰劑作對(duì)照，不少試驗(yàn)將一種確知療效的藥物作為對(duì)照進(jìn)行比較，以便了解另一試驗(yàn)藥物效果的優(yōu)差。有條件可采用雙盲或交叉盲法。對(duì)照可以是平行也可以是交叉的。無(wú)論平行或交叉設(shè)計(jì)，都應(yīng)該隨機(jī)分配。在進(jìn)入隨機(jī)之前都有一個(gè)導(dǎo)入期，如原已用過(guò)抗心律失常藥則尚需有一個(gè)沖洗期，該期長(zhǎng)短視原用抗心律失常藥的半衰期長(zhǎng)短而定，應(yīng)歷5個(gè)半衰期。一般的抗心律失常藥半衰期較短，沖洗期為2周；但如原服用胺碘酮，則至少須有5個(gè)月的沖洗期。沖洗期間給安慰劑。

三、療效評(píng)價(jià)

根據(jù)1979年中西醫(yī)結(jié)合會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效為心律失常消失或減少90％以上，有效為心律失常減少50％以上，無(wú)效為未達(dá)到有效水平。若治療后心律失常比治療前增多則屬于惡化，或反映藥物有致心律失常作用。按此法可以統(tǒng)計(jì)達(dá)到顯效、有效、無(wú)效的病例數(shù)及其百分比。

對(duì)設(shè)立安慰劑或有效藥物作對(duì)照組者，應(yīng)該統(tǒng)計(jì)各組治療后的心律失常發(fā)生頻率數(shù)的差別，并對(duì)治療組與對(duì)照組作統(tǒng)計(jì)分析，以了解有否達(dá)到顯著性。對(duì)快速持續(xù)的心律失常，如心房顫動(dòng)（房顫）用藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，除了觀察竇性心律的轉(zhuǎn)復(fù)之外，還要統(tǒng)計(jì)用藥劑量、開始用藥到轉(zhuǎn)復(fù)成功的時(shí)間等。

對(duì)一種藥物療效的評(píng)價(jià)，不僅是統(tǒng)計(jì)其對(duì)心律失?？刂频男Ч鼮橹匾氖墙档涂偹劳雎?，至少不能增加死亡率。對(duì)于高危心律失常，如心肌梗塞或心力衰竭合并的室性心律失常，藥物對(duì)心臟和總死亡率的影響至關(guān)重要。因此，減少心律失常率及降低死亡率都是評(píng)價(jià)抗心律失常藥物療效的重要指標(biāo)。

四、評(píng)價(jià)療效的方法

許多種類心律失常自身變異性大，例如室早的次數(shù)在2天間計(jì)數(shù)的差別可達(dá)到85％；又如持續(xù)性房顫中自行恢復(fù)竇律者可達(dá)20％～30％，因此須設(shè)立對(duì)照組并隨機(jī)選樣，把各種影響因素均衡分配到各試驗(yàn)組。

可靠而客觀的檢查方法能夠評(píng)價(jià)藥物對(duì)心律失常控制的療效，同時(shí)了解藥物的毒副作用。下列是目前常用的方法。

1.靜息心電圖：常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖是最基本的評(píng)價(jià)方法，尤其是觀察藥物的毒副作用，如延長(zhǎng)PR間期、QRS時(shí)間和形態(tài)、JT和JTC間期及頻率、QT和QTC間期及頻率變化等。

2.動(dòng)態(tài)心電圖：動(dòng)態(tài)心電圖用以辨識(shí)并計(jì)算異位搏動(dòng)的性質(zhì)和次數(shù)。異位搏動(dòng)的陽(yáng)性檢出率隨記錄時(shí)間延長(zhǎng)而提高，一般至少要連續(xù)記錄24小時(shí)，短于24小時(shí)就可能遺漏較多的陽(yáng)性結(jié)果。記錄要求用磁帶盒或高容量固態(tài)記錄盒，能夠?qū)?4小時(shí)的心臟搏動(dòng)全部記下，不能采用低容量固態(tài)記錄盒，以免丟失信息。室性心律失常這類每日間變動(dòng)較大的心律，有時(shí)要求連續(xù)記錄48小時(shí)。用動(dòng)態(tài)心電圖衡量藥效時(shí)，記錄的次數(shù)或間隔則按試驗(yàn)的設(shè)計(jì)而決定，至少在入選前、隨機(jī)入組時(shí)、治療結(jié)束時(shí)各檢查一次。在設(shè)計(jì)中有劑量調(diào)整者，則每在劑量調(diào)整后須檢查一次，檢查時(shí)間視藥物作用長(zhǎng)短而定。

3.心電生理檢查：折返性心動(dòng)過(guò)速有自然發(fā)作史者，應(yīng)用心內(nèi)電生理程序刺激法往往可以誘發(fā)與自然發(fā)作相同的心動(dòng)過(guò)速，并可用以評(píng)價(jià)短時(shí)間內(nèi)藥物的療效。電生理檢查主要用于快速或高危室性心律失?；颊?。

單形性室速、心室顫動(dòng)（室顫）或疑為室速引起的暈厥，電生理檢查時(shí)應(yīng)重復(fù)誘發(fā)兩次以證實(shí)是否和自然發(fā)作相同。電生理檢查應(yīng)用正規(guī)的程序刺激方案。高頻率的成串刺激一般少用。

有效標(biāo)準(zhǔn)是，使用藥物以后再用相同的程序刺激不能誘發(fā)室速或誘發(fā)出來(lái)的室速連續(xù)不超過(guò)15個(gè)心室搏動(dòng)。反之為無(wú)效。

4.運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)：隨年齡增長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)室早的機(jī)率增加，但沒(méi)有臨床診斷疾病的意義。臨床上有持續(xù)性室速者，在運(yùn)動(dòng)中多數(shù)誘發(fā)的是反復(fù)室早，10％～15％可誘發(fā)室速。室速患者用藥后，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)仍可誘發(fā)連續(xù)15個(gè)以上的室性搏動(dòng)時(shí)認(rèn)為藥物無(wú)效。

房顫患者中60％～70％在運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率增快，應(yīng)用地高辛、β受體阻滯劑或維拉帕米后，運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率可以降低，提高患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐力。因此運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可用以評(píng)價(jià)藥物控制房顫心室率的效果。

ⅠA、ⅠC及Ⅲ類藥物有延長(zhǎng)QT時(shí)間（包括QRS延長(zhǎng)、JT正常或二者均延長(zhǎng)）的作用，運(yùn)動(dòng)可能使上述作用更為顯現(xiàn)。

以上各種方法中，臨床上主要采用動(dòng)態(tài)心電圖檢查，其它方法只作為必要時(shí)的補(bǔ)充。

五、抗心律失常藥的致心律失常問(wèn)題（proarrhythmia）

抗心律失常藥物試驗(yàn)中最重要的問(wèn)題是安全性。藥物直接對(duì)心肌細(xì)胞的電生理作用既能治療也可能造成嚴(yán)重的心律失常，如ⅠA類中的奎尼丁，ⅠC類的普羅帕酮或氟卡胺及Ⅲ類的索他洛爾都可能延長(zhǎng)和離散復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。

致心律失常的機(jī)制、發(fā)生率、定義及預(yù)測(cè)高危性的心律失常目前都不清楚。就現(xiàn)在所知，心臟病情嚴(yán)重、心功能障礙明顯、電解質(zhì)和機(jī)體內(nèi)環(huán)境不平衡及合并用藥都是誘發(fā)的不利因素。致心律失常在嚴(yán)重的心律失常（如持續(xù)性室速/室顫）患者較輕度的心律失?；颊吒装l(fā)生，在左室射血分?jǐn)?shù)低于35％者較高于此值者更易發(fā)生。

在確定致心律失常問(wèn)題前，必須除外原有的心律失常的惡化。若確認(rèn)為致心律失常，則應(yīng)立即停藥；若是原有心律失常的惡化，則需要加藥或改藥。目前對(duì)致心律失常判斷通用Morganroth［20］的判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)治療前沒(méi)有的心律失常，包括①緩慢心律失常，涉及竇房結(jié)、房室結(jié)及希浦氏系統(tǒng)，引起相應(yīng)的傳導(dǎo)起搏障礙，②室上性早搏及室上性快速心律失常，③室早>5次/小時(shí)，④非持續(xù)性或持續(xù)性室速，⑤扭轉(zhuǎn)型室速，⑥室顫；(2)室性心律失常增多：①室早增多，用藥前每小時(shí)1～50次、51～100次、101～300次、300次，分別增加10倍、5倍、4倍、3倍，②非持續(xù)性室速的平均每小時(shí)頻率比基線時(shí)增多10倍；(3)室速或室顫頻發(fā)，難以終止；(4)治療開始后或劑量增加后發(fā)生猝死。

Ⅴ.抗心力衰竭藥

心力衰竭（心衰）不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是各種病因心臟病的嚴(yán)重階段。心衰的臨床類型，按起病發(fā)展的速度可分為急性或慢性心衰；按心衰發(fā)生的部位可分為左心、右心和全心衰竭。治療心衰常用的藥物有正性肌力藥、利尿藥和擴(kuò)血管藥。近年來(lái)多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能降低心衰患者的死亡率，β-腎上腺素能受體阻滯劑的應(yīng)用也有一定發(fā)展。

一、病例選擇

輕－中度慢性心衰患者常是藥物長(zhǎng)期觀察的適宜人群。研究也需要老年患者的資料，故60歲以上患者應(yīng)有一定比例；對(duì)女性患者的特殊性也要考慮在內(nèi)。心衰的類型必須統(tǒng)一，入選指標(biāo)必須具體客觀。如嚴(yán)重心衰多指心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<30％。排除指標(biāo)要設(shè)計(jì)周全，對(duì)死亡率有影響的因素：如心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、肥厚性心肌病、未修補(bǔ)的瓣膜病等宜剔除。其他，如近期發(fā)生的心肌梗塞、近期行主動(dòng)脈－冠狀動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)等，以及可能增加死亡率的因素及有限制運(yùn)動(dòng)或影響心衰癥狀的疾?。喝缰車芗膊　⒎尾?、關(guān)節(jié)炎、慢性肝或腎臟疾病以及沒(méi)有控制的高血壓等，均不宜入選。初選病例后，應(yīng)設(shè)立用藥前觀察期，該期至少2周，一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)要求2～3個(gè)月。觀察期內(nèi)可接受基礎(chǔ)治療，如利尿劑、強(qiáng)心甙或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。必要時(shí)允許合用硝酸酯類，但不可使用其它血管擴(kuò)張劑。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

多采用公認(rèn)已知有效的藥物對(duì)照，或選擇作用相似的同類藥物中療效確實(shí)的藥物作為對(duì)照進(jìn)行比較。

三、觀察療效的終點(diǎn)

結(jié)合心衰的臨床特點(diǎn)及藥物動(dòng)力學(xué)，宜將近期療效和遠(yuǎn)期療效區(qū)分開來(lái)。

1.近期療效：目前多以1個(gè)月為一個(gè)療程，著重以臨床癥狀、血液動(dòng)力學(xué)異常的改善為終點(diǎn)，如評(píng)價(jià)靜脈制劑治療急性心衰。

2.遠(yuǎn)期療效：多以3～6個(gè)月為一個(gè)療程，不但觀察臨床癥狀的改善，而且考慮患者運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量的提高。也有以心衰的再住院率及心衰用藥量的增加作為次要終點(diǎn)，但這些事件的判別往往帶有主觀成分，需注意。

無(wú)論近期療效還是遠(yuǎn)期療效，其終點(diǎn)均應(yīng)包括死亡（所有原因引起的死亡）和心血管事件的發(fā)生（如肺水腫、心肌梗塞、嚴(yán)重心律失常等）。近年來(lái)的臨床試驗(yàn)表明，某些正性肌力藥物能改善急性期的血液動(dòng)力學(xué)，但長(zhǎng)期應(yīng)用則增加了死亡率。

四、評(píng)價(jià)心功能的方法

選擇評(píng)價(jià)的方法要依心衰的臨床類型而定。目前臨床常用的有以下幾種。

1.心功能分級(jí)：（1）應(yīng)用美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)法。Ⅰ級(jí)：體力活動(dòng)不受限，一般體力活動(dòng)不引起過(guò)度的或不相應(yīng)的乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅱ級(jí)：輕度體力活動(dòng)受限，靜息時(shí)無(wú)不適，日常體力活動(dòng)可致乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅲ級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，靜息時(shí)無(wú)不適，但低于日?；顒?dòng)量即致乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅳ級(jí)：不能無(wú)癥狀地進(jìn)行體力活動(dòng)，休息時(shí)可有心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動(dòng)都會(huì)加重不適。必須認(rèn)識(shí)到該分級(jí)法主觀性強(qiáng)，僅適用于左心衰和收縮性心衰者，而不適于單純舒張性心衰和右心衰竭者。（2）Killip分級(jí)，以臨床癥狀及體征來(lái)判定。Ⅰ級(jí)：無(wú)心衰的征象；Ⅱ級(jí)：輕度至中度心衰，心尖部舒張期奔馬律，肺野50％以下有濕音；Ⅲ級(jí)：嚴(yán)重心衰，肺野50％以上有濕音或出現(xiàn)肺水腫；Ⅳ級(jí)：心源性休克。Killip分級(jí)僅適用于急性心肌梗塞的心衰。

2.血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè):以右心導(dǎo)管或Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)右房壓、右室壓、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心排血指數(shù)、肺及周圍血管阻力。壓力監(jiān)測(cè)需注意：（1）0點(diǎn)的校正；（2）測(cè)定任何壓力均應(yīng)在患者平靜時(shí)進(jìn)行，若有呼吸性壓力波動(dòng)，應(yīng)連續(xù)記錄一個(gè)呼吸周期的圖形，求其平均值；（3）保持管道的通暢；（4）測(cè)心輸出量，應(yīng)取3次均值，且3次差異應(yīng)在10％以內(nèi)。

3.心衰癥候群的全面評(píng)估［21］：由受試者和醫(yī)生雙方評(píng)定。按不變，輕度、中度、明顯改善，惡化分級(jí)。

4.LVEF：應(yīng)用平衡法心室造影或二維超聲心動(dòng)圖測(cè)定。(1)用平衡法心室造影所測(cè)LVEF正常值為60％±7％，此法重復(fù)性好，相關(guān)性也佳。顯影劑采用 99m锝－紅細(xì)胞體內(nèi)標(biāo)記。要堅(jiān)持儀器與藥物的質(zhì)量控制。操作中須注意：①在30～45°左前斜位時(shí)，左、右心室是否分得清楚，如左、右心室分不開，應(yīng)改選其他體位以便計(jì)算；②心電圖導(dǎo)聯(lián)接觸是否良好，如果導(dǎo)聯(lián)與皮膚接觸不良，則門電路采集不成功。(2)超聲心動(dòng)圖采用單平面Simpson氏法，此法不受心室?guī)缀涡螤畹挠绊憽y(cè)定時(shí)應(yīng)注意：①患者左側(cè)臥位30°或平臥位(以圖像清晰為準(zhǔn))；②連接心電圖，顯示心尖四腔切面；③房顫患者，須連續(xù)測(cè)定10個(gè)LVEF值，取其平均值。

5.左心室舒張功能測(cè)定：大多采用多普勒超聲心動(dòng)圖，指標(biāo)為等容舒張時(shí)間（IVRT）、舒張?jiān)缙诔溆瘻p速時(shí)間（DT）和E峰、A峰、E/A比率。左室前后負(fù)荷及心率均可影響E峰、A峰、E/A比率和DT。

6.運(yùn)動(dòng)耐量測(cè)定：采用活動(dòng)平板或踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，以癥狀限制極量或心率限制次極量強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)終點(diǎn)。應(yīng)用核素心血管造影、超聲心動(dòng)圖測(cè)定LVEF或連續(xù)測(cè)定呼吸終末氣體的O2和CO2濃度，衡量患者對(duì)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的反應(yīng)。觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)總時(shí)間、運(yùn)動(dòng)作功量［1代謝當(dāng)量（MET）＝3.5ml*min-1*kg-1］、運(yùn)動(dòng)時(shí)LVEF增高程度、運(yùn)動(dòng)時(shí)最大氧攝入量（VO2max）和無(wú)氧代謝閾（AT）。老年人、平時(shí)活動(dòng)少和肥胖者的心臟作功限度原來(lái)就降低，評(píng)價(jià)時(shí)要考慮到。

7.生活質(zhì)量評(píng)分：在臨床研究中，生活質(zhì)量已變成一項(xiàng)與療效相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。生活質(zhì)量通過(guò)自行評(píng)估的調(diào)查問(wèn)卷，以正常日常活動(dòng)中的心理、生理狀況來(lái)表達(dá)。國(guó)外多采用明尼蘇達(dá)心衰生活調(diào)查表［22］。此表是否適用于我國(guó)患者有待商榷。

8.6分鐘步行試驗(yàn)［23］：理想的試驗(yàn)要有溫度控制的通廊，受試者由通廊一端走向另一端，在指定的6分鐘內(nèi)，記錄下能走的最大距離。在初選時(shí)進(jìn)行2次步行，并至少休息1小時(shí)后再進(jìn)行，以使受試者熟悉試驗(yàn)過(guò)程。在基準(zhǔn)期再至少步行2次。若4次距離的差異在10％以內(nèi)，則4次的結(jié)果可作為基礎(chǔ)值。如差異大于10％，則需增加1次試驗(yàn)。該試驗(yàn)尤適宜老年人、體弱者、嚴(yán)重心功能不全者，而對(duì)輕度心衰者不敏感。達(dá)到步行距離150～425米為入選標(biāo)準(zhǔn)，步行距離<150米或>425米者宜剔除。

9.9分鐘踏車(運(yùn)動(dòng))試驗(yàn)［24］:設(shè)備采用帶里程計(jì)的踏車裝置。按標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行，傾斜度為6.7%(6°)。受試者以一定的速度,踏完最大里程,每3分鐘作為一個(gè)間隙,記錄其里程，必要時(shí),中間可休息。一般2周內(nèi)完成3次。該法簡(jiǎn)便,便于督視,適宜于輕度心功能不全者。

對(duì)急性心衰主要觀察心衰癥候群、血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善及急性期死亡率。

對(duì)慢性心衰，除考察心功能分級(jí)、LVEF的變化外，要有運(yùn)動(dòng)耐量的指標(biāo)。對(duì)慢性患者的隨訪，每2周要進(jìn)行一次，記錄其心臟事件。每2～3個(gè)月要復(fù)查步行或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)束前再評(píng)價(jià)LVEF值，LVEF值評(píng)價(jià)的方法前后要統(tǒng)一，檢查條件要一致。

Ⅵ.抗心肌缺血藥

抗心肌缺血藥指以治療心肌缺血為主要目的的藥物，也稱抗心絞痛藥。心肌缺血的主要原因是冠心病，心絞痛則是冠心病發(fā)展到臨床上有一定癥狀的階段?？剐慕g痛應(yīng)與抗心肌缺血同樣要求，不僅為緩解心絞痛，而須達(dá)到抗心肌缺血的目的。引起心肌缺血的機(jī)制有多種，包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊和血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌內(nèi)小動(dòng)脈病變。但是，以防止動(dòng)脈粥樣斑塊形成或消退動(dòng)脈粥樣斑塊、防止血栓形成或消除血栓的藥物通常不列為抗心肌缺血藥，而分別列入調(diào)血脂藥和溶血栓、抗凝血、抗血小板藥等范疇。因此，抗心肌缺血藥主要是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)、改進(jìn)心肌代謝、減輕心肌負(fù)荷的藥物。

一、病例選擇

一般選擇有心肌缺血證據(jù)，例如有陽(yáng)性冠狀動(dòng)脈造影、運(yùn)動(dòng)核素顯象、心肌梗塞史、心電圖上特征性改變包括運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性（運(yùn)動(dòng)后ST段呈水平或下斜型降低，J點(diǎn)后0.08秒降低≥0.1mV）的患者。穩(wěn)定性心絞痛患者比較適于研究抗心肌缺血新藥，無(wú)癥狀性心肌缺血患者亦可入選。不穩(wěn)定性心絞痛患者作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)必須小心，除非以不穩(wěn)定性心絞痛作為研究的指證，不宜作為對(duì)象。年齡在18～80歲。

新藥臨床方案設(shè)計(jì)研究中，常以下列作為排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）育齡婦女、懷孕或哺乳婦女；（2）有心力衰竭、中或重度貧血、血壓劇烈波動(dòng)；（3）不穩(wěn)定心絞痛或有心肌梗塞前兆、近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗塞；（4）臥位收縮壓<100mmHg（1mmHg=0.133kPa）,臥位、立位舒張壓>110mmHg；（5）明顯的心動(dòng)過(guò)緩（<50次/分）；(6)

二、三度房室傳導(dǎo)阻滯，左束支傳導(dǎo)阻滯；（7）活動(dòng)性肝病或明顯腎功能障礙；（8）運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中收縮壓未能持續(xù)升高；（9）使用或?qū)⒁褂忙率荏w阻滯劑、鈣拮抗劑、長(zhǎng)效硝酸鹽、或其它抗心絞痛藥；（10）對(duì)試驗(yàn)藥或其同類藥有過(guò)敏史；（11）有肺功能障礙、間隙性跛行或運(yùn)動(dòng)性疾病，不適于作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)者。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

通常采用平行對(duì)照或交叉對(duì)照法，對(duì)照藥用已知的有效藥。進(jìn)入試驗(yàn)藥使用前先有一沖洗期使先前應(yīng)用的藥物作用消除，其長(zhǎng)短取決于原用藥物的半衰期，此時(shí)給安慰劑，一般為2～4周。在此期間建立基礎(chǔ)狀態(tài)。當(dāng)有心絞痛發(fā)作時(shí)含用硝基甘油片，并記錄片數(shù)，但不用以預(yù)防心絞痛或胸悶發(fā)作。此期結(jié)束即進(jìn)入試驗(yàn)期或治療期。治療期內(nèi)隨機(jī)給治療藥或?qū)φ账?，給藥應(yīng)采取盲法（雙盲或單盲）。治療期不應(yīng)短于4周。在安慰劑沖洗期末，進(jìn)行一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；到治療期末再作一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，并將二組結(jié)果進(jìn)行比較。如擬進(jìn)行交叉對(duì)照法，則在上述階段結(jié)束后再給安慰劑2周，然后各組分別交換藥物治療，療程同前一治療階段。在第二個(gè)治療階段前后分別作一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。

有些設(shè)計(jì)，在進(jìn)入研究時(shí)先停用原先應(yīng)用的藥物1周作為沖洗期，再繼以1周安慰劑服用期，然后進(jìn)入治療期。在沖洗期與安慰劑期間作一次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。

在研究方案完成后撤除試驗(yàn)藥時(shí)，須注意撤藥反應(yīng)，此時(shí)可逐漸減量并代以其它有效藥物。

三、評(píng)價(jià)心肌血供的方法

心肌的血供來(lái)自冠狀動(dòng)脈，冠脈病變可以存在于較大的動(dòng)脈及分支，或存在于小分支。冠狀動(dòng)脈造影可估計(jì)冠脈的病變，有助于判斷心肌血供，但更多地反映冠狀動(dòng)脈主支或大分支的血管表現(xiàn)，而對(duì)小分支及心肌的血供狀況則較難反映，故該法常用于評(píng)價(jià)調(diào)血脂藥、溶血栓藥對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。

當(dāng)前用于評(píng)價(jià)心肌缺血的方法包括臨床觀察和客觀檢查。前者主要用于有臨床癥狀者，而后者無(wú)論有無(wú)癥狀均適用。

（一）臨床觀察

1．心絞痛史：記錄心絞痛的發(fā)作狀況，包括次數(shù)、發(fā)作時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、程度等參數(shù)。但由于心絞痛是一種感覺(jué)，帶有一定的主觀性，對(duì)這種感覺(jué)的敏感程度個(gè)體差異較大，可比性較差。藥物評(píng)價(jià)宜將各種參數(shù)量化，而心絞痛的程度則很難精確地進(jìn)行量化。輕度的心絞痛是胸悶，而胸悶的特異性又很低。因此，在有癥狀的患者進(jìn)行抗心肌缺血藥評(píng)價(jià)時(shí)雖常采用此法，但不作為決定性的方法。

2．硝基甘油應(yīng)用史：試驗(yàn)過(guò)程中常記錄硝基甘油的耗用狀況，包括應(yīng)用次數(shù)、時(shí)間、用量。該方法的參數(shù)可以量化，便于比較；但因患者對(duì)心絞痛、胸悶癥狀的判斷存在主觀性，導(dǎo)致硝基甘油的使用存在主觀性，從而影響評(píng)價(jià)的可靠性。故該方法在評(píng)價(jià)抗心肌缺血藥時(shí)雖常用，也不作為決定性的方法。

（二）客觀檢查

客觀檢查是判斷抗心肌缺血藥的決定性的方法。目前常用的方法和指標(biāo)主要有二類，一類以心肌缺血時(shí)產(chǎn)生的心電變化作為檢測(cè)指標(biāo)，另一類以心肌缺血時(shí)的核素分布變化作為衡量指標(biāo)；其中以心電變化指標(biāo)最常用，檢查可在靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行。

1．靜息心電圖：適用于有缺血性ST段降低及（或）T波倒置的患者。治療后ST段回升0.15mV以上，或主要導(dǎo)聯(lián)T波倒置變淺達(dá)50%以上，或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立，均反映治療有效。

2．心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)［25～27］：應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)前后作心電圖進(jìn)行比較。運(yùn)動(dòng)的方式通常采取活動(dòng)平板或踏車，二種方式各有其優(yōu)、缺點(diǎn)：前者缺點(diǎn)為心電圖基線有時(shí)不穩(wěn)、血壓測(cè)量不便；而后者對(duì)于不會(huì)騎車的人，下肢很快疲勞而達(dá)不到目標(biāo)心率。其工作要求如下：（1）設(shè)備：活動(dòng)平板或腳踏車須是合格產(chǎn)品，定期進(jìn)行度量核定。運(yùn)動(dòng)中要求有多個(gè)（至少有3個(gè)）心電圖導(dǎo)聯(lián)連續(xù)記錄，能自動(dòng)監(jiān)測(cè)ST段變化。心電數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)分析報(bào)告。每3分鐘能監(jiān)測(cè)血壓一次。必須備有供氧、除顫、插管、輸注搶救藥物等設(shè)備。（2）運(yùn)動(dòng)方案：人體攝氧（VO2）與作功成正比，靜息時(shí)約為3.5ml*kg-1*min-1，此稱為1MET，常用于表達(dá)運(yùn)動(dòng)所達(dá)到的耐量。常用的運(yùn)動(dòng)方案采用隨時(shí)間而分級(jí)增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷?；顒?dòng)平板試驗(yàn)應(yīng)預(yù)先設(shè)定運(yùn)動(dòng)程序，通常用Bruce方案和其修改方案。踏車試驗(yàn)中用功率計(jì)中的瓦（W）表達(dá)，常從20W開始，每分鐘一級(jí)增加20W；對(duì)重度心絞痛從10W開始，每分鐘一級(jí)增加10W。（3）對(duì)有明確冠心病者終止運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的指證為［27］：①癥狀限制，如胸痛、過(guò)度疲勞、虛弱、呼吸困難；②ST段變化，缺血性ST段下降≥0.3mV或在無(wú)Q波導(dǎo)聯(lián)的缺血性ST段上升≥0.1mV；③出現(xiàn)心律失常（如心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩）或心率反常性減慢；④收縮壓的不正常升高或收縮壓的持續(xù)下降。（4）觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)前靜息時(shí)及運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的心率、血壓、心率與收縮壓雙乘積；運(yùn)動(dòng)達(dá)到的最大無(wú)癥狀時(shí)間；運(yùn)動(dòng)期內(nèi)最大ST段降低幅度（靜息時(shí)如無(wú)ST段變化，取ST段呈水平或下斜型降低的幅度；如靜息時(shí)已有ST段變化，則為二者的差）及其時(shí)間；運(yùn)動(dòng)到ST段降低0.1mV的時(shí)間；運(yùn)動(dòng)達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)量的MET數(shù)，即運(yùn)動(dòng)的耐量；運(yùn)動(dòng)中的心律變化。（5）療效判斷：對(duì)上述量化參數(shù)的運(yùn)動(dòng)前后數(shù)值比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，作出結(jié)論。如擬作非量化的評(píng)價(jià)，則有效標(biāo)準(zhǔn)為：靜息或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖示缺血性ST段降低，治療后回升0.15mV以上或運(yùn)動(dòng)耐量上升一級(jí)。運(yùn)動(dòng)達(dá)10分鐘或達(dá)到最大年齡相關(guān)心率而無(wú)缺血性心電變化，認(rèn)為無(wú)心肌缺血表現(xiàn)。

上述心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的各項(xiàng)參數(shù)均為美國(guó)和歐洲標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)的適合指標(biāo)尚待研究總結(jié)，臨床應(yīng)用中需酌情考慮。

3．動(dòng)態(tài)心電圖：24小時(shí)連續(xù)記錄心電圖，適用于癥狀少或不能進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的患者。至少記錄2個(gè)反映不同部位心肌的導(dǎo)聯(lián)，并由計(jì)算機(jī)分析24小時(shí)ST段降低的量；比較治療前后ST段變化的量，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，作出結(jié)論。

4．核素心肌顯象：心肌攝取親心肌核素示蹤劑的量與局部心肌血流灌注成正比，觀察心肌顯象中放射性濃集稀疏的程度被用于衡量心臟各部位的血流灌注。應(yīng)用的設(shè)備為γ照相機(jī)，常用技術(shù)為單光子發(fā)射斷層掃描。最常用的示蹤劑為201鉈和99m锝的化合物。核素心肌顯象也有靜息與運(yùn)動(dòng)二種方法。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)同樣采用活動(dòng)平板或踏車，運(yùn)動(dòng)的方案與心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)相似。核素心肌顯象可以檢出不同部位的心肌灌注狀況，但其判斷未能完全量化，可以有觀察者間的變異。

以上各種方法中，以心電變化指標(biāo)衡量心肌缺血的方法最為臨床常用。

Ⅶ.溶血栓、抗凝血和抗血小板藥

近年來(lái)，血栓形成在心血管疾病中的地位和作用得到了基礎(chǔ)和臨床研究的證實(shí)，血小板激活和凝血酶形成在許多和血栓相關(guān)的病理生理過(guò)程中所起的作用也得到廣泛的共識(shí)。溶血栓和肝素、阿司匹林輔助的抗血栓治療在臨床得到廣泛應(yīng)用，大量多中心臨床試驗(yàn)不但證明這些藥物對(duì)血栓的作用，更為重要的是近10年來(lái)，由于這些藥物的應(yīng)用，使近、遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生率和病死率明顯下降。溶血栓、抗血栓藥物種類繁多，作用于纖維蛋白溶解（纖溶）與凝血的不同環(huán)節(jié)。

一、溶血栓、抗血栓藥物分類

溶血栓藥即為纖溶藥?？寡ㄋ幹饕獮榭鼓幒涂寡“逅帲?8］，分述如下。

1.纖溶藥［29］：所有纖溶藥都是纖溶酶原激活劑，在體內(nèi)激活循環(huán)的或與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原形成纖溶酶，使纖維蛋白(原)降解，溶解已形成的血栓。纖溶藥包括尿激酶(urokinase，UK)、鏈激酶(streptokinase，SK)，不具有纖維蛋白選擇性；組織型纖溶酶原激活劑(t-PA單鏈alteplase或雙鏈duteplase)、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scu-PA)即前尿激酶(pro-urokinase，pro-UK)、重組葡萄球菌激酶(recombinant staphylokinase)及其衍生物等，具有纖維蛋白選擇特性；乙酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(anistreplase，APSAC)是具有相對(duì)纖維蛋白選擇特性的纖溶藥；近來(lái)，新的纖溶藥也已應(yīng)用于臨床，主要特點(diǎn)是增加了纖維蛋白親和力和延長(zhǎng)了半衰期，包括t-PA的變異體(reteplase，r-PA和TNK-rTPA)、嵌合型纖溶藥、抗體導(dǎo)向纖溶藥和磁導(dǎo)向纖溶藥等。

2.抗凝血藥［28］：(1)間接凝血酶抑制劑(抗凝血酶Ⅲ依賴性)：肝素、低分子肝素；(2)直接凝血酶抑制劑：水蛭素及其衍生物等；(3)凝血酶生成抑制劑：因子Ⅹ抑制劑、因子Ⅶ抗體、組織因子途徑抑制物；(4)重組內(nèi)源性抗凝劑：激活的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素輔因子Ⅱ、組織因子途徑抑制物；(5)凝血酶受體拮抗劑：凝血酶受體拮抗肽；(6)維生素K依賴性抗凝劑：雙香豆素類；(7)去纖維蛋白原制劑：去纖酶。

3.抗血小板藥［28］：(1)環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林；(2)血小板膜糖蛋白Ⅰb 受體拮抗劑：?jiǎn)慰寺】贵w、Von Willebrand 因子樣肽、Von Willebrand 因子多聚抑制劑；(3)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑：噻氯吡啶(ticlopidine)及其衍生物氯吡格雷(clopidogrel)、單克隆抗體(阿昔單抗)、KGD環(huán)肽(integrelin)、艾替巴(eptifibatide)、擬肽類衍生物如lamifiban、tirofiban、口服制劑如xemilofiban；(4)其它：纖維蛋白降解產(chǎn)物、前列環(huán)素、前列腺素E1及其類似物、一氧化氮和硝酸鹽類制劑。

二、病例選擇

(一)應(yīng)有具體、客觀、能夠簡(jiǎn)便實(shí)施的入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.溶血栓藥：急性心肌梗塞溶栓的入選標(biāo)準(zhǔn)［30］為：(1)持續(xù)胸痛大于30分鐘，舌下含服硝酸甘油不緩解；(2)2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)，連續(xù)2個(gè)或2個(gè)以上胸導(dǎo)聯(lián)ST段上升大于0.1mV；(3)發(fā)病12小時(shí)以內(nèi)。

2.抗血栓藥：例如為觀察某抗凝血或抗血小板藥對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛的治療效果，應(yīng)明確規(guī)定不穩(wěn)定性心絞痛的范圍和程度，如(1)初發(fā)勞力性心絞痛、惡化性勞力性心絞痛；(2)48小時(shí)以內(nèi)有2次以上的心絞痛發(fā)作；(3)Braunwald分級(jí)ⅢA、ⅢB；(4)有心肌缺血的客觀證據(jù)：① 胸痛伴心電圖ST段上升或降低≥0.1mV，或倒置T波假性正?；?；② 既往患急性心肌梗塞、行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)或冠狀動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)(CABG)；③ 既往冠狀動(dòng)脈造影明確了冠心病的診斷。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn)

1.溶血栓藥［30］：(1)已知出血傾向；(2)活動(dòng)性消化性潰瘍；(3)2個(gè)月內(nèi)接受大手術(shù)或創(chuàng)傷；(4)出血性腦卒中病史，>6小時(shí)～6個(gè)月的缺血性腦卒中（包括短暫腦缺血發(fā)作）；(5)感染性心內(nèi)膜炎；(6)高度懷疑有夾層動(dòng)脈瘤；(7)肝或腎功能不全；(8)妊娠；(9)未控制的高血壓（≥180mmHg/110mmHg）。

2.抗血栓藥：如對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛的抗栓觀察可包括(1)CPK-MB大于正常上限2倍；(2)有抗凝禁忌者；(3)梗塞后心絞痛；(4)依從性差；(5)6個(gè)月以內(nèi)作過(guò)PTCA或CABG者；(6)準(zhǔn)備行PTCA或CABG手術(shù)者；(7)24小時(shí)以內(nèi)應(yīng)用靜脈肝素抗凝者。

另外，還應(yīng)規(guī)定入選病例在何種情況下退出試驗(yàn)，何種情況下終止試驗(yàn)用藥而不停止觀察。如入選后冠脈造影結(jié)果正常，則規(guī)定退出研究。應(yīng)特別留意行PTCA和CABG手術(shù)者，如在觀察期內(nèi)因藥物治療無(wú)法控制病情必須手術(shù)治療者，列為主要終點(diǎn)事件；如為其它因素選擇了手術(shù)治療，則此例應(yīng)退出研究。

三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

必須選用已知有效的經(jīng)典藥物作為陽(yáng)性對(duì)照，并且采用已知最為肯定的給藥方法及療程。如肝素最為肯定的給藥方法是靜脈用藥，根據(jù)活化的部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)或活化的全血凝固時(shí)間(ACT)調(diào)整劑量，而低分子肝素則多采用皮下給藥法；在上述二藥作對(duì)比時(shí)，亦應(yīng)采用各自肯定的用藥方法。

理想的所有試驗(yàn)都應(yīng)有安慰劑對(duì)照，但安慰劑的應(yīng)用宜慎重。由于溶栓的療效已十分肯定，如欲證明一種新的纖溶藥療效，不宜單用安慰劑作對(duì)照。溶血栓與抗血栓藥不宜或不能作自身前后對(duì)照。急性冠狀動(dòng)脈綜合征和PTCA患者不宜設(shè)用藥前觀察期和安慰劑期，也不宜用交叉試驗(yàn)。盡量采用雙盲法，但有的藥物難以作雙盲處理，如皮下低分子肝素和靜脈肝素的對(duì)比研究、纖溶治療和急診PTCA的對(duì)比研究等；但必須隨機(jī)分組。

四、評(píng)價(jià)療效的方法

(一)溶血栓藥

1.觀察終點(diǎn)：溶血栓藥觀察的主要終點(diǎn)可定為溶栓后30天死亡、腦卒中；另外視研究目的不同，可觀察冠脈造影下梗塞相關(guān)血管再通、溶栓對(duì)心臟功能的影響、再梗塞、其它出血并發(fā)癥等。復(fù)合終點(diǎn)可定義為各種原因?qū)е碌乃劳黾幽X卒中。

2.觀察指標(biāo)：評(píng)價(jià)纖溶藥再通率一般以90分鐘冠脈造影為“金指標(biāo)”，GUSTO試驗(yàn)證明TIMI Ⅲ 級(jí)的預(yù)后明顯不同于TIMI Ⅱ 級(jí)，現(xiàn)多采用TIMI Ⅲ 級(jí)作為纖溶再通的標(biāo)準(zhǔn)［31］。如觀察纖溶治療后血管有無(wú)再閉塞，常規(guī)應(yīng)作3次冠脈造影，第一次肯定為血管完全閉塞，第二次為纖溶后血管開通達(dá)TIMI Ⅲ級(jí)，第三次確定血管是否發(fā)生再閉塞。而對(duì)再梗塞的觀察則無(wú)須冠脈造影，心肌酶學(xué)指標(biāo)是必須的。又如對(duì)心肌缺血的觀察，動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)要比患者感覺(jué)更加可靠。

觀察指標(biāo)時(shí)間點(diǎn)的規(guī)定也很重要，如鏈激酶纖溶治療存在追趕現(xiàn)象，雖90分鐘冠脈造影鏈激酶溶栓再通率低于t-PA，但至3小時(shí)這種差別已不明顯。對(duì)再閉塞的觀察也應(yīng)規(guī)定時(shí)間，纖溶后再閉塞的發(fā)生率隨時(shí)間而增高(5%～30%)。

安全性觀察指標(biāo)包括輕度出血和嚴(yán)重出血：輕度指小量出血，經(jīng)一般處置可止住或無(wú)需處理，無(wú)需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴(yán)重出血指大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血色素下降50g/L。

3.使用纖溶藥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)［32］：纖維蛋白原定量、纖維蛋白降解產(chǎn)物測(cè)定、凝血酶時(shí)間、活化的部分凝血活酶時(shí)間。激活的纖溶酶(PL)與α2抗纖溶酶(α2-AP)結(jié)合成1:1復(fù)合物(PPI)滅活，PPI是纖溶激活的重要標(biāo)志物，血漿纖溶酶原隨纖溶消耗。D二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物，是血栓溶解的特異標(biāo)志物。

(二)抗血栓藥

1.觀察終點(diǎn)：在無(wú)急性心肌梗塞的不穩(wěn)定性心絞痛患者和施行血管重建手術(shù)的患者，30天～6個(gè)月的死亡率只有3%～5%，欲證明某種抗血栓藥在死亡率方面有顯著性差異是非常困難的，此時(shí)可采用死亡和非致命性心肌梗塞作為主要終點(diǎn)。另外可將幾項(xiàng)事件合并作為復(fù)合終點(diǎn)，如在不穩(wěn)定性心絞痛患者，觀察死亡+非致命性心肌梗塞+需急性血管重建率，或死亡+非致命性心肌梗塞+難以控制的心絞痛的發(fā)生率。復(fù)合終點(diǎn)中各事件的重要性并不一致，有些事件的判別帶有主觀成分，如難以控制的心絞痛和需急性血管重建率。

2.觀察指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)選擇主要依據(jù)藥物的作用機(jī)制和試驗(yàn)?zāi)康亩?，與藥效和副作用有良好的相關(guān)性，應(yīng)具有充分的可行性和良好的質(zhì)控。另外，血紅蛋白定量、紅細(xì)胞壓積和血小板計(jì)數(shù)與出血合并癥有關(guān)，應(yīng)作為常規(guī)?？诜缏冗拎?yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞的變化。

3.使用抗凝血藥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)［33］：近年研究中常測(cè)定凝血酶原片斷1+

2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(凝血酶形成)和纖維蛋白肽A(凝血酶活性)等血漿標(biāo)志物，作為抗凝血藥的療效指標(biāo)。

肝素皮下小劑量應(yīng)用可不監(jiān)測(cè)，中等、大劑量皮下注射和靜脈注射必須監(jiān)測(cè)。常用ACT、aPTT監(jiān)測(cè)，血漿肝素濃度測(cè)定也能反映肝素的抗凝活性。而低分子肝素常規(guī)劑量對(duì)aPTT影響不大，監(jiān)測(cè)可用抗因子Ⅹa活性。

雙香豆素類抗凝藥物(如華法令)為口服制劑，主要影響外源性凝血系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)采用凝血酶原時(shí)間(PT)。每一種凝血活酶都應(yīng)標(biāo)明國(guó)際敏感指數(shù)(ISI)，以便計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，INR=PTRISI，其中PTR=患者PT/正常參比血漿PT。

水蛭素是直接凝血酶抑制劑，通過(guò)對(duì)凝血酶的結(jié)合和滅活發(fā)揮抗凝活性，可以aPTT監(jiān)測(cè)調(diào)整用藥劑量，觀察療效及其安全性；另外，還可用酶聯(lián)免疫的方法檢測(cè)水蛭素的血漿濃度。

4.使用抗血小板藥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)［33］：血小板粘附、聚集和釋放(包括合成)，在血小板膜表面和血漿出現(xiàn)一系列激活標(biāo)志物，如GMP-140(P-選擇素)，并可伴有血小板數(shù)量的變化。流式細(xì)胞儀也被用來(lái)觀察血小板的活化狀態(tài)。

阿司匹林不可逆抑制血小板的環(huán)氧化酶，使血栓素A2的合成下降，常規(guī)小劑量應(yīng)用無(wú)需監(jiān)測(cè)。噻氯吡啶抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集，監(jiān)測(cè)可采用出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)和血小板聚集試驗(yàn)，應(yīng)觀察血白細(xì)胞數(shù)量的變化。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑阻斷引起血小板聚集的最后通路，對(duì)它的作用評(píng)價(jià)主要采用血小板聚集功能，以抑制率80%左右較為理想，還應(yīng)觀察血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間［34］。

五、隨訪與資料整理

應(yīng)明確規(guī)定出院隨訪的時(shí)間點(diǎn)和隨訪時(shí)限。如在家里用藥，除監(jiān)測(cè)出血傾向外，還需注意和改善患者的用藥依從性。詳細(xì)記錄失隨訪者的原因與例數(shù)。整理資料盡量做到指標(biāo)客觀化，如冠狀動(dòng)脈造影對(duì)再狹窄的觀察，讀片人應(yīng)不掌握分組情況，要求判讀結(jié)果有較好的符合率。

志謝 本文承顧復(fù)生、陳在嘉、戴玉華教授提出寶貴意見

本項(xiàng)建議制定工作得到以下公司的支持協(xié)助：拜耳醫(yī)藥保健有限公司、輝瑞制藥有限公司、廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司、紅惠醫(yī)藥發(fā)展公司、赫美羅 赫司特集團(tuán)醫(yī)藥公司、杭州賽諾菲民生制藥有限公司、法國(guó)施維雅國(guó)際公司

參考文獻(xiàn)CAST Investigators.Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo.New Eng J Med, 1991, 324: 781-788.Morganroth J.Risk factors for the development of proarrhythmic events.Am J Cardiol, 1987, 59: 32-37.Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith R, et al.Double-blind, placebo-controlled study of the long term efficacy of carvedilol in severe chronic heart failure.Circulation, 1995, 92: 1499-1506.Rector TS, Kubo SH, Cohn JN.Patients self-assessment of their congestive heart failure, pt2: content, reliability and validity of a new measure, the minnesota living with heart failure questionnaire.Heart Failure, 1987, 3: 198-209.Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ, et al.The six-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure.Can Med Assoc J, 1985, 132: 919-923.Sparrow J, Parameshar J, Poole-Wilson PA.Assessment of functional capacity in chronic heart failure: time-limited exercise on a self-powered treadmill.Br Heart J, 1994, 71: 391-394.25 Fletcher GF, Balady G, Froelicher VF, et al.A Statement for Healthcare Professionals for the American Heart Association Writing Group.Exercise standards.Circulation, 1995, 91: 580-615.26 European Society of Cardiology Working Group on Exercise Physiology, Pathophysiology and Electrocardiography.Guidelines for cardiac exercise testing.Eur Heart J, 1993, 14: 969-988.27 Braunwald E(ed).Heart disease.5th ed.Philadelphia: W.B.Saunders Company , 1997.172.28 Rihal CS, Flather M, Hirsh J, et al.Advances in antithrimbotic drug therapy for coronary artery disease.Eur Heart J, 1995, 16(Suppl D): 10-21.Haire WD.Pharmacology of fibrinolysis.Chest, 1992, 101: 91s-97s.中華心血管病雜志編委會(huì)．急性心肌梗塞靜脈溶栓治療參考方案．中華心血管病雜志，1996, 24: 328-329.31 GUSTO angiographic investigators.The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction.N Engl J Med, 1993, 22: 1615-1622.32 Hirsch DR, Goldhaber SZ.Contemporary use of laboratory tests to monitor safety and efficacy of thrombolytic therapy.Chest, 1992, 101: 98s-105s.33 Amiral J.Usefulness of laboratory techniques for evaluating antithrombotic efficacy of new therapeutic strategies.Clin Appl Thrombosis/Hemostasis, 1995, 1: 243-259.34 Tcheng JE, Ellis SG, George BS, et al.Pharmacodynamics of chimetic glycoprotein Ⅱb/Ⅲa integrin antiplatelet antibody Fab 7E3 in high-risk coronary angioplasty.Circulation, 1994, 90: 1757-1764.

第四篇：評(píng)價(jià)方案審核記錄表

職業(yè)病危害評(píng)價(jià)方案審核記錄表 委托單位

項(xiàng)目名稱

項(xiàng)目編號(hào)

審核內(nèi)容 是否存在問(wèn)題 人員安排 項(xiàng)目評(píng)價(jià)組主要成員及負(fù)責(zé)人具有相應(yīng)的業(yè)務(wù)水平□是

□否 工作內(nèi)容、進(jìn)度、經(jīng)費(fèi)預(yù)算安排合理 □是

□否 評(píng)價(jià)范圍 評(píng)價(jià)范圍確定準(zhǔn)確、描述清晰 □是

□否 評(píng)價(jià)范圍符合職業(yè)衛(wèi)生相關(guān)要求 □是

□否 評(píng)價(jià)方法 評(píng)價(jià)方法描述清晰、評(píng)價(jià)單元?jiǎng)澐趾侠?□是

□否 評(píng)價(jià)方法選擇滿足本項(xiàng)目職業(yè)病危害的特點(diǎn) □是

□否 職業(yè)衛(wèi)生 調(diào)查 職業(yè)衛(wèi)生調(diào)查及職業(yè)病危害因素識(shí)別全面、正確 □是

□否 勞動(dòng)定員及人員接觸職業(yè)病危害因素情況 □是

□否 建筑衛(wèi)生學(xué)、輔助用室、職業(yè)衛(wèi)生基礎(chǔ)建設(shè)情況 □是

□否 職業(yè)病危害因素檢測(cè) 檢測(cè)儀器、方法、檢測(cè)頻次規(guī)范、合理 □是

□否 檢測(cè)項(xiàng)目及檢測(cè)點(diǎn)設(shè)置規(guī)范、合理、全面 □是

□否 方案可行：□是、□否，修改意見如下：

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人簽字：

確認(rèn)日期：

修改落實(shí)情況（無(wú)修改意見則不填寫）：

技術(shù)負(fù)責(zé)人簽字：

確認(rèn)落實(shí)時(shí)間：

質(zhì)量負(fù)責(zé)人確認(rèn)：

質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽字：

確認(rèn)時(shí)間：

第五篇：藥物評(píng)價(jià)概論課程演說(shuō)參考內(nèi)容

藥物評(píng)價(jià)概論課程演說(shuō)參考內(nèi)容

1、藥物的命名、化學(xué)結(jié)構(gòu)式繪制和化學(xué)命名，及藥物理化性質(zhì)研究的評(píng)價(jià)

2、化學(xué)藥物原料藥制備研究的評(píng)價(jià)

3、化學(xué)原料藥結(jié)構(gòu)確定研究的評(píng)價(jià)

4、緩釋、控釋制劑的體外釋藥行為評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)

5、緩釋、控釋制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)

6、生物黏附制劑概述、胃腸道粘附機(jī)制及其影響因素、GBDDS的適用范圍和常用黏性輔料

7、GBDDS的體外評(píng)價(jià)、體內(nèi)評(píng)價(jià)方法、生物凝集素介導(dǎo)的胃腸道生物黏附給藥

8、靶向制劑簡(jiǎn)介及體外評(píng)價(jià)

9、靶向制劑的體內(nèi)過(guò)程評(píng)價(jià)

10、靶向乳劑及主動(dòng)、物理化學(xué)靶向制劑評(píng)價(jià)

11、透皮制劑評(píng)價(jià)

12、基因傳遞系統(tǒng)評(píng)價(jià)

13、藥品質(zhì)量與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

14、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)內(nèi)容

15、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)方法

16、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料的評(píng)價(jià)

17、藥物穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

18、生利用度與生物等效性概述及評(píng)價(jià)方法

19、生物利用度研究的基本要求及口服緩（控）釋制劑的生物利用度研究

20、生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法及生物利用度研究中的特殊問(wèn)題

21、藥物利用研究的概念、發(fā)展、內(nèi)容及方法

22、藥物利用研究技術(shù)在實(shí)踐領(lǐng)域中的應(yīng)用

23、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)概述及評(píng)價(jià)的常用分析方法

24、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的設(shè)計(jì)和基本步驟

25、上市藥品再評(píng)價(jià)意義及發(fā)展，藥品安全性檢測(cè)方法及不良反應(yīng)因果關(guān)系的分析和評(píng)價(jià)

26、藥物應(yīng)用的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，特殊人群用藥評(píng)價(jià)，及藥物遺傳學(xué)在上市藥物再評(píng)價(jià)中的作用