第一篇：化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜

【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局 【發(fā)布文號(hào)】國食藥監(jiān)注[2006]444號(hào) 【發(fā)布日期】2006-08-29 【生效日期】2006-08-29 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則--臨床試驗(yàn)資料綜述

(國食藥監(jiān)注[2006]444號(hào))

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)藥物研發(fā)工作，保證藥物研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)、立題目的與依據(jù)、藥學(xué)研究資料綜述》、《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗(yàn)資料綜述》和《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6個(gè)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)你們，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。

附件：1．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)

2．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――立題目的與依據(jù)

3．化學(xué)藥物綜述資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥學(xué)研究資料綜述

4．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――藥理毒理研究資料綜述

5．化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

6．已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○六年八月二十九日

化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床試驗(yàn)資料綜述

一、概述

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二的要求，化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的第28項(xiàng)申報(bào)資料為“國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述”。

目前國內(nèi)尚無該綜述撰寫的指導(dǎo)性文件。現(xiàn)參考人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議（簡(jiǎn)稱ICH）申報(bào)資料中通用技術(shù)文件（The Common Technical Document）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國內(nèi)藥品注冊(cè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗(yàn)資料綜述”撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱本指導(dǎo)原則），其格式和內(nèi)容與“化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則”系列指導(dǎo)原則中“主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)”和“臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫的格式與內(nèi)容”技術(shù)指導(dǎo)原則相銜接。

臨床試驗(yàn)資料綜述，是藥品注冊(cè)所必需的臨床信息的總結(jié)與評(píng)價(jià)，包括臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)兩部分。在不同注冊(cè)類別和不同注冊(cè)階段，臨床試驗(yàn)資料綜述內(nèi)容的側(cè)重不同。

（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)

是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡的事實(shí)性總結(jié)。根據(jù)國內(nèi)注冊(cè)實(shí)際，將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部分：

（1）研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)；

（2）臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)。

不同注冊(cè)分類藥物，其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)可有所不同：

（1）國內(nèi)外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料，應(yīng)提供盡可能完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，應(yīng)進(jìn)行說明，但應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。

（2）國外上市、國內(nèi)尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國內(nèi)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。

（3）已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種，應(yīng)提供簡(jiǎn)要的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。

（二）臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)

系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的信息，結(jié)合非臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，在分析與評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。

（三）在不同注冊(cè)階段，所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的內(nèi)容有所不同

申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)；

申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí)，除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)。

圍繞立題，申請(qǐng)人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評(píng)價(jià)，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)系統(tǒng)性的特征，內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰。

二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容

（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)

臨床試驗(yàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：

? 生物藥劑學(xué)研究總結(jié)

? 臨床藥理學(xué)研究總結(jié)

? 臨床有效性總結(jié)

? 臨床安全性總結(jié)

? 研究報(bào)告列表與文獻(xiàn)

另外，本資料的撰寫應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案及說明書內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù)。

1、臨床試驗(yàn)總結(jié)

1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)

目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

首先列出試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn)，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻(xiàn)。

然后依據(jù)上述試驗(yàn)及文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)為：

? 處方和工藝改變對(duì)體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)；

? 食物對(duì)BA與BE影響的證據(jù)；

? 體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；

? 不同劑型BA、BE比較。

最后，根據(jù)對(duì)藥物體外溶出度研究與文獻(xiàn)、BA或BE研究或文獻(xiàn)的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。

1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)

臨床藥理學(xué)研究（或文獻(xiàn)）的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。根據(jù)以下撰寫內(nèi)容，首先列出試驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)結(jié)果，然后進(jìn)行總結(jié)。

（1）人體生物材料研究（或文獻(xiàn)），重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。

（2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD）研究。總結(jié)不同受試人群、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對(duì)PK和PD的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量及劑量調(diào)整提供依據(jù)。

（3）橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供國外橋接研究的證據(jù)。

1.3臨床有效性總結(jié)

分別敘述研究藥物對(duì)每個(gè)申報(bào)適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括量效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠(yuǎn)期有效性研究、不同人群的有效性研究等結(jié)果。

對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析，如隨機(jī)化、雙盲、對(duì)照藥選擇及依據(jù)、受試者選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、主要及次要研究終點(diǎn)、用藥及觀察周期以及既定研究結(jié)果的分析方法等。

必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。

具體撰寫過程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的比較。只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。

總結(jié)的具體內(nèi)容包括：

1.3.1受試人群

簡(jiǎn)要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間）、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對(duì)脫落病人數(shù)、時(shí)間、原因進(jìn)行評(píng)估。

1.3.2有效性研究結(jié)果及比較

撰寫重點(diǎn)如下：

（1）對(duì)所有的用于有效性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進(jìn)行分析和比較。分析的重點(diǎn)為：研究終點(diǎn)、對(duì)照組、用藥及觀察周期、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群、劑量等。

（2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如主要研究終點(diǎn)涉及不同的變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較。

（3）提供療效的置信區(qū)間。

（4）設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重要的不同時(shí)，應(yīng)該描述和討論。

（5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該說明其設(shè)計(jì)和分析方案。

（6）橋接研究。總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接研究的證據(jù)。

1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較

目的是了解不同人群間治療結(jié)果是否一致。

進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評(píng)價(jià)人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對(duì)療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗(yàn)，應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性。

1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息

參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對(duì)照臨床試驗(yàn)與非對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個(gè)體化用藥指導(dǎo)等）和給藥方法的依據(jù)。

1.3.5長期療效與耐受性問題

目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。

提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時(shí)間的臨床資料，分析隨著用藥時(shí)間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長期療效觀察的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對(duì)有效性結(jié)果的影響。

1.4臨床安全性總結(jié)

總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。

從以下四個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)：

? 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)）。

? 一般不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

? 嚴(yán)重不良事件和重要不良事件。

? 不良反應(yīng)。

1.4.1用藥/暴露情況

首先列出分析數(shù)據(jù)，包括非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)、與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果、特殊安全性問題。

1.4.1.1用藥/暴露程度

對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。在撰寫過程中應(yīng)對(duì)下述幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：

（1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應(yīng)按特定的劑量和周期對(duì)受試者數(shù)量進(jìn)行歸納。

（2）不良事件與藥物劑量相關(guān)時(shí)，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長持續(xù)用藥時(shí)間的劑量、累計(jì)最大用藥劑量。必要時(shí)列出受試者平均每日用藥量。

（3）按公斤體重或體表面積計(jì)算劑量的藥物，應(yīng)列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量，因?yàn)榭梢愿锰崾舅幬锱c不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的相關(guān)性。

1.4.1.2 受試人群例數(shù)及特征

簡(jiǎn)單描述總用藥例數(shù)及受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征。

1.4.2不良事件

1.4.2.1 一般不良事件

總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴(yán)重程度；（3）持續(xù)的時(shí)間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者。

常見的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。

1.4.2.2 死亡

所有死亡病例均應(yīng)列出，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡率情況，對(duì)死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。如將死亡原因歸于合并癥應(yīng)非常慎重。

1.4.2.3 嚴(yán)重不良事件

列出所有嚴(yán)重不良事件及發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系，尤其是長期用藥情況。

1.4.2.4重要不良事件

導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān)，然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分析，應(yīng)該進(jìn)行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān)系。

1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類

嚴(yán)重不良事件、重要不良事件的因果關(guān)系和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)，通常非常復(fù)雜。按有關(guān)的事件進(jìn)行分組，對(duì)于理解安全性全貌有較為重要的價(jià)值；按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱，按不良事件發(fā)生率的降序排列。

如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié)。

1.4.2.6 不良事件分析

分析不良事件與藥物的相關(guān)性。受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類進(jìn)行。必要時(shí)，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。

描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語。

合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一種分析方法，在人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法相同情況下采用。

可以采用合并安全性分析的臨床試驗(yàn)包括：

? 對(duì)照研究。合并是大多數(shù)常見不良事件信息的最佳來源，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。

? 所有研究。合并有利于罕見不良事件的評(píng)價(jià)。

? 特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。

? 通過自愿問卷調(diào)查或直接提問得出不良事件的臨床試驗(yàn)。

? 地區(qū)相同的臨床試驗(yàn)。

上述情況中前兩種情況最為常用。

在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實(shí)的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用個(gè)別研究分析方法(individual study report)。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)

簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細(xì)胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)從下述三個(gè)層面進(jìn)行描述：

? 出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù)；

? 重要的（包括導(dǎo)致停藥）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常；

? 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(shì)（如組均值或中位值）。

上述情況中對(duì)前兩者的評(píng)價(jià)可能更有臨床意義。

評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性，并對(duì)合并情況進(jìn)行說明。

分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以及是否需要合并用藥；分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與上述不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。

1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)

提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分析方法同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析方法。

1.4.5特殊人群的安全性

1.4.5.1 內(nèi)在因素

總結(jié)內(nèi)在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。用兒童作為受試人群時(shí)，應(yīng)分析兒童用藥的安全性。

1.4.5.2 外在因素

總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。

1.4.5.3 藥物相互作用

藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié)。但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。

1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女

總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。

1.4.5.5 藥物過量

總結(jié)并討論與藥物過量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。

1.4.5.6 藥物濫用

總結(jié)動(dòng)物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。

1.4.5.7 停藥與反跳

總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。提供用于評(píng)價(jià)療效減退或反跳作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。

1.4.5.8 對(duì)操作控制能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害

1.4.6 上市后數(shù)據(jù)

如果藥物已經(jīng)上市，申請(qǐng)人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。

2、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)

本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料（國外、國內(nèi)）撰寫，其格式與內(nèi)容要求同“臨床試驗(yàn)總結(jié)”部分。

(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)

撰寫時(shí)應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容：

? 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況；

? 評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量，包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的執(zhí)行情況；

? 簡(jiǎn)述臨床陽性發(fā)現(xiàn)；

? 依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

? 提供與有效性或安全性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評(píng)價(jià)和解決的；

? 探索尚未解決的問題，說明其不影響審評(píng)的理由，并提供解決這些問題的計(jì)劃；

? 解釋一些重要的或不常見的處方信息。

1、立題分析

目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。

重點(diǎn)分析與討論下述問題，并提供對(duì)研究藥物立題的結(jié)論性評(píng)價(jià)。

（1）研究藥物藥學(xué)分類確證；

（2）研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥；

（3）研究藥物的科學(xué)背景；

（4）簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（包括進(jìn)行中或?qū)⒁M(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以及提交申請(qǐng)的基礎(chǔ)）及計(jì)劃使用的國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；

（5）對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程進(jìn)行分析時(shí)，注意與現(xiàn)行理論及試驗(yàn)研究進(jìn)展是否一致。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊(cè)部門的建議。

2、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)

目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計(jì)與有效性和安全性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗(yàn)用劑型的異同、食物對(duì)用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論。

3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)

通過對(duì)研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評(píng)價(jià)，為臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。在分析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說明其對(duì)結(jié)論的支持程度。

4、有效性總體評(píng)價(jià)

提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說明這些數(shù)據(jù)對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。

有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素：

（1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級(jí)、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。包括病人入選情況，給藥時(shí)間及觀察周期，對(duì)照組與終點(diǎn)的選擇，在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點(diǎn)是適當(dāng)?shù)摹?/p>

（3）采用等效性或非劣效性檢驗(yàn)來證明有效性的試驗(yàn)，應(yīng)提供檢驗(yàn)界值設(shè)置合理的證據(jù)。

（4）統(tǒng)計(jì)分析方法和任何對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問題。

（5）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)分析和說明產(chǎn)生差異的原因。

（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個(gè)適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的關(guān)系。

（7）來自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度；

（8）長期用藥的藥物，應(yīng)考慮長期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；

（9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)；

（10）試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義；

（11）如果采用替代終點(diǎn)，說明臨床獲益程度；

（12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗(yàn)依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼砼袛唷?/p>

5．安全性總體評(píng)價(jià)

重要的安全性分析應(yīng)考慮：

（1）與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反應(yīng)；

（2）特殊的不良反應(yīng)（如QT間期延長）；

（3）與動(dòng)物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息；

（4）試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)；

（5）常見的不良反應(yīng)，僅對(duì)高發(fā)不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。嚴(yán)重不良反應(yīng)、重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，應(yīng)對(duì)其發(fā)生的絕對(duì)人數(shù)和發(fā)生率進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)；

（6）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋；

（7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態(tài)性等）任何不良事件發(fā)生率的差異；

（8）不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期及給藥方法的關(guān)系；

（9）長期用藥的安全性；

（10）預(yù)防、減輕或處理不良反應(yīng)的方法；

（11）過量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、濫用情況；

（12）上市后世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的情況；任何已經(jīng)證實(shí)的新的，或不同的安全性問題；管理部門對(duì)安全性問題的反應(yīng)；

（13）其他地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本試驗(yàn)的支持程度。

6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

將前述的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性結(jié)論綜合，進(jìn)行研究藥物總體的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在分析時(shí)關(guān)注如下問題：

（1）每個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性。

（2）明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。

（3）量效關(guān)系，劑量與毒性的關(guān)系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。

（4）不同人群（年齡、性別、種族、器官功能狀態(tài)、疾病的嚴(yán)重程度，遺傳多態(tài)性）的安全有效性。

（5）不同年齡組兒童的安全性數(shù)據(jù)。

（6）任何已知和潛在的食物-藥物、藥物-藥物相互作用的危險(xiǎn)因素，并提供研究藥物的推薦用法。

（7）對(duì)操作控制能力的影響。

三、名詞解釋

1、種族因素（Ethnic Factors）：是指與種族或按相同的特征和生活習(xí)慣群聚的大量人群相關(guān)的因素。

2、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和確證某一亞群的因素，它可能對(duì)臨床數(shù)據(jù)能否從一個(gè)地區(qū)外推到另一地區(qū)產(chǎn)生影響。內(nèi)在因素包括：遺傳多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全。

3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指與居住的環(huán)境、文化和行為特征有關(guān)的因素。包括地區(qū)的社會(huì)和文化特點(diǎn)（如醫(yī)療現(xiàn)狀）、飲食、吸煙、嗜酒、污染情況、光照情況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、用藥的依從性，更為重要的是不同地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可信度以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的實(shí)際情況。

4、嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何劑量時(shí)發(fā)生的非預(yù)期的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時(shí)間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕荨?/p>

5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴(yán)重不良事件外，任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和加用其他重要治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。

四、參考文獻(xiàn)

1、The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy

本內(nèi)容來源于政府官方網(wǎng)站，如需引用，請(qǐng)以正式文件為準(zhǔn)。

第二篇：化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則.

化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容 技術(shù)指導(dǎo)原則 —— 藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容(第二稿草稿 二 OO 五年三月 目 錄

一、概述 …………………………………………………………………………… 2

二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容 …………………………………… 2

三、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容 ……………………………………… 4

四、參考文獻(xiàn) …………………………………………………………………....6

五、起草說明 ……………………………………………………………………..7

六、著者 …………………………………………………………………………..9

一、概述

藥學(xué)研究是藥物研發(fā)的先期工作, 是進(jìn)行安全性、有效性研究的基礎(chǔ)。藥 學(xué)研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑的劑型和處方工 藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究, 以及直接接觸藥品的包裝 材料或容器的研究等幾個(gè)部分;藥學(xué)研究資料綜述(附件二申報(bào)資料項(xiàng)目 7 則是注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)品種的整個(gè)藥學(xué)研究工作及結(jié)果的總結(jié)、分析和自我評(píng) 價(jià)。

本指導(dǎo)原則的目的是指導(dǎo)、規(guī)范藥學(xué)研究綜述資料的撰寫,提高申報(bào)資 料的質(zhì)量和注冊(cè)效率。

本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分二個(gè)部分:原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和 內(nèi)容、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品的注冊(cè)申報(bào)。對(duì)不同注冊(cè)分類的藥品, 以及在 不同的注冊(cè)階段, 注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重 和取舍。

二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容

簡(jiǎn)要介紹所研制原料藥的化學(xué)名稱、非專利藥名或通用名、相關(guān)制劑及規(guī) 格、給藥途徑和擬用于臨床研究的適應(yīng)癥。

(一制備工藝研究

1、簡(jiǎn)述原料藥的制備工藝(包括工藝選擇的依據(jù)、起始原料、所用溶劑、關(guān)鍵的工藝步驟、三廢處理等 ,明確關(guān)鍵工藝步驟確定的依據(jù)、工藝過程的 控制方法和中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述制備工藝研究和驗(yàn)證的過程和結(jié)果(包括使用的設(shè)備、工藝條件 和工藝參數(shù)等 ,并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)(工藝是否簡(jiǎn)單、穩(wěn)定,是否易于工 業(yè)化生產(chǎn),起始原料是否易得,終產(chǎn)品是否易于純化等。

3、簡(jiǎn)述在研發(fā)過程中主要工藝步驟的改變情況和結(jié)果,并對(duì)改變前后產(chǎn) 品質(zhì)量的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià), 同時(shí)提供非臨床研究和臨床研究用批次樣品質(zhì)量的 變化情況(因生產(chǎn)工藝的改變引起的產(chǎn)品質(zhì)量的變化。

4、簡(jiǎn)述工藝過程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì),提示質(zhì)量研究的內(nèi)容。

5、通過對(duì)原料藥制備工藝的研究,總結(jié)工藝的特點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)(關(guān)鍵中間 體的質(zhì)量或關(guān)鍵的工藝參數(shù)等和需注意的問題。

(二結(jié)構(gòu)確證研究

1、簡(jiǎn)述用于結(jié)構(gòu)確證研究樣品的精制方法、純度及其測(cè)定方法。

2、簡(jiǎn)述原料藥的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型特點(diǎn)(骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑 /結(jié)晶水等 , 選擇合適的分析測(cè)試方法, 并對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行解析和綜合分析(闡 述特征結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù) ,驗(yàn)證測(cè)試樣品的結(jié)構(gòu)。

3、通過對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的研究,總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化特性和需注 意的問題(轉(zhuǎn)晶、消旋化、失水等。

(三質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

1、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及確定的依據(jù)(根據(jù)原料藥的一般性要求,結(jié)合 產(chǎn)品的特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等。

2、簡(jiǎn)述采用的分析方法和方法選擇的依據(jù), 以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。

3、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草與修訂的過程,以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法選擇及限度 確定的依據(jù)。簡(jiǎn)述非臨床研究和臨床研究用樣品, 以及工業(yè)化生產(chǎn)樣品關(guān)鍵項(xiàng) 目的實(shí)測(cè)結(jié)果。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。

4、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。

5、簡(jiǎn)述對(duì)照品(標(biāo)準(zhǔn)品的溯源,制備、標(biāo)化方法及適用范圍。(四穩(wěn)定性研究

1、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果,包括樣品的批次、規(guī)模、包 裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié)果等。

2、通過對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析,全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條 件、包裝材料或容器、有效期,以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣 品在貯藏過程中需注意的問題(微粒的聚集、可能的晶型變化、消旋化等。(五直接接觸藥品的包裝材料或容器

1、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗(yàn)結(jié)果,結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果 評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。

3、通過對(duì)直接接觸藥品的包裝材料或容器的研究,提示包裝材料或容器 選擇需注意的問題。

(六綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞質(zhì)量可控這一核心, 注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)原料藥的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進(jìn)行 全面的分析和評(píng)價(jià)。內(nèi)容涉及制備工藝的合理性和穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)特征和可能的 構(gòu)效關(guān)系、一般理化特性和穩(wěn)定性,以及分析方法的科學(xué)性、可行性,研究過 程的規(guī)范性和研究結(jié)果的可信性。著重闡述各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性, 以及 與非臨床研究和 /或臨床研究的關(guān)聯(lián)性。

(七參考資料

按正文中首次引用的順序列出相關(guān)的參考資料(包括參考的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

三、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容

簡(jiǎn)述制劑的通用名稱、劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床研究的適 應(yīng)癥。列出制劑完整的處方。(一劑型和處方工藝研究

1、通過對(duì)原料藥的理化性質(zhì)(溶解性、解離常數(shù)和穩(wěn)定性等、生物學(xué)性 質(zhì)(藥效學(xué)、生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等 ,以及臨床擬用的適應(yīng)癥進(jìn)行 分析,闡述劑型和規(guī)格選擇的合理性。

2、簡(jiǎn)述處方篩選的過程和結(jié)果。

3、簡(jiǎn)述制劑的制備工藝和工藝過程的控制方法,工藝研究和驗(yàn)證的內(nèi)容 和結(jié)果(包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)等 ,并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)(工藝是否簡(jiǎn)單、穩(wěn)定, 是否易于工業(yè)化生產(chǎn), 是否達(dá)到制劑的質(zhì)量指標(biāo)等。

4、簡(jiǎn)述制劑用輔料的來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5、若進(jìn)行了體內(nèi)外相關(guān)性的研究,簡(jiǎn)述其研究結(jié)果。

6、從處方前研究工作、處方的篩選與優(yōu)化,以及制備工藝研究等方面對(duì) 劑型、處方工藝進(jìn)行綜合評(píng)價(jià), 總結(jié)制劑的處方工藝需注意的問題(如輔料的 選擇和用量,制劑工藝中的晶型、粒度、溫度、水分、pH 等對(duì)穩(wěn)定性和藥效 的影響等。

(二質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

1、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及確定的依據(jù)(根據(jù)劑型的一般性要求,結(jié)合產(chǎn) 品的特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等。

2、簡(jiǎn)述采用的分析方法和方法選擇的依據(jù), 以及方法的驗(yàn)證內(nèi)容和結(jié)果。

3、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂的過程,以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法選擇及限度 確定的依據(jù)。簡(jiǎn)述非臨床研究和臨床研究用樣品, 以及工業(yè)化生產(chǎn)樣品關(guān)鍵項(xiàng)

目的實(shí)測(cè)結(jié)果。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。

4、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。(三穩(wěn)定性研究

1、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果,包括樣品的批次、規(guī)模、包 裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié)果等。

2、通過對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析,全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條 件、包裝材料或容器、有效期,以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣 品在貯藏過程中需注意的問題。

(四直接接觸藥品的包裝材料或容器

1、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗(yàn)結(jié)果,結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果 評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。

3、通過對(duì)直接接觸藥品的包裝材料或容器的研究,提示包裝材料或容器 選擇時(shí)需注意的問題。

(五綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞質(zhì)量可控這一核心,注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)制劑的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進(jìn)行 全面的分析和評(píng)價(jià)。內(nèi)容涉及劑型、處方工藝的合理性和穩(wěn)定性, 以及分析方 法的科學(xué)性、可行性, 研究過程的規(guī)范性和研究結(jié)果的可信性。著重闡述各項(xiàng) 藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性,以及與非臨床研究和 /或臨床研究的關(guān)聯(lián)性。

(六參考資料

按正文中首次引用的順序列出相關(guān)的參考資料(包括參考的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

四、參考文獻(xiàn)

1、ICH:Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.2、ICH:The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use:Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3:Quality.3、FDA:Guidance for industry :Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.4、FDA:Guidance for industry :Format and content for the CMC section of an annual report.五、起草說明(一起草背景

本指導(dǎo)原則是根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行的有關(guān)要求,在參考美 國食品藥品管理局(Food and Drug Administration.FDA和國際人用藥品 注冊(cè) 技術(shù)要 求協(xié)

調(diào) 會(huì)(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.ICH有關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上,按照藥物研發(fā)的自身規(guī)律,結(jié)合我國藥物 研發(fā)的實(shí)際情況, 以及針對(duì)藥學(xué)研究資料綜述中存在的問題制定的, 其目的是 使注冊(cè)申請(qǐng)人在整理藥學(xué)研究資料綜述時(shí)有章可循, 重視對(duì)研究過程及結(jié)果的 分析和自我評(píng)價(jià)。另一方面,通過對(duì)藥學(xué)研究過程及結(jié)果的分析和自我評(píng)價(jià), 注冊(cè)申請(qǐng)人從藥品研發(fā)的整體性和系統(tǒng)性方面對(duì)申報(bào)品種有一個(gè)比較客觀和 清楚的認(rèn)識(shí),從而對(duì)申報(bào)品種存在的問題提出進(jìn)一步的解決方案和研究思路, 促進(jìn)藥物研發(fā)水平的提高。

(二指導(dǎo)思想

以藥物研發(fā)的客觀規(guī)律為依據(jù), 重點(diǎn)體現(xiàn)藥物研發(fā)的過程及對(duì)結(jié)果的分析 和自我評(píng)價(jià)的理念, 并重視各項(xiàng)藥學(xué)研究工作之間的關(guān)聯(lián)性, 以及與非臨床研 究和臨床研究的關(guān)聯(lián)性。

(三與其它指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)性

本指導(dǎo)原則是《化學(xué)藥品申報(bào)資料的撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》的 一個(gè)子課題(《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行附件二申報(bào)資料項(xiàng)目 7 ,與其他 子課題共同組成《化學(xué)藥品申報(bào)資料的撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》。藥學(xué)研究資料綜述是對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行附件二申報(bào)資料項(xiàng) 目 8-15內(nèi)容的提煉和總結(jié), 申報(bào)資料項(xiàng)目 8-15的內(nèi)容是撰寫藥學(xué)研究資料 綜述的基礎(chǔ)。本指導(dǎo)原則是藥學(xué)研究資料綜述的撰寫格式和內(nèi)容, 藥學(xué)其它方 面研究資料的撰寫格式和內(nèi)容指導(dǎo)原則將陸續(xù)完成公布。

(四本指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)與內(nèi)容的設(shè)置

本指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容共分二個(gè)部分:原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和 內(nèi)容、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容。

參考 ICH 通用技術(shù)文件中藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容,考慮我國的 注冊(cè)申報(bào)要求(原料藥和制劑分別整理資料 ,將原料藥與制劑藥學(xué)研究資料 綜述的格式和內(nèi)容分二部分撰寫, 其文字描述看似有一些重復(fù), 但具體的研究 內(nèi)容和結(jié)果是不同的。

原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容主要包括:制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確 證研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究、直接接觸藥品的包裝材料 或容器、綜合分析與評(píng)價(jià)、參考資料七個(gè)部分;制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式 和內(nèi)容主要包括:劑型和處方工藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性 研究、直接接觸藥品的包裝材料或容器、綜合分析與評(píng)價(jià)、參考資料六個(gè)部分;其中藥學(xué)研究各個(gè)方面的內(nèi)容和順序符合藥品研發(fā)的規(guī)律, 且與 《藥品注冊(cè)管 理辦法》(試行附件二申報(bào)資料項(xiàng)目 8-15的內(nèi)容相對(duì)應(yīng)。

(五需要說明的有關(guān)問題

本指導(dǎo)原則多處強(qiáng)調(diào)要對(duì)研究過程和結(jié)果進(jìn)行分析和自我評(píng)價(jià), 目的是強(qiáng) 化注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)所研發(fā)藥物的研究過程和結(jié)果進(jìn)行分析和自我評(píng)價(jià)的意識(shí)。通 過對(duì)所研發(fā)藥物的分析和自我評(píng)價(jià),注冊(cè)申請(qǐng)人從評(píng)價(jià)者的角度,圍繞安全、有效、質(zhì)量可控這一核心, 重新審視自己的產(chǎn)品, 會(huì)對(duì)其有一個(gè)比較客觀和清 楚的認(rèn)識(shí),并能引發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)人的思考,圍繞安全、有效、質(zhì)量可控進(jìn)行藥物 的研發(fā), 注重研究過程的規(guī)范性和各項(xiàng)研究結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性, 從而推動(dòng)藥物 研發(fā)水平的提高。

六、著者

化學(xué)藥物藥學(xué)研究綜述的格式和要求指導(dǎo)原則課題研究組。

第三篇：化學(xué)藥物申報(bào)：化藥綜述資料(臨床試驗(yàn))

化藥綜述資料（臨床試驗(yàn)）

臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容

（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)

1、臨床試驗(yàn)總結(jié)

1.1 生物藥劑學(xué)研究總結(jié) 1.2 臨床藥理學(xué)研究總結(jié) 1.3 臨床有效性總結(jié)

1.3.1受試人群

1.3.2有效性研究結(jié)果及比較 1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較

1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息 1.3.5長期療效與耐受性問題 1.4 臨床安全性總結(jié)

1.4.1用藥/暴露情況

1.4.1.1用藥/暴露程度 1.4.1.2 受試人群例數(shù)及特征

1.4.2不良事件

1.4.2.1 一般不良事件 1.4.2.2 死亡

1.4.2.3 嚴(yán)重不良事件 1.4.2.4重要不良事件

1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類 1.4.2.6 不良事件分析

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)

1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn) 1.4.5特殊人群的安全性

1.4.5.1 內(nèi)在因素 1.4.5.2 外在因素 1.4.5.3 藥物相互作用 1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女 1.4.5.5 藥物過量 1.4.5.6 藥物濫用 1.4.5.7 停藥與反跳

1.4.5.8 對(duì)操作控制能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害

1.4.6 上市后數(shù)據(jù)

2、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)

1、立題分析

2、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)

3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)

4、有效性總體評(píng)價(jià) 5．安全性總體評(píng)價(jià)

6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

第四篇：藥物臨床試驗(yàn)備案資料范文

藥物臨床試驗(yàn)備案資料

一、資料封面（封面格式可參考附件1）

1.標(biāo)題：臨床試驗(yàn)項(xiàng)目名稱

2.試驗(yàn)藥物名稱、臨床試驗(yàn)批件號(hào)、方案號(hào)、試驗(yàn)編號(hào)

3.備案人姓名、聯(lián)系方式、所屬部門、職務(wù)

4.備案單位名稱、地址、郵編、日期、加蓋公章

二、資料目錄

1.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)批件

2.申請(qǐng)人資質(zhì)證明文件

3.臨床試驗(yàn)參加單位及研究者信息

4.倫理委員會(huì)審查批件/意見

5.知情同意書樣本

6.已確定的試驗(yàn)方案

三、資料內(nèi)容（編頁碼或做插頁）

1.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)批件

2.申請(qǐng)人資質(zhì)證明文件：申請(qǐng)人一般指臨床試驗(yàn)批件持有者，a)如委托CRO，需提供CRO資質(zhì)、申請(qǐng)人與CRO的委托合同；

b)如臨床試驗(yàn)批件轉(zhuǎn)讓，需提供批件持有者和受讓方的合同及受讓方資質(zhì)。

3.臨床試驗(yàn)參加單位及研究者信息（格式見附件2信息表）：a)負(fù)責(zé)單位、計(jì)劃完成病例數(shù)和主要研究者姓名、所屬科室；b)參加單位、計(jì)劃完成病例數(shù)和研究者姓名、所屬科室。

4.倫理委員會(huì)審查批件/意見：

如有分中心倫理審查意見需一并報(bào)送。

5.知情同意書樣本（包括簽字頁）：

如有變更，需提供變更說明——列出變更內(nèi)容。

6.已確定的試驗(yàn)方案：

a)需提供申辦者和研究者簽名頁；

b)國際多中心試驗(yàn)：需提供中、英文版本；

c)如有變更，需提供變更說明——列出變更內(nèi)容。

附件1：

申請(qǐng)事項(xiàng)分類：藥物臨床試驗(yàn)備案

試驗(yàn)藥物名稱：*****

藥物臨床試驗(yàn)批件號(hào)：2011L0000

1藥物臨床試驗(yàn)方案號(hào)：CH 2011 001

藥物臨床試驗(yàn)試驗(yàn)編號(hào)：CA2011 001

***藥物對(duì)***適應(yīng)癥的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照、多中心臨床研究

備案聯(lián)系人： **

聯(lián)系電話：

手機(jī)號(hào)碼：138********

所屬部門及職務(wù)：醫(yī)學(xué)部腫瘤藥物組項(xiàng)目經(jīng)理

郵編：210001

傳真：

地址：市**區(qū)**路**號(hào)

備案單位： ******公司（加蓋公章）

備案時(shí)間：

附件2

藥物臨床試驗(yàn)參加單位及研究者信息表

注：“/”不需填寫。

第五篇：化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述

化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則

——藥學(xué)研究資料綜述

一、概述

藥學(xué)研究是藥物研發(fā)的重要組成部分，是藥物進(jìn)行安全性、有效性研究的基礎(chǔ)。藥學(xué)研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究，制劑的劑型、處方和制備工藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究，以及直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇研究等

幾個(gè)部分。《藥學(xué)研究資料綜述》為《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二中申報(bào)資料項(xiàng)目7，它是藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)品種的整個(gè)藥學(xué)研究工作的總結(jié)、分析和自我評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)、規(guī)范《藥學(xué)研究綜述資料》的撰寫，以提高申報(bào)資料的質(zhì)量和注冊(cè)效率。本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分二個(gè)部分：原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品的注冊(cè)申報(bào)。對(duì)不同注冊(cè)分類的藥品，以及在不同的注冊(cè)階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重和取舍。

二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容

介紹所研制原料藥的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、非專利藥名或通用名、相關(guān)制劑及規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

（一）制備工藝研究、簡(jiǎn)述原料藥的制備工藝（包括化學(xué)方程式表示的合成路線、起始原料、關(guān)鍵的工藝步驟、三廢處理等）、工藝過程的控制方法和中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。、簡(jiǎn)述制備工藝驗(yàn)證的過程和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)等），并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)（包括起始原料，反應(yīng)條件，終產(chǎn)品純化、工藝穩(wěn)定性、以及工業(yè)化生產(chǎn)的情況等）。、簡(jiǎn)述在研發(fā)過程中（特別是臨床試驗(yàn)期間）主要工藝步驟的改變情況和結(jié)果，并對(duì)改變前后產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)說明進(jìn)行非臨床研究、臨床試驗(yàn)，以及生產(chǎn)樣

品的質(zhì)量變化情況。、簡(jiǎn)述工藝過程中所使用的有機(jī)溶劑，提示殘留溶劑研究的內(nèi)容。5、簡(jiǎn)述工藝過程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提示有關(guān)物質(zhì)研究的內(nèi)容。6、通過對(duì)原料藥制備工藝的研究，總結(jié)工藝的特點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)（關(guān)鍵中間體的質(zhì)量或關(guān)鍵的工藝參數(shù)等）和需注意的問題。

（二）結(jié)構(gòu)確證研究、簡(jiǎn)述用于結(jié)構(gòu)確證研究樣品的精制方 法、純度及其測(cè)定方法。、簡(jiǎn)述原料藥的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型特點(diǎn)（包括骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑/結(jié)晶水等），選擇的分析測(cè)試方法及解析結(jié)果，并進(jìn)行綜合分析（如闡述特征結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)），推斷或驗(yàn)證測(cè)試樣品的結(jié)構(gòu)。、通過對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的研究，總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化常數(shù)和需注意的問題（如轉(zhuǎn)晶、消旋化、失水等）。

（三）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定的依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥質(zhì)量研究的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等進(jìn)行分析）。、簡(jiǎn)述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草與修訂的過程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法及限度確定的依據(jù)。列表簡(jiǎn)述非臨床研究、臨床試驗(yàn)用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測(cè)結(jié)果，并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。、簡(jiǎn)述對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的溯源，制備、標(biāo)化方法及適用范圍。

（四）穩(wěn)定性研究、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、包裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié)果等。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。、通過對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條件、包裝

材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。

（五）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。

（六）綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞質(zhì)量可控這一核心，對(duì)原料藥的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進(jìn)行全面的分析和評(píng)價(jià)。著重闡述各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性說明所采用的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還要簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)批件中要求說明或研究的相關(guān)問題及結(jié)果。

（七）參考資料

按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。

三、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容

簡(jiǎn)述制劑的通用名稱、劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。列出制劑完整的處方。

（一）劑型、處方和制備工藝研究、根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)（如溶解性、解離常數(shù)和穩(wěn)定性等）、生物學(xué)性質(zhì)（如藥效學(xué)、生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等），結(jié)合臨床擬用的適應(yīng)癥，簡(jiǎn)述劑型和規(guī)格選擇的合理性。、簡(jiǎn)述處方篩選的依據(jù)、方法，內(nèi)容和結(jié)果。

3、簡(jiǎn)述制備工藝的依據(jù)、工藝過程，工藝驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)、工業(yè)化生產(chǎn)的情況等），并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)（如工藝穩(wěn)定性，工業(yè)化生產(chǎn)的難易，是否能達(dá)到制劑的質(zhì)量指標(biāo)等）。、簡(jiǎn)述原輔料的來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5、從處方前研究工作、處方的篩選與優(yōu)化，以及制備工藝研究等方面對(duì)劑型、處方和制備工藝進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)（如處方組成、主藥性

質(zhì)，工藝條件等對(duì)制劑穩(wěn)定性和質(zhì)量指標(biāo)的影響等）。

（二）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥的質(zhì)量控制指標(biāo)、劑型的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等方面進(jìn)行分析）。、簡(jiǎn)述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂的過程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法及限度確定的依據(jù)。列表簡(jiǎn)述非臨床研究和臨床試驗(yàn)用樣品，以及工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測(cè)結(jié)果，并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中需注意的問題。、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。

（三）穩(wěn)定性研究、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、包裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié)果等。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。、通過對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。

（四）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。

（五）綜合分析與評(píng)價(jià)

圍繞質(zhì)量可控這一核心，對(duì)制劑的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進(jìn)行全面的分析和評(píng)價(jià)。著重闡述劑型選擇的合理性、各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性；說明所采用的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還要簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)批件中要求說明或研究的相關(guān)問題及結(jié)果。

（六）參考資料

按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。

四、參考文獻(xiàn)、ICH ：Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.、ICH ：The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use ：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3 ：Quality.、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report.五、著者

《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組。