第一篇：2012年美國臨床腫瘤學(xué)會年會

《中國肺癌雜志》 2012年11期

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2012年美國臨床腫瘤學(xué)會年會——小細(xì)胞肺癌治療研究進展

吳侃夏冰馬勝林

【摘要】：正第48屆美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會于2012年6月1日-5日在美國芝加哥召開,現(xiàn)就本次大會關(guān)于小細(xì)胞肺癌(small celll ungcancer,SCLC)治療的研究進展作一介紹。

【作者單位】： 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院;杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)療集團;杭州市腫瘤醫(yī)院放療科;

【關(guān)鍵詞】： 氨柔比星 小細(xì)胞肺癌 臨床腫瘤學(xué) 拓?fù)涮婵?研究進展 治療方案 二線治療 放療 依托泊苷 化療

【基金】：杭州市重大科技創(chuàng)新項目(No.20112313A01)資助~~

【分類號】：R734.2

【正文快照】：

第48屆美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society ofClinical Oncology,ASCO)年會于2012年6月1日-5日在美國芝加哥召開,現(xiàn)就本次大會關(guān)于小細(xì)胞肺癌(small celllung cancer,SCLC)治療的研究進展作一介紹。1SCLC的一線治療1.1局限期SCLC的治療化療(4個周期EP方案:依托泊苷+順鉑)聯(lián)合

第二篇：2014美國臨床腫瘤學(xué)會年會：聚焦抗癌新藥

AZD9291

AZD9291是AstraZeneca研發(fā)的第三代EGFR抑制劑，能夠克服T790M耐藥突變。II期試驗（NCT01802632）入組了199例非小細(xì)胞肺癌耐藥患者，其中132例確定T790M耐藥突變。所有患者總應(yīng)答率為51%，T790M陽性患者應(yīng)答率為64%，T790M陰性患者應(yīng)答率為23%，T790M陽性患者疾病控制率為96%。AZD9291目前的進度貌似已經(jīng)超過Clovis Oncology的CO-1686，并且已經(jīng)拿到FDA突破性藥物資格，AstraZeneca自估年銷售峰值30億美元。

Sonidegib

Sonidegib是Novartis研發(fā)的Hedgehog信號通路抑制劑，II期試驗（NCT01327053）入組了194例晚期基底細(xì)胞癌患者和36例轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌患者。Sonidegib治療晚期基底細(xì)胞癌的應(yīng)答率、疾病控制率分別為47.0%、90.9%，中位持續(xù)應(yīng)答時間為3.9個月；Sonidegib治療晚期基底細(xì)胞癌的應(yīng)答率、疾病控制率分別為15.4%、92.3%，中位持續(xù)應(yīng)答時間為4.6個月。Sonidegib與vismodegib作用于同一靶點，預(yù)計年銷售峰值5億美元左右。

Lenvatinib

Lenvatinib是Eisai研發(fā)的VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT抑制劑，II期試驗（NCT01529112）入組了135例二線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。Lenvatinib組與安慰劑組應(yīng)答率分別為10.1%、2.2%，疾病控制率分別為42.7%、19.6%，中位PFS分別為20.9周、7.9周，OS分別為38.4周、24.1周。Lenvatinib是作為三線藥物用于無藥可治的患者，III期如果能夠復(fù)制這一結(jié)果，有望構(gòu)筑化療、EGFR靶向療法之后的新防線。

antroquinonol（安卓健）

研究發(fā)現(xiàn)，安卓健能有效地抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并啟動癌細(xì)胞的程序性凋亡和自噬作用，進而殺死癌細(xì)胞。研發(fā)團隊更明確地以實驗證明，安卓健在癌細(xì)胞里所扮演的角色為蛋白質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素抑制劑，藉由抑制蛋白質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素的活性，間接地抑制主導(dǎo)癌細(xì)胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras，開啟癌細(xì)胞走向死亡的途徑。目前，安卓健正在美國做二期臨床。國內(nèi)正在籌劃胰腺癌EAP臨床。

ABT-199

ABT-199是AbbVie研發(fā)的Bcl-2抑制劑，I期試驗（NCT01328626）入組了84例復(fù)發(fā)型/難治型CLL/SLL患者和44例復(fù)發(fā)型/難治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治療CLL/SLL的應(yīng)答率為79%（完全應(yīng)答率為22%），中位持續(xù)應(yīng)答時間為20.5個月；ABT-199治療非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)答率為48%（完全應(yīng)答率為7.5%）。ABT-199的療效能夠與obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敵，有望成為第一個上市的Bcl-2抑制劑。

SAR3419

SAR3419是Sanofi/ImmunoGen共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，由anti-CD19單抗和細(xì)胞毒藥物maytansinoid連接而成。II期試驗（NCT01472887）入組了41例復(fù)發(fā)型/難治型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)答率為43.9%（完全應(yīng)答率為12.2%）。SAR3419還用于治療B-ALL。

阿帕替尼

阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的VEGFR-2抑制劑，ASCO2014公布了該藥治療胃癌的III期試驗結(jié)果和治療肝細(xì)胞癌的II期試驗結(jié)果。胃癌III期試驗（NCT01512745）入組了270例患者，按2:1分成阿帕替尼組、安慰劑組，應(yīng)答率分別為2.84%、0.00%，中位PFS分別為78天、53天（HR=0.44, P<0.0001），中位OS分別為195天、140天（HR=0.71, p<0.016）。

肝癌II期試驗（NCT01192971）入組了121例患者，分成850 mg組和750 mg組，疾病緩解率分別為48.57%、37.25%，中位TTP分別為4.2個月、3.3個月，中位OS分別為9.7個月、9.8個月。胃癌III期數(shù)據(jù)不如II期，II期報道的應(yīng)答率是6.38%，中位OS是4.83個月vs 2.50個月，III期數(shù)據(jù)與索拉非尼+奧沙利鉑的II期數(shù)據(jù)相似（Invest New Drugs.2013, 31, 1573-1579.）。肝癌II期數(shù)據(jù)樂觀，索拉非尼的中位OS為10.7個月，中位TTP為5.5個月，阿帕替尼與索拉非尼相當(dāng)。

MM-121

MM-121是Sanofi以6.3億美元從Merrimack Pharmaceuticals買入的anti-HER3單抗，II期試驗（NCT01447706）入組了223例鉑類藥物耐藥型/難治型卵巢癌患者，按2:1分成MM-121+紫杉醇組和紫杉醇組?？偦颊咧形籔FS分別為3.75個月、3.68個月（HR=1.03），biomarker 陽性患者HR=0.37，biomarker陰性患者HR=1.54。雖然對于總患者群未能顯著延長PFS，但biomarker 陽性患者有臨床獲益的可能，biomarker 陽性占總患者的34%。

Lurbinectedin

Lurbinectedin(PM01183)是西班牙PharmaMar研發(fā)的海鞘素衍生物，能夠與DNA的小溝共價結(jié)合。II期試驗入組了81例鉑類藥物耐藥型/難治型卵巢癌患者，分成PM01183組和拓?fù)涮婵到M。疾病控制率分別為71%、52%，PFS分別為3.9個月、2.0個月（p=0.003），OS分別為10.6個月、5.7個月（p=0.029）。

CRLX101(Abstract#5581)CRLX101是Cerulean Pharma的lead candidate，將喜樹堿通過共價鍵綴合到環(huán)糊精-聚乙二醇共聚物，然后自組裝成納米粒。II期試驗（NCT01652079）已入組30例復(fù)發(fā)型卵巢癌患者，治療后中位PFS為161天，6例患者PFS大于6個月。19例鉑類藥物耐藥型患者中，3例實現(xiàn)部分應(yīng)答，14例實現(xiàn)腫瘤縮小。

MK-2206(Abstract#8015)MK-2206是NCI研究的一種AKT抑制劑，II期試驗（NCT01294306）入組了80例厄洛替尼治療后疾病進展的患者。聯(lián)用MK-2206、厄洛替尼治療后，EGFR突變型、野生型患者應(yīng)答率分別為9%、3%，疾病控制率分別為39%、47%，中位PFS分別為4.4個月、4.6個月?？偟膩碚fMK-2206是可能帶來臨床獲益的，但對于T790M突變產(chǎn)生的耐藥性，使用第三代EGFR抑制劑可能更好。

第三篇：2014年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)年會側(cè)記

2014年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)年會側(cè)記

【關(guān)鍵詞】 美國風(fēng)濕病學(xué)會；2014年；年會；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；脊柱炎，強直性；骨關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)炎，銀屑??；生物制劑

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.024

2014年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）年會于11月15～19日在美國著名的教育、醫(yī)學(xué)中心，風(fēng)景秀麗的古城波士頓召開，會議分為大會、小會報告，壁報交流等，內(nèi)容豐富多彩。本次會議公布了將于2015年發(fā)布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦，更新了痛風(fēng)指南，發(fā)布了首個中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南。這3個指南或推薦都不約而同地從方法學(xué)做了更嚴(yán)密最透明的改進。會議回顧展示了風(fēng)濕病領(lǐng)域的各項科研成果，并對未來風(fēng)濕免疫病的診治研究指明了方向。ACR發(fā)布新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南

過去2年來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案已經(jīng)出現(xiàn)了改變，ACR在此形勢下也對指南進行了修改。

這是ACR的第3部類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南。在此次年會中發(fā)布，并進行細(xì)節(jié)的討論。新的指南能讓類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療變得更精細(xì)，使個體化治療成為現(xiàn)實。指南中清楚闡述了新的生物制劑類型以及新的口服藥，如Tofacitinib（托法替尼）與傳統(tǒng)的改善病情類抗風(fēng)濕藥聯(lián)合時如何發(fā)揮作用，以及不同的藥物之間和不同聯(lián)合用藥之間是否存在顯著差異。這部新的指南，較之前的版本更加細(xì)致。指南的制定者們?yōu)榇艘沧隽烁嗟墓ぷ鳌?/p>

指南的制定使用了一種新的方法――GRADE（推薦評估、制定和評價的分級）成為這部指南的又一個亮點。GRADE是目前國際上廣泛采用的方法，是制定指南的最佳方法學(xué)，是對指南制定的上層規(guī)劃。它能夠?qū)ψC據(jù)及循證推薦進行高度透明的評估，顯著改善推薦的質(zhì)量。用于指南的設(shè)計與制定是最好的，使用明確細(xì)致的標(biāo)準(zhǔn)以上調(diào)或下調(diào)證據(jù)評級質(zhì)量。它對證據(jù)質(zhì)量分級及通過透明過程將證據(jù)評價轉(zhuǎn)化為推薦強度，將推薦強度量化細(xì)分為強推薦、弱推薦、不推薦、有條件的反對和完全否定5個等級。最后通過投票決定。

反觀上一版指南中的推薦更多倚重專家意見，對文獻回顧、評價及分級的過程并不透明。發(fā)布首個中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南

中軸脊柱關(guān)節(jié)炎是傳統(tǒng)概念的強直性脊柱炎的一大重要類型。ACR發(fā)布的是首個中軸脊柱關(guān)節(jié)炎診治指南。指南的出爐歷經(jīng)2年，它是文獻復(fù)習(xí)和20多位風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)師，患者，理療師及其他醫(yī)學(xué)會成員集體智慧的結(jié)晶。

“中軸脊柱關(guān)節(jié)炎是一種還沒有被廣泛認(rèn)識的疾病，它的發(fā)病率比我們之前所認(rèn)識的要高很多，本指南就是對本病的實踐標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則?！泵绹鳦olorado大學(xué)醫(yī)學(xué)院及Denver退伍軍人事務(wù)部醫(yī)學(xué)中心副教授Liron Caplan說，“本指南至關(guān)重要。風(fēng)濕科醫(yī)師越來越傾向于將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療措施推廣到脊柱關(guān)節(jié)炎，而結(jié)果往往不盡如人意”。

Caplan醫(yī)師領(lǐng)銜召開一個特殊的臨床專題研討會，發(fā)布《中軸脊柱關(guān)節(jié)炎指南》初稿。它將幫助臨床醫(yī)師改進治療方案。這個新的指南代表了對中軸脊柱關(guān)節(jié)炎最廣泛的認(rèn)識。它使用了目前最透明、最嚴(yán)格的方法學(xué)。腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑仍然是治療的主要藥物。

本指南使用與2015年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南相同的GRADE系統(tǒng)進行制定。讓臨床醫(yī)師、患者及政策制定者著實理解了強推薦及弱推薦，弄清了檢驗值與參考值的意義，以及替代處理策略評價的重要性。

“這是個可以信賴和依靠的指南?！泵绹鴩谊P(guān)節(jié)炎與肌肉骨骼皮膚病研究所臨床試驗分會代理首席指南計劃主調(diào)查員Michael Ward說，“比如，已有明確的文獻支持中軸脊柱關(guān)節(jié)炎活動期可以進行理療，這是人們長期以來的觀念，這個觀點經(jīng)過我們的證據(jù)回顧進一步得到證實，因而納入強推薦”。

“沒有強推薦反對目前普遍應(yīng)用的治療方案。”Ward醫(yī)師說，“但在部分條件下，反對使用某些特定的慢作用藥物如甲氨蝶呤。因為缺乏這些藥物有效的證據(jù)。盡管他們可能在20世紀(jì)80年代及90年代早期使用，但在過去的20年里已經(jīng)很少使用”。

“委員會決議：這些藥物不應(yīng)廣泛應(yīng)用，只能用于某些非常特殊的情況。”他說，“通過對文獻的檢驗發(fā)現(xiàn)，它們只能在非常罕見的情況下使用，所以對這些藥物的應(yīng)用中推薦為有條件的反對?！?/p>

指南的最終版本將在近期發(fā)表。銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療取得進展

從2002年的依那西普開始，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了越來越多的生物制劑。依那西普是第一個TNF抑制劑，2013年加入了抗白細(xì)胞介素（IL）-12/23藥物Ustekinumab，2014年加入了首個磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑Apremilast。PDE4降解cAMP，后者下調(diào)免疫細(xì)胞信號，抑制前炎癥介質(zhì)[如TNF、IL-17與干擾素（IFN）-γ]的產(chǎn)生。抑制PDE4增強cAMP下調(diào)免疫細(xì)胞信號的作用。這就增加了免疫細(xì)胞活性的下調(diào)，抑制了由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥過程。

Aprmilast獲得批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。有3個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實了Aprimilast的療效。這些研究中共有1493例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者參與，DMARDs對他們無效。在第16周，Aprimilast組較安慰劑組有更多例達到ACR20，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 0.05）。

下一個治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物應(yīng)該是Brodalumab，它是針對IL-17受體A的人單克隆抗體。2期研究顯示，2個試驗劑量的Brodalumab較安慰劑均顯著增加達到ACR20的比例。應(yīng)答率保持到第52周。對骨關(guān)節(jié)炎治療方案的新認(rèn)識

Wake Froest大學(xué)健康與運動科學(xué)教授Stephen P.Messier在題為《骨關(guān)節(jié)炎治療新篇章：減肥、手術(shù)和現(xiàn)有治療指南的作用》的報告中，探討通過減肥、運動、手術(shù)及藥物治療骨關(guān)節(jié)炎患者的科學(xué)證據(jù)及如何解讀治療推薦的差異。報告中公布了使用減肥和運動治療膝骨關(guān)節(jié)炎的大型長期臨床試驗（包括他和同事一起主持的一個研究）的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在18個月的時間里，減肥和運動治療使患者體質(zhì)量較基線下降超過11%，而疼痛程度下降大約50%。指出聯(lián)合應(yīng)用運動及減肥是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的首選方法。減肥和運動作為膝骨關(guān)節(jié)炎一線治療方案都有很強的證據(jù)支持。但問題在于患者不知道怎么做。

發(fā)現(xiàn)老藥作用的新機制

Bruce Cronstein醫(yī)師對風(fēng)濕科經(jīng)典的老藥秋水仙堿、阿司匹林和甲氨蝶呤的研究新進展做了專題報道。這3種藥物臨床應(yīng)用廣泛，但人們未弄清它們的確切作用機制。

秋水仙堿在埃及象形文字中準(zhǔn)確描述用作治療痛風(fēng)。3000年后，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種作用機制。秋水仙堿的作用是由它對微管的作用介導(dǎo)的，抗炎作用只限于中性粒細(xì)胞。對痛風(fēng)的預(yù)防作用是通過干擾內(nèi)皮細(xì)胞中的微管，消除循環(huán)中性粒細(xì)胞粘附到炎癥部位內(nèi)皮的能力。而更新的研究顯示，秋水仙堿也抑制IL-1的產(chǎn)生，后者對痛風(fēng)的形成至關(guān)重要。秋水仙堿可作為預(yù)防性藥物預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，以及用來治療家族性地中海熱及其他類似的疾病。

阿司匹林是第一個非甾體類抗炎藥，從19世紀(jì)開始使用。長期以來，被認(rèn)為有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用，但它如何發(fā)揮抗炎作用尚不清楚。大部分人認(rèn)為，阿司匹林治療頭痛的劑量可能足夠抑制全身前列腺素的合成，并將阿司匹林的抗炎機制歸因于此。4年前，阿司匹林被認(rèn)為能夠非偶聯(lián)氧化磷酸，引起細(xì)胞儲存ATP減少。Cronstein醫(yī)師的研究顯示，引起腺苷釋放增加的過程能夠抑制炎癥。還有研究顯示，大劑量阿司匹林能夠抑制核因子（NF）-κβ轉(zhuǎn)位，后者是炎癥不可或缺的。而更新的研究則顯示，大劑量阿司匹林抑制AMP活化的激酶―― 一個核轉(zhuǎn)位信號，它在炎癥中起到非常重要的作用。

大劑量甲氨蝶呤通過抑制葉酸依賴的反應(yīng)抑制嘌呤及嘧啶合成。較小的劑量用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。甲氨蝶呤可以形成一個不容易降解的代謝物――多谷氨酸甲氨蝶呤。該代謝物抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）轉(zhuǎn)甲酰酶，后者間接導(dǎo)致腺苷釋放增加，因此減輕炎癥。甲氨蝶呤也抑制多種涉及促進炎癥細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的MAP激酶。抑制這種信號途徑就能發(fā)揮減輕炎癥的作用?；A(chǔ)研究

自身免疫和免疫缺陷如影隨形。在基礎(chǔ)科學(xué)方面，本最重要的發(fā)現(xiàn)是自身免疫和免疫缺陷的界限并不清晰。進行持續(xù)的免疫抑制治療可能誘導(dǎo)自身免疫。

自身免疫與免疫缺陷存在內(nèi)在聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)來自一個研究：CTLA4（免疫系統(tǒng)的一個重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子）突變除了會因為調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能障礙而誘導(dǎo)自身免疫和自身免疫病，也會出現(xiàn)感染。

STAT3（免疫系統(tǒng)的一個正性調(diào)節(jié)因子）方面的研究也得出了類似的結(jié)果。獲得功能的變異不但產(chǎn)生淋巴細(xì)胞增殖和自身免疫，也引起了嚴(yán)重和反復(fù)發(fā)作的感染。

正如光同時存在波的特性和粒子的特性，免疫系統(tǒng)功能障礙中的自身免疫和免疫缺陷往往也同時存在，徹底改變了之前對免疫系統(tǒng)功能障礙的認(rèn)識。生物制劑專利保護即將到期，仿制藥有望降低治療費用

仿制藥可能是風(fēng)濕性疾病治療的另一個重要進展。這些仿制藥不再是生物制劑的翻版，它們與原有的生物制劑結(jié)構(gòu)相似，卻能降低治療費用。

例如歐洲藥事委員會在2013年批準(zhǔn)了第一批單克隆仿制藥Remsima（Celltrion）和Inflectra（Hospira）。它們都與英夫利昔單抗結(jié)構(gòu)相似，推薦同樣的適應(yīng)證，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和其他風(fēng)濕性疾病。

英夫利昔單抗的專利保護在歐盟于2014年8月

到期，在美國將于2018年9月到期。這些仿制藥在美國可以根據(jù)《有能力支付法案》第7條獲得FDA的批準(zhǔn)。脊柱關(guān)節(jié)炎

8.1 個體化治療方案降低抗TNF藥物的劑量 治療強直性脊柱炎患者1年，相較標(biāo)準(zhǔn)劑量法，效果差不多，但花費顯著下降。

8.1.1 背景和目的 比較2種不同方法（標(biāo)準(zhǔn)抗TNF藥物劑量法和個性化降低劑量法）使強直性脊柱炎患者獲得低疾病活動度的療效、安全性和花費。

8.1.2 方法 這是一個在國家性生物藥物注冊中進行的單中心前瞻性觀察性研究。醫(yī)師選擇抗TNF減量策略，不預(yù)設(shè)特定的條件。使用傾向性評分（PS）法確定2個隊列（TNF抑制劑減量隊列53例和TNF抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量隊列83例）在基線時的各項特征是匹配的。對匹配的2個隊列比較1年預(yù)后及抗TNF藥物費用。

8.1.3 結(jié)果 降低劑量組TNF抑制劑的中位劑量在開始時為標(biāo)準(zhǔn)劑量的0.67，12個月時為標(biāo)準(zhǔn)劑量的0.5。本組21%的患者最后劑量至標(biāo)準(zhǔn)劑量。2組間的1年BASDAI、CRP、HAQ、BASFI及QALY曲線

下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。降低劑量組對比標(biāo)準(zhǔn)劑量組復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)事件的危險比分別為1.46（95%可信區(qū)間：0.66，3.19）和0.56（95%可信區(qū)間：0.22，1.44）。降低劑量組每年的花費平均減少4214（95%可信區(qū)間：3701，4707）歐元。

8.1.4 結(jié)論 對于強直性脊柱炎患者達到低疾病活動度，個體化方法降低抗TNF藥物劑量，治療

1年后的療效不遜色于標(biāo)準(zhǔn)劑量法，但費用顯著降低。

8.2 骶髂關(guān)節(jié)MRI上的活動性及結(jié)構(gòu)性病變能夠預(yù)測放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎使用依那西普治療的主要臨床應(yīng)答

8.2.1 背景和目的 在評估放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者接受抗TNF藥物治療的主要臨床應(yīng)答方面的研究，之前的因為入組患者的分級標(biāo)準(zhǔn)和/或病程上的差異，應(yīng)用上明顯受限。旨在一個隊列（根據(jù)炎癥客觀指標(biāo)和特定疾病病程選取患者）評估骶髂關(guān)節(jié)MRI上的活動性和結(jié)構(gòu)性病變預(yù)測主要臨床應(yīng)答的能力。

8.2.2 方法 入組的中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者符合脊柱關(guān)節(jié)炎評估（ASAS）標(biāo)準(zhǔn)，但沒有達到紐約放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：癥狀持續(xù)3個月至5年，Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）≥4，治療無效的NSAIDs≥2種。入組患者隨機分為依那西普（每周50 mg）組和安慰劑組，治療12周后，所有的患者進行開放標(biāo)簽依那西普每周50 mg。整個研究過程中對臨床和健康結(jié)局進行評估，2個影像中心的專家在基線、治療12周和治療48周時使用加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究會（SPARCC）評分對骶髂關(guān)節(jié)和脊柱MRI上的骨髓水腫進行評分。另外，使用SPARCC的骶髂關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)法（該方法在MRI的T1針回旋序列上評估脂肪化生、侵蝕、增生和強直病變）進行因果關(guān)系分析。2位獨立的讀片人員對187例基線和48周時的MRI T1及STIR序列進行評分，他們都沒有見過患者。評分使用2位讀片人員所給分值的平均分。使用第48周ASAS40和ASDAS主要改善（ASDAS MI≥2.0）的Logistic模型對基線超敏CRP水平、SPARCC MRI炎癥和SSS侵蝕評分進行分析，對治療進行校正。

8.2.3 結(jié)果平均年齡32歲（標(biāo)準(zhǔn)差7.8），60.5%為男性，平均病程2.5年（標(biāo)準(zhǔn)差1.8）。73%的患者HLA-B27陽性，81%的患者在基線時符合ASAS MRI影像標(biāo)準(zhǔn)?；€CRP、SPARCC骶髂關(guān)節(jié)炎癥和SSS侵蝕評分是兩組第48周時ASAS40和ASDAS MI應(yīng)答的顯著預(yù)測因素，而脂肪化生、增生或強直則不是?；€分值越高，應(yīng)答的可能性越大。

8.2.4 結(jié)論 在抗TNF治療開始前存在客觀的疾病活動表現(xiàn)（如CRP、MRI上的炎癥性或侵蝕性病灶），能夠預(yù)測治療應(yīng)答。

8.3 對接受TNF阻滯劑治療的AS患者的N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平進行長期評價：疾病持續(xù)活動的一個標(biāo)志物？

8.3.1 背景和目的 NT-proBNP是一種強的心血管風(fēng)險標(biāo)志物。近期的研究結(jié)果顯示，TNF阻滯劑治療的AS患者短期炎癥控制能夠降低它的水平。還沒有對使用TNF阻滯劑的AS患者的NT-proBNP水平進行長期評估的研究。因此，對AS患者使用TNF阻滯劑前和長期治療后的NT-proBNP水平進行經(jīng)線評價，并探索它與持續(xù)的疾病活動之間的可能聯(lián)系。

8.3.2 方法 前瞻性納入48例AS患者（NY標(biāo)準(zhǔn)），既往和現(xiàn)在都沒有心血管疾病或心臟超聲上的收縮性心功能障礙，適合進行抗TNF治療。在基線，治療12個月和24個月后對他們進行外周NT-proBNP水平、臨床及實驗室參數(shù)（包括BASDAI、ASDAS、ESR和CRP、傳統(tǒng)心血管危險因素，如血壓、BMI、腰圍）以及治療數(shù)據(jù)的評估。統(tǒng)計分析包括：ANOVA檢驗或Friedman檢驗以檢驗基線、治療12個月和治療24個月的差異；Mann-Whitney檢驗或t檢驗用來檢驗治療24個月后疾病活動度（無活動、中度活動和高度活動/極高度活動）的差異；以及多變量線性回歸分析。所有的分析使用檢驗水準(zhǔn)α = 0.05。

8.3.3 結(jié)果 基線時，所有的患者均為活動性。中位NT-proBNP水平為23.5pg?mL-1，6.2%的患者NT-proBNP水平增高，但沒有心臟收縮功能障礙的證據(jù)。多變量線性回歸分析顯示，NT-proBNP水平在基線與ESR（P = 0.003）和脈壓（P = 0.025）獨立相關(guān)。治療12個月和治療24個月后的經(jīng)線評價顯示，所有的疾病參數(shù)均有改善，而NT-proBNP

水平顯著下降。需要注意的是，在治療后24個月，疾病活動度（ASDAS-CRP 2.1）持續(xù)為高/非常高的患者，其NT-proBNP水平高于疾病活動度為無活動或中度活動的患者。這種差異在基線和治療后12個月時也存在，進一步支持了這個發(fā)現(xiàn)。進一步比較治療24個月后ASDAS-CRP 2.1持續(xù)不變患者的基線參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，這些患者年齡更大、女性居多，基線BMI、BASDAI和ASDAS-ESR也更高。多變量分析未發(fā)現(xiàn)與治療24個月時較高的ASDAS-CRP獨立相關(guān)的因素。

8.3.4 結(jié)論 抗TNF治療的AS患者，疾病活動度持續(xù)高或非常高，但不伴有心臟收縮性改變，表現(xiàn)為NT-proBNP長期持續(xù)較高。這一新發(fā)現(xiàn)提示，該指標(biāo)可能能夠反映長期的炎癥狀態(tài)。

8.4 進行TNF-α治療的嚴(yán)重銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的腫瘤風(fēng)險

8.4.1 背景和目的 關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎患者腫瘤風(fēng)險的研究很少。一般觀點認(rèn)為腫瘤風(fēng)險會增加，除了原發(fā)病本身，治療措施（包括傳統(tǒng)DMARDs、TNF抑制劑和光療）也會增加腫瘤風(fēng)險。皮膚銀屑病本身與非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險增加相關(guān)。研究目的在于比較接受TNF抑制劑治療的嚴(yán)重銀屑病關(guān)節(jié)炎患者和總體人群的腫瘤發(fā)病率。

8.4.2 方法 納入英國風(fēng)濕病協(xié)會生物制劑注冊的所有銀屑病關(guān)節(jié)炎患者（2002年至2006年），通過國家腫瘤注冊（使用ICD10編碼）確定腫瘤的患者。所有的患者都從注冊開始時進行隨訪，直到死亡或2011年12月31日（兩者為先的一個）。使用全英格蘭人群的年齡和性別特異性的腫瘤發(fā)病率計算整個隊列和各性別隊列的總體腫瘤

（ICD10：C1～C9）和NMSC（C44）的標(biāo)準(zhǔn)化患病率比值（SIR）。

8.4.3 結(jié)果 709例患者隨訪5286人年，平均年齡45.7歲，中位病程11年。平均DAS28評分為6.0。11例患者在基線前注冊為腫瘤，這些患者沒有再發(fā)生其他腫瘤。在基線，幾乎所有（98%）的患者既往使用過或正在使用甲氨蝶呤，45.6%的患者既往使用過或正在使用環(huán)孢菌素。只有163例（23%）患者能夠在基線時獲得患者的PUVA保留情況，其中11例（6.7%）有PUVA暴露；26例患者出現(xiàn)了27次腫瘤時間，包括14例皮膚腫瘤（12例非

黑色素瘤皮膚癌，2例黑色素瘤）?？傮w上，相較總體人群，本隊列的惡性腫瘤風(fēng)險沒有增加。非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險顯著增加，盡管準(zhǔn)確的估計值是低傾向性，提示發(fā)病例數(shù)少。

8.4.4 結(jié)論 在這個TNF抑制劑時代，早期納入的嚴(yán)重活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者人群中，總體惡性腫瘤風(fēng)險和總體人群相似。NMSC發(fā)病率增加，可能與銀屑病關(guān)節(jié)炎本病、皮膚銀屑病、光療和/或免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)。

8.5 美國注冊中初次使用生物制劑治療的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者進行TNF抑制劑治療的持續(xù)時間及預(yù)測因素

8.5.1 背景和目的 只針對生物DMARDs（單藥和聯(lián)合使用傳統(tǒng)口服DMARDs）治療銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的注冊數(shù)據(jù)。研究目的在于對初始TNF抑制劑治療（單藥或聯(lián)合治療）患者的特點進行歸納，估計初始TNF抑制劑治療時間的長短，確認(rèn)和初始TNF抑制劑應(yīng)用時長相關(guān)的特點。

8.5.2 方法 使用來自美國Corrona注冊的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：銀屑病關(guān)節(jié)炎，年齡> 18歲，2005年1月1日后初次使用TNF抑制劑，隨訪時間至少

3個月。使用Kaplan-Meier曲線進行幸存分析，估計TNF抑制劑開始使用（單藥治療或聯(lián)合治療）的時間。使用構(gòu)成比風(fēng)險模型確認(rèn)與治療可能無效相關(guān)的因素。估計了單藥或聯(lián)合用藥的傾向性評分，根據(jù)傾向性可能為基礎(chǔ)的逆向可能性加權(quán)進行比較。計算治療更改的中位時間。

8.5.3 結(jié)果 519例初次使用生物制劑的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，TNF抑制劑聯(lián)合用藥和單藥應(yīng)用的比例分別為61%和39%。51%初始TNF抑制劑治療的患者為女性，平均年齡為51.6歲，平均病程為6.3年。聯(lián)合治療組中女性的比例更高、臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）更高、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）更高、糖尿病史比例更高以及甲氨蝶呤的使用率更高。在銀屑病匹配的患者初始TNF抑制劑治療的聯(lián)合和單藥治療組的治療時間分別為32.8個

月和30.8個月。與治療更改顯著相關(guān)的因素包括通過mHAQ和CDAI計算的殘疾指數(shù)。該模型校正了年齡、性別和BMI、酒精使用、吸煙史、mHAQ和患者選擇了何種治療方案（單藥或聯(lián)合治療）。不同的TNF抑制劑治療情況（單藥對比聯(lián)合治療）因藥物不同而不同。例如，ETN單藥治療的持續(xù)時間大于聯(lián)合治療的持續(xù)時間，HR為1.93。而IFX聯(lián)合治療的持續(xù)時間大于單藥治療的持續(xù)時間，HR為0.46。

8.5.4 結(jié)論 在Corrona注冊中，超過1/3的患者初始抗TNF治療是單藥治療。校正了銀屑病病情后，TNF抑制劑單藥治療和聯(lián)合治療的患者總體存活率相似。殘疾與疾病活動度更高與單藥治療時間較短相關(guān)。不同TNF抑制劑的藥物治療存活率存在一些差異，可能與基礎(chǔ)病嚴(yán)重程度、免疫源性和/或其他因素相關(guān)。

8.6 脊柱關(guān)節(jié)炎與心腦血管死亡率增加相關(guān)

8.6.1 背景和目的 OnSpA是一個人群為基礎(chǔ)的脊柱關(guān)節(jié)炎研究，以一個超過1300萬人口的省為整體。之前認(rèn)為，脊柱關(guān)節(jié)炎可能增加心血管疾病風(fēng)險，但尚不清楚銀屑病關(guān)節(jié)炎患者是否增加血管死亡率。探索了脊柱關(guān)節(jié)炎的血管死亡率以及影響因素。

8.6.2 方法 對1995年4月至2011年3月的新發(fā)脊柱關(guān)節(jié)炎、年齡≥15歲、居住在加拿大Ontario的患者進行了一個人群為基礎(chǔ)的回顧性隊列研究。共有21 878例脊柱關(guān)節(jié)炎患者和87 504例

對照（匹配年齡、性別和社會經(jīng)濟狀態(tài)）。主要結(jié)局是死亡報告中心血管事件或腦血管事件作為主要死因?？紤]到隊列的樣本量很大，使用了標(biāo)準(zhǔn)差以比較脊柱關(guān)節(jié)炎病例與對照在基線時的差異。使用Cox構(gòu)成比風(fēng)險模型，估計病例組和對照組在血管死亡率上的差異。計算粗風(fēng)險比和校正風(fēng)險比，校正內(nèi)容包括冠心病和腦血管疾病、腫瘤、糖尿病、癡呆、炎癥性腸病、高血壓、慢性腎病和周圍血管病。另外，在脊柱關(guān)節(jié)炎患者使用一個獨立模型以確認(rèn)和血管性死亡率相關(guān)的混雜變量。最后，使用Kaplan-Meier法建立生存曲線，并使用Long-Rank檢驗比較不同組之間生存率的差異。

8.6.3 結(jié)果 在脊柱關(guān)節(jié)炎隊列，53%為男性，平均年齡46歲，隨訪169 307人年。對照組隨訪692 499人年。血管死亡風(fēng)險比值粗值和校正值分別為1.49和1.36，提示AS組血管死亡事件風(fēng)險增加36%～49%。男性和女性的血管死亡風(fēng)險粗值分別為1.63和1.31。病例組和對照組的冠心病、腦血管病、癡呆和糖尿病的患病率差不多，但脊柱關(guān)節(jié)炎組的炎癥性腸病、高血壓和慢性腎病的患病率更高。血管性疾病死亡事件的預(yù)測因素為年齡、男性、低收入、慢性腎病和周圍血管?。ú话ü谛牟『湍X血管病）。KM曲線顯示AS患者血管事件死亡風(fēng)險增加。

8.6.4 結(jié)論 這是第一個以人群為基礎(chǔ)的研究，顯示脊柱關(guān)節(jié)炎與血管事件死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)。這一新的發(fā)現(xiàn)促使學(xué)者們進行一個更加優(yōu)化的策略以篩查和治療脊柱關(guān)節(jié)可改變的血管危險因素。

8.7 對于早期中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，英夫利昔單抗加上萘普生相比萘普生單藥并不增加骶髂關(guān)節(jié)及脊柱MRI上的新發(fā)脂肪病變的發(fā)生率

8.7.1 背景和目的 現(xiàn)在，MRI上中軸骨骨髓的脂肪病變被看作是最早的炎癥后改變，早于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的新骨形成。一些TNF-α抑制劑的研究顯示，抗TNF治療下的炎癥消除與增加的脂肪病變評分相關(guān)。這很容易讓人想到，TNF阻滯劑可能因此促進中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者的新骨形成。本分析的目的在于，比較TNF抑制劑聯(lián)合萘普生和單用萘普生治療早期中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者28周，兩者在脂肪病變形成率上的區(qū)別。

8.7.2 方法 INFAST研究的第一部分為英夫利昔單抗的雙盲隨機對照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次使用生物制劑患者，年齡18～48歲，早期（病程 < 3年），活動性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（MRI上有活動性骶髂關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)）?；颊?58例，按2∶1的比例隨機分為聯(lián)合治療組（靜脈注射英夫利昔單抗mg?kg-1，第0，2，6，12，18和24周治療+萘普生1000 mg?d-1，共106例）和單藥治療組（安慰劑靜注+萘普生1000 mg?d-1，共52例）。在基線和治療28周時進行骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的MRI，根據(jù)柏林評分體系進行活動性炎癥及脂肪病灶的評分，包括對臨床數(shù)據(jù)（包括治療分配）不知情的讀片人員進行詳細(xì)的骶髂關(guān)節(jié)脂肪變性評分。

8.7.3 結(jié)果 147例患者獲得了完整的脊柱MRI信息（聯(lián)合治療組99例，單藥治療組48例），143例患者獲得完整的骶髂關(guān)節(jié)MRI信息（97例為聯(lián)合治療組，46例單藥治療組）。在基線，兩組在骨炎和脂肪病變評分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組28周時的脊柱和骶髂關(guān)節(jié)炎炎癥較基線時均顯著下降，而聯(lián)合治療組效果更為顯著，脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的骨炎評分均較低。同樣，兩組的脊柱和骶髂關(guān)節(jié)脂肪病變評分較基線均顯著增加，而兩個治療組28周時的脂肪病變評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

8.7.4 結(jié)論 本研究中，對于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎患者，有效抗炎治療與骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱的脂肪病灶評分增加獨立相關(guān)（在治療臂）。該結(jié)果提示，炎癥消失后的脂肪病灶形成可能是中軸脊柱關(guān)節(jié)炎普遍的一個病理機制，不是抗TNF治療的直接作用。

8.8 炎癥性慢性腰背痛患者行骶髂關(guān)節(jié)彩超的 價值

8.8.1 背景和目的 超聲評價骶髂關(guān)節(jié)的應(yīng)用之前還沒有深入研究過。本研究旨在評價炎癥性慢性腰背痛患者使用彩超發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)活動性炎癥病變的診斷價值。

8.8.2 方法 納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)病例，年齡 > 18歲，慢性炎癥性腰背痛（腰背痛持續(xù)時間 > 3個月，隱匿起病，運動后改善，休息后無好轉(zhuǎn)），夜間痛（起床后好轉(zhuǎn)），未明確診斷（患者可能是漏診的脊柱關(guān)節(jié)炎），骨科或全科醫(yī)師給予申請中軸MRI。符合改良紐約標(biāo)準(zhǔn)的強直性脊柱炎患者納入對照組。臨床評估包括BASDAI、BASFI和HAQ。由一位不知道研究設(shè)計方案的風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)這項技術(shù)，使用My lab機（Esaote）及多頻凸束傳導(dǎo)器

（1～8 MHz）進行超聲評價。使用標(biāo)準(zhǔn)化檢查技術(shù)以發(fā)現(xiàn)彩超中增加的局部灌注。當(dāng)骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍發(fā)現(xiàn)彩超信號時，使用頻譜多普勒計算抵抗指數(shù)（RI）。彩超US骶髂關(guān)節(jié)炎定義為任意一個骶髂關(guān)節(jié)陽性彩超信號RI > 0.75。下列序列用于MRI評估：T1加權(quán)脊柱回復(fù)（SE）和短tau回轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）。MRI骶髂關(guān)節(jié)炎根據(jù)ASAS的活動性骶髂炎癥病變來定義。使用MRI作為金標(biāo)準(zhǔn)，計算彩超US標(biāo)準(zhǔn)診斷骶髂關(guān)節(jié)炎的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測值。

8.8.3 結(jié)果 共納入44例患者。24例（54%）為男性，平均年齡40歲，中位病程2年。中位BASDAI為4.8，平均BASFI為3.6，平均HAQ為0.6。10例為強直性脊柱炎患者。在所有的患者中，21例MRI上顯示為骶髂關(guān)節(jié)炎，其中4例為活動性骶髂關(guān)節(jié)炎，另17例為炎癥性腰背痛。彩超US診斷骶髂關(guān)節(jié)炎的敏感性為62%，特異性為91%，炎性預(yù)測值為87%，陰性預(yù)測值為72%。而強直性脊柱炎患者組的情況為：敏感性75%，特異性83%，陽性預(yù)測值為75%，陰性預(yù)測值為83%。在炎癥性腰背痛患者，診斷檢驗值為：敏感性59%，特異性94%，陽性預(yù)測值91%，陰性預(yù)測值70%。

8.8.4 結(jié)論 彩超可能是診斷活動性骶髂關(guān)節(jié)炎的實用有效工具。需要更大樣本的研究證實。

8.9 從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液中高效識別抗TNF治療的無應(yīng)答者

8.9.1 背景和目的 在過去15年里，批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療藥物逐漸增加。很多患者使用抗TNF治療，其中30%～40%的患者治療效果不佳，疾病仍持續(xù)惡化。指導(dǎo)疾病處理的工具能夠提前發(fā)現(xiàn)患者對抗TNF治療無應(yīng)答，從而能讓這些患者尋求替代治療方案以更快緩解癥狀，避免不必要的治療副作用，并避免進一步的疾病進展。

8.9.2 方法 對4個發(fā)表的基因表達數(shù)據(jù)庫中的91例患者進行區(qū)分因素的檢驗，以確定抗TNF無應(yīng)答者?；虮磉_標(biāo)本在患者抗TNF藥物英夫利昔單抗治療前進行收集，歸納疾病相關(guān)生物信號機制以提供穩(wěn)定量化的生物狀態(tài)。使用規(guī)范化Logistic回歸發(fā)現(xiàn)并確定無應(yīng)答者的指標(biāo)，選擇評價指標(biāo)閾值以優(yōu)化檢測結(jié)果，獲得高特異性。

8.9.3 結(jié)果 重復(fù)的10倍交叉驗證獲得高特異性的無應(yīng)答者預(yù)測，此時仍然能夠正確確定相當(dāng)比例的無應(yīng)答者。在獨立英夫利昔單抗治療隊列（包括一個獨立的27人隊列）中進行預(yù)測，4個指標(biāo)逐個剔除，獲得ROC曲線下面積在63%～80%之間，P值分別為0.029和0.15。檢測指標(biāo)能夠特異性檢測英夫利昔單抗與治療靶TNF的反應(yīng)性，因為在小的利妥昔單抗（抗CD20）和妥珠單抗治療隊列中不存在應(yīng)答的相關(guān)性。

8.9.4 結(jié)論 本研究中發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)能夠識別那些可能對英夫利昔單抗無應(yīng)答的患者，因此應(yīng)改用其他生物治療。該項檢測結(jié)果在多個不同的患者隊列都能強力預(yù)測無應(yīng)答的患者。

收稿日期：2015-02-01；修回日期：2015-03-16

第四篇：乳腺葉狀腫瘤臨床分析

關(guān)鍵詞：乳腺葉狀腫瘤；臨床分析

1.臨床資料

例1，女性，42歲，因發(fā)現(xiàn)“右乳腫物8月”入院，體格檢查見右乳外上象限腫物，約5 cm,境界清，活動度好。b超顯示：腫物包膜完整，腫物內(nèi)回聲欠均勻，鉬靶x線片見右乳橢圓形腫物,邊緣光滑,無鈣化。術(shù)前診斷：右乳纖維腺瘤，行“腫物切除術(shù)”。術(shù)后病理回報：葉狀腫瘤，良性。與患者做了病情溝通，建議再次手術(shù)。由于患者乳房較小，故行“右乳房切除術(shù)”。至今無復(fù)發(fā)。

例2，女性，20歲，右乳腫物4年，初約花生米大小，近半年明顯長大，現(xiàn)約4 cm。查體：腫物位于上象限，活動度好，境界清，似有分葉感，質(zhì)韌。b超顯示腫物邊界清。術(shù)前考慮乳腺纖維腺瘤可能，但不排除外分葉狀腫瘤。故行“腫物擴大切除術(shù)”，將腫物及周圍>1 cm的正常組織一并切除。術(shù)中冰凍切片報告：纖維腺瘤;術(shù)后病理回報：葉狀腫瘤，良性。未再手術(shù)?；颊吣壳耙研g(shù)后2年，無轉(zhuǎn)移。

例3，女性，41歲，因“左乳復(fù)發(fā)腫物半年”入院。2年前左乳外上象限腫物切除，回報“纖維腺瘤”。半年前該處又出現(xiàn)腫物，生長迅速，約5 cm。行“腫物擴大切除術(shù)”切緣大于腫瘤邊界1 cm。術(shù)后病例提示：葉狀腫瘤，不能定級;術(shù)后病理示：交界性葉狀腫瘤。向患者交待病情，建議進一步行“左乳單純性乳房切除術(shù)”，患者拒絕?，F(xiàn)術(shù)后1年余，未見轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

例4，女性，19歲，因發(fā)現(xiàn)“右乳腫物3月”就診，查體見腫物約3 cm，活動度好，境界清，診斷“纖維腺瘤”，于門診手術(shù)切除，術(shù)后病理顯示纖維腺瘤。1年后腫物復(fù)發(fā)，生長迅速?；夭榧韧±砬衅?，不除外葉狀腫瘤，故二次手術(shù)行“腫物擴大切除術(shù)”。術(shù)后病理回報：乳腺葉狀腫瘤，傾向良性?；颊呔芙^再行“乳房切除術(shù)”?？紤]患者雖為復(fù)發(fā)腫瘤，但病理仍傾向良性，故術(shù)后隨訪觀察，目前正常。

2.結(jié)果

回顧這4例病例，最后均經(jīng)病理確診，即乳腺葉狀腫瘤。術(shù)前都有“乳腺纖維腺瘤”的診斷。根據(jù)病理提示的良性、交界性、惡性分類，良性者、交界性者均行“乳腺腫物擴大切除術(shù)”或“單純?nèi)榉壳谐g(shù)”，至今無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3.討論

3.1 乳腺葉狀腫瘤病因尚不明確，主要與雌激素分泌和代謝紊亂有關(guān)，發(fā)病年齡以青春期女性和中年婦女多見，可能與此兩個階段女性體內(nèi)內(nèi)分泌激素失調(diào)有關(guān)。體內(nèi)雌激素升高，孕激素降低，或者二者比例失調(diào)，導(dǎo)致器官乳腺組織增生，復(fù)舊不全，最終致乳腺結(jié)構(gòu)不良，乳腺基質(zhì)及上皮成分增生、瘤變、甚至癌變。

3.2 乳腺葉狀腫瘤的臨床表現(xiàn)及診斷特點：(1)病史一般較長，但常有近期快速增長史。(2)臨床表現(xiàn)主要是乳房無痛性腫塊，多為單發(fā)，位于外上象限。(3)腫塊多呈膨脹性生長，境界清楚，活動度好，很少侵及皮膚及胸肌筋膜。(4)該病的診斷主要依據(jù)石蠟切片的報告。術(shù)前的x線鉬靶攝片及b超均對定性診斷幫助不大，確診要靠病理檢查，僅有10%～20 %的病人術(shù)前診斷正確[4]。術(shù)中快速冰凍方法及針吸細(xì)胞學(xué)檢查，均較難準(zhǔn)確診斷?？煽康脑\斷仍是術(shù)后病理組織學(xué)檢查。(5)良性葉狀腫瘤與乳腺纖維腺瘤病理診斷也不易區(qū)別。最大特點是葉狀腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞增生明顯，有的形成葉狀結(jié)構(gòu)[5]。(6)該病的復(fù)發(fā)率高，腫瘤復(fù)發(fā)率隨手術(shù)范圍增大而下降，84.6 %的腫瘤局部復(fù)發(fā)發(fā)生在腫瘤單純切除術(shù)后[6]。(7)該病淋巴轉(zhuǎn)移較少。

3.3 乳腺葉狀腫瘤被看作是一系列發(fā)展的腫瘤疾病，即使良性葉狀腫瘤也是潛在的惡性腫瘤，處理原則不能與纖維腺瘤一樣。它表現(xiàn)為從良性有局部復(fù)發(fā)的危險到惡性有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，如果治療不充分，會有迅速生長和轉(zhuǎn)移擴散的傾向。葉狀腫瘤的治療首選手術(shù)[7]。不主張作單純的腫物切除，往往由于切除較近而導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率。首次術(shù)式的選擇與復(fù)發(fā)率、病死率密切相關(guān)[6]。術(shù)式的選擇與病理性質(zhì)有關(guān)，性質(zhì)不同治療方法亦不同。良性葉狀腫瘤行腫瘤擴大切除術(shù)即可，切緣距腫瘤>1 cm。對于交界性或惡性，則需行乳房切除術(shù)。如果術(shù)前觸及腫大淋巴結(jié)，可以加做腋窩淋巴結(jié)清掃，否則不必。

3.4 術(shù)前誤診的原因：(1)葉狀腫瘤的發(fā)病率低，人們對該病存在認(rèn)識不足。(2)小的葉狀腫瘤多呈實性，邊界清，活動度好，分葉，易誤診為纖維腺瘤，尤其對于年輕女性。(3)b超，鉗靶x線攝片等術(shù)前檢查均與纖維腺瘤相似。

第五篇：2015臨床腫瘤學(xué)進展報告

2015臨床腫瘤學(xué)進展報告

1月20日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）上在線發(fā)布了《ASCO報告：2015臨床腫瘤學(xué)進展》。

每年美國新診斷為癌癥的人數(shù)超過50萬，隨著臨床腫瘤學(xué)研究取得的巨大成就，腫瘤患者的生存期得到明顯延長，生活質(zhì)量也得到不斷提高。腫瘤預(yù)防領(lǐng)域的巨大進步使癌癥負(fù)擔(dān)進一步降低。美國癌癥死亡率已經(jīng)從1991年的峰值（215.1例/10萬人）的基礎(chǔ)上降低了20%，2010年的癌癥死亡率為(171.8例/10萬人)?，F(xiàn)在，美國現(xiàn)存活癌癥患者為1450萬例。

在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）報告的第10個年頭，《ASCO報告：2015臨床腫瘤學(xué)進展》首次報告了ASCO進展(Advance of the Year)。這個具有特殊紀(jì)念意義的報告上其他的重要話題包括了“十年回顧——歷數(shù)自引入報告以來，癌癥治療方面的巨大變化”（開幕報告）；“十年前瞻——腫瘤治療領(lǐng)域下一個十年的趨勢預(yù)測”；和“研究特輯——罕見癌癥治療方面令人振奮人心的趨勢及進展”。

ASC現(xiàn)任主席P.Yu在致辭中指出；“臨床腫瘤學(xué)進展繼續(xù)強調(diào)國家基金支持癌癥研究的重要性，今年的報告中近1/3研究的基金來源于國家……在40余年里，國家癌癥研究所支持了大量的臨床研究，解答了癌癥治療中非常關(guān)鍵且易被忽視的問題。”

此次報告保持了以往傳統(tǒng)，對上一年的癌癥預(yù)防、治療和患者照護有重大影響的臨床進展進行探討。如下為對此次報告會最振奮人心的趨勢和發(fā)展的簡要薈萃。ASCO首次宣布進展(Advance of the Year)——慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）治療的重大“變革”

1.用于新診斷CLL患者的兩種免疫治療藥物：obinutuzumab和ofatumumab

2.兩種分子靶向藥物（ibrutinib和idelalisib）為復(fù)發(fā)性或耐藥性CLL患者提供了可代替化療的新治療選擇

預(yù)防與篩查進展

1.激素類藥物阿那曲唑使絕經(jīng)后女性罹患乳腺癌的風(fēng)險減半

2.低劑量CT肺癌篩查向廣泛使用又前進了一步：美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）發(fā)布了首部關(guān)于肺癌篩查的推薦方案；新研究權(quán)衡了篩查的獲益與風(fēng)險。

患者照護進展

1.盡早開始姑息治療可改善患者身心和情緒狀態(tài)

2.在化療基礎(chǔ)上增加一種激素類藥物為乳腺癌女性增加了妊娠成功率

3.2014年3月，ASCO發(fā)布的美國癌癥醫(yī)療現(xiàn)狀全面分析報告為幫助美國患者確保獲得癌癥醫(yī)療服務(wù)提供了策略

腫瘤生物學(xué)進展 1.遺傳學(xué)研究為提高癌癥診斷與治療奠定基礎(chǔ)

①大型基因組研究提供了癌癥分子起源的線索

②完全無關(guān)的癌癥類型中發(fā)現(xiàn)了相同的遺傳學(xué)改變，可能會給治療帶來影響

2.血液檢測可預(yù)測前列腺癌的治療耐藥

3.腸道菌群并非是癌癥的“旁觀者”

治療進展 聯(lián)合治療策略延長腦腫瘤和前列腺癌患者的生存期

1.放化療聯(lián)合治療方法治療低分級膠質(zhì)瘤，能夠使患者壽命延長5年

2.一線化療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)激素治療改善晚期前列腺癌患者生存

克服肺癌治療耐藥的新希望

1.美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)首個化療失敗的晚期胃癌治療方案

2.Lenvatinib：治療難治性性甲狀腺癌的新選擇

癌癥免疫療法

1.免疫治療藥物ipilimumab降低早期黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險

2.免疫療法在肺癌治療中穩(wěn)步前行 3.腫瘤引導(dǎo)的T細(xì)胞治療：復(fù)發(fā)性白血病治療突破的早期預(yù)兆

罕見癌癥的治療進展

1.首個可行的治療一種罕見致殘性關(guān)節(jié)病[被稱為色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（PVNS）]的手術(shù)替代方案

2.早期研究表明貝伐珠單抗有望治療一種罕見的卵巢癌

十年回顧

靶向治療藥物迅速增加

1.使腫瘤細(xì)胞“饑餓”的新藥

血管生成抑制劑，一類旨在減緩腫瘤血管生成的藥物，被證明可以成功治療許多晚期和侵襲性腫瘤

2.EGFR抑制劑：抑制癌細(xì)胞生存的關(guān)鍵通路

3.人表皮生長因子受體2抑制劑的新療法為乳腺癌的治療不斷帶來突破

4.針對多條分子通路的靶向藥物：一個新興趨勢

研究者們正在不斷發(fā)現(xiàn)新的、可以同時阻斷1種以上的癌癥靶向治療方法，這些方法將成為對抗癌癥的有力武器。

5.新靶點，新藥物

針對新的抗癌靶點的研究有增無減。例如，2013和2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)trametinib 和dabrafenib分別用于治療帶有BRAF基因突變的黑色素瘤。此外，針對ALK基因的crizotinib（2013年獲批）可用于治療某些類型的肺癌和兒童癌癥。針對哺乳動物雷帕霉素作用靶蛋白（mTOR)抑制劑依維莫斯（2007年獲批）可用于乳腺癌、胰腺癌和腎癌的治療。

繪制癌癥基因組圖譜：通往精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路

1.大規(guī)模基因組分析

2.表觀基因組學(xué)

免疫治療時代來臨

1.刺激免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤

2.過繼細(xì)胞治療（ACT）

過繼細(xì)胞治療為實驗性治療策略，該治療策略從患者血液或腫瘤組織中收集癌癥殺傷性T細(xì)胞，通過實驗室培養(yǎng)，待細(xì)胞生長達到十億數(shù)量后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。盡管該策略還沒有通過FDA的批準(zhǔn)，但這給癌癥患者尤其是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者帶來了新希望，因為一些患者接受ACT治療后達到完全和持久緩解.患者和存活者生存質(zhì)量明顯改善

1.減輕癌癥相關(guān)不良反應(yīng)

例如，兩個獨立研究表明，抗抑郁藥度洛西汀和抗精神病藥的奧氮平可有效抑制 化療藥物的2個典型不良反應(yīng)——周圍神經(jīng)病變和惡心

2.在癌癥治療早期引入姑息治療

ASCO于2012年發(fā)布臨時指南，建議對于任何轉(zhuǎn)移性和（或）癥狀嚴(yán)重的患者均可在癌癥治療早期給予姑息治療

癌癥預(yù)防和篩查的主要進展

1.宮頸癌篩查新選擇

2011年一項納入人數(shù)超過30萬人的研究表明，在子宮頸抹片檢查（巴氏抹片）中增加HPV病毒檢測。一項非常安全并且能夠得到高度準(zhǔn)確的篩查結(jié)果。該研究對常規(guī)的每年例行一次的子宮頸抹片方法持懷疑態(tài)度的很多婦女和醫(yī)生提供了重要保證。隨后，2012年ASCO和USPSTF也更新宮頸癌篩查指南。

2.預(yù)防癌癥的疫苗

FDA批準(zhǔn)通過的2個宮頸癌疫苗HPV4和HPV2使宮頸癌和其他HPV相關(guān)的癌癥（例如喉癌和肛門癌）預(yù)防率達到約70%。

3.改良乳腺癌和前列腺癌篩查方法

PSA檢測曾作為前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)篩查方法，近幾年基于一些大型臨床研究對PSA檢測風(fēng)險利益的評估，ASCO鼓勵醫(yī)生權(quán)衡利弊，僅對預(yù)期壽命超過10年的無癥狀男性進行PSA檢測。對于其他男性，ASCO強調(diào)PSA檢測弊大于利，比如過度診斷，不必要的活檢和低危癌癥的治療等。同樣，對于乳腺癌，許多研究就乳腺X線檢查的最佳年齡和檢查頻率存有爭議。盡管常規(guī)的乳腺X線檢查仍廣為推薦，尤其是對于大于50歲的女性，這些結(jié)果強調(diào)醫(yī)患間要就個體危險因素及篩查的利弊進行更好的溝通。此外，在2007年ASCO基于2項大型臨床研究的結(jié)果，建議將MRI作為乳腺癌高危人群檢測的有利工具。

4.常用藥物降低患癌風(fēng)險

一些大型臨床研究表明一些常用藥物能夠起到顯著的癌癥預(yù)防作用。例如，一項基于約50項流行病學(xué)研究的分析數(shù)據(jù)表明，口服避孕藥每服用5年，能夠使患卵巢癌的風(fēng)險降低20%。并且在停止服用避孕藥的后30年仍有癌癥預(yù)防作用。其他的一些研究表明，每日服用阿司匹林可以減少患結(jié)直腸癌和總體癌癥風(fēng)險。

十年前瞻

1.腫瘤干細(xì)胞（Cancer Stem Cell)：癌癥治療失敗的克星

2.更快捷、更廉價、更先進的基因組學(xué)技術(shù)

新一代測序技術(shù)（NGS）可以發(fā)現(xiàn)其他技術(shù)無法檢測到的某些類型的癌癥相關(guān)的基因?qū)W改變。

3.液態(tài)活檢“破譯”血中腫瘤細(xì)胞的線索

與傳統(tǒng)的有疼痛感、有風(fēng)險的組織活檢不同，液態(tài)活檢僅需要收集一滴檢查者血液便可，通過先進的技術(shù)計數(shù)并收集血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞。由于腫瘤細(xì)胞為雜細(xì)胞群，較傳統(tǒng)的只取材于腫瘤某一部位的方法相比，液態(tài)活檢可以提供更完全的分子信息。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA和RNA可能有助于指導(dǎo)治療方案的選擇

最近研究表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞可以應(yīng)用于各期癌癥患者——從檢測診斷到選擇治療方案和監(jiān)測癌癥進展。循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平的測定也可以用來快速估計癌癥的進展情況，和患者存活的幾率。通過采用RT-PCR技術(shù)對循環(huán)腫瘤細(xì)胞進行分析可以實時檢測腫瘤進展過程中心的突變，有助于選擇最佳的治療方案。

4.“小身材、大威力”：納米藥物

首個納米藥物

第一納米粒子為基礎(chǔ)的癌癥治療物為注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于乳腺癌的治療，該藥物在2005年獲得FDA批準(zhǔn)，并于最近獲得批準(zhǔn)用于肺癌和胰腺癌的治療。目前幾種基于納米技術(shù)藥物在臨床試驗中，包括首個用于癌癥的納米顆粒輸送基因治療正在試驗中。

改善癌癥治療的巨大潛力

例如，科學(xué)家采用不同的材料（例如金、碳和病毒等）制成適于宜用的不同形狀和大小的納米粒子。納米粒子內(nèi)部載入藥物，納米粒子表面被分子所包裹，例如抗體可以幫助引導(dǎo)納米藥物到達腫瘤細(xì)胞，并與之結(jié)合。

納米技術(shù)強化癌癥檢測

納米顆粒也正在被研究用于癌癥早期檢測和診斷。例如，表面覆蓋有納米金棒的抗體與腫瘤特異性標(biāo)志物結(jié)合被證實為是一個經(jīng)濟、靈敏度高的癌癥檢測方法。

5.在癌癥治療中尚未被開發(fā)的醫(yī)療IT技術(shù)

在未來的十年中，醫(yī)療信息技術(shù)（IT）的進展為改善癌癥治療的質(zhì)量和預(yù)后那個面提供巨大的可能性，這些技術(shù)可以顯著地重塑癌癥治療藍圖，提高癌癥治療的質(zhì)量和效率，通過前所未有的大規(guī)模的、大范圍的數(shù)據(jù)，催生出更明智的研究假說

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