第一篇：基礎(chǔ)毒理學(xué)第十一章管理毒理學(xué)

管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology）：是現(xiàn)代毒理學(xué)的主要組成部分，是將毒理學(xué)研究成果應(yīng)用于外源化學(xué)物質(zhì)危害管理的應(yīng)用學(xué)科。管理毒理學(xué)包括收集、處理和評價流行病學(xué)和實驗毒理學(xué)數(shù)據(jù)，為保護健康和環(huán)境決策提供毒理學(xué)支持。

良好實驗室規(guī)范（GLP）：是優(yōu)良實驗研究規(guī)范的簡稱，是針對藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化妝品及其他醫(yī)用物品的毒性評價的管理法規(guī)。GLP專指毒理學(xué)安全性評價實驗室的管理 3R原則：替代replacement、減少reduction、優(yōu)化refinement

安全性（safety）：是指在規(guī)定的條件下暴露某種因素不產(chǎn)生損害作用的實際確定性，即實際無危險或危險度可為社會接受，安全性是危險的倒數(shù)

安全性評價（safety evaluation）：是管理毒理學(xué)的重要內(nèi)容，是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)

1暴露可能是受控制的情形中○2物暴露對人體和人群的健康是否安全。安全性評價常用于：○

新化學(xué)物或新產(chǎn)品生產(chǎn)、使用的許可和管理。毒理學(xué)安全性評價程序的基本內(nèi)容：

1收集樣品有關(guān)的基本資料○2了解樣品的使用范圍○3選用人類實（1）試驗前的準備工作：○

4選用細胞、5待測樣品應(yīng)一次提供足夠?qū)嶒炗玫臄?shù)量○6際接觸和應(yīng)用樣品的形式○實驗動物○

必要時用結(jié)構(gòu)-活性評價

（2）不同階段的毒理學(xué)試驗項目：第一階段----急性毒性試驗和局部毒性試驗：主要是測定LD50或LC50,對受試物的急性毒性進行分級,為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù),根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。第二階段----重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗本階段的試驗?zāi)康氖橇私馐茉囄锱c機體多次接觸后可能造成的潛在危害,并研究受試物是否具有遺傳毒性和發(fā)育毒性。遺傳毒性試驗包括原核細胞基因突變試驗、真核細胞基因突變試驗、微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析等，需要幾個試驗成組使用，以便觀察不同的遺傳學(xué)終點，提高預(yù)測遺傳危害和致癌危害的可靠性。第三階段----亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗、毒動學(xué)試驗：一般包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官,初步估計 LOAEL和NOAEL,預(yù)測對人體健康的危害性,并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標選擇提供參考依據(jù)。第四階段----慢性毒性試驗和致癌試驗：目的是檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用,確定靶器官,探討中毒機制,獲得NOAEL和LOAEL,判斷受試物能否使用,為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。2對環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查；○3對新藥的臨床4對藥物毒性的臨床觀察；○5對中毒事故的原因調(diào)查；○6對志愿人員的試驗與檢測 試驗；○

1各毒理學(xué)試驗之間是有關(guān)聯(lián)的，分階段或分層試驗的意義：○初步的試驗是其他試驗的基礎(chǔ)

2為盡量減少資源的消耗，3○對于試驗周期短、費用低、預(yù)測價值高的試驗應(yīng)給予優(yōu)先安排○

4對于我國首創(chuàng)、一般來說，投產(chǎn)之前或登記銷售之前必須經(jīng)過第一第二階段的試驗○特別是

對其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機會多的化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或化學(xué)致癌可能性者，必須進行全部四個階段的試驗

1遵循有關(guān)機構(gòu)的毒理學(xué)安全性評價指南○2必須建立嚴格的制度，安全性評價需注意的問題：○

對研究全過程進行質(zhì)量監(jiān)控/保證；全面貫徹執(zhí)行GLP，所有試驗方法有一套細則，即標準

3在實驗設(shè)計階段和實施階段貫徹3R原則○4毒性試驗應(yīng)達到毒理學(xué)評價試驗操作規(guī)程SOP○的基本母的，并在所得結(jié)果的基礎(chǔ)上進行安全性評價且可作為健康危險評定中危險識別的依5注意毒理學(xué)試驗方法的局限性：a每一項毒理學(xué)試驗都有其自身的特點和觀察終點，但據(jù)○

都不能反映其全部的毒理特性，b反應(yīng)停、三聚氰胺事件，c從動物試驗的結(jié)果外推致人的不確定性。

危害（hazard）：是指當(dāng)機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露是可能產(chǎn)生有害作用的某一因子或場

景的固有性質(zhì)。

危險度(risk)：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。

危險度分析（risk analysis）：是指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群肯呢個暴露與某一危害的控制過程；有三部分組成：危險度評定、危險度管理與與交流。

危險性分析的目的：是預(yù)測危險和控制危險；確定可接受危險度、為政府決策、管理和衛(wèi)生標準制定提供依據(jù)。危險副管理（risk management）：依據(jù)危險度評定的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過程，必要時，選擇并實施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，包括制定法?guī)等措施。危險度管理包括3個要素：危險性評價（即危險-效益評價）、擴散和暴露控制、危險性檢測

危險性交流（risk communication）：是危險度評定者、危險性管理者、消費者和其他有關(guān)各方面之間進行有關(guān)危險性和危險性相關(guān)的因素的信息和觀點的交流。危險性交流貫穿于危險性評定的各個階段。

第二篇：基礎(chǔ)毒理學(xué)教學(xué)大綱

東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院本科生衛(wèi)生毒理學(xué)教學(xué)大綱

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》課程教學(xué)大綱

課程編碼：

英文名稱： Basic of Toxicology 授課對象：預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)

授課科室：勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系 編寫日期：2011年5月修訂

課程名稱：基礎(chǔ)毒理學(xué) 課程類別：專業(yè)必修課 學(xué)時數(shù)：68

執(zhí)筆人：唐萌薛玉英

一、課程教學(xué)目的：

基礎(chǔ)毒理學(xué)是預(yù)防醫(yī)學(xué)的一門基礎(chǔ)學(xué)科，主要研究人類生活中可能遇到的外源化合物對生物體的危害和毒性作用的機理。本門課程主要包括毒理學(xué)基礎(chǔ)理論，外源化合物的各種毒性作用及其毒性評定方法和評價程序，并設(shè)計組織安排常用毒性試驗。

學(xué)習(xí)本門課程堅持理論與實驗相結(jié)合的原則。理論課講授毒理學(xué)的基礎(chǔ)理論知識和相關(guān)實驗的原理，學(xué)生通過實驗可進一步的理解理論知識，使學(xué)生從各個方面深入認識各種化學(xué)物質(zhì)的毒作用的本質(zhì)及其規(guī)律，為將來從事毒理學(xué)工作或?qū)嶒炑芯看蛳聢詫嵉幕A(chǔ)。

在教學(xué)過程中，對于“掌握”內(nèi)容，必須講深講透，并使學(xué)生通過相應(yīng)的實驗加深對內(nèi)容的理解。對于“熟悉”內(nèi)容，應(yīng)重點講解，使學(xué)生能全面理解有關(guān)內(nèi)容。對于“了解”內(nèi)容，可概括講授或安排自學(xué)，使學(xué)生對此有一般的認識。教學(xué)方法采用的是啟發(fā)式、討論式和提問式教學(xué)，循序漸進，培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)、分析和解決問題的能力，充分調(diào)動學(xué)生的主動性和創(chuàng)造性，教學(xué)過程中，充分利用多媒體、幻燈、投影等教具進行講解。通過教學(xué)，使學(xué)生能對外來化合物毒性作用的一般規(guī)律有較系統(tǒng)的認識，并運用衛(wèi)生毒理學(xué)的有關(guān)知識和技能，學(xué)會初步設(shè)計常用毒性試驗，并具有一定的開展毒理學(xué)工作的能力。

二、課程學(xué)時分配：

課時分配表

理論學(xué)時

授 課 內(nèi) 容

數(shù) 6 第一章 毒理學(xué)概述第二章 毒物在體內(nèi)的過程第三章 毒作用及其影響因素第四章 非特異性靶器官毒作用第五章 靶器官毒理學(xué)第六章 危險度評價和危險性管理第七章 毒理學(xué)應(yīng)用第八章 毒理學(xué)實驗基礎(chǔ)第九章 毒理學(xué)實驗室質(zhì)量控制

其余章節(jié)內(nèi)容自學(xué)考試

合計

實習(xí)教學(xué)時

數(shù)123320

合計教學(xué)時

數(shù) 6 4 4 20 4 9 4 9 468

三、課程內(nèi)容及教學(xué)要求

第一章毒理學(xué)概述

[目的]

1.了解毒理學(xué)的發(fā)展史和發(fā)展趨勢。2.熟悉毒理學(xué)的研究領(lǐng)域和研究方法。

3.掌握毒理學(xué)基本概念。

[講授內(nèi)容]

1.毒理學(xué)基本概念。

2.毒理學(xué)研究范疇。

3.毒理學(xué)研究方法。

4.毒理學(xué)歷史與發(fā)展。

5.毒理學(xué)在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。

[講授時數(shù)]6學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語]toxicology;xenobiotics;poison;toxicant;toxicity;exposure;dose;target organ;adverse effect;toxic effect;hormesis;biomarker;selective toxicity;combined action;additive effect;synergistic effect;antagonistic effect;chronotoxicology;tolerance;descriptive toxicology;mechanistic toxicology;

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第二章毒物在體內(nèi)的過程

[目的]

1.了解外來化合物在體內(nèi)通過生物膜的方式。

2.熟悉化學(xué)毒物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運的過程、毒物動力學(xué)研究和分析的基本過程及毒物

動力學(xué)的主要參數(shù)。

3.熟悉外來化合物的生物轉(zhuǎn)化形式和毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。

4.掌握外源化合物吸收和排泄的主要途徑

5.掌握生物轉(zhuǎn)化類型

[講授內(nèi)容]

1.生物膜和生物轉(zhuǎn)運。

2.吸收。

3.分布。

4.排泄。

5.生物轉(zhuǎn)化。

6.毒物動力學(xué)。

[講授時數(shù)]4學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] biotransportation;biotransformation;absorption;distribution;toxicokinetics;lipid-water partition coefficient;absorption;first-pass effect;storage depot;enterohepatic circulation;bioactivation;biodetoxification;ADME;excretion

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第三章毒作用及其影響因素

[目的]

1.了解外源化合物聯(lián)合作用機制。

2.熟悉外源化學(xué)物毒作用的的分類和影響因素。

3.熟悉外源化學(xué)物毒性作用的四個階段。

4.掌握外源化學(xué)物在體內(nèi)增毒與解毒的機制。

5.掌握終毒物與靶分子反應(yīng)的類型。

6.掌握細胞壞死與凋亡的區(qū)別。

7.掌握常用毒性描述參數(shù)。

[講授內(nèi)容]

1.毒效應(yīng)譜、毒作用分類。

2.外源化學(xué)物的增毒與解毒。

3.終毒物與靶分子的反應(yīng)。

4.細胞功能障礙與毒性。

5.修復(fù)與修復(fù)紊亂。

6.常用毒性描述參數(shù)。

7.毒性作用影響因素。

[講授時數(shù)] 4學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] spectrum of toxic effect;toxication;free radicals;nucleophiles;electrophiles;detoxication;noncovalent binding;covalent binding;

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第四章非特異性靶器官毒作用

[目的]

1.了解化學(xué)毒物的一般毒性和特殊毒性

2.熟悉急性、亞慢和慢性毒性試驗的目的設(shè)計、研究方法及評價。

3.熟悉致癌性、遺傳毒性、發(fā)育毒性的發(fā)生機制及研究方法。

4.掌握急性、亞慢性和慢性毒性試驗的基本概念、染毒途徑。

5.掌握化學(xué)致癌作用、遺傳毒性和發(fā)育毒性的概念。

[講授內(nèi)容]

1.急性毒性、亞慢性和慢性毒性。

2.致癌性、遺傳毒性和發(fā)育毒性。

[講授時數(shù)]8學(xué)時

[實習(xí)內(nèi)容]

1.實驗動物一般操作技術(shù)（錄像）。

2.生物材料的采集。

3.急性毒性實驗。

4.半數(shù)致死量的計算。

5.眼刺激、皮膚刺激試驗。

6.Ames實驗（錄像、討論）

7.小鼠骨髓細胞微核試驗

8.小鼠精子畸形實驗

[實習(xí)時數(shù)]21學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] acute toxicity;exposure routes;subchronic toxicity;chronic toxicity；carcinogenesis;carcinogen;oncogene;gene mutation;chromosome aberration;base-pair substitution;developmental toxicity

[教學(xué)方法和手段] 課堂講授、看錄像、實驗操作

第五章靶器官毒理學(xué)

[目的]

1.了解呼吸毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、血液毒理學(xué)。

2.熟悉生殖毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)及腎臟毒理學(xué)。

3.掌握不同靶器官毒理學(xué)的概念。

4.LD50的計算方法、急性毒性分級及評價。

5.熟悉蓄積毒性作用的研究方法；急性、亞慢和慢性毒性試驗的目的設(shè)計及評價。

6.掌握急性、蓄積毒性、亞慢性和慢性毒性試驗的基本概念、染毒途徑。

7.熟悉毒性作用的影響因素。

8.掌握毒物的聯(lián)合作用。

[講授內(nèi)容]

1.生殖毒理學(xué)

2.免疫毒理學(xué)

3.肝臟毒理學(xué)

4.腎臟毒理學(xué)

5.其他系統(tǒng)毒理學(xué)

[講授時數(shù)] 4學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] target organ toxicology;reproductive toxicology;immunotoxicology

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第六章危險度評價和危險性管理

[目的]

1.了解危險度管理、毒理學(xué)安全性評價的意義。

2.熟悉毒理學(xué)全性評價程序的內(nèi)容。

3.掌握危險度評價基本概念、程序、毒理學(xué)安全性評價程序和基本概念。

[講授內(nèi)容]

1.安全性評價內(nèi)容。

2.健康危險度評價。

3.危險性管理和交流。

[講授時數(shù)] 6學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] regulatory toxicology;safety factor;risk;acceptable risk;virtual safe dose;risk assessment;hazard identification;exposure assessment;risk management;toxicological safety evaluation;

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第七章 毒理學(xué)應(yīng)用

[目的]

1.了解毒理學(xué)科發(fā)展及分支。

2.熟悉衛(wèi)生毒理學(xué)研究范疇。

3.掌握衛(wèi)生毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)等概念。

[講授內(nèi)容]

1.毒理學(xué)科發(fā)展及分支

2.衛(wèi)生毒理學(xué)

3.其他毒理學(xué)分支

[講授時數(shù)] 4學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] exposure limit;maximum allowable concentration, threshold limit value;permissible exposure level.[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第八章 毒理學(xué)實驗基礎(chǔ)

[目的]

1.了解毒理學(xué)實驗最新發(fā)展動態(tài)。

2.熟悉不同水平實驗觀察研究內(nèi)容和方法。

3.掌握試驗設(shè)計基本原則。

[講授內(nèi)容]

1.實驗設(shè)計原則。

2.整體動物實驗。

3.離體器官實驗。

4.細胞實驗。

5.分子生物學(xué)實驗。

[講授時數(shù)] 6學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] control;randomization;replication;experimental group;caspase-3;DNA ladder;Tm;

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

第九章 毒理學(xué)實驗室質(zhì)量控制

[目的]

1.了解毒理學(xué)實驗室質(zhì)量控制最新發(fā)展動態(tài)。

2.熟悉毒理學(xué)實驗室的GLP制度。

3.掌握相關(guān)概念和實驗室認可的原則。

[講授內(nèi)容]

1.相關(guān)基本概念。

2.實驗室認可。

3.毒理學(xué)實驗室的GLP制度。

[講授時數(shù)] 4學(xué)時

[外文專業(yè)術(shù)語] Quality Assurance，QA；Quality Control, QC；Internal Quality Control, IQC；Accreditation；Certification；Good Laboratory Practice, GLP；Study director, SD；Quality assurance unit, QAU；Test system；Standard operating procedures, SOP；Study plan

[教學(xué)方法和手段]課堂講授

四、考試形式與方法

1． 筆試（70%）

2．技能測試（30%）

五、教材及主要參考書

1、教材：基礎(chǔ)毒理學(xué) 復(fù)旦大學(xué)出版社 周志俊 主編

2、主要參考書：（上課時定）

第三篇：毒理學(xué)基礎(chǔ)知識點

劑量－效應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。曲線基本類型是S形曲線。劑量-反應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。替代法又稱“3R”法：優(yōu)化試驗方法和技術(shù)，減少受試動物的數(shù)量和痛苦，取代整體動物實驗的方法。

毒效應(yīng)譜：①機體對外源化學(xué)物的負荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的類型：①速發(fā)性或遲發(fā)性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反應(yīng)⑤特異質(zhì)反應(yīng)。急性毒作用帶：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。慢性毒作用帶：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。

選擇性毒性：水平：可發(fā)生在物種之間、個體內(nèi)（易感器官為靶器官）和群體內(nèi)（易感人群為高危人群三個水平。原因：①物種和細胞學(xué)差異；②不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異；③不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力的差異；④不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。毒性和毒效應(yīng)的區(qū)別：毒性是化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)，我們不能改變化學(xué)物的毒性。毒效應(yīng)是化學(xué)物毒性在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。

ADME過程：吸收：是外源化學(xué)物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程。分布：是指外源化學(xué)物吸收后隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過程。代謝。排泄：外源性化學(xué)物及代謝產(chǎn)物由機體向外轉(zhuǎn)運的過程，是機體中物質(zhì)代謝過程中最后一個重要環(huán)節(jié)。

毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點：①流行病學(xué)研究：優(yōu)：真實的暴露條件；在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用；測定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗資、耗時多；無健康保護；難以確定暴露，有混雜暴露問題；可檢測的危險性增加必需達到2倍以上；測定指標較粗。②受控的臨床研究：優(yōu)：規(guī)定的限定暴露條件；在人群中測定反應(yīng)；對某組人群(如哮喘)的研究是有力的；能測定效應(yīng)的強度。缺：耗資多；較低濃度和較短時間的暴露；限于較少量的人群(一般＜50)；限于暫時、微小、可逆的效應(yīng)；一般不適于研究最敏感的人群。③體內(nèi)試驗：優(yōu)：易于控制暴露條件；能測定多種效應(yīng)；能評價宿主持征的作用；能評價機制。缺：動物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性；受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致；暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露。④體外試驗：優(yōu)：影響因素少，易于控制；可進行某些深入的研究；人力物力花費較少。缺：不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據(jù)；難以觀察慢性毒作用。

藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。

常用的致突變試驗：細菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）、微核試驗、染色體畸變分析、姐妹染色單體交換試驗SCE、果蠅伴性隱性致死試驗、顯性致死試驗、程序外DNA合成試驗、單細胞凝膠電泳試驗。傳統(tǒng)致畸試驗要點：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標準方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

微核試驗MNT：原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：染色體或染色單體的損傷；紡錘絲的損傷。Ames 試驗原理（細菌回復(fù)突變試驗）：是利用突變體的測試菌株，觀察受試動物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。

發(fā)育毒性：概念：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。

致突變試驗的遺傳學(xué)終點：①DNA完整性的改變 ②DNA重排或交換 ③DNA堿基序列改變 ④染色體完整性改變 ⑤染色體分離改變。

急性毒性實驗的目的：①通過實驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；②通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對人體產(chǎn)生所害的危險性；③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其他毒理實驗提供接觸劑量設(shè)計依據(jù)；④提供毒理學(xué)機制研究的初步線索。

急性毒性試驗方法的要點：①物質(zhì)蓄積：試驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用化學(xué)分析方法能夠測得機體內(nèi)存在該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物。②功能蓄積：有的化學(xué)物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用。③亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

亞慢性毒性試驗：⑴實驗動物的選擇：一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗不得超過8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g 飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

亞慢性和慢性毒性試驗的觀察指標：①一般觀察：觀察實驗動物的進食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標、血液生化學(xué)指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標觀察時間、特異性指標及其他。

靜式與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點：⑴靜式：實驗動物置于一個有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①優(yōu)點：設(shè)備簡單、操作方便、經(jīng)濟、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動物。⑵動式：采用機械通風(fēng)為動力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對穩(wěn)定。動式吸入染毒裝置的組成：染毒柜、機械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。②缺點：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。

亞慢性毒性實驗的目的：①研究受試物亞慢性毒性劑量—反應(yīng)關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。②觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點和毒作用靶器官.③觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.④為慢性毒理實驗的劑量設(shè)計和觀察指標提供依據(jù).⑤為在其他實驗中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。五種類型毒性相互作用：①相加作用：指每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各個外源化合物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.②獨立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，此時各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).③兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強.④增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，即為加強作用.⑤拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化合物單獨毒性效應(yīng)的總和。終毒物的四種類型：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

靶分子反應(yīng)的類型：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。

急性毒性試驗動物：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。

遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果：⑴基因突變：1.根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類：包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基置換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復(fù)突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

生殖細胞突變和體細胞突變的后果：⑴生殖細胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死

亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾?。浑[性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾?。?。⑵體細胞：①癌變（體細胞突變是細胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2 個標準差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

化學(xué)致突變作用：模式：損傷-修復(fù)-突變。DNA 損傷修復(fù)機制：⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。3.堿基切除修復(fù)：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4.錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。5.雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6.交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復(fù)為無誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。

遺傳毒理學(xué)試驗成組應(yīng)用的原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點。②通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗與體外試驗配合。

外源化合物的致突變的類型：1.基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基置換和移碼突變兩種類型。2.染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。3.染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

IARC對化學(xué)致癌物的分類：①組1：對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。②組2A：對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B：對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。③組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類。④組4：人類可能非致癌物。

化學(xué)致癌的三個過程及主要特征：引發(fā)、促長、進展三個階段。⑴引發(fā)階段：①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)

和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變?；瘜W(xué)致癌物的分類：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價結(jié)合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì) 過氧化物酶體增生劑 細胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。嚙齒類動物致癌試驗選擇的特點：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設(shè)3 個染毒劑量組和1 個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3。⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年。發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）：⑴著床前期：此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

發(fā)育毒性作用的特點：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作

用存在明顯的物種差異。

常用的發(fā)育毒性替代試驗：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗。

四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容及目的：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50 或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計 LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL 和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。

外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應(yīng)關(guān)系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。

毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容：①毒理學(xué)試驗前的準備工作：在進行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。②毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則。③不同階段的毒理學(xué)實驗

項目：第一階段試驗：包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。第二階段試驗：包括重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學(xué)試驗。第四階段試驗：為慢性毒性試驗和致癌試驗。④人群暴露資料：將毒理學(xué)試驗的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。

第四篇：毒理學(xué)復(fù)習(xí)資料

名詞解釋

1.毒物(Toxicant)：在一定條件下，以較小劑量（進入機體）就能對機體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物。

2.毒性(Toxicity)：外源化學(xué)物與機體接觸或進入機體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力。3.靶器官(target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或者組織。

4.生物學(xué)標志（Biomarker）：外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標。

5.劑量（dose）：是指給予機體或與機體接觸的毒物的數(shù)量，它是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。

6.反應(yīng)(Response）：外源化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變。（包括量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)）

7.劑量-量反應(yīng)關(guān)系(graded dose-response relationship）：外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。

8.劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(quantal dose-response relationship）：外源化學(xué)物的劑量與群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

9.半數(shù)致死量(median lethal dose,LD50)：指能引起一群個體50%死亡所需的劑量,也稱致死中量。

10.絕對致死量(LD100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量。

11.最小致死量(MLD，LD01，LDmin)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量。

12.最大耐受量(MTD，LD0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量。

13.閾劑量（threshold dose）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所

需要的最低劑量；又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。

14.最大無作用劑量（maximal no-effect dose,MNEL,ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量，又稱為未觀察到損害作用劑量（NOAEL）。

15.觀察到損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度。

16.毒作用帶（toxic effect zone）：閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離。

17.急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

Zac=LD50/Limac

18.慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch= Limac /Limch

19.脂/水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient)：化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡

時在脂相和水相的溶解度比值。

20.吸收（absorption）：外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循

環(huán)的過程。

21.血-氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient）：氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血

液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。

22.分布(distribution)：指外源化學(xué)物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過

程。

23.蓄積（Accumulation）：外源化學(xué)物以相對較高濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。

24.排泄(excretion)：是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。

25.生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：是指外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。是機體對外

源化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)。

26.代謝解毒(metabolic detoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排

出體外，此為解毒反應(yīng)。

27.代謝活化(metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強的現(xiàn)象。

28.Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)：指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生

極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。

29.Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)：指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團)

進行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)。又稱為結(jié)合作用(conjugation)。

30.誘導(dǎo)(induction)：指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。

31.終毒物（ultimate toxicant）：是指與內(nèi)源靶分子(如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì))相互作用

或嚴重地改變生物學(xué)(微)環(huán)境，使整體性結(jié)構(gòu)和(或)功能改變而表現(xiàn)出毒性作用的物質(zhì)。

32.自由基（free radicals）：是獨立游離存在的帶有一個或多個不成對電子的分子、原子或離子。

33.脂質(zhì)過氧化(lipid peroxidation)：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強烈的破壞作用。

34.加合物(adducts)：指活性化學(xué)物與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物。

35.急性毒性(acute toxicity)：是指機體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸化學(xué)物后，在短期(最長到14天)內(nèi)所發(fā)生的快速強烈的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。

36.蓄積作用(accumulation)：化學(xué)毒物進入機體后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以代謝產(chǎn)物或化學(xué)物原型排出體

外。但是，當(dāng)化學(xué)毒物反復(fù)多次給動物染毒，化學(xué)毒物進入機體的速度(或總量)超過代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度(或總量)時，化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用。

37.蓄積系數(shù)(accumulation coefficient，K)：是多次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)效應(yīng)(或死亡)的累積劑量

[ED50(n)]與一次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)相同效應(yīng)(或死亡)的劑量[ED50(l)]的比值，即：K＝ED50(n)/ED50(1)K＝LD50(n)/LD50(1)

38.亞慢性毒性(subchronic toxicity)：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間、較大劑量的外源化合物

所引起的毒性效應(yīng)（1/10生命周期）。

39.慢性毒性(chronic toxicity)：是指人或?qū)嶒瀯游镩L期(甚至終生)反復(fù)接觸低劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

40.突變(mutation)：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變；突變實際上是遺傳物質(zhì)的一種

可遺傳的變異。

41.遺傳毒理學(xué)(Genetic Toxicology)：是毒理學(xué)的一個分支，研究外源化學(xué)物及其他環(huán)境因素對生物

體遺傳機構(gòu)的損害作用及其規(guī)律。

42.致突變作用或誘變作用(mutagenesis)：廣義概念：外來因素，特別是化學(xué)物質(zhì)引起細胞核中的遺

傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞。簡單地說，突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用。

43.堿基置換(base—pair substitution)：指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。（包括轉(zhuǎn)換

(transition)、顛換(transvertion)）

44.移碼突變(frameshift mutation)：指發(fā)生一對或幾對（三對除外）的堿基減少或增加，以致從受

損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。

45.遺傳學(xué)終點(genetic endpoint)：將試驗觀察到的現(xiàn)象所反映的各種事件的統(tǒng)稱。

46.化學(xué)致癌物(chemical carcinogen):能引起動物和人類腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。

47.化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis):指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起或誘導(dǎo)正常細胞發(fā)生腫瘤的過

程。

48.遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogens)：指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改

變，導(dǎo)致癌變發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)。(占大多數(shù))分為 直接致癌物(direct carcinogens)、間接致癌物(indirect carcinogens)

49.非遺傳毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也稱外遺傳性致癌物（epigenetic carcinogen），指

不作用于機體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。主要是促進細胞過度增殖。

50.直接致癌物（direct carcinogen）：這類化合物進入機體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細胞生物

大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細胞癌變。

51.間接致癌物（indirect carcinogen）：這類化合物進入機體后需經(jīng)細胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代

謝活化后才具有致癌性。

52.細胞凋亡(apoptosis)：一種不同于壞死的細胞死亡方式，即細胞在一定的生理或病理條件下，遵

循自身的程序，通過內(nèi)部機制的啟動，主要通過核酸內(nèi)切酶的激活，自己結(jié)束其生命過程。

53.可接受的危險度(Acceptable risk):指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。

54.實際安全劑量(virtual safe dose, VSD):指與可接受的危險度相對應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。

55.危險性分析(Risk Analysis)：是指對機體、系統(tǒng)或(亞)人群可能暴露于某一危害的控制過程。英漢互譯

發(fā)生在生物系統(tǒng)的指標異型生物質(zhì)類型暴露效果易感性

機制毒性作用健康風(fēng)險評估

突變遺傳遺傳信息

編碼脫氧核糖核酸自發(fā)的誘變發(fā)生交互

誘變代理生物體的遺傳物質(zhì)

固有特性物質(zhì)性質(zhì)和范圍有毒的表現(xiàn)生物暴露于這種物質(zhì)各種各樣的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)暴露的 路線聯(lián)合

第五篇：毒理學(xué)復(fù)習(xí)題

毒理學(xué)

一、名詞解釋

1、自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。化學(xué)物通過接受一個電子、丟失一個電子或共價鍵均裂而形成自由基。

2、遺傳毒性致癌物：指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。

3、終致癌物：前致癌物經(jīng)過代謝活化產(chǎn)生有致癌活性的代謝產(chǎn)物。

4、代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化或生物活化。

5、靶器官：化學(xué)物進入機體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱為該物質(zhì)的靶器官。

6、閾劑量：是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量。（第4版）

閾劑量：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有害作用的最低劑量或濃度。（第5版）

7、蓄積：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。

物質(zhì)蓄積：當(dāng)實驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。

8、毒物：指較低的劑量進入機體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。

9、血/氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)由肺泡氣進入血液的速度與由血液返回肺泡氣的速度相等，分壓差為零，吸收不再進行。此時氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。

10、絕對致死劑量（LD100）：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量（LD50）：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

11、急性毒性：指機體（實驗動物或人）一次或24小時內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

慢性毒性：指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。

12、致畸作用：致畸物引起畸形的過程叫致畸作用。

13、安全性評價：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。

14、危險性分析：指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構(gòu)成：危險度評定、危險性管理和危險性交流。

危險度評定：指特定的靶機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算或估計預(yù)期的危險的過程，包括評定伴隨的不確定性。

15、發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

16、管理毒理學(xué)：是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，管理毒理學(xué)包括收集、處理和評價流行病學(xué)和實驗毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對化學(xué)物有害效應(yīng)保護健康和環(huán)境的決策。（第5版）

管理毒理學(xué)：是毒理學(xué)的一個分支，是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì) 1

管理，以期達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。（第4版）

二、填空題

1、毒性參數(shù)常用指標 致死劑量或濃度、觀察到有害作用的最低水平、未觀察到有害作用水平、觀察到作用的最低水平、未觀察到作用水平。

2、化學(xué)物的聯(lián)合作用非交互作用（相加作用、獨立作用）、交互作用（協(xié)同作用、加強作用、拮抗作用）。

3、化學(xué)致癌過程（多階段學(xué)說）大致分為 引發(fā)、促長、進展 三個階段。

4、免疫毒性對機體免疫系統(tǒng)的毒性主要為免疫抑制、超敏反應(yīng)、自身免疫。

5、危險度評定由危害識別、危害表征、暴露評定、危險性表征4個步驟組成。

6、化學(xué)物在體內(nèi)的貯存方式：蓄積。

4個貯存庫：血漿蛋白、肝臟腎臟、脂肪組織、骨骼。

7、毒理學(xué)研究領(lǐng)域描述毒理學(xué)、機制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)。

8、機體對于外源化學(xué)物的處置包括 吸收、分布、代謝、排泄四個過程。

9、化學(xué)致癌的過程（3個分段）引發(fā)、促長、進展。

10、毒性大小影響的因素很多。

11、毒性作用的影響因素化學(xué)物因素、機體因素、外源化學(xué)物與機體所處的環(huán)境條件、化學(xué)物的聯(lián)合作用。

12、微核試驗是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗。主要可檢出 DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。

13、劑量效應(yīng)的曲線類型雙曲線型、直線型、S形曲線等，基本類型是S形曲線。

三、簡答題

1、神經(jīng)毒性的類型、特點。

答：A、神經(jīng)毒物的類型：

（1）按理化性質(zhì)、用途可分為六類：金屬、有機物、氣體類、農(nóng)藥類、藥物、天然毒素。

（2）按毒物的靶器官分類，神經(jīng)毒物可分為四類：神經(jīng)細胞體毒物、神經(jīng)髓鞘毒物、神經(jīng)軸索毒物、神經(jīng)遞質(zhì)毒物。

神經(jīng)毒性：是指外源性的物理、化學(xué)或生物因素引起的生物體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損害的能力。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷可分為結(jié)構(gòu)改變、功能改變和行為改變。

結(jié)構(gòu)改變：缺氧性損害、毒物特異性損害

功能改變：感覺、運動功能紊亂

行為改變：行為改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合功能改變。如意識喪失、學(xué)習(xí)記憶下降、興奮或抑制、情緒性格改變等。

B、神經(jīng)毒性的作用特點：

（1）神經(jīng)毒性表現(xiàn)可隨年齡的增長有所不同。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元自身不能增殖，一旦受到損傷，它們是不能再生的。

（3）神經(jīng)細胞最初往往是過量存在的，少量損失不會影響神經(jīng)功能和行為活動。

（4）由于在后半生神經(jīng)細胞的減少和神經(jīng)系統(tǒng)的其他改變，神經(jīng)毒性可以隨著年齡衰老

逐步增強。

（5）神經(jīng)毒性反應(yīng)的表現(xiàn)可能是進行性的，輕微的功能損傷也可能變得異常嚴重。

（6）某些物質(zhì)特別是各種藥物在不同劑量下，神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

（7）化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合接觸會產(chǎn)生相互作用。

2、外源化學(xué)物致突變的類型

答：（1）基因突變：堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）和移碼突變；

（2）染色體畸變：缺失、重復(fù)、倒位、易位；

（3）染色體數(shù)目改變：非整倍體和多倍體。

3、貯存庫的意義

答：貯存庫中的毒物與其在血漿中的游離型保持動態(tài)平衡，隨著游離毒物的排除，貯存庫中的毒物會逐漸釋入血液循環(huán)。如果蓄積部位并非靶器官，貯存庫可使到達毒作用部位的毒物數(shù)量減少，毒效應(yīng)強度降低，對于急性中毒有保護作用；貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，在機體應(yīng)激的情況下，貯存庫中的毒物可大量釋放入血，引起明顯的毒作用。

4、發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有哪些？

答：（1）發(fā)育生物體死亡：早早孕丟失、自流流產(chǎn)。

（2）生長改變：一般指生長遲緩（胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照的均值2個標準差。

（3）結(jié)構(gòu)異常：指胎兒結(jié)構(gòu)異常，即畸形。

（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。如聽力或視力障礙、生殖功能障礙。

6、急性毒性試驗的目的是什么？

答：（1）通過試驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進行急性分級。

（2）通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。

（3）為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試難研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量設(shè)計依據(jù)，并為選擇觀察指標提出建議。

（4）提供毒理學(xué)機制研究的初步線索。

7、LD50的計算方法，LD50的優(yōu)點、意義。

答：LD50是引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

LD50的優(yōu)點：方法簡單易行。

LD50的意義：

（1）LD50標準化藥物作用強度，評價藥物對機體毒性的大小，比較不同藥物毒性的大??；

（2）計算藥物的治療指數(shù)，藥物劑量和毒性劑量的距離；

（3）為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗劑量的選擇提供參考；

（4）通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息。

（5）試驗結(jié)果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測參考。

8、慢性毒性作用的目的是什么？

答：（1）觀察長期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和毒作有靶器官。了解其毒性機制。

（2）觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。

（3）研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。

（4）確定不同動物對受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人類提供依據(jù)。

9、最大無作用劑量概念、意義。

答：最大無作用劑量指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┛蓹z測到的有害作用的最高劑量或濃度。（第5版）

最大無作用劑量指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。（第4版）

意義：是評價外源化學(xué)物毒作用與制訂安全限值的重要依據(jù)，具有重要的理論和實踐意義。

10、外源化學(xué)物對機體的毒作用分類

答：（1）速發(fā)性或遲發(fā)性作用

（2）局部或全身作用

（3）可逆或不可逆作用

（4）超敏反應(yīng)

（5）特異質(zhì)反應(yīng)。