第一篇：《藥物性肝損傷診治指南》2015年全文WORD版

藥物性肝損傷診治指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組

2015年10月

一、背景

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

美國于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN），2004年啟動(dòng)了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站（http://004km.cn）[8]。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。近年來國內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及DILI臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更新。

本指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評(píng)估。

在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

二、流行病學(xué)

（一）發(fā)病率和流行趨勢(shì)

在發(fā)達(dá)國家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。2002年法國報(bào)道DILI 年發(fā)病率約為13.9/100 000，2013年冰島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 000[1,10]。我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者[6,11,12]，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)[6]。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報(bào)告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等[9]，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異[6,11,12]。

（二）引起DILI的藥物 已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。

在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[6]。

國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市。《藥典》規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗(yàn)方應(yīng)用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗(yàn)證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市[7]。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求HDS應(yīng)嚴(yán)格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊(cè)后方可上市。

（三）危險(xiǎn)因素

1.宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。

遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)[3]。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異[15]。

非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè)因素[17]。

（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。

（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。

自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素[15]。

2.藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)[3]。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。

三、肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性

耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。

適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。

肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。例如，1968－1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)[28]，201例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性者預(yù)防性服用異煙肼，定期監(jiān)測(cè)顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗(yàn)異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清ALT升高達(dá)15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至1年時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中[29-31]，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。

四、發(fā)病機(jī)制

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測(cè)，也稱固有型DILI[32,33]。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。

特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素P450等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常[34-37]，而HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答[38]，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì)DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡[39-47]。持久和過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對(duì)應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn)DILI進(jìn)展[48-52]。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生[53-56]。適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對(duì)新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答[57-63]。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo)IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是促使DILI進(jìn)展的因素[64]；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展[64-68]。最后需要指出，藥物在啟動(dòng)肝損傷的同時(shí)也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）[69,70]。肝損傷啟動(dòng)后，若RTR缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若RTR及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素[70]。

五、DILI的病理

DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性[72-74]。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷[75]，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷[76]。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。附表2[71]對(duì)評(píng)估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時(shí)參考。

六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)

（一）DILI的臨床分型 1.固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。固有型DILI已相對(duì)少見，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化[32]。多種藥物可引起IDILI[3,77]。

IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷[3,77]。2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[2,3,78]。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性[15,79-81]。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常[82]。膽汁淤積型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性[24]。

3.肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。

由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為[3,77,83]：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異常”。R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認(rèn)為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對(duì)少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）[85,86]、紫癜性肝?。≒H）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報(bào)道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨(dú)或共同起作用。4.DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤

（二）DILI的臨床表現(xiàn)

急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。

七、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查

（一）實(shí)驗(yàn)室檢查

多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影響。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。

對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。

（二）影像檢查

急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。

（三）DILI新的生物標(biāo)志物

理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì)DILI診斷缺乏特異性[3,84,90]。

近年報(bào)道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr）[91]，可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受體（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL）[91]；與細(xì)胞壞死相關(guān)的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；線粒體特異性生物標(biāo)志物[91,97]；針對(duì)CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體[84,96]；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物[98]；反映對(duì)DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性[92,93]。但上述標(biāo)志物對(duì)DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物[85,99]，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物[93,100]。

（四）病理組織學(xué)檢查

經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。

八、診斷和鑒別診斷

當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。

（一）診斷要點(diǎn)

1.DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對(duì)于建立DILI診斷至關(guān)重要。

2.當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%[80]；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷[102]，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。

3.鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）[103]，此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況[104]：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治療決策更具參考意義。4.下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時(shí)；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果關(guān)系評(píng)估方案

DILI的診斷評(píng)估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）[105]。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評(píng)估法[106]，實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整[105,108]。有評(píng)估認(rèn)為Maria & Victorino評(píng)估法[106,109]和Naranjo計(jì)分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕?。最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；（2）病程長短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；（3）危險(xiǎn)因素；（4）合并應(yīng)用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。

RUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)[105]。極可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。

SEOP評(píng)估結(jié)果分為6級(jí)。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。

（三）診斷流程

DILI的診斷流程參見圖2。

（四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)

目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：

? 0級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。? 1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀[3,114]。

? 2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。

? 3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長。

? 4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦??；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。

? 5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（五）DILI的規(guī)范診斷格式

完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：

? 藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。

? 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。

（六）鑒別診斷

1.鑒別診斷要點(diǎn)DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃?、?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異常或肝損傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之[116]。對(duì)正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一[117, 118]，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117, 118]。

對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：

1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）

2.推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8分為極可能（Highly probable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）

3.完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）

5.有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）

九、DILI的治療

DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

（一）停藥

及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。

由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。

美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。對(duì)固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。

（二）藥物治療

重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基[124-127]，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），總療程不低于3 d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI[133]。有經(jīng)驗(yàn)表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇[134,135]和甘草酸制劑[136,137]；炎癥較輕者可試用水飛薊素[138]。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）[139,140]。有報(bào)道腺苷蛋氨酸（SAMe）[141-143]治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[86]。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。

（三）肝移植

對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植[128]。推薦意見：

6.DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）

7.為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（1B）8.對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）

對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）

9.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）

10.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）

11.輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）

12.對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）

十、DILI的預(yù)后

急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項(xiàng)回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30 d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預(yù)后的關(guān)系不大。

藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示[79]，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000個(gè)受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對(duì)預(yù)測(cè)DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：

13.Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

十一、DILI的預(yù)防、管理與展望

（一）預(yù)防和管理

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：

（1）對(duì)藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。（2）上市后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國現(xiàn)已建成擁有34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、20萬基層用戶和超過660萬份個(gè)案報(bào)告的國家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，ADR個(gè)案報(bào)告可通過基層單位自發(fā)上報(bào)，為其及時(shí)發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對(duì)提供了良好的技術(shù)和制度保障[147]。

（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。

（4）用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)。

（5）加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì)DILI保持警覺。（6）加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。如能開發(fā)出可靠的預(yù)測(cè)DILI的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì)DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理有很大幫助。

（二）展望

LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一[7,8]。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)了解關(guān)于DILI的科學(xué)知識(shí)，充分警覺和規(guī)避DILI風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也將對(duì)未來DILI的臨床和基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大影響和推動(dòng)，重點(diǎn)包括：

（1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)。

（2）開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì)DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解。（3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估DILI發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討DILI信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì)DILI進(jìn)行預(yù)測(cè)、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

（4）不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問題。

（5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。

（6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。推薦意見：

14.據(jù)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測(cè)基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（1B）

15.臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強(qiáng)針對(duì)公眾的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應(yīng)，促使改變其安全無毒的錯(cuò)誤觀念，警惕民間偏方、驗(yàn)方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

16.HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐和科研中可充分加以運(yùn)用。（1B）

（本指南受國家“十二五”重大專項(xiàng)課題支持，課題編號(hào)：2012ZX09303-001）參考文獻(xiàn)略

第二篇：肝損傷專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)小結(jié)

肝損傷專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)小結(jié)

我院慢性精神疾病患者中，隨著住院時(shí)間的增加，老齡化趨勢(shì)的明顯，抗精神病藥物的長期治療，藥物性肝損的發(fā)病呈直線上升趨勢(shì)。為此，2014年6月26日下午，醫(yī)務(wù)科邀請(qǐng)了***我院分享了關(guān)于《精神科常見肝損傷的早期預(yù)防干預(yù)》。

在講座中，李主任詳解了什么是肝損傷、肝損傷的發(fā)病原因、損傷的通常處理原則及治療策略、引起肝損傷的常見藥物，精神藥物當(dāng)然位列其中，還講述了保肝抗炎治療措施等。同時(shí)，李主任還生動(dòng)例舉了國內(nèi)外的一些調(diào)查數(shù)據(jù)，如在我國被調(diào)查人群中，亞健康發(fā)生率為38.18%，肝損傷人數(shù)已達(dá)1.3億人，脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二大常見肝損傷，其中藥物性脂肪肝占到10%以上。

通過學(xué)習(xí)，使臨床醫(yī)生對(duì)于藥物性肝損從發(fā)病到治療都有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和體會(huì)。同時(shí)，在精神科治療工作中，如何針對(duì)不同原因引起的肝損傷采取不同的治療方案，提供了理論依據(jù)。

第三篇：19例胰腺損傷的外科診治體會(huì)

19例胰腺損傷的外科診治體會(huì)

[摘要] 目的 總結(jié)胰腺損傷的臨床診治經(jīng)驗(yàn)。方法 回顧性分析19例胰腺損傷患者的臨床資料。結(jié)果 19例患者均行手術(shù)治療，治愈18例，死亡1例。并發(fā)癥有胰漏4例，腹腔膿腫2例，胰腺假性囊腫2例。結(jié)論 及時(shí)準(zhǔn)確的早期診斷，合理的術(shù)式選擇，細(xì)致全面的術(shù)中探查是提高胰腺損傷治愈率的關(guān)鍵。[關(guān)鍵詞] 胰腺；損傷；外科診治

[中圖分類號(hào)] r657.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] b[文章編號(hào)] 2095-0616（2011）22-172-01 在腹部外傷中胰腺損傷比較少見，且其具有合并傷多、早期診斷困難、并發(fā)癥多和死亡率高等特點(diǎn)，臨床處理相當(dāng)棘手。現(xiàn)就筆者所在醫(yī)院2006年～2010年間收治的19例胰腺損傷患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，報(bào)道如下。1資料與方法 1.1一般資料

本組19例患者，男13例，女6例，年齡19～61歲。受傷原因：車禍傷10例，鈍擊傷4例，墜落傷3例，刀刺傷2例。根據(jù)美國創(chuàng)傷外科學(xué)會(huì)（aast）分級(jí)法[1]，ⅰ級(jí)5例，ⅱ級(jí)7例，ⅲ級(jí)4例，ⅳ級(jí)1例，ⅴ級(jí)2例。合并脾破裂5例，十二指腸破裂3例，腸系膜破裂3例，小腸破裂2例，肝破裂2例，胃破裂1例。1.2診斷

受傷至就診時(shí)間最短40 min，最長2 d，大部分患者在12 h內(nèi)就

診。入院時(shí)查血淀粉酶陽性率為58.3%（7/12），腹部b超確診率為37.5%（7/16）；腹部ct確診率為64.3%（9/14）。1.3手術(shù)方法

本組中行單純縫合引流12例；行近端縫合結(jié)扎，胰體尾切除4例，其中保留脾臟1例；行胰十二指腸切除術(shù)2例；先行幽門曠置、填塞止血、充分引流，二期手術(shù)1例。2結(jié)果

治愈18例；術(shù)后并發(fā)癥8例，其中胰漏4例，胰腺假性囊腫2例，腹腔膿腫2例；死亡1例，死因?yàn)橐嚷?、腹腔感染后大出血?討論

3.1胰腺損傷的診斷

胰腺損傷常合并其他臟器損傷，癥狀不典型，不易早期發(fā)現(xiàn)，甚至在剖腹探查時(shí)也有漏診的可能。因此，臨床醫(yī)生在處理上腹部外傷時(shí)，應(yīng)警惕有胰腺損傷的可能。仔細(xì)的分析病史及觀察體征變化，同時(shí)結(jié)合必要的輔助檢查，有助于提高早期確診率。淀粉酶的測(cè)定缺乏敏感性和特異性，目前已不作為胰腺損傷診斷的依據(jù)。b超檢查可發(fā)現(xiàn)胰腺回聲不均及胰周血腫、積液，為診斷胰腺損傷提供線索，但易受胃腸積氣干擾。ct是腹部外傷首選影像學(xué)檢查手段，ct顯示胰腺損傷的直接征象是胰腺斷裂或貫穿胰腺的低密度線，間接征象是左腎前筋膜增厚，胰腺腫大或胰周積液[2]。本組患者ct確診率為64.3%，且可用于胰腺損傷后并發(fā)癥和術(shù)后病情的監(jiān)測(cè)。但值得注意的是，ct陰性并不能完全排除胰腺損傷，只要臨床高度懷

疑，重復(fù)ct檢查可提高檢出率，對(duì)有剖腹指征，應(yīng)果斷手術(shù)探查以免延誤治療時(shí)機(jī)。手術(shù)時(shí)切忌滿足于發(fā)現(xiàn)個(gè)別臟器損傷而忽略探查胰腺，術(shù)中如發(fā)現(xiàn)胰周臟器損傷或胰周血腫，腹腔內(nèi)有皂化斑或來源不明的血性或棕色液體，則需游離十二指腸框及打開胃結(jié)腸韌帶，充分顯露胰腺，以便判斷有無胰腺損傷及程度、范圍。如遇有脾臟損傷時(shí)，應(yīng)警惕是否有胰尾損傷；遇有十二指腸損傷時(shí)，不可遺漏對(duì)胰頭部的檢查；遇有胃竇損傷時(shí)，應(yīng)仔細(xì)探查是否合并胰腺損傷，本組有1例刀刺傷患者術(shù)前診斷為胃破裂，術(shù)中發(fā)現(xiàn)為胃竇部貫穿傷，即打開小網(wǎng)膜囊探查發(fā)現(xiàn)合并胰頸部挫裂傷，予縫補(bǔ)裂口、附近放置引流治愈。3.2胰腺損傷的治療

胰腺損傷一旦確診多需急診手術(shù)治療，其基本原則是清創(chuàng)止血、有效引流、保存胰腺功能及處理合并傷。治療方案的選擇主要取決于胰腺損傷的類型及患者的一般情況，而術(shù)中對(duì)主胰管損傷的判斷尤為重要。通過觀察胰腺創(chuàng)面有無胰液溢出，必要時(shí)行胰管造影或經(jīng)乳頭注入染料可幫助判斷有無胰管損傷。未傷及胰管的ⅰ、ⅱ級(jí)損傷，主要是修補(bǔ)受損組織及止血、引流；對(duì)ⅲ級(jí)損傷，有學(xué)者建議為了保存胰腺功能，斷端的處理應(yīng)采用胰腸吻合術(shù)，筆者的體會(huì)是：胰腸吻合操作相對(duì)復(fù)雜、費(fèi)時(shí)，尤其是對(duì)于傷情較重的患者，而且從減少胰漏發(fā)生的角度考慮，切除斷胰可以徹底清除損傷的組織。外傷性胰腺多為健康組織，質(zhì)地軟加上部分患者術(shù)中胰管顯露困難，此時(shí)行胰腸吻合有增加胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)。因而手術(shù)方法的選擇應(yīng)

盡量簡單、安全，盡可能的減少吻合口的數(shù)量，如此可減輕胰瘺的危害，且保留胰頭、鉤突的胰島細(xì)胞足夠維持正常的胰腺功能[3]。對(duì)于嚴(yán)重的ⅳ、ⅴ級(jí)損傷的處理，胰十二指腸切除術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，目前主張采用損傷控制的觀念[4]，首先控制出血及阻止消化液外溢，待患者生命體征穩(wěn)定后再處理胰十二指腸損傷，本組中有1例胰十二指腸復(fù)合傷合并嚴(yán)重肝破裂、失血性休克的患者，筆者在處理時(shí)采用了較為保守的分期手術(shù)方案，先行紗布填塞肝創(chuàng)面止血，修補(bǔ)十二指腸裂口、閉合幽門控制感染，及行十二指腸、空腸造瘺及損傷周圍多管引流，待患者穩(wěn)定后二期手術(shù)行胃空腸吻合，恢復(fù)腸道連續(xù)性及取出紗布，修復(fù)肝創(chuàng)面而治愈。另有2例患者因胰頭、壺腹部嚴(yán)重挫裂合并出血難以修補(bǔ)，勉強(qiáng)行胰十二指腸切除，1例術(shù)后死于胰瘺后腹腔感染致大出血。胰腺損傷術(shù)后的主要并發(fā)癥是胰漏、腹腔膿腫和胰腺假性囊腫。術(shù)中準(zhǔn)確判斷有無胰管損傷，可靠縫合斷面和充分引流；術(shù)后有效的抗感染、適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持、聯(lián)合生長抑素的應(yīng)用可有效的防治各種并發(fā)癥。

總之，胰腺損傷并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率高，準(zhǔn)確、及時(shí)的診斷和有效處理該類損傷至關(guān)重要，在嚴(yán)重的胰十二指腸損傷的治療決策中引入損傷控制外科的理念對(duì)于改善患者的預(yù)后有重要意義。[參考文獻(xiàn)] [1] degiannis e,glapa m,loukogeorgakis sp,et.al.management of pancreatic trauma [j].injury,2008,39(1):21-29.[2] 張曉輝，王錦波，盧文獻(xiàn)，等.外傷性胰腺損傷的診斷與治療

[j].肝膽外科雜志，2010,18（3）：235-237.[3] 呂昕亮，朱錦德，朱紅芳，等.胰腺損傷26例臨床分析[j].肝膽胰外科雜志，2007,19（3）：167.[4] 苗毅，喻春釗.損傷控制性手術(shù)在胰腺外傷中德應(yīng)用[j].中國實(shí)用外科雜志，2007,27（1）：

36-37.

第四篇：骨關(guān)節(jié)炎診治指南2007年版講解

骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究．１８７．

骨關(guān)節(jié)炎診池ｓｌＺｌ，犯＇ＩＥＩ南（２００７年版）中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)

一、背景

世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ），于２０００年１月１３日在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)一項(xiàng)旨在引起各國政府、醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)、民眾以及社會(huì)各界對(duì)骨骼疾病重視的“骨與關(guān)節(jié)十年＂，其中包括骨關(guān)節(jié)炎（ｏｓｔｃｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）。ＯＡ是一種常見疾病，對(duì)人類健康的影響程度以及所造成的醫(yī)療費(fèi)用不斷增加。我國衛(wèi)生部也于２００１年１０月１２日舉辦了“世界關(guān)節(jié)炎日”宣傳活動(dòng)，并決定設(shè)立“衛(wèi)生部關(guān)節(jié)炎防治教育計(jì)劃基金”。在該基金的支持下，組織國內(nèi)骨科和風(fēng)濕免疫科專家起草了骨關(guān)節(jié)炎診治指南（草案），為全國醫(yī)師進(jìn)行ＯＡ診治提供了規(guī)范化的指導(dǎo)。但該指南（草案）出版至今已４年余，尤其近些年來，隨著對(duì)ＯＡ發(fā)生、發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，該指南中存在諸多亟待更新的內(nèi)容，因此在借鑒國外ＯＡ指南【１．１２１以及文獻(xiàn)［１３－２３１基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的具體國情，對(duì)上版指南進(jìn)行修訂。本指南僅為學(xué)術(shù)性指導(dǎo)意見，實(shí)施時(shí)仍須根據(jù)患者以及具體的醫(yī)療情況而定。采取各種預(yù)防及治療措施前，應(yīng)參閱相關(guān)產(chǎn)品說明。

二、概述

ＯＡ指由多種因素引起關(guān)節(jié)軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病。病因尚不明確，其發(fā)生與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等有關(guān)。其病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生、關(guān)節(jié)囊攣縮、韌帶松弛或攣縮、肌肉萎縮無力等。

ＯＡ以中老年患者多見，女性多于男性。６０歲以上的人群中患病率可達(dá)５０％，７５歲以上的人群中則達(dá)８０％。該病的致殘率可高達(dá)５３％。ＯＡ好發(fā)于負(fù)重大、活動(dòng)多的關(guān)節(jié)，如膝、脊柱（頸椎和腰椎）、髖、踝、手等關(guān)節(jié)。

三、分類

ＯＡ可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性ＯＡ多發(fā)生于中老年，無明確的全身或局部誘因，與遺傳和體質(zhì)因素有一定的關(guān)系。繼發(fā)性ＯＡ可發(fā)生于青壯年，可繼發(fā)于創(chuàng)傷、炎癥、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、慢性反復(fù)的積累性勞損或先天性疾病等。

四、臨床表現(xiàn)

（一）癥狀和體征

１．關(guān)節(jié)疼痛及壓痛：初期為輕度或中度間斷性隱痛，休息時(shí)好轉(zhuǎn)，活動(dòng)后加重，疼痛常與天氣變化有關(guān)。晚期可出現(xiàn)持續(xù)性疼痛或夜間痛。關(guān)節(jié)局部有壓痛，在伴有關(guān)節(jié)腫脹時(shí)尤為明顯。

２．關(guān)節(jié)僵硬：在早晨起床時(shí)關(guān)節(jié)僵硬及發(fā)緊感，也稱為晨僵，活動(dòng)后可緩解。關(guān)節(jié)僵硬在氣壓降低或空氣濕度增加時(shí)加重，持續(xù)時(shí)間一般較短，常為幾分鐘至十幾分鐘，很少超過３０ｍｉｎ。

３．關(guān)節(jié)腫大：手部關(guān)節(jié)腫大變形明顯，可出現(xiàn)Ｈｅｂｅｒｄｅｎ結(jié)節(jié)和Ｂｏｕｃｈａｒｄ結(jié)節(jié)。部分膝關(guān)節(jié)因骨贅形成或關(guān)節(jié)積液也會(huì)造成關(guān)節(jié)腫大。４．骨摩擦音（感）：由于關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)面不平，關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)骨摩擦音（感），多見于

．１８８．?骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究 膝關(guān)節(jié)。

５．關(guān)節(jié)無力、活動(dòng)障礙：關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)度下降、肌肉萎縮、軟組織攣縮可引起關(guān)節(jié)無力，行走時(shí)腿軟或關(guān)節(jié)絞鎖，不能完全伸直或活動(dòng)障礙。

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、蛋白電泳、免疫復(fù)合物及血清補(bǔ)體等指標(biāo)一般在正常范圍。伴有滑膜炎的患者可出現(xiàn)Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）和血細(xì)胞沉降率（ＥＳＲ）輕度升高。繼發(fā)性ＯＡ患者可出現(xiàn)原發(fā)病的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

（三）Ｘ線檢查：非對(duì)稱性關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性變，關(guān)節(jié)邊緣增生和骨贅形成或伴有不同程度的關(guān)節(jié)積液，部分關(guān)節(jié)內(nèi)可見游離體或關(guān)節(jié)變形。

五、診斷要點(diǎn)

根據(jù)患者的癥狀、體征、Ｘ線表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查一般不難診斷ＯＡ，具體可參照?qǐng)D１ＯＡ的診斷與評(píng)估流程進(jìn)行診斷。本指南提出膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)ＯＡ診斷標(biāo)準(zhǔn)，供參考（表１，２）。本診斷標(biāo)準(zhǔn)基本參照Ａｌｔｍａｎ制定的標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)部分骨科專家討論確定。圖１０Ａ的診斷與評(píng)估流程

骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究．１８９．近１個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛

ｘ線片（站立或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成

關(guān)節(jié)液（至少２次）清亮、黏稠，ＷＢＣ＜２０００個(gè)／ｍｌ

中老年患者（蘭４０歲）晨僵Ｓ３０ｍｉｎ

活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音（感）

注：綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室及Ｘ線檢查，符合ｌ＋２條或１＋３＋５＋６條或１＋４＋５＋６條，可診斷膝關(guān)節(jié)ＯＡ 表２髖關(guān)節(jié)０Ａ診斷標(biāo)準(zhǔn) 序號(hào)條件

近１個(gè)月反復(fù)髖關(guān)節(jié)疼痛

血細(xì)胞沉降率５２０ｍｉｌｌ，１ｈ ｘ線片示骨贅形成，髖臼緣增生 Ｘ線片示髖關(guān)節(jié)間隙變窄

注：滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)ｌ＋２＋３條或１＋３＋４條，可診斷髖關(guān)節(jié)ＯＡ

六、治療

ＯＡ的治療目的是減輕或消除疼痛，矯正畸形，改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，改善生活質(zhì)量。

ＯＡ的總體治療原則是非藥物與藥物治療相結(jié)合，必要時(shí)手術(shù)治療。治療應(yīng)個(gè)體化，結(jié)合患者自身情況，如年齡、性別、體重、自身危險(xiǎn)因素、病變部位及程度等選擇合適的治療方案。

（一）非藥物治療：是藥物治療及手術(shù)治療等的基礎(chǔ)。對(duì)于初次就診且癥狀不重的ＯＡ患者非藥物治療是首選的治療方式，目的是減輕疼痛、改善功能，使患者能夠很好地認(rèn)識(shí)疾病的性質(zhì)和預(yù)后。

１．患者教育：自我行為療法（減少不合理的運(yùn)動(dòng)，適量活動(dòng)，避免不良姿勢(shì)，避免長時(shí)間跑、跳、蹲，減少或避免爬樓梯），減肥，有氧鍛煉（如游泳、自行車等），關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練（如膝關(guān)節(jié)在非負(fù)重位下屈伸活動(dòng)，以保持關(guān)節(jié)最大活動(dòng)度），肌力訓(xùn)練（如髖關(guān)節(jié)ＯＡ應(yīng)注意外展肌群的訓(xùn)練）等。

２．物理治療：主要增加局部血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)，包括熱療、水療、超聲波、針灸、按摩、牽引、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（ＴＥＮＳ）等。

３．行動(dòng)支持ｔ主要減少受累關(guān)節(jié)負(fù)重，可采用手杖、拐杖、助行器等。

４．改變負(fù)重力線：根據(jù)ＯＡ所伴發(fā)的內(nèi)翻或外翻畸形情況，采用相應(yīng)的矯形支具或矯形鞋，以平衡各關(guān)節(jié)面的負(fù)荷。

（二）藥物治療：如非藥物治療無效，可根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛情況選擇藥物治療。１．局部藥物治療：對(duì)于手和膝關(guān)節(jié)ＯＡ，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥（ＮＳＡＩＤｓ）的乳膠劑、膏劑、貼劑和非ＮＳＡＩＤｓ擦劑（辣椒堿等）。．１９０．骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究

局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微。對(duì)于中重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物 與口服ＮＳＡＩＤｓ。

２．全身鎮(zhèn)痛藥物：依據(jù)給藥途徑，分為口服藥物、針劑以及栓劑。

（１）用藥原則：①用藥前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)注潛在內(nèi)科疾病風(fēng)險(xiǎn)。②根據(jù)患者個(gè)體情況，劑量個(gè)體化。③盡量使用最低有效劑量，避免過量用藥及同類藥物重

復(fù)或疊加使用。④用藥３個(gè)月后，根據(jù)病情選擇檢查血、大便常規(guī)、大便潛血及肝腎功能。

（２）用藥方法：①０Ａ患者一般選用對(duì)乙酰氨基酚，每日最大劑量不超過４０００ｍｇ。②對(duì)乙酰氨基酚治療效果不佳的０Ａ患者，在權(quán)衡患者胃腸道、肝、腎、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)后，可根據(jù)具體情況使用ＮＳＡＩＤｓ（表３）。ＮＳＡＩＤｓ包括非選擇性ＮＳＡＩＤｓ和選擇性ＣＯＸ一２抑制劑?？诜危樱粒桑模蟮寞熜c不良反應(yīng)在個(gè)體患者中不完全相同，應(yīng)參閱藥物說明書并評(píng)估ＮＳＡＩＤｓ的危險(xiǎn)因素（表４）后選擇性用

藥。如果患者胃腸道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性較高，可選用非選擇性ＮＳＡＩＤｓ加用Ｈ。受體拮抗劑ｊ質(zhì)子泵抑

制劑或米索前列醇等胃黏膜保護(hù)劑，或選擇性ＣＯＸ－２抑制劑。③其他鎮(zhèn)痛藥物。ＮＳＡＩＤｓ治療無效或不耐受的０Ａ患者，可使用曲馬多、阿片類鎮(zhèn)痛劑，或?qū)σ阴０被优c阿片類的復(fù)方制劑。表３常用于０Ａ治療的ＮＳＡＩＤｓ 分

丙酸衍生物

布洛芬萘普生洛索洛芬苯酰酸衍生物 雙氯芬酸吲哚酰酸類

舒林酸阿西美辛吡喃羧酸類依托度酸非酸性類萘丁美酮昔康類美洛昔康磺酰苯胺類尼美舒利昔布類塞米昔布其他鎮(zhèn)痛藥物氨酚曲馬多鹽酸曲馬多 ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｔｒａｍａｄｏｌ ｄｉｃｏｆｅｎａｃ ：

類英文半衰期（ｈ）

每日總劑量（ｒａｇ）每次劑量（ｍｇ）次，日 ｉｂｕｐｒｏｆ醯 ｎａｐｒｏｘｅｎ ：Ｍ

ｌ∞【Ｏｐｒｏｆ醣 ｍ 一一 啪 ～一～一 ∞ 如４

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骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究．１９１．

３．關(guān)節(jié)腔注射：①透明質(zhì)酸鈉，如口服藥物治療效果不顯著，可聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉類黏彈性補(bǔ)充劑，注射前應(yīng)抽吸關(guān)節(jié)液。②糖皮質(zhì)激素，對(duì)ＮＳＡＩＤｓ藥物治療４～６周無效的嚴(yán)重ＯＡ或不能耐受ＮＳＡＩＤｓ藥物治療、持續(xù)疼痛、炎癥明顯者，可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。但若長期使用，可加劇關(guān)節(jié)軟骨損害，加重癥狀。因此，不主張隨意選用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，更反對(duì)多次反復(fù)使用，一般每年最多不超過３＂－－－４次。

４．改善病情類藥物及軟骨保護(hù)劑：包括雙醋瑞因、氨基葡萄糖、鱷梨大豆未皂化物（ａｖｏｃａｄｏｓｏｙｂｅａｎｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ，ＡＳＵ）、多西環(huán)素等。此類藥物在一定程度上可延緩病程、改善患者癥狀。雙醋瑞因具有結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用。

（三）外科治療

ＯＡ外科治療的目的：（１）進(jìn)一步協(xié)助診斷，（２）減輕或消除疼痛，（３）防止或矯正畸形，（４）防止關(guān)節(jié)破壞進(jìn)一步加重，（５）改善關(guān)節(jié)功能，（６）綜合治療的一部分。

ＯＡ外科治療的方法；（１）游離體摘除術(shù)，（２）關(guān)節(jié)清理術(shù)，（３）截骨術(shù)，（４）關(guān)節(jié)融合術(shù)，（５）關(guān)節(jié)成形術(shù)（人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等）。外科治療的途徑主要通過關(guān)節(jié)鏡（窺鏡）和開放手術(shù)。骨關(guān)節(jié)炎診治指南（２００７年版）專家小組成員 顧 組

成問：王澍寰盧世璧戴魁戎長：邱貴興員：（按姓氏拼音排序）敖英芳陳安民陳百成陳仲強(qiáng)郭衛(wèi)侯樹勛胡永成姜保國 呂德成金大地李建民李康華廖威明林建華劉強(qiáng)劉尚禮 馬信龍裴福興邱勇田偉王繼芳王坤正王滿宜王以朋

肖增明嚴(yán)世貴楊惠林

曾炳芳張先龍周乙雄王義生王正義衛(wèi)小春翁習(xí)生吳海山楊柳楊慶銘于建華余楠生袁文

周躍朱振安

風(fēng) 消

麻’濕：張奉春化：錢家鳴醉：徐建國學(xué)術(shù)秘書：趙宇

第五篇：急性顱腦損傷診療指南

急性顱腦損傷診療指南

顱腦損傷

是暴力直接或間接作用于頭部引起的損傷，可分為顱和腦兩部分損傷，顱部包括頭皮、顱骨，腦部是泛指顱腔內(nèi)容物而言，即腦組織、腦血管及腦脊液。顱腦損傷的發(fā)生與發(fā)展過程主要取決于兩個(gè)基本條件，即致傷的因素和損傷的性質(zhì)。前者系指機(jī)械性致傷因素，如暴力作用方式、力的大小、速度、方向及次數(shù)等；后者則為各不同組織和結(jié)構(gòu)在接受暴力之后，所造成的病理損傷及病理生理變化，故致傷因素不同，所致?lián)p傷的程度和性質(zhì)也各異。由于致傷物體的物理性質(zhì)不一致、頭部受力的強(qiáng)度和部位不固定、顱腦各部組織的結(jié)構(gòu)與密度不相同，因此，所造成的頭皮、顱骨和腦損傷的情況亦有所差異。顱部與腦部的損傷可以同時(shí)并存，也可以各自單獨(dú)發(fā)生。由于顱腦解剖生理的影響，頭部受傷后所引起的病理過程也有其特殊性。當(dāng)暴力作用于頭部時(shí)，頭皮、顱骨作為表面屏障首先對(duì)抗外力，如果暴力強(qiáng)度較小，僅引起頭皮和／或顱骨的損傷，而腦部可以無損傷或損傷較輕微；若暴力超過了表面屏障的致傷閾，則頭皮、顱骨和腦組織將同時(shí)受損；若暴力是通過身體其他部位間接作用于頭部時(shí)，則只引起腦組織的損傷，而頭皮和顱骨往往完好無損。不僅如此，遭受暴力作用而致傷的腦組織，除了發(fā)生原發(fā)性損傷之外，并在受損組織的周圍，還將引起不同程度和不同范圍的腦缺血、出血、水腫及變性等一系列繼發(fā)性損傷。而后，或繼續(xù)加重、惡化，累及全腦甚至全身；或經(jīng)一定時(shí)間逐漸吸收、消退和修復(fù)。急性顱腦損傷的現(xiàn)場(chǎng)急救處理

（一）初步檢查

1.頭部傷情 :有無頭皮血腫、裂傷、頭皮大面積撕脫、活動(dòng)性出血、腦脊液漏、腦組織溢出、顱骨骨折。2.生命體征：

（1）呼吸功能：觀察有無發(fā)紺、呼吸急促、缺氧、呼吸暫停、窒息情況。

（2）循環(huán)功能：有無脈搏細(xì)速、過緩或不齊、低血壓、休克等征象。

3．其他部位的嚴(yán)重?fù)p傷：如胸腹部及肢體的損傷。

（二）傷情判斷：除呼吸循環(huán)功能外，在顱腦損傷現(xiàn)場(chǎng)的傷情判斷目前主要是采用臨床分級(jí)結(jié)合格拉斯哥昏迷評(píng)分法（Glasgow Coma Scale，GCS），將顱腦損傷分為3級(jí)。

（三）現(xiàn)場(chǎng)搶救：顱腦損傷的病人急救能否取得效果的關(guān)鍵，在于急救人員能否進(jìn)行正確和及時(shí)的現(xiàn)場(chǎng)搶救，急救人員應(yīng)在快速、簡潔地了解患者的受傷時(shí)間、地點(diǎn)、原因及過程后，立即對(duì)頭部和全身情況的迅速認(rèn)真的檢查，在綜合病史及初步檢查情況做出病情判斷后隨即開始現(xiàn)場(chǎng)急救?，F(xiàn)場(chǎng)急救的重點(diǎn)是呼吸與循環(huán)功能的支持，及時(shí)糾正傷后發(fā)生的呼吸暫停與維持血壓的穩(wěn)定?，F(xiàn)場(chǎng)急救順序?yàn)椋?1． 保持呼吸道通暢：急性顱腦損傷的病人由于多因出現(xiàn)意識(shí)障礙而失去主動(dòng)清除分泌物的能力，可因嘔吐物或血液、腦脊液吸入氣管造成呼吸困難，甚至窒息。故應(yīng)立即清除口、鼻腔的分泌物，調(diào)整頭位為側(cè)臥位或后仰，必要時(shí)就地氣管內(nèi)插管或氣管切開，以保持呼吸道的通暢，若呼吸停止或通氣不足，應(yīng)連接簡易呼吸器作輔助呼吸。

2． 制止活動(dòng)性外出血：頭皮血運(yùn)極豐富，單純頭皮裂傷有時(shí)即可引起致死性外出血，開放性顱腦損傷可累計(jì)頭皮的大小動(dòng)脈，顱骨骨折可傷及顱內(nèi)靜脈竇，同時(shí)顱腦損傷往往合并有其他部位的復(fù)合傷均可造成大出血引起失血性休克，而導(dǎo)致循環(huán)功能衰竭。因此制止活動(dòng)性外出血，維持循環(huán)功能極為重要?，F(xiàn)場(chǎng)急救處理包括：

（1）對(duì)可見的較粗動(dòng)脈的搏動(dòng)性噴血可用止血鉗將血管夾閉。（2）對(duì)頭皮裂傷的廣泛出血可用繃帶加壓包扎暫時(shí)減少出血。在條件不允許時(shí)，可用粗絲線將頭皮全層緊密縫合，到達(dá)醫(yī)院后需進(jìn)一步處理時(shí)再拆開。

（3）靜脈竇出血現(xiàn)場(chǎng)處理比較困難，在情況許可時(shí)最好使傷員頭高位或半坐位轉(zhuǎn)送到醫(yī)院再做進(jìn)一步處理。

（4）對(duì)已暴露腦組織的開放性創(chuàng)面出血可用明膠海綿貼附再以干紗布覆蓋，包扎不宜過緊，以免加重腦組織損傷。

3． 維持有效的循環(huán)功能：單純顱腦損傷的病人很少出現(xiàn)休克，往往是因?yàn)楹喜⑵渌K器的損傷、骨折、頭皮裂傷等造成內(nèi)出血或外出血而致失血性休克引起循環(huán)功能衰竭。但在急性顱腦損傷時(shí)為防止加重腦水腫而不宜補(bǔ)充大量液體或生理鹽水，因此及時(shí)有效的制血，快速地輸血或血漿是防止休克，避免循環(huán)功能衰竭的最有效的方法。

4． 局部創(chuàng)面的處理：以防止傷口再污染、預(yù)防感染、減少或制止出血為原則，可在簡單清除創(chuàng)面的異物后用生理鹽水或涼開水沖洗后用無菌敷料覆蓋包扎，并及早應(yīng)用抗生素和破傷風(fēng)抗毒素。5． 防止和處理腦疝：當(dāng)患者出現(xiàn)昏迷及瞳孔不等大，則是顱腦損傷嚴(yán)重的表現(xiàn)，瞳孔擴(kuò)大側(cè)通常是顱內(nèi)血腫側(cè)，應(yīng)靜推或快速靜脈點(diǎn)滴（15--30分鐘內(nèi)）20%甘露醇250毫升，同時(shí)用速尿40毫克靜推后立即轉(zhuǎn)送，并注意在用藥后患者意識(shí)和瞳孔的變化。轉(zhuǎn) 送

（一）轉(zhuǎn)送前的準(zhǔn)備：

1． 強(qiáng)調(diào)“急”“快”“救”的原則，特別是對(duì)成批傷員的情況。2． 確保轉(zhuǎn)運(yùn)途中搶救器材的齊全和功能完好性，及搶救藥品的足夠。

3． 轉(zhuǎn)送前對(duì)病情做正確的評(píng)估，對(duì)途中可能發(fā)生的變化應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí)，和變化時(shí)的應(yīng)急措施。

4． 確保良好的通訊設(shè)施，途中與目的地醫(yī)院保持聯(lián)系，將病情和搶救信息提前告知，以便目的地醫(yī)院提前做好搶救準(zhǔn)備。

（二）在轉(zhuǎn)送過程中應(yīng)遵循以下原則：

1． 對(duì)有嚴(yán)重休克或呼吸困難疑有梗阻者應(yīng)就地就近搶救，待病情有所穩(wěn)定后再轉(zhuǎn)送，切忌倉促搬動(dòng)及遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)送。

2． 轉(zhuǎn)送過程中，為防止昏迷病人因誤吸入嘔吐物、血液、腦脊液引起窒息，應(yīng)將頭轉(zhuǎn)向一側(cè)，對(duì)確認(rèn)無頸椎骨折者可托起頸部，另一只手壓前額使之盡量后仰。必要時(shí)先行氣管插管后再轉(zhuǎn)送。并注意途中隨時(shí)清除口腔和呼吸道的分泌物。

3． 對(duì)于煩躁不安者，可予以適當(dāng)?shù)乃闹s束，在引起煩躁的原因未解除前，慎用鎮(zhèn)靜劑。

4． 四肢和脊柱有骨折的病人應(yīng)用硬板擔(dān)架運(yùn)送，在轉(zhuǎn)送前應(yīng)做適當(dāng)固定，以免在搬運(yùn)過程中加重?fù)p傷。

5． 陪送的醫(yī)護(hù)人員在轉(zhuǎn)送過程中應(yīng)密切注意病人的呼吸、脈搏及意識(shí)的變化，情況緊急時(shí)隨時(shí)停車搶救處理。

6． 到達(dá)目的醫(yī)院后，陪送的醫(yī)護(hù)人員應(yīng)向接受單位的醫(yī)護(hù)人員分別詳細(xì)地將所了解的受傷時(shí)間、原因、初步的體檢及診斷、現(xiàn)場(chǎng)和途中的病情變化以及處理情況。急診室處理

（一）處理原則：應(yīng)本著先救命后治病的原則，特別是在傷員集中送達(dá)時(shí)，應(yīng)分輕重緩急。

（二）開通顱腦損傷綠色通道：在患者到達(dá)急診科后20分鐘以內(nèi)需完成以下任務(wù)： 1． 接診護(hù)士：當(dāng)病人到達(dá)急診科時(shí)，急診接診護(hù)士通過分診并初步對(duì)病情做出判斷，疑有腦疝形成時(shí)立即通知神經(jīng)外科醫(yī)生，同時(shí)通知檢驗(yàn)科、血庫、理發(fā)室等有關(guān)單位。

2． 神經(jīng)外科急診值班醫(yī)生：迅速完成采集病史、體征、書寫病歷并根據(jù)患者的病情迅速下達(dá)醫(yī)囑。

3． 護(hù)士在通知醫(yī)生及有關(guān)科室后，完成測(cè)血壓、脈搏、呼吸及建立靜脈通道，在建立靜脈通道時(shí)同時(shí)留取足夠的血液標(biāo)本分別送檢驗(yàn)科、血庫查血常規(guī)、血型及血交叉、電介質(zhì)、腎功能、血糖等。當(dāng)有休克體征時(shí)，應(yīng)盡快建立深靜脈通道并進(jìn)行心電、血壓、血氧飽和度及中心靜脈壓監(jiān)測(cè)，深靜脈通道應(yīng)首選鎖骨下靜脈，因其粗大（15--20毫米）且不會(huì)因血容量不足而塌陷，一般情況下不需要剃毛備皮可節(jié)約時(shí)間。

4． 檢驗(yàn)科：當(dāng)接到標(biāo)本后立即做出結(jié)果并報(bào)告醫(yī)生。5． 血庫：查出血型并交叉配血準(zhǔn)備血源備用。6． 理發(fā)員：5分鐘內(nèi)完成理發(fā)任務(wù)。

7． 護(hù)士遵醫(yī)囑對(duì)有顱內(nèi)高壓患者快速輸入20%甘露醇250--500毫升以降顱內(nèi)壓；通知放射科或CT室作好檢查準(zhǔn)備；通知麻醉科和手術(shù)室作好手術(shù)準(zhǔn)備。若系三無患者（無家屬及親友、無姓名、無單位），則應(yīng)通知醫(yī)院有關(guān)部門領(lǐng)導(dǎo)。

（三）神經(jīng)外科急診值班醫(yī)生任務(wù)：神經(jīng)外科急診值班醫(yī)生應(yīng)為本科畢業(yè)三年以上且有一定臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生擔(dān)任，同時(shí)應(yīng)具備有胸心外科、普外科、骨科、麻醉科等相關(guān)科室的基本知識(shí)，并能迅速完成氣管插管、胸腹腔及深靜脈穿刺等技術(shù)，在顱腦損傷的急診搶救中擔(dān)負(fù)著組織者和領(lǐng)導(dǎo)者，其任務(wù)包括：

1． 采集病史：簡明扼要地將受傷時(shí)間、原因、外力作用的部位、傷后的意識(shí)改變、瞳孔的變化、有無嘔吐、誤吸，曾做何種急救處理，既往的重要病史等。2． 重點(diǎn)地體格檢查和損傷分級(jí)：

（1）頭部外傷情況：有無活動(dòng)性出血、顱骨骨折、腦脊液漏；（2）胸腹部有無壓痛、出血、呼吸困難；（3）脊柱、四肢有無骨折；

（4）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：包括神志、瞳孔、眼球位置、肢體活動(dòng)、錐體束征等；

（5）綜合以上檢查做出損傷分級(jí)。

3． 在10--20分鐘內(nèi)完成采集病史、體征、書寫病歷并根據(jù)患者的病情迅速下達(dá)醫(yī)囑，決定患者的去向。

（四）急診處理要求： 1． 輕型（I級(jí)）

（1）留急診室觀察24小時(shí)；

（2）觀察意識(shí)、瞳孔、生命體征及神經(jīng)系體征變化；（3）顱骨X線攝片，必要時(shí)CT檢查；（4）對(duì)癥處理；

（5）向家屬交待有遲發(fā)性顱內(nèi)血腫可能。2． 中型（II級(jí)）（1）意識(shí)清楚者留急診室或住院觀察48~72小時(shí)，有意識(shí)障礙者必須住院；

（2）觀察意識(shí)、瞳孔、生命體征及神經(jīng)系體征變化；（3）顱骨X線攝片，頭部CT檢查；（4）對(duì)癥處理；

（5）有病情變化時(shí)頭部CT復(fù)查，作好隨時(shí)手術(shù)的準(zhǔn)備工作。3． 重型（III級(jí)）

（1）須住院或重癥監(jiān)護(hù)病房；

（2）觀察意識(shí)、瞳孔、生命體征及神經(jīng)系體征變化；（3）選用頭部CT監(jiān)測(cè)、顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)或腦誘發(fā)電位監(jiān)測(cè)；（4）積極處理高熱、躁動(dòng)、癲癇等，有顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)者，給予脫水等治療，維持良好的周圍循環(huán)和腦灌注壓；（5）注重昏迷的護(hù)理與治療，首先保證呼吸道通暢；（6）有手術(shù)指征者盡早手術(shù)，已有腦疝時(shí)，先予以20%甘露醇250毫升及速尿40毫克靜脈推注，立即手術(shù)。