第一篇：對(duì)眼用制劑滅菌工藝的思考

發(fā)布日期

欄目

標(biāo)題

作者

部門(mén)

正文內(nèi)容

20070403

化藥藥物評(píng)價(jià)>>化藥質(zhì)量控制

對(duì)眼用制劑滅菌工藝的思考

寧黎麗

審評(píng)三部 寧黎麗

摘要：眼用制劑作為直接用于眼部、發(fā)揮治療作用的制劑，其質(zhì)量、安全性方面的要求不同于其他外用制劑，2005版中國(guó)藥典二部附錄中規(guī)定各類(lèi)眼用制劑均應(yīng)為無(wú)菌制劑。本文對(duì)眼用制劑重要制備工藝——滅菌工藝的必要性、重要性進(jìn)行了介紹，并對(duì)目前申報(bào)資料中存在的一些問(wèn)題進(jìn)行了探討。關(guān)鍵詞：眼用制劑、無(wú)菌制劑、滅菌工藝

眼睛作為人體重要的感覺(jué)器官，對(duì)人們的生活、學(xué)習(xí)、工作擔(dān)負(fù)著重要的作用；眼用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑，其質(zhì)量、安全性方面的要求不同于其他外用制劑；2005版中國(guó)藥典二部附錄中明確規(guī)定各類(lèi)眼用制劑均應(yīng)為無(wú)菌制劑。因此眼用制劑的滅菌工藝是關(guān)系到藥品質(zhì)量、保證患者用藥安全的重要工藝步驟之一。本文對(duì)加強(qiáng)眼用制劑滅菌工藝的必要性

和重要性、眼用制劑申報(bào)資料中滅菌工藝存在的一些問(wèn)題進(jìn)行了分析和探討。建議注冊(cè)申請(qǐng)人在眼用制劑藥學(xué)研究過(guò)程中加強(qiáng)滅菌工藝的研究，共同提高眼用制劑的質(zhì)量和安全性。

一、加強(qiáng)眼用制劑滅菌工藝研究的必要性和重要性

眼用制劑由于其特殊的給藥部位，目前對(duì)其質(zhì)量、安全性要求不同于一般的外用制劑，已逐漸向注射劑的質(zhì)量、安全性要求方向發(fā)展，其中無(wú)菌安全是眼用制劑重要的質(zhì)量、安全性要求之一。2005版中國(guó)藥典二部附錄通則中將眼用制劑分為三大類(lèi)，即液體制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶劑）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑）等；并在對(duì)各類(lèi)眼用制劑定義時(shí)明確指出：各類(lèi)眼用制劑均應(yīng)為無(wú)菌制劑。無(wú)疑這一規(guī)定明確了眼用制劑是按照無(wú)菌工藝生產(chǎn)的，且終產(chǎn)品應(yīng)為無(wú)菌產(chǎn)品，因此加強(qiáng)眼用制劑的無(wú)菌要求和滅菌工藝是必要的，同時(shí)也是可行的。

2006年5月美國(guó)食品藥物管理局發(fā)表聲明：生產(chǎn)隱形眼鏡的博士倫公司已決定，在全球市場(chǎng)上永久停止銷(xiāo)售可能引發(fā)鐮刀菌角膜感染的潤(rùn)明水凝護(hù)理液。此后，相繼在國(guó)內(nèi)隱形眼睛護(hù)理液的市場(chǎng)抽檢中，多家品牌的護(hù)理液產(chǎn)品被監(jiān)管部門(mén)檢查出霉菌超標(biāo)。2006年底，全球著名隱形眼鏡護(hù)理產(chǎn)品公司眼力健也卷入新一輪“細(xì)菌**”；美國(guó)食品藥品管理局(FDA)與美國(guó)眼力健公司(AMO)聯(lián)合發(fā)出聲明，宣布全球范圍內(nèi)召回眼力健公司的全能水潤(rùn)隱形眼鏡多功能護(hù)理液，其中中國(guó)涉及11款。FDA表示，此次召回事件的原因是在日本銷(xiāo)售的隱形眼鏡護(hù)理液中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌；美國(guó)眼力健公司最終追查到問(wèn)題出于中國(guó)生產(chǎn)基地四條流水線中的兩條。

以上這些眼用護(hù)理液發(fā)生的一系列染菌事件，也給我們敲響了警鐘；保證眼用制劑達(dá)到無(wú)菌要求，確?；颊哂盟幇踩?，是注冊(cè)申請(qǐng)人和藥品審評(píng)部門(mén)都必須高度關(guān)注的問(wèn)題。盡管目前眼用制劑都采用無(wú)菌（或微生物限度）檢查，來(lái)做為滅菌制劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)；但無(wú)菌（或微生物限度）檢查是抽樣檢查，而微生物污染屬非均勻污染，由于抽樣的概率問(wèn)題，無(wú)菌檢查結(jié)果不能完全反映出樣品的被污染情況。因此，保證無(wú)菌制劑的無(wú)菌不能完全依靠終產(chǎn)品的無(wú)菌（或微生物限度）檢查結(jié)果，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合理的滅菌工藝和良好的無(wú)菌保證體系。

二、眼用制劑申報(bào)資料中滅菌工藝存在的一些問(wèn)題及建議

目前，眼用制劑申報(bào)資料中制備工藝敘述通常過(guò)于簡(jiǎn)單；從提供的資料中有的不能明確采用何種方法進(jìn)行滅菌；有的無(wú)法判斷滅菌方法是否合理。例如，部分資料中過(guò)濾滅菌方法中未明濾膜的規(guī)格，有的熱壓滅菌方法中未說(shuō)明滅菌的溫度和滅菌時(shí)間等。部分眼用制劑的滅菌方法不合理，不能保證制劑無(wú)菌性。

下面以眼用制劑中常見(jiàn)的滴眼劑為例，對(duì)滅菌工藝過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析。

1、——配制的藥液采用0.45um的微孔濾膜（或G3垂融玻璃漏斗）過(guò)濾，無(wú)菌灌裝至滴眼劑瓶中，包裝得成品。

——配制的藥液采用流通蒸氣滅菌30分鐘，無(wú)菌灌裝至滴眼劑瓶中…..滅菌工藝中采用0.45um濾膜（或G3垂融玻璃漏斗）過(guò)濾只能保證澄明度合格，不能保證無(wú)菌，即便采用無(wú)菌灌裝，是否達(dá)到無(wú)菌保證水平（SAL, sterility assurance level）尚不能保證，應(yīng)采用“百級(jí)環(huán)境中用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾藥液，檢測(cè)合格后，在百級(jí)環(huán)境中灌裝，包裝得成品”。

滅菌工藝采用流通蒸氣滅菌30分鐘不能保證樣品無(wú)菌；應(yīng)按照藥典滅菌方法中濕熱滅菌法所要求的條件，保證無(wú)菌保證水平不得高于10－6。

2、——配制的藥液采用0.22um濾膜過(guò)濾，局部萬(wàn)級(jí)區(qū)灌裝至滴眼劑瓶中，包裝得成品。

采用0.22um濾膜過(guò)濾可以保證濾液無(wú)菌，但灌裝區(qū)域也應(yīng)符合無(wú)菌灌裝的GMP要求，應(yīng)在局部百級(jí)條件下進(jìn)行灌裝。有的申報(bào)資料中未給出明確的灌裝區(qū)條件，無(wú)法判斷滅菌工藝的條件是否合理

3、用G3垂融玻璃漏斗過(guò)濾，檢查澄明度，灌封于塑料滴眼劑瓶中；流通蒸氣滅菌30分鐘。

無(wú)菌工藝中采用G3垂融玻璃漏斗過(guò)濾和流通蒸氣滅菌30分鐘均不能保證樣品無(wú)菌；同時(shí)，滴眼液的包裝采用塑料滴眼液瓶，灌封后再采用流通蒸氣滅菌30分鐘，是否會(huì)對(duì)包材和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響？需進(jìn)行相關(guān)研究。

4、有的申報(bào)資料中指出：由于眼用制劑通常采用塑料制品作為包裝材料，為避免流通蒸汽滅菌引起眼用制劑包材變形，故確定采用微波滅菌的方法。從目前的文獻(xiàn)資料和研究看，尚無(wú)明確試驗(yàn)資料證明微波滅菌方法的有效性。需要研發(fā)者進(jìn)一步提供相關(guān)試驗(yàn)證明方法的有效性，證明是否可以達(dá)到無(wú)菌保證水平不得高于10－6的要求。

三、小結(jié) 藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量要求以及我們的技術(shù)審評(píng)都是為了更好的服務(wù)于患者，以臨床用藥安全、有效為最終目的。眼睛作為人體的重要器官，無(wú)論是哪一種眼用制劑，滅菌工藝的合理性都是確保產(chǎn)品質(zhì)量的重要部分；都應(yīng)該是研發(fā)過(guò)程中給予重視的問(wèn)題。眼用制劑的包裝材料目前均采用塑料制品（低密度、高密度、聚酯類(lèi)），在高溫下容易變型。由于包裝材料的特殊性，因此眼用制劑的滅菌工藝不能采用終端滅菌工藝，需采用無(wú)菌制造工藝。例如：滴眼液較常用的工藝“百級(jí)環(huán)境中用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾藥液，檢測(cè)合格后在百級(jí)環(huán)境中灌裝，包裝得成品”；或是“采用濕熱滅菌法滅菌后，在百級(jí)環(huán)境中灌裝，包裝得成品”。其他眼用制劑，如眼膏劑、凝膠劑等半固體也需采用無(wú)菌制造工藝，在制備工藝及其篩選過(guò)程中要詳細(xì)說(shuō)明滅菌工藝的條件、是否采用無(wú)菌工藝等；根據(jù)化合物的理化性質(zhì)和劑型、處方的特點(diǎn)，采用適宜的滅菌方法。

第二篇：滅菌制劑練習(xí)題

1.熱壓滅菌所需的溫度和時(shí)間是多少？

2.影響濕熱滅菌的因素及使用熱壓滅菌器應(yīng)注意的事項(xiàng)有哪些？如何防止滅菌過(guò)程中出現(xiàn)工傷事故及藥品有菌的問(wèn)題？

3.影響F0值的因素有哪些？說(shuō)明D值與Z值的定義。

4.無(wú)菌操作與避菌操作有何區(qū)別？在藥物制劑生產(chǎn)中什么情況下需要采用無(wú)菌操作？

5.某產(chǎn)品滅菌，每分鐘測(cè)量一次溫度，0分鐘為25℃，依次為50℃、100℃、110℃、118℃、120℃、121℃、100℃，共測(cè)7分鐘，F(xiàn)0 為多少？此F0是否達(dá)到滅菌要求？

（2.39min）

6.說(shuō)明熱原的組成和性質(zhì)、產(chǎn)生熱原的途徑及消除熱原的方法。說(shuō)明注射劑的質(zhì)量要求及其檢查方法。

7.蒸餾水和注射用水有何區(qū)別，在注射劑處方中應(yīng)該用什么水，滴眼劑中用什么水？

8.注射劑生產(chǎn)按生產(chǎn)工藝及質(zhì)量要求分哪些區(qū)？各級(jí)潔凈度適用范圍有哪些？

9.注射劑中常用的附加劑有哪些？起什么作用，常用濃度為多少？

10.說(shuō)明濾過(guò)的機(jī)理，影響過(guò)濾的因素、常用過(guò)濾器的種類(lèi)特點(diǎn)及選用原則。

11.說(shuō)明中草藥注射劑存在的問(wèn)題及解決方法。

12.輸液在生產(chǎn)中及在使用中常出現(xiàn)的問(wèn)題有哪些？采取哪些措施解決？

13.營(yíng)養(yǎng)輸液包括哪些類(lèi)型？各類(lèi)型營(yíng)養(yǎng)輸液的基本組成是什么？

14.說(shuō)明冷凍干燥的原理及在冷凍干燥中與無(wú)菌分裝工藝中出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法。

15.今欲制備5mg/ml安定注射液1000支（每支2ml），試設(shè)計(jì)處方及工藝操作要點(diǎn)，并說(shuō)明設(shè)計(jì)依據(jù)。

16.已知1%（g/ml）枸櫞酸鈉水溶液的冰點(diǎn)降低值為0.185℃，計(jì)算其等滲溶液濃度。

（2.81%）

17.5%的葡萄糖（按含H2O 計(jì)）生理鹽水（含NaCl0.9%），其mosm/L是多少。

（560.1mosm/L）

18.滴眼劑的種類(lèi)及應(yīng)用特點(diǎn)。

19.試述滴眼劑的質(zhì)量要求，它與注射劑比較有何異同點(diǎn)？

20.說(shuō)明眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素。

21.試述滴眼劑的處方設(shè)計(jì)與生產(chǎn)工藝。

22.說(shuō)明滴眼劑常用的附加劑種類(lèi)、作用及其選用。

23.說(shuō)明滴眼劑常用的包裝及其與制劑質(zhì)量的關(guān)系。

第三篇：無(wú)菌制劑與滅菌制劑復(fù)習(xí)題

一、單項(xiàng)選擇題

1．注射劑的制備中，潔凈度要求最高的工序?yàn)椋ǎ〢.配液

B.過(guò)濾

C.灌封

D.滅菌 2.（）常用于注射液的最后精濾

A.砂濾棒

B.垂熔玻璃棒

C.微孔濾膜

D.布氏漏斗 3.NaCl 等滲當(dāng)量系指與 1g（）具有相等滲透壓的 NaCl 的量。

A．藥物

B.葡萄糖

C.氯化鉀

D.注射用水 4.安瓿宜用（）方法滅菌。

A．紫外滅菌

B.干熱滅菌

C.濾過(guò)除菌

D.輻射滅菌 5.（）為我國(guó)法定制備注射用水的方法。

A.離子交換樹(shù)脂法

B.電滲析法

C.重蒸餾法

D.凝膠過(guò)濾法 6.（）注射劑不許加入抑菌劑。A.靜脈

B.脊椎

C.均是

D.均不是 7.注射劑最常用的抑菌劑為（）。

A.尼泊金類(lèi)

B.三氯叔丁醇

C.碘仿

D.醋酸苯汞 8.滴眼液中用到 MC 其作用是（）。

A．調(diào)節(jié)等滲

B.抑菌

C.調(diào)節(jié)粘度

D.醫(yī)療作用 9.NaCl 作等滲調(diào)節(jié)劑時(shí)，若利用等滲當(dāng)量法計(jì)算，其用量的計(jì)算公式為（）。

A.x=0.9%VEW D.x=0.09%V-EW 10.（）兼有抑菌和止痛作用。

A.尼泊金類(lèi)

B.三氯叔丁醇

C.碘仿

D.醋酸苯汞 11.注射用水除符合蒸餾水的一般質(zhì)量要求外，還應(yīng)通過(guò)（）檢查。

A.細(xì)菌

B.熱原

C.重金屬離子

D.氯離子

12.配制 1% 鹽酸普魯卡因注射液 200ml，需加氯化鈉（）克使成等滲溶液。（鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為 0.18）A.1.44g

B.1.8g

C.2g

D.0.18g 13.焦亞硫酸鈉在注射劑中作為（）。

A.pH 調(diào)節(jié)劑

B.金屬離子絡(luò)合劑

C.穩(wěn)定劑

D.抗氧劑 14.注射用油的質(zhì)量要求中（）。

A.酸價(jià)越高越好

B.碘價(jià)越高越好

C.酸價(jià)越低越好

D.皂化價(jià)越高越好

15.大量注入低滲注射液可導(dǎo)致（）。

A.紅細(xì)胞死亡

B.紅細(xì)胞聚集

C.紅細(xì)胞皺縮

D.溶血 16.注射劑質(zhì)量要求的敘述中錯(cuò)誤的是（）。

A.各類(lèi)注射劑都應(yīng)做澄明度檢查

B.調(diào)節(jié) pH 應(yīng)兼顧注射劑的穩(wěn)定性及溶解性

C.應(yīng)與血漿的滲透壓相等或接近

D.不含任何活的微生物

17.注射用青霉素粉針，臨用前應(yīng)加入（）。

A.酒精

B.蒸餾水

C.去離子水

D.滅菌注射用水 18.某試制的注射劑（輸液）使用后造成溶血，應(yīng)改進(jìn)（）。A.適當(dāng)增加水的用量

B.酌情加入抑菌劑

C.適當(dāng)增大一些酸性

D.適當(dāng)增 NaCl 的量

19.藥物制成無(wú)菌粉末的目的是（）。

A．防止藥物氧化

B.方便運(yùn)輸貯存

C.方便生產(chǎn)

D.防止藥物降解

二、配伍選擇題

[1-5] 請(qǐng)寫(xiě)出維生素 C 注射液中各成份的作用

A.維生素 C

B.NaHCO

3C.NaHSO 3

D.EDTA-Na 2 E.注射用水.pH 調(diào)節(jié)劑（）2.抗氧劑（）3.溶劑（）4.主藥（）5.金屬絡(luò)合劑（）[6-10] 請(qǐng)選擇適宜的滅菌法

A.干熱滅菌（160 ℃ /2 小時(shí)）

B.熱壓滅菌 C.流通蒸氣滅菌

D.紫外線滅菌

E.過(guò)濾除菌 6.5% 葡萄糖注射液（）7.胰島素注射液（）8.空氣和操作臺(tái)表面（）9.維生素 C 注射液（）10.安瓿（）[11-15] 處方分析

A.醋酸氫化可的松微晶 25g

B.氯化鈉 3g

C.羧甲基纖維素鈉 5g

D.硫柳汞 0.01g

E.聚山梨酯 80 1.5g 注射用水加至 1000ml 11.藥物（）12.抑菌劑（）13.助懸劑（）14.潤(rùn)濕劑（）15.等滲調(diào)節(jié)劑（）[16-20] A.電解質(zhì)輸液

B.膠體輸液

C.營(yíng)養(yǎng)輸液

D.粉針

E.混懸型注射劑 16.生理鹽水（）17.右旋糖酐注射液（）18.靜脈脂肪乳（）19.輔酶 A（）

20.醋酸可的松注射劑（）

[21-25] 請(qǐng)選擇下列去除熱原方法對(duì)應(yīng)的熱原性質(zhì)

A.180 ℃ /3-4 小時(shí)被破壞

B.能溶于水

C.具不揮發(fā)性 D.易被吸附

E.能被強(qiáng)氧化劑破壞 21.蒸餾法制備注射用水（）22.用活性炭過(guò)濾（）23.用大量注射用水沖洗容器（）24.加入高錳酸鉀溶液（）25.玻璃容器高溫處理（）[26-30] A.靜脈注射

B.肌肉注射

C.皮內(nèi)注射

D.皮下注射

E.脊椎注射.等滲水溶液，不得加抑菌劑，注射量不得超過(guò) 10ml（）27.注射于真皮和肌肉之間的軟組織內(nèi)，劑量為 1~2ml（）28.用于過(guò)敏試驗(yàn)或疾病診斷（）29.起效最快的是（）

30.水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可注射的是（）

[36-40] A.粉針

B.膠體溶液型注射劑

C.溶液型注射劑

D.混懸型注射劑

E.乳濁型注射劑

36.右旋糖酐制成（）37.輔酶 A 宜制成（）38.鹽酸普魯卡因可制成（）39.黃體酮制成（）40.脂肪制成（）

四、多項(xiàng)選擇題

1.輸液的質(zhì)量要求與一般注射劑相比，更應(yīng)注意（）A.無(wú)菌

B.無(wú)熱原

C.澄明度

D.pH 值 2.除去藥液中熱原的方法有（）。

A.吸附法

B.離子交換法

C.高溫法

D.凝膠過(guò)濾法 3.延緩主藥氧化的附加劑有（）

A.等滲調(diào)節(jié)劑

B.抗氧劑

C.金屬離子絡(luò)合劑

D.惰性氣體.注射劑安瓿的材質(zhì)要求是（）A.足夠的物理強(qiáng)度

B.具有較高的熔點(diǎn) C.具有低的膨脹系數(shù)

D.具有高的化學(xué)穩(wěn)定性 6.輸液的灌封包括（）等過(guò)程

A.灌液

B.襯墊薄膜

C.塞膠塞

D.扎鋁蓋 7.生產(chǎn)注射劑時(shí)常加入適當(dāng)活性炭，其作用是（）A.吸附熱原

B.脫色

C.助濾

D.提高澄明度 8.下列（）不是去除器具中熱原的方法

A.吸附法

B.離子交換法

C.高溫法

D.酸堿法 9.制備注射用水的方法有（）

A.離子交換法

B.重蒸餾法

C.反滲透法

D.凝膠過(guò)濾法 10.輸液的滅菌應(yīng)注意（）

A.從配液到滅菌在 4 小時(shí)內(nèi)完成 B.經(jīng) 116℃ /40` 熱壓滅菌

C.從配液到滅菌在 12 內(nèi)完成 D.經(jīng) 100 ℃ /30` 流通蒸氣滅菌

11.使用熱壓滅菌柜應(yīng)注意（）

A.使用飽和水蒸氣

B.排盡柜內(nèi)空氣

C.待柜內(nèi)壓力與外面相等時(shí)再打開(kāi)柜門(mén)

D.滅菌時(shí)間應(yīng)從全部藥液真正達(dá)到溫度時(shí)算起

12.注射劑配制時(shí)要求是（）

A.注射用油應(yīng)用前經(jīng)熱壓滅菌

B.配制方法有濃配法和稀配法，易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)用稀配法

C.對(duì)于不易濾清的藥液，可加活性炭起吸附和助濾作用 D.所用原料必須用注射用規(guī)格，輔料應(yīng)符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn) 13.注射用冷凍干燥制品的特點(diǎn)是（）A.可避免藥品因高熱而分解變質(zhì) B.可隨意選擇溶劑以制備某種特殊藥品

C.含水量低

D.所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有特性

14.有關(guān)注射劑滅菌的敘述中，錯(cuò)誤的是（）A.灌封后的注射劑必須在 12 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行滅菌 B.濾過(guò)除菌法是注射劑生產(chǎn)中最常用的滅菌方法

C.微生物在中性溶液中耐熱性最大，堿性溶液中次之，酸性溶液中最小

D.在達(dá)到滅菌完全的前提下，可適當(dāng)降低滅菌的溫度和縮短滅菌的時(shí)間

15.熱原的化學(xué)組成為（）

A.淀粉

B.脂多糖

C.蛋白質(zhì)

D.磷脂 16.下列（）均不能用來(lái)溶解粉針 A.去離子水

B.重蒸餾水

C.高純水

D.滅菌注射用水 17.安瓿注射劑的灌封包括（）等步驟 A.精濾

B.灌液

C.熔封

D.襯墊薄膜 18.凡（）不穩(wěn)定的藥物均需制成粉針 A.遇熱

B.遇水

C.遇光

D.遇氧氣 19.可以加入抑菌劑的制劑為（）

A.滴眼劑

B.注射用無(wú)菌粉末

C.靜脈注射劑 肉注射劑

20.污染熱原的途徑是（）

A.原料

B.制備過(guò)程

C.滅菌過(guò)程

D.溶劑

D.肌

第四篇：滅菌制劑與無(wú)菌制劑復(fù)習(xí)題

滅菌制劑與無(wú)菌制劑

一、練習(xí)題、什么是滅菌法？比較滅菌、消毒、抑菌、防腐、無(wú)菌的不同。、什么是 F 值？什么是 F 0 值？各有何應(yīng)用？、什么是物理滅菌法？可分為哪幾類(lèi)？各有何應(yīng)用特點(diǎn)？、什么是濕熱滅菌法？可分為哪幾類(lèi)？各有何應(yīng)用特點(diǎn)？、使用熱壓滅菌柜時(shí)應(yīng)注意什么？、滅菌的標(biāo)準(zhǔn)是什么？藥劑學(xué)上滅菌有何特點(diǎn)？、什么是無(wú)菌操作法？有何特點(diǎn)？、什么是注射劑？應(yīng)符合哪些質(zhì)量要求？按分散系統(tǒng)可分為哪幾類(lèi)？舉例說(shuō)明。、什么是熱原？污染途徑有哪些？有何特性？除去方法有哪些？檢查方法有哪些？、注射劑的溶媒有哪幾類(lèi)？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何？、什么是去離子水？常用何法制備？什么是注射用水？常用何法制備？什么是滅菌注射用水？三種水各有何應(yīng)用？、注射劑的附加劑有哪些？舉例說(shuō)明。、注射劑的生產(chǎn)工藝流程怎樣？輸液的生產(chǎn)工藝流程怎樣？比較兩者異同。、安瓿應(yīng)符合哪些質(zhì)量要求？安瓿按玻璃化學(xué)組成分為哪幾類(lèi)？各自適用性怎樣？如何處理？、注射液配制方法有幾種？各自適用性怎樣？、注射液應(yīng)怎樣過(guò)濾？常用的濾器有哪幾種？各有何性能特點(diǎn)？、注射劑的灌封包括哪幾個(gè)步驟？灌封時(shí)應(yīng)注意哪些問(wèn)題？、什么是輸液？可分為哪幾類(lèi)？舉例說(shuō)明。目前存在哪些問(wèn)題？怎樣解決？、輸液的包裝材料有哪些？應(yīng)分別符合哪些質(zhì)量要求？怎樣清潔處理？、輸液在質(zhì)量要求與制備工藝上與安瓿注射劑有何不同？、什么是粉針？哪些藥物宜制成粉針？舉例說(shuō)明。粉針制備方法？、冷凍干燥工藝流程怎樣？有何特點(diǎn)？、滴眼劑應(yīng)符合哪些質(zhì)量要求？常用的附加劑有哪些？舉例說(shuō)明。、配制 2% 鹽酸普魯卡因注射液 150ml，需加多少氯化鈉才能成為等滲溶液？（已知： 1% 鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)降低度為 0.12，1% 氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低度為 0.58）

二、自測(cè)題

（一）單項(xiàng)選擇題、注射劑的制備中，潔凈度要求最高的工序?yàn)椋ǎ?/p>

A、配液 B、過(guò)濾 C、灌封 D、滅菌、（）常用于注射液的最后精濾

A、砂濾棒 B、垂熔玻璃棒 C、微孔濾膜 D、布氏漏斗、塔式蒸餾水器中的隔沫裝置作用是除去（）

A、熱原 B、重金屬離子 C、細(xì)菌 D、廢氣、NaCl 等滲當(dāng)量系指與 1g（）具有相等滲透壓的 NaCl 的量

A、藥物 B、葡萄糖 C、氯化鉀 D、注射用水、安瓿宜用（）方法滅菌

A、紫外滅菌 B、干熱滅菌 C、濾過(guò)除菌 D、輻射滅菌、（）為我國(guó)法定制備注射用水的方法

A、離子交換樹(shù)脂法 B、電滲析法

C、重蒸餾法 D、凝膠過(guò)濾法、（）注射劑不許加入抑菌劑 A、靜脈 B、脊椎 C、均是 D、均不是、注射劑最常用的抑菌劑為（）

A、尼泊金類(lèi) B、三氯叔丁醇 C、碘仿 D、醋酸苯汞、滴眼液中用到 MC 其作用是（）

A、調(diào)節(jié)等滲 B、抑菌 C、調(diào)節(jié)粘度 D、醫(yī)療作用、NaCl 作等滲調(diào)節(jié)劑時(shí)，若利用等滲當(dāng)量法計(jì)算，其用量的計(jì)算公式為（）

A、x=0.9%VEW D、x=0.09%V-EW 11、冷凍干燥正確的工藝流程為（）

A、測(cè)共熔點(diǎn) → 預(yù)凍 →升華→干燥

B、測(cè)共熔點(diǎn) → 預(yù)凍 →干燥→升華

C、預(yù)凍 →測(cè)共熔點(diǎn)→升華→干燥

D、預(yù)凍 →測(cè)共熔點(diǎn)→干燥→升華、（）兼有抑菌和止痛作用

A、尼泊金類(lèi) B、三氯叔丁醇 C、碘仿 D、醋酸苯汞、注射用水除符合蒸餾水的一般質(zhì)量要求外，還應(yīng)通過(guò)（）檢查

A、細(xì)菌 B、熱原 C、重金屬離子 D、氯離子、配制 1% 鹽酸普魯卡因注射液 200ml，需加氯化鈉（）克使成等滲溶液。（鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為 0.18）

A、1.44g

B、1.8g

C、2g

D、0.18g 15、焦亞硫酸鈉在注射劑中作為（）

A、pH 調(diào)節(jié)劑 B、金屬離子絡(luò)合劑 C、穩(wěn)定劑 D、抗氧劑、注射用油的質(zhì)量要求中（）

A、酸價(jià)越高越好 B、碘價(jià)越高越好 C、酸價(jià)越低越好 D、皂化價(jià)越高越好、熱壓滅菌的 F 0 一般要求為（）

A、8-12 B、6-8 C、2-8 D、16-20 18、大量注入低滲注射液可導(dǎo)致（）

A、紅細(xì)胞死亡

B、紅細(xì)胞聚集

C、紅細(xì)胞皺縮

D、溶血、注射劑質(zhì)量要求的敘述中錯(cuò)誤的是（）

A、各類(lèi)注射劑都應(yīng)做澄明度檢查

B、調(diào)節(jié) pH 應(yīng)兼顧注射劑的穩(wěn)定性及溶解性

C、應(yīng)與血漿的滲透壓相等或接近

D、不含任何活的微生物、注射用青霉素粉針，臨用前應(yīng)加入（）

A、酒精 B、蒸餾水 C、去離子水 D、滅菌注射用水、某試制的注射劑（輸液）使用后造成溶血，應(yīng)改進(jìn)（）

A、適當(dāng)增加水的用量 B、酌情加入抑菌劑 C、適當(dāng)增大一些酸性 D、適當(dāng)增 NaCl 的量、藥物制成無(wú)菌粉末的目的是（）

A、防止藥物氧化散 B、方便運(yùn)輸貯存 C、方便生產(chǎn) D、防止藥物降解

（二）配伍選擇題

[1-5] 請(qǐng)寫(xiě)出維生素 C 注射液中各成份的作用

A、維生素 C B、NaHCO 3 C、NaHSO 3 D、EDTA-Na 2 E、注射用水、pH 調(diào)節(jié)劑（）、抗氧劑（）、溶劑（）、主藥（）、金屬絡(luò)合劑（）

[6-10] 請(qǐng)選擇適宜的滅菌法

A、干熱滅菌（160 ℃ /2 小時(shí)）

B、熱壓滅菌 C、流通蒸氣滅菌

D、紫外線滅菌

E、過(guò)濾除菌、5% 葡萄糖注射液（）、胰島素注射液（）、空氣和操作臺(tái)表面（）、維生素 C 注射液（）、安瓿（）

[11-15] 處方分析

A、醋酸氫化可的松微晶 25g B、氯化鈉 3g C、羧甲基纖維素鈉 5g D、硫柳汞 0.01g

E、聚山梨酯 80 1.5g 注射用水 加至 1000ml 11、藥物（）、抑菌劑（）、助懸劑（）、潤(rùn)濕劑（）、等滲調(diào)節(jié)劑（）

[16-20]

A、電解質(zhì)輸液 B、膠體輸液 C、營(yíng)養(yǎng)輸液 D、粉針

E、混懸型注射劑、生理鹽水（）、右旋糖酐注射液（）、靜脈脂肪乳（）、輔酶 A（）、醋酸可的松注射劑（）

[21-25] 請(qǐng)選擇下列去除熱原方法對(duì)應(yīng)的熱原性質(zhì)

A、180 ℃ /3-4 小時(shí)被破壞 B、能溶于水 C、具不揮發(fā)性

D、易被吸附 E、能被強(qiáng)氧化劑破壞、蒸餾法制備注射用水（）、用活性炭過(guò)濾（）、用大量注射用水沖洗容器（）、加入高錳酸鉀溶液（）、玻璃容器高溫處理（）

[26-30]

A、靜脈注射 B、肌肉注射 C、皮內(nèi)注射 D、皮下注射

E、脊椎注射、等滲水溶液，不得加抑菌劑，注射量不得超過(guò) 10ml（）、注射于真皮和肌肉之間的軟組織內(nèi)，劑量為 1~2ml（）、用于過(guò)敏試驗(yàn)或疾病診斷（）、起效最快的是（）、水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可注射的是（）

[31-35] 利用熱原的性質(zhì)除去熱原

A、耐熱性 B、水溶性 C、濾過(guò)性 D、不揮發(fā)性

E、不耐強(qiáng)酸、堿、氧化劑

31、安瓿經(jīng) 250 ℃ /30 分鐘滅菌（）

32、用重蒸餾法制備注射用水（）

33、配液時(shí)加入適量活性炭，最后用微孔濾膜過(guò)濾（）

34、塔式蒸餾水器中安置隔沫裝置（）

35、用濃硫酸重鉻酸鉀溶液蕩洗輸液瓶（）

[36-40] A、粉針 B、膠體溶液型注射劑 C、溶液型注射劑 D、混懸型注射劑 E、乳濁型注射劑

36、右旋糖酐制成（）

37、輔酶 A 宜制成（）

38、鹽酸普魯卡因可制成（）

39、黃體酮制成（）

40、脂肪制成（）

（三）比較選擇題 [1-5]

A、注射劑 B、滴眼劑 C、兩者均是 D、兩者均不是、pH 要求為 5.0-7.8（）、pH 要求為 4-9（）、每一種制劑均要求作無(wú)菌檢查（）、常用硝酸苯汞為抑菌劑（）、要求無(wú)熱原（）

[6-10]

A、熱壓滅菌 B、流通蒸氣滅菌 C、兩者均可 D、兩者均不可、用于輸液滅菌（）、用于安瓿注射劑滅菌（）、可殺死熱原（）、屬于濕熱滅菌（）、注射用油滅菌（）

[11-15]

A、注射用水 B、注射用油 C、兩者均可 D、兩者均不可、電滲析法制備（）、離子交換法制備（）、重蒸餾法制備（）、反滲透法制備（）、只能肌肉注射（）

[16-20]

A、有去除離子作用 B、有去除熱原作用 C、以上兩種作用均有 D、以上兩種作用均無(wú)、電滲析法制水（）、離子交換法制水（）、重蒸餾法制水（）、反滲透法制水（）、0.45 μ m 微孔濾膜過(guò)濾（）

[21-25]

A、注射用水 B、去離子水 C、兩者均可 D、兩者均不可、用于配制注射液（）、用于安瓿的粗洗（）、用于安瓿的精洗（）、用于溶解粉針（）、用作水源制備重蒸餾水（）

[26-30]

A、微孔濾膜 B、砂濾棒 C、兩者均是 D、兩者均不是 26、注射液的精濾（）、注射液的粗濾（）、除熱原（）、可截留一般濾器不能截留的微粒（）、分粗、中、細(xì)三種規(guī)格（）

[31-35]

A、靜脈注射 B、脊椎注射 C、兩者均是 D、兩者均不是

31、不許加抑菌劑（）

32、要求嚴(yán)格等滲（）

33、主要是水溶液，少數(shù)乳濁液也可（）

34、混懸液可以注射（）

35、每次注射劑量可達(dá)數(shù)百 ml（）

[36-40]

A、維生素 C 注射液 B、葡萄糖注射液 C、兩者均是 D、兩者均不是

36、可用流通蒸氣滅菌法滅菌（）

37、必須用熱壓滅菌法滅菌（）

38、灌封時(shí)須通惰性氣體（）

39、不許加抑菌劑（）

40、必須在 100 級(jí)潔凈區(qū)中灌封（）

（四）多項(xiàng)選擇題、輸液的質(zhì)量要求與一般注射劑相比，更應(yīng)注意（）

A、無(wú)菌 B、無(wú)熱原 C、澄明度 D、pH 值、除去藥液中熱原的方法有（）

A、吸附法 B、離子交換法 C、高溫法 D、凝膠過(guò)濾法、延緩主藥氧化的附加劑有（）

A、等滲調(diào)節(jié)劑 B、抗氧劑 C、金屬離子絡(luò)合劑 D、惰性氣體、注射液機(jī)械灌封中可能出現(xiàn)的問(wèn)題是（）

A、藥液蒸發(fā) B、出現(xiàn)鼓泡 C、焦頭 D、裝量不正確、注射劑安瓿的材質(zhì)要求是()

A、足夠的物理強(qiáng)度 B、具有較高的熔點(diǎn)

C、具有低的膨脹系數(shù) D、具有高的化學(xué)穩(wěn)定性、輸液的灌封包括（）等過(guò)程

A、灌液 B、襯墊薄膜 C、塞膠塞 D、扎鋁蓋、生產(chǎn)注射劑時(shí)常加入適當(dāng)活性炭，其作用是（）

A、吸附熱原 B、脫色 C、助濾 D、提高澄明度、下列（）不是去除器具中熱原的方法

A、吸附法 B、離子交換法 C、高溫法 D、酸堿法、制備注射用水的方法有（）

A、離子交換法 B、重蒸餾法 C、反滲透法 D、凝膠過(guò)濾法、輸液的滅菌應(yīng)注意（）

A、從配液到滅菌在 4 小時(shí)內(nèi)完成B、經(jīng) 115.5 ℃ /30` 熱壓滅菌

C、從配液到滅菌在 12 內(nèi)完成 D、經(jīng) 100 ℃ /30` 流通蒸氣滅菌、使用熱壓滅菌柜應(yīng)注意（）A、使用飽和水蒸氣

B、排盡柜內(nèi)空氣

C、待柜內(nèi)壓力與外面相等時(shí)再打開(kāi)柜門(mén)

D、滅菌時(shí)間應(yīng)從全部藥液真正達(dá)到溫度時(shí)算起、注射劑配制時(shí)要求是（）

A、注射用油應(yīng)用前經(jīng)熱壓滅菌

B、配制方法有濃配法和稀配法，易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)用稀配法

C、對(duì)于不易濾清的藥液，可加活性炭起吸附和助濾作用

D、所用原料必須用注射用規(guī)格，輔料應(yīng)符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)、注射用冷凍干燥制品的特點(diǎn)是（）

A、可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)

B、可隨意選擇溶劑以制備某種特殊藥品

C、含水量低 D、所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有特性、有關(guān)注射劑滅菌的敘述中，錯(cuò)誤的是（）

A、灌封后的注射劑必須在 12 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行滅菌

B、濾過(guò)除菌法是注射劑生產(chǎn)中最常用的滅菌方法

C、微生物在中性溶液中耐熱性最大，堿性溶液中次之，酸性溶液中最小

D、在達(dá)到滅菌完全的前提下，可適當(dāng)降低滅菌的溫度和縮短滅菌的時(shí)間、熱原的化學(xué)組成為（）

A、淀粉 B、脂多糖 C、蛋白質(zhì) D、磷脂、下列（）均不能用來(lái)溶解粉針

A、去離子水 B、重蒸餾水 C、高純水 D、滅菌注射用水、安瓿注射劑的灌封包括（）等步驟

A、精濾 B、灌液 C、熔封 D、襯墊薄膜、凡（）不穩(wěn)定的藥物均需制成粉針

A、遇熱 B、遇水 C、遇光 D、遇氧氣、可以加入抑菌劑的制劑為（）

A、滴眼劑 B、注射用無(wú)菌粉末 C、靜脈注射劑 D、肌肉注射劑、污染熱原的途徑是（）

A、原料 B、制備過(guò)程 C、滅菌過(guò)程 D、溶劑

第五篇：注射制劑變更滅菌工藝的研究思路（共）

發(fā)布日期 20120418

欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià)

標(biāo)題 注射制劑變更滅菌工藝的研究思路

作者 蔣煜[1] 張豹子[2] 部門(mén) 化藥藥學(xué)二部

正文內(nèi)容 摘要：近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補(bǔ)充申請(qǐng)較為多見(jiàn)。申請(qǐng)人多根據(jù)國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文發(fā)布的化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑的基本技術(shù)要求，為滿(mǎn)足無(wú)菌保證水平，對(duì)注射制劑提高了滅菌條件。由于前期研究不足，常導(dǎo)致不批準(zhǔn)的現(xiàn)象出現(xiàn)。為了更好地提高研發(fā)和評(píng)價(jià)效率，本文整理了關(guān)于變更滅菌工藝的研究思路和一些研究中應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：注射制劑

變更滅菌工藝

研究思路

注射制劑是一類(lèi)常見(jiàn)劑型，由于給藥途徑的特殊性，對(duì)其的質(zhì)量要求較高。注射制劑變更滅菌工藝條件是變更生產(chǎn)工藝中較有代表性的一類(lèi)，此類(lèi)變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的分類(lèi)原則，屬于III類(lèi)變更，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。

當(dāng)前，注射制劑變更滅菌工藝條件的補(bǔ)充申請(qǐng)較為多見(jiàn)。部分申請(qǐng)人僅關(guān)注了無(wú)菌保證水平是否符合要求，卻忽視了提高滅菌條件后，使制劑中各組分，包括原料、輔料，以及包裝材料都處于更劇烈的溫度條件下，由此對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的影響。基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，建議從以下思路進(jìn)行研究：

首先關(guān)注產(chǎn)品的立題合理性，特別是某些早期上市，安全性擔(dān)憂(yōu)較大、臨床治療性和用藥順應(yīng)性，以及劑型規(guī)格設(shè)計(jì)等方面不符合國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文要求的品種，應(yīng)對(duì)其立題合理性進(jìn)行全面評(píng)估。在立題可行的前提下，要結(jié)合原料藥的性質(zhì)、處方中輔料及溶劑的性質(zhì)、滅菌工藝的特點(diǎn)，包裝材料的特性等對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證工作。質(zhì)量對(duì)比研究中，采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為當(dāng)前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。

在此研究思路下，我們對(duì)此類(lèi)變更的研究關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了細(xì)化梳理，供研究者參考。需要說(shuō)明的是，本文所涉及的僅為采用終端滅菌的注射制劑，暫不涉及采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的品種。

1、原輔料及處方分析

處方是藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。變更滅菌工藝時(shí)，首先需要考慮是否需調(diào)整處方，即使處方不發(fā)生變更，研究者仍需要對(duì)處方與滅菌工藝變更的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析，為變更研究提供基礎(chǔ)。

1.1、原料藥的性質(zhì)

需要重點(diǎn)關(guān)注與滅菌工藝變更相關(guān)的理化性質(zhì)，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特別指出的是要充分考慮一些原料藥在溶液狀態(tài)下和固體狀態(tài)下穩(wěn)定性的差別。

對(duì)于某些需要過(guò)量投料的情況，如復(fù)方氨基酸，需要對(duì)過(guò)量投料的必要性以及具體的過(guò)量程度進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2、輔料的性質(zhì)

在提高滅菌條件的情況下，不僅要考慮高溫對(duì)藥物的影響，還應(yīng)該考慮高溫對(duì)輔料或者溶劑的影響。

如：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩(wěn)定、是否需要增加抗氧劑的含量、新滅菌條件下輔料與輔料是否會(huì)發(fā)生相互作用等。某些制劑使用注射用油等作為溶劑，注射用油是否可耐受提高的滅菌條件，質(zhì)控要求是否滿(mǎn)足當(dāng)前的技術(shù)要求。

1.3、處方合理性的分析

需要重點(diǎn)關(guān)注處方中輔料種類(lèi)和用量的合理性。對(duì)于不穩(wěn)定藥物，一般可在處方中使用抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，并在生產(chǎn)中采用通氮?dú)獾裙に囈越档退幬锇l(fā)生降解的可能性。

如果處方中使用了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，應(yīng)對(duì)其種類(lèi)和用量進(jìn)行篩選，注意所用的上述輔料用量應(yīng)在安全用量范圍之內(nèi)，并滿(mǎn)足注射級(jí)別要求。在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對(duì)抗氧劑等輔料的用量進(jìn)行控制。

2、滅菌工藝的優(yōu)選

有的申請(qǐng)人忽視了藥物的理化性質(zhì)，未經(jīng)研究和篩選，對(duì)多個(gè)不同理化性質(zhì)的產(chǎn)品采用相同的滅菌條件，這種研究思路過(guò)于簡(jiǎn)單。注射制劑的滅菌原則是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時(shí)間長(zhǎng)，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此在選擇滅菌方法時(shí)，必須兼顧產(chǎn)品保證無(wú)菌、藥物又保持穩(wěn)定這兩個(gè)方面。在處方分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)行具體的滅菌溫度和時(shí)間的優(yōu)選。

2.1、考察指標(biāo)的確認(rèn)

在處方分析的基礎(chǔ)上，確定品種的性質(zhì)，設(shè)定與品種關(guān)鍵性質(zhì)相關(guān)的指標(biāo)如溶液顏色和澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個(gè)雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，還應(yīng)增加可反映輔料或溶劑質(zhì)量變化的指標(biāo)。

2.2、滅菌工藝條件的對(duì)比研究

對(duì)幾種可供選擇的滅菌條件進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)合品種特性，以實(shí)際的研究結(jié)果證實(shí)滅菌工藝條件選擇的合理性。建議結(jié)合已上市產(chǎn)品的處方工藝以及貯藏條件進(jìn)行研究，如果上市產(chǎn)品處方工藝中采用了特殊措施的情況，應(yīng)關(guān)注在研品是否需要采用抗氧劑或其他輔料，或者采取保護(hù)措施以滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量要求。反之，若上市產(chǎn)品并未采用上述輔料或工藝，而在研產(chǎn)品卻需要采用，也應(yīng)考慮其必要性。

3、工藝研究與驗(yàn)證

結(jié)合變更情況，重點(diǎn)對(duì)變更所進(jìn)行的研究和驗(yàn)證工作進(jìn)行評(píng)價(jià)：對(duì)關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，關(guān)注處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變。如果配液等工藝未發(fā)生改變，僅變更滅菌工藝，則需對(duì)滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。如果新工藝改變了抗氧劑的用量，并增加了通氮等工藝，還應(yīng)對(duì)這些關(guān)鍵步驟以及工藝參數(shù)進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

目前終端滅菌工藝一般采用過(guò)度殺滅法或者殘存概率法?？蓞⒖糞FDA于2008年1月10日發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術(shù)要求的通知》的要求，進(jìn)行相關(guān)無(wú)菌驗(yàn)證工作。

對(duì)于采用殘存概率滅菌法的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行微生物污染水平測(cè)定、熱分布和熱穿透試驗(yàn)以及微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)等，在生產(chǎn)工藝中需要對(duì)滅菌前藥液中污染菌負(fù)荷情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制；對(duì)于采用過(guò)度殺滅滅菌法的產(chǎn)品，需要進(jìn)行熱分布和熱穿透等相關(guān)試驗(yàn)。

熱分布和熱穿透試驗(yàn)報(bào)告一般需包括以下內(nèi)容：探頭分布情況；空載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動(dòng)數(shù)據(jù)，冷點(diǎn)的位置和溫度；滿(mǎn)載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動(dòng)數(shù)據(jù)，冷點(diǎn)和最低溫度；熱穿透試驗(yàn)的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常規(guī)情況下，熱分布試驗(yàn)可采用滅菌柜設(shè)備性能驗(yàn)證資料，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)。

4、藥品包裝材料容器的考察

需要注意提高的滅菌條件是否對(duì)藥物與包裝材料的相容性產(chǎn)生影響。即使藥包材未發(fā)生變更，也需要關(guān)注新滅菌條件下，藥品與藥包材的相容性。

如偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝，可能產(chǎn)生脫片等現(xiàn)象，滅菌條件的變更可能會(huì)促進(jìn)這種現(xiàn)象的發(fā)生；某些采用塑料包裝的注射制劑，提高滅菌條件后，塑料包裝可能無(wú)法耐受新的滅菌工藝。因此，需要結(jié)合滅菌工藝判斷是否需對(duì)藥品與藥包材的相容性做進(jìn)一步考察。

5、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量研究是產(chǎn)品變更研究的重點(diǎn)，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究，不能僅僅以符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求為研究的目的,還需要關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比分析。

5.1、質(zhì)量對(duì)比用參比制劑的選擇

參比制劑的選擇應(yīng)首選原研制劑；如果某些制劑上市較早，無(wú)法獲得原研產(chǎn)品時(shí)，建議參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。

5.2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是變更后產(chǎn)品質(zhì)量研究和控制的基礎(chǔ)。在進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究前，需要關(guān)注該品種在國(guó)內(nèi)外藥典的收錄情況，并對(duì)該品種的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典、國(guó)外主流藥典進(jìn)行比較，同時(shí)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析，評(píng)估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。某些早期執(zhí)行的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較低，已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足當(dāng)前的技術(shù)要求，對(duì)于這種情況，應(yīng)同時(shí)提出變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.3、考察指標(biāo)

可根據(jù)藥物的性質(zhì)，注射制劑的特性以及變更滅菌條件的具體情況，參考符合當(dāng)前技術(shù)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目作為考察指標(biāo)。一般情況下，應(yīng)對(duì)溶液顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個(gè)雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行考察。

5.4、質(zhì)量對(duì)比研究

與參比制劑以已選取的考察指標(biāo)進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，并對(duì)研究的結(jié)果進(jìn)行分析。重點(diǎn)應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)比研究，首先應(yīng)考慮到工藝變化可能引入新的雜質(zhì)，需在滅菌工藝變更后，對(duì)方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證；然后與參比制劑對(duì)雜質(zhì)譜、各單個(gè)雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量等進(jìn)行對(duì)比分析。具體研究?jī)?nèi)容可以參考雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、以及中心曾發(fā)布的雜質(zhì)研究的相關(guān)電子刊物。

6、穩(wěn)定性考察

穩(wěn)定性考察是考察制劑質(zhì)量變化趨勢(shì)的一種方法。是變更后產(chǎn)品有效期確定的基礎(chǔ)。應(yīng)以文字或者列表的方式與變更前樣品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，要關(guān)注試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性，對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目如有關(guān)物質(zhì)、含量等應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)。如在考察期間新增大于鑒定限的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究和分析。如果出現(xiàn)特殊的檢測(cè)數(shù)據(jù)變化情況，也應(yīng)進(jìn)行分析。

小結(jié)

變更滅菌工藝條件為注射制劑最常見(jiàn)的工藝變更情況。注射制劑滅菌原則是既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時(shí)間長(zhǎng)，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此需要結(jié)合原輔料的理化性質(zhì)、包裝材料的特性以及注射制劑無(wú)菌保證水平，對(duì)處方和工藝進(jìn)行深入研究。另外，早期執(zhí)行的注射制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨當(dāng)前技術(shù)要求的提高而提高。

備注 1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 2 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心