第一篇：GMP實施指南

GMP工程設計

GMP在藥品生產企業(yè)的實施包括兩方面的內容：軟件和硬件。軟件是指先進可靠的生產工藝，嚴格的管理制度、文件和質量控制系統；硬件是指合格的廠房，生產環(huán)境和設備。硬件設施是藥品生產的根本條件。

GMP工程包括以下內容：

1、建筑裝修裝飾部分；

2、凈化空調系統；

3、電氣系統；

4、水系統；

5、在線監(jiān)控及監(jiān)測系統；

6、消防及安全系統。

一、建筑裝修裝飾部分

1、平面布置：GMP 的核心就是防治生產中的混批、混雜、污染和交叉污染。

1）、平面布置設計內容：生產區(qū)、包裝區(qū)、儲存區(qū)、人流通道、物流通道、安全通道、輔助區(qū)域設計等方面。

2）生產區(qū)、、包裝區(qū)、儲存區(qū)：按照產品特點、生產工藝、生產規(guī)模進行布局，3）人流通道：更鞋、一更、二更、緩沖及消毒。

4）、物流通道：原材料、內包材進入通道；成品外出通道；廢品及污物通道；不合格品回收通道。

2、平面布置工程實例。

1）、人流通道：完全符合GMP要求；如果受到場地限制，也可調整為2個或3個房間。

2）、生產區(qū)、包裝區(qū)

3）、物流通道：成品外出通道、廢品外出通道、內包材進入通道、安全通道。

4）、安全通道：潔凈室應設置應急安全通道。

5）、有待改進地方：A、物凈間既作為內包材脫外包間，又是污物通道。B、潔凈服回收和發(fā)放不順暢。

二、凈化空調系統

潔凈室技術指標：潔凈度、溫度、濕度、噪音、靜壓差、照度。

設計步驟如下：

1、根據平面圖，按照GMP要求確定各房間的潔凈度、溫度、濕度指標；根據房間的潔凈級別，按照GMP要求確定各房間的靜壓差、噪音指標；

2、參數計算：

1）、設計風量平衡表

換氣次數：根據《潔凈廠房設計規(guī)范》確定一個換氣次數，（受房間高和氣流組織影響）；根據溫濕度負荷計算一個換氣次數。那個大選取那個。正壓風量：根據房間密閉狀況和靜壓差確定，一般采用2—5次/h。

2）、計算冷、熱負荷和加濕、除濕量 根據焓濕圖計算，現在可用軟件。3)、臭氧消毒量的計算

首先確定臭氧濃度，然后計算出臭氧發(fā)生器規(guī)格，用軟件計算。

3、保證技術性能措施

1）、系統確定及凈化空調機組主機選型

A、凈化原理：初效過濾-----中效過濾-----高效過濾，受機組影響也可作變更。初效過濾器：G1----G4，選G3或G4;中效過濾器：F5-----F9，選F7；高效過濾：H10---H15，常把H10—H12叫亞高效。B、確定制冷、制熱量和除濕、加濕量 按照參數計算得出。適當考慮余量。C、確定送風量、回風量、新風量

送風量=參數計算送風量×1.05；回風量、新風量同理

D、機組機外余壓：按照最遠的房間計算

機外余壓=風管阻力（直管道阻力+彎頭阻力+調節(jié)閥阻力）+高效過濾器終阻力+房間靜壓+回風口阻力+余量

2）、風管口徑計算

風管口徑面積=風量/風速

風速：主管選取8---10米/s主要考慮到噪音影響；支管選取6—8米/s；有風口的支管選取3—5米/s。

3）、氣流組織：百級采用水平層流或垂直層流；其它采用亂流，一般采用上送下側回。氣流組織設計對保證潔凈度有非常重要作用。4）、回風口徑計算

回風口徑面積=風量/風速

風速：風速選取1—1.5米/s。

4、其它：根據工程實際情況確定消音器、調節(jié)閥、防火閥、控制系統的配備等

5、圖紙設計：

1、規(guī)劃風管走向及布局

2、按照制圖規(guī)范制圖。

3、風管主材采用鍍鋅鋼板，保溫采用B1級保溫板。材料選用關系到工程的質量，如：大連珍奧在材料選取上用的改進：

1）、彩鋼板全部采用手工紙蜂窩單面玻鎂彩鋼板 2）、門：采用潔凈成品門，外感美觀、內置閉門器、自動升降掃地條、潔凈門鎖。

3）、潔凈窗戶：成品潔凈窗戶，與墻一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。

4）、塑膠地板上墻75mm：在彩鋼板下部使用專用新型鋁合金型材，塑膠地板上墻后與墻面一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。

第二篇：2010版—實驗室控制系統GMP實施指南

實驗室控制系統 GMP 實施指南

目錄

目 錄 前言...............................................................................................................................................1 目的...............................................................................................................................................2范圍...............................................................................................................................................3指南內容結構...............................................................................................................................4

5.質量控制實驗室總體描述............................................................................................................5

5.1 職責....................................................................................................................................5 5.2 布局....................................................................................................................................5

5.2.1 原則..........................................................................................................................5 5.2.2 要求.........................................................................................................................5 5.3 人員....................................................................................................................................6

5.3.1 組織架構.................................................................................................................6

5.3.2 資質要求.................................................................................................................6

5.3.3 培訓.........................................................................................................................6

5.4 文件系統....................................................................................................................................7

5.4.1 分類.........................................................................................................................7 5.4.2 要求.........................................................................................................................7 取樣.............................................................................................................................................10

6.1 定義.........................................................................................................................11

6.2 應用范圍.................................................................................................................12 6.3 要求.........................................................................................................................12

6.3.1 人員........................................................................................................................12 6.3.2 取樣器具................................................................................................................12

6.3.3 樣品容器................................................................................................................13

6.3.4 取樣間....................................................................................................................13

6.4 流程實施.................................................................................................................13

6.4.1 取樣方案................................................................................................................13

6.4.2 取樣........................................................................................................................14 6.4.3 標識........................................................................................................................14 6.4.4 取樣記錄................................................................................................................14 6.4.5 取樣的異常處理....................................................................................................14 6.4.6 留樣........................................................................................................................15 試劑及試液的管理.....................................................................................................................17

7.1 定義和應用范圍..............................................................................................................17 7.2 要求..................................................................................................................................17

7.2.1 采購接收和標識...................................................................................................17 7.2.2 儲存和使用...........................................................................................................18 7.2.3 試劑使用效期的管理...........................................................................................18 7.2.4 報廢.......................................................................................................................18 7.2.5 文件管理...............................................................................................................18 標準品/對照品............................................................................................................................19

8.1 定義..................................................................................................................................19 8.2 分類..................................................................................................................................19 8.3 應用范圍..........................................................................................................................20

8.4 要求..................................................................................................................................20

8.4.1 接收.......................................................................................................................20 8.4.2 標識.......................................................................................................................20 8.4.3 標準溶液的穩(wěn)定性研究.......................................................................................20

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第三篇：質量保證要素 質量系統GMP 實施指南

質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

質量保證要素

3.1 偏差管理

【法規(guī)要求】

《藥品生產質量管理規(guī)范》2010修訂版：

第十章

質量控制與質量保證

第五節(jié)

偏差處理

第二百四十七條

各部門負責人應確保所有人員正確執(zhí)行生產工藝、質量標準、檢驗方法和 操作規(guī)程，防止偏差的產生。

第二百四十八條

企業(yè)應建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調查、處理以 及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。

第二百四十九條

任何偏差都應評估其對產品質量的潛在影響。企業(yè)可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還 應考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應對涉及重大偏 差的產品進行穩(wěn)定性考察。

第二百五十條 任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情 況均應有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應有清楚的說明，重大偏差應由質量 管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。

偏差調查報告應由質量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應采取預防措施有效防止類 似偏差的再次發(fā)生。

第二百五十一條

質量管理部門應負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。

【實施指導】

企業(yè)應建立偏差程序、標準（例如偏差分類標準等）和相應的記錄表格；企業(yè)應充分培訓 并

偏差調查應徹底；偏差系統應能控制偏差對產品質量的影響，在根本原因被識別和糾正（correction）活動被確定之前，相關產品不得放行；企業(yè)應進行偏差趨勢分析，推動公司產品

質量和質量管理體系的持續(xù)改進。

3.1.1 定義

關于偏差，《藥品生產質量管理規(guī)范》2010 年修訂版第二百五十條中一些描述（離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況”），但沒有給出“ 差”的正式定義。

本節(jié)對“ Deviation）”的討論是基于 ICH Q7的定義：

174

質量系統GMP實施指南

質量保證要素

偏差---指偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況(Deviation---Departure from an approved instruction or established standard)。

這里指的“標準”指制藥企業(yè)為實現藥品質量而建立的各種技術標準，包括但不局限于物料 的分析檢驗標準。技術標準可以體現為各種文件形式，可以直接是程序文件的一部分，可以是 獨立的技術標準文件，也可以體現為受控模版或其它適當的形式。

這里指的程序（指導文件，instruction）指廣義“生產”（Manufacturing）活動的程序文件，偏離非“生產”（Production）類的程序（例如倉儲程序和試驗室程序）也完全可能導致對產品質

量的不良影響。

一般而言，偏離分析檢驗標準的情況通過 OOS 系統進行管理，偏離“生產”（Manufacturing）的程序文件和其它技術標準的情況通過偏差系統進行管理。

偏離”，沒有區(qū)分偏離程度的大小。所有偏離程序或標準的情況都屬于偏差 的范疇。如果企業(yè)在程序中，對生產過程中可能出現的不同正常情況及其預先確定的操作方法進行

了描述，則此種情況的出現就應視為正常操作的一部分。

3.1.2 基礎

有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生產過程和藥品質量的程序（指導文件）或標 準的基礎之上的。在企業(yè)的程序（指導文件）和標準不足以控制產品質量的情況下，即使制藥

企業(yè)已經建立了一個很完整的偏差程序，也不能認為該偏差系統能有效地保證產品質量。

舉個極端的例子，假設 批準一個新供應商必須要由采購部、生產部、研發(fā)部（或技術部）和質量管理部門共同簽字同意，但是沒有定義任何技術標準，沒

有定義哪些質量風險必須得到控制作為供應商確認的基本要求（例如雜質的控制標準、瘋牛病

風險的控制標準），只要所有的簽字收集齊全，就符合程序要求。這屬于典型的有程序，無標

準，無法對產品質量進行有效控制，這種情況下，即使該企業(yè)在批準新供應商時完全沒有發(fā)生

偏差（所有簽字都齊全），也可能導致藥品質量已經失控，這時其偏差系統缺乏一個有效的基 礎。

制藥企業(yè)應建立合理的生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，作為實現產品質量的 基本條件和偏差系統的基礎；各部門負責人應確保所有人員嚴格、正確執(zhí)行預定的生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產生。預防偏差的產生比在偏差發(fā)生后處理偏差

更為重要。

3.1.3 范圍

制藥企業(yè)應精心設計其偏差系統，清晰定義該系統的適用范圍。

有些企業(yè)實施的是 EHSQ（環(huán)境健康安全質量）綜合管理體系，其偏差系統不僅適用于與 藥品質量相關的偏差，而且覆蓋了環(huán)境健康安全相關的所有偏差；

有些企業(yè)的偏差管理程序僅覆蓋狹義“生產”（Production）活動相關的偏差，對于其它“生 產”（manufacturing）活動的偏差，沒有相關的偏差管理程序文件和配套的記錄表格，這時該企

業(yè)的偏差系統的范圍是不完整的。

偏差系統的適用范圍應全面覆蓋 GMP 所要求的范圍。

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質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

3.1.4 職責和資質

偏差管理程序應規(guī)定相關人員的職責，包括：

表 3-1

相關人員的偏差管理責任

人員

職責

操作人員

識別偏差，如實記錄偏差，并立即向部門主管和/或技術人員報告偏差

（必要時）負責偏差的即時（緊急）處置；

部門主管和/或技術人員

負責立即報告質量管理部門和（必要時）更高層的管理人員

負責調查偏差的根本原因；

跨職能（跨學科）團隊 負責評估偏差的影響；

負責Correction）以及糾正預防措施（CAPA）

負責偏差的分類；

負責批準糾正（Correction）以及糾正預防措施（CAPA）；

質量管理部門

負責審核批準偏差調查報告；

負責跟蹤糾正和糾正預防措施的執(zhí)行，并結束偏差和（或）啟動CAPA程序；

負責保存偏差調查、處理的文件和記錄

所有生產質量相關人員應接受偏差管理程序的培訓和必要的考核，應具備識別偏差的能力；

部門主管和/或技術人員應當有能力判斷偏差的性質，確定即時（緊急）處置措施以防止偏 差的影響繼續(xù)擴大；

跨職能（跨學科）團隊的成員應具備本職能/學科領域的豐富的專業(yè)知識，有能力展開根本 原因調查并 Correction）以及糾正預防措施（CAPA）；

質量管理部門的相關人員應具備足夠的知識和權威，有能力判斷偏差的性質從而進行偏差 的分類，批準糾正（Correction）以及糾正預防措施（CAPA）。

176

質量系統GMP實施指南

質量保證要素

3.1.5 偏差處理流程

圖 3-1

典型的偏差管理流程示例

偏差發(fā)生 偏差識別 偏差記錄和 報告主管 緊急措施？ 否 是

執(zhí)行緊急措施

偏差報告質量管理部門 不影響質量？ 確認 不能確認 根本原因調查 偏差影響評估 記錄和解釋 建議糾正行動 批準糾正行動 完成糾正行動

記錄歸檔 批準偏差報告 糾正預防措施 偏差處理結束 統

注：糾正預防措施（CAPA）可能導致啟動變更控制程序

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質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

偏差的識別

偏差的識別是偏差處理活動的起點。清晰明確的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢 驗方法、操作規(guī)程等是偏差識別的基礎，一線操作員關于偏差識別的培訓、經驗和能力是非常

關鍵的。

偏差也可能沒有在操作過程中被發(fā)現，而是在記錄復核或審核過程中被識別出來。在進行 偏差調查、定義糾正（Correction）行動和糾正預防措施（CAPA）、偏差趨勢分析的過程中，應包括對員工是否具備適當偏差識別能力的評估；必要時采取適當的改進措施（例如培訓、職

責或職務的調整等）。

偏差的記錄和報告

任何企業(yè)，無論設備多先進，管理多嚴格，在生產過程中都不可避免地存在發(fā)生偏差的可 能性。GMP 要求必須記錄發(fā)生的任何偏差以及相應的現場處理過程。一般在批生產記錄和其它

相關的記錄上都留有一定的空白用于記錄異常情況和處理過程，必要時可增加額外的記錄和報 告。

任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況都應 當以文件形式記錄并有清楚的解釋或說明。對產品質量有潛在影響的偏差應當進行調查，調查

及結論均應記錄在案。

任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應 立即報告主管人員及質量管理部門，報告時應給出準確、完整的信息，以便進行偏差的正確分

類和（必要時）組織進行調查和處理。

推薦企業(yè)針對《藥品生產質量管理規(guī)范》2010 年修訂版第二百五十條中 員及質量管理部門”的要求，在程序中給出1 天之內），以避免各部 門在偏差程序執(zhí)行過程中對耐

偏差的分類 任何偏差都應評估其對產品質量的潛在影響。企業(yè)可以考慮下列因素，并根據自身品種、工藝特點和質量體系情況建立適當的偏差分類標準（對于具有多個生產基地的集團企業(yè)而言，還應考慮集團質量管理的標準化和統一性）：

偏差的性質

偏差的范圍大小

對產品質量潛在影響的程度

是否影響患者健康

是否影響注冊文件

可以采用不同的分類方式，例如：

重大偏差，次要偏差

關鍵偏差，中等偏差，微小偏差

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質量系統GMP實施指南

質量保證要素

關鍵偏差，重要偏差，小偏差

I 類偏差，II類偏差，III類偏差

除了根據對產品質量潛在影響的程度進行分類外，制藥企業(yè)還可以建立其它的輔助分類系 統和/或相應的編碼規(guī)則，以幫助進行偏差趨勢的統計分析。例如企業(yè) A對偏差制定編號規(guī)則如

下

（下表不是作為模版，只是用于說明輔助分類系統是如何建立的）：

表 3-2

偏差分類

分類號

示例

產品污染和交叉污染 01 例如產品中引入了外來雜質

人員偏差 02 例如調換崗位時未經培訓考核即上崗

例如生產中設備故障停機

設備/儀器故障 03

例如儀表超出校準有效期

物料偏差 04 例如使用原輔料、包裝材料時發(fā)現異常情況

生產工藝偏差 05 例如工藝參數超出預定范圍

生產環(huán)境偏差 06 例如潔凈區(qū)壓差超出范圍

例如漏貼標簽或貼錯標簽或標簽實用數與領用數發(fā)生 物料標識偏差 07 差額

試驗室偏差 08 例如標準溶液超出有效期

計算機化系統偏差 09 例如基礎數據設置錯誤

質量狀態(tài)管理偏差 10 例如錯誤的放行動作

追溯性偏差 11 例如生產過程中物料追溯有所缺失

變更控制偏差 12 例如更換直接接觸產品的墊片材質未走變更程序

未遵循與質量相關文件規(guī)定 13 例如違背了

記錄填寫偏差 14 例如記錄涂改，修改前的數據不可辯讀

以上沒有某

有些企業(yè)還根據其它標準對偏差進行分類，例如企業(yè) B將偏差分為兩類：“計劃內暫時性偏 差（Planned Temporary Deviations）”和“計劃外偏差（Unplanned Deviations）”，并針對這兩類

偏差進行相應的管理。

無論采取何種分類標準，已定義的分類原則應嚴格執(zhí)行，應防止人為地降低偏差等級的現 象；質量管理部門應負責決定具體偏差的分類判定，相關部門（包括偏差發(fā)生的部門，跨職能 調查團隊成員等）可以根據其專業(yè)知識對具體偏差的分類 錄格式的設計上，例如可以在批生產記錄上和其它相關的質量記錄上留有適當的空間，便于質

量管理部門對所有偏差進行分類判定。

讀者應注意，偏差分類僅僅是偏差管理過程中的一個要素，偏差管理的有效性應根據整個 系統的組織和

調查

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質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

部分情況下，需要有一個跨職能（跨學科）團隊（Cross-Functional Team(CFT)）對偏差 進行調查處理，以發(fā)現根本原因并評估該偏差的影響；部分情況下，偏差的調查可以在質量部

門的監(jiān)督下由特定的部門完成。偏差調查常常需要多個領域的專業(yè)知識，并且超越單個職能部

門（特別是偏差發(fā)生部門）的局限，跨職能團隊的意義在于召集所有必要專業(yè)領域的人員參與

調查，并且保證各個方面的問題都能得以討論和解決。

該團隊的成員通常包括下列人員：

生產的相關負責人

質量控制的相關負責人

注冊的相關負責人

質量保證的相關負責人

如有必要，也可引入其他領域的專業(yè)人員，例如設備工程的相關負責人和研發(fā)（或技術）的相關負責人等。但是，團隊的成員不一定非得是相應部門的負責人，尤其是操作部門，可以

建議其他有能力勝任的員工加入到團隊中。上市許可/注冊負責人的參與往往是必要的，因為偏

差及其進一步的處理會影響到藥品上市許可文件的符合性以及具體批次產品的可銷售性。

在特殊情況下，偏差調查可能需要尋求公司外部資源的幫助，例如需要進行非常特殊的檢 驗或研究，或者需要尋求專業(yè)機構的咨詢意見?？缏毮埽鐚W科）團隊需要評估自身的知識、能力、試驗/檢驗設備和人力資源是否充分，必要時尋求公司管理層的支持。

該跨職能（跨學科）團隊的任務是調查根本原因，評估偏差的影響，Correction）和糾正預防措施（CAPA）。針對根本原因的調查是評估偏差影響和 Correction）和 糾正預防措施（CAPA）的前耐查

什么是正確的糾正（Correction）和糾正預防措施（CAPA）的判斷可能會大相徑庭。

進行偏差調查時應包括可能受該偏差影響，但已被銷售的相關批次。

根本原因調查可使用多種技術，例如常見的質量控制七種工具，5 次為什么（5 why）等。

基于對偏差性質和根本原因的理解，跨職能（跨學科）團隊應對偏差的影響進行下列評估：

對直接涉及的產品質量的影響

對其他產品的影響

對驗證狀態(tài)的影響

對上市許可文件/注冊文件的影響

對客戶質量協議的影響

調查根本原因和進行影響評估可以采用風險分析方法，請參見第 5 章《質量風險管理》。

許多情況下可能需要進行額外的文獻查詢或實驗研究以評估偏差的影響，例如需要研究擴 大工藝參數范圍對成品質量的影響。對重大偏差的評估還應考慮是否需要對產品進行額外的檢

驗以及對產品有效期的影響，必要時，應對涉及重大偏差的產品進行穩(wěn)定性考察。

偏差處理

緊急處置 180

質量系統GMP實施指南

質量保證要素

偏差有時涉及安全問題或者其它緊急的情況，必要時，偏差發(fā)生部門的主管和技術人員應 當具備能力根據公司的安全程序或其它適用的程序，負責進行偏差的即時（緊急）處置（例如

緊急避險），以防止偏差繼續(xù)擴大或惡化。

在發(fā)生偏差時，為了避免、減少可能的損失，如果可能的話，生產人員應及時對產品做好 標記，盡可能地將發(fā)生偏差前、偏差中、偏差處理完恢復正常后的產品分開，單獨作為若干小

批。根據批的定義，同一批產品應當具備質量的均一性。發(fā)生偏差前后的產品顯然有可能存在

質量差異。分批后，質量評價人員在評價時，可以針對發(fā)生偏差的小批作出專門的決定。以免

一旦需要報廢，因無法區(qū)分偏差前、后的產品而不得不將整個批號全部作報廢處理。

決定是否需要停產

糾正（correction）

基于對偏差性質和根本原因的判斷，可能需要立即采取措施。這些措施應明確相關的負責 人和執(zhí)行時限。常見的偏差處理措施示例如下：

表 3-3

常見的偏差處理措施

處理關鍵偏差需

責任人

完成時限

立即開展的措施（必要時）

批否決

質量受權人

生產工藝否決

生產負責人

設備、設施或房間的否決

該問題的專業(yè)部門負責人

聯系監(jiān)管當局

注冊負責人

聯系相關客戶（例如原料藥企業(yè)聯系制劑藥客戶）銷售負責人

其他措施

質量保證負責人

成品或中間體的放行不一定需要預先完成偏差調查中確定的所有整改措施或方案（例如當 整改方案與需要持續(xù)進行的培訓、維護保養(yǎng)、工藝研究相關時），但是，質量受權人在進行放

行產品決策時，應要獲得相關偏差調查和處理的全面信息：對產品質量沒有影響的偏差，應要

有清晰合理的解釋；對于不能排除對產品質量是否有潛在影響的偏差，應要審核根本原因調查 的結論、潛在影響的評估結論和跨職能（跨學科）團隊確定的整改措施。

下一步是通過風險分析來確定進一步的行動。質量管理部門應審核和批準風險分析活動的 結論。在完成了風險分析并確定了所有的措施時，偏差的處理即可認為予以完成。質量管理部

門負責批準偏差調查報告，而做決定的基礎通常是團隊的討論。

糾正預防措施（CAPA）

偏差系統與糾正預防措施系統（CAPA 系統）有很緊密的聯系。在這個過程中，糾正

（Correction）行動（或稱矯正措施，remedial action）要首先加以明確，糾正將對問題本身進行

控制；在接下來的過程中，要明確預防措施，預防措施將防止偏差重復發(fā)生。

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質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

在偏差記錄表格及其附件中所列出的內容可被視為即刻措施（或稱糾正，或矯正措施）。這些措施不必在糾正預防措施（CAPA）系統中再重寫一遍，加以引用就可以了。所建立的矯

正措施應復印給 CAPA系統并在該體系中進行跟蹤。

糾正預防措施可能導致啟動變更程序。例如，相同的偏差總是重復發(fā)生，但每次都被判定 為對產品質量沒有影響，是原來設定工藝參數時過于苛刻，這時在基于合理數據的基礎上可能

需要為工藝參數重新設定合理的控制范圍。

時限

偏差報告時限

2010新版中國藥品 GMP 第二百五十八條明確要求：“任何偏離預定的生產工藝、物料平衡 限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應有記錄并立即報告主管人員及質量管理部 門”。

應針對從偏差發(fā)生部門到質量管理部門的信息傳遞，明確質量部門的聯系人（及充分的備 用聯系人），并制定一個具體的偏差報告時限（例如：1 天之內）。

偏差調查和處理時限

國際上通行的實踐是要求及時完成對偏差的調查和處理。美國FDA在2002年針對ICH Q7A 的講座答疑中對“及時”的解釋是：

“我們在執(zhí)行中會考慮Barr 案例判決中關于“及時”的定義，即在發(fā)生后 30 天內關閉一個偏

差。如果在 30 天內不可能完成，那么寫一份中期報告是明智的做法。及時是什么，完全取決

于事件本事，其緊急程度或對患者健康影響的程度。如果是即將影響患者健康的情況，那么“及

時”就肯定要比 30 天快。如果該偏差涉及一個復雜的糾正措施，那么就可能不止 30 天了。但

是你必須從這些方面去考慮（以決定什么是“及時”）?！?/p>

要求及時完成對偏差的調查和處理，不僅是因為需要考慮事件的緊急程度和對患者健康的 影響，也因為在一般情況下，拖延的時間越長，偏差發(fā)生的“第一現場”就越容易消失，調查就

可能越困難；同時跨職能（跨學科）團隊也將面對其它的任務，從而難以保證調查所需的資源

始終不受影響。制藥企業(yè)應在程序中規(guī)定關閉偏差的時限，建議不超過 30 天，特殊情況除外。

記錄表格傳遞時限

在偏差調查處理過程中，如果存在相關記錄表格在各個部門之間傳遞的情況，應規(guī)定偏差記錄/報告

移交質量管理部門的時限；質量管理部門應對偏差調查（包括記錄的傳遞）進行編號登記，或采用

其它有效的方式，以防止在傳遞過程中出現記錄遺失和失去跟蹤的情況。

記錄保存

企業(yè)應明確規(guī)定偏差調查、處理的文件和記錄保存的職責、方式和保存期限。

質量管理部門負責保存所有與GMP和質量管理體系相關的偏差調查、處理的文件和記錄。偏差調查、處理的文件和記錄的保存方式應保證與相關產品的可追溯性、易于查找并能在內外

部審計中迅速苗樹

批生產、批包裝過程無直接關系的偏差調查記錄和報告，也應以合理的方式編號保存。

182

質量系統GMP實施指南

質量保證要素

對于偏差記錄和報告，特別是需要展開正式調查的偏差（例如關鍵偏差（Critical deviation）和重大偏差(Major deviation)），按照預先定義的規(guī)則編號保存是一種良好的實踐，這可以防止

造假并便于進行統計和趨勢分析。

偏差調查、處理文件（包括管理程序、記錄表格和趨勢分析報告）的保存時限應遵循企業(yè) 文件管理的規(guī)定，一般應不短于相關產品的生命周期；具體偏差的調查、處理記錄的保存時限

應至少與相關批記錄保存時限相當，當一個偏差與多個批次（甚至多個產品）相關時，其保存

時限應綜合各批次/產品的生產日期和有效期取最長的情況。

公司管理層的領導作用

跨職能（跨學科）團隊（Cross-Functional Team(CFT)）需要足夠數量的有知識和能力的 不同部門人員，投入足夠的時間進行偏差的調查處理。公司管理層在設置部門和人員職能時應

包括這一重要職責，在配置各部門人力資源時應充分考慮這一職責的需要。

制藥企業(yè)在建立和實施偏差管理系統的過程中，可能遇到的最大障礙之一是相關部門的員 工（甚至是部分管理人員）出于避免麻煩、避免懲罰的心理而瞞報或僅部分報告偏差的情況。這需要通過有效的持續(xù)培訓和導向性的企業(yè)管理獎懲機制共同解決，在這一過程中，公司管理

層在資源和程序上的支持起到關鍵的作用。

【要點備忘】

偏差可能涉及：

---不同知識領域（例如工藝知識、分析方法知識、設備知識、微生物知識等）

---不同職能部門（例如生產、QA、QC、物料、設備、研發(fā)等部門）

---不同階段（例如新產品項目實施階段和商業(yè)生產階段）

具體的“ /知識領域的知識和能力水平可能有很大差異，不同職能部門人

員的 GMP 素質、態(tài)度可能參差不齊，不同階段由于不一樣的組織結構（例如新產品項目組織

機構和日常

門、不同階段中，預防偏差發(fā)生的能力和有效管理偏差的能力可能是不均一的（一個好的質量

管理體系有助于減少和消除這種不均一）.因此，在對質量管理體系進行審計時，僅僅審閱由被審計方預先挑選、準備的個別偏差案 例，在通常情況下，可以判斷企業(yè)是否已經有建立好的偏差系統（System in place），但往往不

能對該企業(yè)偏差系統System effectiveness）進行適當的評估。理想的檢查方

法是綜合分析企業(yè)在不同知識領域、不同職能部門、不同階段的偏差案例，從而評估該企業(yè)偏

差系統逆波/或審計人員挑選偏差案例進 行審核。

偏差管理常見的問題包括但不限于如下情況：

偏差的定義及其使用有漏洞、沖突或歧義

有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問題”、“異常情況”等概念，不納入偏差程序

進行管理，統計時也不計入“偏差”，但實質上也是對既定程序的違背或偏離。

183/332

質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

有些企業(yè)的偏差記錄和處理表格只適用于處理生產（Production）過程的偏差，不適用于處 理其它活動的偏差（例如倉儲、試驗室、計算機化系統），也沒有建立起適合處理其它類型偏

差的記錄表格。

偏差分類標準及其使用有漏洞、沖突或歧義

一種典型的有漏洞的偏差分類標準如下：

表 3-4

典型的有漏洞的偏差分類標準

Major deviation

Deviations relevant to quality---with an impact on the product quality.重大偏差

與產品質量相關的偏差－對產品質量有影響

Minor deviation

Deviations not relevant to quality---without an impact on the product quality.次要偏差

與產品質量無關的偏差－對產品質量沒有影響

在許多情況下，確實難以迅速判斷具體的偏差對藥品質量有無影響，或者影響到什么程度。上述偏差分類標準回避了處于灰色地帶（可能有影響也可能沒有影響）的情況，在實踐中往往

導致將可能對質量有影響但暫時無法證實的情況統統列為次要偏差，從而回避展開正式的偏差

調查。

偏差報告不及時：不同職能、不同學科的專業(yè)人員未能及時有效合作

2010新版中國藥品 GMP 第二百五十八條明確要求：

衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應有記錄并立即報告主管人員及質量管理

部門，應有清楚的解釋或說明，重大偏差應由質量管理部門會同其它部門進行徹底調查，并有

調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的指定人員審核并簽字。”

偏差系統的有效性依賴于不同職能部門、不同學科/ 知識領域之間的密切溝通和合作。其 中“立即報告主管人員及質量管理部門”是質量管理部門進行偏差分類、組織和/或參與重大偏差 調查的前

在逆耗

所有的調查、處理和記錄都排除了質量管理部門的及時參與。等到最后批生產記錄（或其它記

錄）交到質量管理部門（也許是十天半個月甚至更長時間以后），質量管理部門第一次知道這

個偏差的存在時，偏差發(fā)生的“第一現場”早已不復存在，相關的記錄和解釋都已經過反復審核 和修飾，質量管理部門已經無法真正參與調查和進行偏差的有效分類。盡管從偏差處理的記錄

表格上看，最后都有質量管理部門的簽字，但實際上在偏差調查、處理過程中不同職能、不同

學科未能及時有效合作。

在檢查偏差系統和案例時，對具體執(zhí)行時限和各職能部門合作情況的關注是重要的。

偏差調查不全面、不徹底

理論上講，企業(yè)應查明所有偏差（包括 OOS）的根本原因并采取有效的糾正預防措施，然 而在現實中，的確偶爾存在即使經過詳細、曠日持久的調查，根本原因仍然無法查明的情況。184

質量系統GMP實施指南

質量保證要素

但是，這種客觀情況的存在不能成為企業(yè)縮減調查努力，回避徹底調查或故意縮小調查范圍的

理由（例如特別是連續(xù)或者半連續(xù)生產的原料藥）。

應注意，不能過度使用“人員錯誤”或是“操作人員培訓”作為失敗的理由，來替代真正意義

上的調查。人們不是一直會犯錯誤的。有時候，工藝或者設備被設置在一種模式，人們是不會

用其它方式去操作的。如果企業(yè)有太多的偏差，而這些偏差看上去總是由于操作者的錯誤引起，往往需要質疑真正的原因。紀律處罰行動和單純的培訓不能替代根本原因調查和真正的整改行

動。

物料/產品放行與偏差管理脫節(jié)

在中間產品或成品的放行過程中，當產品放行人不負責或不直接參與偏差的調查，并且，沒有明確的程序要求將偏差調查處理的全部記錄和報告的審核作為放行的必要條件時，偏差系

統和放行系統都是有漏洞的，將導致偏差管理和物料放行的不受控狀態(tài)。

【實例分析】

實例 1 偏差系統未正式建立

（偏差調查和實驗室超標結果（Out-of-Specification，OOS）調查沒有形成文件）

在檢查期間，檢查員要求查看關于工藝偏差和超標結果的調查。她被告知這些調查已經做 了但沒有形成文件。

你們對正式 GMP 檢查報告的答復中仍在說，所有的實驗室 OOS 或生產偏差由公司質量保

證部門進行調查，只是沒有形成書面文件。你們也回答說，公司質量保證部門正在起草相關 SOP，并將在 2000 年 11月底前完成。

這一答復是不充分的。請將這些新建程序的正式版本遞交供我們審核，以便確認貴公司是 否正確處理了上述缺陷。

實例 2 偏差不報告質量部門

GMP 檢查過程中發(fā)現，該企業(yè)沒有書面程序要求將生產過程中的偏差報告質量管理部門。

該企業(yè)在對正式 GMP 檢查報告的答復中聲稱，通過建立一個新的 SOP和培訓相關員工，該偏差已被糾正。這一答復既沒有提 SOP供監(jiān)管部門審核，也沒有寫明在新的 SOP 中，是否要求將偏差報告給質量管理部門，并且將調查過程和處理結果進行書面記錄。

實例 3 應該進行偏差調查的沒有啟動調查

應列為偏差的沒有列為偏差

盤

將其列為偏差。

實例 4 偏差調查不徹底（沒有找到根本原因）

GMP 檢查過程中發(fā)現三個主要偏差:

1）質量部門沒有保證原料進行過適當的檢驗并正確地報告檢驗結果。

185/332

質量保證要素

質量系統GMP 實施指南

比如: 采用Y584-090301批的IR圖譜對進廠的Y564-090401和Y584-090701兩個批號進行 放行。

這樣的方法是不能被接受的，同時也使人嚴重懷疑該工廠實驗室進行分析活動的完整性和 可靠性。

2）質量部門沒有履行相關職責保證工廠生產的 API 符合 GMP 要求和已建立的質量和純度

要求。

比如，質量部門沒有發(fā)現實驗室人員提 IR圖譜，沒有代表進廠物料的真實結果。你們 的答復沒有關注到質量部門是否有能力控制和發(fā)現實驗室文件的操縱或改變，所以是不充分的。

你們 2009-09-02 的回復中，表示你們已經解雇了那個實驗人員，也表示你們已經將原來的 QC經理和質量經理從 LIBANG 的質量團隊中調離。同時你們也發(fā)現了另一個類似問題，LOT

Y535-090601。但因為你們的答復中沒有語苗 API 質量和純 度數據安全性的計劃，所以也是不全面的。

3）沒有對日常檢驗中的原始數據處理進行充分控制。

比如，你們工廠實驗室人員可以修改打印的同 IR圖譜有關的原始數據，我們擔心缺乏安全 控制的系統可以允許這樣的行為的發(fā)生。

你們回復中沒有表示你們工廠將如何確保原始分析數據的完整性，只是表示采購計算機服 務器用來保存和打印 IR圖譜。

請相關新的或變更的程序，和你們如何確認系統的計劃。

備注：

這個例子說明該企業(yè)沒有完整的偏差調查系統，或者避重就輕。

實驗人員修改數據是表面現象。(涉及到人員如何培訓(包括實驗員，復核人員，批準人員，QA 人員等等)，數 據如何復核，記錄如何檢查，復核和檢查中需要哪些原始數據)

顯然，沒有意識到或回避了--缺乏系統控制手段，缺少一個有效的實驗室控制系統: 比如工作站的符合電子簽名 的驗證。比如沒有調查復核和批準人員的過失，沒有回顧書面的設備/數據/測試批準程序的問題等等。

因為沒有找到真正的原因，所以只能靠開除實驗人員了事。自然也就沒有全面的CAPA計劃和落實了。這樣的 偏差系統是無效的。

【其

它】

應注意，因為法規(guī)的不同，執(zhí)行 2010 年版中國藥品 GMP 時不能完全照搬其它國家或地區(qū) 的做法，例如歐洲原料藥委員會(APIC)的《怎么做？》（How to do）指南中關于偏差分類的論

述就不能滿足 2010年版中國藥品 GMP 的要求。

8.15

“It is then the responsibility of the persons reviewing the completed production records(Production)to

decide which deviations could be considered critical and require investigation。The Quality Unit should

check the deviation records(not the full production/batch records!)and ensure that critical deviations were

investigated(reference2。22 and 6。72 ICH Q7a)。”

審核全部生產記錄的（生產部門）人員負責確定哪些是關鍵并需要調查的偏差，質量部門應檢查偏

差記錄（并不是全部生產/批記錄?。?，并確保關鍵偏差進行調查（見ICH Q7a 2.22和 6.72）。

第四篇：新版GMP實施解答

新修訂藥品GMP實施解答

（一）為推動認證工作順利開展，從本期開始，本報與國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心聯合推出“新修訂藥品GMP實施解答”專欄，邀請藥品認證管理中心專家集中、公開解答企業(yè)在新修訂GMP認證中出現的疑問，澄清模糊認識。本欄目每周二刊登，希望從事藥品GMP管理和檢查的人員、藥品生產企業(yè)予以持續(xù)關注。

1.問：我廠凍干車間準備改造，目前正在設備調研，設備廠家建議在灌裝線上加裝動態(tài)監(jiān)測的風速測定儀，是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥品GMP認證？

答：根據藥品生產質量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應對懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。沒有明確要求對風速進行動態(tài)監(jiān)測，企業(yè)可以根據自身的具體情況，經綜合評估后決定是否進行風速的動態(tài)監(jiān)測。

2.問：規(guī)范要求在關鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進行動態(tài)監(jiān)測？

答：根據藥品生產質量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。

這里強調的是對無菌生產的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區(qū)的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測。

3.問：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致”。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環(huán)境一致還是與物料本身生產的環(huán)境一致？

答：藥品生產質量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。”

藥品生產質量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。

4.問：我們無菌車間要進行廠房改造，因為面積受限，工器具滅菌設備只能安裝一臺濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？

答：干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內表面的熱原（內毒素），僅進行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進行熱原（內毒素）的去除或降低。降低熱原（內毒素）水平有化學法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應的方法和設備設施，并經過驗證或確認，證明該去除熱原（內毒素）方法和設備設施的科學合理。

5.問：我們公司的凍干粉針車間正在改造設計，設備廠商告訴我們一定要使用凍干機自動進出料系統，否則就不能通過新修訂藥品GMP認證。是否一定需要購買自動進出料系統？

答：采用設計合理性能穩(wěn)定的自動化系統能夠降低生產過程中的人員干預引起的風險，但采用了自動化系統不意味著可以降低人員的無菌操作要求和意識，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求。企業(yè)應充分評估人工操作的風險，采取相關措施，如：細化操作規(guī)程，加強無菌操作技能的培訓，提高無菌意識，并在生產過程加強監(jiān)控，降低風險。

6.問：我們廠正在改造常規(guī)化學藥品小容量注射劑生產線，有人說稱量室一定要有層流裝置，是嗎？

答：藥品生產質量管理規(guī)范要求為：“第五十二條

制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。第五十三條

產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔?！?/p>

對于物料品種較多，稱量量較大且產塵較大的口服固體制劑生產車間建議采用專門設計的稱量室，稱量室的設計宜采用單向流，以達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。對于稱量物料品種較少、稱量量較小且產塵量小的物料稱量操作，企業(yè)可采用適宜的方法達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。

新修訂藥品GMP實施解答

（二）1．問：我公司已對物料的供應商進行審計，是否可直接采用供應商報告作為物料的放行依據（鑒別項自己做）？

答：供應商審計并不能代替進廠的物料檢驗和放行。藥品生產企業(yè)應按照有關要求、產品的特性和工藝的要求等制定物料的質量標準并檢驗、放行。對入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗，應基于風險管理的原則，結合物料在產品中的作用、供應商質量等情況進行綜合評估決定。

如果供應商提供的是用于制劑生產的物料，則不可以直接采用供應商的檢驗報告放行。僅當物料的生產企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團公司，且運輸過程無被篡改、假冒、替換、變質等質量風險，企業(yè)可考慮直接采用物料生產企業(yè)的檢驗報告作為放行依據，但鑒別項目必須由接收企業(yè)自己完成。

用于原料藥生產的物料，根據藥品生產質量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產企業(yè)“應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業(yè)有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試”。同時第十七條規(guī)定，企業(yè)“應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次部分項目的檢驗，但應當定期全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉移到本企業(yè)另一生產場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄”。

2．問：規(guī)范要求由經授權的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣。這里經授權的人員可以是哪個部門的人？我們目前是質量部門的人員，是否是有授權書并經過培訓上崗資質即可，而不只是由QA或只是由QC執(zhí)行取樣？

答：取樣是質量控制的活動之一，應是質量管理部門的職責。藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，質量管理部門的人員有權進入生產區(qū)和倉儲區(qū)取樣。經授權的取樣人員應當是質量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。

取樣的關鍵是最大限度地降低取樣過程中產生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓及考核。無論是QA還是QC人員負責取樣，都要經過上崗前的培訓和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權。

3．問：關于職責委托的問題：取樣藥品GMP規(guī)定是質量管理部門的職責，但考慮污染的風險，QA最好不進入無菌操作區(qū)域進行監(jiān)控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產企業(yè)，現在實行QA委托車間進行無菌取樣，QA進行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測的職責，需要生產操作人員協助完成，這是不是不能將職責委托呢？

答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。取樣是質量管理部門的職責，一般不得委托其他部門的人員完成。

質量部門人員進入無菌操作區(qū)域取樣和環(huán)境監(jiān)測，是常規(guī)無菌藥品生產的一部分。為了降低污染風險，企業(yè)應對需要進入無菌操作區(qū)域的質量部門人員進行充分的無菌更衣和無菌操作培訓，使其能規(guī)范操作。

某些特殊產品生產過程需要對人員數量等嚴格管控時，由質量部門授權生產部門或其他部門的人員予以協助取樣的，需要對相關人員進行嚴格的培訓考核及確認，并須對整個取樣過程進行監(jiān)控考核，取樣的職責仍屬于質量部門。

4．問：關于生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人的資質要求中“具有不少×年從事藥品生產和質量管理的工作經驗”，質量受權人還要求“從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作”，關鍵人員必須具有兩個區(qū)域的工作經驗嗎？生產管理負責人也必須有質量管理工作經驗嗎？

答：按照藥品GMP對關鍵人員的要求，生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人都在資質中提到了具有藥品生產和質量管理的工作經驗。在此不能狹義地理解“藥品生產和質量管理”，無論從事生產、質量控制還是質量管理工作都是從事藥品生產和質量管理工作。對于生產管理負責人和質量管理負責人來講，既要有從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，還要有管理經驗；對于質量受權人來講因為要履行產品放行責任，則更加強調了從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作，以確保其能夠正確的評估檢驗情況。從企業(yè)實際執(zhí)行的效果來看，具有質量管理工作經驗的人去從事生產管理工作，更能正確理解質量管理工作的重要性，更好地執(zhí)行藥品GMP中的各項要求，與質量管理部門的溝通和協調也更為順暢。

5．問：我公司企業(yè)負責人下設2位副總，其中一個副總負責生產部，質量部，工程部，另一副總負責研發(fā)部，前一個副總能認為是兼任質量和生產嗎？在此基礎上，質量負責人為質量部經理，生產負責人為生產部經理，是否就可以了？

答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任，更多的是考慮要保證質量管理部門獨立履行其職責。該企業(yè)負責人授權該副總行使企業(yè)負責人對藥品生產和質量管理的職責，該企業(yè)的質量負責人和生產負責人分別由質量部經理和生產部經理擔任，并向企業(yè)負責人授權的副總匯報，他們之間互相獨立，這樣是可以的。

6．問：規(guī)范要求培訓記錄應當予以保存，請問保存時限有何規(guī)定？

答：藥品生產質量管理規(guī)范對培訓記錄的保存時限未作規(guī)定，企業(yè)可以根據自身實際情況合理規(guī)定保存時限。建議長期保存，至少應留存至員工離開企業(yè)時其參與生產產品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠對產品在其生命周期內進行相關調查。

新修訂藥品GMP實施解答

（三）1.問：規(guī)范要求操作人員應避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產制作過程中，因原輔料每次來料有差異，制料要根據手感作適當調整，是否必須要戴手套？戴手套有時感知較差，該如何解決這種問題？

答：最大限度地降低藥品生產過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產質量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對藥品的污染。

根據操作人員的手感來調整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現，說明企業(yè)對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無法合理確定工藝控制的參數和范圍，也難以通過科學的、客觀的方法來對物料和生產過程進行控制。所以，操作人員依靠手感調整制粒，不僅會造成產品的污染，還難以確保產品質量的持續(xù)穩(wěn)定。

企業(yè)應建立根據歷史數據制定的相應物料或產品的內控質量標準，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標，幫助判別物料的粒徑和流動性，以代替?zhèn)鹘y依靠手感進行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

2.問：規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？

答：藥品生產質量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定：“應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現耐受菌株及污染情況。”

雖然藥品生產質量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業(yè)提出了更為科學的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測數據統計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內的消毒有效性。

3.問：規(guī)范要求“生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開”。這里的“生產”是否包括外包裝過程（僅加包裝盒和說明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨立的空氣凈化系統，其外包裝生產車間是否必須與其它生產區(qū)嚴格分開？（注：以上外包裝僅指二級包裝，與藥品沒有直接接觸。）

答：上述要求主要是從風險角度考慮。一旦高致敏性的β-內酰胺結構類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產生嚴重后果。

盡管通常認為外包裝前的產品已為密封狀態(tài)，但完成內包裝的產品往往外表面還殘留有藥品。因此，對于這類高致敏性、高活性的藥品，應按照藥品生產質量管理規(guī)范的要求，即生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開，除非企業(yè)能夠證明完成內包裝的產品在進入外包過程區(qū)域前已經將表面殘留的藥品徹底清潔。

另外，還應關注外包裝過程可能會出現的內包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會造成污染和交叉污染。

4.問：規(guī)范要求藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。那么，中藥固體車間能否生產中藥保健食品，即經過食品藥品監(jiān)管機構批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品GMP認證的中藥類固體制劑生產企業(yè)生產？

答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。中藥固體車間能否生產中藥保健食品，企業(yè)應進行詳細的風險分析（至少應包括產品的安全性、交叉污染等方面），確定生產保健食品是否對藥品質量產生影響，是否能夠生產保健食品。

同時，鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品，一旦與藥品共線生產，令人關注的往往是生產線上殘留的藥品對所生產保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產中藥類保健食品，還應當符合中藥類保健食品的有關要求。

5.問：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨立稱量區(qū)域、獨立灌裝區(qū)域，與其他非激素類產品共用配制區(qū)域（此三個操作間均為全排、不回風），也有共用品種受激素影響的驗證。請問：該品種的生產區(qū)域是不是一定要建獨立空調系統？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范的要求？

答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，企業(yè)應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。

企業(yè)應根據產品的特性對是否需要使用專用設施進行風險分析。對某些安全性較差的激素類產品，其微量殘留即可導致患者產生嚴重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產帶來的交叉污染；通常情況下應該采用獨立的空調凈化系統；特殊情況下，或者對于那些對患者產生風險程度不高的激素類產品，企業(yè)應對生產過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風險分析，采取特別防護措施，并驗證該防護措施確能將交叉污染的風險降低至可接受水平，最后再通過階段性生產方式與非激素類產品共用同一生產設施和設備。

6.問：規(guī)范要求，如果廠房設施設備多品種共用，需進行評估。我公司口服固體制劑有多個品種共用設備，但無特殊品種，也需要評估嗎？

答：需要評估。藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。

無論何種藥品，都會對人體機能產生影響。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應在廠房設計階段即對產品和工藝進行風險評估，根據不同的風險采取不同措施（必要時還需要驗證所采取措施的有效性），并在投入生產后做好相應的清潔驗證，將污染和交叉污染的風險降低至可接受水平，最大限度地保護患者的利益。

（本期問題由國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心解答。解答內容只限于所提問題本身，僅供參考。）

新修訂藥品GMP實施解答

（四）問題1：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B級背景下的A級，它的輔助間是B級可以嗎？

答：對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級，灌封在B級背景下的A級，可除菌過濾的藥液或產品的配制在C級，無菌配料應在B級背景下的A級。無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照該示例進行選擇。

應當注意的是，核心區(qū)域的布局應合理，盡量減少輔助功能間的設置，如必須設置輔助間，應盡量減少其對核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級別應根據在該房間內進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。

問題2：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區(qū)，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？

答：是否可行，需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應考慮能否采取相關措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。

問題3：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡，如果生產核心區(qū)域為A級，那么從核心生產區(qū)A級到非潔凈區(qū)是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？

答：是的?？捎蓪I(yè)的設計院對空氣凈化系統進行設計，在此基礎上，通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來達到這一要求。

問題4：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應當多少合適？無壓差可以嗎？

答：藥品GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

在相同級別的潔凈區(qū)內不同功能區(qū)域內進行的操作有產生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風險時，應保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應對整個區(qū)域內的壓差數值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應對關鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產生污染或交叉污染。

問題5：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風？

答：藥品GMP對于該問題沒有明確的規(guī)定，但附錄1第五條對物料如何進入潔凈區(qū)進行了規(guī)定：“無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差?！?/p>

藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風的方式均可接受，但設計時必須要注意對核心區(qū)域環(huán)境的保護，可參照附錄1第五條的規(guī)定進行。

問題6：B級區(qū)域中送風口和回風口的位置如何設定？

答：B級的氣流組織為湍流，在設定送風口和回風口的位置時，應當避免B級區(qū)域存在氣流無法到達的死角。同時，還應考慮B級區(qū)氣流組織方式對于A級區(qū)的影響。

無論如何設置，企業(yè)都必須進行廠房設施的確認，并在生產過程中進行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。

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（五）1.問：固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進行隔離等？

答：企業(yè)生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染?！端幤飞a質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。

企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應首先綜合考慮所生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，進而確定廠房、生產設施和設備多產品共用的風險情形，再根據風險的級別進一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

2.問：對于疫苗生產有毒區(qū)排風排出室外時應當怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進行過濾，對于高效過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規(guī)定更換周期？

答：企業(yè)應當根據有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產有毒區(qū)排風的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學處理、綜合方法等。

《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應當定期檢查。企業(yè)應當首先確定所生產的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，來自病原體操作區(qū)的空氣應先通過除菌過濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業(yè)還應遵守衛(wèi)生部、國家環(huán)?？偩钟嘘P病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規(guī)要求。

對于在空氣排放系統末端安裝高效空氣過濾器，企業(yè)應確保該過濾器在使用期間的完整性。應對高效空氣過濾器兩端的壓差進行監(jiān)測并記錄，及時發(fā)現高效空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進行更換。更換的周期由企業(yè)根據監(jiān)測數據情況及風險控制的策略制定。

3.問：某些激素類產品經過驗證后可以和其他類別產品分階段生產，指的是哪些產品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產線是否可以分階段生產激素類產品？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定：“生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備”。

該規(guī)定的出發(fā)點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，最終確?；颊哂盟幇踩?。

某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，是否可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，應由企業(yè)根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物理化性質（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據對患者可能產生的危害采取相應的控制或防護措施決定。

4.問：某公司現有“性激素類避孕藥品”專用生產廠房，該產品屬口服產品?，F準備在該廠房中生產另一種腔道用雌激素類產品，請問是否可以將這兩種藥品在同一廠房內通過階段性生產進行生產？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定，生產性激素類避孕藥品必須使用專用設施和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開。

企業(yè)應首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素避孕藥共線生產的風險。除非與現生產的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內采用階段式生產方式進行生產，但仍需要進行具體風險評估，并根據評估結果采取相關措施防止產生交叉污染。

5.問：小容量注射劑生產廠房設計時，同一房間內放置兩條洗灌封聯動線同時生產同一產品，且兩條聯動線生產的產品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產品質量需具有可追溯性相違背？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品第六十條規(guī)定了無菌藥品批次劃分的原則：“大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯”，但對分裝步驟沒有明確的要求。

企業(yè)應當科學建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程，使生產批次的劃分能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。企業(yè)應充分考慮如此設計所帶來的可能風險，因為一旦出現產品問題，不僅整批產品可能會被調查乃至銷毀，而且調查的難度非常大。

同時，企業(yè)還應考慮到如何在生產過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問題，如：在生產操作過程中是否產生相互干擾，是否能保證生產環(huán)境達到動態(tài)潔凈度標準等。

6.問：凍干粉針、小容量注射劑生產線在設計時將洗瓶放在C級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，是否可行？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產品的無菌生產操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是D級。

凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在C級區(qū)，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產區(qū)帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設計從實際的可操作性及運行管理的經濟性考慮也都是不妥的。

如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在C級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評估洗瓶對后續(xù)工藝帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。

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（六）1.問：如何體現計算機記錄的真實性和可靠性？在質量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質打印記錄嗎？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百六十三條規(guī)定：如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統的操作規(guī)程；記錄的準確性應當經過核對。使用電子數據處理系統的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。

企業(yè)除應根據上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關要求。

如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質量記錄，則必須制定相應的電子文件管理操作規(guī)程，未經授權的人不應進入計算機管理系統，確保記錄真實、及時，并能夠真實記錄數據的修訂歷史，確保數據的可追溯性。

記錄的格式應盡量避免直接使用Word或Excel格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應將文檔格式轉換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現行版本。如果采用Excel的公式進行計算，應根據設置程序的復雜性和風險程度進行相應的評價和確認，并對確認后的程序進行相應的保護，以避免出現難以察覺的風險，電子記錄可以替代紙質打印記錄，但應當滿足紙質打印記錄的相關屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等，并應當有電子記錄管理的操作規(guī)程。

2.問：塵埃粒子在線監(jiān)測可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應該使用28.3升的傳感器？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第九條規(guī)定：為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。附錄1無菌藥品第十條規(guī)定：A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。

從實際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監(jiān)測時，應能及時發(fā)現各種人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。建議在塵埃粒子計數器確認的基礎上，綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。

3.問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產的潔凈區(qū)空氣凈化系統應當保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。

規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中，企業(yè)可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關鍵區(qū)域與不同級別的壓差不應小于10Pa。

4.問：藥品GMP規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當的微生物監(jiān)控措施。口服固體制劑車間生產潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？

答：口服固體制劑車間生產潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，主要取決于企業(yè)在生產過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進行的操作，那么上述區(qū)域應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置。

5.問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測試應依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應當是怎樣的？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內生產。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應結合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產環(huán)境并無特殊要求。

附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產的，其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應。因此，企業(yè)應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應在潔凈區(qū)生產的，則該潔凈區(qū)通常應符合D級區(qū)的要求。

6.問：口服固體制劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強制在D級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進行清洗

新修訂藥品GMP實施解答

（七）1.問：無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面？

答：新修訂藥品GMP第四十六條

（一）至

（六）對生產區(qū)廠房、生產設施和設備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進行評估：

1、共線系指藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。

2、四十六條明確規(guī)定：

（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；

（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；

（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經凈化處理。

3、共線生產的風險評估，應根據實際產品的具體問題，做具體分析；

4、對于

（二）、（三）、（四）以外產品，可參照以下幾個方面進行評估：

1）擬共線生產品種的特性，如：

☆ 產品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）

☆ 毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）

☆ 活性

☆ 致敏性

☆ 溶解度

☆ 是否為活性微生物

☆ 性狀（如：顏色、氣味）

☆ 其他

2）共線生產品種的工藝

☆ 最終滅菌或非最終滅菌

☆ 采用生物過程進行生產（生物安全性風險）

☆ 生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）

☆ 其他

3）共線生產品種的預定用途

☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）

☆ 臨床適應癥

☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥

☆ 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）

☆ 用藥劑量

☆ 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內是否蓄積并產生毒性）

☆ 其他

5、經可行性評估確定可以共線生產的，企業(yè)應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等。

2.問：最終滅菌的高污染風險產品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產品生產操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外，“C級背景下的A級送風”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級背景下的A級送風”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測？

答：附錄1“無菌藥品”中的生產操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產操作環(huán)境提供參考，實際企業(yè)可按附錄1“無菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區(qū)的級別。每一步生產操作的環(huán)境都應當達到適當的動態(tài)潔凈度標準，盡可能降低產品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險?！?/p>

因此，企業(yè)可以根據第七條的原則對相同的生產操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。

生產高污染風險的最終滅菌產品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用C級背景下的A級送風，也可以被接受。對A級送風區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測。

3.問：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產品的無菌生產操作示例”注（2）中的A級送風環(huán)境應如何理解？對該區(qū)域如何進行環(huán)境監(jiān)測？

答：

1、參照PI032-2-2010，“A級送風”有如下確認要求：

☆ 確認僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風打開，灌裝機運行，且無操作人員干預的狀態(tài)；

☆ 應檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上方；

☆ 應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；

☆ 應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強求“A級送風”的風速與A級區(qū)相同。

2、“A級送風”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求

☆ 企業(yè)應通過風險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）。

☆ 不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測。

4.問：如何確保非最終滅菌產品密封系統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？

答：非最終滅菌產品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)/間，應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例，產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器-密封件的完整性，企業(yè)應：

1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產品的密封系統。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產品的密封系統確定以后，應進行定位器-密封件的完整性驗證（參見藥品生產驗證指南-2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器-密封系統的驗證。

2)企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產品的密封性。

企業(yè)還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。

5.問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環(huán)境條件。歐盟要求設置經過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。

在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對于凍干產品而言，從灌裝機到凍干機之間的產品轉移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車）完成，并在A級送風下，轉移至軋蓋機。對于液體產品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉移到軋蓋機應有A級送風。所有產品的軋蓋，都應當在A級送風下完成。

當軋蓋在無菌區(qū)內進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產的通則要求所決定的。

如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來實施，液體產品和粉劑的連接無菌加工區(qū)域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A級送風。

歐盟規(guī)定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是D級。企業(yè)應說明選擇適當潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標準。

6.問：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？

答：應遵循質量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

☆ 產品的均一性（如何劃分批次或亞批）

☆ 產品的可追溯性（產品是否可追溯到具體的每一臺生產設備）

☆ 異常情況處理（如設備發(fā)生故障）

☆ 生產工藝驗證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗）的設計

☆ 無菌操作時各條生產線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）

新修訂藥品GMP實施解答

（八）1.口服固體制劑的空氣凈化系統在不生產時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？

答：藥品生產質量管理規(guī)范要求藥品生產企業(yè)應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。

企業(yè)在對系統進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產環(huán)境的影響，并不能僅從

一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證?？諝鈨艋到y停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產品微生物污染的風險。

2.制劑的原輔料稱量室應如何專門設計，或者說在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進行？如果所用物料種類較多應如何進行設計？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十二條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。

稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個產塵量大的過程。且在進行原輔料稱量時，一段時間內會對一個制劑產品的多個物料進行稱量，如果企業(yè)的品種多、產量大，該稱量間的使用負荷也較大，還涉及能否進行快速清潔，提高生產效率等問題。

針對這一特點，“專門設計”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來的操作應該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應根據生產的實際情況進行設計，可采用強制氣流組織的稱量罩、相對負壓等各種設計方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的風險。

藥品生產質量管理規(guī)范并沒有強制要求所有物料都要在不同操作間進行。企業(yè)應對物料進行綜合分析，根據物料的特性、活性和毒性等進行評估，來確定是否需要分成不同操作間進行稱量。另外，企業(yè)在設計稱量流程時還應根據各種物料交叉污染的風險考慮規(guī)定稱量的順序及相應的清潔控制程序。

3.產塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對負壓，（2）設置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。

藥品GMP沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應當綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進行評價，確定采用一種還是多種措施來防止粉塵擴散、避免交叉污染。但應當注意的是無論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。

4.中控室可以在生產區(qū)，與生產共用空調系統，那么進行內毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否也在生產區(qū)內的中間控制區(qū)進行？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。中控室進行的檢驗或測試的項目是那些諸如測試片重、裝量、pH、水分等的項目，一般不會給生產線上的產品帶來顯著影響。檢驗過程有可能對正常生產的產品產生影響，或導致污染或交叉污染的風險，因此，《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十三條規(guī)定：質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。

內毒素和血凝效果檢測均有可能引入陽性對照，管理不善的話，所用的陽性物質存在影響正常生產的潛在可能性；在中控區(qū)內進行環(huán)境檢測樣品的準備和培養(yǎng)，培養(yǎng)基是富營養(yǎng)的物質，易受污染，而培養(yǎng)后一般都有微生物生長，生產區(qū)域內易產生污染，因此都不建議在生產區(qū)內進行上述試驗。企業(yè)應對以上的項目進行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。

5.倉儲區(qū)的常溫庫是否必須對溫濕度進行連續(xù)監(jiān)測？是否只對于有特殊儲存要求的物料應當連續(xù)檢測？如果倉庫只存放紙箱，是否也需要連續(xù)監(jiān)測溫濕度呢？

答：溫濕度監(jiān)測的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況，進而確定對物料的質量是否產生影響。

由于各企業(yè)的物料性質、所處氣候環(huán)境、倉儲區(qū)控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產管理規(guī)范并沒有強制要求一定要對倉庫溫濕度進行連續(xù)監(jiān)測，但溫濕度的監(jiān)測方式應當滿足對于倉儲區(qū)域內物料或產品的管理要求。

企業(yè)應綜合考慮物料或產品的性質、所處氣候環(huán)境、倉儲區(qū)實現溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個方面因素，確定是否采取連續(xù)監(jiān)測的方式。

6.口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當的？

答：口服固體制劑的生產一般在D級下進行，通常不需要對產品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。

微生物監(jiān)控所采取的措施應與風險相適應。企業(yè)應該結合產品實際、生產管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數據進行評估，建立能夠識別出污染的指標，最終達到保證產品質量的目的。

新修訂藥品GMP實施解答

（九）1.問：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產區(qū)內中間控制區(qū)進行

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》對中間控制區(qū)域和質量控制實驗室如何設置進行了規(guī)定：第五十六條 生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險；第六十三條 質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。

由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產區(qū)內進行，最主要的是評價其對藥品生產帶來的微生物方面的質量風險。

由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產區(qū)內配制、準備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產過程中的微生物污染風險。因此，不建議在生產區(qū)內中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)。

2.問：印刷包裝材料是否必須儲存于專庫，同時由專人進行管理？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十五條規(guī)定，印刷包裝材料應當由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。

印刷包裝材料上標識了企業(yè)信息、產品信息等內容，如外觀發(fā)生變化將會產生許多不良影響。同時，如果保管不善，流出企業(yè)被非法利用，可能對患者造成嚴重風險，對企業(yè)的聲譽也會產生不良影響。

為了最大限度地避免混淆和差錯，《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》對印刷包裝材料的儲存和管理提出了一些要求，如企業(yè)應采取設置專門區(qū)域妥善存放，未經批準人員不得進入；切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分別置于密閉容器內儲運等各種措施。采用專庫管理是最好的控制措施之一。但是，是否必須用專庫，企業(yè)可以在避免混淆和差錯的前提下，根據自身情況進行評估后確定。

3.問：新版藥品GMP規(guī)定：通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。我公司生產普通口服中藥固體制劑的企業(yè)，所用輔料量很少，是否還需要設立單獨的取樣間？物料取樣區(qū)是否可以采取取樣車取樣的方式？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十二條規(guī)定，通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。

從生產管理及防止污染、交叉污染、混淆和差錯的角度分析，通常情況下，藥品生產企業(yè)的取樣作業(yè)較為繁重，應當設立單獨的物料取樣區(qū)。如果企業(yè)防止污染和交叉污染的措施得當，風險可控，且取樣工作量較小，可以考慮在與生產要求一致的潔凈環(huán)境下進行取樣。對產生粉塵較多的物料或大批量、多批次的物料進行取樣時，因為產生的粉塵會在取樣車放置的區(qū)域飛揚，不易控制污染和交叉污染；或者取樣件數、取樣數量、取樣器具等的管理在取樣車內也不易操作，易產生差錯。故以上幾種情況不建議使用取樣車。

4.問：中藥提取車間和制劑車間在一個建筑物內，但左右分開。如果想兩個車間的物料共用一個電梯，可以嗎？

答：兩車間共用電梯，容易產生的質量風險是物料間的污染和交叉污染。企業(yè)應對中藥提取車間和制劑車間生產的產品、所用的物料進行分析，結合電梯的使用方式來確定共用同一電梯是否會有污染、交叉污染的風險。如風險較大，且采取相應措施后仍不能將風險控制在可接受范圍內時，則不能共用；如風險較小，或采取措施后能夠將風險控制在可接受的范圍內，則可以共用。值得注意的是，如果擬采取控制或清潔等防止污染或交叉污染的措施來降低風險，需要在該措施實施后進行評價。

5.問：生產區(qū)內如何設置休息區(qū)？是否一定要進行完全隔離呢？對于原料藥生產企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內如何設計休息區(qū)？

答：藥品生產質量管理規(guī)范對于休息室的要求主要是從對生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)是否造成不良影響的角度進行了要求。從藥品GMP的角度出發(fā)，只要休息區(qū)不會影響生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)，采用何種方式設置均可行。

實際設置休息區(qū)時，企業(yè)還要考慮相關操作對于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動保護等因素。例如：原料藥的合成區(qū)域若為防爆區(qū)域，且按照甲類防火建筑設計，那么在該區(qū)域就不能設計休息區(qū)。原料藥生產還經常使用大量毒性有機溶劑，還應符合保證員工職業(yè)健康安全的相關法律法規(guī)。

6.問：設備所用的潤滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級滑潤油，如液體灌裝機的傳動部分？

答：藥品生產質量管理規(guī)范對于設備所用潤滑劑的使用提出了要求，要求不得對藥品或容器造成污染，并應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑。

除非出現不能的客觀情形，都應當使用食用級或級別相當的潤滑劑。因為潤滑劑一旦對產品產生污染，可能導致藥品的安全性受到影響。如果某些設備因一些特殊原因不能使用食用級或級別相當的潤滑劑，則需要設備具有嚴格的密封保障設施，并定期維護該設施，同時還要考慮維修時防止對潔凈區(qū)的污染

新修訂藥品GMP實施解答

（十）1.問：如果在向中國食品藥品檢定研究院購買法定標準品和對照品時，由于缺貨，無法買到，導致企業(yè)原輔料無法全檢，應如何處理？

答：企業(yè)應當首先考慮從法定機構購買標準品和對照品。如果由于缺貨而無法買到，應及時向國家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。

企業(yè)也可以使用自制工作標準品或對照品對物料進行檢驗，藥品生產質量管理規(guī)范也對標準品或對照品的管理提出了明確要求，企業(yè)如需自制工作標準品或對照品，應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩(wěn)定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。

如果確實在法定機構無法購得對照品或標準品，企業(yè)可通過其他經驗證的方法對原輔料進行質量檢驗，或使用按要求管理的自制工作標準品或對照品對原輔料進行檢驗，并應及時關注國家相關部門的對照品或標準品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購買到法定標準品或對照品之后，應重新對前一階段所用的工作對照品或標準品進行標化，以及時糾正標準品或對照品的檢驗誤差或偏差，進而對該期間所檢驗的原輔料進行風險評價，最終確認對產品是否造成影響。

2.問：我公司對直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、PVC和鋁箔）沒有能力進行全檢，現在只是要求包材生產企業(yè)隨貨同行的供應商出廠檢驗報告書，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產企業(yè)對藥包材的檢測能力，企業(yè)應至少從三個方面控制此類包材的質量：第一是對供應商審計，對供應商的生產和質量管理體系進行深入審計；第二是供應商的質量檢驗，確認供應商的質量檢驗能力；第三是科學建立公司的內控質量標準。

以上三個方面，均應基于公司對直接接觸藥品的包裝材料對產品產生質量風險的綜合評估基礎之上。例如，注射劑產品，如無法對玻璃安瓿進行全檢，則企業(yè)必須對玻璃安瓿供應商的生產安瓿的起始物料、生產過程和質量管理體系進行審計；企業(yè)還應定期委托其他有能力的單位對安瓿進行全檢，不僅確認安瓿質量，同時也確認了安瓿生產企業(yè)的檢驗能力；最后，企業(yè)還應當根據產品的風險程度制定內控質量標準，如耐水性、折斷力等檢測。

3.問：藥品生產企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數的監(jiān)測標準與依據是什么？《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術標準，例如：換氣次數、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準？

答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定：“廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響”。企業(yè)應結合產品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。

關于潔凈室技術標準，我國有多個國標均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。

ISO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數 D級動態(tài)標準：6-20次/h；C級動態(tài)標準：20-40次/h；B級動態(tài)標準：40-60次/h等。

第五篇：新版GMP實施參考書籍

為更好貫徹新版GMP的實施，可供參考的書籍如下：（1）《藥品GMP指南》共六冊：質量管理體系、廠房設施與設備、質量控制實驗室與物料系統、無菌藥品、口服固體制劑、原料藥，2011年8月由中國醫(yī)藥科技出版社出版，國家食品藥品監(jiān)督局認證管理中心編寫。

（2）《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》 培訓教材，2010年5月由天津出版社出版。

（3）《藥品質量風險管理》李鈞 李志寧，2011年8月第一版由中國醫(yī)藥科技出版社出版。

（4）《制藥工藝的驗證》（美）James Agalloco 等人 顧維軍主編，2010年6月由中國質檢出版社出版。

（5）《制藥用水質量管理技術》李鈞 李志寧主編，2011年1月第一版由中國醫(yī)藥科技出版社出版。

（6）《設備驗證方法與實務》李歆主編，2012年2月由中國醫(yī)藥科技出版社出版出版。

（7）《藥廠潔凈室設計、運行與GMP認證》許鐘麟主編，2011年3月由同濟大學出版社出版。

（8）《制藥質量體系及GMP的實施》李鈞李志寧編著，2011年 8月由化學工業(yè)出版社出版。

（9）《制藥工藝驗證實施手冊》何國強主編，2012年9月由化學工業(yè)出版社出版。

（10）《2010年版GMP疑難問題解答》國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研究學院組織編寫，2012年12月由天津出版?zhèn)髅郊瘓F出版。（11）《實施新版GMP技術性問題答疑500題》中國醫(yī)藥設備工程協會組織編寫，本《答疑》將分次在中國醫(yī)藥設備工程協會網站(004km.cn)

和中國西部醫(yī)藥信息網(http://004km.cn/)同時登出。