第一篇：專家對(duì)實(shí)施GMP的精辟解析

專家對(duì)實(shí)施GMP的精辟解析!

一、藥企實(shí)行GMP的自律和他律

1、自律。就是企業(yè)主動(dòng)地、自覺地堅(jiān)持按照藥品GMP管理企業(yè)，堅(jiān)持規(guī)范化生產(chǎn)。明確企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責(zé)任人理念。在實(shí)際中，有些企業(yè)認(rèn)識(shí)不到藥品生產(chǎn)執(zhí)行GMP的重要性，在本企業(yè)實(shí)施GMP過程中，為認(rèn)證修建廠房，更換設(shè)備、制定文件，在實(shí)施GMP過程中缺少主動(dòng)性和自律性。主要表現(xiàn)為：一是廠房設(shè)計(jì)與本企業(yè)的產(chǎn)品工藝不相適應(yīng)，設(shè)備購(gòu)置與生產(chǎn)規(guī)模不匹配；對(duì)廠房、設(shè)備的日常維修保養(yǎng)不重視，缺少相應(yīng)的運(yùn)行、維修、保養(yǎng)記錄；認(rèn)證前突擊補(bǔ)填記錄。企業(yè)應(yīng)認(rèn)識(shí)到廠房、設(shè)備是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)保證，廠房、設(shè)備不完善，難以保證藥品的正常生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量。國(guó)外推行GMP從廠房設(shè)計(jì)就嚴(yán)格要求。二是不重視人員的培訓(xùn)，把人員培訓(xùn)認(rèn)為是GMP認(rèn)證需要的一種形式。制定的培訓(xùn)計(jì)劃空泛，或計(jì)劃不落實(shí)；培訓(xùn)時(shí)間安排倉(cāng)促，培訓(xùn)內(nèi)容簡(jiǎn)單，培訓(xùn)不分層次，不分工作崗位，年復(fù)一年培訓(xùn)一個(gè)內(nèi)容，考核一個(gè)題目。而沒有認(rèn)識(shí)到在藥品生產(chǎn)中最活躍的生產(chǎn)力要素是人。高素質(zhì)的人才，不是僅指高學(xué)歷，而要具有與企業(yè)文化融合的思想和敬業(yè)精神，掌握與本企業(yè)實(shí)際相結(jié)合的理論和操作技術(shù)的專才。三是對(duì)驗(yàn)證的認(rèn)識(shí)不足，驗(yàn)證是保證藥品質(zhì)量均

一、穩(wěn)定性的重要實(shí)驗(yàn)手段。通過驗(yàn)證證明藥品生產(chǎn)操作控制可行性和穩(wěn)定性，工藝參數(shù)規(guī)定合理性，檢驗(yàn)方法可靠性，保證產(chǎn)品質(zhì)量。而多數(shù)企業(yè)在驗(yàn)證工作中帶有盲目性或應(yīng)對(duì)性。盲目性是不明白驗(yàn)證的目的是什么，在選擇驗(yàn)證項(xiàng)目和控制參數(shù)脫離本企業(yè)的實(shí)際，“模仿”其他企業(yè)或一些參考資料。應(yīng)對(duì)性是為了認(rèn)證而驗(yàn)證，方案及驗(yàn)證內(nèi)容粗糙，有些僅做一組數(shù)據(jù)，沒有重現(xiàn)性，驗(yàn)證的結(jié)果不能證明設(shè)備操作的可靠性和工藝規(guī)程的合理性。企業(yè)應(yīng)把驗(yàn)證工作融入到產(chǎn)品研發(fā)中去，在研發(fā)過程中融入GMP意識(shí)。這是國(guó)外藥企的普遍做法。四是文件制定脫離實(shí)際，將“泊來(lái)”文件變更文頭，與本企業(yè)的實(shí)際管理情況形成“兩張皮”，在復(fù)認(rèn)證中常看到企業(yè)的文件很少修訂，僅變更簽字日期和版本號(hào)，而內(nèi)容仍然粗糙且操作性差。生產(chǎn)管理中仍不能脫離經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣管理，缺乏用文件和制度管理的意識(shí)；各種記錄內(nèi)容填寫與文件規(guī)定不相符；將文件變成實(shí)施“GMP”和認(rèn)證檢查的“行頭”。五是對(duì)實(shí)施GMP是全過程監(jiān)控認(rèn)識(shí)不足。藥品生產(chǎn)的全過程監(jiān)控是實(shí)施GMP的精髓。只有對(duì)每個(gè)過程，每個(gè)環(huán)節(jié)都嚴(yán)格“規(guī)范”操作，才能保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和均一?！昂细竦乃幤肥巧a(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的”指導(dǎo)思想應(yīng)貫穿始終。有些企業(yè)仍然注重的最終檢驗(yàn)；如無(wú)菌制劑生產(chǎn)；在前工序各環(huán)節(jié)對(duì)微生物及塵粒污染的控制和要求較松，以最終滅菌或除菌過濾為理由，不作過濾前微生物負(fù)荷數(shù)的控制及驗(yàn)證，無(wú)菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性增大?？诜苿┮苑菬o(wú)菌和風(fēng)險(xiǎn)性小而放松清場(chǎng)和清潔工作。在物料管理中認(rèn)為只要成品質(zhì)量合格就可不作全檢，對(duì)物料的使用過程缺少?gòu)?fù)核。六是忽視自檢工作。企業(yè)要把GMP貫穿于藥品生產(chǎn)管理全過程，經(jīng)常組織自檢是很有必要和有意義的。QA是企業(yè)自檢的主要責(zé)任者。有些企業(yè)忽視QA人員的配置和培訓(xùn)；QA人員對(duì)藥品生產(chǎn)從廠房、設(shè)備、物料貯存、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、環(huán)境控制、驗(yàn)證的每一環(huán)節(jié)的控制要點(diǎn)及要求應(yīng)熟知，而國(guó)內(nèi)多數(shù)企業(yè)配置的QA人員素質(zhì)較低，有個(gè)別企業(yè)在認(rèn)證檢查時(shí)有QA人員，認(rèn)證檢查結(jié)束則做其他工作。因而企業(yè)在認(rèn)證檢查時(shí)出示的自檢計(jì)劃和自檢記錄及報(bào)告，表面含義較多，非企業(yè)的真實(shí)做法。國(guó)外企業(yè)QA人員素質(zhì)要求較高，并經(jīng)常定期不定期的到生產(chǎn)過程的各個(gè)環(huán)節(jié)、崗位，按照GMP及本企業(yè)的各項(xiàng)規(guī)章制度進(jìn)行檢查，并經(jīng)常組織各部門自檢或部門之間互檢，使企業(yè)的生產(chǎn)運(yùn)作始終遵循GMP。

以上現(xiàn)象的主要原因是企業(yè)意識(shí)不到規(guī)范生產(chǎn)的重要性；只注意到眼前小利而忽視了企業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。實(shí)施GMP管理，企業(yè)是要投入一定的人力、物力、時(shí)間，但對(duì)企業(yè)的生存和發(fā)展有著本質(zhì)的意義。企業(yè)應(yīng)明白以規(guī)范保質(zhì)量，以規(guī)范促發(fā)展的含意，應(yīng)以自律為主，建立有效的內(nèi)部監(jiān)督機(jī)制，確保已制定的管理制度，操作文件有效執(zhí)行，主動(dòng)并堅(jiān)持實(shí)施GMP管理。

2、他律。就是藥品監(jiān)管部門和GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的規(guī)范管理。藥品生產(chǎn)企業(yè)僅有自律是不夠的，必須有藥品監(jiān)管部門制定的法規(guī)及現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督規(guī)范其行為，這就是他律。監(jiān)管部門在對(duì)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管時(shí)，不僅要嚴(yán)格，更要規(guī)范。監(jiān)管不規(guī)范，就無(wú)法建立長(zhǎng)效的監(jiān)管機(jī)制，監(jiān)管更要堅(jiān)持科學(xué)化?？茖W(xué)監(jiān)管就是要以科學(xué)理論為依據(jù)，結(jié)合實(shí)際的人性化管理。藥品監(jiān)管部門在制定、執(zhí)行法律、法規(guī)、政策應(yīng)符合科學(xué)理論。比如進(jìn)行GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查，既要嚴(yán)格執(zhí)行檢查標(biāo)準(zhǔn)，更要理解每一檢查標(biāo)準(zhǔn)的意義，只有理解每一檢查標(biāo)準(zhǔn)的含義，檢查員在評(píng)定時(shí)才能做到公平、公正?，F(xiàn)場(chǎng)核查不僅對(duì)企業(yè)在藥品生產(chǎn)管理中實(shí)施GMP做出公正評(píng)價(jià)，也應(yīng)對(duì)企業(yè)在實(shí)施GMP過程給予督促和指導(dǎo)。因此要求檢查員的政治素質(zhì)和專業(yè)知識(shí)有較高水平，在對(duì)企業(yè)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)抓住品種生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)和關(guān)鍵控制因素，不能僅從字面上主觀地、教條地理解檢查條款。建議國(guó)家認(rèn)證管理中心對(duì)一些在現(xiàn)場(chǎng)檢查中容易產(chǎn)生歧義的檢查條款作出統(tǒng)一的解釋。如人員是以學(xué)歷為主，還是以實(shí)際管理和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)為主；注射用水是80℃以上保溫，65℃以上循環(huán)，二者均必達(dá)到，還是保證其中之一并采取措施保證水質(zhì)即可；物料的取樣室的環(huán)境潔凈級(jí)別是與物料生產(chǎn)的環(huán)境潔凈級(jí)別要求一致；還是與使用的環(huán)境潔凈級(jí)別一致。我國(guó)GMP副錄（98版）原料藥的生產(chǎn)環(huán)境潔凈級(jí)別，除無(wú)菌分裝劑的原料要求精、干、包在100級(jí)潔凈環(huán)境進(jìn)行操作外，其他原料藥的生產(chǎn)環(huán)境潔凈級(jí)別為300000級(jí)。在實(shí)驗(yàn)室設(shè)置方面，除中心檢驗(yàn)室、研發(fā)實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察室外，中間品檢查室是否必須與藥品生產(chǎn)區(qū)分開；崗位操作法與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的內(nèi)容實(shí)質(zhì)區(qū)別是什么等，以便在檢查中結(jié)合我國(guó)國(guó)情統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，推進(jìn)我國(guó)GMP的發(fā)展。建議國(guó)家局將飛行檢查，跟蹤檢查制度化。飛行檢查、跟蹤檢查不僅針對(duì)出現(xiàn)問題的企業(yè)，對(duì)其他企業(yè)也應(yīng)定期進(jìn)行跟蹤或飛行檢查。美國(guó)FDA對(duì)認(rèn)證過的企業(yè)每二年進(jìn)行重新審計(jì)，值得我們借鑒。

二、淺談藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查的方法及技巧

藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查是整個(gè)藥品GMP認(rèn)證過程的重要環(huán)節(jié)。一個(gè)高水平的現(xiàn)場(chǎng)檢查不僅可以對(duì)企業(yè)實(shí)施GMP的適宜性、有效性作出客觀公正的評(píng)價(jià)，也必然推動(dòng)企業(yè)提高實(shí)施GMP的水平，促進(jìn)企業(yè)強(qiáng)化生產(chǎn)過程控制，始終如一的生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

在有限的人員、有限的時(shí)間、有限的手段的前提下，怎樣高質(zhì)量的完成現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)，客觀公正的評(píng)價(jià)企業(yè)的質(zhì)量管理體系，全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)企業(yè)實(shí)施GMP的情況，必須講究檢查方法和技巧，提高現(xiàn)場(chǎng)檢查效率和檢查質(zhì)量。

下面結(jié)合本人和其他檢查員的實(shí)踐，粗淺的談?wù)劕F(xiàn)場(chǎng)檢查的方法和技巧：

1、多聽

（1）聽所在地藥監(jiān)局的匯報(bào)。（2）向企業(yè)各方面人員了解情況。（3）必要時(shí)向供應(yīng)商和客戶了解情況。

2、多看

（1）接到通知以后就開始看相關(guān)的檢查項(xiàng)目及檢查指南，看相關(guān)劑型的生產(chǎn)要求、工藝流程、環(huán)境要求以及生產(chǎn)、質(zhì)量文件、物料等管理要點(diǎn)。

（2）按照檢查方案的要求對(duì)環(huán)境、生產(chǎn)車間、倉(cāng)庫(kù)公用工程、化驗(yàn)室等每個(gè)環(huán)節(jié)一項(xiàng)不漏地檢查。

（3）對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)的檢查必須檢查到位﹙如地漏、下水等﹚。（4）看標(biāo)準(zhǔn)文件、批生產(chǎn)記錄、倉(cāng)庫(kù)的驗(yàn) 收、入庫(kù)出庫(kù)記錄等。（5）對(duì)以往現(xiàn)場(chǎng)檢查的記錄也必須認(rèn)真的閱讀。（6）查閱文件和記錄應(yīng)注意的事項(xiàng)

a 要核實(shí)現(xiàn)行文件的有效性，了解工作崗位程序文件的使用、文件的執(zhí)行、文件的更改管理等情況。

b 查閱記錄的真實(shí)性和可信度，對(duì)明顯不真實(shí)的記錄如：明顯涂改、編造、事后補(bǔ)記的記錄，應(yīng)作為客觀證據(jù)，并追查。案例：

關(guān)于玻瓶線輸液批生產(chǎn)記錄日期不一致的問題：

某企業(yè)玻瓶生產(chǎn)線于2005年11月使用天然膠塞生產(chǎn)氯化鈉注射液（規(guī)格：500ml：25g）時(shí)，批生產(chǎn)記錄的生產(chǎn)日期寫為2005年6月12日，批號(hào)寫為05061201。但批生產(chǎn)記錄中的工器具濾器清洗滅菌記錄可明顯看出11月4日被改為6月12日，經(jīng)與有關(guān)人員核實(shí)，承認(rèn)11月4日是真實(shí)生產(chǎn)日期。

c 查閱記錄時(shí)，可核實(shí)現(xiàn)場(chǎng)觀察、面談等獲取的信息的真實(shí)性。d 查閱記錄需注意連續(xù)性線索，對(duì)相關(guān)記錄作連續(xù)性檢查，較容易發(fā)現(xiàn)接口問題。

e 查閱文件和記錄應(yīng)采用公正、隨機(jī)、有代表性的抽樣原則，選取有代表性的樣本進(jìn)行檢查。(7）現(xiàn)場(chǎng)查看的區(qū)域： a 庫(kù)房； b 生產(chǎn)區(qū)域； c 實(shí)驗(yàn)室；

d 穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)室及留樣間； e 水處理站； f 公用設(shè)備； g 更衣室……(8)現(xiàn)場(chǎng)查看的作用：

a 用來(lái)判斷受檢企業(yè)在實(shí)際工作中是否遵守文件要求，生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求;b 有利于發(fā)現(xiàn)問題及分析問題的產(chǎn)生原因，有利于檢查受檢企業(yè)是否存在違反《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的缺陷。

3、多問

（1）問什么－問與本次現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)的問題。（2）問誰(shuí)－向直接相關(guān)和間接相關(guān)的人發(fā)問。

（3）怎么問－依據(jù)不同對(duì)象以及不同的問題采用不同的問話方式。（4）提問的方式： a 開放式提問； b 封閉式提問； c 探索式提問； d 三種提問結(jié)合法：（5）開放式提問：

要求面談對(duì)象解釋一些內(nèi)容，需要能得到較廣泛的回答。a 對(duì)于自檢，公司的文件是怎么規(guī)定的？ b 今年的自檢是怎么安排的？ c 怎么控制自檢過程？ d 誰(shuí)參加了自檢？

e 這些自檢的記錄保存在那里？

（6）探索式提問：

圍繞檢查主題，展開討論以便獲得更多的檢查信息的提問方式。a 一步造粒機(jī)上的溫度控制是關(guān)鍵的工藝參數(shù)嗎？如果是關(guān)鍵的工藝參數(shù)，要不要進(jìn)行控制？

b 傳遞窗傳遞物品時(shí)，需要紫外線照射15分鐘，但我沒有看到計(jì)時(shí)鐘，請(qǐng)問員工怎么來(lái)控制照射的時(shí)間？

（7）封閉式提問：

可以用“是”或“不是”就能回答的提問方式。

a 有一個(gè)驗(yàn)證管理程序嗎？

b 這個(gè)程序是經(jīng)過批準(zhǔn)的嗎？

c 這臺(tái)設(shè)備要不要進(jìn)行驗(yàn)證？

d 你們的返回產(chǎn)品處理程序沒有對(duì)返工處理的產(chǎn)品進(jìn)行復(fù)檢的規(guī)定，對(duì)嗎？（8）三種提問結(jié)合法：

對(duì)不熟悉的工藝、設(shè)備等，應(yīng)先讓企業(yè)相關(guān)人員講解，從中發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵的質(zhì)量控制點(diǎn)，然后要求相關(guān)人員回答是怎樣控制的，然后提問相關(guān)人員對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)是否做了控制，進(jìn)一步檢查文件是否做了規(guī)定，看批生產(chǎn)記錄是否有記錄。（9）提問時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)： a 提問的目的要明確，時(shí)機(jī)要恰當(dāng)。

b 提問時(shí)，表達(dá)要求準(zhǔn)確、清楚、層次分明、邏輯性強(qiáng)。c 提問的方式要根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查需要合理選擇，提高現(xiàn)場(chǎng)檢查的效率。d 注意觀察面談對(duì)象的神態(tài)表情，與面談對(duì)象建立平等的、真誠(chéng)的和友善的關(guān)系。

e 努力理解面談對(duì)象的回答，不說(shuō)有情緒的話。

4、多寫

（1）詳細(xì)記錄缺陷發(fā)生時(shí)間、地點(diǎn)、具體情節(jié)、相關(guān)人員等。（2）記錄需要進(jìn)一步核實(shí)的事項(xiàng)。（3）記錄詢問及回答的主要內(nèi)容。（4）記錄現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料審查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題

5、順向檢查法

即自上而下的檢查方法。從上一生產(chǎn)工序﹙或工作環(huán)節(jié)﹚追蹤到下一個(gè)工序或下幾個(gè)工序，從物料追蹤到成品。案例：使用已過有效期原料藥

某企業(yè)原料藥亮氨酸（批號(hào)：2004092204）、山梨醇（批號(hào)：E026Z)、谷氨酸（批號(hào)：04080901）、鹽酸精氨酸（批號(hào)：04080289）、鹽酸賴氨酸（批號(hào)：2004101008）已過有效期，但在2006年7月至12月期間，仍用于生產(chǎn)復(fù)方氨基酸注射液，共27批，其中，19批成品已銷售，庫(kù)存八批。本案例從物料追蹤到成品。

6、逆向檢查法

即自下而上的檢查方法。從下一生產(chǎn)工序﹙或工作環(huán)節(jié)﹚追蹤到上一個(gè)工作環(huán)節(jié)。案例:在非GMP車間安排藥品生產(chǎn)

某公司存在未經(jīng)藥監(jiān)部門許可在157醫(yī)院小藥廠外加工板藍(lán)根顆粒的情況。如批號(hào)20060102板藍(lán)根顆粒。該公司僅生產(chǎn)了50件，利用外加工板藍(lán)根顆粒分裝了231件。

本案例是先查財(cái)務(wù)往來(lái)賬、成品賬，后查生產(chǎn)工序。

7、橫向檢查法

即檢查與本企業(yè)有供銷關(guān)系的供應(yīng)商或客戶的資料，看物料和成品去向是否符合規(guī)定，進(jìn)行審核供應(yīng)商審核的情況。

8、復(fù)查法

（1）對(duì)企業(yè)例次接受檢查，特別是近期接受檢查存在的缺陷進(jìn)行復(fù)查，相當(dāng)一部分企業(yè)存在整改不徹底的問題。（2）對(duì)物料或成品數(shù)量進(jìn)行復(fù)核。

9、統(tǒng)計(jì)分析法

（1）對(duì)原料輔料、半成品、入庫(kù)出庫(kù)情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。（2）計(jì)算收率、物料平衡。（3）計(jì)算檢驗(yàn)報(bào)告書中的數(shù)據(jù)等。

案例: 計(jì)算投料量，發(fā)現(xiàn)低于處方的法定標(biāo)準(zhǔn)量投料

經(jīng)對(duì)某公司復(fù)方地巴唑氫氯噻嗪膠囊的“投料原始記錄”進(jìn)行核查，查實(shí)批號(hào)為20051201、20060201、20060203、20060202、20050901的復(fù)方地巴唑氫氯噻嗪膠囊存在硫酸胍生原料低于法定標(biāo)準(zhǔn)處方量投料現(xiàn)象。如20051201批生產(chǎn)30萬(wàn)粒，硫酸胍生原料應(yīng)投0.36kg,實(shí)投0.12kg。

10、對(duì)比法

對(duì)不同批號(hào)或不同時(shí)段的簽名、檢測(cè)圖譜、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)等進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)是否存在不真實(shí)的問題。

11、舉一反三法

（1）一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品有問題，看相鄰批號(hào)是否有同類問題。

（2）質(zhì)量管理體系一個(gè)環(huán)節(jié)有問題，看相關(guān)環(huán)節(jié)也有問題。案例：關(guān)于更改生產(chǎn)批號(hào)和生產(chǎn)日期的問題

該企業(yè)的基礎(chǔ)輸液和其它輸液存在違規(guī)使用天然膠塞后，對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行了相應(yīng)的修改。檢查時(shí)，先查一個(gè)批號(hào)，再查其他批號(hào)有無(wú)同類問題。

①基礎(chǔ)輸液生產(chǎn)批號(hào)改在2005年6月30日前。

例一：2005年11月4日生產(chǎn)的葡萄糖注射液改2005年6月12日的批號(hào)，即05061201；

例二：2005年11月21日生產(chǎn)的氯化鈉注射液改2005年6月21日的批號(hào)，即05062101。

②其它輸液生產(chǎn)批號(hào)改在2005年12月31日前。檢查時(shí)，先檢查一個(gè)品種，再檢查另一個(gè)品種有無(wú)同類問題。

例一：2006年1月3日生產(chǎn)的加替沙星氯化鈉注射液改2005年12月23日的批號(hào)，即05122301；

例二：2006年3月2日生產(chǎn)的滅菌注射用水改2005年12月27日的批號(hào)，即05122701；

（3）關(guān)于檢驗(yàn)報(bào)告書、檢驗(yàn)記錄修改日期的問題 更改生產(chǎn)批號(hào)(打提前批號(hào)）的產(chǎn)品，其檢驗(yàn)報(bào)告、檢驗(yàn)記錄按更改的生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號(hào)記錄。

12、收集證據(jù)的方法

（1）收集與缺陷有關(guān)的各種資料的原件或加蓋紅章的復(fù)印件。（2）拍攝相關(guān)的照片。（3）與當(dāng)事人的談話記錄。

（4）與現(xiàn)場(chǎng)檢查有關(guān)的會(huì)議記錄、工作目錄等。（5）注意取證及時(shí)性。

13、抽樣檢查法

在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，對(duì)原輔料,成品的內(nèi)在質(zhì)量有懷疑，可以按抽驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢查。

案例：某制藥企業(yè)，二個(gè)原料藥品種完成試生產(chǎn)3批，準(zhǔn)備申請(qǐng)省級(jí)認(rèn)證被舉報(bào)。舉報(bào)者稱：該公司偽造批生產(chǎn)記錄、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)，試圖欺騙認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查組。

經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查，其二個(gè)產(chǎn)品六批次已填寫好的批生產(chǎn)、包裝記錄時(shí)，發(fā)現(xiàn)所有批生產(chǎn)、包裝記錄從起始原料投料、粗品合成、成品精制、干燥、包裝記錄十分完整，并與制訂的工藝規(guī)程相一致，最終產(chǎn)品每批批量與交貨記錄單上的數(shù)量相一致。

檢查組現(xiàn)場(chǎng)決定，隨機(jī)抽取二個(gè)品種的4個(gè)批次小樣，在該公司實(shí)驗(yàn)室雙方均在場(chǎng)做對(duì)照鑒別實(shí)驗(yàn)。在鑒別實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備工作即將完成開始試驗(yàn)時(shí)，該公司生產(chǎn)負(fù)責(zé)人承認(rèn)試生產(chǎn)的二個(gè)產(chǎn)品六批次均是空白物淀粉。

14、抓住重點(diǎn)的檢查方法

（1）現(xiàn)場(chǎng)檢查中出現(xiàn)頻率比較高的問題要重點(diǎn)檢查，如委托檢驗(yàn)、委托加工、廠外車間等。

（2）檢查項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)必須優(yōu)先、重點(diǎn)檢查。（3）對(duì)已出現(xiàn)過的嚴(yán)重缺陷項(xiàng)必須重點(diǎn)檢查。

15、由淺入深的方法

對(duì)企業(yè)存在缺陷，往往很難直觀地查出，必須先查外因問題，然后一步一步地深入下去。如查一個(gè)物料的進(jìn)貨渠道可以先查付貨款的賬目，再查是否從該單位購(gòu)進(jìn)了某種物料?？梢詮碾娰M(fèi)的情況反映空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行情況等，可以從工資表看有關(guān)人員是否在職在崗。

16、時(shí)間順序檢查法

查看不同的資料看其日期的真實(shí)性、合理性。如果設(shè)備購(gòu)進(jìn)日期晚于設(shè)備的驗(yàn)證日期，檢查報(bào)告書的日期晚于投料日期、檢查日期晚于生產(chǎn)記錄的日期、上崗證的日期晚于上崗培訓(xùn)日期、標(biāo)簽上的生產(chǎn)日期早于生產(chǎn)指令的日期等。

17、宣傳教育的方法

這是現(xiàn)場(chǎng)檢查中被忽視的環(huán)節(jié)。

現(xiàn)場(chǎng)檢查的目的既是對(duì)企業(yè)是否達(dá)到GMP要求做出評(píng)價(jià)，也是推進(jìn)企業(yè)全面實(shí)施GMP要求的重要手段。因此，檢查過程必須宣傳GMP，提高企業(yè)的質(zhì)量意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)GMP條款的理解，增強(qiáng)企業(yè)實(shí)施GMP的自覺性。

18、客觀公正的原則 在檢查過程中，必須堅(jiān)持客觀公正的原則，對(duì)企業(yè)既不要攻其一點(diǎn)，無(wú)限上綱，也不能消化缺陷，討好企業(yè)。檢查員要客觀公正的評(píng)價(jià)企業(yè)，堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)，不受各種因素干擾。

19、平等溝通的原則：

受檢企業(yè)與檢查組的法律地位是平等的，因此與企業(yè)的平等溝通十分重要，特別是末次會(huì)議之前，對(duì)不合格項(xiàng)目應(yīng)逐一與企業(yè)進(jìn)行核實(shí)，發(fā)現(xiàn)與事實(shí)有出入的要及時(shí)修正，對(duì)事實(shí)清楚，企業(yè)要求不要寫上或拒絕簽字，溝通說(shuō)服不能奏效的，檢查員、觀察員簽字，如實(shí)上報(bào)。20、實(shí)事求是的原則

（1）允許企業(yè)根據(jù)實(shí)施情況，選擇不同的做法達(dá)到GMP的要求；如口服固體制劑的可以是環(huán)氧樹脂自流平地面，也可以是水磨石地面等，墻壁可以用彩鋼板，也可以水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料。倉(cāng)庫(kù)可以劃區(qū)、也可計(jì)算機(jī)管理等。（2）檢查員不懂的問題，不要不懂裝懂。

21、一查到底的原則

對(duì)有懷疑的環(huán)節(jié)，要一查到底，絕不手軟。如一個(gè)企業(yè)同時(shí)存在通過GMP認(rèn)證的廠房和舊廠房，必要時(shí)，對(duì)舊廠房也要檢查，對(duì)平面圖未注明的倉(cāng)庫(kù)，必要性也要檢查等。

22、律己的原則

（1）嚴(yán)格要求自己，認(rèn)真執(zhí)行廉政規(guī)定。

（2）有較強(qiáng)的時(shí)間觀念，充分利用檢查時(shí)間并提高檢查工作效率。

23、檢查員互相配合的原則 檢查組的每個(gè)成員，特別是組長(zhǎng)一定要有全局的觀念，每個(gè)檢查員在主要完成方案規(guī)定檢查任務(wù)的同時(shí)對(duì)其它檢查員負(fù)責(zé)的檢查任務(wù)也應(yīng)關(guān)注，發(fā)現(xiàn)缺陷及時(shí)記錄，并告知相關(guān)檢查員。先完成檢查任務(wù)的檢查員可幫助未完成任務(wù)檢查員，盡最大努力減少漏檢缺陷。檢查組長(zhǎng)對(duì)新檢查員要進(jìn)行幫助和指導(dǎo)。

24、學(xué)習(xí)的原則

現(xiàn)場(chǎng)檢查本身就是檢查員提高檢查技能的最好課堂，要注意在檢查過程中向其他檢查員學(xué)習(xí)，向觀察員學(xué)習(xí)，向?qū)嵺`學(xué)習(xí)，也包括向書本學(xué)習(xí)，白天檢查、晚上可以看書、查查資料，所學(xué)的知識(shí)用得上、記得牢，對(duì)提高現(xiàn)場(chǎng)檢查水平很有好處。

25、依法依規(guī)的原則

（1）依法依規(guī)撰寫不合格項(xiàng)目

（2）對(duì)無(wú)法套條款的缺陷，可以電話與中心聯(lián)系，也可以寫在需要說(shuō)明的問題欄。

（3）無(wú)法定規(guī)定的缺陷，不可作為缺陷。

26、有理有據(jù)的原則

檢查員寫不合格項(xiàng)目必須有理有據(jù)、語(yǔ)言精煉、內(nèi)容具體、規(guī)范易懂，切忌使用形容詞，缺陷的描述應(yīng)具體、準(zhǔn)確，不用模棱兩可?？偠灾?，掌握檢查方法和技巧，提高檢查員的檢查水平，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)、實(shí)踐和總結(jié)。學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)再學(xué)習(xí)、實(shí)踐實(shí)踐再實(shí)踐、總結(jié)總結(jié)再總結(jié)，應(yīng)該是檢查員的座右銘，讓我們共同努力，爭(zhēng)取做一名優(yōu)秀的藥品GMP認(rèn)證檢查員。

第二篇：新版GMP實(shí)施解答

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（一）為推動(dòng)認(rèn)證工作順利開展，從本期開始，本報(bào)與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心聯(lián)合推出“新修訂藥品GMP實(shí)施解答”專欄，邀請(qǐng)藥品認(rèn)證管理中心專家集中、公開解答企業(yè)在新修訂GMP認(rèn)證中出現(xiàn)的疑問，澄清模糊認(rèn)識(shí)。本欄目每周二刊登，希望從事藥品GMP管理和檢查的人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)予以持續(xù)關(guān)注。

1.問：我廠凍干車間準(zhǔn)備改造，目前正在設(shè)備調(diào)研，設(shè)備廠家建議在灌裝線上加裝動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的風(fēng)速測(cè)定儀，是否必須要有風(fēng)速測(cè)定儀才能通過新修訂藥品GMP認(rèn)證？

答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應(yīng)對(duì)懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。沒有明確要求對(duì)風(fēng)速進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，企業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況，經(jīng)綜合評(píng)估后決定是否進(jìn)行風(fēng)速的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

2.問：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)？

答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。

這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估微生物狀況，這個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并未要求全過程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測(cè)方法和程序進(jìn)行評(píng)估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會(huì)對(duì)關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

3.問：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。”

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。從風(fēng)險(xiǎn)角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì)放大污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。

4.問：我們無(wú)菌車間要進(jìn)行廠房改造，因?yàn)槊娣e受限，工器具滅菌設(shè)備只能安裝一臺(tái)濕熱滅菌柜，無(wú)法安裝干熱滅菌柜，是否可以？

答：干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原（內(nèi)毒素），僅進(jìn)行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無(wú)法進(jìn)行熱原（內(nèi)毒素）的去除或降低。降低熱原（內(nèi)毒素）水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法，在無(wú)干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施，并經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，證明該去除熱原（內(nèi)毒素）方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。

5.問：我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計(jì)，設(shè)備廠商告訴我們一定要使用凍干機(jī)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，否則就不能通過新修訂藥品GMP認(rèn)證。是否一定需要購(gòu)買自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)？

答：采用設(shè)計(jì)合理性能穩(wěn)定的自動(dòng)化系統(tǒng)能夠降低生產(chǎn)過程中的人員干預(yù)引起的風(fēng)險(xiǎn)，但采用了自動(dòng)化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無(wú)菌操作要求和意識(shí)，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求。企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估人工操作的風(fēng)險(xiǎn)，采取相關(guān)措施，如：細(xì)化操作規(guī)程，加強(qiáng)無(wú)菌操作技能的培訓(xùn)，提高無(wú)菌意識(shí)，并在生產(chǎn)過程加強(qiáng)監(jiān)控，降低風(fēng)險(xiǎn)。

6.問：我們廠正在改造常規(guī)化學(xué)藥品小容量注射劑生產(chǎn)線，有人說(shuō)稱量室一定要有層流裝置，是嗎？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求為：“第五十二條

制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第五十三條

產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。”

對(duì)于物料品種較多，稱量量較大且產(chǎn)塵較大的口服固體制劑生產(chǎn)車間建議采用專門設(shè)計(jì)的稱量室，稱量室的設(shè)計(jì)宜采用單向流，以達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。對(duì)于稱量物料品種較少、稱量量較小且產(chǎn)塵量小的物料稱量操作，企業(yè)可采用適宜的方法達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（二）1．問：我公司已對(duì)物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，是否可直接采用供應(yīng)商報(bào)告作為物料的放行依據(jù)（鑒別項(xiàng)自己做）？

答：供應(yīng)商審計(jì)并不能代替進(jìn)廠的物料檢驗(yàn)和放行。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗(yàn)、放行。對(duì)入廠的物料進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)還是部分檢驗(yàn)，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，結(jié)合物料在產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進(jìn)行綜合評(píng)估決定。

如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團(tuán)公司，且運(yùn)輸過程無(wú)被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)可考慮直接采用物料生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告作為放行依據(jù)，但鑒別項(xiàng)目必須由接收企業(yè)自己完成。

用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其他項(xiàng)目的測(cè)試”。同時(shí)第十七條規(guī)定，企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄”。

2．問：規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個(gè)部門的人？我們目前是質(zhì)量部門的人員，是否是有授權(quán)書并經(jīng)過培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可，而不只是由QA或只是由QC執(zhí)行取樣？

答：取樣是質(zhì)量控制的活動(dòng)之一，應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán)的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。

取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過程中產(chǎn)生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對(duì)取樣操作人員進(jìn)行較為完整的培訓(xùn)及考核。無(wú)論是QA還是QC人員負(fù)責(zé)取樣，都要經(jīng)過上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權(quán)。

3．問：關(guān)于職責(zé)委托的問題：取樣藥品GMP規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，但考慮污染的風(fēng)險(xiǎn)，QA最好不進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域進(jìn)行監(jiān)控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在實(shí)行QA委托車間進(jìn)行無(wú)菌取樣，QA進(jìn)行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的職責(zé)，需要生產(chǎn)操作人員協(xié)助完成，這是不是不能將職責(zé)委托呢？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。取樣是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，一般不得委托其他部門的人員完成。

質(zhì)量部門人員進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域取樣和環(huán)境監(jiān)測(cè)，是常規(guī)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的一部分。為了降低污染風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)對(duì)需要進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域的質(zhì)量部門人員進(jìn)行充分的無(wú)菌更衣和無(wú)菌操作培訓(xùn)，使其能規(guī)范操作。

某些特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過程需要對(duì)人員數(shù)量等嚴(yán)格管控時(shí)，由質(zhì)量部門授權(quán)生產(chǎn)部門或其他部門的人員予以協(xié)助取樣的，需要對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)考核及確認(rèn)，并須對(duì)整個(gè)取樣過程進(jìn)行監(jiān)控考核，取樣的職責(zé)仍屬于質(zhì)量部門。

4．問：關(guān)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求中“具有不少×年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)”，質(zhì)量受權(quán)人還要求“從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作”，關(guān)鍵人員必須具有兩個(gè)區(qū)域的工作經(jīng)驗(yàn)嗎？生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)嗎？

答：按照藥品GMP對(duì)關(guān)鍵人員的要求，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)。在此不能狹義地理解“藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理”，無(wú)論從事生產(chǎn)、質(zhì)量控制還是質(zhì)量管理工作都是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作。對(duì)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人來(lái)講，既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，還要有管理經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于質(zhì)量受權(quán)人來(lái)講因?yàn)橐男挟a(chǎn)品放行責(zé)任，則更加強(qiáng)調(diào)了從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，以確保其能夠正確的評(píng)估檢驗(yàn)情況。從企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的效果來(lái)看，具有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)的人去從事生產(chǎn)管理工作，更能正確理解質(zhì)量管理工作的重要性，更好地執(zhí)行藥品GMP中的各項(xiàng)要求，與質(zhì)量管理部門的溝通和協(xié)調(diào)也更為順暢。

5．問：我公司企業(yè)負(fù)責(zé)人下設(shè)2位副總，其中一個(gè)副總負(fù)責(zé)生產(chǎn)部，質(zhì)量部，工程部，另一副總負(fù)責(zé)研發(fā)部，前一個(gè)副總能認(rèn)為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎？在此基礎(chǔ)上，質(zhì)量負(fù)責(zé)人為質(zhì)量部經(jīng)理，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人為生產(chǎn)部經(jīng)理，是否就可以了？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任，更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。該企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)該副總行使企業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的職責(zé)，該企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人分別由質(zhì)量部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理?yè)?dān)任，并向企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)的副總匯報(bào)，他們之間互相獨(dú)立，這樣是可以的。

6．問：規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請(qǐng)問保存時(shí)限有何規(guī)定？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)培訓(xùn)記錄的保存時(shí)限未作規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身實(shí)際情況合理規(guī)定保存時(shí)限。建議長(zhǎng)期保存，至少應(yīng)留存至員工離開企業(yè)時(shí)其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)調(diào)查。

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（三）1.問：規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產(chǎn)制作過程中，因原輔料每次來(lái)料有差異，制料要根據(jù)手感作適當(dāng)調(diào)整，是否必須要戴手套？戴手套有時(shí)感知較差，該如何解決這種問題？

答：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染是實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對(duì)藥品的污染。

根據(jù)操作人員的手感來(lái)調(diào)整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現(xiàn)，說(shuō)明企業(yè)對(duì)于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無(wú)法合理確定工藝控制的參數(shù)和范圍，也難以通過科學(xué)的、客觀的方法來(lái)對(duì)物料和生產(chǎn)過程進(jìn)行控制。所以，操作人員依靠手感調(diào)整制粒，不僅會(huì)造成產(chǎn)品的污染，還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。

企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標(biāo)，幫助判別物料的粒徑和流動(dòng)性，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進(jìn)行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

2.問：規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說(shuō)消毒劑可以不輪換？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況?！?/p>

雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實(shí)際上對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換，而對(duì)消毒劑輪換使用對(duì)潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。

3.問：規(guī)范要求“生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開”。這里的“生產(chǎn)”是否包括外包裝過程（僅加包裝盒和說(shuō)明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開？（注：以上外包裝僅指二級(jí)包裝，與藥品沒有直接接觸。）

答：上述要求主要是從風(fēng)險(xiǎn)角度考慮。一旦高致敏性的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對(duì)其他類藥品造成污染，將使患者產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

盡管通常認(rèn)為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài)，但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往往外表面還殘留有藥品。因此，對(duì)于這類高致敏性、高活性的藥品，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，即生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開，除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進(jìn)入外包過程區(qū)域前已經(jīng)將表面殘留的藥品徹底清潔。

另外，還應(yīng)關(guān)注外包裝過程可能會(huì)出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會(huì)造成污染和交叉污染。

4.問：規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。那么，中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，即經(jīng)過食品藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的中藥類保健食品是否能委托通過藥品GMP認(rèn)證的中藥類固體制劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分析（至少應(yīng)包括產(chǎn)品的安全性、交叉污染等方面），確定生產(chǎn)保健食品是否對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，是否能夠生產(chǎn)保健食品。

同時(shí)，鑒于保健食品的安全性一般會(huì)好于藥品，一旦與藥品共線生產(chǎn)，令人關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對(duì)所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品，還應(yīng)當(dāng)符合中藥類保健食品的有關(guān)要求。

5.問：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨(dú)立稱量區(qū)域、獨(dú)立灌裝區(qū)域，與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域（此三個(gè)操作間均為全排、不回風(fēng)），也有共用品種受激素影響的驗(yàn)證。請(qǐng)問：該品種的生產(chǎn)區(qū)域是不是一定要建獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范的要求？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)是否需要使用專用設(shè)施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)某些安全性較差的激素類產(chǎn)品，其微量殘留即可導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來(lái)的交叉污染；通常情況下應(yīng)該采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)；特殊情況下，或者對(duì)于那些對(duì)患者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)程度不高的激素類產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染進(jìn)行詳細(xì)深入的風(fēng)險(xiǎn)分析，采取特別防護(hù)措施，并驗(yàn)證該防護(hù)措施確能將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，最后再通過階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

6.問：規(guī)范要求，如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用，需進(jìn)行評(píng)估。我公司口服固體制劑有多個(gè)品種共用設(shè)備，但無(wú)特殊品種，也需要評(píng)估嗎？

答：需要評(píng)估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。

無(wú)論何種藥品，都會(huì)對(duì)人體機(jī)能產(chǎn)生影響。對(duì)于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計(jì)階段即對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取不同措施（必要時(shí)還需要驗(yàn)證所采取措施的有效性），并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗(yàn)證，將污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，最大限度地保護(hù)患者的利益。

（本期問題由國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心解答。解答內(nèi)容只限于所提問題本身，僅供參考。）

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（四）問題1：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級(jí)別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級(jí)別一定要相同嗎？如操作間是B級(jí)背景下的A級(jí)，它的輔助間是B級(jí)可以嗎？

答：對(duì)于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級(jí)別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在D級(jí)，灌封在B級(jí)背景下的A級(jí)，可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在C級(jí)，無(wú)菌配料應(yīng)在B級(jí)背景下的A級(jí)。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進(jìn)行選擇。

應(yīng)當(dāng)注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對(duì)核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級(jí)別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進(jìn)行的操作或所存儲(chǔ)物料和器具的特性確定。

問題2：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級(jí)區(qū)，提高了濃配的潔凈級(jí)別，這是否可行？

答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到可以接受的水平。

問題3：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域?yàn)锳級(jí)，那么從核心生產(chǎn)區(qū)A級(jí)到非潔凈區(qū)是否至少會(huì)有40帕斯卡的壓差？如何達(dá)到？

答：是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計(jì)院對(duì)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，在此基礎(chǔ)上，通過送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級(jí)別的換氣次數(shù)的差異來(lái)達(dá)到這一要求。

問題4：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適？無(wú)壓差可以嗎？

答：藥品GMP第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

在相同級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險(xiǎn)或儲(chǔ)存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域的壓差時(shí)，企業(yè)應(yīng)對(duì)整個(gè)區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進(jìn)行全面計(jì)算評(píng)估，一般可以小于不同潔凈級(jí)別的壓差。同時(shí)還應(yīng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進(jìn)行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染。

問題5：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風(fēng)？

答：藥品GMP對(duì)于該問題沒有明確的規(guī)定，但附錄1第五條對(duì)物料如何進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行了規(guī)定：“無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差?！?/p>

藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無(wú)論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對(duì)核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風(fēng)的方式均可接受，但設(shè)計(jì)時(shí)必須要注意對(duì)核心區(qū)域環(huán)境的保護(hù)，可參照附錄1第五條的規(guī)定進(jìn)行。

問題6：B級(jí)區(qū)域中送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？

答：B級(jí)的氣流組織為湍流，在設(shè)定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置時(shí)，應(yīng)當(dāng)避免B級(jí)區(qū)域存在氣流無(wú)法到達(dá)的死角。同時(shí)，還應(yīng)考慮B級(jí)區(qū)氣流組織方式對(duì)于A級(jí)區(qū)的影響。

無(wú)論如何設(shè)置，企業(yè)都必須進(jìn)行廠房設(shè)施的確認(rèn)，并在生產(chǎn)過程中進(jìn)行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（五）1.問：固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設(shè)置氣鎖進(jìn)行隔離等？

答：企業(yè)生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。

企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，進(jìn)而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險(xiǎn)情形，再根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別進(jìn)一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。

2.問：對(duì)于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)排出室外時(shí)應(yīng)當(dāng)怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進(jìn)行過濾，對(duì)于高效過濾器該如何檢測(cè)？有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，怎樣規(guī)定更換周期？

答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學(xué)處理、綜合方法等。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)先通過除菌過濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業(yè)還應(yīng)遵守衛(wèi)生部、國(guó)家環(huán)保總局有關(guān)病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規(guī)要求。

對(duì)于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝高效空氣過濾器，企業(yè)應(yīng)確保該過濾器在使用期間的完整性。應(yīng)對(duì)高效空氣過濾器兩端的壓差進(jìn)行監(jiān)測(cè)并記錄，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進(jìn)行更換。更換的周期由企業(yè)根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)情況及風(fēng)險(xiǎn)控制的策略制定。

3.問：某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過驗(yàn)證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn)，指的是哪些產(chǎn)品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素類產(chǎn)品？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定：“生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”。

該規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)少量或微量即可能對(duì)人體健康造成較大傷害的特殊產(chǎn)品，如某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，最終確?；颊哂盟幇踩?。

某些藥品是不是激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，是否可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以及藥物理化性質(zhì)（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后，根據(jù)對(duì)患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護(hù)措施決定。

4.問：某公司現(xiàn)有“性激素類避孕藥品”專用生產(chǎn)廠房，該產(chǎn)品屬口服產(chǎn)品。現(xiàn)準(zhǔn)備在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品，請(qǐng)問是否可以將這兩種藥品在同一廠房?jī)?nèi)通過階段性生產(chǎn)進(jìn)行生產(chǎn)？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定，生產(chǎn)性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

企業(yè)應(yīng)首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機(jī)理，進(jìn)而分析與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房?jī)?nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進(jìn)行生產(chǎn)，但仍需要進(jìn)行具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。

5.問：小容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)時(shí)，同一房間內(nèi)放置兩條洗灌封聯(lián)動(dòng)線同時(shí)生產(chǎn)同一產(chǎn)品，且兩條聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第六十條規(guī)定了無(wú)菌藥品批次劃分的原則：“大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯”，但對(duì)分裝步驟沒有明確的要求。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，使生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。企業(yè)應(yīng)充分考慮如此設(shè)計(jì)所帶來(lái)的可能風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)產(chǎn)品問題，不僅整批產(chǎn)品可能會(huì)被調(diào)查乃至銷毀，而且調(diào)查的難度非常大。

同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)考慮到如何在生產(chǎn)過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的問題，如：在生產(chǎn)操作過程中是否產(chǎn)生相互干擾，是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)等。

6.問：凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計(jì)時(shí)將洗瓶放在C級(jí)區(qū)，與配料在同一區(qū)域，是否可行？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級(jí)別是D級(jí)。

凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在C級(jí)區(qū)，看似提高了潔凈級(jí)別，但實(shí)際會(huì)對(duì)配料、除菌過濾等工序的潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來(lái)更大的微粒和微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。并且，這種設(shè)計(jì)從實(shí)際的可操作性及運(yùn)行管理的經(jīng)濟(jì)性考慮也都是不妥的。

如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在C級(jí)區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評(píng)估洗瓶對(duì)后續(xù)工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應(yīng)的預(yù)防或控制措施將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（六）1.問：如何體現(xiàn)計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性？在質(zhì)量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百六十三條規(guī)定：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。

企業(yè)除應(yīng)根據(jù)上述要求確保計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國(guó)電子簽名法》中的相關(guān)要求。

如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質(zhì)量記錄，則必須制定相應(yīng)的電子文件管理操作規(guī)程，未經(jīng)授權(quán)的人不應(yīng)進(jìn)入計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，確保記錄真實(shí)、及時(shí)，并能夠真實(shí)記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。

記錄的格式應(yīng)盡量避免直接使用Word或Excel格式。因?yàn)檫@些格式容易被修改且不易察覺。應(yīng)將文檔格式轉(zhuǎn)換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現(xiàn)行版本。如果采用Excel的公式進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)根據(jù)設(shè)置程序的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)和確認(rèn)，并對(duì)確認(rèn)后的程序進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)，以避免出現(xiàn)難以察覺的風(fēng)險(xiǎn)，電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄，但應(yīng)當(dāng)滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等，并應(yīng)當(dāng)有電子記錄管理的操作規(guī)程。

2.問：塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應(yīng)該使用28.3升的傳感器？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第九條規(guī)定：為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。附錄1無(wú)菌藥品第十條規(guī)定：A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。

從實(shí)際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計(jì)數(shù)器確認(rèn)的基礎(chǔ)上，綜合考慮其采樣量的科學(xué)性與對(duì)氣流組織形式的影響。

3.問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運(yùn)行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉針劑車間），請(qǐng)問可否在不生產(chǎn)過程中設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率，以保持相對(duì)正壓（但達(dá)不到10Pa）？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試，以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。

規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產(chǎn)過程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率等保持相對(duì)正壓的措施，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，要有數(shù)據(jù)證明這種運(yùn)行方式不會(huì)增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級(jí)別的壓差不應(yīng)小于10Pa。

4.問：藥品GMP規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？

答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個(gè)工序，但卻是整個(gè)口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進(jìn)行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

5.問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達(dá)到D級(jí)區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測(cè)試應(yīng)依照何種標(biāo)準(zhǔn)？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對(duì)于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進(jìn)行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。

附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級(jí)區(qū)的要求。

6.問：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請(qǐng)問其工作服的清洗需要在D級(jí)潔凈區(qū)嗎？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強(qiáng)制在D級(jí)區(qū)進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，自行決定是否將工作服放在D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行清洗

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（七）1.問：無(wú)菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評(píng)估應(yīng)考慮哪些方面？

答：新修訂藥品GMP第四十六條

（一）至

（六）對(duì)生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進(jìn)行評(píng)估：

1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。

2、四十六條明確規(guī)定：

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。

3、共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；

4、對(duì)于

（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：

1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：

☆ 產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）

☆ 毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）

☆ 活性

☆ 致敏性

☆ 溶解度

☆ 是否為活性微生物

☆ 性狀（如：顏色、氣味）

☆ 其他

2）共線生產(chǎn)品種的工藝

☆ 最終滅菌或非最終滅菌

☆ 采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）

☆ 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）

☆ 其他

3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）

☆ 臨床適應(yīng)癥

☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

☆ 用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）

☆ 用藥劑量

☆ 慢性病用藥或長(zhǎng)期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

☆ 其他

5、經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。

2.問：最終滅菌的高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品灌裝的潔凈度級(jí)別如何確定？除了符合附錄1“無(wú)菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C級(jí)背景下的局部A級(jí)”要求這一種做法外，“C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)？

答：附錄1“無(wú)菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實(shí)際企業(yè)可按附錄1“無(wú)菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

因此，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對(duì)相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級(jí)別的環(huán)境。

生產(chǎn)高污染風(fēng)險(xiǎn)的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對(duì)灌裝區(qū)采用C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)，也可以被接受。對(duì)A級(jí)送風(fēng)區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)。

3.問：附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對(duì)該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)？

答：

1、參照PI032-2-2010，“A級(jí)送風(fēng)”有如下確認(rèn)要求：

☆ 確認(rèn)僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開，灌裝機(jī)運(yùn)行，且無(wú)操作人員干預(yù)的狀態(tài)；

☆ 應(yīng)檢測(cè)非活性塵粒，并符合A級(jí)要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的供應(yīng)點(diǎn)上方；

☆ 應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗(yàn)，不要求有單向流，但應(yīng)證明對(duì)瓶子的有效保護(hù)，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；

☆ 應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明理由。請(qǐng)注意，由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強(qiáng)求“A級(jí)送風(fēng)”的風(fēng)速與A級(jí)區(qū)相同。

2、“A級(jí)送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測(cè)要求

☆ 企業(yè)應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測(cè)要求（企業(yè)自定，無(wú)法定要求）。

☆ 不需要對(duì)該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。

4.問：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？

答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無(wú)菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：

1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗(yàn)證（參見藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南-2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。

2)企業(yè)對(duì)購(gòu)入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測(cè)，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。

企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。

5.問：無(wú)菌灌裝小瓶離開無(wú)菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無(wú)菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，不只是一個(gè)，而是有好幾個(gè)因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測(cè)系統(tǒng)，我國(guó)規(guī)范附錄對(duì)此無(wú)法規(guī)要求。

在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在B級(jí)背景的A級(jí)保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在A級(jí)送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無(wú)菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有A級(jí)送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在A級(jí)送風(fēng)下完成。

當(dāng)軋蓋在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，瓶蓋的滅菌是強(qiáng)制性的，這是由無(wú)菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。

如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來(lái)實(shí)施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無(wú)菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要A級(jí)送風(fēng)。

歐盟規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是D級(jí)。企業(yè)應(yīng)說(shuō)明選擇適當(dāng)潔凈間的理由。我國(guó)目前也同意采用這一標(biāo)準(zhǔn)。

6.問：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？

答：應(yīng)遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

☆ 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）

☆ 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備）

☆ 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）

☆ 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）的設(shè)計(jì)

☆ 無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一）

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（八）1.口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時(shí)間停運(yùn)，在生產(chǎn)前的一定時(shí)間前開啟，并經(jīng)過驗(yàn)證，該時(shí)間段可以到達(dá)自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

企業(yè)在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、確認(rèn)、運(yùn)行、管理時(shí)需要考慮多種因素對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從

一、兩個(gè)方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)應(yīng)考慮到停運(yùn)的時(shí)間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進(jìn)行充分驗(yàn)證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運(yùn)后重新開啟，無(wú)額外的消毒措施，只單純依靠自凈時(shí)間控制，很多時(shí)候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.制劑的原輔料稱量室應(yīng)如何專門設(shè)計(jì)，或者說(shuō)在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進(jìn)行？如果所用物料種類較多應(yīng)如何進(jìn)行設(shè)計(jì)？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十二條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。

稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個(gè)產(chǎn)塵量大的過程。且在進(jìn)行原輔料稱量時(shí)，一段時(shí)間內(nèi)會(huì)對(duì)一個(gè)制劑產(chǎn)品的多個(gè)物料進(jìn)行稱量，如果企業(yè)的品種多、產(chǎn)量大，該稱量間的使用負(fù)荷也較大，還涉及能否進(jìn)行快速清潔，提高生產(chǎn)效率等問題。

針對(duì)這一特點(diǎn)，“專門設(shè)計(jì)”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來(lái)的操作應(yīng)該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)計(jì)，可采用強(qiáng)制氣流組織的稱量罩、相對(duì)負(fù)壓等各種設(shè)計(jì)方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并沒有強(qiáng)制要求所有物料都要在不同操作間進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)物料進(jìn)行綜合分析，根據(jù)物料的特性、活性和毒性等進(jìn)行評(píng)估，來(lái)確定是否需要分成不同操作間進(jìn)行稱量。另外，企業(yè)在設(shè)計(jì)稱量流程時(shí)還應(yīng)根據(jù)各種物料交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)考慮規(guī)定稱量的順序及相應(yīng)的清潔控制程序。

3.產(chǎn)塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴(kuò)散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對(duì)負(fù)壓，（2）設(shè)置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。

藥品GMP沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定采用一種還是多種措施來(lái)防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。但應(yīng)當(dāng)注意的是無(wú)論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。

4.中控室可以在生產(chǎn)區(qū)，與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng)，那么進(jìn)行內(nèi)毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測(cè)是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否也在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進(jìn)行？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。中控室進(jìn)行的檢驗(yàn)或測(cè)試的項(xiàng)目是那些諸如測(cè)試片重、裝量、pH、水分等的項(xiàng)目，一般不會(huì)給生產(chǎn)線上的產(chǎn)品帶來(lái)顯著影響。檢驗(yàn)過程有可能對(duì)正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影響，或?qū)е挛廴净蚪徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，因此，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十三條規(guī)定：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。

內(nèi)毒素和血凝效果檢測(cè)均有可能引入陽(yáng)性對(duì)照，管理不善的話，所用的陽(yáng)性物質(zhì)存在影響正常生產(chǎn)的潛在可能性；在中控區(qū)內(nèi)進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)樣品的準(zhǔn)備和培養(yǎng)，培養(yǎng)基是富營(yíng)養(yǎng)的物質(zhì)，易受污染，而培養(yǎng)后一般都有微生物生長(zhǎng)，生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)易產(chǎn)生污染，因此都不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行上述試驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)對(duì)以上的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。

5.倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的常溫庫(kù)是否必須對(duì)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)？是否只對(duì)于有特殊儲(chǔ)存要求的物料應(yīng)當(dāng)連續(xù)檢測(cè)？如果倉(cāng)庫(kù)只存放紙箱，是否也需要連續(xù)監(jiān)測(cè)溫濕度呢？

答：溫濕度監(jiān)測(cè)的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況，進(jìn)而確定對(duì)物料的質(zhì)量是否產(chǎn)生影響。

由于各企業(yè)的物料性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并沒有強(qiáng)制要求一定要對(duì)倉(cāng)庫(kù)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，但溫濕度的監(jiān)測(cè)方式應(yīng)當(dāng)滿足對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品的管理要求。

企業(yè)應(yīng)綜合考慮物料或產(chǎn)品的性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)實(shí)現(xiàn)溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個(gè)方面因素，確定是否采取連續(xù)監(jiān)測(cè)的方式。

6.口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)也需要?jiǎng)討B(tài)進(jìn)行嗎？若需要，其標(biāo)準(zhǔn)是否與D級(jí)一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)模?/p>

答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級(jí)下進(jìn)行，通常不需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對(duì)微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。D級(jí)動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品GMP附錄1無(wú)菌藥品第十一條。

微生物監(jiān)控所采取的措施應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來(lái)確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，建立能夠識(shí)別出污染的指標(biāo)，最終達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（九）1.問：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室如何設(shè)置進(jìn)行了規(guī)定：第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。

由于藥品檢驗(yàn)（包括中間控制）往往會(huì)使用多種試劑、試液，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)后的廢棄物，所以中間控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置，必須要考慮對(duì)藥品質(zhì)量的影響。對(duì)于環(huán)境監(jiān)測(cè)用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，最主要的是評(píng)價(jià)其對(duì)藥品生產(chǎn)帶來(lái)的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

由于環(huán)境監(jiān)測(cè)所用培養(yǎng)基富含營(yíng)養(yǎng)成分，容易長(zhǎng)菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準(zhǔn)備和培養(yǎng)，會(huì)極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。

2.問：印刷包裝材料是否必須儲(chǔ)存于專庫(kù)，同時(shí)由專人進(jìn)行管理？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十五條規(guī)定，印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。

印刷包裝材料上標(biāo)識(shí)了企業(yè)信息、產(chǎn)品信息等內(nèi)容，如外觀發(fā)生變化將會(huì)產(chǎn)生許多不良影響。同時(shí)，如果保管不善，流出企業(yè)被非法利用，可能對(duì)患者造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)企業(yè)的聲譽(yù)也會(huì)產(chǎn)生不良影響。

為了最大限度地避免混淆和差錯(cuò)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)印刷包裝材料的儲(chǔ)存和管理提出了一些要求，如企業(yè)應(yīng)采取設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入；切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)等各種措施。采用專庫(kù)管理是最好的控制措施之一。但是，是否必須用專庫(kù)，企業(yè)可以在避免混淆和差錯(cuò)的前提下，根據(jù)自身情況進(jìn)行評(píng)估后確定。

3.問：新版藥品GMP規(guī)定：通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。我公司生產(chǎn)普通口服中藥固體制劑的企業(yè)，所用輔料量很少，是否還需要設(shè)立單獨(dú)的取樣間？物料取樣區(qū)是否可以采取取樣車取樣的方式？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十二條規(guī)定，通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。

從生產(chǎn)管理及防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的角度分析，通常情況下，藥品生產(chǎn)企業(yè)的取樣作業(yè)較為繁重，應(yīng)當(dāng)設(shè)立單獨(dú)的物料取樣區(qū)。如果企業(yè)防止污染和交叉污染的措施得當(dāng)，風(fēng)險(xiǎn)可控，且取樣工作量較小，可以考慮在與生產(chǎn)要求一致的潔凈環(huán)境下進(jìn)行取樣。對(duì)產(chǎn)生粉塵較多的物料或大批量、多批次的物料進(jìn)行取樣時(shí)，因?yàn)楫a(chǎn)生的粉塵會(huì)在取樣車放置的區(qū)域飛揚(yáng)，不易控制污染和交叉污染；或者取樣件數(shù)、取樣數(shù)量、取樣器具等的管理在取樣車內(nèi)也不易操作，易產(chǎn)生差錯(cuò)。故以上幾種情況不建議使用取樣車。

4.問：中藥提取車間和制劑車間在一個(gè)建筑物內(nèi)，但左右分開。如果想兩個(gè)車間的物料共用一個(gè)電梯，可以嗎？

答：兩車間共用電梯，容易產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是物料間的污染和交叉污染。企業(yè)應(yīng)對(duì)中藥提取車間和制劑車間生產(chǎn)的產(chǎn)品、所用的物料進(jìn)行分析，結(jié)合電梯的使用方式來(lái)確定共用同一電梯是否會(huì)有污染、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。如風(fēng)險(xiǎn)較大，且采取相應(yīng)措施后仍不能將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍內(nèi)時(shí)，則不能共用；如風(fēng)險(xiǎn)較小，或采取措施后能夠?qū)L(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的范圍內(nèi)，則可以共用。值得注意的是，如果擬采取控制或清潔等防止污染或交叉污染的措施來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)，需要在該措施實(shí)施后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.問：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)如何設(shè)置休息區(qū)？是否一定要進(jìn)行完全隔離呢？對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內(nèi)如何設(shè)計(jì)休息區(qū)？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于休息室的要求主要是從對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)是否造成不良影響的角度進(jìn)行了要求。從藥品GMP的角度出發(fā)，只要休息區(qū)不會(huì)影響生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，采用何種方式設(shè)置均可行。

實(shí)際設(shè)置休息區(qū)時(shí)，企業(yè)還要考慮相關(guān)操作對(duì)于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動(dòng)保護(hù)等因素。例如：原料藥的合成區(qū)域若為防爆區(qū)域，且按照甲類防火建筑設(shè)計(jì)，那么在該區(qū)域就不能設(shè)計(jì)休息區(qū)。原料藥生產(chǎn)還經(jīng)常使用大量毒性有機(jī)溶劑，還應(yīng)符合保證員工職業(yè)健康安全的相關(guān)法律法規(guī)。

6.問：設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級(jí)的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級(jí)滑潤(rùn)油，如液體灌裝機(jī)的傳動(dòng)部分？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于設(shè)備所用潤(rùn)滑劑的使用提出了要求，要求不得對(duì)藥品或容器造成污染，并應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。

除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應(yīng)當(dāng)使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。因?yàn)闈?rùn)滑劑一旦對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，可能導(dǎo)致藥品的安全性受到影響。如果某些設(shè)備因一些特殊原因不能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑，則需要設(shè)備具有嚴(yán)格的密封保障設(shè)施，并定期維護(hù)該設(shè)施，同時(shí)還要考慮維修時(shí)防止對(duì)潔凈區(qū)的污染

新修訂藥品GMP實(shí)施解答

（十）1.問：如果在向中國(guó)食品藥品檢定研究院購(gòu)買法定標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品時(shí)，由于缺貨，無(wú)法買到，導(dǎo)致企業(yè)原輔料無(wú)法全檢，應(yīng)如何處理？

答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮從法定機(jī)構(gòu)購(gòu)買標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品。如果由于缺貨而無(wú)法買到，應(yīng)及時(shí)向國(guó)家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。

企業(yè)也可以使用自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硖岢隽嗣鞔_要求，企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

如果確實(shí)在法定機(jī)構(gòu)無(wú)法購(gòu)得對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品，企業(yè)可通過其他經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)原輔料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，或使用按要求管理的自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)原輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，并應(yīng)及時(shí)關(guān)注國(guó)家相關(guān)部門的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購(gòu)買到法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌分螅瑧?yīng)重新對(duì)前一階段所用的工作對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，以及時(shí)糾正標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臋z驗(yàn)誤差或偏差，進(jìn)而對(duì)該期間所檢驗(yàn)的原輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，最終確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品是否造成影響。

2.問：我公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、PVC和鋁箔）沒有能力進(jìn)行全檢，現(xiàn)在只是要求包材生產(chǎn)企業(yè)隨貨同行的供應(yīng)商出廠檢驗(yàn)報(bào)告書，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材的檢測(cè)能力，企業(yè)應(yīng)至少?gòu)娜齻€(gè)方面控制此類包材的質(zhì)量：第一是對(duì)供應(yīng)商審計(jì)，對(duì)供應(yīng)商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行深入審計(jì)；第二是供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰?；第三是科學(xué)建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

以上三個(gè)方面，均應(yīng)基于公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估基礎(chǔ)之上。例如，注射劑產(chǎn)品，如無(wú)法對(duì)玻璃安瓿進(jìn)行全檢，則企業(yè)必須對(duì)玻璃安瓿供應(yīng)商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)；企業(yè)還應(yīng)定期委托其他有能力的單位對(duì)安瓿進(jìn)行全檢，不僅確認(rèn)安瓿質(zhì)量，同時(shí)也確認(rèn)了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰?；最后，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如耐水性、折斷力等檢測(cè)。

3.問：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對(duì)潔凈室進(jìn)行潔凈度級(jí)別檢測(cè)確認(rèn)時(shí)應(yīng)采用何種標(biāo)準(zhǔn)？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定：“廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和儲(chǔ)存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響”。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。

關(guān)于潔凈室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)有多個(gè)國(guó)標(biāo)均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測(cè)方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國(guó)標(biāo)。

ISO14644對(duì)潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也有很強(qiáng)參考意義，另外國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù) D級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：6-20次/h；C級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：20-40次/h；B級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：40-60次/h等。

第三篇：新版GMP實(shí)施參考書籍

為更好貫徹新版GMP的實(shí)施，可供參考的書籍如下：（1）《藥品GMP指南》共六冊(cè)：質(zhì)量管理體系、廠房設(shè)施與設(shè)備、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)、無(wú)菌藥品、口服固體制劑、原料藥，2011年8月由中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版，國(guó)家食品藥品監(jiān)督局認(rèn)證管理中心編寫。

（2）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》 培訓(xùn)教材，2010年5月由天津出版社出版。

（3）《藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》李鈞 李志寧，2011年8月第一版由中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版。

（4）《制藥工藝的驗(yàn)證》（美）James Agalloco 等人 顧維軍主編，2010年6月由中國(guó)質(zhì)檢出版社出版。

（5）《制藥用水質(zhì)量管理技術(shù)》李鈞 李志寧主編，2011年1月第一版由中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版。

（6）《設(shè)備驗(yàn)證方法與實(shí)務(wù)》李歆主編，2012年2月由中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版出版。

（7）《藥廠潔凈室設(shè)計(jì)、運(yùn)行與GMP認(rèn)證》許鐘麟主編，2011年3月由同濟(jì)大學(xué)出版社出版。

（8）《制藥質(zhì)量體系及GMP的實(shí)施》李鈞李志寧編著，2011年 8月由化學(xué)工業(yè)出版社出版。

（9）《制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊(cè)》何國(guó)強(qiáng)主編，2012年9月由化學(xué)工業(yè)出版社出版。

（10）《2010年版GMP疑難問題解答》國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研究學(xué)院組織編寫，2012年12月由天津出版?zhèn)髅郊瘓F(tuán)出版。（11）《實(shí)施新版GMP技術(shù)性問題答疑500題》中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)組織編寫，本《答疑》將分次在中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)網(wǎng)站(004km.cn)

和中國(guó)西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http://004km.cn/)同時(shí)登出。

第四篇：GMP實(shí)施指南

GMP工程設(shè)計(jì)

GMP在藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)施包括兩方面的內(nèi)容：軟件和硬件。軟件是指先進(jìn)可靠的生產(chǎn)工藝，嚴(yán)格的管理制度、文件和質(zhì)量控制系統(tǒng)；硬件是指合格的廠房，生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備。硬件設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件。

GMP工程包括以下內(nèi)容：

1、建筑裝修裝飾部分；

2、凈化空調(diào)系統(tǒng)；

3、電氣系統(tǒng)；

4、水系統(tǒng)；

5、在線監(jiān)控及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)；

6、消防及安全系統(tǒng)。

一、建筑裝修裝飾部分

1、平面布置：GMP 的核心就是防治生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。

1）、平面布置設(shè)計(jì)內(nèi)容：生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)、人流通道、物流通道、安全通道、輔助區(qū)域設(shè)計(jì)等方面。

2）生產(chǎn)區(qū)、、包裝區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)：按照產(chǎn)品特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行布局，3）人流通道：更鞋、一更、二更、緩沖及消毒。

4）、物流通道：原材料、內(nèi)包材進(jìn)入通道；成品外出通道；廢品及污物通道；不合格品回收通道。

2、平面布置工程實(shí)例。

1）、人流通道：完全符合GMP要求；如果受到場(chǎng)地限制，也可調(diào)整為2個(gè)或3個(gè)房間。

2）、生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)

3）、物流通道：成品外出通道、廢品外出通道、內(nèi)包材進(jìn)入通道、安全通道。

4）、安全通道：潔凈室應(yīng)設(shè)置應(yīng)急安全通道。

5）、有待改進(jìn)地方：A、物凈間既作為內(nèi)包材脫外包間，又是污物通道。B、潔凈服回收和發(fā)放不順暢。

二、凈化空調(diào)系統(tǒng)

潔凈室技術(shù)指標(biāo)：潔凈度、溫度、濕度、噪音、靜壓差、照度。

設(shè)計(jì)步驟如下：

1、根據(jù)平面圖，按照GMP要求確定各房間的潔凈度、溫度、濕度指標(biāo)；根據(jù)房間的潔凈級(jí)別，按照GMP要求確定各房間的靜壓差、噪音指標(biāo)；

2、參數(shù)計(jì)算：

1）、設(shè)計(jì)風(fēng)量平衡表

換氣次數(shù)：根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》確定一個(gè)換氣次數(shù)，（受房間高和氣流組織影響）；根據(jù)溫濕度負(fù)荷計(jì)算一個(gè)換氣次數(shù)。那個(gè)大選取那個(gè)。正壓風(fēng)量：根據(jù)房間密閉狀況和靜壓差確定，一般采用2—5次/h。

2）、計(jì)算冷、熱負(fù)荷和加濕、除濕量 根據(jù)焓濕圖計(jì)算，現(xiàn)在可用軟件。3)、臭氧消毒量的計(jì)算

首先確定臭氧濃度，然后計(jì)算出臭氧發(fā)生器規(guī)格，用軟件計(jì)算。

3、保證技術(shù)性能措施

1）、系統(tǒng)確定及凈化空調(diào)機(jī)組主機(jī)選型

A、凈化原理：初效過濾-----中效過濾-----高效過濾，受機(jī)組影響也可作變更。初效過濾器：G1----G4，選G3或G4;中效過濾器：F5-----F9，選F7；高效過濾：H10---H15，常把H10—H12叫亞高效。B、確定制冷、制熱量和除濕、加濕量 按照參數(shù)計(jì)算得出。適當(dāng)考慮余量。C、確定送風(fēng)量、回風(fēng)量、新風(fēng)量

送風(fēng)量=參數(shù)計(jì)算送風(fēng)量×1.05；回風(fēng)量、新風(fēng)量同理

D、機(jī)組機(jī)外余壓：按照最遠(yuǎn)的房間計(jì)算

機(jī)外余壓=風(fēng)管阻力（直管道阻力+彎頭阻力+調(diào)節(jié)閥阻力）+高效過濾器終阻力+房間靜壓+回風(fēng)口阻力+余量

2）、風(fēng)管口徑計(jì)算

風(fēng)管口徑面積=風(fēng)量/風(fēng)速

風(fēng)速：主管選取8---10米/s主要考慮到噪音影響；支管選取6—8米/s；有風(fēng)口的支管選取3—5米/s。

3）、氣流組織：百級(jí)采用水平層流或垂直層流；其它采用亂流，一般采用上送下側(cè)回。氣流組織設(shè)計(jì)對(duì)保證潔凈度有非常重要作用。4）、回風(fēng)口徑計(jì)算

回風(fēng)口徑面積=風(fēng)量/風(fēng)速

風(fēng)速：風(fēng)速選取1—1.5米/s。

4、其它：根據(jù)工程實(shí)際情況確定消音器、調(diào)節(jié)閥、防火閥、控制系統(tǒng)的配備等

5、圖紙?jiān)O(shè)計(jì)：

1、規(guī)劃風(fēng)管走向及布局

2、按照制圖規(guī)范制圖。

3、風(fēng)管主材采用鍍鋅鋼板，保溫采用B1級(jí)保溫板。材料選用關(guān)系到工程的質(zhì)量，如：大連珍奧在材料選取上用的改進(jìn)：

1）、彩鋼板全部采用手工紙蜂窩單面玻鎂彩鋼板 2）、門：采用潔凈成品門，外感美觀、內(nèi)置閉門器、自動(dòng)升降掃地條、潔凈門鎖。

3）、潔凈窗戶：成品潔凈窗戶，與墻一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。

4）、塑膠地板上墻75mm：在彩鋼板下部使用專用新型鋁合金型材，塑膠地板上墻后與墻面一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。

第五篇：GMP實(shí)施情況總結(jié)

GMP實(shí)施情況總結(jié)

在實(shí)施GMP中，硬件、軟件和人員是三大要素。其中硬件是基礎(chǔ)，軟件是保證，人員是主導(dǎo)。領(lǐng)導(dǎo)重視與否，人員素質(zhì)高低直接影響GMP的實(shí)施。正因?yàn)槿绱?，早?003年初，在公司領(lǐng)導(dǎo)高度重視下，公司成立了GMP認(rèn)證小組，全面負(fù)責(zé)全公司硬件的改造、軟件的建設(shè)、人員的培訓(xùn)工作，并將GMP認(rèn)證工作列為公司頭等大事，上至公司董事長(zhǎng)、總經(jīng)理，下至清潔工都來(lái)關(guān)心GMP，支持GMP，并主動(dòng)執(zhí)行GMP，使GMP認(rèn)證小組的工作得到順利展開。一年多來(lái)，公司在硬件改造、軟件建設(shè)、人員培訓(xùn)等各方面工作得到了全面發(fā)展。

一、高起點(diǎn)、高標(biāo)準(zhǔn)地建設(shè)與改造硬件設(shè)施

公司嚴(yán)格按照符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的空氣潔凈度建立生產(chǎn)廠房，各車間有獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。不同級(jí)別的地面用不同顏色區(qū)分，且不同級(jí)別員工工作服也采用不同顏色。地面采用環(huán)氧樹脂耐磨涂料，無(wú)顆粒物脫落，耐清洗和消毒，墻和地面的交界處為弧形設(shè)置，易于清潔，防止積塵。人員通道與物流通道分開，防止交叉污染。公司針對(duì)原提取車間與制劑車間同在一棟樓，且公司整體布局不夠合理的現(xiàn)實(shí)情況，果斷投資1000多萬(wàn)元，新建了中藥提取大樓及公用工程、酒精庫(kù)等基礎(chǔ)設(shè)施。在新廠房建設(shè)上，采用新廠房新要求，高起點(diǎn)規(guī)劃，高標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)。在生產(chǎn)規(guī)模、工藝布局及設(shè)施等方面都進(jìn)行充分考慮，不僅解決原生產(chǎn)中存在的不合理之處，而且還增加了三十萬(wàn)級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)。在舊廠房改造上，也采用老廠房新要求，先后按GMP標(biāo)準(zhǔn)裝修了包裝車間、檢驗(yàn)中心、萬(wàn)級(jí)微生物檢驗(yàn)室、陽(yáng)性對(duì)照室。對(duì)原有三十萬(wàn)級(jí)制劑車間的布局、設(shè)備設(shè)施等不符合GMP要求的地方也進(jìn)行了修改。針對(duì)原公司倉(cāng)庫(kù)比較分散不夠合理的情況，改造過程中，也進(jìn)行了相對(duì)集中，并新增加了中藥材庫(kù)與原輔料陰涼庫(kù)，各庫(kù)均設(shè)置了不合格品區(qū)，成品庫(kù)增設(shè)了退貨區(qū)，整個(gè)倉(cāng)庫(kù)布置更加合理。設(shè)備改造上，提取車間廢除了原有落后生產(chǎn)設(shè)備，引進(jìn)了全套中藥提取濃縮設(shè)備，用二級(jí)反滲透制備純化水代替了原有的離子交換制備純化水。

二、全體動(dòng)員進(jìn)行GMP軟件管理工作，以GMP管理帶動(dòng)其它各項(xiàng)管理工作。

在軟件建設(shè)上，針對(duì)硬件的改變，重新制訂和修改了一系列管理制度，并最終形成包括人員、設(shè)備、衛(wèi)生、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量、藥品標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證等方面共1025份文件，其中技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)類100份，管理標(biāo)準(zhǔn)類352份，操作標(biāo)準(zhǔn)類433份，操作記錄類130份。在軟件制定上，不片面追求數(shù)量，而是每一份軟件都針對(duì)公司實(shí)際情況而定，增加了軟件的可操作性、可執(zhí)行性。

公司建立了一支優(yōu)秀的GMP管理隊(duì)伍，與車間員工協(xié)作進(jìn)行軟件管理工作。從藥品生產(chǎn)的最初環(huán)節(jié)原料采購(gòu)、進(jìn)廠檢驗(yàn)、藥品生產(chǎn)，到成品檢驗(yàn)、成品儲(chǔ)存、成品銷售、售后跟蹤；大到整個(gè)過程用到的任何儀器設(shè)備的操作、任何崗位應(yīng)遵守的操作規(guī)范、藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生要求，小到一個(gè)人的更衣程序、甚至廁所的清潔方法都按GMP法規(guī)原則結(jié)合本廠實(shí)際制定形成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，經(jīng)過有關(guān)車間、部門審核、同意、領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后執(zhí)行?！耙磺猩a(chǎn)操作必須按寫的做，一切生產(chǎn)情況必須按做的記錄。”藥品生產(chǎn)崗位現(xiàn)場(chǎng)都必須存放相關(guān)的SOP，每批藥品都建立批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄并保留到該批藥品銷售后兩年，便于售后追蹤。每個(gè)文件的形成都遵守起草、修改、審核、定稿、批準(zhǔn)、執(zhí)行、發(fā)放、改版、回收、替換的有序的程序，在這一程序的執(zhí)行過程中，文件的起草、修改由相關(guān)的生產(chǎn)人員、熟悉藥品法規(guī)的人員協(xié)作進(jìn)行，這樣，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作與要求不符的地方，那么我們就認(rèn)真的研究原因，尋找解決的辦法，通過不斷學(xué)習(xí)，不斷改進(jìn)，提高了生產(chǎn)操作的規(guī)范性。

三、以人為本，建設(shè)高素質(zhì)的人才隊(duì)伍

在人員方面，一方面引進(jìn)高素質(zhì)人才隊(duì)伍，調(diào)整人才結(jié)構(gòu)，全公司共有各類技術(shù)人員42人，占全體員工總數(shù)的27%。一方面加強(qiáng)員工隊(duì)伍的培訓(xùn)教育，公司專門成立了培訓(xùn)部，在培訓(xùn)方面投入了足夠的人力、物力和財(cái)力，編制了GMP培訓(xùn)教材，同時(shí)把一大批高級(jí)管理人員送出去，參加多種形式的GMP管理，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理學(xué)習(xí)班，把國(guó)內(nèi)知名專家請(qǐng)進(jìn)來(lái)，在全公司進(jìn)行GMP封閉培訓(xùn)。所有員工均需經(jīng)過多次培訓(xùn)，考核合格后方發(fā)放上崗證。通過培訓(xùn)使員工理論水平有較大提高，質(zhì)量意識(shí)大大增強(qiáng)，實(shí)際操作技能更加規(guī)范。逐步形成了一個(gè)能完全保證生產(chǎn)穩(wěn)定、合格、優(yōu)質(zhì)的藥品生產(chǎn)體系。