第一篇：生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南

生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南 生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南（WHO 1994）

WHO制定了若干GMP指導文件。這份更詳細的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使GMP檢查和內(nèi)部審計互相協(xié)調(diào)。

每一部分提出的問題涉及生產(chǎn)廠 GMP的各個方面，盡管很廣泛，但這些問題不可能包括生物制品生產(chǎn)廠GMP檢查的所有方面，對于特定的疫苗或生物學生產(chǎn)過程可能需要補充一些問題。總之，寧可詢問數(shù)組問題而不是任一單個問題，實際上。這能更好地反映符合GMP的實際情況。

本文不是建立生產(chǎn)廠符合 GMP的最低水平或可以接受的標準。檢查中發(fā)現(xiàn)的任何問題都交由國家質(zhì)控當局自行處理。目的是加深全世界的生產(chǎn)廠對GMP的理解，并貫徹執(zhí)行。以本文作為工具，可以更容易查出需要改進的領(lǐng)域，在國家質(zhì)控當局的監(jiān)督下，由生產(chǎn)廠進行生物制品質(zhì)量的改進。

可以預見，本指南對于生產(chǎn)廠進行內(nèi)部審計、對于負責進行GMP檢查的國家質(zhì)控當局、對于WHO或其他組織進行評價等有重要意義。本文同樣適用于發(fā)達的國家和發(fā)展中的國家對生產(chǎn)設施的評價，本文亦有助GMP培訓和有關(guān)活動。本文包括下列各部分：

1、人員

2、廠房

3、設備

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中控制

5、質(zhì)控部門實驗室控制

6、生產(chǎn)文件

7、動物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證

9、標示，包裝，銷售作業(yè)

10、封閉規(guī)范

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員 生產(chǎn)廠和其人員應由一權(quán)威人士領(lǐng)導，該人應經(jīng)過生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學知識。生產(chǎn)人員中應包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過培訓的專家。

A．一般情況

1、是否有組織機構(gòu)圖？

2、是否有負責人員職責說明？

3、有必要資歷和實踐經(jīng)驗的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動物管理人員分開？

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過活微生物操作區(qū)或動物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負責審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質(zhì)控當局注冊？

B．負責人員

1、督導已確定職責的負責人是否足夠？

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過生物學、微生物學、化學和獸醫(yī)學培訓？

C培訓

1、是否有新員工上崗培訓措施？

2、是否有培訓和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有GMP培訓計劃（新員工），并堅持按書面規(guī)定頻率進行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進行適當?shù)姆忾]標準／操作培訓？

D．員工衛(wèi)生

l、員工是否按需要穿著適宜的防護服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護員工（必要時進行預防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學監(jiān)測計劃？

4、是否有控制進入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準進入生產(chǎn)區(qū)、倉庫和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房

廠房和設備的位置、設計、結(jié)構(gòu)、適用性和維護應便于生產(chǎn)操作，其布局和設計應能最大限度減少差錯，能有效進行清潔和維護，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應避免對制品產(chǎn)生任何不良影響。

A．一般情況

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護和正確進行操作？

2、下列場所是否明確限定并進行適當控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實驗室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時，設置適當?shù)呐潘?，應有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？

（2）放泄彎管的維護是否能保證其效能？

5、廠房的設計是否達到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設施布局更新，包括機構(gòu)、電力和建筑，改動和整修后是否進行再驗證？

8、設施的設計和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？（1）是否經(jīng)過輪換生產(chǎn)驗證（輪換效果）？

（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說明去污染、更換設備等？

9、是否有齊全的洗手設備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？

（3）容易進入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設備？

B．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設計是否經(jīng)過驗證，以保證生產(chǎn)過程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？（1）該系統(tǒng)是否有維護計劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書面操作規(guī)程，取樣計劃，監(jiān)測點，報警系統(tǒng)和規(guī)定的運轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風

（1）所有供暖通風空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？

（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設施的設計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣

（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？

（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)

（1）注射用水系統(tǒng)的設計是否能足量供應質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進氣口濾器，是否進行泄漏檢查？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤滑劑？

C無菌生產(chǎn)

1、無菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《WHO無菌藥品生產(chǎn)指南》（TRS823 Sec.17, P59）和下列要求？

2、無菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標準，該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？

（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當？

（9）在作業(yè)中是否達到適宜的標準（C級）？

（10）氣流設計是否適當，包括用單獨的送風系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？（11）氣流設計是否使流經(jīng)該區(qū)的 HEPA過濾空氣通過回風道排出（無設備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當壓差？

3、無菌生產(chǎn)區(qū)是否不設置：（l）設備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨立的？

5、設施的設計是否符合生產(chǎn)過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經(jīng)過驗證？

三、設備

這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設備。應特別注意對生產(chǎn)設施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護、驗證和員工培訓。

A、適用性

1、設備的設計、結(jié)構(gòu)和維護是否適當？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設備表面是否無相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

B．清潔和維護

1、設備的安裝是否便于使用、清潔和維護？

2、設備和用具的清潔、維護和消毒是否能適當防止差錯或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門和通氣孔濾器的設計是否便于清潔和滅菌？ 注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當?shù)目諝鉃V器？是否進行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？

9、在生產(chǎn)過程中暴露于任何病原體的物品和設備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

C．標準操作規(guī)程（SOP）和記錄

1、設備和器具的清潔和維護是否有書面SOP，并遵守這些規(guī)程？

2、SOP是否包括：（1）清潔責任的分配？（2）明確表示的時間表？

（3）所用方法、設備和材料的說明？（4）防止清潔設備被污染？（5）用前設備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過驗證，并經(jīng)質(zhì)保部門批準？

4、清潔設備是否如上做出識別標志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計算機設置標度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計算機處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹?shù)據(jù)？

9、計算自動處理不進行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結(jié)果？

10、是否設計和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制對于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過程中的檢驗對于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當階段進行，對生產(chǎn)步驟應進行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

A適合程度

1、生產(chǎn)過程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過批準的標準規(guī)格，并由質(zhì)控部門簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報告生產(chǎn)中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細來源、由來和生產(chǎn)方法的文件。（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？

（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進入實驗室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細胞庫和生產(chǎn)用細胞庫時，是否記錄了下列內(nèi)容： 細胞歷史，包括：（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；

（5）適當保存，并對溫度進行監(jiān)測；（6）庫存登記；

（7）適當分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；

（9）常規(guī)監(jiān)測穩(wěn)定性（生活能力／純度）；（10）備用電源。

B．生產(chǎn)過程

1、生產(chǎn)過程中的物料是否進行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進行了驗證？

4、環(huán)境監(jiān)測是否建立了報警和工作限度？當超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報警和運行限度？當超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進行生物污染程度監(jiān)測？

C．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過程是否經(jīng)過驗證，是否是近期進行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長時限？

3、純蒸汽供應是否足以保證經(jīng)過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業(yè)？

D.標示和驗證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補充作業(yè)是否進行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經(jīng)第二人核對？

5、在生產(chǎn)過程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設備是否都標明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過程中，是否都將主要設備的識別編號記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經(jīng)QA／QC審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過驗證？

10、若自動系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應采取的措施是否有書面SOP？

11、生產(chǎn)中所用設備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識別特定生產(chǎn)和滅菌過程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標示有滅菌編號？

13、現(xiàn)場在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？是否仍是驗證時的狀態(tài)？

五、實驗室質(zhì)控

生產(chǎn)過程中的質(zhì)控在獨立的質(zhì)控部門監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進行。成品檢定由質(zhì)控部門負責。建立所有實驗室操作的SOP，對于保證質(zhì)控準確性和重視性十分重要。質(zhì)控實驗室通過適當?shù)臋z驗和歷史記錄的審查證實生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

A．適合程度

1、是否有標準規(guī)格、標準品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質(zhì)控措施，包括任何改動都經(jīng)過質(zhì)量保證部門審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標準等是否有記錄，并證明是正當?shù)模?/p>

3、實驗室質(zhì)控是否包括建立以科學以基礎(chǔ)的適當標準規(guī)格、標準品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當標準？

4、實驗室質(zhì)控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產(chǎn)品都確定是否符合書面標準規(guī)格？

（2）是否描述生產(chǎn)過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試理由的判定，對樣品數(shù)量和文書的要求？（4）是否有重試標準，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標準，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照執(zhí)行？ B 參考試劑

所有試劑是否安全、妥善保存、標示，并保持不受影響？ C．驗證、校驗和穩(wěn)定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標準規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進行追蹤審查。

A．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？

（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？

（5）所有設備的清潔、維護和驗證？（6）廠房的清潔、維護和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？

（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業(yè)過程保存在現(xiàn)場？

（4）保存至產(chǎn)品批過效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

B、產(chǎn)品批記錄

每批產(chǎn)品都應有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標明：（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識別編號？

（4）確保主加工記錄的復制件準確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門批準修改主加工記錄是否是在作業(yè)開始之前？（6）批記錄是否完全？

（7）批號，以及需要時，每一組分或生產(chǎn)過程中其他物料的滅菌記錄？

（8）所用的SOP？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實測值和占預期值的％？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設備記錄？

（12）所有生產(chǎn)過程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準生產(chǎn)作業(yè)的負責專家簽字、注明日期？

（l6）負責專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標準規(guī)格？

（17）生產(chǎn)現(xiàn)場在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進行的檢查？

（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？

（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進行的仔細審查？

（20）質(zhì)控部門簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

C．所用設備的文件

所有主要設備的維護、滅菌和性能的記錄應以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號相聯(lián)系。

1、設備的使用、清潔、滅菌和維護是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執(zhí)行和檢查設備維護情況的人員是否按6B項規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應考慮制定有關(guān)動物實驗和動物保護的法律。A．動物采購

1、采購動物是否有SOP？

2、是否由授權(quán)部門的專人定購動物？

3、動物的供應合同是否能保證動物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測動物群體的SOP？

B．動物的驗收和評價

1、是否有驗收動物的SOP？包括負責人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的SOP？

C．動物管理

1、是否有動物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的SOP？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的SOP？

3、任何動物疾病的最后處理和預防措施是否記錄？

D．動物的分配

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動物的標準是否寫入各有關(guān)SOP？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標志？

E．設施

1、設計適當?shù)膭游锸沂欠褡阋苑珠_飼養(yǎng)下列動物：（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？

（5）用傳染性和非傳染性材料進行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動物用品和設備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護的設施和SOP？

4、設備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護？

7、動物設施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設備、衛(wèi)生間和洗手設備？

8、是否有效力適當?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經(jīng)過驗證和質(zhì)量保證部門批準，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質(zhì)量保證

質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設備、廠房和人員符合GMP要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

A一般情況

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？ B SOP l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動是否都有經(jīng)過批準的書面SOP？

2、SOP是否每年審查一次？

3、SOP的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準？

4、是否有分發(fā)SOP和撤消SOP的制度？ C．設備

1、所有設備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標準規(guī)格或設備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

D環(huán)境控制 是否監(jiān)測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設施、設備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？ E中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時）是否進行穩(wěn)定性監(jiān)測？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門批準后進行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？ F質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門是否是脫離開生產(chǎn)部門獨立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過驗證？

3、質(zhì)控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標準的SOP？

4、質(zhì)控部門監(jiān)測生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實驗室做出？

G．檢查

1、是否有對生產(chǎn)場所和質(zhì)控場所定期進行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國家質(zhì)控當局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標示、包裝和銷售

應特別強調(diào)控制標示和包裝作業(yè)的必要性，因為大部分回收的產(chǎn)品都是因標示錯誤或使用未經(jīng)批準的標示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

A．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標準規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的SOP？

3、驗收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標簽原本在用前是否經(jīng)國家質(zhì)控當局批準，并已批準的標簽主檔案是否由負責人掌管？

B．標示和包裝作業(yè)

1、標示和包裝作業(yè)設備是否有SOP？材料的運送是否便于操作？

2、標示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當更換產(chǎn)品時是否查清標簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時，退庫數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過限度時應采取什么措施？

5、所有標示材料是否計數(shù)，包括作業(yè)過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負責人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標明產(chǎn)品名稱、含量和批號？

8、產(chǎn)品標示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進行在線質(zhì)控？

9、在標示作業(yè)前和后是否對所用設備的正確性進行檢查核對？

10、是否記錄標示和包裝作業(yè)的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當質(zhì)保措施的記錄？

12、在標示作業(yè)之前，確定批號和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

C．貯存和銷售

必須有能使產(chǎn)品效力或嚴重不良反應事故或其他異常情況與特定批號相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運場所的成品保存是否有SOP？

5、倉儲是否有SOP？

6、是否有說明發(fā)貨、最終運輸條件和銷售網(wǎng)保存要求的SOP？

7、運輸方法是否經(jīng)過驗證，并進行常規(guī)監(jiān)測？

8、記錄是否詳細并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過程是否由授權(quán)人負責？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實驗室生物安全手冊）都根據(jù)危險的等級制定了封閉標準。設計所用設施、設備和制定SOP都應考慮上述要求，其要點如下：

A．設施的設計

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設計的封閉水平（例如，送風和排風適合封閉所要求的水平）？

2、當需要時，排風系統(tǒng)是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？

3、HEPA濾器是否可原位檢測？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周圍區(qū)域是否相適應？

5、房間的設計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護排水用放泄彎管的維護是否正確？ B．設備

1、一次封閉設備的設計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設備的設計、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關(guān)微生物相適應？是否每年驗證一 次？

4、生產(chǎn)設備的設計是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設備的設計是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設備的密封和機械裝置的設計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過HEPA濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設備是否能用經(jīng)過驗證的滅活方法去除污染？

C．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設施和設備去除污染是否有標準操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過驗證，對其性能是否進行監(jiān)測？

2、設備是否定期進行封閉度檢測？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應急措施的SOP，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發(fā)生事故時需聯(lián)系的負責人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過處理致病因子和使用封閉設備的專門培訓？

6、是否有按封閉等級規(guī)定服裝標記的SOP，進出該區(qū)否進行控制和安全防護，是否展示出授權(quán)進入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋??？

8、是否有健康和醫(yī)學監(jiān)測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進和運出該區(qū)是否有SOP

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應實行高標準的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應通過全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執(zhí)行？（2）是否使用殺蟲劑？

（3）使用殺蟲劑是否進行控制以免污染產(chǎn)品？（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進行控制？

（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門批準？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進行控制和／或安全、及時進行衛(wèi)生處理？

3、在適當場所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：

（1）是否有規(guī)定清潔責任的書面規(guī)程？

（2）是否有詳細說明清潔時間進度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過驗證？（4）上述規(guī)程是否遵照執(zhí)行？

6、清潔用的器具和化學藥品的保存是否適當

第二篇：WHO生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南

WHO生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南

WHO生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南

1、人員；

2、廠房；

3、設備；

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中控制；

5、質(zhì)控部門實驗室控制；

6、生產(chǎn)文件；

7、動物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證；

9、標示，包裝，銷售作業(yè)；

10、封閉規(guī)范；

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員；生產(chǎn)廠和其人員應由一權(quán)威人士領(lǐng)導，該人應經(jīng)過生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學知識。生產(chǎn)人員中應包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過培訓的專家。

A．一般情況；

1、是否有組織機構(gòu)圖？；

2、是否有負責人員職責說明？；

3、有必要資歷和實踐經(jīng)驗的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動物管理人員分開？；

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過活微生物操作區(qū)或動物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負責審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質(zhì)控當局注冊？

B．負責人員；

1、督導已確定職責的負責人是否足夠？；

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過生物學、微生物學、化學和獸醫(yī)學培訓？

C培訓；

1、是否有新員工上崗培訓措施？；

2、是否有培訓和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有GMP培訓計劃（新員工），并堅持按書面規(guī)定頻率進行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進行適當?shù)姆忾]標準／操作培訓？

D．員工衛(wèi)生；l、員工是否按需要穿著適宜的防護服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護員工（必要時進行預防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學監(jiān)測計劃？

4、是否有控制進入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準進入生產(chǎn)區(qū)、倉庫和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房；廠房和設備的位置、設計、結(jié)構(gòu)、適用性和維護應便于生產(chǎn)操作，其布局和設計應能最大限度減少差錯，能有效進行清潔和維護，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應避免對制品產(chǎn)生任何不良影響。

A．一般情況；

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護和正確進行操作？

2、下列場所是否明確限定并進行適當控制：

（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實驗室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？

（6）不合格材料處理？(7）輔助設施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時，設置適當?shù)呐潘?，應有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？（2）放泄彎管的維護是否能保證其效能？

5、廠房的設計是否達到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設施布局更新，包括機構(gòu)、電力和建筑，改動和整修后是否進行再驗證？

8、設施的設計和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？

（1）是否經(jīng)過輪換生產(chǎn)驗證（輪換效果）？（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說明去污染、更換設備等？

9、是否有齊全的洗手設備，包括：

（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？（3）容易進入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設備？

B．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設計是否經(jīng)過驗證，以保證生產(chǎn)過程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？

（1）該系統(tǒng)是否有維護計劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書面操作規(guī)程，取樣計劃，監(jiān)測點，報警系統(tǒng)和規(guī)定的運轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風

（1）所有供暖通風空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？

（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設施的設計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)（1）注射用水系統(tǒng)的設計是否能足量供應質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？

（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進氣口濾器，是否進行泄漏檢查？（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤滑劑？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

C無菌生產(chǎn)

1、無菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《WHO無菌藥品生產(chǎn)指南》（TRS823 Sec.17, P59）和下列要求？

2、無菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標準，該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？

（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當？

（9）在作業(yè)中是否達到適宜的標準（C級）？

（10）氣流設計是否適當，包括用單獨的送風系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？

（11）氣流設計是否使流經(jīng)該區(qū)的 HEPA過濾空氣通過回風道排出（無設備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當壓差？

3、無菌生產(chǎn)區(qū)是否不設置：（l）設備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨立的？

5、設施的設計是否符合生產(chǎn)過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經(jīng)過驗證？

三、設備；這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設備。應特別注意對生產(chǎn)設施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護、驗證和員工培訓。

A、適用性

1、設備的設計、結(jié)構(gòu)和維護是否適當？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設備表面是否無相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

B．清潔和維護；

1、設備的安裝是否便于使用、清潔和維護？

2、設備和用具的清潔、維護和消毒是否能適當防止差錯或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門和通氣孔濾器的設計是否便于清潔和滅菌？

注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當?shù)目諝鉃V器？是否進行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？

9、在生產(chǎn)過程中暴露于任何病原體的物品和設備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

C．標準操作規(guī)程（SOP）和記錄

1、設備和器具的清潔和維護是否有書面SOP，并遵守這些規(guī)程？

2、SOP是否包括：

（1）清潔責任的分配？（2）明確表示的時間表？（3）所用方法、設備和材料的說明？（4）防止清潔設備被污染？

（5）用前設備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過驗證，并經(jīng)質(zhì)保部門批準？

4、清潔設備是否如上做出識別標志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計算機設置標度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計算機處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹?shù)據(jù)？

9、計算自動處理不進行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結(jié)果？

10、是否設計和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制對于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過程中的檢驗對于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當階段進行，對生產(chǎn)步驟應進行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

A適合程度

1、生產(chǎn)過程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過批準的標準規(guī)格，并由質(zhì)控部門簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：

（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報告生產(chǎn)中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細來源、由來和生產(chǎn)方法的文件。

（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？

（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進入實驗室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細胞庫和生產(chǎn)用細胞庫時，是否記錄了下列內(nèi)容：

細胞歷史，包括：

（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；（5）適當保存，并對溫度進行監(jiān)測；（6）庫存登記；

（7）適當分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；（9）常規(guī)監(jiān)測穩(wěn)定性（生活能力／純度）；

（10）備用電源。

B．生產(chǎn)過程

1、生產(chǎn)過程中的物料是否進行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進行了驗證？

4、環(huán)境監(jiān)測是否建立了報警和工作限度？當超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報警和運行限度？當超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進行生物污染程度監(jiān)測？

C．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過程是否經(jīng)過驗證，是否是近期進行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長時限？

3、純蒸汽供應是否足以保證經(jīng)過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業(yè)？

D.標示和驗證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標明：

（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補充作業(yè)是否進行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經(jīng)第二人核對？

5、在生產(chǎn)過程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設備是否都標明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過程中，是否都將主要設備的識別編號記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經(jīng)QA／QC審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過驗證？

10、若自動系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應采取的措施是否有書面SOP？

11、生產(chǎn)中所用設備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識別特定生產(chǎn)和滅菌過程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標示有滅菌編號？

13、現(xiàn)場在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？是否仍是驗證時的狀態(tài)？

五、實驗室質(zhì)控

生產(chǎn)過程中的質(zhì)控在獨立的質(zhì)控部門監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進行。成品檢定由質(zhì)控部門負責。建立所有實驗室操作的SOP，對于保證質(zhì)控準確性和重視性十分重要。質(zhì)控實驗室通過適當?shù)臋z驗和歷史記錄的審查證實生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

A．適合程度

1、是否有標準規(guī)格、標準品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質(zhì)控措施，包括任何改動都經(jīng)過質(zhì)量保證部門審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標準等是否有記錄，并證明是正當?shù)模?/p>

3、實驗室質(zhì)控是否包括建立以科學以基礎(chǔ)的適當標準規(guī)格、標準品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當標準？

4、實驗室質(zhì)控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產(chǎn)品都確定是否符合書面標準規(guī)格？（2）是否描述生產(chǎn)過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試理由的判定，對樣品數(shù)量和文書的要求？（4）是否有重試標準，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標準，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照執(zhí)行？

B 參考試劑；所有試劑是否安全、妥善保存、標示，并保持不受影響？

C．驗證、校驗和穩(wěn)定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標準規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進行追蹤審查。

A．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：

（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？（5）所有設備的清潔、維護和驗證？（6）廠房的清潔、維護和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？；（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業(yè)過程保存在現(xiàn)場？

（4）保存至產(chǎn)品批過效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

B、產(chǎn)品批記錄；每批產(chǎn)品都應有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標明：

（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識別編號？（4）確保主加工記錄的復制件準確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門批準修改主加工記錄是否是在作業(yè)開始之前？（6）批記錄是否完全？；（7）批號，以及需要時，每一組分或生產(chǎn)過程中其他物料的滅菌記錄？（8）所用的SOP？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實測值和占預期值的％？

（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設備記錄？（12）所有生產(chǎn)過程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準生產(chǎn)作業(yè)的負責專家簽字、注明日期？（l6）負責專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標準規(guī)格？（17）生產(chǎn)現(xiàn)場在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進行的檢查？（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進行的仔細審查？（20）質(zhì)控部門簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？

（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

C．所用設備的文件

所有主要設備的維護、滅菌和性能的記錄應以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號相聯(lián)系。

1、設備的使用、清潔、滅菌和維護是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執(zhí)行和檢查設備維護情況的人員是否按6B項規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應考慮制定有關(guān)動物實驗和動物保護的法律。

A．動物采購；

1、采購動物是否有SOP？

2、是否由授權(quán)部門的專人定購動物？

3、動物的供應合同是否能保證動物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測動物群體的SOP？

B．動物的驗收和評價；

1、是否有驗收動物的SOP？包括負責人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的SOP？

C．動物管理；

1、是否有動物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的SOP？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的SOP？

3、任何動物疾病的最后處理和預防措施是否記錄？

D．動物的分配；

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動物的標準是否寫入各有關(guān)SOP？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標志？

E．設施

1、設計適當?shù)膭游锸沂欠褡阋苑珠_飼養(yǎng)下列動物：

（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？（5）用傳染性和非傳染性材料進行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動物用品和設備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護的設施和SOP？

4、設備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護？

7、動物設施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設備、衛(wèi)生間和洗手設備？

8、是否有效力適當?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經(jīng)過驗證和質(zhì)量保證部門批準，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質(zhì)量保證；質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設備、廠房和人員符合GMP要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

A一般情況；

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？

B SOP；l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動是否都有經(jīng)過批準的書面SOP？

2、SOP是否每年審查一次？

3、SOP的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準？

4、是否有分發(fā)SOP和撤消SOP的制度？

C．設備；

1、所有設備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標準規(guī)格或設備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

D環(huán)境控制；是否監(jiān)測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設施、設備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？

E中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時）是否進行穩(wěn)定性監(jiān)測？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門批準后進行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？

F質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門是否是脫離開生產(chǎn)部門獨立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過驗證？

3、質(zhì)控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標準的SOP？

4、質(zhì)控部門監(jiān)測生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實驗室做出？

G．檢查

1、是否有對生產(chǎn)場所和質(zhì)控場所定期進行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國家質(zhì)控當局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標示、包裝和銷售

應特別強調(diào)控制標示和包裝作業(yè)的必要性，因為大部分回收的產(chǎn)品都是因標示錯誤或使用未經(jīng)批準的標示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

A．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標準規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的SOP？

3、驗收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標簽原本在用前是否經(jīng)國家質(zhì)控當局批準，并已批準的標簽主檔案是否由負責人掌管？

B．標示和包裝作業(yè)

1、標示和包裝作業(yè)設備是否有SOP？材料的運送是否便于操作？

2、標示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當更換產(chǎn)品時是否查清標簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時，退庫數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過限度時應采取什么措施？

5、所有標示材料是否計數(shù)，包括作業(yè)過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負責人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標明產(chǎn)品名稱、含量和批號？

8、產(chǎn)品標示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進行在線質(zhì)控？

9、在標示作業(yè)前和后是否對所用設備的正確性進行檢查核對？

10、是否記錄標示和包裝作業(yè)的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當質(zhì)保措施的記錄？

12、在標示作業(yè)之前，確定批號和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

C．貯存和銷售；必須有能使產(chǎn)品效力或嚴重不良反應事故或其他異常情況與特定批號相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運場所的成品保存是否有SOP？

5、倉儲是否有SOP？

6、是否有說明發(fā)貨、最終運輸條件和銷售網(wǎng)保存要求的SOP？

7、運輸方法是否經(jīng)過驗證，并進行常規(guī)監(jiān)測？

8、記錄是否詳細并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過程是否由授權(quán)人負責？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實驗室生物安全手冊）都根據(jù)危險的等級制定了封閉標準。設計所用設施、設備和制定SOP都應考慮上述要求，其要點如下：

A．設施的設計

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設計的封閉水平（例如，送風和排風適合封閉所要求的水平）？

2、當需要時，排風系統(tǒng)是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？

3、HEPA濾器是否可原位檢測？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周圍區(qū)域是否相適應？

5、房間的設計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護排水用放泄彎管的維護是否正確？

B．設備

1、一次封閉設備的設計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設備的設計、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關(guān)微生物相適應？是否每年驗證一次？

4、生產(chǎn)設備的設計是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設備的設計是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設備的密封和機械裝置的設計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過HEPA濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設備是否能用經(jīng)過驗證的滅活方法去除污染？

C．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設施和設備去除污染是否有標準操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過驗證，對其性能是否進行監(jiān)測？

2、設備是否定期進行封閉度檢測？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應急措施的SOP，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發(fā)生事故時需聯(lián)系的負責人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過處理致病因子和使用封閉設備的專門培訓？

6、是否有按封閉等級規(guī)定服裝標記的SOP，進出該區(qū)否進行控制和安全防護，是否展示出授權(quán)進入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋??？

8、是否有健康和醫(yī)學監(jiān)測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進和運出該區(qū)是否有SOP

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應實行高標準的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應通過全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執(zhí)行？（2）是否使用殺蟲劑？（3）使用殺蟲劑是否進行控制以免污染產(chǎn)品？

（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進行控制？（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門批準？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進行控制和／或安全、及時進行衛(wèi)生處理？

3、在適當場所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：（1）是否有規(guī)定清潔責任的書面規(guī)程？（2）是否有詳細說明清潔時間進度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過驗證？（4）上述規(guī)程是否遵照執(zhí)行？

6、清潔用的器具和化學藥品的保存是否適當？

第三篇：藥品GMP檢查指南(生物制品)

一．機構(gòu)與人員

[檢查要點]

藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機構(gòu)對做好藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控至關(guān)重要；適當?shù)慕M織機構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責必需以文件形式明確規(guī)定；培訓是實施藥品GMP工作中的重要環(huán)節(jié)。

0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負責人是否具有相應得專業(yè)知識（細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫(yī)學、藥學等），并具有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責。

1． 主管生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責人應具備醫(yī)藥及生物學等方面的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗才能確保其在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。

生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應用普通的或以基因工程（Genetic Engineering）、細胞工程（Cell Engineering）、蛋白質(zhì)工程（Protein Engineering）、發(fā)酵工程（Fermentation Engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等）、細胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過程是生物學過程和無菌操作過程，并用于預防、治療、診斷疾病的藥品。我國目前生產(chǎn)和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產(chǎn)制備過程及質(zhì)量控制等的固有特性，細菌類或病毒類疫苗（包括毒素、類菌素、抗毒素及抗血清等）生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負責人應具備細菌學或病毒學、生物化學、分子生物學、免疫學、流行病學等方面的專業(yè)知識；細胞因子及其他活性生物制劑生產(chǎn)企業(yè)，應具備生物化學、免疫學、分子生物等方面的專業(yè)知識；DNA產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，應具備現(xiàn)代生物技術(shù)、分子生物學、遺傳學、免疫學等方面的專業(yè)知識；體內(nèi)及體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應具備生物學、免疫學、生物化學等方面的專業(yè)知識；血液制品生產(chǎn)企業(yè)，應具備生物化學、分析生物學、病毒學等方面的專業(yè)知識。2． 本項規(guī)定應具備的相應專業(yè)知識，也不可機械地局限到一個人所學的具體專業(yè)學科。

例如：醫(yī)學、藥學、生物學專業(yè)的，通過學習和培訓可以過得和掌握分子生物學、細菌學、病毒學、免疫學等方面的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗；化學或其他學科專業(yè)的通過學習和培訓同樣可以獲得和掌握生物學、分子生物學和微生物學等專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗。實踐經(jīng)驗的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關(guān)鍵在于學習和掌握的程度，學以致用，學習和掌握了相應專業(yè)知識是手段，最終目的是運用學習和掌握i的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗，確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理 中發(fā)現(xiàn)問題和解軍問題。

0702 從事生產(chǎn)制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)（衛(wèi)生學、微生物學等）和安全防護培訓。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)人員均進行專業(yè)培訓。

“全體人員” 不僅包括所有從事制品生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗操作的生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗人員，也包括進入車間和在實驗室從事清潔及維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進入車間和實驗室調(diào)查、監(jiān)督及處理問題的企業(yè)領(lǐng)導及其相應部門管理人員，以上人員都必須接受培訓，了解和熟悉該企業(yè)所生產(chǎn)制品的基本特性和注意事項。2．“全體人員”，除進行專業(yè)培訓外，還必須進行安全防護培訓。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細菌、病毒等）或動物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進行特定操作和處理，對接觸者有一定的感染危險性，甚至危及其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴重的可造成重大的災難性事故。因此，對生物制品生產(chǎn)企業(yè)“全體人員”，特別是進入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進行相應生物安全防護教育和培訓，務必使進入生產(chǎn)車間或檢驗室的所有人員，了解什么地方有感染危險存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內(nèi)等），以確保生產(chǎn)和人員安全。

二．廠房與設施

[檢查要點]

藥品生產(chǎn)的廠房與設施是實施藥品GMP的先決條件，其設計布局和建造應能有效避免交叉污染和差錯事故，便于清潔及日常維護。

*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行。

本項所舉的生物制品生產(chǎn)中涉及到的專業(yè)術(shù)語均有特定含義，而且又是關(guān)系到高危致病因子的安全生產(chǎn)和防護的重大問題，必須明確該項規(guī)定的具體要求：

1． 凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、DNA重組產(chǎn)品等生產(chǎn)用菌種、毒種、工程菌種、細胞、工程細胞均為生產(chǎn)用菌、毒種和細胞。生產(chǎn)用菌、毒種和細胞須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準，除此之外的其他菌、毒種及細胞，均為非生產(chǎn)用菌、毒種及細胞。

為了確保生產(chǎn)的安全、有效，只有經(jīng)檢定符合要求并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準的上述生產(chǎn)用菌、毒種及細胞才能進入生產(chǎn)車間，其他非生產(chǎn)用菌、毒種及細胞一律不得進入生產(chǎn)車間。

2． 如該疫苗生產(chǎn)車間或重組產(chǎn)品生產(chǎn)車間，需交替生產(chǎn)不同制品，必須進行有效清潔、消毒和驗證后，后一種制品生產(chǎn)用的菌種或毒種或生產(chǎn)用細胞才能進入車間。3． 強毒細菌及病毒株與弱毒細菌及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時在同一實驗室內(nèi)進行檢定實驗，更不允許在同一生產(chǎn)車間內(nèi)進行強毒和弱毒的疫苗生產(chǎn)制備。

強毒與弱毒是指用于生產(chǎn)的細菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產(chǎn)乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經(jīng)甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產(chǎn)滅活疫苗所用毒力強的菌株及病毒株為強毒株（Strong Toxixity Strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很* 2202

低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來制備生產(chǎn)疫苗。一般生產(chǎn)減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株為弱毒株或減毒株（Attenuated Strain）。

4． 疫苗生產(chǎn)的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產(chǎn)操作區(qū)在車間布局時必須嚴格分開，決不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域既生產(chǎn)“活毒”，又生產(chǎn)“死毒”。

死毒與活毒是指用強毒的細菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個生產(chǎn)階段。滅活疫苗生產(chǎn)時，第一階段是采用從自然界分離的毒力強、抗原性好的強毒細菌菌株或病毒株進行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細菌原液或病毒原液以及使用過 的培養(yǎng)設備和器材含有大量的活細菌或活病毒體，稱之為“活毒”(Live Microorganism)，這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨立的潔凈區(qū)生產(chǎn)區(qū)進行制備。在第二階段，細菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規(guī)定溫度和時間內(nèi)將活細菌或活病毒全部殺死，變成對人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（Inactive Microorganism）。

5． 類毒素生產(chǎn)的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個生產(chǎn)操作區(qū)域在車間布局及空調(diào)凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴格分開的，不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域，既生產(chǎn)脫毒前制品，又生產(chǎn)脫毒后制品。

脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產(chǎn)階段。第一階段，將產(chǎn)毒素菌株（如破傷風梭菌、白喉桿菌等）在其適宜條件下進行繁殖培養(yǎng)，使其生產(chǎn)出大量外毒素。毒素對人體是有致病性的，這一生產(chǎn)階段稱之為“脫毒前”。毒素經(jīng)加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規(guī)定溫度和時間內(nèi)，將毒素脫去毒性，變成為類毒素，類毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應抗原性和免疫原性。對人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。

6． 血液制品生產(chǎn)車間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產(chǎn)廠房必須為獨立的建筑物。

血液制品（Blood Products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經(jīng)血液傳播疾病的潛在危險性，從而影響其他產(chǎn)品，反之，其他各類制品也可能對血液制品有用現(xiàn)行的檢驗方法無法鑒別或檢出的潛在影響。

生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等貯存是否嚴格分開。[解釋說明]

因為生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而獲得的微生物細胞及各種動物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無機物不一樣，都是生物活性物質(zhì)，其成分含有豐富的蛋白質(zhì)、酶、血漿等營養(yǎng)物質(zhì)，因此菌種一般在2~8攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度~-70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生產(chǎn)過程中，除細菌、病毒和細胞培養(yǎng)一般需要在35~37攝氏度外，其余操作制備過程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應罐內(nèi)進行，細菌及病毒疫苗的純化宜在2~8攝氏度進行，重組產(chǎn)品的過濾、純化、提取應在2~8 攝氏度冷柜內(nèi)進行。

1． 為確保生物制品生產(chǎn)的安全有效性，避免造成差錯或重大事故，要求以下各項貯存要嚴格分開，不允許混合貯存。

1.1 生產(chǎn)用菌、毒種、與非生產(chǎn)用菌、毒種； 1.2 生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞； 1.3 強毒與弱毒的菌、毒種；

1.4 死毒與活毒的細菌原液和病毒原液； 1.5 脫毒前與脫毒后的制品； 1.6 減毒活疫苗與滅活疫苗；

1.7 預防用生物制品、基因重組制品的種子三級批； 1.8 原液、半成品和成品

2． 血液制品各工序中間品要專庫保存。

* 2203 不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。

1．不同種類的細菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時在同一生產(chǎn)車間進行生產(chǎn)。

無論是細菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎活疫苗、風疹活疫苗等），在 生產(chǎn)制備全過程中（生產(chǎn)用菌種或毒種啟開------復蘇-------擴增培養(yǎng)-------發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)------菌液或病毒液收集------細菌原液或病毒原液配制-------貯存------灌封------真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細菌或病毒），并且這些活疫苗在規(guī)?；a(chǎn)制備過程中，所生產(chǎn)出的減毒活細菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時在同一生產(chǎn)車間進行生產(chǎn)。

2．有些活疫苗所采用的生產(chǎn)用菌、毒種的生物學特性相接近，且其生產(chǎn)工藝及所用培養(yǎng)基或細胞基質(zhì)相接近（例如麻疹、風疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進行交替生產(chǎn)時，必須在一種活疫苗生產(chǎn)、灌封完成后，進行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經(jīng)驗證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產(chǎn)車間進行后一種活疫苗的處理。

3．本項中所說“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產(chǎn)制備全過程。

*2004 強毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。

1．“強毒微生物”是指在我國衛(wèi)生部頒布的《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。

菌種分類是根據(jù)其危害性決定（包括實驗室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實驗室感染、我國有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險程度的大小，我國的菌種分為四類。

（1）一類：實驗室感染機會多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預防方法，傳染性強，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括EI-tor弧菌）；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。

（2）二類：實驗室感染的機會較多，感染后癥狀較重及危及生命，發(fā)病后不易治療及對人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。

（3）三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染機會較少，一般的俄微生物實驗室采用一般實驗技術(shù)能控制感染或有對之有效的免疫預防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產(chǎn)莢膜梭菌、破傷風梭菌及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（Sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩基（A及B組）病毒、艾柯（ECHO）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。

（4）四類：生物制品、菌苗、疫苗生產(chǎn)用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的各種低致病性的微生物菌種。

（5）對通過分子生物學方法生產(chǎn)的新菌株，應按其原始親本中的最高類別對待。（6）不允許進行兩個菌株完整基因組的重組試驗。2．

第一類和二類“強毒微生物”，實驗室感染機會多，感染后發(fā)病的可能性大癥狀重，并可能危及生命名，是對人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確?！皬姸疚⑸铩辈僮鲄^(qū)操作的活生物體不向外擴散逃逸，在建造“強毒微生物”操作間或生產(chǎn)制備間時，必須設置氣閘和緩沖區(qū)，與其相鄰區(qū)域保持相對負壓，并建立處理突發(fā)事故的相應規(guī)程和有效措施。

（1）該操作實驗室可與其他用途房屋設在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)；該區(qū)通過適當措施與公共走廊或公共部分隔離。

（2）進入生物安全防護實驗室，必須通過緩沖通道，通道設兩道連鎖門，在緩沖間進行更衣。

（3）生產(chǎn)一類及二類強毒的操作間安裝II級或II級以上生物安全柜，一類及二類強毒微生物操作在上午安全柜內(nèi)進行。

（4）操作區(qū)應設有高壓滅菌鍋或化學清潔裝置等對廢棄物進行原位清毒處理。

（5）如需送至生物安全防護區(qū)外進行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器內(nèi)直接送至焚燒爐內(nèi)焚燒。

（6）相對實驗操作間外部，操作間內(nèi)部保持負壓，相對壓強以-30Pa~-40Pa為宜，緩沖間相對壓強以-15Pa~-20Pa為宜。

（7）生物安全防護操作區(qū)的通風空調(diào)系統(tǒng)應為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)系統(tǒng)。

（8）為確保操作區(qū)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，不應采用上送上排的通風設計。

（9）操作區(qū)送風應經(jīng)過初、中、高三級過濾。（10）操作區(qū)的排風必須經(jīng)過高效過濾和經(jīng)驗證的滅活方法進行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。（11）生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過濾或滅活處理的空氣可通過系統(tǒng)排風管直接排至大氣中。

（12）生物制品生產(chǎn)過程忠的生物安全防護應按照“微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則”辦理。

* 2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前使用專用設備。

1．有些細菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。

醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風梭菌等厭芽胞菌），在對其生長繁殖不利條件下，諸如營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，特別是氮源或碳源營養(yǎng)物質(zhì)都缺乏，代謝產(chǎn)物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關(guān)成分的基因組則被激活，致使原來的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質(zhì)、酶系統(tǒng)及合成菌體成分的各種結(jié)構(gòu)，并保存細菌的全部生命必需物質(zhì)，在適宜條件下可以發(fā)芽又形成細菌的繁殖體。芽胞菌在對其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來的這種固有特性是其他細菌所沒有的。細菌的芽胞（Gemma Bacteria）是微生物中對外周環(huán)境抵抗力最強的生命單元，芽胞在自然界可存活數(shù)十年之久，一般細菌在70~80攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞菌在100攝氏度可以耐受2小時以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對芽胞菌幾乎無任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細菌芽胞的最有效手段。

2． 由于芽胞菌對溫度、濕度、紫外線、化學消毒劑具有很強的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產(chǎn)車間或?qū)嶒炇覍ζ溥M行操作處理，使用專用設備和專用器具、物料，除此之外，沒有其他切實可行的辦法。

（1）生產(chǎn)炭疽桿菌、破傷風梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產(chǎn)廠房分開。

（2）芽胞菌操作區(qū)與相鄰區(qū)域保持相對負壓。

（3）芽胞菌操作區(qū)須有獨立空氣凈化系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)空氣凈化系統(tǒng)。

（4）芽胞菌制品的操作直至滅活完成之前必須使用專用設備。

（5）芽胞菌制品生產(chǎn)操作中需重復使用的物料和用具必須與其他制品生產(chǎn)所用的物料分開。

（6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護措施和操作規(guī)程等。

*2206

各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施是否符合特殊要求。

1．本項中“各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《檢察指南》的2204項第一款，按“中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法”所規(guī)定的第一類和第二類細菌和病毒。

2．生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)、人流、物流應全部分開。

3．“其空氣凈化系統(tǒng)等設施的特殊要求”，詳見本《檢查指南》的2204項第2款所述的要求。

*2207 生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設備是否專用是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行。

1．“某些特定活生物體”是指

（1）可能有病原微生物的動物臟器組織；

（2）《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類和第二類強毒細菌和病毒；

（3）《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類和第二類強毒細菌和病毒的培養(yǎng)物；

2．對于上述活生物體：

（１）培養(yǎng)和操作所用培養(yǎng)設備及盛裝容器和離心、粉碎、過濾及純化等設備須專用；

（２）生產(chǎn)操作間的建造及設施，空氣凈化系統(tǒng)須符合２２０４項第２款的要求。

只有這樣，才能確保這些強毒細菌和病毒活生物體，只局限于規(guī)定的隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)，不致擴散或逃逸出來。

*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他食品生產(chǎn)廠房嚴格分開，卡介苗生產(chǎn)設備要專用

卡介苗（Bacillus Calmette & Guerin, BCG）是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮內(nèi)注射接種的4種EPI制品之一，以預防結(jié)核菌感染。

1． 卡介苗生產(chǎn)需獨立建筑物和廠房。

2． 卡介苗生產(chǎn)廠房必須與結(jié)核菌類制品生產(chǎn)車間嚴格分開。3． 卡介苗、結(jié)核菌類制品生產(chǎn)廠房要與其他制品生產(chǎn)廠房分開。4． 卡介苗、結(jié)核菌素的生產(chǎn)設備要專用。

*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品是否在相應專用設施內(nèi)生產(chǎn)。

1．本《檢查指南》2205項中已陳述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對外界環(huán)境抵抗力極強，用一般常規(guī)清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風芽胞菌制品必須在其專用生產(chǎn)廠房內(nèi)進行。

2．生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風芽胞菌制品的生產(chǎn)設備亦必須專用。

*2210 設備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當加工處理一種制品時是否集中生產(chǎn)，某一設施或一套設施中分期輪換芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（見2205項）1． 凡芽胞菌生產(chǎn)均須使用專用設備。2． 芽胞菌生產(chǎn)車間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產(chǎn)車間來進行生產(chǎn)。

3． 因為目前對芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對生產(chǎn)車間和專用設備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類制品生產(chǎn)最好安排在一定時間內(nèi)集中生產(chǎn)。

4． 如要在芽胞菌生產(chǎn)車間分期輪換生產(chǎn)下一個芽胞菌制品，必須對生產(chǎn)車間所用專用設備和器材進行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時應對芽胞菌進行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。5． 高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進行驗證。

*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。

1． 所有用于生產(chǎn)的設備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、除菌過濾及超濾設備、洗瓶及灌封系統(tǒng)、凍干機等均應定期進行維修、保養(yǎng)和驗證。這些維修和驗證工作須得到質(zhì)量檢驗部門的認可，以確保最大限度降低潛在污染。生產(chǎn)設備的配置和維修應在重新裝配好后再進行消毒滅菌，以防止在設備重新裝配過程中發(fā)生污染。

2．潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生設備的清潔和滅菌尤其重要，應按規(guī)定要求對生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生設備進行經(jīng)常性徹底清潔。需要消毒的地方，應選擇多種消毒方法交替進行以避免生產(chǎn)耐藥菌株。

3．在生產(chǎn)車間或隔離區(qū)域進行活生物體操作的過程中和結(jié)束后，對有可能污染的區(qū)域和物品，應及時原位消毒清潔，以防止污染擴散。

4．生物制品生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運送到別處消毒時，須放置在密閉容器內(nèi)，用專用運輸工具走污物通道，以避免污染擴散和交叉污染。

*2212 聚合酶鏈反應劑（PCR）的省查和檢定是否在各自獨立的建筑物中進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。

1．為避免靶DNA擴增時形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應試劑（PCR）生產(chǎn)車間應遠離PCR檢查實驗室，應在PCR試劑生產(chǎn)車間外的建筑

物內(nèi)設置PCR檢查或檢測實驗室。

（?。┚酆厦告湻磻簩τ跇O微量的靶DNA，運用相應的引物、DNA聚合酶和寡核苷酸，則可將DNA擴增，理論上可無限度擴增放大。引物可以識別靶DNA，以單鏈DNA為模板合成一條新的DNA鏈，使目的靶DNA的拷貝數(shù)大大增加，從而使病毒或微生物DNA分子較易檢測出來，這種核酸檢測技術(shù)稱之謂聚合酶鏈反應（PCR）。PCR技術(shù)是利用現(xiàn)代生物技術(shù)方法在分子水平上對疾病進行診斷，其靈敏度極高。

（2）PCR技術(shù)對目的靶DNA識別的檢測靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對極微量檢測對象------靶DNA進行識別和檢測，但是對參與聚合酶鏈反應各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機物等雜質(zhì)，常易導致假陽性結(jié)果；另外，采用PCR技術(shù)對被檢測物進行檢測時，需要使目的靶DNA拷貝數(shù)大大增加，大量靶DNA可以通過氣溶膠微細顆粒彌散在檢測實驗室大氣中，造成交叉污染，導致假陽性檢測結(jié)果。

2． 對于在檢驗過程中不會對PCR生產(chǎn)過程造成交叉污染的檢定（如：熒光PCR檢定和經(jīng)UV酶處理的PCR檢定等），可以在于生產(chǎn)車間相同的建筑物內(nèi)進行，但必須在不同區(qū)域。

*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應規(guī)定的防護措施和設施。

對使用HIV陽性樣品的操作間或檢測室，須按本《檢查指南》2204項第2 款所列的“微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則”的二、三級生物安全防護的設計和特殊建造要求進行，以確保該操作期間內(nèi)的HIV陽性材料不會擴散逃逸出來。（1）人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）, 又稱艾滋病病毒，有I型和II型兩個亞型（HIV-1和HIV-2），是20世紀70年代末到80年代初，法國和美國學者發(fā)現(xiàn)的危害全人類生病健康的極其嚴重的傳染病病原體。HIV病毒通過注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播及使用污染了HIV病毒的血液或血液制品等進行傳播，病毒在體內(nèi)大量復制，全面破壞和損傷人體免疫系統(tǒng)，造成HIV感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導致繼發(fā)感染而死亡。

（2）目前用于艾滋病檢測主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒I型和II型（HIV-1和HIV-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標記抗人IgG及其他試劑組合而成，應用間接法原理（ELISA法）來檢測人血清或血漿中的HIV-1和HIV-2抗體，這種HIV的ELISA試劑盒式用于初篩檢測用，如要對艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。

（3）HIV（1+2）ELISA這段試劑盒內(nèi)除有HIV-1和HIV-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液A、底物液B）以外，還必須配有隱性對照血清（即HIV抗體陰性的正常人血清）和陽性對照血清（即HIV抗體陽性血清）。陽性對照血清有感染性，為確保HIV試劑生產(chǎn)人員和檢測人員的安全和防止污染環(huán)境，陽性樣品處理應在萬級潔凈區(qū)，并保持相對負壓。

*2214 生產(chǎn)用種子批和細胞庫，是否在規(guī)定儲存條件下專庫存放，是否只允許指定的人員進入。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須指派專人對其保存的生產(chǎn)用菌毒種和細胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細胞的標示明確的標簽或標牌。這些固定的標簽或標牌應能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標簽或標牌的標注名稱、傳代代次、傳代日期等內(nèi)容清晰可辨。因為菌毒種和細胞的標簽或標牌字跡不清往往導致發(fā)生菌毒種或細胞差錯，造成不可彌補的責任事故。

2． 生產(chǎn)用菌毒庫和生產(chǎn)用細胞庫，應指派兩人負責保管，其中任何一個人都無法單獨取得菌毒種和細胞。非指定的其他人，未經(jīng)企業(yè)主管領(lǐng)導特別批準 一律不得進入該庫重地。指派保管生產(chǎn)用菌毒種和細胞庫的專人必須對進出庫的菌毒種和細胞庫的支數(shù)（或容器）與實際數(shù)量進行登記清點，不可有差錯。

3．儲存設施和方法應符合要求。

[解釋說明]（?。┥a(chǎn)用菌毒種的種子批系統(tǒng)包括三級種子批。? 原始種子批（Primary Seed Lot）：一定數(shù)目已驗明其來源、歷史和生物特性的細菌菌株或病毒株，并經(jīng)臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細菌菌株或病毒株，該原始種子應確保組成單一，并經(jīng)充分簽定。

? 主種子批（Master Seed Lot）：一定數(shù)量的來自原始種子批的細菌菌株或病毒株，每批制備時應達到一定的數(shù)量，組成均一，并經(jīng)全面簽定。每次生產(chǎn)時從主種子批中取出1支或數(shù)支用于制備生產(chǎn)疫苗用功能工作種子批。

? 工作種子批（Working Seed Lot）：從主種子批傳代而得到的活細菌或活病毒，用于生產(chǎn)相關(guān)疫苗。一定數(shù)量的源自主種子批的細菌菌株、病毒株，每批制備應達到一定數(shù)量、組成均一，并經(jīng)全面檢定合格。從工作種子批中取出1支或數(shù)支用于疫苗生產(chǎn)。一般凍干的細菌種子批在2~8攝氏度保存，有些細菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相應斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40~-80低溫冰箱內(nèi)保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統(tǒng)一要求。

（2）細胞庫系統(tǒng)亦分為三級。

? 原始細胞庫（Primary Cell Bank）：一定數(shù)量的經(jīng)過充分檢查的人、動物或其他來源的細胞、源自單一組織或細胞分裝于容器內(nèi)，組成均一。? 主細胞庫（Master Cell Bank）：由原始細胞庫的細胞制備而成，分裝于容器內(nèi)，組成均一。

? 工作細胞庫（Working Cell Bank）：由有線傳代水平的主細胞庫制備而來的均一性細胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，用于疫苗生產(chǎn)。（3）各種病毒所適應不同細胞的原始細胞庫、主細胞庫和工作細胞庫一般保存于液氮罐內(nèi)。

（4）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細胞種子庫，是每個疫苗或重組產(chǎn)品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進行全面檢查，以防止在傳代過程中出現(xiàn)差錯或被外源因子污染。

（5）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細胞種子庫，至少制備雙份，分別貯存于兩個適宜貯存條件的專門地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐內(nèi)液氮干涸造成生產(chǎn)用菌毒種和細胞等變異和死亡。

（6）生物制品生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統(tǒng)，是確保菌、毒種歷史清楚，來源可以追溯，使生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學特性和遺傳學特性上保持一致的重要措施。

*2215 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設備，是否與其他生物制品的生產(chǎn)嚴格分開。

本項是對以人血、人血漿或動物臟器、組織為原材料生產(chǎn)血液制品、細胞因子及生產(chǎn)藥品等的生產(chǎn)廠房和設備的要求。

1． 由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用相同的生產(chǎn)設備。

眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學白蛋白、免疫球蛋白及各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問題。上述以人血、人血漿為原材料制備的血液制品、細胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經(jīng)血液傳播的相關(guān)病毒污染。國內(nèi)外大量檢測資料已確認，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV-1和HIV-2）、人類嗜淋巴細胞I和II型病毒（HTLV-1+2）、丁型肝炎病毒（HDV）、甲型肝炎病毒（HAV）、人類細小病毒（HPV）以及梅素螺旋體、金氏蟲病、弓形體等病原體等，目前人們重點關(guān)注的主要是HIV（1+2）、HBV和HCV對人血或血液制品的污染，因為這三種病毒感染率高，危害特別嚴重。

2． 人血漿蛋白和動物蛋白屬于不用種屬免疫原，如果動物蛋白混入人血漿制品，會造成嚴重的過敏反應。所以，也不能與其他生物制品共用生產(chǎn)設備。3． 為加強血液制品管理，預防和控制經(jīng)血液途徑傳播的疾病，1996年12月30日國務院頒布的《血液制品管理條例》規(guī)定。（1）國家實行采血漿站統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一設置制度，未經(jīng)審核批準任何單位和個人不能從事采血漿；

（2）必須按國家制定標準，對供血漿者進行健康檢查，根據(jù)國家制定的血漿采集技術(shù)操作標準和程序，采用機械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。

（3）新建、改建或者擴建的血液制品生產(chǎn)單位，須經(jīng)國務院衛(wèi)生行政主管部門進行立項審查，依照《藥品管理法》規(guī)定審核批準；

（4）血液制品生產(chǎn)單位必須達到國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的標準，經(jīng)審查合格，方可從事血液制品生產(chǎn)。

（5）嚴禁血液制品生產(chǎn)單位出讓、出租、出借以及與他人共用《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》和產(chǎn)品批準文號；

（6）血液制品生產(chǎn)單位不得向無《單采血漿可許證》的單采血漿站或者未與其簽訂質(zhì)量責任書的單采血漿站收集原料血漿；

（7）在原漿投生產(chǎn)之前，必須使用有生產(chǎn)批準文號并經(jīng)國家藥品檢驗機構(gòu)逐批檢驗合格的診斷試劑對每一人份血漿進行全面復檢，復檢不合格的血漿不得投料生產(chǎn)；

（8）血液制品的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量，必須符合國家規(guī)定的標準，血液制品出廠前必須經(jīng)過質(zhì)量檢定，不符合國家標準的嚴禁出廠。

*2216 使用密封系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組DNA制品）

1．我國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和國際上通行的《藥品生產(chǎn)檢查互相承認公約（PIC）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》、歐共體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等均明確規(guī)定：使用生物發(fā)酵罐密封系統(tǒng)的一些制品可以在同一區(qū)域或者同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA產(chǎn)品。

2．采用生物發(fā)酵罐這類密封系統(tǒng)生產(chǎn)的單克隆抗體和DNA重組技術(shù)設備的產(chǎn)品，從工程菌株或工程細胞接種入發(fā)酵罐，在生物反應器（即發(fā)酵罐）內(nèi)發(fā)酵培養(yǎng)，直到培養(yǎng)過程完成后菌體收集或細胞收集，發(fā)酵產(chǎn)物通過管道進入純化工序等，這一生產(chǎn)制備全過程都是在封閉系統(tǒng)內(nèi)進行，正常情況下不會受到外環(huán)境干擾和污染，不會滲漏出來污染周圍環(huán)境。因此，可以允許一些產(chǎn)品在同一發(fā)酵車間內(nèi)生產(chǎn)或者同時在同一發(fā)酵車間的不同密封系統(tǒng)內(nèi)進行生產(chǎn)。

3．非密閉系統(tǒng)不得在同一區(qū)域同時生產(chǎn)。

*2217 各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。

各種滅活疫苗、類毒素（脫毒處理后的毒素）及細胞提取物，均不含有致病性活細菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對這些制品制備過程中進行有效滅活或消毒，即可以與其他無菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設施和凍干設施。但在一種制品分裝后，必須對使用過的灌封間、灌裝設備和凍干設備等進行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期進行驗證。

*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進行，是否保持相對負壓。

1．本項“操作有致病作用的微生物”，是指本《檢查指南》2204項第1款中所用的《中國醫(yī)學微生物菌種寶藏管理辦法》中規(guī)定的第一類和第二類的細菌和病毒。

2．對操作上述第一類或第二類有致病作用的活細菌或活病毒，須在專門區(qū)域 內(nèi)進行，該操作區(qū)與相鄰區(qū)域要保持相對負壓。關(guān)于操作有致病作用微生物的操作區(qū)設計、布局、建造及該操作區(qū)空氣凈化及保持相對負壓的要求，參見2004項第2款。

*2219 有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。

1．有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)，在本《檢查指南》2201項第2款中已論述，是指生產(chǎn)各種滅活疫苗時，生產(chǎn)過程的兩個階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強、抗原性好的天然強毒細菌菌株或病毒株，進行大規(guī)模培養(yǎng)制備，這一階段制備出的細菌原液或病毒原液，以及所有使用的培養(yǎng)設備和器材，有大量活的細菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養(yǎng)物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區(qū)域保持相對負壓的有生物安全防護區(qū)域進行生產(chǎn)操作。在第二階段，細菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規(guī)定溫度和規(guī)定時間內(nèi)將活的細菌或活得病毒全部殺死，這時活菌體或活病毒體即變成無活菌或無活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。

2． 各種滅活疫苗生產(chǎn)的這來那個個階段，是緊密相連的過程，但又是必須嚴格分開的過程。為了適應滅活疫苗的生產(chǎn)工藝流程的連續(xù)性，在設計和建造滅活疫苗生產(chǎn)車間時，必須將該滅活疫苗生產(chǎn)車間，分隔成有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)兩個獨立的部分，有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。有菌（毒）區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)采用直排系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)系統(tǒng)。詳見2204項第3款的要求。

3． 血液制品原料（人血漿）可能被經(jīng)血液傳播的病毒和細菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區(qū)與血漿蛋白分離區(qū)的生產(chǎn)設施、設備、用具應嚴格分開。

*2220 來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產(chǎn)時，對其排出污物是否有有效的消毒設施。

來自危險度二類以上病原體，是指按《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》所規(guī)定的第一類和第二類所列的細菌或病毒。

1． 在操作危險屬二類以上病原體（包括細菌或病毒）的活生物體要在防護操作區(qū)域內(nèi)操作，其通風空調(diào)系統(tǒng)應為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)系統(tǒng)，該操作區(qū)通風經(jīng)初、中、高三級過濾；操作區(qū)排風必須經(jīng)過高效過濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過濾得空氣可通過系統(tǒng)排風管排至大氣中。2． 該生物安全防護操作區(qū)，應設有高壓蒸汽菌鍋或化學消毒裝置來對廢棄物進行消毒處理。如需要運至生物安全防護操作區(qū)外進行焚燒的污物和廢棄物，應裝入密閉容器內(nèi)高壓消毒后運至焚燒爐焚燒。

*2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

1．加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)的地面、物體、天棚、應光潔、不產(chǎn)生塵粒、易于清潔消毒。因為經(jīng)常要進行清潔消毒，地面、物體和天棚等應采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。

2．用于加工處理活生物體的設備，如發(fā)酵罐、凍干機、離心杯等應能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應在操作區(qū)內(nèi)先經(jīng)過高壓消毒或化學消毒后才能清洗。

3．歐洲共同體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對生物制品設備和生產(chǎn)區(qū)的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因為在生產(chǎn)區(qū)有些地方用化學消毒方法不能進行徹底清潔和消毒。WHO于1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南》對生物制品生產(chǎn)廠房的設計亦要求能進行薰蒸消毒。

*2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進行。

[解釋說明]

生物制品不得含有雜菌（有專門規(guī)定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規(guī)定要求進行無菌試驗，作為最終檢定。

生物檢定：采用微生物、細胞或?qū)嶒瀯游飦頇z定或判定制品效價及安全性的方法稱為生物檢定法。

微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量及控制菌的檢查。1． 生物制品無菌試驗應在專用100級潔凈室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。非無菌試驗的其他試驗不得在此無菌試驗室進行。

2． 對用于生產(chǎn)的主細胞庫、工作細胞庫、病毒種子批、對照細胞、培養(yǎng)液以及臨床治療用細胞進行支原體檢查時（包括培養(yǎng)法或DNA染色法）應在專用100級的潔凈操作室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。

3． 進行生物制品的無菌試驗和支原體檢測的專用潔凈室，不應進行無菌試驗，培養(yǎng)基和支原體培養(yǎng)基的靈敏度檢測試驗，如要做培養(yǎng)基靈敏度測驗，必須在其他操作室進行。

4． 微生物限度檢查時，其被檢測樣品是非無菌制劑，檢測標準允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無菌試驗的目的和要求是截然不同的，可在100，000級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。為確保制品無菌試驗檢測結(jié)果準確，不受外部環(huán)境的影響，生物制品無菌試驗檢測潔凈室，必須要與微生物限度檢測室分開，不可混用。

*3302 用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。

1． 該項規(guī)定，在文字表達上下不夠準確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現(xiàn)行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質(zhì)炎活疫苗等，都是將疫苗生產(chǎn)用病毒株接種感染地鼠腎細胞或沙鼠腎細胞或猴腎細胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細胞均是原代細胞，只有從活得動物體內(nèi)取出鮮活的腎臟，消化制備原代細胞才能用于疫苗生產(chǎn)，從解剖動物取腎、消化制備細胞等是有關(guān)疫苗生產(chǎn)的不可分開的工藝步驟，只能在疫苗的生產(chǎn)車間內(nèi)進行。因此，3002項宜改為“用于生物制品生產(chǎn)的動物的繁殖飼養(yǎng)區(qū)、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開”。

2． 用于生物制品生產(chǎn)的動物繁殖飼養(yǎng)區(qū)，必須與做制品質(zhì)量檢查用動物室（系指制品異常毒性試驗、熱原試驗以及效力試驗動物室）各自分開，更要與制品生產(chǎn)區(qū)分開。

*3003 生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實驗動物管理規(guī)定。

國家科技部下設中國實驗動物管理委員會，各省、直轄市、自治區(qū)的科技廳（局）設有省級試驗動物管理委員會或試驗動物管理中心，負責制定實驗動物檢測和試驗動物設施評定標準，發(fā)放實驗動物等級合格證書和實驗動物飼養(yǎng)條件證書。因此，GMP認證檢查時，應要求被檢查單位提供省級實驗動物管理部門核發(fā)的“實驗動物登記合格證書”和“實驗動物飼養(yǎng)條件可許證書”。如被檢查單位所用的實驗動物是外購的，應要求被檢查單位提供與出售實驗動物單位簽訂的實驗動物供貨合同及相應實驗動物質(zhì)量標準，并提供動物供應單位的“實驗動物等級合格證書”（復印件）和“實驗動物飼養(yǎng)條件許可證書”（復印件）。

解釋說明

1． 生物制品生產(chǎn)及檢定所用實驗動物按其所攜帶的微生物可分為四個不同等級。

（1）普通級動物（一級動物）：應排除人畜共患病及動物烈性傳染病病原

體；實驗動物設施為開放系統(tǒng)，要求通風良好，保持清潔。

（2）清潔級動物（二級動物）；除應排除人畜共患病及動物烈性傳染病原體外，還應排除影響動物健康的動物傳染病及對動物實驗結(jié)果影響大的疾病原體；清潔級動物須在有相應潔凈級別的亞屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（3）SPD動物（三級動物）：除排除普通級、清潔級動物應排除的病原體外，還應排除動物隱性感染的所致干擾動物實驗結(jié)果的病原體；SPD動物須在萬級潔凈級別的屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（4）無菌動物（四級動物）：無可檢定的一切微生物體，無菌動物必須在規(guī)定潔凈級別的隔離系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。

（5）悉生動物（四級動物）：無菌動物體內(nèi)植入已知微生物的實驗動物；悉生動物必須如無菌動物一樣在隔離系統(tǒng)內(nèi)飼養(yǎng)。

上述四個等級實驗動物評定標準，以及實驗動物飼養(yǎng)設施要求，國家實驗動物管理部門均已制定有相關(guān)標準。

2．《中國生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預防及治療用制品生產(chǎn)及檢定實驗動物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為SPF雞胚。

由于到目前為止，能繁殖和供應清潔級以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國內(nèi)只有中檢所等少數(shù)幾家單位。要達到清潔級以上等級動物，不是建造有潔凈級別的動物飼養(yǎng)室就能達到的，其中還要有無特定病原體動物種群的選育系統(tǒng)和建立對實驗動物病原菌、病毒、寄生蟲等的各種檢定和檢測方法，對動物飼養(yǎng)人員、管理人員和檢測人員的系統(tǒng)培訓，涉及范圍很多，投資成本較高，不是短時間內(nèi)就能實現(xiàn)的。再如日本、歐盟等國家和地區(qū)，到目前為止，對生產(chǎn)用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒有完全采用SPF雞胚。

綜上，國家食品藥品監(jiān)督管理局擬在《中國生物制品規(guī)程》（2005年版）中考慮實施。

三、設備

[檢查要點]

設備的設計、選型和安裝應有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。

3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。

1．藥品生產(chǎn)檢查淮南國承認公約（PIC）1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》“廠房和設備”中要求：生物制品生產(chǎn)管路系統(tǒng)、閥門和通風口過濾器的設計都應便于清潔和滅菌。應鼓勵使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐及其閥門應采用蒸汽徹底滅菌?？諝獬隹谶^濾器應是疏水的，并應驗證其預計使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中亦有上述規(guī)定。

2．生物制品生產(chǎn)所用的各種反應罐、發(fā)酵罐及其管道等系統(tǒng)和閥門，在生產(chǎn)操作結(jié)束后，如不進行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統(tǒng)和閥門處極易殘留生物活性物質(zhì)，是細菌或病毒生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，必須及時進行清潔和滅菌。滅菌可以用化學消毒劑，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒于化學消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應采用蒸汽消毒滅菌。

3．由于通風口過濾的濾材多為紙板、纖維材料或發(fā)泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環(huán)氧乙烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經(jīng)驗證。

*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾，儲存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。

1．世界衛(wèi)生組織（WHO）1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南》“注射用水系統(tǒng)”中規(guī)定，生物制品生產(chǎn)注射用水應是>=80攝氏度循環(huán)貯存，如不是循環(huán)貯存，其注射用水貯存24小時后就要排放掉或轉(zhuǎn)作其他用途。

WHO的上述要求與我國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認證檢查時判定“通過”或“不通過”的依據(jù)，只是希望生物制品生產(chǎn)企業(yè)，能通過努力，朝著WHO的規(guī)定要求去改進。

2．該項規(guī)定中要求生產(chǎn)用注射用水4攝氏度下存放，但并未明確規(guī)定存放時限，這對生物制品生產(chǎn)不合適。因為，如果注射用水的儲存罐和運輸管道消毒滅菌不徹底，可能有利于細菌或病毒的生長繁殖，因此在3404項中規(guī)定生物制品生產(chǎn)用注射用水儲存時限是十分必要的。

*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用；植被后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。

1．生物制品生產(chǎn)用注射用水，必須在高效蒸餾制備后6小時內(nèi)使用，超過6小時未用完的注射用水須排放倒掉或轉(zhuǎn)為洗滌之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（體外診斷試劑盒口服生物制劑除外）。

2．生物制品生產(chǎn)用注射用水，在高效蒸餾制備后6小時內(nèi)使用不完的注射用水，可以分裝于清潔滅菌的容器內(nèi)，在制備后4小時內(nèi)再高壓蒸汽滅菌一次，這種經(jīng)二次滅菌的注射用水在第二次高壓蒸汽滅菌后72小時內(nèi)可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。

*3604 生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設備是否與未用過的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志。

1． 已清潔滅菌過的物品和設備必須與污染病原體的物品和設備嚴格分開并有明顯標志。

該項規(guī)定對確保生物制品的安全生產(chǎn)和制品質(zhì)量十分重要。在生物制

品生產(chǎn)過程中，特別是各類疫苗生產(chǎn)操作時，用過的物品和設備都會污染生產(chǎn)用菌或病毒，而且有的還是致病性微生物。物品和設備上污染了病原體往往肉眼不易發(fā)覺，如不與已滅菌物品和設備嚴格分開，就易造成生產(chǎn)操作時的交叉污染，甚至危及生產(chǎn)操作人員的生命安全。

2．清潔消毒過的物品要有消毒滅菌的日期標志，清潔消毒過的設備要在其狀態(tài)標志牌上標明消毒滅菌時間。（1）消毒滅菌都要有有效時限規(guī)定。各種物品或生被德消毒有效時限，由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)實踐的驗證結(jié)果來定。如已過消毒有效時限的物品和設備，即使沒有人動用過，亦必須重新消毒滅菌后才能使用。

（2）WHO的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南》要求所有高壓蒸汽滅菌和干熱滅菌過的物品上都要貼有熱敏指示膠帶，該熱敏指示膠帶是乳白色或淡黃色，并可在此膠帶上寫上滅菌日期，當物品經(jīng)高壓蒸汽滅菌或干熱滅菌后，這一小片熱敏指示膠帶就變成灰褐色或棕褐色，十分醒目，熱敏指示膠帶未經(jīng)高溫高熱不會變色，因此，這種指示膠帶使用起來方便可靠。

四．物料

[檢查要點] 物料管理系統(tǒng)應具有可追溯性；物料應符合標準要求、有標識（如代號、編碼），并有有效期或貯存期規(guī)定，不使用無標準的物料；遵循“先進先出”原則，近效期物料須及時復檢，不使用過期物料。

* 4402 菌毒種是否按規(guī)定驗收、儲存、保管、使用、銷毀。

1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準的菌種或病毒種進行生產(chǎn)。

2．生產(chǎn)制品生產(chǎn)企業(yè)應制定專門部門對本單位菌、毒種實行統(tǒng)一管理，有嚴格的菌、毒種管理制度，建立詳細收發(fā)登記帳。

3．生物制品生產(chǎn)用菌、毒種，應建立種子批系統(tǒng)，沒有原始種子批地，其主種子批和工作種子批地生物學特征應與原始種子批保持一致。

4．生產(chǎn)用菌、毒種應按《中國生物制品規(guī)程》要求定期進行檢定，每次檢定結(jié)果均應及時記入菌、毒種檢定專用記錄內(nèi)；檢定不合格的菌、毒種不能用于生產(chǎn)。

5．在操作和檢定不同類菌、毒種時，應根據(jù)《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》有關(guān)規(guī)定，在相應生物安全防護等級的操作間或?qū)嶒炇覂?nèi)進行。

６．菌、毒種經(jīng)檢定合格后，根據(jù)其特性選用適宜方法保存。

７．銷毀一、二類菌毒種須經(jīng)本單位領(lǐng)導審核，報請所在地衛(wèi)生行政部門批準。

4403 生物制品用動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養(yǎng)條件、動物的健康情況。

[解釋說明] 人用狂犬病疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗等生產(chǎn)采用地鼠腎原代細胞或沙鼠腎原代細胞；麻疹活疫苗、流行性感冒滅活疫苗、腮腺炎活疫苗、黃熱活疫苗等生產(chǎn)采用雞胚；猴腎脊髓灰質(zhì)類活疫苗采用猴腎原代細胞；生產(chǎn)抗血清和抗毒素通過免疫馬匹獲取馬血漿，這些都是動物源性原材料，現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)用動物細胞制備及檢定規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程”有關(guān)規(guī)定。1． 動物的來源及其管理：

（1）用于生物制品生產(chǎn)的各種動物其種群來源要清楚，并可溯源。

（2）動物應明確健康狀況，嚴格控制其飼養(yǎng)條件，盡量使用無特定病原體的動物，定期進行有無相關(guān)病毒抗體檢查，地鼠，沙鼠等動物應在封閉房舍內(nèi)飼養(yǎng)，清潔級或SPF級動物須在亞屏障或屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。（3）猴應籠養(yǎng)或同種群混養(yǎng)，最近買入的猴要有6周檢疫期，應進行結(jié)核菌素及猴皰疹I(lǐng)型病毒（B病毒）檢查。

（4）用于制備雞胚細胞的雞應來自無特定病原體（SPF）的雞群。（5）應建立相關(guān)制度，并具備一定條件。2．生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理：

（1）選購馬匹應體質(zhì)健康，營養(yǎng)程度良好，年齡以4~15歲為宜。（2）不得在疫病流行地區(qū)選購馬匹。

（3）選購入的新馬，應進行編號、烙印和檢疫，檢疫期為90天，檢疫期應進行馬鼻疽、馬傳染性貧血、布氏桿菌及馬副傷寒性流感等動物傳染病的檢測，凡檢疫結(jié)果陽性或可疑者，應立即采取有效措施隔離處理，不得用于生物制品生產(chǎn)。（4）選好的馬匹應予隔離，可進行破傷風類毒素預防接種。

4404 用于疫苗生產(chǎn)的動物是否是清潔級以上的動物。

在本《檢查指南》3303項中已講過，《中國生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預防和治療用生物制品生產(chǎn)及檢定所用動物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為SPF雞胚；對家兔、狗和猴等尚未作明確要求。因為到目前為止，我國只有中國藥品生物制品檢定所唯一的一家剛建立清潔級家兔種群；清潔級的狗和猴種群，我國在短期內(nèi)難以建立。

統(tǒng)一要求我國生物制品生產(chǎn)和檢定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都為清潔級動物，所有雞胚均為SPF雞胚，涉及面很廣，投資成本高，不是短期內(nèi)能實現(xiàn)的。何時決定實施，有待國家藥品監(jiān)督管理部門做出規(guī)定，方能執(zhí)行。

4405 是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批系統(tǒng)。

1．根據(jù)現(xiàn)行《中國生物質(zhì)制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)和檢定用菌種、毒種管理規(guī)程”的規(guī)定可直接用于生物制品生產(chǎn)及檢定的細菌、立克次體及病毒的菌種，毒種，均應按該規(guī)程要求建立要求原始種子批（Primary Seed Lot）、主種子批（Master Seed Lot）及工作種子批（Working Seed Lot）系統(tǒng)。

2．但需明確指出的是，只有該菌株或病毒株的原研發(fā)單位或最初分離檢定單位，才會有細菌或病毒株的原始種子批。設在中國藥品生物制品檢定所的中國醫(yī)學細菌保藏管理中心所收集、保存的數(shù)十個菌屬近5000多個已編成國家統(tǒng)一編號的菌種及毒種，從嚴格意義上來講，大部分尚不能算是“原始種子批”，因為這些菌毒種是收集于國內(nèi)各省、市、自治區(qū)衛(wèi)生防疫單位、臨床醫(yī)院、醫(yī)學院校及醫(yī)學研究單位，還有相當一部分菌毒種源于歐美、前蘇聯(lián)和東歐國家。中檢所獲得這些早代菌種和毒種，經(jīng)系統(tǒng)檢定后，制備出一定數(shù)量、組成均一的種子批，只能稱之謂“主種子批”，而不是嚴格意義上的“原始種子批”。從中檢所分發(fā)出去的菌、毒種或通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓而獲取原研發(fā)單位的原始菌、毒種，由制品生產(chǎn)企業(yè)所建立的種子批，往往只是工作種子或主種子批。因此，在對生物制品生產(chǎn)企業(yè)進行GMP認證檢查時，一定要根據(jù)該企業(yè)必須提供生產(chǎn)及檢定用菌毒種原始種子批、主種子批及工作種子批三級種子批系統(tǒng)的資料。因有的生產(chǎn)企業(yè)可能只有工作種子批，而沒有主種子批和原始種子批。

3．菌毒種的保存必須專庫、專門人員保管，且須有嚴格的領(lǐng)用管理制度

4406 種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。

4407 生產(chǎn)用細胞是否建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統(tǒng)。

1．細胞庫系統(tǒng)，亦分為原始細胞庫（Primary Cell Bank），主代細胞庫（Master Cell Bank）和工作細胞庫（Working Cell Bank）三級細胞庫，在本《檢查指南》2214項已詳細說明。還必須明確指出的是，原始細胞庫只有該傳代細胞的原研發(fā)單位或最初分 離檢定單位才會建立，生物制品企業(yè)可能只有主代細胞庫和工作細胞庫。

2.該細胞庫系統(tǒng)是對由一原始細胞群發(fā)展成為細胞系（株）或經(jīng)過克隆培養(yǎng)后形成均一的細胞群體，如人二倍體細胞株和Vero、CHO等傳代細胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗、出血熱疫苗、麻疹疫苗等生產(chǎn)所用的地鼠腎、沙鼠腎細胞及雞胚細胞等屬于原代細胞，是從新鮮、活的動物體取相應組織制備的原代細胞，原代細胞傳到一定代次就會發(fā)生變異，不可能形成反復傳代又能保持細胞特性穩(wěn)定的細胞系，因此，原代細胞是不要求建立三級細胞庫的。

4408 細胞庫系統(tǒng)是否包括：細胞原始來源（核型分析、致瘤性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。

1.二倍體細胞株細胞庫德建立，應包括原始細胞來源和歷史、染色體檢查（核型分析）、群體倍增數(shù)、傳代譜系，細胞的細菌、真菌及病毒污染檢查、致腫瘤性檢查，細胞株鑒別試驗系統(tǒng)檢查資料。

2.傳代細胞系細胞庫建立，應包括細胞株來源和歷史細胞已傳代的代次，用于生產(chǎn)最高限制代數(shù)，細胞系統(tǒng)類型及形態(tài)特征，細胞鑒定的特殊標志，遺傳特征（如HLA DNA指紋圖譜），外源病毒檢查，逆轉(zhuǎn)錄病毒檢查等系統(tǒng)檢查資料。

3.人二倍體細胞核Vero、CHO等傳代細胞的細胞庫建立，與生產(chǎn)用菌毒種種子批系統(tǒng)亦存在類似情況，其原始細胞庫只有該細胞原分離研發(fā)單位才能建立，我國現(xiàn)用的Vero、CHO等細胞株都是從國外引進的，人二倍體（2SB株）細胞株的原始細胞庫只在原分離研發(fā)單位。對采用人二倍體細胞或傳代細胞系進行生產(chǎn)的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，只能根據(jù)其來源和歷史情況，要求被檢查單位提供在獲得該細胞系（株）后所建立的功組細胞庫或主代細胞庫資料。

五.衛(wèi)生

[檢查要點] 衛(wèi)生是防止和消毒藥品生產(chǎn)過程中遭受污染的重要措施。衛(wèi)生涉及環(huán)境、人員、廠房、設備、儀器、物料、容器、潔具、清潔劑、消毒劑和工藝過程等各個方面。應制訂各種書面規(guī)程，確保藥品生產(chǎn)全過程良好的衛(wèi)生狀態(tài)。

5002 在含有霍亂弧菌、鼠疫菌、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后，對可疑的污染物品是否在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。

1.該項是要求在對《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》規(guī)定的一類和二類高危病原體的色和那個產(chǎn)和檢定操作結(jié)束后，其污染和可疑污染物品，都必須在操作現(xiàn)場進行高壓蒸汽消毒或化學消毒劑浸泡消毒后，方可移出工作區(qū)。

2.根據(jù)“微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則”要求，操作一類、二類高危病原體必須在相應生物安全防護操作間或?qū)嶒炇覂?nèi)進行，該操作區(qū)必須配備高壓滅菌柜或化學消毒設備對廢棄物或可疑污染物品進行消毒處理后，方可移出工作區(qū)。

5303 在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，生產(chǎn)人員是否按明確規(guī)定的方法去污染處理后，由操作活微生物或動物的區(qū)域到其他制品或微生物的操作區(qū)域。

該項所指的“生物制品生產(chǎn)日內(nèi)”，是說“這一天”生產(chǎn)車間進行了活生物體（包括細菌或病毒）操作和生產(chǎn)活動，凡進入含有活生物操作區(qū)、未按規(guī)定程序采取去除污染措施（包括脫去污染防護服、口罩、手套、防護帽和鞋，消毒手，消毒有可能污染部位等）的人，不能走出該活菌或活病毒操作區(qū)，更不允許到其他制品操作區(qū)。其目的是使“生產(chǎn)日內(nèi)”活生物體局限于生產(chǎn)操作的規(guī)定區(qū)域，不允許擴散或未經(jīng)處置而外逸到非污染區(qū)域。

5305 從事生物制品生產(chǎn)操作的人員是否與動物飼養(yǎng)人員分開。

1.因為目前絕大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)實驗動物繁殖飼養(yǎng)（包括小鼠、地鼠、沙鼠、豚鼠、家兔、狗、猴等）均為開放式，其動物種群未達到清潔級以上等級，這些實驗動物程度不等地污染了多種細菌、病毒及寄生蟲，甚至還隱藏某些人畜共患病的致病微生物。不僅實驗動物飼養(yǎng)要與生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開，從事生物制品生產(chǎn)操作人員亦必須與動物飼養(yǎng)人員分開。

2.有關(guān)疫苗生產(chǎn)所需的實驗動物（如地鼠、沙鼠、雞胚等）須有專人將動物裝入專用容器內(nèi)運送到生產(chǎn)區(qū)指定區(qū)域，對運送動物容器進行規(guī)定程序的消毒處 理后，通過專用傳遞窗才能進入疫苗生產(chǎn)區(qū)，運送動物的人是不能進入生產(chǎn)區(qū)的。

5602 生物制品生產(chǎn)及維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，是否接種相應疫苗并定期進行體檢。

1.生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)人員、檢驗人員、清潔和維修人員，以及需要進入生產(chǎn)操作區(qū)和檢驗實驗室的管理人員、動物飼養(yǎng)人員都必須按規(guī)定定期進行體檢，發(fā)現(xiàn)有傳染病等疾病者或隱性傳染者，應及時調(diào)離原工作崗位，進行診治。

2.對上述所列的人員進行相應疫苗接種問題，應注意以下幾點：

（1）疫苗接種要有針對性，原則上從事什么疫苗生產(chǎn)和檢定，就接種相應疫苗，例如：卡介苗生產(chǎn)人員和檢定人員要接種卡介苗，破傷風制劑生產(chǎn)和檢定人員要接種破傷風類毒素，甲肝疫苗、狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗等生產(chǎn)和檢定人員要接種其相應疫苗。

（2）疫苗接種后，要根據(jù)該疫苗免疫久性和國家規(guī)定的疫苗接種程序，按規(guī)定再接種或加強免疫。

（3）對接種相應疫苗的接種者，在完成全程接種后和疫苗接種一定時間后，采血做相應抗體測定，以判定疫苗接種成功率，或什么時候需要加強免疫。

5603 患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對生物制品質(zhì)量生產(chǎn)潛在的不利影響的人員，是否進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或進行質(zhì)量檢驗。

1.患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者，有可能將其所攜帶的病原微生物（細菌、病毒、真菌等）帶生產(chǎn)操作區(qū)或檢定實驗室，對生物制品生產(chǎn)和質(zhì)量控制等造成不利影響。該項規(guī)定對確保生物制品安全生產(chǎn)和質(zhì)量控制是十分重要的。

2.該項要求也能保護工作人員免受感染。

3.患病的動物飼養(yǎng)人員也不可以進入生產(chǎn)操作區(qū)或檢定實驗室進行操作或質(zhì)量檢驗。

六、驗證

[檢查要點] 驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。預期結(jié)果即是原則上的合格標準。

驗證是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理運行的基礎(chǔ)。驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。對已驗證過的狀態(tài)必須進行有效的監(jiān)控。

詳見總則。

七、文件

[檢查要點] 實施GMP必須有良好的文件系統(tǒng)。文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流可能引起的差錯，并保證生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過程的記錄具有可追溯性，企業(yè)必須有質(zhì)量標準、生產(chǎn)方法、指令、標準操作規(guī)程以及各種記錄。

詳見總則。

八、生產(chǎn)管理

[檢查要點] 生產(chǎn)必須嚴格遵循各種文件要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

6602 生物制品是否嚴格按照《中國生物制品規(guī)程》或國家藥品監(jiān)督管理部門批準的工藝方法生產(chǎn)。

1.《中華人民共和國藥品管理法》第十條規(guī)定：“藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)”，“藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)”，“藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝，必須報原批準部門審核批準”；《藥品管理法》第四十八條還規(guī)定：“藥品所含成分與國家標準規(guī)定的成分不符的”為假藥；“依照本法（即《藥品管理法》）必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口的”按假藥論處。

2.《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條規(guī)定“藥品必須符合國家藥品標準”，“國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品 標準為國家藥品標準?！?/p>

3.現(xiàn)行的《中國生物制品規(guī)程》經(jīng)第三屆中國生物制品標準化委員會會審議通過，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準頒布。（1）該《中國生物制品規(guī)程》，收載通則規(guī)程14個，預防類制品規(guī)程36個，治療類制品規(guī)程39個，診斷類制品規(guī)程62個，總計151個生物制品 規(guī)程，都是《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條所規(guī)定的，為國家監(jiān)督管理部門批準頒布的國家藥品標準，是在中華人民共和國境內(nèi)從事生物制品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或個人，必須遵守的強制性國家藥品標準。

（2）2002年10月11日至13日，在由國家藥品監(jiān)督管理局主持召開的第八屆國家藥典委員會成立大會上，將原中國生物制品標準委員會所設的各分委員會，分別納入第八屆國家藥典委員會。新一屆國家藥典委員會中下設細菌制品、病毒制品、血液制品、重組技術(shù)制品、體細胞治療和基因治療、體外診斷用生物試劑六個專業(yè)委員會，承擔《中華人民共和國藥典》２００５年版的生物制品國家標準起草、修訂工作。國家藥品監(jiān)督管理局決定《中華人民共和國藥典》（２００５年版）將分三部頒布出版：一部為中藥；二部為化學藥；三部為生物制品。因此，凡在我國從事生物制品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位和個人，都必須嚴格執(zhí)行現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》，所有的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，“必須按照國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)”，“藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報原批準部門審核批準?！?/p>

*7005 無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料是否回收使用。

1.生物制品是最終不能消毒滅活的無菌藥品，直接接觸生物制品的內(nèi)分裝容器或最終分裝容器（如：安瓿、西林瓶、注射器等），是不允許回收再使用的。

2.口服生物制品，如糖丸、膠囊、片劑等劑型的制品，雖不屬于嚴格意義上的無菌制品，其已分裝后的膠囊和鋁塑包裝材料等，亦不主張回收再使用。

3.因體外診斷試劑制品不進入體內(nèi)，生產(chǎn)企業(yè)對制品反應板或反應條帶檢測時，發(fā)現(xiàn)某些項目或單項不合格，試劑盒內(nèi)配套的合格陰性和陽性對照品和其他配套試劑，可以允許分別取出裝配到其他合格試劑盒內(nèi)。

九、質(zhì)量管理

[檢查要點] 質(zhì)量部門獨立于生產(chǎn)部門，這是GMP的基本原則。質(zhì)量管理包括取樣、質(zhì)量標準、檢驗、組織、文件、物料或產(chǎn)品審核批準放行等方面。物料或產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量部門認定合格前不得發(fā)放只用或投放市場。

7404 生物制品原輔料（包括血液制品的原料血漿）、原液、半成品、成品都是否嚴格按照《中國生物制品規(guī)程》或國家藥品監(jiān)督滾利部門批準的質(zhì)量標準進行檢定。

1.為加強生物制品生產(chǎn)用原輔料質(zhì)量控制，確?！吨袊镏破芬?guī)程》實施和執(zhí)行，對現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》中生物制品生產(chǎn)所涉及到的、最終生產(chǎn)工藝中又不能完全去除的及直接接觸成品的主要原輔次材料，由中國生物制品標準化委員會審議通過，國家藥品監(jiān)督管理局批準并頒布了現(xiàn)行《中國生物制品主要原輔次阿廖質(zhì)控標準》。《中國生物制品述要原輔材料質(zhì)控標準》（2000年版）是我國生物制品生產(chǎn)過程中所用主要原輔材料質(zhì)量檢定的重要依據(jù)，也是法定的質(zhì)量控制最低要求。凡不符合該《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標準》的原輔材料，不得投入生物制品生產(chǎn)。

該《原輔材料質(zhì)控標準》是在1993年版《生物制品主要原材料試行標準》基礎(chǔ)上，以《中國藥典》、《中國生物制品規(guī)程》和《化學試劑標準大全》為依 據(jù)，并參考國外相關(guān)標準編制的，收載了無機類、有機類、生物材料類和包裝材料類各種生物制品生產(chǎn)用主要原輔材料的檢定項目及質(zhì)量標準，還附有29個通用的附錄。

2.在現(xiàn)行的《中國生物制品規(guī)程》中對36個預防類生物制品、39個治療類制品和62個診斷試劑的原輔材料、原液（Bulk）、半成品（Final Bulk）、成品（Final Product）及其制備生產(chǎn)工藝和質(zhì)量檢測標準均有明確規(guī)定。

（1）生產(chǎn)所用的原輔材料，凡檢定不符合《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標準》的，不得投入生產(chǎn)。

（2）每一種生物制品的原液、半成品及成品都必須按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準進行外，凡不符合《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準進行生產(chǎn)出來的原液、半成品、不得分類成成品。

3.血液制品的原料血漿、原液、半成品及成品生產(chǎn)和檢定，除必須嚴格按照現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準進行外，還必須嚴格按照《血液制品管理條例》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。凡在中華人民共和國境內(nèi)從事原料血漿采集、供應、血液制品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位和個人，都必須嚴格執(zhí)行國務院頒布的《血液制品管理條例》。

*7405 生物制品國家標準品是否由國家藥品檢驗機構(gòu)統(tǒng)一制備、標化和分發(fā)。生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)國家標準品制備其工作品標準。

1.《藥品管理法》第三十二條規(guī)定：“國務院藥品監(jiān)督管理部門的藥品檢驗機構(gòu)負責標定國家藥品標準品、對照品”?！吨袊镏破芬?guī)程》的“色很難國務制品國家標準物質(zhì)制備和標定規(guī)程”規(guī)定：“生物制品國家標準物質(zhì)的植被、標定由國家藥品檢定機構(gòu)負責。國際標準品、國際參考品由國家藥品檢定機構(gòu)向WHO索取，并保管和使用?！薄八魅覙藴饰镔|(zhì)應直接向國家藥品檢定機構(gòu)申請。國家標準物質(zhì)系提供給各生物制品生產(chǎn)單位標定其工作標準或其接用于檢定?！?/p>

2.根據(jù)“生物制品國家標準物質(zhì)制備和標定規(guī)程”，生物制品國家標準物質(zhì)分為二大類：

（1）國家標準品（Biological Standards），系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于衡量某一制品效價或毒性的特定物質(zhì)，其生物活性以國際單位或以單位表示。

（2）國家參考品（Biological Reference Reagents）系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于微生物或其產(chǎn)物的鑒定或疾病診斷的生物診斷試劑、生物材料或特異性抗血清，以及用于某些不用國際單位表示的制品定量檢定用的特定物質(zhì)。

（3）新建國家標準物質(zhì)的研制和標定，一般除國家藥品檢定機構(gòu)外，尚需至少2個有經(jīng)驗的實驗室進行協(xié)作標定。參加國家標準物質(zhì)協(xié)作標定的單位應采用統(tǒng)一的設計方案，統(tǒng)一的實驗方法，統(tǒng)一的記錄格式；每個協(xié)作標定實驗室至少取得5次獨立的有效結(jié)果，其標定結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計學處理，并報國家藥品監(jiān)督管理部門批準。

7602 生物制品生產(chǎn)用物料是否對供應商進行評估并與之簽訂較固定合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

生物制品 生產(chǎn)用物料，特別是各種含有生物活性物質(zhì)的原材料和檢測用試劑，應按《中國生物制品主要原輔次阿廖質(zhì)控標準》，對主要物料供應商進行質(zhì)量體系評估。在購買簽約前，需抽取相應物料進行質(zhì)量檢驗，對有些生產(chǎn)所用的牛血清、酶、病毒或細菌培養(yǎng)液（培養(yǎng)基）、蛋白水解液等除質(zhì)量檢測外，還要進行適應性試驗。只有供應商所提供的生產(chǎn)用原輔材料質(zhì)量檢驗合格，并建立了確保物料質(zhì)量穩(wěn)定性的質(zhì)量體系，才能與之簽訂較固定的供貨合同。同時應進行定期評估和再評估，并建立評估檔案和供應商檔案。

十、產(chǎn)品銷售與回收

[檢查要點] 藥品銷售必須列入管理系統(tǒng)，使銷售記錄具有可追溯性，必要時能追查并及時收回已出售的藥品。藥品退貨、收回及處理均應遵循經(jīng)批準的規(guī)程。

十一、投訴與不良反應報告

[檢查要點] 應有用戶投訴調(diào)查處理以及產(chǎn)品潛在質(zhì)量問題查處的書面規(guī)程。應有能迅速、有效地從市場撤回有質(zhì)量問題或懷疑有質(zhì)量問題產(chǎn)品的系統(tǒng)。應指定專門機構(gòu)/人員，建立相關(guān)規(guī)程，負責藥品質(zhì)量的投訴和藥品不良反應得監(jiān)察和報告。應建立能夠進行不良反應因果分析的組織，有具備專業(yè)知識、能區(qū)分質(zhì)量問題與接種反應得技術(shù)人員。

詳見總則。

十二、自檢

[檢查要點] 自檢時檢查、評估企業(yè)是否符合GMP的手段，自檢應定期進行并對缺陷項進行整改。

詳見總則。

中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理方法

根據(jù)中國微生物菌種保藏委員會管理和組織條例的規(guī)定，為了加強醫(yī)學微生物菌種（以下簡稱菌種）的保藏管理，特制定本管理辦法。

第一條 組織及任務

在衛(wèi)生部領(lǐng)導下，在中國微生物菌種保藏委員會指導下，設下列醫(yī)學微生物學菌種保藏管理中心：

中國醫(yī)學真菌菌種保藏管理中心：由中國醫(yī)學科學院皮膚病防治研究所負責。中國醫(yī)學細菌菌種保藏管理中心：由中國藥品生物制品檢定所負責。

中國醫(yī)學病毒菌種保藏管理中心：由中國預防醫(yī)學科學院病毒學研究所負責。保藏管理中心的任務是：

（一）負責本門類微生物菌種的選擇、收集、鑒定、保藏、交換和供應；

（二）開展菌種分類、鑒定及保藏管理的研究；

（三）組織學術(shù)交流和經(jīng)驗交流；

（四）辦理國內(nèi)外菌種交換；

（五）編制保管的菌種目錄。

保藏管理中心下設專業(yè)實驗室，承擔全國性的業(yè)務工作。專業(yè)實驗室對其直接領(lǐng)導機構(gòu)和保藏管理中心負責，并定期向管理中心匯報工作情況。其具體任務是：

（一）負責本專業(yè)有關(guān)微生物菌種的選擇、收集、鑒定、保藏、交換和供應；

（二）承擔本專業(yè)有關(guān)疑難菌種鑒定；

（三）開展有關(guān)菌種分類、鑒定、保藏的研究，包括新技術(shù)、新方法的研究和應用；

（四）辦理對外交流和交換菌種。

各專業(yè)實驗室科研技術(shù)人員的編制和經(jīng)費由所屬主管部門負責。

生物制品生產(chǎn)、檢定用的菌種按“生物制品生產(chǎn)、檢定用菌種、毒種管理規(guī)程”執(zhí)行，統(tǒng)一由中國藥品生物制品檢定所辦理。

第二條 菌種的分類

菌種的分類根根據(jù)其危險性決定（包括實驗室感染的可能性，感染后iu發(fā)病的可能性，癥狀輕重及愈后情況，有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法，用一般的微生物操作方法能否防止實驗室感染，我國有否此菌種及曾否引起流行，人群免疫力等情況）。依其危險性程度的大小我國的菌種分為四類。

一類：實驗室感染的機會多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預防方法，以及感染性強，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無有效防治方法的烈性傳染病菌種。如：

鼠疫耶爾森氏菌、霍亂弧菌（包括EL-tor弧菌）。天花病毒、黃熱病毒（野菌株）、新疆出血熱（克里米剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）。

粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。

二類：實驗室感染機會較多、感染后癥狀較重及危及生命危險，發(fā)病后不易治療對人群危害較大的傳染病菌種。如：

土拉弗郎西絲氏菌、布氏菌、炭疽芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌。

狂犬病病毒（街菌）、森林腦炎病毒、流行性出血性熱病毒、國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國外引以腦脊髓及出血熱的其他蟲媒病毒、等革熱病毒、甲、乙型肝炎病毒。

各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）。鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體。

馬納青霉、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉、著色霉菌。

三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染的機會較少，一般的微生物學實驗室采用一般實驗技術(shù)能控制感染或有對之有效的免疫預防方法的菌種。如：

腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌，葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌、百日咳博德特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶炎森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌、李斯特氏菌、銅綠色假單孢菌、氣腫疽梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風梭菌及其他致病梭菌。

鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、雅司螺旋體。

乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、新必斯（Sindbis）病毒、濾泡性病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩奇（A及B組）病毒，艾柯（ECHO）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風疹病毒。

致病性支原體。

黃曲毒、雜色曲毒、梨孢鐮刀菌、蛙類霉菌、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。

四類：生物制品、菌苗、疫苗生產(chǎn)用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的各種低致病性的微生物菌種。

對通過分子生物學方法產(chǎn)生的新菌株，應按其原始親本中的最高類別對待。不允許進行兩個菌株完整基因組的重組試驗。

第三條 菌種的收集

（一）中心及各專業(yè)實驗室根據(jù)工作需要，有權(quán)向國內(nèi)有關(guān)單位或個人收集和索取所需之菌種，各單位或個人有義務向中心及專業(yè)實驗室提供所需菌種，以不斷充實我國醫(yī)學菌種的生物資源。

（二）中心及各專業(yè)實驗室，可根據(jù)工作開展情況有組織、有計劃地與臨床科研防疫部門協(xié)作分離、收集、鑒定和篩選菌種，逐步建立我國標準菌種。

（三）任何單位和個人分離、篩選得到具有一定價值的菌種，應及時將該菌種及詳細資料送交中心及專業(yè)實驗室鑒定、復核、保藏。

（四）凡已被選為國家的標準菌種，衛(wèi)生部委托各醫(yī)學微生物中心向提供菌種的單位或個人頒發(fā)證書，可向有關(guān)上級單位申請獎勵。

第四條 菌種的保藏

（一）各保藏管理機構(gòu)保藏的菌種，必須具有該菌種的詳細歷史及有關(guān)實驗資料。

（二）各保藏管理機構(gòu)，對負責保藏國家編號的菌種應采取妥善可靠的方法保存，避免菌種死亡或變異。凡取消某些無繼續(xù)保藏價值的國家編號菌種應報保藏管理中心批準。

（三）各保藏管理機構(gòu)，應制定嚴密的安全保管制度，建賬、建卡，并指定專人負責。

一、二類及專利菌種應設有專庫或?qū)９駟为毐２亍?/p>

第五條 菌種的供應

（一）一、二類菌種由衛(wèi)生部指定的保藏管理機構(gòu)同意供應，其他任何單位或個人不得對國內(nèi)外辦理。

（二）三、四類菌種，除設有專業(yè)實驗室負責供應所管理的菌種外，未設專業(yè)實驗室負責管理的其他菌種均由各有關(guān)保藏管理中心供應。

（三）專利菌種供應按專利菌種保藏管理辦法執(zhí)行。

（四）領(lǐng)取菌種必須持有單位正式公函，說明菌種之名稱、型別、數(shù)量及用途，向供應單位申請。

（五）索取一、二類菌種時，需經(jīng)當?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生局同意，部隊系統(tǒng)需經(jīng)省級軍區(qū)（或軍級）衛(wèi)生主管部門同意。索取一類菌種并需經(jīng)衛(wèi)生部批準。

（六）供應菌種時，可酌情收費。

第六條 菌種的使用

（一）使用菌種的單位，需有一定從事微生物工作的條件和設備。菌種應有專人負責管理，建立必要的制度。

（二）使用一類菌種的單位，需經(jīng)衛(wèi)生部批準，使用二類菌種的單位需經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生局批準。使用單位要有嚴格的專用隔離實驗室和專用下水、消毒、排氣過濾及嚴格的防鼠、防蟲設施。進行有關(guān)的昆蟲試驗時，應有相應的防蟲及殺蟲裝置，進行一類菌種實驗時，應設有單獨隔離區(qū)，經(jīng)上級主管部門呢檢查符合要求后，由經(jīng)過專門訓練，有經(jīng)驗的技術(shù)人員操作，工作時應有嚴格的防護措施。凡有疫苗者，工作人員應進行免疫接種，未經(jīng)免疫接種人員不得進入隔離區(qū)及進行菌種操作區(qū)。任務完成后應在本單位領(lǐng)導監(jiān)督下，將菌種銷毀。

凡進行菌種的動物實驗時，都相應地升一級進行管理，二類按一類，三類按二類管理。

（三）自來水公司、食品加工部門等設置的實驗室，如工作需要致病菌時，需經(jīng)所在省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生局批準。工作中應有嚴密的措施以防止污染水源或食品。

（四）使用菌種工作時，如發(fā)生嚴重污染環(huán)境或?qū)嶒炇胰松砀腥臼鹿蕰r，應及時處理，并向當?shù)匦l(wèi)生局報告，同時報告衛(wèi)生部有uan保藏管理中心。

第七條 菌種的領(lǐng)取及郵寄

（一）索取一、二類菌種應事先與供應單位聯(lián)系，經(jīng)同意后，一類菌種及二類菌種中的馬鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌，狂犬病病毒（街毒）及出血熱病毒等，應派可靠人員向供應單位領(lǐng)?。ㄒ活悜啥祟I(lǐng)?。?，不得郵寄。

（二）郵寄三、四類及部分二類菌種時，必須按衛(wèi)生部、郵電部、交通部、鐵道部頒布的有關(guān)菌毒種郵寄與包裝規(guī)定的要求辦理。

第八條 菌種的對外交流

（一）國內(nèi)尚未保藏的菌種，需從國外引進時，可由本單位開具清單（包括菌種名稱、型別、株名、數(shù)量、國別及國外保藏單位名稱或個人及其地址），填寫中、英文各一式三份，分別送交有關(guān)保藏管理中心或?qū)I(yè)實驗室匯總，統(tǒng)一向國外索取或購買。

（二）從國外引進我國尚未發(fā)現(xiàn)或致病性強的醫(yī)學病原微生物時，應經(jīng)衛(wèi)生部批準。

（三）單位或個人從國外交換索取得到的菌種，應將菌種或復制品一份，連同資料送交有關(guān)保藏管理中心或?qū)I(yè)實驗室保藏。

（四）任何單位或個人收到國外菌種后，應在三至六個月內(nèi)檢定完畢，并將結(jié)果函寄有關(guān)保藏中心，以便及時向衛(wèi)生部匯報。

（五）國外向我國索取菌種時，可酌情收費。負責供應的單位應及時向有關(guān)保藏管理中心申報，并按照國家有關(guān)生物資源的法規(guī)辦理。

（六）對國外保密、專利、一、二類及新發(fā)現(xiàn)還未向國外供應過的巨inzhong向國外交換供應時，應經(jīng)衛(wèi)生部批準。其他菌種須經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生局批準。

第九條

本管理辦法經(jīng)衛(wèi)生部批準后實施之，修改時同。

微生物和生物醫(yī)學實驗室

生物安全通用準則 General biosafety standard For microbiological and biomedical laboratories

1.范圍

本標準規(guī)定了微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全防護的基本原則、實驗室的分級、各級實驗室的基本要求。本標準為最低要求。

本標準適用于疾病預防控制機構(gòu)、醫(yī)療保健、科研機構(gòu)。

2.規(guī)范性引用文件

下列文件中的條款通過本標準的引用而成為本標準的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版不適用于本標準，然而，鼓勵根據(jù)本標準達成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本標準。

GB 14925-2001 實驗動物 環(huán)境及設施

GB/T 16803-1997 采暖、通風、空調(diào)、凈化設備 術(shù)語 GB 50073-2001 潔凈廠房設計規(guī)范 JGJ 71-1990 潔凈室施工及驗收規(guī)范

3.定義

本標準采用下列定義。

3.1 實驗室生物安全防護 biosafety protection for laboratories 實驗室工作人員所處理的實驗對象含有致病的微生物及其毒素時，通過在實驗室設計建造、使用個體防護裝置、嚴格遵從標準化的工作及操作程序和規(guī)程等方面采取綜合措施，確保實驗室工作人員不受實驗對象侵染，確保周圍環(huán)境不受其污染。

3.2 微生物危害評估 hazard assessment for microbes 對實驗微生物和毒素可能給人或環(huán)境帶來的危害所進行的評估。3.3 氣溶膠 aerosol 懸浮于氣體介質(zhì)中粒徑一般為0.001um~1000um的固體、液體微小粒子形成的膠融狀態(tài)分散體系。

3.4 生物安全柜 biosafety cabinet 處理危險性微生物時所有的箱形空氣凈化安全裝置。3.5 I級生物安全柜 class I biosafety cabinet 至少裝置一個高效空氣過濾對排氣進行凈化，工作時柜正面玻璃推拉窗打開一半，上部為觀察窗，下部為操作窗口。外部空氣由操作窗口吸進，而不可能由操作窗口逸出。工作狀態(tài)時保證工作人員不受侵害，但不保證試驗對象不受污染。

3.6 II級生物安全柜 class II biosafety cabinet 至少裝置一個高效空氣過濾器對排氣進行凈化，工作空間為經(jīng)高效過濾器凈化的無渦流的單向流空氣。工作時正面玻璃推拉窗打開一半，上部為觀察窗，下部為操作窗口。外部空氣由操作窗口吸進，而不可能由操作窗口逸出。工作狀態(tài)下遵守操作規(guī)程時既保證工作人員不受侵害，也保證實驗對象不受污染。

3.7 III級生物安全柜 class III biosafety cabinet 至少裝置一個高效空氣過濾器對排氣進行凈化，工作空間為經(jīng)高效過濾器凈化的無渦流的單向流空氣。正面上部為觀察窗，下部為手套箱式操作口。箱內(nèi)對外界保持負壓。可確保人體與柜內(nèi)物品完全隔絕。

3.8 物理抑制設備physical containment device 用物理或機械方法防止致病生物逸出的設備。

3.9 高效空氣過濾器 HEPA（high efficiency particulate air）filter 在額定風量下，對粒徑大于0.3um的粒子捕集效率在99.7%以上及氣流阻力在245Pa以下的空氣過濾器。

3.10 相對壓強 relative pressure 絕對壓強減去大氣壓強之值。實驗室生物安全防護的基本原則

4.1 總則

4.1.1 實驗室生物安全防護的內(nèi)容包括安全設備、個體防護裝置和措施（一級防護），實驗室的特殊設計和建設要求（二級防護），嚴格的管理制度和標準化的操作程序及規(guī)程。

4.1.2 應將每一特定實驗室從立項、建設到使用維護的全過程中有關(guān)生物安全防護綜合措施的內(nèi)容編入各實驗室的生物安全手冊中。必須設有專職的生物安全負責人。

4.1.3 生物安全防護實驗室根據(jù)不同的微生物和防護要求分為四個生物安全防護級別。

4.2 安全設備和個體防護

安全設備和個體防護是確保實驗室工作人員不與致病微生物及其毒素直接接觸的一級屏障。

4.2.1 生物安全柜是最重要的安全設備，形成最主要的防護屏障。實驗室應按要求分別配備I、II、III級生物安全柜。所有可能使致病微生物及其毒素濺出或生產(chǎn)氣溶膠的操作，除實際上不可實施外，都必須在生物安全柜內(nèi)進行。不得用超干凈工作臺代替生物安全柜。

4.2.2 必要時實驗室應配備其他安全設備，如設置配有排風凈化裝置的排氣罩等，或采用其他不使致病微生物逸出確保安全的設備。

4.2.3 實驗室所配備的離心機應在生物安全柜或本標準4.2.2中所指的其他安全設備中使用，否則必須使用安全密封的專用離心杯。

4.2.4 必須給實驗室工作人員配備必要的個體防護用品。4.3 實驗室設計與建造的特殊要求

包括：實驗室選址、平面布置、圍護結(jié)構(gòu)、通風空調(diào)、安全裝置及特殊設備等設計與建造的特殊要求。4.4 安全操作規(guī)程

4.4.1 本標準針對不同等級的生物安全防護實驗室所規(guī)定的安全操作規(guī)程，包括標準的安全操作規(guī)程和特殊的安全操作規(guī)程（見附錄A），必須在各實驗室的生物安全手冊中明列并加以執(zhí)行。

4.4.2 針對不同的微生物及其毒素應補充規(guī)定相應的特殊安全操作規(guī)程，也應在各實驗室的生物安全手冊中明列并加以執(zhí)行。

4.5 致病微生物及其毒素在實驗室之間的傳遞

致病微生物及其毒素在實驗室之間的傳遞必須嚴格按照國家現(xiàn)行有關(guān)管理辦法執(zhí)行。

4.6 管理制度

4.6.1 實驗室基本管理

4.6.1.1 實驗室內(nèi)的布置和準入

a)在主實驗室應合理設置清潔區(qū)、半污染區(qū)和污染區(qū)； b)非實驗有關(guān)人員和物品不得進入實驗室；

c)在實驗室內(nèi)不得進食和飲水，或者進行其他與實驗無關(guān)的活動；

d)實驗室工作人員、外來合作者、進修和學習人員在進入實驗室及其崗位之前必須經(jīng)過實驗室主任的批準。4.6.1.2 實驗室工作人員的資格和培訓

a)實驗室的工作人員必須是受過專業(yè)教育的技術(shù)員。在獨立進行工作前還需在中高級實驗技術(shù)人員指導下進行上崗培訓，達到合格標準，方可開始工作；

b)實驗室的工作人員必須被告知實驗室工作的潛在危險并接受實驗室安全教育，自愿從事實驗室工作；

c)實驗室的工作人員必須遵守實驗室的所有制度、規(guī)定和操作規(guī)程； d)三級和四級生物安全防護實驗室的工作人員在開始工作前必須留本底血清進行有關(guān)的檢測，以后定期復檢。如有疫苗必須進行免疫注射。4.6.2 實驗室特殊管理

為避免和處理源于不安全操作引起的意外事故，必須嚴格執(zhí)行以下原則： 4.6.2.1 針對可能的危險因素，設計保證安全的工作程序。4.6.2.2 事前進行有效的培訓惡化模擬訓練。

4.6.2.3 對于意外事故要能夠提供包括緊急救助或?qū)I(yè)性保健治療的措施，足以應付緊急情況。

4.6.2.4 實驗室事故處理：工作人員在操作過程中發(fā)生意外，如針刺合切傷、皮膚污染、感染性標本濺及體表和口鼻眼內(nèi)、衣物污染、污染試驗臺面等均視為安全事故。應視事故類型等不同情況，立即進行緊急處理。具體措施必須形成書面文件并嚴格遵守執(zhí)行。在緊急處理的同事必須向有關(guān)專家和領(lǐng)導匯報，并詳細記錄事故經(jīng)過和損傷的具體部位和程度等，由專家評估是否需要進行預防性治療。

4.6.3.5 應填寫正式的事故登記表，并按規(guī)定報告給國家相應級別的衛(wèi)生主管部門。

4.7 微生物危害評估

當建設使用傳染性或有潛在傳染性的實驗前，必須進行微生物危害評估。應依據(jù)傳染性微生物致病能力的程度、傳播途徑、穩(wěn)定性、感染劑量、操作時的濃度和規(guī)模、實驗對象的來源、是否有動物實驗數(shù)據(jù)、是否有有效的預防和治療方法等諸因素進行微生物危害評估。4.7.1 通過微生物危害評估確定對象微生物應在哪一級的生物安全防護實驗室中進行操作。

4.7.2 根據(jù)危害評估結(jié)果，制定相應的操作規(guī)程、實驗室管理制度和緊急事故處理辦法，必須形成書面文件并嚴格遵守執(zhí)行。實驗室的分類、分級及使用范圍

5.1 分類

5.1.1 一般生物安全防護 實驗室（不使用實驗脊椎動物和昆蟲）。5.1.2 實驗脊椎動物生物安全防護實驗室。5.2 分級

每類生物安全防護實驗室根據(jù)所處理的微生物及其毒素的危害程度各分為四級。各級實驗室的惡生物安全防護要求依次為：一級最低，四級最高。

5.3 適用范圍

5.3.1 一般生物安全防護實驗室 5.3.1.1 一般生物安全防護實驗室

實驗室結(jié)構(gòu)和設施、安全操作規(guī)程、安全設備適用于對健康成年人已知無致病作用的微生物，如用于教學的普通微生物實驗室等。

5.3.1.2 二級生物安全防護實驗室

實驗室結(jié)構(gòu)和設施、安全操作規(guī)程、安全設備適用于對人或環(huán)境具有中等潛在危害的微生物。

5.3.1.3 三級生物安全防護實驗室

實驗室結(jié)構(gòu)和設施、安全操作規(guī)程、安全設備適用于主要通過呼吸途徑使人傳染上嚴重的甚至是致死疾病的致病微生物及其毒素，通常已有預防傳染的疫苗。

艾滋病病毒的研究（血清學實驗除外）應在三級生物安全防護實驗室中進行。5.3.1.4 四級生物安全防護實驗室

實驗室結(jié)構(gòu)和設施、安全操作規(guī)程、安全設備適用于對人體具有高度的危險性，通過氣溶膠途徑傳播或傳播途徑不明，目前尚無有效的疫苗或治療方法的致病微生物及其毒素。與上述情況類似的不明微生物，也必須在四級生物安全防護實驗室中進行。待有充分數(shù)據(jù)后再決定此種微生物或毒素應在四級還是在較低級別的實驗室中處理。

5.3.2 實驗脊椎動物生物安全防護實驗室，其適用微生物范圍與同級的一般生物安全防護實驗室相同。一般生物安全防護實驗室的基本要求

6.1 一級神武安全防護實驗室 6.1.1 安全設備和個體防護

6.1.1.1 一般無須使用生物安全柜等專用安全設備。6.1.1.2 工作人員在實驗室應穿工作服，戴防護眼鏡。6.1.1.3 工作人員手上有皮膚破損或皮疹時應戴手套。6.1.2 實驗室設計和建造的特殊要求

6.1.2.1 每個實驗室應設洗手池，宜設置在靠近出口處。

6.1.2.2 實驗室圍護結(jié)構(gòu)內(nèi)表面應易于清潔。地面應防滑、無縫隙、不得鋪設地毯。

6.1.2.3 實驗臺表面應不透水，耐腐濁、耐熱。

6.1.2.4 實驗室中的家具應牢固。為易于清潔，各種家具和設備之間應保持一定間隙。應有專門放置生物廢棄物容器的臺（架）。

6.1.2.5 實驗室如有開啟的窗戶，應設置紗窗。6.2 二級生物安全防護實驗室 6.2.1 安全設備和個體防護

6.2.1.1 可能產(chǎn)生致病微生物氣溶膠或出現(xiàn)濺出的操作均應在生物安全柜（II級生物安全柜為宜），或其他物理抑制設備中進行，并使用個體防護設備。

6.2.1.2 處理高濃度或大容量感染性材料均須在生物安全柜（II級生物安全柜為宜）或其他物理抑制設備中進行，并使用個體防護設備。

上述材料的離心操作如果使用密封的離心機轉(zhuǎn)子或安全離心杯，且它們只在生物安全柜中開閉和裝載感染性材料，則可在實驗室中進行。

6.2.1.3 當微生物的操作不可能在生物安全柜內(nèi)進行而必須采取外部操作時，為防止感染性材料濺出或霧化危害，必須使用面部保護裝置（護目鏡、面罩、個體呼吸保護用品或其他防濺出保護設備）。

6.2.1.4 在實驗室中應穿著工作服或罩衫等防護服。離開實驗室時，防護服必須脫下并留在實驗室內(nèi)。不得穿著外出，更不能攜帶回家。用過的工作服應先在實驗室中消毒，然后統(tǒng)一洗滌或丟棄。

6.2.1.5 當手可能接觸感染材料、污染的表面或設備時應戴手套。如可能發(fā)生感染性材料的溢出或濺出，宜戴兩副手套。不得戴著手套離開實驗室。工作完全結(jié)束后方可除去手套。一次性手套不得清洗和再次使用。

6.2.2 實驗室設計和建造的特殊要求

6.2.2.1 生物安全防護二級實驗室必須滿足本標準6.1.2中各款的要求。6.2.2.2 應設置實施各種消毒方法的設施，如高壓滅菌鍋、化學消毒裝置等對廢棄物進行處理。

6.2.2.3 應設置洗眼裝置。

6.2.2.4 實驗室門宜帶鎖、可自動關(guān)閉。6.2.2.5 實驗室出口應有發(fā)光指示標志。

6.2.2.6 實驗室宜有不少于每小時3~4次的通風換氣次數(shù)。6.3 三級生物安全防護實驗室 6.3.1 安全設備和個體防護

6.3.1.1 實驗室中必須安裝II級或II級以上生物安全柜。

6.3.1.2 所有涉及感染性材料的操作應在生物安全柜中進行。當這類操作不得不在生物安全柜外進行時，必須采用個體防護與使用物理抑制設備的綜合防護措施。

6.3.1.3 在進行感染性組織培養(yǎng)、有可能產(chǎn)生感染氣溶膠的操作時，必須使用個體防護設備。

6.3.1.4 當不能安全有效地將氣溶膠限定在一定范圍內(nèi)時，應使用呼吸保護裝置。

6.3.1.5 工作人員在進入實驗室工作區(qū)前，應在專用的更衣室（或緩沖間）穿著背開式工作服或其他防護服。工作完畢必須脫下工作服，不得穿工作服離開實驗室?？稍俅问褂玫墓ぷ鞣仨毾认竞笄逑?。

6.3.1.6 工作時必須戴手套（兩副為宜）。一次性手套必須先消毒后丟棄。6.3.1.7 在實驗室中必須配備有效的消毒劑、眼部清洗劑或生理鹽水，且易于取用?？膳鋫鋺彼幤?。

6.3.2 實驗室設計和建造的特殊要求 6.3.2.1 選址

三級省區(qū)安全防護實驗室可與其他用途房屋設在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)。該區(qū)通過隔離門與公共走廊或公共部位相隔。

6.3.2.2平面布局

a)三級生物安全防護實驗室的核心區(qū)包括實驗間及與之相連的緩沖間。b)緩沖間形成進入實驗間的通道。必須設兩道連鎖門，當其中一道門打開時，另一道門自動處于關(guān)閉狀態(tài)。如使用電動連鎖裝置，斷電時兩道門均必須處于可打開狀態(tài)。在緩沖間可進行二次更衣。

c)當實驗室的通風系統(tǒng)不設自動控制裝置時，緩沖間面積不宜過大，不宜超過實驗間面積的八分之一。

d)II級或III級生物安全柜的安裝位置應遠離實驗間入口，避開工作人員頻繁走動的區(qū)域，且有利于形成氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域的氣流流型。6.3.2.3 維護結(jié)構(gòu)

a)實驗室（含緩沖間）圍護結(jié)構(gòu)內(nèi)表面必須光滑耐腐蝕、防水，以易于消毒清潔。所有縫隙必須加以可靠密封。b)實驗室內(nèi)所有的門均可自動關(guān)閉。、c)除觀察窗外，不得設置任何窗戶。觀察窗必須為密封結(jié)構(gòu)，所有玻璃為不碎玻璃。

d)地面應無滲漏，光潔但不滑。不得使用地磚和水磨石等有縫隙地面。e)天花板、地板、墻間的交角均為圓弧形且可靠密封，施工時應防止昆蟲和老鼠鉆進墻腳。6.3.2.4 通風空調(diào)

a)必須安裝獨立的通風空調(diào)系統(tǒng)以控制實驗室氣流方向和壓強梯度。該系統(tǒng)必須確保實驗室使用時，室內(nèi)空氣除通風排風管道經(jīng)高效過濾排出外，不得從實驗室的其他部位或縫隙排向室外；同時確保實驗室內(nèi)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域。進風口和排風口的布局應使實驗區(qū)內(nèi)的死空間降低到最小程度。

b)通風空凋系統(tǒng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風系統(tǒng)。

c)環(huán)境參數(shù)：相對于實驗室外部，實驗室內(nèi)部保持負壓。實驗間的相對壓強以-30Pa~-40Pa為宜，緩沖間的相對壓強以-15Pa~-20Pa為宜。實驗室內(nèi)的溫、濕度以控制在人體舒適范圍為宜，或根據(jù)工藝要求而定。實驗室內(nèi)的空氣潔凈度以GB50073-2001《潔凈廠房設計規(guī)范》中所定的七級至八級為宜。實驗室人工照明應均勻，不眩目，照度不低于500lx。

d)為確保實驗室內(nèi)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，實驗室內(nèi)不應使用雙側(cè)均勻分布的排風口布局。不應采用上送上排的通風設計。由生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過濾得空氣可通過系統(tǒng)的排風管直接排至大氣，也可送入建筑物的排風系統(tǒng)。應確保生物安全柜與排風系統(tǒng)的壓力平衡。

e)實驗室的進風應經(jīng)初、中、高三級過濾。

f)實驗室的排風必須高效過濾或加其他方法處理后，以不低于12m/s的速度直接向空中排放。該排風口應遠離系統(tǒng)進風口位置。處理后的排風也可排入建筑物的排風管道，但不得被送回到該建筑物的任何部位。

g)進風和排風高效過濾器必須安裝設在圍護結(jié)構(gòu)上的風口里，以避免污染風管。

h)實驗室的通風系統(tǒng)中，在進風和排風總管處應安裝氣密型調(diào)節(jié)閥門，必要時可完全關(guān)閉以進行室內(nèi)化學熏蒸消毒。

i)實驗室的通風系統(tǒng)中所使用的左右部件均必須為氣密型。所使用的惡高效過濾器不得為木框架。

j)應安裝風機啟動自動聯(lián)鎖裝置，確保實驗室啟動時先開排風機后開送風機。關(guān)閉時先關(guān)送風機后關(guān)排風機。k)不得在實驗室內(nèi)安裝分體空調(diào)器。6.3.2.5 安全裝置及特殊設備

a)必須在主實驗室內(nèi)設置II級或III級生物安全柜。其安裝位置應滿足6.3.2.5d)中的要求。

b)連續(xù)流離心機或其他可能生產(chǎn)氣溶膠的設備應置于物理抑制設備之中，該裝置應能將其可能生產(chǎn)的惡氣溶膠經(jīng)高效過濾器過濾后排出。在實驗室內(nèi)所必須設置的所有其他排風裝置（通風櫥、排氣罩等）的排風均必須經(jīng)過高效過濾器過濾后方可排出。其室內(nèi)布置應有利于形成氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域的氣流流型。

c)實驗室中必須設置不產(chǎn)生蒸汽的高壓滅菌鍋或其他消毒裝置。

d)實驗間與外部應設置傳遞窗。傳遞窗雙門不得同時打開，傳遞窗內(nèi)應設物理消毒裝置。感染性材料必須放置在密閉容器中方可通過傳遞窗傳遞。e)必須在實驗室入口處的顯著位置設置壓力顯示報警裝置，顯示實驗間和緩沖間的負壓狀況。當負壓指示偏離預設區(qū)間必須能通過聲、光等手段向?qū)嶒炇覂?nèi)外的人員發(fā)出警報?？稍谠撗b置上增加送、排風高效過濾器氣流阻力的顯示。

f)實驗室啟動工作期間不能停電。應采用雙路供電電源。如難以實現(xiàn)，則應安裝停電時可自動切換的后備電源或不間斷電源，對關(guān)鍵設備（生物安全柜、通風櫥、排氣罩以及照明等）供電。

g)可在緩沖間設洗手池。洗手池的供水截門必須為腳踏、肘動或自動開關(guān)。洗手池如設在主實驗室，下水道必須與建筑物的下水管線分離，且有明顯標志。下水管必須安裝防回流裝置。不得在實驗室內(nèi)安設地漏。6.3.2.6 其他

a)實驗臺表面應不透水，耐腐蝕、耐熱。

b)實驗室中的家具應牢固。為易于清潔，各種家具和設備之間應保持一定間隙。應有專門放置生物廢棄物容器的臺（架）。家具和設備的邊角和突出部位應光滑、無毛刺，以圓弧形為宜。

c)所需真空泵應放在實驗室內(nèi)。真空管線必須裝置在線高效過濾器。d)壓縮空氣等鋼瓶應放在實驗室外。穿過圍護結(jié)構(gòu)的管道與圍護結(jié)構(gòu)之間必須用不收縮的密封材料加以密封。氣體管線必須裝置在線高效過濾器和防回流裝置。

e)實驗室中應設置洗眼裝置。f)實驗室出口應有發(fā)光指示標志。g)實驗室內(nèi)外必須設置通訊系統(tǒng)。

h)實驗室內(nèi)的實驗記錄等資料應通過傳真機發(fā)送至實驗室外。6.4 四級生物安全防護實驗室

四級生物安全防護實驗室分為：安全柜型實驗室和穿著正壓服型實驗室。在安全柜型實驗室中，所有微生物的操作均在III級生物安全柜中進行。在穿著正壓服型實驗室中，工作人員必須穿著特殊的正壓服式保護服裝。

6.4.1 安全設備和個體防護

6.4.1.1 在實驗室中所有感染性材料的操作都必須在III級生物安全柜中進行。如果工作人員穿著整體的由生命維持系統(tǒng)供氣的正壓工作服，則相關(guān)操作可在II級生物安全柜中進行。

6.4.1.2 所有工作人員進入實驗室時都必須換上全套實驗室服裝，包括內(nèi)衣、內(nèi)褲、襯衣或連衫褲、鞋和手套等。所有這些實驗室保護服在淋浴和離開實驗室前均必須在更衣室脫下。

6.4.2 安全柜型實驗室設計和建造的特殊要求 6.4.2.1 選址。實驗室應建造在獨立的建筑物內(nèi)或?qū)嶒炇医ㄖ飪?nèi)獨立的區(qū)域。6.4.2.2平面布局

a)實驗室核心區(qū)域由安放有III級生物安全柜的房間（安全柜室）和進入通道組成。進入通道前至少有三個部分，依次為外更衣室、淋浴室和內(nèi)更衣室。任何相鄰的門之間都有自動連鎖裝置，防止兩個相鄰的門被同時打開。對于不能從更衣室攜帶進出安全柜室的材料、物品和器材，應在安全柜室墻上設置具有雙門結(jié)構(gòu)的高壓滅菌鍋，并有浸泡消毒槽、熏蒸室或帶有消毒裝置的通風傳遞窗，以便進行傳遞或消毒。必須設置帶氣閘室的緊急出口通道。

b)安全柜室四周可設置緩沖區(qū)，為環(huán)形走廊或緩沖房間，屬核心區(qū)域的一部分。緩沖區(qū)建設要求同三級生物安全防護實驗室。6.4.2.3 圍護結(jié)構(gòu)

a)安全柜房間和內(nèi)側(cè)更衣室的墻壁、地板、天花板等內(nèi)部應形成密封的內(nèi)殼。地板應整體密封，墻角成圓弧形。房間的內(nèi)表面應防水、耐腐蝕。結(jié)構(gòu)內(nèi)所有的縫隙都應密封。盡量減小安全柜室和內(nèi)更衣室門周圍的縫隙并可密封以利消毒。安全柜室地板上所有的下水管 都直接通往液體消毒系統(tǒng)，下水道口和其他服務管線安裝高效過濾器并防止害蟲進入。

b)進入實驗室的門可自動關(guān)閉，可以上鎖。所有在實驗室內(nèi)外傳遞物品的設備都必須為雙開門結(jié)構(gòu)，兩門事件也必須有自動連鎖裝置。c)任何窗戶都要求防破碎并密封。

d)在實驗室的墻洞上安裝用于對III級上午安全柜和安全柜室傳遞出來的物品進行消毒的雙開門高壓滅菌鍋。其外門在實驗室外開啟。縫隙必須良好密封。6.4.2.4 通風空調(diào)

a)必須安裝精心設計建造的直排式通風系統(tǒng)。該系統(tǒng)進風和排風設計應確保定向的氣流由最小危險區(qū)流向最大潛在危險區(qū)。進風口和排風口的布局使實驗區(qū)內(nèi)的死空間降低到最小程度。

b)必須監(jiān)測相鄰區(qū)域的壓差和氣流流向，并安裝報警器。在外更衣室的入口處安裝壓強儀表盤，顯示和監(jiān)測實驗室內(nèi)各區(qū)的壓強或壓差和進風、排風的風量。

c)必須設計安裝通風系統(tǒng)的自動控制和警報裝置以確保實驗室內(nèi)不出現(xiàn)正壓并保持各房間壓強和壓差正常。III級生物安全柜的排風必須直接與排風管道相連。排風管道必須單獨設置，不得與建筑物排風系統(tǒng)相連。d)環(huán)境參數(shù)：安全柜室必須保持負壓程度最高，其相對壓強不得高于-60Pa；安全柜室、內(nèi)更衣室、淋浴室和外更衣室的相對壓強依次增高，相鄰房間之間應有壓差，保持在10~15Pa之間。核心區(qū)域的空氣潔凈度以七級至八級為宜。實驗室人工照明應均勻，不眩目，照度不低于500lx。e)進風為三級過濾系統(tǒng)，最后一級必須經(jīng)過高效過濾器過濾。

f)來自整個核心區(qū)域的排風必須連續(xù)經(jīng)過兩個高效過濾器處理。排風口應遠離實驗室區(qū)和進風口。

g)進風和排風高效過濾器必須安裝在實驗室各房間設在圍護結(jié)構(gòu)上的風口里，以避免污染風管。高效過濾器風口結(jié)構(gòu)必須在更換高效過濾器之前實現(xiàn)就地消毒?；虿捎每稍跉饷艽羞M行更換的過濾器結(jié)構(gòu)，以后再對高效過濾器進行消毒或焚燒。每臺高效過濾器安裝前后必須進行檢測，運行后每年也必須進行一次檢測。6.4.2.5 安全裝置及特殊設備

a)安全柜室必須設置III級生物安全柜。

b)高壓滅菌鍋的門必須自動控制，只有在滅菌循環(huán)完成后，其外門方可開啟。

c)必須提供雙開門的液體浸泡槽、熏蒸消毒室或用于消毒的通風氣閘室，對來自III級生物安全柜和安全柜室的不能高壓消毒的物品進行消毒，使其安全進出。

d)如果有中央真空管線系統(tǒng)，不應在安全柜室以外的空間使用。在線的高效過濾器盡可能接近每個使用點或截門處。濾器應易于現(xiàn)場消毒或更換。其他通往安全柜室的氣、液管線要求安裝保護裝置以防止回流。e)自內(nèi)更衣室（含衛(wèi)生間），安全柜室水池下水，地漏以及高壓消毒室和其他來源流出的液體在排往下水道之前，必需經(jīng)過消毒，最好用加熱消毒法。地漏必須有充滿對被實驗傳染性物質(zhì)有效的化學消毒劑的水封，它們直接通往液體消毒系統(tǒng)。下水道口和其他服務管線均應安裝高效過濾器。自淋浴室和外更衣室、廁所排出的液體可以不經(jīng)過任何處理直接排到下水道中。對液體廢棄物的消毒效果必須經(jīng)過證實。

f)必須為實驗室的核心區(qū)（安全柜室、內(nèi)更衣室、淋浴室u和外更衣室）的通風系統(tǒng)、報警器、照明、進出控制和生物安全柜設置可以自動啟動的緊急電源。6.4.2.6 其他

a)工作臺表面應無縫或為密封的表面。應不透水，耐腐蝕、耐熱。

b)實驗室的家具應簡單，為開放結(jié)構(gòu)，且牢固。實驗臺、安全柜和其他設備之間留有空間以便能夠清理和消毒。椅子和其他設施表面應鋪上非纖維材料使之容易消毒。家具和設備的邊角和突出部位應光滑、無毛刺，以圓弧形為宜。

c)在安全柜室、內(nèi)外更衣室近門處安裝非手動操作的或自動洗手池。d)實驗室與外部必須設有通訊系統(tǒng)，宜設閉路電視系統(tǒng)。

e)實驗室內(nèi)的實驗記錄等資料必須通過傳真機發(fā)送至實驗室外。6.4.3 穿著正壓服型實驗室設計和建造的特殊要求 6.4.3.1 選址：實驗室應建造在獨立的建筑物內(nèi)或?qū)嶒炇医ㄖ飪?nèi)獨立的區(qū)域。6.4.3.2平面布局 a)實驗室核心區(qū)域由安放有II級生物安全柜的房間（主實驗室）和進入通道組成。進入通道包括更衣區(qū)和消毒區(qū)。更衣區(qū)依次為外更衣室、淋浴室和內(nèi)更衣室。消毒區(qū)為化學淋浴室，工作人員離開主實驗室時首先經(jīng)過化學淋浴消毒正壓防護服表面。核心區(qū)任何相鄰的門之間都有自動連鎖裝置，防止兩個相鄰的門被同時打開。對于不能從更衣室攜帶進出主實驗室的材料、物品和器材，應在主實驗室墻上設置具有雙門結(jié)構(gòu)的高壓滅菌鍋、浸泡消毒槽、熏蒸室或帶有消毒裝置的通風傳遞窗，以便進行傳遞或消毒。必須設置帶氣閘室的緊急出口通道。b)同本標準6.4.2.2b)中的要求。6.4.3.3 圍護結(jié)構(gòu)：與本標準6.4.2.3中各款的要求相同。6.4.3.4 通風空調(diào)

a)實驗區(qū)必須保持負壓程度最高，其相對壓強不得高于-80Pa；實驗區(qū)、化學消毒淋浴室、內(nèi)更衣室、淋浴室和外更衣室的相對壓強依次增高，相鄰房間之間保持10Pa~15Pa的壓差。核心區(qū)域的空氣潔凈度以七級至八級為宜。b)除以上述條款外，其他與本標準6.4.2.3中各款的要求相同。6.4.3.5 安全裝置及特殊設備

a)主實驗室必須設置至少為II級的生物安全柜。

b)進入實驗室的工作人員必須穿著正壓防護服，由高效過濾器提供保護的生命支持系統(tǒng)供給呼吸用氣。生命支持系統(tǒng)包括提供超量呼吸氣體的正壓供氣裝置，報警器和緊急支援氣罐。工作服內(nèi)氣壓相對周圍環(huán)境為持續(xù)正壓。必須為生命支持系統(tǒng)設置自動啟動的緊急電源。c)除上述條款外，其他與本標準6.4.2.5中各款的要求相同。

6.4.3.6 其他：與本標準6.4.2.6中各款的要求相同 實驗脊椎動物生物安全防護實驗室

7.1 在設計實驗脊椎動物安全防護實驗室時必須同時滿足標準中相應級別生物安全防護實驗室和GB14925-2001《實驗動物環(huán)境及設施》中的要求。

7.2 在設計實驗脊椎動物生物安全防護實驗室時必須充分考慮動物活動本身產(chǎn)生的危險（如產(chǎn)生氣溶膠，撕咬抓撓對人的危害等），并在安全操作規(guī)程、安全設備和個體防護、實驗室設計建設方面采取必要措施。

7.3 使用實驗脊椎動物的生物安全防護實驗室必須與一般動物繁殖設施實施物理隔離。

7.4 使用實驗脊椎動物生物安全防護實驗室中的動物必須置于帶有凈化通風裝置的負壓箱籠系統(tǒng)內(nèi)。

7.5 四級實驗脊椎動物生物安全防護實驗室中的動物，在安全柜型實驗室中必須置于III級生物安全柜中；在穿著正壓服型實驗室中，工作人員必須穿著正壓服，動物則必須置于帶有凈化通風裝置的負壓箱籠系統(tǒng)內(nèi)。生物危險標志使用 8.1 生物危險標志

8.2生物危險標志的使用

8.2.1 在二級以上的生物安全防護實驗室的入口明顯位置貼有生物危險標志，并表明級別。

8.2.2 所有盛裝傳染性物質(zhì)的容器表面明顯位置處必須貼有生物危險標志，并按所在生物安全防護實驗室的級別表明相同的級別。新建三級和四級生物安全防護實驗室的驗收和現(xiàn)有生物安全防護實驗室的檢測

9.1 新建三級和四級生物安全防護實驗室的驗收和啟用。分為工程竣工驗收、專家組驗收和批準啟用三個階段。工程竣工驗收后，新建的三級和四級生物安全防護實驗室必須先由專家組進行驗收，并提出驗收報告，然后經(jīng)有關(guān)主管部門批準后方可啟用。

9.1.1 專家組驗收

專家組驗收時必須進行文件審查、現(xiàn)場實地驗收檢查和對工作人員的抽查考核，并提出驗收報告。

9.1.1.1 專家組驗收時必須審查的文件 a)立項報告和相關(guān)文件； b)實驗微生物危害評估報告；

c)設計任務書、設計說明和設計圖紙。如已納入基建項目，基建程序所要求必備的其他文件；

d)可部分參照JGJ 71-1990潔凈室施工及驗收規(guī)范進行竣工驗收和檢測報告；

e)第三方檢測報告，包括各房間壓差、潔凈度、噪聲和排風高效空氣過濾器檢漏等；

f)實驗室使用和操作技術(shù)規(guī)程； g)實驗室管理制度；

h)實驗微生物操作規(guī)程（每種一份）； i）緊急情況處理規(guī)程；

j)工作人員（含本人簽字）登記表； k)實驗室內(nèi)儀器登記表； l)工作 人員培訓記錄；

m)工作人員體檢（含血清檢查）和免疫接種登記表；

以上（f~m）各項應匯總裝訂成一冊，封面標題為“生物安全手冊”。登記表和記錄部分應留有足夠空間供后續(xù)之用。

n)實驗室使用登記本（工作日志）o）緊急情況登記和處理記錄本。9.1.1.2 實驗室工作人員抽查考核。

在驗收過程中應對工作人員以口試或筆試的形式進行抽查，抽查人數(shù)不得少于工作人員總數(shù)的四分之一。

9.2 現(xiàn)用三級和四級生物安全防護實驗室和II級生物安全柜的檢測

9.2.1 現(xiàn)用三級和四級生物安全防護實驗室的圍護結(jié)構(gòu)、通風系統(tǒng)（含更高效過濾器）維修后，以及生物安全柜移動或檢修后，必須進行重新檢測（含生物安全柜）。檢測根據(jù)本標準和JGJ 71-1990的要求和設計任務書的指標進行。

9.2.2 現(xiàn)用三級和四級生物安全防護實驗室啟用后每年進行一次檢測。9.2.3 各級生物安全防護實驗室中使用的II級生物安全柜必須每年進行一次現(xiàn)場檢測（見附錄B）?，F(xiàn)用三級和四級生物安全防護實驗室的使用和維護 10.1 現(xiàn)用三級和四級生物安全保護實驗室的使用和維護必須按本標準和實驗室生物安全手冊的要求進行。

10.2 對已通過驗收的實驗室中與生物安全有關(guān)的設施和設備不能擅自進行改動。

10.3 如確需變更實驗室的結(jié)構(gòu)和設備，必須經(jīng)有關(guān)專家論證和主管部門批準。10.4 實驗室應由專業(yè)人員在保證安全的條件下進行應急和定期檢修與保養(yǎng)。

生物制品命名規(guī)程

Requirements for Terminology of Biologics 生物制品的定義

生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞以及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品。目前，我國人用生物制品包括外診斷制品以及其他活性制劑（包括毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、重組DNA產(chǎn)品、抗原一抗體復合物、免疫調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑等）。生物制品的種類

根據(jù)各種制品的組成及用途分類如下。2.1 疫苗（Vaccines）

2.1.1 細菌類疫苗（Bacterial Vaccines）

由有關(guān)細菌、螺旋體或其衍生物制成的減毒活疫苗、滅活疫苗、重組DNA疫苗、亞單位疫苗等，如卡介苗、傷寒Vi多糖疫苗、破傷風疫苗（類毒素）等。

2.1.2 病毒類疫苗（Viral Vaccines）

由病毒、衣原體、立克次體或其衍生物制成的減毒活疫苗、滅活疫苗、重組DNA疫苗、亞單位疫苗等，如麻疹減毒活疫苗、重組（CHO細胞）乙型肝炎疫苗等。

2.1.3 聯(lián)合疫苗（Combined Vaccines）

由兩種或兩種以上疫苗抗原原液配制成的具有多種免疫原性的滅活疫苗或活疫苗，如百日咳、白喉、破傷風聯(lián)合疫苗（DTP），麻疹、流行性腮腺炎、風疹聯(lián)合疫苗（MMP）等。

2.2 抗毒素及免疫血清（Antitoxin and Antisera）

由特定抗原免疫動物所得血漿制成的抗毒素或免疫血清，如破傷風抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治療或被動免疫預防。

2.3 血液制品（Blood Products）

由健康人的血漿或特異免疫人血漿分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組成或血細胞組分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等，用于診斷、治療或被動免疫預防。

2.4 細胞因子（Cytokines）及重組DNA產(chǎn)品（Recombinant DNA Products）由健康人血細胞增殖、分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的多肽類或蛋白質(zhì)類制劑，如干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、紅細胞生成素（EPO）等，用于治療。2.5 診斷制品（Diagnostic Reagents）2.5.1 體外診斷制品

由特定抗原、抗體或有關(guān)生物物質(zhì)制成的免疫診斷試劑或診斷試劑盒，如傷寒、副傷寒、變形桿菌（OX19、OX2、OXK）診斷菌 液，沙門氏菌屬診斷血清，HBsAg酶聯(lián)免疫診斷試劑盒等，用于體外免疫診斷。

2.5.2 體內(nèi)診斷制品

由變態(tài)反應原或有關(guān)抗原材料制成的免疫診斷試劑，如卡介菌純蛋白衍生物（BCG-PPD）、布氏菌純蛋白衍生物（RB-PPD）、錫克試驗毒素、單克隆抗體等，用于體內(nèi)免疫診斷。

2.6 其他制品（Else Products）

由有關(guān)生物材料或特定方法制成，不屬于上述5類的其他生物制劑，用于治療或預防疾病。如治療用A型肉毒毒素制劑、微生態(tài)制劑和卡介菌多糖、核算制劑等。生物制品的命名 3.1 命名原則

參照中國生物制品傳統(tǒng)命名及WHO規(guī)程命名方式，制品的基本名稱一般可由三個部分組成。第一部分列出（有時不列）制法或群及型別（如重組、A群）等 冠語；第二部分列出制品所針對的疾病（如麻疹、傷寒等）或微生物名（如沙門氏菌等），或組成成分（如Vi多糖）或人名（如卡介、錫克等），或起始材料（如人血、CHO細胞等）；第三部分列出制品種類（如疫苗、抗毒素、診斷試劑等）。基本名稱的模式簡列如下：

（制法或群、型別）+（病名、微生物名、組分、人名或材料）+（品種名）以上僅為一般原則。對各個具體制品的命名，尚需參照以下方法及各類制品命名舉例擬定，并可按制品特點對第一、二部分作出取舍。

3.2命名方法 3.2.1 制造方法

3.2.1.1 制法一般不標明。但一種制品存在多種制造方法者需標明，如重組DNA者，則加“重組”，以與非重組制品相區(qū)別。如麻疹減毒活疫苗、重組（酵母）乙型肝炎疫苗、人血白蛋白（低溫乙醇蛋白分離法）。

3.2.1.2 液體制劑者不需加“液體”二字，如同時有液體制劑和凍干 制劑者，凍干制劑應加“凍干”二字，如只有凍干制劑，按國際慣亦可加“凍干”二字。如鉤端螺旋體疫苗、傷寒Vi多糖疫苗、凍干人凝血因子VIII。

3.2.2 用法與用途

3.2.2.1 一般用法均不要標明。特定途徑是用者必須標明。如皮內(nèi)注射用卡介苗、靜脈注射用人免疫球蛋白（pH4）。

3.2.2.2 預防用制品均不要在基本名稱前標明預防用。

3.2.2.3 細菌類治療用制品可在基本名稱后加“制劑”二字。如治療用短棒狀桿菌制劑、雙歧桿菌活菌制劑。

3.2.2.4 成人用或青少年用制品，可在基本名稱后用括號注明。

3.2.2.5 預防人、畜共患疾病的同名同型制品應標明人用，以與獸用制品相區(qū)別。

3.2.2.6 體內(nèi)診斷用制品一般不加診斷字樣。如結(jié)核菌素純蛋白衍化物（TB-PPD、錫克試驗毒素。

3.2.3 多聯(lián)、多價與群、型

3.2.3.1 一種制劑包含幾個不同抗原成分的制品，應于制品種類前加“聯(lián)合”二字。如吸附無細胞百日咳、白喉、破傷風（DTPa）聯(lián)合疫苗，麻疹、腮腺炎、風疹（MMR）聯(lián)合疫苗。

3.2.3.2 一種制劑包含同一制品的不同群、型別者，應與制品種類前加“多價或n價”字樣，并加括號注明群、型名稱。如雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗。

3.2.4 品種前加形容詞

為進一步闡明制品的性質(zhì)，必要時在基本名稱的品種前加滅活、活、純化等形容詞。如麻疹減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、I型腎綜合征出血熱純化疫苗。

3.3 新生物制品名稱、商品注冊名稱及其他

新生物制品的命名應參考上述原則及方法。各制品的商品注冊名稱由生產(chǎn)單位自定，并申報國家贗品管理當局。制品譯名一律使用英語。有關(guān)生物制品規(guī)程的術(shù)語及用于

為統(tǒng)一規(guī)程用語及術(shù)語，參照中國GMP、WHO規(guī)程及WHO《生物制品規(guī)程詞匯》制定《生物制品規(guī)程部分術(shù)語及用語的含義》作為附錄。

附錄：生物制品規(guī)程部分術(shù)語及用于的含義

生產(chǎn)（制造）（Production, Manufacturing）藥品、生物制品生產(chǎn)（制造）過程中的全部操作步驟。

生產(chǎn)單位（Production Unit，Manufacturer）通指生產(chǎn)（制造）藥品、生物制品的研究所、企業(yè)或公司等單位。

國家藥品管理當局（NCL，National Control Authority）主管藥品、生物制品質(zhì)量標準、質(zhì)量保證和質(zhì)量檢驗與監(jiān)督的國家權(quán)威職能機構(gòu)。

國家藥品檢定機構(gòu)（NCL，National Control Laboratory）隸屬于NCA，負責對國產(chǎn)及進口藥品、生物制品進行質(zhì)量檢驗、質(zhì)量控制和質(zhì)量監(jiān)督的國家專業(yè)機構(gòu)。

藥品（Pharmaceutical Products）指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質(zhì)，包括藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。含義詳見《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992）第七十六條。

生物制品（Biological Products, Biological Substances）含義詳見本版規(guī)程通則《生物制品命名規(guī)程》。

疫苗（Vaccine）通指用于免疫接種的病毒類疫苗（原稱疫苗）、細菌類疫苗（原稱菌苗或類毒素）。如麻疹減毒活疫苗、A群腦膜炎球菌多糖疫苗、吸附破傷風疫苗等。

聯(lián)合疫苗（Combined Vaccine）指兩種或兩種以上疫苗原液按特定比例配合并加入適量吸附劑或穩(wěn)定劑制成的具有多種免疫原性的疫苗。如白喉、破傷風聯(lián)合疫苗，百日咳、白喉、破傷風聯(lián)合疫苗、麻疹、流行性腮腺炎、風疹聯(lián)合疫苗等。

二價疫苗及多價疫苗（Bivalent Vaccine;Polyvalent Vaccine）由單一型（或群）抗原成分組成的疫苗通稱單價疫苗。由二個或二個以上同一種但不同型（或群）抗原合并組成的含有二價或多價抗原成分的一種疫苗，則分別稱為二價疫苗或多價疫苗。

重組DNA制品（Recombinant DNA Products, rDNA Product）將分離提取得可表達有免疫原性或治療性物質(zhì)的目的基因（DNA）插入適宜的質(zhì)粒載體，爾后導入選定的受體細胞（哺乳動物的、酵母的、大腸桿菌的或昆蟲的）中進行增殖，由培養(yǎng)分泌物或細胞破碎物中提取精制目的基因產(chǎn)物，制成用于預防、治療或診斷的生物制品稱重組DNA制品，簡稱重組制品（此類制品原稱基因工程制品）。

血液制品（Blood Products）由健康人的血漿或特異免疫人血漿分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分或血細胞組分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等，用于診斷、治療或被動免疫預防。

國家標準品（Biological Standards）系用WHO正式頒布的標準品標定國家或某一實驗室的生物標準品，經(jīng)過協(xié)作研究和檢定，準確標明國際單位（IU），其穩(wěn)定性高，并經(jīng)國家藥品管理當局批準，成為國家生物標準品（National Biological Standards）。

國家參考品（Biological Reference Reagents）一般為生物學診斷試劑或診斷用生物物質(zhì)，或用于鑒定微生物及其衍生物或診斷疾病的高度特異血清。這些生物參考品未經(jīng)定其國際單位，一般只用于鑒別試驗，不用于活性或效價的定量測定，然而，某些參考品（例如用于麻疹疫苗滴定或類毒素絮狀單位測定的參考品）用于定量測定。國際生物參考品由WHO分發(fā)；國家生物參考品由國家藥品管理當局認可和分發(fā)。

物料（Materials）泛指原料、輔料、單一收獲物（液）、原液、中間產(chǎn)品、半成品、包裝材料等。

原料（Raw Materials, Source Materials）藥品、生物制品生產(chǎn)過程中使用的所有投入物料，包括生物材料和化學材料，輔料除外。

輔料（Additives, Supplement Materials）指生產(chǎn)藥品、生物制品調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑。

包裝材料（Packaging Materials）指成品內(nèi)外包裝物料、標簽、防偽標志和使用說明。

血液（或稱全血）（Blood，Whole Blood）采集于含有抗凝劑溶液中的血液?？鼓芤褐锌珊虿缓瑺I養(yǎng)物（如葡萄糖或腺嘌呤等）。

血漿（Plasma）血液采集于含有抗凝劑的接收容器中，分離血細胞后保留的液體部分；或在單采漿過程中抗凝血液經(jīng)連續(xù)過濾或離心分離后的液體部分。

單采血漿術(shù)和單采細胞術(shù)（Plasmapheresis and Cytapheresis）用物理學方法由全血分離出血漿或一種或多種血細胞組分，并將其余組分回輸給供血員的操作技術(shù)。

載體（Carrier）系一種通常為蛋白質(zhì)的分子。將其作為載體，使另一微生物多糖以化學方法連接其上，以誘生T-細胞免疫應答，改善多糖的體液免疫應答。

載體（DNA）（Vector）系一種DNA片段，它可在宿主細胞內(nèi)引致自身復制，其他DNA分子也可與之連接擴增。很多載體是細菌質(zhì)粒，在某些情況下，一種載體在導入細胞后可與宿主細胞染色體整合，并在宿主組織生長和繁殖過程中保持其模式。

質(zhì)粒（Plasmid）系一種能自主復制的環(huán)狀額外染色體DNA元件。它通常攜帶一定數(shù)量的基因，其中有些基因可授予抗生素的抗性，該抗性常用于判斷生物體是否含有此種質(zhì)粒，從而識別生物體。

減毒株（Attenuated Strains）一種細菌或病毒，其對特定宿主的毒力已被適當減弱或已消失。

原始種子批（Primary Seed Lot）一定數(shù)量的已驗明其來源、歷史和生物學特性并經(jīng)臨床研究證明其安全性和免疫性良好的病毒株（或菌株）或用于制備原疫苗（Original Vaccine）的活病毒（或菌體）懸液。該懸液應加工為單一批，以確保其組成均一，并經(jīng)充分鑒定。原始種子批用于制備主種子批。

原疫苗（Original Vaccine）指按生產(chǎn)單位技術(shù)規(guī)范制備的疫苗，在臨床試驗中使安全和有免疫原性的。

主種子批（Master Seed Lot）一定數(shù)量的來自原始種子批地病毒株（或菌株）或用于制備原疫苗（Original Vaccine）的活病毒（或菌體）懸液。該懸液應加工為單一批，以確保其組成均一，并經(jīng)全面鑒定。主種子批用于制備疫苗生產(chǎn)用的工作種子批。

工作種子批（Working Seed Lot）按NCA批準的方法，從主種子批傳代而得到的活病毒或細菌。工作種子批用于生產(chǎn)疫苗。

細胞株（Cell Strains）系復制能力有限的細胞群。該細胞群接種于實驗動物時不能產(chǎn)生腫瘤，并具有來源組織的胞核性和貼壁細胞依賴性。

細胞庫（Cell Bank）系用來培養(yǎng)生產(chǎn)連續(xù)多批制品的細胞系統(tǒng)，該細胞系來源于經(jīng)充分鑒別和證明無外源因子的一個原始細胞庫（Primary Cell Bank ,PCB）和一個主細胞庫（Master Cell Bank，MCB）。從主細胞庫中取一定數(shù)量容器的細胞制備工作細胞庫。關(guān)于有限傳代次，應驗證超過常規(guī)生產(chǎn)所到達的有效傳代次或群體倍增數(shù)。

原始細胞庫（Primary Cell Bank ,PCB）一定量經(jīng)過充分鑒定的人、動物或其他來源的細胞；源自單一組織或細胞分裝于容器內(nèi)，組成應均一，凍存于-130攝氏度或以下，其中一支（瓶）或多支（瓶）可用于制備主細胞庫（Master Cell Bank，MCB）。

主細胞庫（Master Cell Bank，MCB）經(jīng)過充分鑒定一定量的人、動物或其他來源且保存適宜的細胞，一般是由原始細胞庫（Primary Cell Bank）的細胞制備而成，分裝于容器內(nèi)，組成應均一，保存于-130攝氏度或以下，通常用于制備工作細胞庫（Working Cell Bank, WCB）。

工作細胞庫（Working Cell Bank, WCB）由有限傳代水平的主細胞庫制備而來的均一性細胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，適當保存，常凍存于-130攝氏度或以下，其中一支（瓶）或多支（瓶）可用于生產(chǎn)。所有容器處理相同，其中一支（瓶）或多支（瓶）一旦由貯存庫中移出后，不得返回原種子貯存庫中。實際上，細胞種子是通過亞培養(yǎng)擴增至一定代次（或適宜的群體倍增數(shù)）后，由制造單位選定并由國家藥品管理當局批準。此細胞合并后分裝于安瓿，并低溫保存于WCB。

細胞系（Cell Line）系由第一次亞培養(yǎng)或由系列傳代培養(yǎng)中任何階段制備的細胞群（非原始培養(yǎng)細胞）。該細胞群通常是非均質(zhì)的。

傳代細胞系（Continuous Cell Lines, Established Cell Lines）系在體外能無限繁殖的細胞群，不具有來源組織的胞核性和貼壁細胞依賴性。

外源因子（Adventitious Agents, Extraneous agents）存在于接種物，細胞基質(zhì)及（或）生產(chǎn)制品所用的原材料及制品中的污染物，包括細菌、真菌、支原體和外源性病毒。

原始細胞培養(yǎng)物（Primary Cell Culture）直接由組織制備的細胞培養(yǎng)物。

單一收獲物（Single Harvest）在單一輪生產(chǎn)或一個連續(xù)工時中，用同一病毒或細菌株接種于基質(zhì)（一組動物或一批細胞或一批培養(yǎng)基）并一起培養(yǎng)、收貨的一定量病毒 或細菌懸液、病毒或其他目的生物物質(zhì)。

原液（Bulk）系指用于制造最終配制物（Final Formulation）或半成品（Final Bulk）的均一物質(zhì)。由一次或多次單一收獲物而得到，一般需要純化并可能配制一批或多批半成品。如屬微生物，通常視為原懸液（Bulk Suspension）。如原液已濃縮，經(jīng)稀釋成為半成品。對于多價制品（如三價脊灰疫苗），原液是由單價原液配制而成。

半成品（Final Bulk）由一批或多批原液（有效期相同或相近的）合并配制的、組成均一的并且是無菌的完工中間制品，分裝于一個或多個中間容器中。半成品可分裝至最終容器。

分裝批（Filling Lot，F(xiàn)inal Lot）

由同一批半成品在同一工時內(nèi)分裝（或

凍干）、密封于最終容器中的分裝后制品。在分裝（或凍干）過程中，其單支（瓶）可能污染的機會是均等的。在同一凍干機的為一個分裝批或亞批。

批（Lot ,Batch）在同一生產(chǎn)周期中，用同一批原料、同一方法生產(chǎn)出來的惡一定數(shù)量的一批制品，在規(guī)定限度內(nèi)，它具有同一性質(zhì)（均一性）和同一質(zhì)量。

亞批（Sub-lot）一批均一的半成品分裝于若干個中間容器中，即成為若干個亞批，爾后再分裝于最終容器；或一批均一的半成品，通過若干個分裝機分裝于最終容器，即成為若干個亞批。故亞批是分裝批的一部分。

批號（Lot No.）系用于識別產(chǎn)品“批”的標志，常用一組數(shù)字或字母加數(shù)字表示，此數(shù)字常用以反映年、月、日。

亞批號（Sub-Lot No.）系用于識別“亞批”的標志，常在批號數(shù)字后加-1，-2，-3等表示。

成品（Final Products）半成品分裝（或經(jīng)凍干）、密封于最終容器后，再經(jīng)目檢、貼簽、包裝，并經(jīng)全面檢定合格，簽發(fā)上市的制品。

失效周期（Expiry Date）指在特定條件下保存的制品，到此日期后一般已不可能繼續(xù)符合相應規(guī)程的各項要求，特別是效價要求，故不應繼續(xù)使用。失效日期應注明在成 品容器標簽上。并按國家藥品管理當局許可的有效期（Validity Period）確定天數(shù)、月數(shù)或年數(shù)。

有效周期（Validity Period）指由國家藥品管理當局許可用以簽發(fā)制品供臨床使用的最大有效期限。該效期是根據(jù)在產(chǎn)品開發(fā)過程中進行穩(wěn)定性研究獲得的貯存壽命（Shelf Life）而確定。

抗原性（Antigenicity）指在適宜的體外免疫學試驗中，某物質(zhì)和相應抗體相互反應的能力，如絮狀反應、免疫凝膠擴散反應、酶聯(lián)免疫測定等。

免疫原性（Immunogenicity）指某一制品使用后誘生免疫應答反應的能力。在疫苗接種情況下，此種反應導致出現(xiàn)理想的特異體液免疫（由B細胞產(chǎn)生抗體）或細胞免疫應答（各種T細胞增殖）或二者兼之，一般情況下使 被接種個體獲得對相關(guān)傳染病的保護。

同質(zhì)性、均一性（Homogeneity）就一種或多種特定性質(zhì)而論，某一制品或物質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)相同。最小致死量（MLD）在一定時間內(nèi)使一定體重的試驗動物全部死亡的最小毒素或毒菌劑量。

PBS 磷酸鹽緩沖生理鹽水。

PB 磷酸鹽緩沖液。

生物制品生產(chǎn)和檢定用菌、毒種管理規(guī)程

Requirements for Bacterial Viral Strains Used for Manufacture and Quality Control of Biologics 總則

1.1 本規(guī)程所稱之菌、毒種系指直接用于制造和檢定生物制品的細菌、立克次體或病毒等，以下簡稱菌、毒種。菌、毒種按《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》第二條分類。

1.2 各生產(chǎn)單位按規(guī)程生產(chǎn)或檢定生物制品所用之菌、毒種由國家藥品檢定機構(gòu)或國家藥品管理當局委托的單位保存、檢定及分發(fā)。凡增加、減少或變更生產(chǎn)及檢定用菌、毒種，及各生產(chǎn)單位自行分離或收集的菌、毒種，擬用于生產(chǎn)或檢定者，均須經(jīng)國家藥品檢定機構(gòu)審查、國家藥品管理當局認可。新生物制品所用的菌、毒種按國家藥品管理當局《新生物制品審批辦法》辦理。

1.3 生物制品生產(chǎn)應采用種子批系統(tǒng)。原始種子批（Primary Seed Lot）應驗明其記錄、歷史、來源和生物學特征。從原始種子批傳代、擴增后保存的為主種子批（Master Seed Lot）。從主種子批傳代、擴增后保存的為工作種子批（Working Seed Lot）。工作種子批的生物學特征應與原始種子批一致，每批主種子批和工作種子批均應按規(guī)程要求保管、檢定和使用。1.4 各生產(chǎn)單位應指定專門部門對本單位的菌、毒種施行統(tǒng)一管理，每年向單位領(lǐng)導書面報告管理情況，并抄報國家藥品檢定機構(gòu)。2 菌、毒種登記程序

2.1 菌、毒種由國家藥品檢定機構(gòu)統(tǒng)一進行國家菌、毒種編號，各單位不得更改及仿冒。未經(jīng)統(tǒng)一編號的菌、毒種不得用于生產(chǎn)和檢定。

2.2 保管菌、毒種應有嚴格的登記制度，建立詳細的總帳及分類帳。收到菌、毒種后應立即進行編號登記，詳細記錄菌、毒種的學名、株名、歷史、來源、特性、用途、批號、傳代凍干日期、數(shù)量。在保管過程中，凡傳代、凍干及分布，均應及時登記，并定期核對庫存數(shù)量。

2.3 收到菌、毒種后一般應及時進行檢定。用培養(yǎng)基保存的菌種應立即檢定。3 菌、毒種的檢定

3.1 生產(chǎn)用菌、毒種應按各項制品規(guī)程要求定期進行檢定。

3.2 所有菌、毒種檢定結(jié)果應及時記入菌、毒種檢定專用記錄內(nèi)。

3.3 不同屬或同屬菌、毒種的強度及弱毒株不得同時在同一無菌室內(nèi)操作。

一、二類菌、毒種及芽胞菌、真菌必須在嚴格隔離的專用實驗室及動物室內(nèi)操作，并應加強對操作人員的防護。活菌、活毒操作必須嚴格執(zhí)行《活菌、活毒操作管理制度》。

3.4 三、四類菌、毒種的操作應按各項制品規(guī)程的規(guī)定在專用或適宜的實驗室內(nèi)進行。3.5 各單位的質(zhì)量檢定部門應定期了解本單位的菌、毒種保管、檢定及使用情況，必要時進行抽查，或會同制造部門進行抽查。4 菌、毒種的保管

4.1 菌、毒種經(jīng)檢定后，應根據(jù)其特性選用適當方法及時保存。最好凍干，低溫保存。4.2 不能凍干保存的菌、毒種，應保存2份或保存于2種培養(yǎng)基，一份供定期移種或傳代用，另一份供經(jīng)常移種或傳代用。用培養(yǎng)基保存的菌種管應用石蠟密封或熔封。4.3 保存的菌、毒種傳代或凍干均應填寫專用記錄。4.4 菌種管上應有牢固的標簽，標明菌、毒種編號、代次、批號、日期。5 菌、毒種的銷毀

5.1 銷毀無保存價值的一、二類菌、毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批須經(jīng)單位領(lǐng)導批準，銷毀三、四類菌、毒種須經(jīng)部門領(lǐng)導批準，并在帳上注銷，寫明銷毀原因和方式。5.2 保存的菌、毒種傳代、移種后，銷毀原菌、毒種之前，應仔細檢查新舊菌、毒種的標簽是否正確。菌、毒種的交換

6.1 菌、毒種最好凍干、真空封口發(fā)出，如不可能，毒種亦可以組織塊或細胞液形式發(fā)出，菌種亦可用培養(yǎng)基保存發(fā)出，但管口必須密封。

6.2 各生產(chǎn)單位或其他機構(gòu)之間相互索取的菌、毒種，凡直接用于生產(chǎn)及檢定者，均須經(jīng)國家藥品檢定機構(gòu)審查認可。7 菌、毒種的索取與分發(fā)

7.1 索取或郵寄菌、毒種，必須按《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》執(zhí)行。7.2 分發(fā)生物制品生產(chǎn)和檢定用菌、毒種，應附上詳細的歷史記錄及各項檢定結(jié)果。

生物制品國家標準物質(zhì)制備和標定規(guī)程

Requirements for Preparation and Calibration of National Standard Substances of Biologics 標準物質(zhì)的種類和定義 標準物質(zhì)分為二類。

國家標準品

系指用國際標準品標定的，或我國自行研制的（尚無國際標準品者）用于衡量某一制品效價或毒性的特定物質(zhì)，其生物活性以國際單位或以單位表示。

國家參考品

系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于微生物（或其產(chǎn)物）鑒定或疾病診斷的生物診斷試劑、生物材料或特異性抗血清以及用于某些不用國際單位表示的制品的定量檢定用特定物質(zhì)。2 標準物質(zhì)的制備和標定

2.1 標準物質(zhì)的制備、標定由國家藥品檢定機構(gòu)負責。國際標準品、國際參考品由國家藥品檢定機構(gòu)向WHO索取，并保管和使用。2.2 新建標準物質(zhì)的研制 2.2.1 原材料選擇

生物標準物質(zhì)原材料應與待檢樣品同質(zhì)，不應含有干擾性雜質(zhì)，應有足夠的穩(wěn)定性和高度的特異性，并有足夠的數(shù)量。

2.2.2 標準物質(zhì)的配制、分裝、凍干和熔封

2.2.2.1 根據(jù)各種標準物質(zhì)的要求，進行配制、稀釋。需要加保護劑等物質(zhì)者，該類物質(zhì)應對標準物質(zhì)活性、穩(wěn)定性和試驗操作過程無影響，并且其本身在干燥時不揮發(fā)。2.2.2.2 經(jīng)一般質(zhì)量檢定合格后，精確分裝，精確度應在±1﹪以內(nèi)。

2.2.2.3 需要干燥保存者分裝后立即進行凍干和熔封。凍干者水分含量應不高于3﹪。2.2.2.4 整個分裝、凍干和熔封過程，必須密切注意各安瓿效價和穩(wěn)定性的一致性。2.2.3 標定

2.2.3.1 協(xié)作標定

新建標準物質(zhì)的研制或標定一般需有至少3個有經(jīng)驗的實驗室協(xié)作進行。參加單位應采用統(tǒng)一的設計方案，統(tǒng)一的方法，統(tǒng)一的記錄格式，標定結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計學處理（標定結(jié)果至少需取得5次獨立的有效結(jié)果）。

2.2.3.2 活性值（效價單位或毒性單位）的確定 一般用各協(xié)作單位結(jié)果的均值表示，由國家藥品檢定機構(gòu)收集各協(xié)作單位標定結(jié)果，統(tǒng)一整理統(tǒng)計并上報國家藥品管理當局批準。2.2.4 穩(wěn)定性研究

研制過程應進行加速破壞試驗，根據(jù)制品性質(zhì)放不同溫度（一般放4℃、22℃、37℃、-20℃）、不同時間，作活性測定以評估其穩(wěn)定情況。標準物質(zhì)建立以后應定期與國際標準物質(zhì)比較，觀察活性是否下降。

2.3 標準物質(zhì)替換批的制備與標定

2.3.1 由國家藥品檢定機構(gòu)負責制備與標定

2.3.2 制備標準物質(zhì)替換批的原材料，其生化和生物學特性指標盡可能與上批標準相同或接近。標準物質(zhì)的審批

3.1 新建標準物質(zhì)由國家藥品檢定機構(gòu)對協(xié)作標定的結(jié)果進行審查并認可后，報上級主管機構(gòu)批準，發(fā)放批準證書。

3.2 標準物質(zhì)替換批由國家藥品檢定機構(gòu)審查批準。3.3 新建標準物質(zhì)在取得批準證書后，方可發(fā)出使用。4 標簽

4.1 符合規(guī)定的合格標準物質(zhì)由國家藥品檢定機構(gòu)的質(zhì)量保證部門核發(fā)標簽。

4.2 標簽內(nèi)容一般包括：①中文名稱；②批號；③標示量（含1個國際單位的固體量，或每1mg含國際單位數(shù)量，或安瓿內(nèi)所含國際單位的數(shù)量）；④保存條件；⑤分發(fā)單位；⑥失效日期。標準物質(zhì)的索取和保管

5.1 索取標準物質(zhì)應直接向國家藥品檢定機構(gòu)申請。國家標準物質(zhì)系提供給各生產(chǎn)單位標定其工作標準或直接用于檢定。

5.2 標準物質(zhì)應儲存于適應的溫度、濕度等條件下，其保存條件需定期檢查并記錄。5.3 標準物質(zhì)需由專人保管、發(fā)放。

生物制品分批規(guī)程

Requirements for Defining Batches of Biologics 生物制品之間成品均應按照本規(guī)程分批。有專門規(guī)定者除外。2 生物制品之批號由生產(chǎn)部門編制，質(zhì)量檢定部門審定。3 生物制品批號的編碼原則為年＿月＿流水號。年號應寫公歷年號4位數(shù)，月份寫二位數(shù)。例如2000（年）05（月）18（流水號）。4 生物制品之某一批號，其所含內(nèi)容 必須完全一致，即同一批的任何一瓶制品之來源與質(zhì)量必須與其他任何一瓶完全相同，于抽檢若干瓶數(shù)后，能對整批制品作出評定（單人或少數(shù)人份血液、血漿制備的制品除外）。5 批號的確定

5.1 制品分裝前最后一道工序為稀釋、混合、吸附、混合后過濾或稀釋后過濾時，應在此時編定制品之批號。如在上述工序之后，該批制品必須分做若干大瓶時，應于每瓶記載之批號后，加上亞批號。非同日或同次稀釋、混合、吸附、過濾的制品不得做為一批。

5.2 混勻或稀釋后的制品如用兩個以上濾器過濾時，應按濾器劃分為不同批（或亞批）號，同一制品分次過濾時，亦應按次數(shù)劃分為不同批（或亞批）號。

5.3 用大罐稀釋后直接分裝的制品，每罐為一個批號，并按分裝機分為亞批號。

5.4 同一批制品如用不同凍干機進行凍干，或分為數(shù)次凍干時，應按凍干機或凍干次數(shù)劃分為亞批號。

5.5 在分裝過程中更換注射器后應另編亞批號。制品分批后，每批所用器械及用具未經(jīng)洗凈滅菌，不得用于另一批制品。7 同一制品的批號不得重復。凡經(jīng)檢定合格的成品，每批應保留足夠2次檢定用的數(shù)量。

生物制品分裝規(guī)程

Requirements of Filling of Biologics 在生物制品劑型中主要為注射劑，故本規(guī)程針對注射劑制定。其他膠囊劑、片劑、散劑、滴眼劑、栓劑及本規(guī)程未提到之劑型的分裝要求和實際裝量等，均按現(xiàn)行《中國藥典》制劑通則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。質(zhì)量檢定部門認可

符合質(zhì)量標準的半成品經(jīng)質(zhì)量檢定部門認可后，方可進行分裝（有專門規(guī)定者除外）。分裝容器及用具

2.1 分裝制品的玻璃容器，應一律為硬質(zhì)中性玻璃制成，其檢查方法及標準應符合現(xiàn)行《中國藥典》規(guī)定。玻璃容器至少經(jīng)高壓蒸汽120℃滅菌1小時，或干熱180℃滅菌2小時，或能達到同樣效果的其他滅菌方法處理，不得有玻璃碎片掉下和堿性物質(zhì)析出。

2.2 凡接觸制品的分裝容器及用具必須單獨刷洗。血清類制品、血液制品、卡介苗、結(jié)核菌素等分裝用具應專用，未經(jīng)嚴格處理，不得用于其他制品。分裝車間

3.1 分裝車間應符合中國GMP要求。

3.2 分裝潔凈室與其他區(qū)域應保持一定壓差，并有顯示壓差的裝置。

3.3 分裝車間應光線充足，但須避免光線直接射入。室內(nèi)應經(jīng)常保持干燥。凍干制品封口之潔凈室的相對濕度應不超過60﹪。

3.4 分裝車間內(nèi)的設備、器具應力求簡單，避免積藏塵埃污垢。室內(nèi)不應用竹、藤、木器，以防真菌生長。

第四篇：獸藥GMP檢查驗收項目(生物制品)(精)

獸藥GMP檢查驗收項目(生物制品)

綜合評定結(jié)果：

涉及一般條款 條，結(jié)果屬于“Y” 條，屬于“Yˉ” 條，屬于“N” 條，一般條款缺陷率為 %。涉及關(guān)鍵條款 條，結(jié)果屬于“Y” 條，屬于“Yˉ” 條，屬于“N” 條。檢查組成員簽名： 日 期： 年 月 日

第五篇：最新的GMP工藝用水檢查指南

最新的GMP工藝用水檢查指南（2010版）

工藝用水是許多醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可缺少的，而其制備、檢測、儲存等影響工藝用水質(zhì)量的過程，也直接或間接的影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。醫(yī)療器械行業(yè)中所使用的工藝用水更由于醫(yī)療器械產(chǎn)品本身及其生產(chǎn)工藝的特性而具有一些自身的特點。本檢查要點指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強對醫(yī)療器械工藝用水相關(guān)過程的認知和把握，指導全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)工藝用水控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在工藝用水環(huán)節(jié)的管理要求提供參考。

當國家相關(guān)法規(guī)、標準、檢查要求、制備方法發(fā)生變化時，應重新討 論以確保本指南持續(xù)符合要求。

一、適用范圍

本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企 業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項涉及工藝

用水檢查的參考資料。

二、檢查要點及流程

以下檢查要點的表述主要分為對現(xiàn)場情況和文件資料的檢查兩部分，但在實際檢查過程中應特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的情況與企業(yè) 的規(guī)

定、文件、記錄的符合性。

（一）現(xiàn)場觀察企業(yè)工藝用水制水設備及制備環(huán)境 對于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應進行適當?shù)挠涗洝?.詢問制水設備的生產(chǎn)廠家名稱；

2.詢問制水人員制備的工藝用水種類（純化水或/和注射用水或/和實

驗室分析用水等）；

3.詢問制水人員工藝用水的制備方法和流程； 4.現(xiàn)場查看制水設備的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)組成；

5.現(xiàn)場查看制水設備設置的采水監(jiān)測點，出水點至少應設置在進入純 化水儲罐前、在線消毒設備前后、進入注射用水儲罐前（如涉及）、各個涉

及使用工藝用水的功能間使用點以及總進水點、總回水點； 6.現(xiàn)場查看制水設備的狀態(tài)標識（正常、維護、停用）；

7.現(xiàn)場查看潔凈區(qū)（室）內(nèi)工藝用水輸送管道的布局情況，使用工藝 用水的功能間是否均設置了出水點；

8.現(xiàn)場查看制水設備的輸送管道的水種和流向標識，分別使用多種工 藝用水時，輸水管道上應明示工藝用水種類以及流向；

9.詢問制水人員制水設備管道的清洗消毒要求（頻次、消毒方法、操 作流程）；

10.詢問制水人員工藝用水的使用環(huán)節(jié)和儲存要求；

11.現(xiàn)場查看生化實驗室用于工藝用水檢驗的有關(guān)設備、器具、試劑及

儲存環(huán)境，試劑如為自行制備，應至少標識試劑名稱、制備人、制備日期

以及有效期等信息；

12.詢問檢驗人員檢驗工藝用水指標的試液所用工藝用水的種類（純化

水或/和實驗室分析用水）；

13.詢問檢驗人員制水設備管道清洗消毒后的檢驗、驗證要求； 14.詢問檢驗人員工藝用水的監(jiān)測和檢測要求。必要時，要求檢驗人員

現(xiàn)場操作檢驗流程；

15.現(xiàn)場查看微生物實驗室，應能夠滿足進行微生物限度或/和細菌內(nèi) 毒素檢測的環(huán)境要求，并具有相關(guān)器具、試劑。

（二）查閱企業(yè)工藝用水有關(guān)的管理文件、記錄

對于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應進行適當?shù)挠涗洝?/p>

1.查閱制水設備生產(chǎn)廠家的資質(zhì)（《工商營業(yè)執(zhí)照》等證明文件）； 2.查閱制水設備的有關(guān)說明書及技術(shù)文件； 3.查閱工藝用水的制備流程圖或監(jiān)控系統(tǒng)； 4.查閱制水設備輸送管道的設計圖紙；

5.查閱制水人員、檢驗人員的任命書、上崗證以及培訓記錄；

6.查企業(yè)工藝用水分析報告，應對制水設備的產(chǎn)水質(zhì)量和產(chǎn)水數(shù)量進 行驗證，以證明能夠滿足產(chǎn)品和產(chǎn)量的需要，并保存相關(guān)驗證記錄； 7.查閱工藝用水管理規(guī)定中有關(guān)工藝用水的種類、使用環(huán)節(jié)、制備方 法、使用過程以及儲存的規(guī)定；

8.查閱制水設備管理規(guī)定中有關(guān)設備操作規(guī)程、管道清洗消毒規(guī)定以 及設備日常維護規(guī)定等，并抽查記錄；

9.工藝用水制水設備管道清洗消毒頻次、消毒方法應經(jīng)過驗證并予以 確認，查閱驗證確認報告、記錄；

10.查閱制備工藝用水檢驗試劑配制規(guī)定、記錄； 11.查閱工藝用水檢測用計量器具的檢定證書； 12.查閱細菌內(nèi)毒素項目的檢測用試劑的管理要求； 13.查閱制水設備的檔案資料；

14.查閱工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標準，應有明確的工藝用水的

標準，包括水的種類、質(zhì)量要求；

15.查閱工藝用水的檢測作業(yè)指導書，工藝用水監(jiān)測項目和檢測要求應

符合《藥典》或《分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法》的要求。抽查工藝用

水的日常監(jiān)測記錄、檢驗報告、以及監(jiān)測頻次經(jīng)過驗證并確認的報告、記 錄；

16.如企業(yè)委托第三方進行工藝用水檢測、制水設備維護，查委托協(xié)議

或合同、記錄。

（三）特殊情況的檢查

1.對于集中制備工藝用水共同使用的情況（即由某一具備制水設備的 企業(yè)集中制水，通過管道統(tǒng)一輸送到使用工藝用水的其他企業(yè)），除了針對

工藝用水制備過程按照上述要求進行檢查外，應重點關(guān)注制水企業(yè)和用水

企業(yè)之間的供水協(xié)議或合同中有關(guān)職責分工、質(zhì)量要求、設備維護、日常

監(jiān)測、記錄保存等內(nèi)容。

2.對于采購工藝用水的情況（即企業(yè)無制水設備而通過采購的方式獲 得），應重點檢查供方的資質(zhì)、工藝用水資質(zhì)（如有）、水質(zhì)檢測報告和/ 或驗證報告、運送材料的材質(zhì)、工藝用水的保存時間等內(nèi)容。生產(chǎn)企業(yè)應

對采購用水是否能夠滿足產(chǎn)品本身、生產(chǎn)模式和生產(chǎn)規(guī)模的要求進行評價。

3.生產(chǎn)企業(yè)工藝用水用量較大時應通過管道輸送至潔凈區(qū)（室），用量

不大時，企業(yè)通過載體傳遞工藝用水，應關(guān)注工藝用水傳遞的過程是否能

夠有效保證工藝用水的質(zhì)量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。

參考資料： 目 錄

第一部分 工藝用水基礎(chǔ)知識

一、工藝用水定義

二、工藝用水制備方法

三、工藝用水制備流程

四、工藝用水的使用要求和儲存要求

五、工藝用水檢驗所需器具、試劑和環(huán)境

六、工藝用水的監(jiān)測項目和監(jiān)測周期

七、工藝用水的指標作用和檢測目的

八、工藝用水檢驗用化學試劑的配制要求

九、工藝用水的檢測方法和判定依據(jù)

十、工藝用水的用途 第二部分 制水設備管理要求

一、制水設備的材質(zhì)要求

二、制水設備的結(jié)構(gòu)組成

三、制水設備組件的作用

四、制水設備管道的清洗消毒方法

五、制水設備的日常維護要求

六、制水設備的安裝、調(diào)試、運行要求

七、制水設備的驗證和確認規(guī)定

第一部分 工藝用水基礎(chǔ)知識

一、工藝用水定義

在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要 求的水的總稱。依據(jù)《中華人民共和國藥典》規(guī)定，工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。其中：

（一）飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應符合《生活飲用水 衛(wèi)生標準》（GB5749-2006）。

（二）純化水（PW）是指經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適 宜方法制備的供藥用的水，不含任何附加劑。純化水是以飲用水（或自來

水）為原水，經(jīng)過一定方法去除水中雜質(zhì)、離子、懸浮物等后得到的符合

標準要求的水。

理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25oC 下的電阻率為0.2M_.cm（電導率 為5.1μs/cm），電導率隨溫度變化，溫度越高，電導率越大。

（三）注射用水（WFI)是指純化水經(jīng)蒸餾法或超濾法制備的同等要求 的水。

（四）滅菌注射用水主要用于藥品生產(chǎn)企業(yè)，醫(yī)療器械行業(yè)不涉及。純化水和注射用水的主要區(qū)別見表1。

表1 純化水和注射用水的主要區(qū)別 項目 純化水 注射用水

微生物 <100CFU/mL <10CFU/100mL 熱原 － <0.25EU/mL 生產(chǎn)方法

蒸餾、離子交換、反滲透 其它適當?shù)姆椒?純化水經(jīng)蒸餾或超濾 其它適當?shù)姆椒?/p>

使用保存 一般應臨用前制備 >80℃保溫 65℃循環(huán)保溫 <4℃無菌狀態(tài)存放 制備后12 小時內(nèi)使用

另外，醫(yī)療器械行業(yè)使用分析實驗室用水時，其管理依據(jù)為《分析實 驗室用水用水規(guī)格和試驗方法》（GB/T6682-2008）。

體外診斷試劑的配制可使用I 級、II 級、III 級實驗室用水。中國國

家實驗室用水標準見表2。

表2 中國國家實驗室用水標準 指標名稱 一級水 二級水 三級水 PH 值范圍（25℃）≤0.08 ≤0.40 吸光度（254nm,1cm 光程）≤ ≤0.001 ≤0.01蒸發(fā)殘渣（mg/L）PH不揮發(fā)物 1mg/100ml 同純化水 重金屬 <0.00001% 同純化水 細菌內(nèi)毒素-<0.25EU/ml 微生物限度 100 個/1ml 10 個/100ml — 33 —

附件3：

制水設備組件的作用

制水設備主要組件 作用 適用的制備方法

原水儲罐 緩沖市政供水水量波動。通用

多介質(zhì)過濾器 截留水中細小顆粒雜質(zhì)下來，降低濁度。通用 活性炭過濾器 吸附水中的有機物和余氯。通用 樹脂軟化器 去除鈣鎂離子，降低水的硬度。通用

加藥阻垢裝置 防止鈣鎂鐵錳等離子在反滲透膜上結(jié)垢。反滲透法 5μm 過濾器 保證反滲透膜不被大顆粒的固體物劃傷。反滲透法 電滲析裝置 脫除水中陰、陽離子。離子交換法 離子交換器 脫除水中陰、陽離子。離子交換法 反滲透裝置 脫除水中陰、陽離子。反滲透法 EDI 裝置 脫除水中陰、陽離子。反滲透法

蒸餾水機 脫除水中陰、陽離子和細菌內(nèi)毒素等。離子交換法 超過濾裝置 脫除水細菌、內(nèi)毒素等。通用 紫外殺菌器 在線殺滅水中微生物。通用

臭氧發(fā)生器 定期殺滅供水系統(tǒng)中滋生的微生物。通用

純蒸汽發(fā)生器 定期殺滅制備、供水系統(tǒng)中滋生的微生物。通用 CIP 消毒裝置 定期殺滅制備、供水系統(tǒng)中滋生的微生物。通用 工藝用水儲罐 緩沖用戶工藝用水水量波動。通用 純水增壓泵 為工藝用水設備提供必要的壓力。通用 換熱裝置 工藝用水的升溫或降溫。通用

參考和引用的法規(guī)文件和標準

1.國家食品藥品監(jiān)督管理局，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，2009 年

2.國家食品藥品監(jiān)督管理局，《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸

器具）生產(chǎn)實施細則》，2001 年

3.國家食品藥品監(jiān)督管理局，《一次性使用麻醉穿刺包生產(chǎn)實施細則》，2003 年

4.國家食品藥品監(jiān)督管理局，《外科植入物生產(chǎn)實施細則》，2003 年 5.國家食品藥品監(jiān)督管理局，《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則》（試行），2007 年

6.《中華人民共和國藥典》，2005 年、2010 年

7.《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000），2000 年 8.《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB 5749-2006），2006 年

9.《分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法》（GB/T 6682-2008），2008 年__