第一篇：GMP現(xiàn)場檢查中與QC有關(guān)的缺陷項目

GMP現(xiàn)場檢查中與QC有關(guān)的缺陷項目

為進一步做好全面監(jiān)督實施藥品GMP管理工作，根據(jù)國家局藥品安全監(jiān)管司的安排，藥品認證管理中心于05年8月至11月組織檢查組對全國29個省、自治區(qū)、直轄市（西藏、青海除外）的省級藥品GMP認證工作是否規(guī)范，檢查員的資質(zhì)和選派是否符合規(guī)定，檢查標(biāo)準(zhǔn)尺度的把握是否適當(dāng)，認證范圍的確定是否正確，認證結(jié)果的審批是否符合規(guī)定等方面進行監(jiān)督檢查。在現(xiàn)場抽查的58個企業(yè)中，涉及到劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、原料藥、無菌原料藥、糖漿劑、口服液、滴眼劑、軟膏劑等19個，共發(fā)現(xiàn)515項一般缺陷。這些缺陷中出現(xiàn)頻次較多的是：

（1）生產(chǎn)操作人員崗位SOP培訓(xùn)內(nèi)容不具體（0601）

（2）從事藥品生產(chǎn)的部分人員未嚴(yán)格按規(guī)范要求培訓(xùn)和考核（0701）（3）驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容不完整（6001）（4）部分制定的文件內(nèi)容不具體，可操作性不（6501）（5）批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整（6801）

（6）質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行取樣和留樣的職（7502）

（7）質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、培養(yǎng)基的管理制度（7503）

上述1—5條涉及企業(yè)教育培訓(xùn)不到位，文件可操作性不強，記錄不完整，沒有及時按要求歸檔。這些問題各個企業(yè)或多或少都存在，存在的情況不盡相同，缺乏共性，不便展開敘述。下面就6、7兩條反映質(zhì)檢部門存在的問題講幾點意見，即通常在GMP現(xiàn)場檢查中對QC重點檢查的四個方面，它們是在用玻璃計量器具的校正，檢定菌的管理，劇毒試藥的管理以及留樣觀察。1．在用計量器具的校正 ●常用玻璃器具的種類

檢驗中常使用的玻璃計量器具有滴定管，分度吸管，單標(biāo)線吸管，單標(biāo)線容量瓶，量筒，量杯，溫度計等。

●我們強調(diào)的是在用的計量器具管理，即在生產(chǎn)現(xiàn)場使用的計量器具。倉庫中尚未領(lǐng)用的計量器具不在管理之列。

在用的計量器具起碼要做到以下三點要求：

（1）所有的在用計量器具應(yīng)統(tǒng)一編號，并在計量器具上要有標(biāo)記，一具一號，不重復(fù)。此編號隨著玻璃計量器具的損壞而消失，標(biāo)記脫落應(yīng)及時補上。（2）在用計量器具周檢率應(yīng)為100%。（3）在用計量器具周檢合格率應(yīng)為100%?！癫ＡЯ科鞯男Ｕ?1）．校正的必備條件

（1）采用衡量法進行容量校正對環(huán)境要求： 工作室溫度≤20oC±5oC； 室內(nèi)溫度變化≤1oC/h； 水溫與室溫之差≤2oC

（2）衡量法所用介質(zhì)——純化水。（3）校正所用設(shè)備：

三等砝碼、相應(yīng)稱量范圍的天平、分度值為0.1oC的溫度計、分度值為0.2s的秒表、放大鏡、測溫筒、有蓋稱量杯、檢定用的架和夾。2）．量器外觀和結(jié)構(gòu)的檢測

用目視觀察或刻度放大鏡和斜面進行，應(yīng)符合國家計量檢定規(guī)程的規(guī)定。3）．量器的密合性檢測 ①具塞量瓶和量筒

將水充至量器的最高標(biāo)線處，塞子應(yīng)不涂油脂，擦干，蓋上后用手指輕壓著，顛倒十次，每次顛倒至倒置狀態(tài)至少停留10秒，試驗完畢后用吸水紙在塞與瓶（或筒）口周圍擦干，不得有水滲出。②具塞滴定管

將不涂油脂的潔凈的活塞芯用水潤濕，插入活塞套內(nèi)，把滴定管垂直固定在檢定架上，將水充至最高標(biāo)線處。活塞在任意關(guān)閉狀態(tài)下靜置20分鐘（塑料活塞靜置50分鐘），漏水量應(yīng)符合規(guī)定。4）．量器的容量校正

量器的容量檢定和校正常采用衡量法或相應(yīng)準(zhǔn)確度的其他方法進行，但以衡量法為仲裁檢定方法。① 衡量法

A、取一只容量大于被檢量器的潔凈有蓋稱量杯，進行空稱量。

B、將被檢量器內(nèi)的純水放入稱量杯中，并稱得純水質(zhì)量值。

C、調(diào)整被檢量器彎液面時，觀測量筒內(nèi)的水溫，讀數(shù)應(yīng)準(zhǔn)確到0.1oC。D、量器在標(biāo)準(zhǔn)溫度時的實際容量按下式計算：

式中：

V20為量器在標(biāo)準(zhǔn)溫度20oC時的實際容量（ml）V0為量器的標(biāo)稱容量（ml）m0為稱得純水質(zhì)量值（g）

m為衡量法用表中查得的質(zhì)量值（g）ρt為toC時純水密度值 E、注意事項

※ 潔凈的量器應(yīng)提前放入工作室，使其與室溫盡量接近。

※凡使用需要實際值的檢定，其檢定次數(shù)至少有2次，2次數(shù)據(jù)的差值應(yīng)≤被檢容量允差的1/4，并取2次的平均值。

※不同溫度下不同體積水的重量詳見國家計量檢定規(guī)程JJG196-1990附表。② 滴定管的校正A、校正點的規(guī)定：按標(biāo)稱總量(ml)進行分段校正。如1-10ml：半容量和總?cè)萘慷c。

25ml：A級 0-5，0-10，0-15，0-20，0-25ml五點 B、容量允許差（ml）詳見JJG196-1990附表 ③吸管校正的校正點

A、1ml以下（不含1ml）：總?cè)萘?，總?cè)萘康?/10 B、1ml以上（含1ml）：總?cè)萘康?/10，半容量~流液口，總?cè)萘?。④注意事?/p>

A、將水注入干燥的量入式量筒或量瓶內(nèi)標(biāo)線處的體積，即為該量器的標(biāo)稱容量，但標(biāo)線以上的殘留水滴應(yīng)擦干。

B、單標(biāo)線吸管當(dāng)水自最高標(biāo)線排至流液口（應(yīng)與承受器內(nèi)壁接觸）后，約等3秒鐘移開，口端保留殘留液。

C、對于吹出式吸管當(dāng)水流至口端不流時，隨即將口端殘留液排出。

D、量器校正時水的流出時間和等待時間、容量允差應(yīng)按JJG196-1990附表3~6規(guī)定執(zhí)行。E、水的流出時間校正時，滴定管充水至最高標(biāo)線，流液嘴不應(yīng)接觸承受器壁。F、我們倡導(dǎo)企業(yè)自行校正在用的玻璃計量器具，理由是玻璃計量器具是低值易耗品。

G、若要自行校正溫度計，必須從法定單位（各級質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局、藥品檢驗所）進行量值傳遞，建立企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)溫度計，才能自校工作溫度計。

H、大容量規(guī)格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行校正，因為超出企業(yè)通常用的天平稱量范圍。I、應(yīng)友好地對待各級質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局的詢問、檢查。J、企業(yè)應(yīng)有玻璃計量器具的校正記錄和臺帳。5）．量器的檢定周期

① 使用中的滴定管、分度吸管、單標(biāo)線吸管、量瓶的檢定周期為三年。② 用于堿溶液的量器的檢定周期為1年。

③ 經(jīng)過檢定合格的量器，必須噴合格印或出具檢定證書。

關(guān) 鍵 詞：GMP 項目 QC 現(xiàn)場檢查 收藏分享評分 暴走追風(fēng)

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只看作者 回復(fù)于：2007-1-15 14:46:00 回復(fù)本貼 回復(fù)主題 編輯

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2．檢定菌管理 ● 檢定菌的購入

（1）檢定菌是指微生物測定和其它檢查用的標(biāo)準(zhǔn)菌種。我們不提倡企業(yè)直接從中國藥品生物檢定所購入冷凍干燥品，自己復(fù)蘇后接種。應(yīng)直接由省級藥品檢驗所購入斜面瓊脂保存的菌種，并了解所提供的菌種系第幾代。

（2）檢定菌由質(zhì)檢部門根據(jù)企業(yè)年度計劃需要，由檢定菌管理人員提出請購申請，填寫檢定菌請購單，交質(zhì)檢部門負責(zé)人審批同意方可采購?！?檢定菌保管

（1）檢定菌應(yīng)專人管理，管理人員必須具備微生物基礎(chǔ)知識，和一定的菌種保存經(jīng)驗。保管人在收到檢定菌后，應(yīng)在保存容器外貼上標(biāo)簽，內(nèi)容為：名稱、編號、購買日期，并及時在檢定菌領(lǐng)用臺帳上登記。

（2）檢定菌按儲存條件，存放于4-6℃之間冰箱內(nèi)保存，并加鎖保管，做好溫度記錄。● 檢定菌的傳代

檢定菌傳代次數(shù)不超過五代，從菌種保管中心獲得的冷凍干燥的菌種為0代，冷凍干燥的原始菌種開啟后轉(zhuǎn)種至斜面瓊脂為第1代，故企業(yè)的傳代應(yīng)從第二代開始，我們建議檢定菌每月傳代一次。檢定菌傳代支數(shù)為工作菌種+2支，如新華藥廠（以XH代表新華）為例，第一次購入后的編號為XH0101。其中XH01代表新華藥廠大腸埃希菌（大 腸桿菌）的編號，后面01為第一次購，第二次購進該菌種編號即為XH0102。

若工作菌種為2支，則每次傳代4支。第一次傳代，共傳四支其編號為：

XH01011，XH01012，XH01013，XH01014。

若選定XH01011，XH01012為工作菌種，1個月后，對XH01013，XH01014進行觀察對比，選一支生長較好的XH01013*為傳代菌種。第二次傳代，共傳四支其編號為：

XH010131，XH010132，XH010133，XH010134* 第三次傳代，共傳四支其編號為：

XH0101341，XH0101342 *，XH0101343，XH0101344 第四次傳代，共傳四支其編號為：

XH01013421，XH01013422，XH01013423，XH01013424 ● 檢定菌的使用

使用檢定菌時，操作人員應(yīng)按要求穿戴好工作衣帽、口罩，操作前后用肥皂洗手后，再用0.1%新潔爾滅浸泡影2分鐘。發(fā)生菌液或培養(yǎng)液污染臺面或地面時，應(yīng)立即以3%來蘇爾或5%石炭酸等消毒液傾覆其上，半小時再進行洗滌。工作衣帽受到菌液污染時應(yīng)立即脫 去，經(jīng)熱壓滅菌后洗滌。●廢棄物處理

廢棄的培養(yǎng)物應(yīng)經(jīng)熱壓滅菌后洗滌，帶菌的實驗用品應(yīng)浸泡于5%來蘇爾溶液中，24小時后取出沖洗。效期已過的檢定菌或檢驗后的帶菌物品必須經(jīng)過滅活處理后方可排入下水道?！?注意事項

（1）培養(yǎng)基的外包裝若標(biāo)明陰涼處儲存，應(yīng)在20 ℃以下保存。

（2）培養(yǎng)基應(yīng)按購入批號分批作培養(yǎng)基靈敏度試驗，并做好記錄。藥典上有規(guī)定的，按藥典規(guī)定方法操作；如未規(guī)定則在第一次做生測試驗時，多做一支陽性對照，作為培養(yǎng)基的靈敏度試驗。（3）2005年藥品檢驗操作規(guī)程P316頁講到檢定菌在4℃左右保存，我們認為不便操作，故還是要求在4-6℃之間保存。P325頁要求作微生物限度檢查應(yīng)有單獨無菌室，每個無菌室應(yīng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)可用通過全送全排、不回風(fēng)來解決。P313頁要求緩沖間和操作室設(shè)置紫外滅菌燈（2-2.5W/M3），還要求定期檢查幅射強度，要求在操作面上達到40μW/cm2。我們認為此說法有待商榷，因為WHO在1992年對紫外線滅菌有明確規(guī)定：紫外線滅菌照射的高度小于2米，照射角度小于30 度，對需滅菌的對象照射時間應(yīng)大于20分鐘。生測的無菌室背景為萬級，空氣在無菌室停留的時間為3分鐘，故本人認為，可以不設(shè)紫外燈。

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只看作者 回復(fù)于：2007-1-15 14:47:00 回復(fù)主題 編輯

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3． 劇毒試藥管理 ●劇毒試藥的種類

劇毒試藥指微量即可對人的健康或生命造成威脅的化學(xué)試藥，檢驗用的劇毒試藥常用的有砷鹽（如As2O3）鋇鹽（如BaCl2），二價汞鹽（HgCl2），氰化物（如KCN）?！駝《驹囁幍馁徣?/p>

檢驗室根據(jù)檢驗需要提出書面申請，由采購員按國家規(guī)定，嚴(yán)格按申請的數(shù)量購買?！駝《驹囁幍尿炇?/p>

劇毒試藥的驗收由檢驗室2名負責(zé)保管人員進行驗收，檢查外觀、包裝是否完好，并核對品名、標(biāo)簽內(nèi)容等是否正確。交接雙方稱其毛重，做好記錄，雙方簽名。●劇毒試藥的儲存

劇毒試藥必須專柜（鐵柜）存放，專帳記錄，實行雙人雙鎖保管。其配制試液亦應(yīng)專人專柜上鎖保管?！駝《驹囁幍陌l(fā)放

領(lǐng)用劇毒試藥必須由使用人填寫“劇毒試藥使用申請表”，經(jīng)質(zhì)檢部門負責(zé)人批準(zhǔn)后方可領(lǐng)用。劇毒試藥稱量時，先用稱量范圍在1000g，最小感量為 0.1g的專用臺稱用減量法稱取一個接近量（進位至0.1g）。然后在千分之一的天平上精確稱取使用量。剩余量（接近量—使用量=剩余量，剩余量小于0.1g，最多量為0.099g）不得倒回試藥瓶中，應(yīng)做銷毀處理?！袷Ｓ嗔縿《驹囁幍匿N毀

少量的氰化物用過量的硫代硫酸鈉溶液處理后經(jīng)下水道排出。

少量的三氧化二砷用濃氫氧化鈉溶液處理后用干水泥混合，用塑料袋密封后深埋。也可用碘溶液處理后經(jīng)下水道排出。

少量的氯化高汞用濃氫氧化鈉溶液處理后經(jīng)下水道排出。量大時可用干水泥混合用多層塑料袋密封包裝后深埋。

少量的氯化鋇用過量的稀硫酸處理后經(jīng)下水道排出。

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3# 只看作者 回復(fù)于：2007-1-15 14:48:00 回復(fù)本貼 回復(fù)主題 編輯

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4．留樣觀察 ● 留樣觀察概述 1）．留樣觀察的重要性

留樣觀察是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理工作中的一項重要工作。通過留樣觀察可以對產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性作進一步的考察，為改進工藝，改進藥品包裝，確定藥品貯存條件和運輸條件，確定藥品有效期，提供科學(xué)依據(jù)，同時也為藥品在流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量糾紛時提供可靠的依據(jù)。2）．留樣觀察的分類

根據(jù)藥品的性質(zhì)和留樣的目的，通常情況下，將留樣觀察分為一般留樣和重點留樣。

① 一般留樣

是指每個品種，每個批次，都必須抽取一定數(shù)量的產(chǎn)品，按其規(guī)定的貯存條件，留樣至藥品有效期后一年的一種留樣觀察方法。② 重點留樣

是指對重點品種（新產(chǎn)品、個別質(zhì)量指標(biāo)易波動的產(chǎn)品、工藝條件不夠成熟的產(chǎn)品），抽取連續(xù)3個批次的產(chǎn)品，按其規(guī)定的貯存條件，留樣至藥品有效期后一年的一種留樣觀察方法?！?留樣觀察的測定（1）留樣觀察產(chǎn)品要求

①用于留樣觀察的產(chǎn)品必須是經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品；

②留樣觀察產(chǎn)品的包裝應(yīng)該是按市售包裝或采用模擬包裝；

③留樣數(shù)量應(yīng)能滿足檢驗所需的數(shù)量；

A、一般留樣的樣品量

每個品種，每個批次取全檢量的2倍。

B、重點留樣的樣品量

每個品種連續(xù)抽取三個批次，每個批次取樣量為應(yīng)該檢驗次數(shù)的全檢量+1次全檢量。（2）留樣觀察產(chǎn)品檢驗

①一般留樣

通常情況下，一般留樣不作檢驗，必要時可僅作外觀檢查，并作好記錄。

②重點留樣

重點留樣應(yīng)分別于：0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月、48月、60月進行檢查。其中：0月、12月、24月、36月、48月、60月、及留樣到期的最后一次考察。應(yīng)作全項檢查； 3月、6月、9月、18月只作部分主要項目的檢查。

部分主要檢查項目可參考《中國藥典》2005版二部“藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則” 或由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品個別質(zhì)量指標(biāo)容易波動情況自定。● 留樣觀察管理 1）．留樣觀察室的要求

① 留樣觀察室應(yīng)設(shè)在陰涼、干燥、通風(fēng)、避光的房間內(nèi)；

② 室內(nèi)配有溫濕度計、排風(fēng)、調(diào)溫等設(shè)施；

③ 室內(nèi)面積應(yīng)與生產(chǎn)品種及生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，并備有供樣品存放的樣品柜。④ 留樣觀察室應(yīng)根據(jù)藥品的貯存條件分別設(shè)置；

A、常溫留樣觀察室

溫度：<30℃（液體制劑不能低于0℃）相對濕度：45%—75%℃

B、陰涼留樣觀察室

溫度：<20℃（液體制劑不能低于0℃）相對濕度：45%—75% C、特殊留樣觀察室

低溫：2—8℃、15—20℃

冷處：2—10℃

2）．留樣觀察的管理 ① 設(shè)專人負責(zé)管理；

② 嚴(yán)格按規(guī)定控制留樣觀察室的溫濕度，每天作好溫濕度記錄；

③ 留樣觀察樣品不得外借或轉(zhuǎn)送他人；

④ 留樣觀察樣品應(yīng)保存至藥品有效期后一年；

⑤ 過期留樣產(chǎn)品要定期銷毀，并作好銷毀記錄。3）．留樣觀察相關(guān)記錄

①留樣觀察產(chǎn)品登記表；

②留樣觀察臺帳；

③留樣觀察溫濕度記錄；

④留樣觀察檢驗結(jié)果匯總表；

⑤到期留樣觀察產(chǎn)品銷毀記錄。

第二篇：獸藥GMP現(xiàn)場檢查缺陷匯總

獸藥GMP檢查缺陷匯總

2010年以來，獸藥企業(yè)即將進入第二輪GMP復(fù)驗高峰期，為幫助企業(yè)正確把握獸藥GMP相關(guān)政策和要求，順利做好獸藥GMP復(fù)驗準(zhǔn)備工作，在學(xué)習(xí)和貫徹農(nóng)業(yè)部相關(guān)文件的基礎(chǔ)上，結(jié)合獸藥GMP復(fù)驗工作經(jīng)驗，我們對各類獸藥GMP管理規(guī)定進行了認真疏理和解析，對GMP復(fù)驗準(zhǔn)備工作中硬件、軟件及生產(chǎn)質(zhì)量管理等主要問題進行了總結(jié)和分析，供大家參考。

1、廠區(qū)規(guī)劃及工藝布局

獸藥生產(chǎn)應(yīng)有良好的廠區(qū)規(guī)劃，生產(chǎn)車間布局合理，潔凈區(qū)域劃分明確，生產(chǎn)工藝路線流暢，人、物流無明顯交叉，有配套齊全的輔助車間、倉庫和設(shè)施設(shè)備等。早期通過獸藥GMP驗收的企業(yè)，在廠區(qū)規(guī)劃和工藝布局上有些與現(xiàn)今要求存在明顯差距，可根據(jù)存在缺陷的嚴(yán)重程度決定是否對硬件進行改造以及如何改造。一般要求有獨立的廠區(qū)，不與獸藥之外的產(chǎn)品如飼料等共用廠區(qū)，因此在規(guī)劃前期就要考慮這個問題。另外，一般不允許購買或租用多層廠房中的一層用于獸藥生產(chǎn)，我省曾有租用多層廠房的一層樓面用于獸藥GMP改造而未通過驗收的實例。1.2 調(diào)整廠區(qū)、廠房布局后未備案

企業(yè)通過驗收后，廠區(qū)、廠房布局、設(shè)施設(shè)備有較大調(diào)整時，應(yīng)到獸醫(yī)行政管理部門申請、備案，必要時須重新驗收。一些企業(yè)通過獸藥GMP驗收后又自行增加飼料生產(chǎn)車間、非藥品生產(chǎn)車間、職工宿舍等，有的設(shè)置不合理，嚴(yán)重影響廠區(qū)環(huán)境，污染獸藥生產(chǎn)區(qū)。一般情況下，不改變影響原驗收范圍時，先申請、再改動、再備案；影響原驗收范圍時，必須要重新驗收。1.3 劑型不全

早期通過驗收的企業(yè)在GMP證書驗收范圍只標(biāo)有粉劑或散劑，沒有預(yù)混劑等劑型?？稍谠猩a(chǎn)條件下，通過增加預(yù)混劑生產(chǎn)工藝規(guī)程、產(chǎn)品驗證，補充完善相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)驗時增加預(yù)混劑生產(chǎn)線驗收。此外，如有其它劑型可共用生產(chǎn)線的，在驗收時要盡可能的將可以共用的劑型全部列入。

1.4 潔凈區(qū)域設(shè)置、劃分不合理

1.4.1 潔凈區(qū)設(shè)置不合理或缺少功能間

早期建設(shè)的一些車間在潔凈區(qū)域劃分、物流傳遞路線、功能間設(shè)置等方面存在問題，如十萬級進入萬級區(qū)缺少緩沖，潔凈區(qū)缺少器具間、潔具間、洗衣間等。硬件上不符合要求的，在復(fù)驗時必須要進行改正。

1.4.2 盲目提高或降低潔凈區(qū)域的凈化級別

原則上企業(yè)應(yīng)按不同劑型、不同潔凈度的要求分別設(shè)置生產(chǎn)線，各工序在各自的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)，不提倡隨意提高或降低潔凈區(qū)域的凈化級別。以往有一些水針車間把應(yīng)設(shè)在十萬級潔凈區(qū)的注射劑稱量、濃配工序與稀配、灌封等萬級工序一并設(shè)計在萬級潔凈區(qū)，甚至出現(xiàn)大萬級問題，即注射劑車間只設(shè)萬級潔凈區(qū)和一般生產(chǎn)區(qū)，不設(shè)十萬級生產(chǎn)區(qū)；或者將軋蓋間設(shè)在灌裝間，將其潔凈級別由十萬級提高到萬級等。這一類工藝布局在生產(chǎn)過程中極易造成萬級區(qū)潔凈環(huán)境污染，屬于影響較大的缺陷，應(yīng)按要求合理調(diào)整布局，劃分萬級生產(chǎn)區(qū)和十萬級生產(chǎn)區(qū)，將生產(chǎn)前段的稱量、濃配等工序和稀配、灌封等工序徹底分開，減少萬級區(qū)污染的風(fēng)險。1.4.3 粉針車間缺少百級區(qū)

粉針車間待分裝的藥粉及滅菌后瓶、塞都應(yīng)在百級潔凈環(huán)境下存放。有的車間在存放區(qū)沒有百級層流罩，有的在分裝線上百級層流罩面積偏小、不能覆蓋全部分裝設(shè)備和生產(chǎn)操作區(qū)，這些均需要整改。

1.4.4 水針與口服液共用功能間問題

在不同時生產(chǎn)的情況下，最終滅菌小容量注射液與口服溶液劑除稱量間、配液間、輸液管道、灌裝間必須單獨設(shè)置，其它工序及人物流通道在十萬級區(qū)可共用一套設(shè)施和空間。1.5 增加大容量注射液生產(chǎn)線

由于規(guī)模養(yǎng)殖比重增加等原因，市場對多頭份使用的50mL以上大容量注射液需求呈增長趨勢，有些企業(yè)已考慮增加大容量注射液車間。原來已建有小容量注射液生產(chǎn)車間的企業(yè)，如果車間面積足夠?qū)捲?，可以考慮對硬件設(shè)施進行適當(dāng)改造，增加大容量注射液的洗瓶、洗塞、灌裝等必要生產(chǎn)區(qū)域，添置必要生產(chǎn)設(shè)備，將大容量非靜脈注射液與小容量注射液生產(chǎn)線一并申報驗收，但應(yīng)注意空氣凈化、工藝用水等公共設(shè)施及滅菌柜的配套能力。原有車間條件不允許改造的，需另建獨立的大容量注射液車間；新建的最終滅菌大容量靜脈注射劑車間，其灌裝、放膜、上塞間應(yīng)有局百凈化區(qū)域。

1.6 原料藥生產(chǎn)線對合成部分的要求

化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程包括兩部分：化學(xué)合成和精烘包。規(guī)定要求至少要在廠區(qū)內(nèi)完成最后一步合成反應(yīng)，然后將合成的粗品傳遞進精烘包車間完成產(chǎn)品精制加工。目前原料藥已經(jīng)開始區(qū)分無菌原料藥和非無菌原料藥，其要求的潔凈級別是不同的，但都應(yīng)配置完備的輔助功能間；精制過程中使用易燃易爆有機溶劑的，要有符合要求的溶劑回收系統(tǒng)和排風(fēng)、防爆設(shè)施。1.7 消毒劑和殺蟲劑共用車間、設(shè)備問題

出于安全考慮，含氯固體或液體消毒劑生產(chǎn)區(qū)要求設(shè)為獨立建筑物，與其它生產(chǎn)線完全分開（如果與其它生產(chǎn)線是分開的，但建筑物不是獨立的，將來的劑型范圍就有限制，只能是非氯固體或液體消毒劑）。液體消毒劑與液體殺蟲劑（固體消毒劑與固體殺蟲劑）可共用功能間，如關(guān)鍵設(shè)備（如配制罐、分裝機等）共用，則只能生產(chǎn)水產(chǎn)用藥，如未共用，則生產(chǎn)范圍是全部消毒劑和殺蟲劑。液體消毒劑與固體消毒劑共用生產(chǎn)線時，最常見的結(jié)構(gòu)是一條走道，左右兩邊分設(shè)液體消毒劑和固體消毒劑。此種情況下，在設(shè)計的時候要注意的一個關(guān)鍵問題是，液體配液間與固體混合間一定不能門對門，否則同時配制時，極易發(fā)生安全事故。1.8 中藥前處理 1.8.1 中藥粉碎

有些早期通過驗收的企業(yè)未建有中藥粉碎車間，復(fù)驗時如需保留中藥散劑劑型，須補建中藥粉碎車間，并建立相應(yīng)生產(chǎn)工藝規(guī)程和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。中藥粉碎車間的設(shè)置要相對獨立，不應(yīng)對粉散劑主生產(chǎn)區(qū)和其它車間有嚴(yán)重噪音、震動、粉塵污染等不良影響。

用于粉碎的原藥材可以是中藥飲片，也可以是經(jīng)凈制處理的中藥凈藥材，但不可以直接使用未經(jīng)凈制處理的藥材。

有些企業(yè)雖建有中藥粉碎車間，但仍直接采購藥粉用于生產(chǎn)；或者驗收時聲稱購買飲片生產(chǎn)，從而不設(shè)中藥前處理（粉碎用）等，但實際上驗收通過后不能做到，此類行為在禁止之列。1.8.2 中藥提取

中藥提取車間可以企業(yè)自建，也可以委托加工，但委托加工有規(guī)定期限?！毒邆渲兴幪崛∥锛庸べY質(zhì)企業(yè)名錄》、《具備中藥提取物加工資質(zhì)企業(yè)及品種目錄》由農(nóng)業(yè)部認定并公布。即無中藥提取車間又未委托加工的企業(yè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號到期后將不予換發(fā)，目前可以憑與具有委托加工資質(zhì)單位簽訂的委托合同申報有關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號。是否建中藥提取車間，各企業(yè)應(yīng)慎重考慮。1.9 倉庫

1.9.1 面積與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)

驗收后隨著企業(yè)產(chǎn)品品種和產(chǎn)量的不斷增加，原先建設(shè)的倉庫面積與生產(chǎn)規(guī)模已不相適應(yīng)，導(dǎo)致庫存產(chǎn)品不能按要求分區(qū)、分批存放，倉庫物料管理混亂，有的甚至堆放到車間、辦公區(qū)域。1.9.2 倉庫設(shè)置不全

常見的情況是無陰涼庫、陰涼留樣室，無危險品庫、液體原料庫、中藥倉庫等。各企業(yè)需根據(jù)其生產(chǎn)的劑型、物料種類及儲存要求，擴建倉庫或進行布局調(diào)整，增加必要的特殊管理倉庫。1.9.3 倉庫有改擴建或搬遷的未備案

倉庫需改擴建或搬遷時，應(yīng)按獸藥GMP管理要求進行，不應(yīng)對生產(chǎn)或庫存產(chǎn)品造成影響，同時應(yīng)報獸藥主管部門備案。2 設(shè)施設(shè)備

2.1 廠房設(shè)施缺少應(yīng)有的維護保養(yǎng)

一些企業(yè)忽視對公共設(shè)施的維護保養(yǎng)，廠區(qū)、車間外墻破損、開裂，車間隔斷損壞發(fā)霉，地面污染變色嚴(yán)重。在復(fù)驗準(zhǔn)備工作中，應(yīng)視具體情況進行整修。

2.2 設(shè)施設(shè)備銹蝕污染

空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等公用設(shè)施未定期進行有效的維護保養(yǎng)，甚至有明顯損壞；生產(chǎn)設(shè)備銹蝕、老化；車間積塵、污染物未及時清理，管道、設(shè)備出現(xiàn)大面積霉斑等。2.3 缺少除塵設(shè)施或除塵效果達不到要求

車間除塵應(yīng)做到所有產(chǎn)塵點定點捕塵，避免粉塵擴散。有的車間在產(chǎn)塵大的功能間未設(shè)有除塵或捕塵裝置；有的車間雖有除塵裝置但風(fēng)力太弱，達不到除塵效果。車間如采用系統(tǒng)捕塵的，應(yīng)在各個捕塵點設(shè)開關(guān)閥門，減少能耗，提高產(chǎn)塵點捕塵風(fēng)力，保證有效捕塵。2.4 缺乏足夠的壓差監(jiān)控裝置

跨越不同潔凈級別的人流通道、物料傳遞通道均應(yīng)安裝壓差計，常見問題是粉針車間灌裝加塞至軋蓋、軋蓋至外包間的傳遞窗口，未安裝壓差計并采取有效的隔斷措施。帶自鎖功能的聯(lián)鎖傳遞窗可以不安裝壓差計。

2.5 潔凈區(qū)域內(nèi)工藝用水設(shè)置混亂

有的企業(yè)在潔凈區(qū)的注射用水和純化水管道安裝混亂，可使用飲用水的清洗間等只安裝了純化水甚至是只有注射用水。最終滅菌注射液生產(chǎn)車間潔凈區(qū)可設(shè)置飲用水設(shè)施，主要用于地面、墻面等環(huán)境清潔；與藥物接觸的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備及容器需用純化水清洗后再用注射用水沖洗；非最終滅菌注射液生產(chǎn)車間開口工序潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不應(yīng)設(shè)置飲用水。2.6 空氣凈化檢測不能正常開展

部分企業(yè)沒有或借用塵埃粒子計數(shù)器，未定期正常開展塵埃粒子檢測，也沒有對潔凈區(qū)的沉降菌進行檢測，對產(chǎn)品質(zhì)量帶來安全隱患。潔凈生產(chǎn)區(qū)空氣凈化系統(tǒng)除企業(yè)日常監(jiān)測外，在復(fù)驗前應(yīng)取得有檢測資質(zhì)第三方出具的空氣凈化檢測報告。2.7 計量器具未能定期檢定

生產(chǎn)和檢驗用的計量檢定儀器設(shè)備如天平、分光光度計、液相色譜儀等，應(yīng)按規(guī)定檢定周期進行檢定，計量檢定證書需存檔。一些小型儀器和易損耗的容量儀器，如溫度計、壓力表、容量瓶、滴定管、移液管等，檢定時易被忽視，數(shù)量不足的也應(yīng)及時補充送檢。2.8 無抗生素檢測、無菌檢測設(shè)施設(shè)備

有些企業(yè)因只生產(chǎn)粉散劑等簡單劑型，且在驗收時未生產(chǎn)抗生素類藥品，沒有設(shè)置效價檢測室；或雖有效價檢測室，但未配備超凈工作臺、相關(guān)檢測設(shè)備、菌種等，不具備抗生素效價檢測能力，但在通過驗收后報批了抗生素類藥品產(chǎn)品批準(zhǔn)文號；有些企業(yè)雖建有無菌室、效價檢測室，但未正常開展工作。上述企業(yè)應(yīng)立即添置必要的設(shè)施設(shè)備，按要求嚴(yán)格開展相關(guān)檢驗，嚴(yán)把產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)。

2.9 借用檢測儀器設(shè)備

企業(yè)配備的生產(chǎn)、檢驗設(shè)備必須滿足現(xiàn)有全部文號產(chǎn)品的原輔料和成品質(zhì)控需要。個別企業(yè)為應(yīng)付驗收，臨時借用關(guān)鍵檢測儀器設(shè)備，這是被嚴(yán)格禁止的。在復(fù)驗時將作為檢查重點，如經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將被取消驗收資格。3 文件、記錄與檔案 3.1 文件

3.1.1 文件不成體系或體系混亂

有些企業(yè)不同生產(chǎn)線分次驗收，每驗收一次編寫一套GMP管理文件，有的文件內(nèi)容重復(fù)甚至自相矛盾。其實，獸藥GMP是對企業(yè)全面生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動的系統(tǒng)管理，其文件系統(tǒng)應(yīng)是一個內(nèi)容全面、條理清晰、完整規(guī)范的有機體系。在日常運行中除了定期對文件進行系統(tǒng)性修訂外，還要結(jié)合管理實際和具體情況，根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理中控制要素的變化，隨時對文件進行增補、修訂和調(diào)整，如產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗證等都應(yīng)及時進行補充和變更（已經(jīng)取得批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品都要有相應(yīng)的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程、工藝驗證、生產(chǎn)記錄、檢驗記錄等）；文件的分類和編碼也應(yīng)當(dāng)方便文件的補充修訂和查找。3.1.2 文件修訂、發(fā)放管理不規(guī)范

有些企業(yè)在文件修訂時，只是在原文件上劃改，或未經(jīng)審核、批準(zhǔn)直接替換原文件；有的文件發(fā)放、回收沒有記錄等。文件的起草、審核、批準(zhǔn)、發(fā)放或廢除、收回都必須按照規(guī)定程序進行，企業(yè)應(yīng)保存相應(yīng)的記錄。3.2 記錄 3.2.1 批生產(chǎn)記錄

常見問題一是記錄表式設(shè)計不合理，不能反映生產(chǎn)全過程，不能進行有效溯源；二是記錄內(nèi)容不符合要求，對生產(chǎn)過程中環(huán)境控制、物料平衡、裝量檢查等重點環(huán)節(jié)記錄不全，有的記錄內(nèi)容與生產(chǎn)工藝技術(shù)指標(biāo)有明顯出入；三是記錄不規(guī)范，有的不簽名或不簽全名，有的隨意涂改等。3.2.2 批檢驗記錄

一是歸檔不完整，缺少請驗單、取樣記錄等；二是檢驗項目不全，有的原料因為沒有紅外、氣相等儀器而未檢，成品檢驗沒有按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項檢驗等；三是檢驗記錄原始性不夠，常常沒有測定過程、原始數(shù)據(jù)和圖譜就直接給出檢驗結(jié)論；四是記錄數(shù)據(jù)處理不規(guī)范，如有效位數(shù)取舍，平行樣偏差計算沒有按要求進行等。3.2.3 留樣及留樣觀察記錄

一是未能按規(guī)定批批留樣，部分企業(yè)留樣室只有少量留樣；二是留樣產(chǎn)品包裝不是上市包裝或模擬包裝，無法通過留樣觀察追溯產(chǎn)品質(zhì)量；三是留樣數(shù)量不足，或未進行重點留樣，不能滿足長期留樣觀察和穩(wěn)定性試驗需要。3.2.4 出入庫記錄

有的企業(yè)沒有出入庫記錄，或是記錄內(nèi)容不全，沒有經(jīng)手人簽字，記錄庫存量與實際存量不符、與生產(chǎn)車間領(lǐng)用、退庫量不符等。

3.2.5 工藝用水監(jiān)測記錄和潔凈車間環(huán)境監(jiān)測記錄

工藝用水監(jiān)測常見問題是沒有現(xiàn)場未配置監(jiān)測儀器設(shè)備和試劑，也沒有在線檢測記錄；純化水、注射用水未定期進行全項檢測。沉降菌監(jiān)測除未定期正常開展外，有的檢測記錄中只有結(jié)果，沒有原始數(shù)據(jù)。

3.2.6 委托實驗合同及檢測數(shù)據(jù)(紅外檢測、動物實驗等)

有些企業(yè)未辦理紅外光譜、動物實驗等委托檢驗合同，或委托合同已過期；有的雖簽訂了委托檢驗合同，卻不能提供相應(yīng)的紅外試驗圖譜或動物實驗記錄。3.2.7 設(shè)施、設(shè)備的使用、清潔和維修保養(yǎng)記錄

應(yīng)建立設(shè)施、設(shè)備的使用記錄、清潔記錄和定期維修保養(yǎng)記錄，各類記錄應(yīng)存檔。3.2.8 銷售及售后服務(wù)記錄

企業(yè)應(yīng)有完整的銷售記錄、投訴與不良反應(yīng)記錄、退貨記錄等。產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題時（如質(zhì)量抽檢不合格），應(yīng)立即采取有效措施，對問題產(chǎn)品快速溯源，分析找出原因，提出整改處理意見，回收和銷毀不合格產(chǎn)品等。各類記錄應(yīng)齊全，并做好歸檔工作。3.3 檔案

3.3.1 人員檔案

未按要求建立一人一檔，新進員工沒有建立人員檔案。有些企業(yè)把人員檔案理解為把所有人的學(xué)歷、簡歷等裝訂在一起就行了，檔案資料內(nèi)容不全，不便于管理。3.3.2 儀器設(shè)備檔案

按獸藥GMP要求儀器設(shè)備檔案內(nèi)容應(yīng)包括：生產(chǎn)廠家、型號、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、說明書、設(shè)備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖，檢修和維修保養(yǎng)內(nèi)容及記錄、驗證記錄、事故記錄等。很多企業(yè)儀器檔案材料不全，在初次建檔完成后，沒有將每年的使用、維護、維修記錄等補充到檔案材料中。

3.3.3 供應(yīng)商審計檔案

有些企業(yè)通過驗收后忽略了對供應(yīng)商的審計工作，對新增加的主要供應(yīng)商只注重供貨產(chǎn)品價格的高低，對供應(yīng)商的資質(zhì)、管理體系、質(zhì)量信譽等未進行認真、嚴(yán)格的審查，也沒有建立相應(yīng)的供應(yīng)商檔案。

許多企業(yè)的供應(yīng)商檔案只有一家的，原則要求每個物料至少對2個以上的供應(yīng)商進行考察、審計，每個供應(yīng)商要有3批的供應(yīng)商檢驗報告，而且企業(yè)也要對供應(yīng)商的3批小樣進行檢驗，附上3批自檢的報告。3.3.4 產(chǎn)品質(zhì)量檔案

很多企業(yè)未建立全部批準(zhǔn)文號產(chǎn)品的質(zhì)量檔案或檔案內(nèi)容不全，完整的產(chǎn)品質(zhì)量檔案內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品簡介；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沿革；主要原輔料、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；歷年質(zhì)量情況及留樣觀察情況；與國內(nèi)外同類產(chǎn)品對照情況；重大質(zhì)量事故的分析、處理情況；用戶訪問意見、檢驗方法變更情況、提高產(chǎn)品質(zhì)量的試驗總結(jié)等。3.3.5 綜合檔案

主要包括：企業(yè)有關(guān)證照及證明材料，如企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、環(huán)境評價證明、消防驗收證明、水質(zhì)檢驗報告（指以地下水或井水等非城市自來水管網(wǎng)水作為工藝用水的）、檢驗員及水電鍋爐等特殊工種人員的上崗證書等。其中，2006年1月農(nóng)業(yè)部公布批準(zhǔn)的的獸藥GMP檢查驗收評定標(biāo)準(zhǔn)（化藥、中藥）中增加了“企業(yè)應(yīng)具有有關(guān)管理部門核發(fā)的消防安全合格證”的規(guī)定。人員與培訓(xùn) 4.1 人員流動頻繁

據(jù)了解，當(dāng)前獸藥生產(chǎn)企業(yè)人員流動較為頻繁，不少企業(yè)現(xiàn)在職的人員與前次驗收相比有了很大變化，但企業(yè)對新的生產(chǎn)、質(zhì)量等關(guān)鍵崗位負責(zé)人沒有任命和授權(quán)，質(zhì)檢負責(zé)人變更后也沒有到省所備案；新補充的質(zhì)量檢驗人員未經(jīng)過足夠的培訓(xùn)，未取得省級獸藥監(jiān)察所頒發(fā)的上崗證；新上崗工人未進行足夠的崗位操作培訓(xùn)等。企業(yè)應(yīng)立足于培養(yǎng)自有管理人才，管理人員和檢驗人員都必須專職，不允許在多個廠兼職或臨時“借用”人員。4.2 缺乏全面、系統(tǒng)的培訓(xùn)

企業(yè)應(yīng)制定長期培訓(xùn)計劃和培訓(xùn)計劃，每年按計劃開展各類培訓(xùn)，尤其注意做好對新進員工的培訓(xùn)工作。培訓(xùn)內(nèi)容主要包括獸藥管理法律法規(guī)、獸藥GMP知識、崗位操作技能、微生物知識、中藥知識、倉儲及檢驗等。有些企業(yè)沒有制定培訓(xùn)計劃，培訓(xùn)缺乏系統(tǒng)性、針對性，培訓(xùn)效果不理想，未建立完整、詳細的培訓(xùn)記錄，未對培訓(xùn)效果進行考核和評價等。5 其它

5.1 物料管理

5.1.1 原料藥不符合規(guī)定要求

獸藥生產(chǎn)所用的原料藥應(yīng)取得獸藥或藥品批準(zhǔn)文號，其原料標(biāo)簽上應(yīng)注明相關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號。有些企業(yè)為降低成本使用低級別的原料藥，如使用青霉素工業(yè)鹽生產(chǎn)青霉素粉針，使用口服級安乃近生產(chǎn)安乃近注射液等，有的甚至使用化工級原料或醫(yī)藥中間體用于生產(chǎn)，這些都是獸藥管理法規(guī)所禁止的。

5.1.2 輔料及包裝材料不符合規(guī)定要求

生產(chǎn)有潔凈級別要求的獸藥產(chǎn)品，其輔料應(yīng)為藥用級別的物料，其內(nèi)包裝材料應(yīng)為藥包材專業(yè)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。一些企業(yè)往往容易忽視對輔料和藥包材的審計，采購一些沒有資質(zhì)的企業(yè)生產(chǎn)的低級別產(chǎn)品或劣質(zhì)產(chǎn)品，極易導(dǎo)致質(zhì)量安全事故的發(fā)生，這也是GMP驗收中的關(guān)鍵項缺陷。5.1.3 標(biāo)簽說明書內(nèi)容不符合規(guī)定要求

企業(yè)印刷的標(biāo)簽說明書等標(biāo)示材料，其內(nèi)容、式樣、文字等必須和農(nóng)業(yè)部審批件一致，商品名不能任意更改。這個問題是很多企業(yè)的通病，必須加以改正。5.2 驗證

5.2.1 驗證組織管理不到位

很多未能正常組織開展驗證工作，無專門驗證機構(gòu)，日常的驗證管理工作無專人負責(zé)，驗證管理缺少系統(tǒng)性和性，未制定驗證計劃。

5.2.2 未按要求開展驗證及再驗證工作

新增品種沒有做工藝驗證，未按規(guī)定周期開展再驗證工作，主要原輔料變更、工藝變更時未及時進行再驗證等。

5.3.3 驗證方法存在缺陷

空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、純蒸汽、滅菌設(shè)備驗證等關(guān)鍵項驗證內(nèi)容不完整，混合設(shè)備、配液罐等在混合時間點、取樣點選擇上不合理，清潔驗證在殘留量標(biāo)準(zhǔn)確定方法上不合理，檢測方法沒有經(jīng)過試驗確認等。

5.3.4 驗證文件系統(tǒng)性、追溯性差 驗證方案、驗證數(shù)據(jù)記錄和驗證報告沒有作為一個整體進行歸檔，驗證數(shù)據(jù)沒有進行匯總評價等。5.3 自檢

5.3.1 未定期開展自檢工作

自檢是企業(yè)通過自查發(fā)現(xiàn)問題，自我完善和提高的過程。正常情況下企業(yè)應(yīng)每年至少開展一次全面自檢，有些企業(yè)不能堅持正常開展自檢工作。5.3.2 未制定自檢計劃

自檢前應(yīng)制定自檢計劃，確定人員分工，按自檢工作程序的規(guī)定開展自檢，自檢過程中應(yīng)做好記錄并形成自檢報告。

自檢記錄應(yīng)包括按照GMP檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容逐條檢查的內(nèi)容。5.3.3 對發(fā)現(xiàn)的問題未進行整改

企業(yè)應(yīng)對自檢過程中發(fā)現(xiàn)的各類問題認真分析原因、落實整改措施并跟蹤驗證，從而達到防微杜漸，保證企業(yè)正常、健康運行。目前一些企業(yè)的自檢工作只是流于形式，沒有真正達到自檢的目標(biāo)；有的企業(yè)很少組織開展自檢，不能及時發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的各類問題及質(zhì)量隱患。

復(fù)驗時，對上次GMP認證的整改項目、飛行檢查以及主管部門日常監(jiān)督檢查的整改項目等要重點進行自查、整改，檢查員會重點關(guān)注這些缺陷。

第三篇：GMP檢查缺陷項目匯總一

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某廠固體制劑的國家局檢查,有點意思

1.從事藥品生產(chǎn)操作的人員未經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)培訓(xùn).0601 2.潔凈區(qū)使用的衛(wèi)生工具未明確限度使用區(qū)域.1103 3.與設(shè)備連接的主要管道標(biāo)志不規(guī)范.3301 4.生產(chǎn)設(shè)備維修保養(yǎng)記錄內(nèi)容不完整.3701 5.主要原輔料及內(nèi)包材儲存、發(fā)放未標(biāo)明原始生產(chǎn)批號。3801 6.包裝工序印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的包材未專柜（或庫）存放，未實際需要量領(lǐng)取。4702 7.驗證過程中的數(shù)據(jù)和內(nèi)容不完整。6001 8.部分文件的內(nèi)容不完整，可操作性差。6501 9.批包裝內(nèi)容不完整，缺少上批包裝清場記錄的副本。7201 10.質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行滴定液的管理制度。7503 11.沒有用戶的藥品質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)記錄和調(diào)查處理表格。8101

國家組織的檢查，時間在2002年。

1、大容量注射劑車間地面、墻面不平整光滑，有破損、積水，不耐受清洗消毒（1101）；

2、大容量注射劑車間潔凈區(qū)灌封間、稀配室燈具管道連接部位有裂縫（1601）；

3、大容量注射劑車間活性炭稱量間防稱塵、捕塵設(shè)施效果較差（2401）；

4、原輔料庫清潔衛(wèi)生較差，有灰塵、蜘蛛網(wǎng)（2601）；

5、大容量注射劑車間上塞機的選型、安裝與生產(chǎn)要求不符，有銹蝕（3101）；

6、未嚴(yán)格執(zhí)行設(shè)備管理規(guī)程，生產(chǎn)設(shè)備維修保養(yǎng)記錄內(nèi)容不完整（3701）；

7、部分驗證過程中的數(shù)據(jù)不全，分析內(nèi)容不完整（6001）；

8、部分文件的制定不詳細，可操作性不強（6501）；

9、菌種傳代、發(fā)放記錄內(nèi)容不完善（7503）。

一跟蹤檢查（原輔料）結(jié)果：

1.標(biāo)簽庫內(nèi)部分包裝材料未嚴(yán)格按規(guī)定分批堆放、設(shè)立貨位卡。

2.原輔料管理程序未規(guī)定原輔料的驗收須按經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商原輔料目錄進行核對。3.生產(chǎn)使用的部分原輔料未記錄生產(chǎn)廠名。

4.部分檢驗原始記錄內(nèi)容不完整，如微生物限度檢查記錄未能體現(xiàn)檢驗的具體過程，輔料部分檢驗項目如鑒別等的檢驗原始記錄內(nèi)容簡單，僅有判斷結(jié)果。

5.微生物限度檢驗規(guī)程內(nèi)容簡單，無各品種具體的操作程序。

6.物料供應(yīng)商目錄不全，未將XXX列入目錄。目錄內(nèi)容不完整，缺物料的規(guī)格等內(nèi)容。

2003年底，某中藥口服固體制劑（含中藥前處理和提?。┈F(xiàn)場檢查提出的問題： 序號

存在問題

1、凈化空調(diào)系統(tǒng)回風(fēng)無濕、濕度傳感器，不便于潔凈區(qū)溫濕度的有效控制

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2、制水室用白色試劑瓶盛裝硝酸銀試劑

3、含砷毒性廢液方法不當(dāng)，銷毀無監(jiān)銷人簽字

4、對照品未分類保存，毒性對照品與一般對照品未分開存放

5、儀器使用記錄（含取樣車使用記錄）上部分檢品無批號或編號

6、藥材標(biāo)本無鑒定報告

7、部分需陰涼保存的藥材標(biāo)本未放入陰涼室

8、熱工室、培養(yǎng)室缺通風(fēng)措施

9、分裝咖啡因的包裝袋無可供藥用證明

10、原藥材未設(shè)陰涼庫

11、制劑車間潔凈抹布不易區(qū)分使用

12、容器清洗間無排風(fēng)裝置，洗滌盆太小

13、濃縮記錄缺相對密度檢測記錄

序號

存在問題

質(zhì)量管理部門個別人員履行職能不夠。2

潔凈區(qū)內(nèi)個別區(qū)或溫濕度控制不符要求； 3

中藥材前處理暫存區(qū)無狀態(tài)標(biāo)志；

部分倉庫內(nèi)表面有水跡及脫落物，排風(fēng)口無防蟲設(shè)施； 5

混合車間無清洗設(shè)施；

個別衡器無校驗合格證。

缺供應(yīng)商審計結(jié)果通知書； 8

原輔料倉庫的溫濕度監(jiān)控不夠規(guī)范；

部分標(biāo)簽、說明書內(nèi)容不符合23號局令規(guī)定。10

個別生產(chǎn)區(qū)存放非生產(chǎn)物品； 11

潔凈區(qū)二更無“待清洗衣物箱”； 12

無2006年驗證計劃； 13

個別文件未及時修訂；

個別批生產(chǎn)記錄欠規(guī)范，內(nèi)容不夠完整； 15

現(xiàn)場生產(chǎn)操作記錄欠規(guī)范； 16

清場合格證的發(fā)放欠規(guī)范；

除委托檢驗項目外，缺氣相色譜儀； 18

菌種管理不規(guī)范；

中藥材黃芪未做“重金屬及有害元素”檢測； 20

質(zhì)量穩(wěn)定性考察欠規(guī)范； 21

部分供應(yīng)商未進行定期評估； 22

留樣的包裝及數(shù)量不符要求；

2005年自檢無整改計劃，整改措施未落實；

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嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、從事原料藥生產(chǎn)的部分人員按GMP要求培訓(xùn)效果欠佳。（0701）

2、合成車間照明燈具安裝不符合防爆要求。（1206）

3、空氣凈化系統(tǒng)回風(fēng)與新風(fēng)管直接相連，無防止空氣倒灌、避免污染和交叉污染的有效措施。（1503）

4、空氣凈化系統(tǒng)清潔、維修、保養(yǎng)記錄內(nèi)容不全。（1504）

5、純化水貯罐（溢水）未按規(guī)定及時維修、保養(yǎng)。（3602）

6、合成用的易燃、易爆物料如石油醚、乙醚未按規(guī)定驗收、儲存、保管。（4409）

7、潔凈工作服未規(guī)定清洗周期，收發(fā)記錄內(nèi)容不全。（5203）

8、對進入潔凈區(qū)的人員無嚴(yán)格控制措施。（5301）

9、××××產(chǎn)品（批號200×1101、200×1102、200×1103）生產(chǎn)工藝驗證部分數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容歸檔不全。（6001）

10、個別文件如純化水貯罐清洗SOP可操作性不強。（6501）

11、個別操作間部分生產(chǎn)用容器無所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志。（7009）

12、自檢報告內(nèi)容不全。（8401）

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、個別崗位人員按本規(guī)范要求培訓(xùn)效果欠佳。(0701)

2、潔凈區(qū)內(nèi)無稱量間。（0901）

3、潔凈區(qū)精制間面積偏小與所生產(chǎn)品種和生產(chǎn)量不相適應(yīng)。（1201）

4、空調(diào)凈化系統(tǒng)使用、維修記錄內(nèi)容不全。（1504）

5、精制間地漏使用不規(guī)范。（1801）

6、精制間的設(shè)備安裝其空間不便于操作和維修，個別設(shè)備的選型與生產(chǎn)量不相適應(yīng)。（3101）

7、個別物料未嚴(yán)格執(zhí)行驗收入庫的相關(guān)規(guī)程。（3801）

8、標(biāo)有回收的石油醚和乙醚混合液未按規(guī)定儲存保管。（4409）

9、精、烘、包車間真空干燥箱清潔驗證記錄中無具體的清潔操作內(nèi)容。（6001）

10、工藝規(guī)程中無半成品和成品收得率內(nèi)容。（6501）

11、潔凈區(qū)內(nèi)掛有已清潔標(biāo)示的真空干燥箱觀察窗內(nèi)表面有白色附著物。（7301）

12、無原料藥×××××ד分子量與分子量分布”檢測儀器。（7403）

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、個別從事原料藥質(zhì)量檢驗人員培訓(xùn)效果欠佳。(0604)

2、綜合倉庫無有效的防蚊設(shè)施。（1001）

3、潔凈區(qū)空氣監(jiān)測塵埃粒子數(shù)取樣量不符合規(guī)定；沒有對潔凈走廊進行監(jiān)測。（1502）

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4、成品倉庫中兩個品種共6個批次的試制產(chǎn)品未與其他產(chǎn)品嚴(yán)格分開，且狀態(tài)標(biāo)志不正確。（4201）

5、已清潔的生產(chǎn)設(shè)備未按文件規(guī)定掛清潔標(biāo)志。（4902）

6、部分驗證過程中數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容未以文件形式歸檔保存，如純化水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證。（6001）

7、《潔凈服、潔凈鞋清潔管理制度》打印錯誤處用鉛筆涂改。（6401）

8、*******產(chǎn)品（200×04J03）批記錄中物料平衡計算公式錯誤。（6701）

9、××××××產(chǎn)品（200×04J03）批生產(chǎn)記錄中無縮合反應(yīng)過程中的TLC檢測記錄。（6801）

10、××××產(chǎn)品（200×04A01）批包裝記錄缺成品包裝稱量記錄。（7201）

11、質(zhì)量管理部門未按規(guī)定方法考察原料藥有效期。（7510）

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、個別崗位人員按本規(guī)范要求培訓(xùn)效果欠佳。（0701）

2、洗瓶工序（十萬級）缺潔具清洗和潔具存放間。（0901）

3、百級操作臺面未進行風(fēng)速監(jiān)測。（1502）

4、空氣凈化系統(tǒng)維修門漏風(fēng)，且使用和維護記錄內(nèi)容不全。（1504）

5、成品庫地面潮濕。（2601）

6、合成車間所用稱量工具嚴(yán)重銹蝕。（3501）

7、潔凈區(qū)個別設(shè)備有銹跡。（3602）

8、××××原料未按規(guī)定時間及時進行復(fù)驗。（4501）

9、百級區(qū)、萬級區(qū)和十萬級區(qū)廠房未分別規(guī)定清潔消毒間隔時間。（4901）

10、潔凈服清洗記錄內(nèi)容不全，無法判斷是否在有效期內(nèi)使用（5203）

11、個別驗證方案內(nèi)容不全，驗證過程中數(shù)據(jù)歸檔不全。（6001）

12、純化水和注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)個別項目的修訂未按相關(guān)規(guī)程進行。（6401）

13、物料平衡計算有誤。（6701）

14、無菌原料藥內(nèi)包材消毒后流轉(zhuǎn)從百級到萬級再到百級無有效防污染措施。（7013）

15、陽性菌種編碼不能追蹤。（7503）

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、從事藥品檢驗人員應(yīng)加強儀器分析方面的技能培訓(xùn)。(0604)

2、從事藥品生產(chǎn)的各級人員按本規(guī)范要求培訓(xùn)實際效果欠佳。（0701）

3、××膏車間空氣凈化系統(tǒng)消毒記錄與實際操作不符。（1504）

4、固體制劑車間部分靜壓差不符合規(guī)定。（1602）

5、前處理車間××××產(chǎn)品的部分工序人流、物流與毒性藥材加工存在部分交叉。（2303）

6、中藥材揀選間無有效的除塵設(shè)施。（2304）

7、內(nèi)包材取樣與原輔料取樣共用一輛取樣車。（2601）

8、××過濾器不易拆卸、清洗。（3101）

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9、××××、××××藥材的發(fā)放未按規(guī)定執(zhí)行。（3801）

10、××物料存放不符合要求。（4301）

11、驗證過程中部分驗證數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容歸檔不全。（6001）

12、部分原藥材炮制加工SOP（如××）操作性不強。（6501）

13、固體制劑車間QA只有一人與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)。（7402）

14、××××產(chǎn)品（0×04114）的留樣數(shù)量未按規(guī)定執(zhí)行。（7502）

1、（1503）潔凈室回風(fēng)、新風(fēng)口沒有避免污染和交叉污染的措施

2、（2501）與藥品直接接觸的壓縮空氣無終端過濾

3、（2601）倉儲區(qū)無溫濕度調(diào)節(jié)措施、無防止昆蟲進入的設(shè)施

4、（3405）純化水部分管道安裝有死角

5、（4301）陰涼庫面積較小

6、（6501）部分文件制定不合理，可操作性不強

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、個別崗位操作人員按本規(guī)范要求培訓(xùn)效果欠佳。(0701)

2、空調(diào)凈化機組中效維修門漏風(fēng)。（1504）

3、電導(dǎo)率儀（dds-11c）校驗報告結(jié)論為不合格，未及時進行維修。（3501）

4、危險品庫中制粒用乙醇外包裝上無生產(chǎn)單位的任何原始標(biāo)識。（3801）

5、中轉(zhuǎn)站整粒后粒度不合格剩余物料標(biāo)示為合格。（4201）

6、潔凈工作服收回及消毒記錄內(nèi)容不全，清洗消毒程序不合理。（5203）

7、個別驗證方案內(nèi)容不全。（6001）

8、個別文件制定可操作性不強。（6501）

9、整粒間和內(nèi)包分裝間無有效捕塵設(shè)施。（7002）。

10、微生物限度室缺二更后的緩沖間。（7403）

11、××化學(xué)試劑溶液和標(biāo)準(zhǔn)××溶液在有效期內(nèi)出現(xiàn)沉淀。（7503）

12、對**物料供應(yīng)商資料評估內(nèi)容不全。（7601）

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、基建尚未完工，廠區(qū)部分地面有露土。(0801)

2、槽形混合機的接料斗不易于清洗。（3101）

3、高效沸騰干燥機標(biāo)準(zhǔn)清潔規(guī)程未制定空氣過濾器清潔方法，亦無清潔記錄。（4、未規(guī)定潔凈工作服的清洗周期。（5203）

5、個別文件打印有誤未及時更改。（6401）

4902）本資料由藥智網(wǎng)整理，查看更多資料敬請登陸bbs.yaozh.com（可用新浪微博登陸）

6、××××產(chǎn)品（批號200×0301）批記錄中物料平衡計算公式有誤。（6701）

7、批生產(chǎn)記錄配料崗位缺稱量人、復(fù)核人及QA簽名。（6801）

8、制粒干燥間槽形混合機無有效的捕塵設(shè)施。（7002）

9、未建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織機構(gòu)（8001）。

嚴(yán)重缺陷：無 一般缺陷：

1、個別崗位人員按本規(guī)范要求培訓(xùn)效果欠佳。（0701）

2、生產(chǎn)區(qū)內(nèi)預(yù)留場地露土面積較大。（0801）

3、空調(diào)凈化系統(tǒng)使用、保養(yǎng)記錄內(nèi)容不全。（1504）

4、原藥材倉庫地面潮濕，無有效除濕設(shè)施。（2601）

5、潔凈區(qū)原藥粉滅菌出料間無有效的捕塵設(shè)施。（2701）

6、提取車間收膏管道的尾端內(nèi)表面不平整。（3201）

7、個別驗證方案內(nèi)容不全，驗證過程中的數(shù)據(jù)歸檔不全。（6001）

8、部分文件的內(nèi)容可操作性不強。（6501）

9、××藥材凈選、清洗、切制工序未及時填寫批生產(chǎn)記錄。（6801）

10、潔凈區(qū)活性炭的稱量無防擴散的有效設(shè)施。（7002）

11、陽性菌的傳代和銷毀記錄內(nèi)容不全。（7503）

12、質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行提供××××××藥材原粉貯存期依據(jù)的職責(zé)。（7510）

嚴(yán)重缺陷：無

一般缺陷：

1、從事藥品生產(chǎn)的部分人員按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)效果不到位。（0701）

2、成品倉庫面積偏?。?204）

3、空氣潔凈度等級不同的相鄰房間之間的指示壓差不符合規(guī)定，部分壓差計不能歸零。（1602）

4、小容量注射劑車間的容器洗滌間的地漏無液封裝置。（1801）

5、小容量注射劑車間配液室的排水閥和精濾室蒸汽管道上螺帽已生銹，不易清潔。（3101）

6、部分計量器具未及時校驗，如多效蒸餾器的壓力表。（3501）

7、制定的消毒劑使用內(nèi)容不具體，未規(guī)定每種消毒劑的具體用途（4902）

8、萬級車間工作服的滅菌過程設(shè)置欠合理。（5204）

9、驗證報告中分析和評價內(nèi)容不完整，部分檢驗原始記錄未歸檔。（6001）

10、文件的分發(fā)管理制度不合理，不能有效控制文件的分發(fā)和回收。（6402）

11、文件的制定不全面，部分文件可操作性不強（6501）

12批生產(chǎn)記錄中的個別文字表述和工藝規(guī)程不一致，部分數(shù)據(jù)未納入批生產(chǎn)記錄中。（6801）

13、質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行試劑、標(biāo)準(zhǔn)品的管理職責(zé)。（7503）

14、企業(yè)的自檢不夠全面。（8301）

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第四篇：GMP現(xiàn)場檢查缺陷項目改正方案撰寫指導(dǎo)原則

GMP檢查缺陷項目改正方案撰寫指導(dǎo)原則

為進一步提高藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱“GMP”）的水平，指導(dǎo)企業(yè)采取有效措施對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷進行整改，規(guī)范企業(yè)改正方案的撰寫，根據(jù)《浙江省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理實施辦法》，特制訂本指導(dǎo)原則。

1．改正方案的基本要求

1．1．企業(yè)應(yīng)在現(xiàn)場結(jié)束后10個工作日內(nèi)，將改正方案上報浙江省藥品認證中心，同時抄報企業(yè)所在地市局。

1．2．改正方案應(yīng)由正文和附件兩部分組成。正文部分至少應(yīng)包括：缺陷的描述、產(chǎn)生缺陷的原因分析、相關(guān)的風(fēng)險分析評估、（擬）采取的整改措施及完成時間。正文部分可以是文字描述，也可以采用表格的形式進行說明。附件部分應(yīng)是對正文部分進一步解釋說明的證明性材料。

1．3．改正方案應(yīng)內(nèi)容完整、表達清楚，文字通順、用語準(zhǔn)確，充分如實反映企業(yè)的整改情況，并加蓋企業(yè)公章。

2．改正方案撰寫的具體技術(shù)要求 2．1．正文部分 2．1．1．缺陷的描述

2．1．1．1．企業(yè)需改正的缺陷不僅僅是檢查報告中缺陷條款的內(nèi)容，還應(yīng)包括現(xiàn)場檢查報告其他部分涉及的缺陷內(nèi)容，如綜合評定、需要說明的問題中涉及的缺陷等。

2．1．1．2．應(yīng)對檢查報告中涉及的每項缺陷進行詳細的文字表達，包括發(fā)生的時間、地點、具體情節(jié)及相關(guān)人員等。

例：企業(yè)關(guān)于7901項缺陷的描述：倉庫員工（xxx）在2009年8月11日接受一批XX膠囊（批號：20090101）的退貨時，未嚴(yán)格按文件執(zhí)行企業(yè)退貨和收回程序，退貨產(chǎn)品接受處理記錄內(nèi)容不全，退貨來源、數(shù)量均未記錄。

2．1．2．原因分析

2．1．2．1．應(yīng)對涉及的缺陷逐條進行原因分析。原因分析不應(yīng)停留在引發(fā)缺陷的表面現(xiàn)象，應(yīng)找到缺陷發(fā)生的根本原因。

2．1．2．2．對發(fā)生的缺陷至少應(yīng)從以下方面進行分析：

涉及軟件的，應(yīng)分析是否制訂了相應(yīng)的文件；相應(yīng)的文件的內(nèi)容是否完善、合理；相應(yīng)的文件是否已經(jīng)過了培訓(xùn)；員工是否按照相應(yīng)的文件進行了操作；質(zhì)量管理部門是否進行了有效的監(jiān)督。

涉及硬件的，應(yīng)主要從設(shè)計選型、施工安裝、日常維護等因素進行原因分析，并審閱支持該硬件的文件系統(tǒng)。

涉及人員的，應(yīng)分析是否配備了足夠的人員；相關(guān)人員的能力是否勝任該崗位的需要；相關(guān)人員是否受到了應(yīng)有培訓(xùn)；培訓(xùn)的內(nèi)容是否已被掌握。

2．1．2．3．根據(jù)原因分析的結(jié)果進而確定該缺陷是由于系統(tǒng)原因造成還是偶然發(fā)生的個例。

例：檢查組缺陷描述：口服固體車間部分計量器具（溫濕度計、壓差計等）計量合格證

第五篇：福建省GMP現(xiàn)場檢查缺陷項目整改和整改材料撰寫指導(dǎo)原則（范文模版）

福建省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查

缺陷項目整改和整改材料撰寫指導(dǎo)原則（試行）

為加強藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量安全風(fēng)險管理，提高實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱“藥品GMP”）水平，指導(dǎo)企業(yè)采取有效措施進行缺陷整改，規(guī)范整改方案、整改報告撰寫，根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》，特制訂本指導(dǎo)原則。

一、總則

1、本指導(dǎo)原則適用于藥品許可檢查、GMP認證、跟蹤檢查、飛行檢查、有因檢查和日常監(jiān)督檢查中企業(yè)缺陷項目的整改。企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)缺陷項目的整改也可參照此指導(dǎo)原則實施。

2、被檢查企業(yè)應(yīng)在現(xiàn)場檢查結(jié)束后對存在的缺陷項目立即開展整改工作。應(yīng)成立由企業(yè)負責(zé)人牽頭、各部門負責(zé)人參與的整改小組，啟動糾正和預(yù)防措施管理程序：按照藥品GMP風(fēng)險管理理念，對缺陷產(chǎn)生的原因要進行充分的分析，并且找出主要的原因，提出切實可行和操作性強的糾正和預(yù)防措施。必要時應(yīng)采取檢查、檢驗和留樣觀察或采取召回措施。

3、應(yīng)該對缺陷及整改進行充分的風(fēng)險評估，區(qū)分是系統(tǒng)缺陷還是個例缺陷，進行三個層次的風(fēng)險評估。3.1要對缺陷帶來的風(fēng)險進行充分評估，評估至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： 3.1.1該缺陷帶來的直接后果； 3.1.2該缺陷可能發(fā)生頻率的高低；

3.1.3該缺陷涉及的范圍，是否涉及本次檢查范圍外的產(chǎn)品； 3.1.4該缺陷是否對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接的不良影響； 3.1.5該缺陷是否對產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在的風(fēng)險；

3.1.6該缺陷是否對生產(chǎn)安全產(chǎn)生直接的不良影響或潛在的風(fēng)險； 3.1.7風(fēng)險的高低程度。

3.2要對采取的糾正和預(yù)防措施能否將缺陷帶來的風(fēng)險降到可接受的程度進行評估。3.3要對采取的糾正和預(yù)防措施有沒有帶來新的風(fēng)險進行評估。

4、缺陷整改的材料應(yīng)該歸檔齊全。所有的證據(jù)能證明所采取的糾正和預(yù)防措施（計劃）已進行跟蹤，已經(jīng)整改或已得到落實（當(dāng)整改所需時間跨度較長可能超過一個月時）。

5、企業(yè)完成缺陷整改后，應(yīng)開展自查復(fù)核，并形成整改報告（含糾正和預(yù)防措施管理實施匯總表）報送省局，同時抄送企業(yè)所在地設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)管局和縣級食品藥品監(jiān)管局。

6、所報材料不得弄虛作假，嚴(yán)禁任何虛假、欺騙行為，否則應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)的后果。

二、整改材料的格式要求

1、整改材料應(yīng)由整改報告正文和附件兩部分組成，應(yīng)以公司正式文件形式上報（其格式應(yīng)包括發(fā)文文號及簽發(fā)人等）。

2、正文是指整改報告（含糾正和預(yù)防措施實施匯總表），其內(nèi)容至少應(yīng)包括：缺陷的由來、缺陷的描述、產(chǎn)生缺陷的原因分析、采取的整改措施、責(zé)任單位（人）及完成時間、驗證時間、驗證人、驗證結(jié)果、批準(zhǔn)人。整改報告應(yīng)內(nèi)容真實完整、表達清楚、文字通順、用語準(zhǔn)確，充分如實反映企業(yè)的整改情況，并加蓋企業(yè)公章。

3、附件部分是指糾正、預(yù)防措施實施記錄和與正文內(nèi)容及實施記錄相對應(yīng)的證明性材料，現(xiàn)場及硬件項目的整改可附整改前后對比照片。

三、糾正和預(yù)防措施管理的技術(shù)要求

糾正和預(yù)防措施管理程序由糾正和預(yù)防措施的啟動、不合格原因的調(diào)查、糾正預(yù)防措施的制定、糾正和預(yù)防措施審核和審批、糾正和預(yù)防措施執(zhí)行、糾正和預(yù)防措施跟蹤確認、糾正和預(yù)防措施關(guān)閉等七個步驟組成。每個步驟均有相應(yīng)的記錄。

1、糾正和預(yù)防措施的啟動、調(diào)查記錄： 它至少包含： 1.1缺陷的來源和缺陷現(xiàn)象的描述：缺陷發(fā)生的時間、地點、過程、結(jié)果。1.2前因后果的調(diào)查：

1.2.1 涉及的物料、產(chǎn)品、設(shè)備儀器、場所設(shè)施、崗位、人員、文件、記錄； 1.2.2 歷史上是否有同類糾正預(yù)防措施； 1.2.3對直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響；

1.2.4對上市許可文件/注冊文件的影響； 1.2.5 對其他產(chǎn)品質(zhì)量的影響； 1.2.6 對驗證狀態(tài)的影響； 1.2.7對客戶質(zhì)量協(xié)議的影響； 1.2.8對已經(jīng)上市產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查。1.3產(chǎn)生的原因分析：

1.3.1可以采取5M1E（人、機、料、法、環(huán)、測量）方法，通過魚刺圖對涉及的缺陷進行全面原因分析，不應(yīng)停留在缺陷產(chǎn)生的表面現(xiàn)象，應(yīng)查找缺陷發(fā)生的根本原因或管理層面的原因。1.3.2對發(fā)生的缺陷原因應(yīng)至少從以下方面進行分析：

人員方面：應(yīng)分析是否配備了足夠的人員；相關(guān)人員的能力是否勝任該崗位的需要；相關(guān)人員是否受到了應(yīng)有培訓(xùn)考核；培訓(xùn)的內(nèi)容是否切合實際并已被熟練掌握等。

硬件方面：應(yīng)主要從廠房與設(shè)施的設(shè)計、設(shè)備選型、施工安裝、日常維護等因素進行原因分析，并審閱支持該硬件的文件系統(tǒng)。

軟件方面：應(yīng)分析是否制訂了相應(yīng)的文件；相應(yīng)的文件內(nèi)容是否完善、合理；相應(yīng)的文件是否已組織培訓(xùn)；員工是否按照相應(yīng)的文件進行了操作、培訓(xùn)考核及記錄；質(zhì)量管理部門是否進行了有效的監(jiān)督；相應(yīng)的法律法規(guī)是否在生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中得到了有效地貫徹和落實。

1.3.3根據(jù)原因分析結(jié)果確定該缺陷是由于系統(tǒng)原因造成還是偶然發(fā)生的個例。2.糾正和預(yù)防措施的制定、審核、批準(zhǔn)記錄：

2.1應(yīng)該根據(jù)風(fēng)險評估和根本原因分析的結(jié)果進行糾正，制定切實可行的糾正措施和預(yù)防措施。

糾正是指“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷所采取的措施”，是針對某一缺陷事件進行的處置。簡單地說就是將缺陷事件改變?yōu)楹细袷录?/p>

糾正措施是指“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷或其他不期望情況的原因所采取的措施”，是針對產(chǎn)生的原因進行的處置，其目的是消除缺陷項目原因，防止類似不合格現(xiàn)象再次發(fā)生，具有持續(xù)改進的作用。簡單地說就是為消除已發(fā)現(xiàn)的不符合原因所采取的措施。

預(yù)防措施是指“為消除確定潛在不合格及其原因的措施”，是防止不合格發(fā)生的措施。簡單地說就是為消除潛在的不符合原因所采取的措施。

2.2對擬采取的糾正和預(yù)防措施進行評估： 2.2.1責(zé)任人和完成期限應(yīng)明確； 2.2.2可有效地解決問題和缺陷； 2.2.3糾正和預(yù)防措施有較強的系統(tǒng)性； 2.2.4能較好地防止類似的不合格現(xiàn)象再次發(fā)生； 2.2.5制定的糾正和預(yù)防措施具有針對性及可操作性； 2.2.6針對缺陷項目的原因分析全面和系統(tǒng)，不流于形式；

2.2.7存在的缺陷對已經(jīng)生產(chǎn)或上市的產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險的，應(yīng)明確是否需要采取進一步的控制措施，包括拒絕放行、停止銷售、召回、銷毀等；

2.2.8 采取糾正和預(yù)防措施不會產(chǎn)生新的風(fēng)險或經(jīng)過風(fēng)險評估在可接受范圍內(nèi)，并且評價是否需要備案或報批。2.3應(yīng)該由QA負責(zé)審核，并報質(zhì)量負責(zé)人批準(zhǔn)。

3、糾正和預(yù)防措施的執(zhí)行和跟蹤檢查記錄： 3.1要有糾正和預(yù)防措施執(zhí)行通知單；要有簽發(fā)人、送件人、接受人簽字和日期。（對于涉及的變更要經(jīng)上級部門備案、審批）

3.2要有糾正和預(yù)防措施實施計劃：要有項目名稱、完成時間、項目負責(zé)人。3.3要有執(zhí)行情況記錄：

3.3.1增加或者修改的文件和記錄名稱、編號、培訓(xùn)情況； 3.3.2 設(shè)備儀器、工藝條件變更情況； 3.4要有執(zhí)行負責(zé)人檢查并且簽字確認的記錄： 3.5 QA跟蹤確認記錄：

3.5.1糾正和預(yù)防計劃已按計劃的進度按時完成； 3.5.2完成后的效果達到預(yù)期要求； 3.5.3措施完成情況有記錄可查； 3.5.4更改的程序已被執(zhí)行；

3.5.5變更措施中的臨時變更有進行臨時審批； 3.5.6措施執(zhí)行引起的程序更改，程序更改的內(nèi)容有效； 3.5.7更改后的文件按文件控制規(guī)定進行起草、批準(zhǔn)和發(fā)放；

3.5.8措施執(zhí)行引起的相關(guān)文件資料（如驗證文件、變更申請、培訓(xùn)記錄等）已完成。

4、糾正和預(yù)防措施關(guān)閉記錄：

4.1由QA負責(zé)本次糾正和預(yù)防措施相關(guān)資料的收集歸檔； 4.1.1本次糾正和預(yù)防措施控制記錄完整，填寫符合要求；

4.1.2涉及到的文件、記錄已復(fù)印； 4.1.3評估記錄完整； 4.1.4需要的驗證記錄完整； 4.1.5相關(guān)會議記錄已收集；

4.1.6涉及到的變更需上級備案的批復(fù)和審批批文已復(fù)印。

4.2本次所采取的糾正和預(yù)防措施符合糾正和預(yù)防措施的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求，所有涉及到的記錄完整，取得了預(yù)期效果，由質(zhì)量負責(zé)人關(guān)閉。

4.3 對于整改所需時間跨度較長的（超過一個月），須制定詳細的整改計劃并附詳細的整改項目、完成時間、責(zé)任人等信息，暫時不關(guān)閉。

四、采取的糾正和預(yù)防措施及相關(guān)的證明性材料 材料至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1、風(fēng)險評估認為存在的缺陷對已經(jīng)生產(chǎn)或上市的產(chǎn)品有質(zhì)量風(fēng)險，采取拒絕放行、停止銷售、召回、銷毀等措施的，應(yīng)提供產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批次、數(shù)量、銷售情況、流向及對產(chǎn)品的處理情況。

2、涉及人員資質(zhì)不符合要求、身體健康不符合要求或者數(shù)量不足而進行關(guān)鍵崗位人員調(diào)整的，應(yīng)提供相關(guān)人員的資質(zhì)證明、健康檢查證明、上崗前培訓(xùn)記錄和崗位能力確認記錄，以及需要在省局備案的相關(guān)的授權(quán)書，要提供其備案件等復(fù)印件。

3、涉及人員培訓(xùn)的，應(yīng)提供相應(yīng)的培訓(xùn)計劃、培訓(xùn)材料及培訓(xùn)記錄的復(fù)印件，培訓(xùn)記錄應(yīng)包括培訓(xùn)內(nèi)容、時間、參加人員、考核方式、考核結(jié)果等。

4、涉及文件系統(tǒng)的，應(yīng)提供新起草的文件、記錄文本，修訂的文件、記錄應(yīng)提供新老文件的對照，并用記號筆標(biāo)注修訂的內(nèi)容。新起草或修訂的文件應(yīng)有審批、收發(fā)和對相關(guān)人員進行培訓(xùn)的證明性材料。對于記錄填寫不規(guī)范的應(yīng)對相關(guān)人員進行記錄填寫SOP的培訓(xùn)和考核證明材料以及新老記錄的對照復(fù)印件。

5、涉及廠房內(nèi)存在污染源、布局不合理、設(shè)置不符合要求、缺少相應(yīng)的空間、缺少相應(yīng)的設(shè)備、缺少相應(yīng)零部件或部分零件不完備、不易清潔死角、設(shè)備空氣凈化系統(tǒng)運行不符合要求而采取廠房設(shè)施設(shè)備變更的，應(yīng)有變更記錄的文字說明，同時還要附變更后圖紙或照片等證明性材料。在規(guī)定時間內(nèi)，確實無法完成的，應(yīng)提供相應(yīng)的方案或計劃，對于設(shè)備共線使用的則應(yīng)有風(fēng)險評估報告和清潔驗證報告。

6、涉及關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備、工藝、檢驗方法等重要變更的，應(yīng)提供相應(yīng)的研究驗證資料。在規(guī)定時間內(nèi)，確實無法完成的，應(yīng)提供相應(yīng)的研究驗證方案。

7、涉及供應(yīng)商管理的審計不完善的，應(yīng)該完善供應(yīng)商審計內(nèi)容和審計記錄，對首營供應(yīng)商應(yīng)有小試、中試樣品的檢驗報告復(fù)印件，對非首營供應(yīng)商應(yīng)有審核報告復(fù)印件，進行現(xiàn)場審計要有現(xiàn)場審計報告復(fù)印件和照片，以及與供應(yīng)商簽訂的質(zhì)量協(xié)議復(fù)印件。如是變更供應(yīng)商還要做好備案手續(xù)。

8、涉及計量校驗的還應(yīng)提供相應(yīng)的計量校驗合格證書。在規(guī)定時間內(nèi)，確實無法完成的，應(yīng)提供相應(yīng)的說明材料。

9、涉及標(biāo)識的，應(yīng)提供整改后反映標(biāo)識狀況的照片或其他證明性材料。

10、涉及驗證的，應(yīng)提供相應(yīng)的驗證報告。在規(guī)定時間內(nèi)，確實無法完成的，應(yīng)提供相應(yīng)的驗證方案。

11、涉及穩(wěn)定性試驗的，應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗方案或穩(wěn)定性試驗結(jié)果。

12、涉及偏差管理未開展或不規(guī)范以及變更無書面記錄、未經(jīng)批準(zhǔn)的，則應(yīng)對已有偏差和變更記錄的不足部分進行補充調(diào)查，保證記錄完整；對無偏差和變更記錄的，則應(yīng)按照SOP重新設(shè)計記錄偏差和變更管理過程；對偏差和變更記錄設(shè)計不完整的，則應(yīng)重新設(shè)計記錄。并且按照（4）涉及文件系統(tǒng)條款要求辦理。

13、涉及自檢的無自檢計劃或自檢計劃不完全/自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存的缺陷，則要有新訂或增補內(nèi)容自檢計劃的復(fù)印件，規(guī)范化的自檢記錄復(fù)印件，修訂后的自檢管理制度復(fù)印件（明確規(guī)定自檢記錄的保存人和保存期限）。凡涉及到制度、記錄的新增或修改都要按照（4）涉及文件系統(tǒng)條款要求辦理。

14、涉及有關(guān)許可證明的，應(yīng)提供相應(yīng)的許可證明文件、批準(zhǔn)證明文件、備案件等。

五、附件：整改案例

整改案例

包裝崗位發(fā)現(xiàn)18-氨基酸注射液紙箱中混有17-氨基酸注射液紙箱（第一百二十一條）

1、缺陷的描述：

在某年某月某日包裝批號為××××××18-氨基酸注射液時候發(fā)現(xiàn)混有17-氨基酸注射液紙箱。這不符合GMP第一百二十一條中關(guān)于包裝材料的管理“包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤?！睄徫徊僮魅藛T發(fā)現(xiàn)后，立即向車間主任和QA人員報告，并且填寫了偏差記錄。

2、采取的糾正： 2.1立即停止生產(chǎn)；

2.2對已經(jīng)生產(chǎn)的產(chǎn)品進行隔離檢查，沒有發(fā)現(xiàn)用17-氨基酸注射液紙箱包裝； 2.3對未使用的紙箱進行檢查，發(fā)現(xiàn)有10個17-氨基酸注射液紙箱； 2.4對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的10個17-氨基酸注射液紙箱進行隔離并且做好標(biāo)識；

2.5將這10個17-氨基酸注射液紙箱退庫，重新領(lǐng)10個18-氨基酸注射液紙箱； 2.6恢復(fù)成品包裝生產(chǎn)。

3、原因分析： 3.1搬運工搬錯紙箱； 3.2倉管員發(fā)錯料； 3.3供應(yīng)商發(fā)錯料。

4、原因調(diào)查：

4.1經(jīng)查倉庫17-氨基酸注射液紙箱少了10個，而18-氨基酸注射液紙箱多了10個，說明不是供應(yīng)商發(fā)錯料； 4.2倉管員沒有到現(xiàn)場發(fā)料也不存在倉管員發(fā)錯料；

4.3倉庫將17-氨基酸注射液紙箱與18-氨基酸注射液紙箱緊靠在一起堆放，沒有留出足夠的距離，很容易搬錯； 4.4 17-氨基酸注射液紙箱與18-氨基酸注射液紙箱設(shè)計的式樣、顏色一樣，再加上文字只有相差一點點，也很容易搬錯；

4.5紙箱的包裝是10個一捆。基于以上調(diào)查可以確認根本的原因是搬運工搬錯一捆10個紙箱。

5、風(fēng)險分析：

這次幸好沒有投入使用沒有產(chǎn)生風(fēng)險，如果包裝操作工責(zé)任心不強，疏忽大意使用進去，就會造成內(nèi)容物與包裝物的名稱不一樣，可能造成護士用錯藥，好在玻璃瓶上還有標(biāo)簽，也可以防止用錯藥，即使這樣也會影響企業(yè)的聲譽，所以風(fēng)險評估為中等。

6、糾正措施：

6.1對倉管員和搬運工進行物料入庫、儲存、發(fā)放管理制度的培訓(xùn)和考核；

6.2要求倉管員在物料入庫時候要將17-氨基酸注射液紙箱與18-氨基酸注射液紙箱分開二個貨架以上存放，從而避免搬錯；

6.3在物料發(fā)放搬運的時候，倉管員必須在場；

6.4在物料發(fā)放后，倉管員必須清點貨物，而且與貨位卡數(shù)量一致。

7、采取的預(yù)防措施：

7.1將17-氨基酸注射液紙箱與18-氨基酸注射液紙箱上所印的字設(shè)計成二種不同顏色，便于區(qū)分；做好相關(guān)審批手續(xù)；

7.2對紙箱供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計，了解其生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)可能產(chǎn)生混淆的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，加以控制； 7.3與供應(yīng)商簽訂補充質(zhì)量協(xié)議，明確在生產(chǎn)中不能混入各種不同的產(chǎn)品。

8、應(yīng)提供的證明材料： 8.1偏差記錄復(fù)印件； 8.2糾正預(yù)防記錄復(fù)印件；

8.3紙箱顏色變更記錄以及相關(guān)的審批記錄復(fù)印件； 8.4不同顏色紙箱的實物（局部）或者照片； 8.5倉管員和搬運工的培訓(xùn)記錄復(fù)印件；

8.6保持一定距離的17-氨基酸注射液紙箱與18-氨基酸注射液紙箱二個垛的照片； 8.7現(xiàn)場審計的照片； 8.8現(xiàn)場審計報告復(fù)印件；

8.9與供應(yīng)商簽訂的補充質(zhì)量協(xié)議復(fù)印件。