第一篇：藥物毒理學(xué)小論文

藥

說起藥，我們會(huì)想到各式各樣包裝里包的不同顏色、形狀、味道、物理狀態(tài)的要，吃下去這些藥，我們會(huì)期待奇跡的發(fā)現(xiàn)——病痛瞬間消失、重拾健康。但是在新聞的報(bào)道下，部分藥品的副作用與不良反應(yīng)實(shí)在是令人震驚，為了更好的管制藥品的上市，新藥上市之前，往往都要進(jìn)行臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。而能被我們所能購買的藥，往往都是通過了臨床前藥物地理學(xué)評(píng)價(jià)的，讓我們好好認(rèn)識(shí)一下臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。

臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)測(cè)提供重要信息。

臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的目的和意義：通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時(shí)間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。通過上述資料的獲得，達(dá)到預(yù)測(cè)人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時(shí)推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。

臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序：

1、急性毒性試驗(yàn)(acute)：

判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性：

時(shí)間、發(fā)生率、劑量-反應(yīng)關(guān)系

動(dòng)物種屬及背景數(shù)據(jù)

病理學(xué)檢查結(jié)果

同類藥物特點(diǎn)

安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性

毒性作用靶器官

毒性可能涉及部位

大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果

2、長期毒性試驗(yàn)(chronic)

結(jié)合藥學(xué)，藥理學(xué)、PK、TK和其它毒理學(xué)研究(+臨床研究)，綜合評(píng)價(jià)

找到：不良反應(yīng)(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范圍(S)、臨床需重點(diǎn)檢測(cè)指標(biāo)(→)及臨床監(jiān)護(hù)或解救措施(A)

3、特殊毒性試驗(yàn)(遺傳、生殖、致癌)

研究是否會(huì)引起畸胎、腫瘤，對(duì)遺傳物質(zhì)是否有損傷等；特殊毒性試驗(yàn)存在著種屬差異性

4、其它毒性試驗(yàn)(過敏、刺激 etc.)

臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)局限性：種屬差異（假陽性或假陰性）、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限、健康狀態(tài)不同、研究方法的局限。

新藥上市后仍應(yīng)注意的問題：了解臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的局限性，能更好地認(rèn)識(shí)新藥在臨床試驗(yàn)時(shí)，甚至上市后，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人類造成的毒性反應(yīng)。

嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的重要意義。臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供重要信息。了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認(rèn)識(shí)新藥在臨床試驗(yàn)時(shí)，甚至上市后，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人類造成的毒性反應(yīng)。隨著藥物毒理學(xué)研究思路的改變,各種新技術(shù)的成功應(yīng)用將會(huì)改變?nèi)藗儗?duì)毒理學(xué)的觀念,重視藥物毒理學(xué)的發(fā)展,應(yīng)用藥物毒理學(xué)的新技術(shù)、新思路提高藥物研發(fā)的成功率?？偠傊?，藥物并不像我們的想像那樣神奇，是藥三分毒，提倡健康飲食，加強(qiáng)鍛煉來抵抗外來疾病。健康需要和我們的良好的生活習(xí)慣聯(lián)系起來，有好的生活習(xí)慣我們會(huì)守終生。

第二篇：藥物毒理學(xué)課件

?三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用 高壓危象 合用：?jiǎn)伟费趸敢种苿?、增?qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物 血管a受體過度興奮 ②藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用 GABA受體 激動(dòng) 巴比妥類 鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制 ③藥物-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用 電壓門控Na通道

利多卡因/普魯卡因

局部麻醉

抑制

心動(dòng)過緩 第三水平，長期毒性試驗(yàn)（第二階段）

（1）動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類動(dòng)物2年至癌試驗(yàn)；（4）人類藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類臨床試驗(yàn)；（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。

（四）藥物毒理學(xué)研究 在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù) 第一期臨床研究 第二期臨床研究 第三期臨床研究 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 探索安全的人用劑量 安全性 { 大范圍的社會(huì)考察 提高療效，降低不良反應(yīng) 療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）第一章?? 總論

一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.??試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。ＧＬＰＳ ? 非臨床實(shí)驗(yàn)研究工作質(zhì)量管理規(guī)范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要點(diǎn)有三：

1、參加研究的人員必須訓(xùn)練有素；

2、從始至終必須有嚴(yán)格的管理和監(jiān)督；

3、實(shí)驗(yàn)的各環(huán)節(jié)都必須制定出標(biāo)準(zhǔn)操作的歸程。

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率

據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%~5.0%。

藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨 中草藥的藥物不良反應(yīng)

普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應(yīng)。但近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。

中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)的機(jī)理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個(gè)系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。

WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報(bào)告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。

ADR監(jiān)測(cè)的主要方法

鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性，WHO在60年代即制訂了國際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，針對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，國際上已有多種監(jiān)測(cè)ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但其目的均在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。ADR監(jiān)測(cè)的主要方法有以下幾種： ??自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)； ??處方事件監(jiān)測(cè)(prescription event monitoring)； ??醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(intensive hospital monitoring)； ??病例對(duì)照研究(case-control studies)； ??隊(duì)列研究(cohort studies)； ??醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)等。

ADR監(jiān)測(cè)方法中哪種最常用?

??在多種ADR監(jiān)測(cè)方法中，以自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)最為常用。

??自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)又稱自愿報(bào)告系統(tǒng)(voluntary reporting system)，在英國由于該報(bào)告系統(tǒng)所用的報(bào)告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellow card scheme)。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報(bào)告監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，后者將報(bào)表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。優(yōu)點(diǎn)：1．監(jiān)測(cè)范圍廣，能監(jiān)測(cè)所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時(shí)間限制，可作長期觀察)；2.最為經(jīng)濟(jì)，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號(hào)，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是漏報(bào)和不報(bào)。迄今為止，自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測(cè)的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。

藥物毒理學(xué) 第三講 中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物毒理學(xué)教研室 郝麗英 第二節(jié)

藥物毒性作用及其機(jī)制 中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 郝麗英 藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段 到達(dá) 與靶分子相互作用 細(xì)胞功能 紊亂，損傷 修復(fù)紊亂 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步驟 途徑

一、從給藥部位到靶組織 終毒物： ? 與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)； ? 原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。

二、終毒物與靶分子的反應(yīng) 靶分子 靶分子屬性 ??反應(yīng)性 ??易感性 ??關(guān)鍵功能 反應(yīng)類型 ??非共價(jià)鍵結(jié)合??去氫反映 ??共價(jià)鍵結(jié)合??電子轉(zhuǎn)移 ??酶反應(yīng) 靶分子 結(jié)果 ??功能紊亂 ??結(jié)構(gòu)破壞 ??新抗原生成 終毒物 終毒物與靶分子的反應(yīng)

（一）毒性反應(yīng)類型

1、非共價(jià)鍵結(jié)合： ??氫鍵和離子鍵形成；

??終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；

??士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；

??因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆的；

2、共價(jià)鍵結(jié)合： ??從根本上改變生物大分子；

??具有不可逆性；

3、氫的吸引： R-SH R-S-S-R

4、電子轉(zhuǎn)移： 血紅蛋白Fe2+ 血紅蛋白Fe3+

5、酶反應(yīng)：

蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶

（二）靶分子屬性 ??靶分子通常是

也可以是

一般不是 大分子：核酸和蛋白質(zhì) 小分子：膜脂質(zhì) 高能化合物：ATP和輔酶A ??靶分子是：

酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。

受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體。

離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA: 黃曲霉素與DNA。

（三）靶分子的毒物效應(yīng)

1、靶分子功能障礙 嗎啡：阿片受體

激活； 佛波酯：蛋白激酶C

激活;阿托品：膽堿能M受體

阻斷； 筒劍毒：膽堿能N受體

阻斷； 士的寧：甘氨酸受體

阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道

阻斷； 長春堿：微管蛋白

防礙聚合； 松胞菌素：肌動(dòng)蛋白

解聚；

2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞： ? 與DNA分子形成加成物

黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。

阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。

? 通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥

3、新抗原形成 ? 氟烷：肝炎樣綜合征； ? 藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏；

三、細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性 細(xì)胞 調(diào)節(jié) 細(xì)胞 維持 基因表達(dá)失調(diào) 細(xì)胞活動(dòng)失調(diào) 內(nèi)部維持失調(diào) 外部維持失調(diào) 靶分子 的作用 不適當(dāng)?shù)模?? 細(xì)胞分裂→腫瘤形成，致癌

? 凋亡→組織退化，致畸 如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動(dòng)： ? 震顫、驚厥、痙攣、心律失常 損傷： ? ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能 集成系統(tǒng)功能損傷

如：止血→出血

毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變

（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂

1、基因表達(dá)失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：

轉(zhuǎn)錄: DNA→mRNA 轉(zhuǎn)錄因子 外源藥物/毒物 配基活化 在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。

P15 表1-1（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)： 干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) 例：藥物毒性作用引起的凋亡：

烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡

肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡

（3）信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)： 垂體：促甲狀腺激素 TSH 下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素 TRH 甲狀腺：甲狀腺激素 負(fù)反饋 負(fù)反饋 氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥 降低 刺激 刺激 甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤 刺激 負(fù)反饋 負(fù)反饋

2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：

藥物在中毒劑量時(shí)，能通過干擾信號(hào)傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。（1）電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：

神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼：降低GABA合成→引起驚厥；

? 利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和

多巴胺遞質(zhì)耗竭；

? 有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制→乙酰膽堿堆積→激活膽堿受體；

①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 ? 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性 嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死 抑制去甲腎上腺素?cái)z取 血管a受體過度興奮 ? 苯丙胺的毒性反應(yīng)： 心肌梗死 抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放 血管a受體過度興奮

（三）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）? 用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。

? 特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。

? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。

（四）致癌性（carcinogenesis）? 屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性： 遺傳毒性致癌物 非遺傳毒性致癌物 致癌 ? 可以是遲發(fā)效應(yīng)： 己烯雌酚 胚胎 20-30年 陰道癌 參見第21頁 圖1-4 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、? 已有致癌報(bào)道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。

（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。

發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。

多代生殖毒性評(píng)價(jià)：涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。

（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesis and genetic toxicity)? 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。

?

染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；

遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）突變的后果 損害細(xì)胞排除。DNA 損害 血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細(xì)胞成活。速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚?？赡嫘远拘孕?yīng)：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用： 全身毒性作用： ??藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時(shí)如何觀察藥物的毒性作用 ??新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容: 一般藥理研究 急性毒性作用 長期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反應(yīng) 毒理學(xué)研究 毒性作用 安全性藥理研究 副作用 藥物是一把雙刃劍 致病 藥理學(xué) 藥物毒理學(xué) 安全合理用藥 Pharma-cology 治病 Pharmaceutical Toxicology 藥物毒性作用類別 藥物不良反應(yīng) 副反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)

毒性作用 致癌性

致畸性

致突變性

藥源性疾病 第一章?? 總論

一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.??試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。

二、解釋下述概念: 1.??藥物毒理學(xué)；2.??治療指數(shù)（therapeutic index）；3.??安全范圍(marhin of safety)；4.??毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.??靶部位（target site）；6.??量反應(yīng)（graded response）；7.??質(zhì)反應(yīng)（all-or-onen response）；8.??變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）；9.??特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxic reaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible toxic effects）；

藥物毒理學(xué) 第二講 中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

第三篇：藥物毒理學(xué)總結(jié)

1.藥物毒性作用包括哪些類型？并分別解釋其含義

（1）一般毒性反應(yīng)：在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時(shí)間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)

（2）變態(tài)反應(yīng)：機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)（3）致癌作用

（4）生殖毒性和發(fā)育毒性：生殖毒性指針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性/發(fā)育毒性指出生前接觸藥物，從而影響個(gè)體從受精卵到性成熟青春期的生長發(fā)育過程。關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性

（5）致突變與遺傳毒性：某些藥物或化學(xué)物質(zhì)可以損傷人類或哺乳動(dòng)物的遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，從而產(chǎn)生對(duì)人類本身及后代的影響

（6）特異質(zhì)反應(yīng)：用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同

（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性

2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性

（1）目的是通過研究出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時(shí)間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍，從而預(yù)測(cè)人類臨床用藥的可能毒性，以制定防治措施；同時(shí)推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍；為新藥進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造提供依據(jù)。

（2）意義：確保臨床用藥安全

（3）局限：仍不能完全排除新藥上臨床時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

（4）原因：1）新藥本身產(chǎn)生的新的藥理毒理學(xué)特征，可能超出了人們現(xiàn)有的預(yù)測(cè)水平。2）另一方面來自現(xiàn)有毒理學(xué)評(píng)價(jià)手段，可能不能完全適應(yīng)新藥評(píng)價(jià)的需要，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還存在很多缺陷。有以下五點(diǎn)：

①試驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)藥物反應(yīng)的種屬差異。

②試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量有限，難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低的毒性反應(yīng)。③常規(guī)毒性試驗(yàn)所用的動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培育的品種，反應(yīng)較單一，而臨床病人很廣泛且對(duì)藥物的敏感性各不相同。

④毒性試驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床用藥病人可能有多種疾病。⑤動(dòng)物毒性試驗(yàn)中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)，特別是毒性低給藥量很大的藥，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生假象。3.試述副作用與毒性作用的區(qū)別（1）副作用：在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用

（2）毒性作用：通常是藥物不良反應(yīng)的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應(yīng)。在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。4.機(jī)體對(duì)藥物損傷修復(fù)不全時(shí)可導(dǎo)致哪些主要后果？

（1）炎癥：微循環(huán)改變和炎癥細(xì)胞聚集是炎癥的標(biāo)志。炎癥時(shí)的活性化學(xué)物質(zhì)和溶酶體酶損傷鄰近的健康組織

（2）組織壞死：在足夠大的劑量下，藥物（毒物）引起損傷并抵抗修復(fù)，使損傷繼續(xù)進(jìn)行，導(dǎo)致組織壞死

（3）纖維化：是一種以異常組分在細(xì)胞外過度沉積為特征的病理狀態(tài)，由于細(xì)胞損傷激發(fā)大量細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)生成，細(xì)胞外基質(zhì)生成如果沒有終止，就發(fā)展為纖維癥（4）致癌：①DNA修復(fù)失敗 ②凋亡失敗 ③終止細(xì)胞分裂增殖失效 5.定量描述或比較藥物毒性作用的參數(shù)

（1）致死劑量或濃度（2）閾值（3）LOAEL（4）NOAEL（5）安全限值或?qū)嶋H安全劑量（6）毒作用帶（7）效價(jià)強(qiáng)度和效能

（8）治療指數(shù)和安全范圍

6.藥物引起肝損傷的主要類型有哪幾種？肝細(xì)胞易于受到藥物損害的區(qū)域在哪里？

（1）肝細(xì)胞死亡。許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細(xì)胞，大致細(xì)胞變性壞死。藥物所致的肝細(xì)胞損傷的毒性機(jī)制一般有：脂質(zhì)過氧化、不可逆地與大分子結(jié)合、線粒體損傷、鈣超負(fù)荷、破壞細(xì)胞骨架、抗體介導(dǎo)的免疫攻擊

（2）脂肪肝。導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞中聚集的潛在化學(xué)作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低、VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、經(jīng)由線粒體的脂質(zhì)氧化損害、脂肪酸合成增加。

（3）膽汁淤積。有些膽汁淤積是由各種嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷所致。當(dāng)肝臟受損時(shí)，可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有些藥物可產(chǎn)生原發(fā)性膽汁淤積同時(shí)伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細(xì)胞損傷。

（4）血管損傷。肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞也是肝毒性藥物的潛在靶位，肝內(nèi)血流受阻繼而引發(fā)組織缺氧，導(dǎo)致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機(jī)制目前不明。

（5）肝纖維化。慢性肝損傷晚期?？梢砸鹉z原纖維蓄積而導(dǎo)致纖維化，最常見的例子是長期飲酒。

（6）過敏性肝炎。有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。

（7）肝腫瘤。亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產(chǎn)生肝臟腫瘤的可能。（8）肝腺泡3帶細(xì)胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)是大量藥物和化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所，是肝中毒的主要靶部位

7.簡(jiǎn)述肝損傷評(píng)價(jià)的主要血液學(xué)試驗(yàn)有哪幾種

（1）血清白蛋白：肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量與有功能的肝細(xì)胞數(shù)量呈正比。

（2）凝血酶原時(shí)間：肝臟合成很多凝血因子，其受損后可導(dǎo)致凝血時(shí)間變長。

（3）血清膽紅素：急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時(shí)，血清膽紅素水平升高。（4）燃料廓清試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。（5）藥物廓清試驗(yàn)：設(shè)計(jì)是基于肝臟損傷對(duì)生物轉(zhuǎn)化的影響。（6）血清肝臟酶測(cè)定：主要有ALT、AST、ALP和GGTP等 8.簡(jiǎn)述 NSAIDs引起的三種不同類型的腎毒性作用（1）急性腎功能衰竭

①表現(xiàn)：使用大劑量NSAIDS后數(shù)小時(shí)可引起；表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少及少尿；停藥后通?？赡孓D(zhuǎn)

②原因：正常情況下具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致腎血流量減少和腎局部缺血（2）鎮(zhèn)痛劑腎病

①表現(xiàn)：長期服用NSAIDS，尤其是對(duì)乙酰氨基酚（>3年）引起，不可逆：乳頭壞死伴慢性間質(zhì)性腎炎

②機(jī)制：慢性缺血繼發(fā)；細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)性介質(zhì)形成（對(duì)乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物。）（3）腎間質(zhì)腎炎

①病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個(gè)月內(nèi)改善

9.慶大霉素和頭孢唑啉引起腎毒性的原因分別是什么？（1）慶大霉素：氨基苷類抗生素的腎毒性發(fā)生，是由于本品主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)蓄積，且氨基苷類藥物可破壞溶酶體膜

（2）頭孢唑啉：通過近曲小管有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌，進(jìn)入小管，中毒劑量時(shí)出現(xiàn)腎小管壞死

10.簡(jiǎn)述藥物引起腎臟毒性作用的主要機(jī)制（1）NSAIDs（非甾體抗炎藥）：第一種情況是使用大劑量NSAIDs后引起的急性腎功能衰竭，機(jī)制可能是正常情況下具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種情況是長期使用NSAIDs后造成不可逆的腎毒性。機(jī)制尚不明。

（2）氨基苷類抗生素：本品主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)蓄積。

（3）第一代頭孢：其機(jī)制是近曲小管有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)將其分泌進(jìn)入腎小管，達(dá)到具有毒性的高濃度。

（4）馬兜鈴酸腎病。

（5）其他藥物，如四環(huán)素類、兩性霉素B、環(huán)孢素等 11.了解評(píng)價(jià)腎小球和腎小管損傷的主要指標(biāo)（1）腎小球?yàn)V過率（GFR）

概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量 正常值：約為125ml/min（2）腎血流量（RPF）正常值：600－800ml/min 測(cè)定方法：對(duì)氨基馬尿酸法

（3）內(nèi)生肌酐清除率、菊粉清除率

12.腎臟容易受到藥物毒性損傷的主要原因是什么？（1）腎臟血供應(yīng)量大，化合物濾過、濃集多。（2）腎小球：

①腎小球由毛細(xì)血管構(gòu)成，因而腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面積較大，易致免疫復(fù)合物大量沉積，造成免疫性腎損傷；

②腎小球系膜被稱為“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和異物的功能，但也可因此產(chǎn)生某些藥物所致的系膜增生和免疫復(fù)合物沉積。③藥物損傷基膜可導(dǎo)致血漿蛋白滲出增多（3）腎小管

①腎小管上皮細(xì)胞的分泌和重吸收功能，使其胞內(nèi)藥物濃度較高； ②濃縮尿液使腎小管腔內(nèi)某些藥物或其代謝產(chǎn)物的濃度也隨之增高，與小管上皮細(xì)胞表面接觸可造成損傷；

③腎小管內(nèi)pH的變化影響藥物溶解度，易發(fā)生藥物沉積。腎組織的高代謝活性：每克組織的耗氧量僅次于心肌，含有多種酶，因此易受缺氧、毒素(代謝抑制物、尤其是硫氫基結(jié)合物質(zhì))、免疫因素或藥物的損傷

13.肺對(duì)藥物代謝的作用與藥物的肺損傷有何關(guān)系？

（1）無纖毛的支氣管上皮細(xì)胞(Clara細(xì)胞)： Clara細(xì)胞有P450細(xì)胞色素酶系，許多藥物都需要P450活化。

（2）藥物吸入呼吸道后可能直接損傷呼吸道及肺，經(jīng)其它途徑吸收的藥物也可作用于肺。（3）肺臟氧氣負(fù)荷高，當(dāng)進(jìn)一步代謝藥物時(shí)，易出現(xiàn)氧自由基損傷。14.呼吸道吸入藥物的理化性質(zhì)與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關(guān)系？

（1）氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達(dá)到的深度和毒性作用有重要關(guān)系。

①高水溶解性的氣體只能到達(dá)鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的氣體可對(duì)接觸局部產(chǎn)生刺激作用，主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應(yīng)。

②水溶性差的氣體能進(jìn)入肺泡，產(chǎn)生毒性作用。如O3，NO2。有些氣體還可進(jìn)入肺循環(huán)，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H2S。一般對(duì)上呼吸道刺激性小，吸入后不易發(fā)覺，易進(jìn)入呼吸道深部對(duì)肺泡產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，易導(dǎo)致化學(xué)性肺炎或中毒性肺水腫等。（2）對(duì)于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道內(nèi)沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細(xì)胞完全吞噬和清除，會(huì)造成持續(xù)性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。

15.藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要類型和毒理學(xué)機(jī)制是什么？（1）抑制呼吸：各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥均對(duì)呼吸系統(tǒng)有抑制作用，中樞性呼吸麻痹是藥物急性中毒致死的主要原因。（2）呼吸道反應(yīng)：

①鼻塞：由藥物舒張鼻部血管，引起鼻組織水腫、充血，影響鼻腔通氣。②喉頭水腫：大多屬于I型變態(tài)反應(yīng)。

③哮喘：主要的作用機(jī)制有：誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)、影響支氣管平滑肌的神經(jīng)調(diào)節(jié)（擬膽堿藥物引起支氣管平滑肌收縮）、干擾呼吸道活性物質(zhì)的代謝（白三烯）、對(duì)呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入給藥刺激）。

④咳嗽：血管緊張素抑制劑可能通過減少緩激肽降解，使氣管-支氣管的緩激肽、前列腺素和P物質(zhì)局部濃度升高，增強(qiáng)了呼吸道的反應(yīng)，易引起咳嗽。（3）肺水腫：由于肺臟血流豐富、組織疏松，藥物引起的各種肺損傷、肺血管通透性增高，以及血容量過大等均容易引起程度不同的肺水腫。臨床用藥引起肺水腫最常見的原因是靜脈滴注給藥時(shí)，短時(shí)間內(nèi)大量輸入液體。（4）肺炎及肺纖維化：藥物引起的肺炎癥性損傷可以是藥物或其他代謝物的直接毒性作用，也可以是代謝中產(chǎn)生的自由基（博來霉素、呋喃妥英）以及藥物誘發(fā)的肺部變態(tài)反應(yīng)等間接毒性作用引起。各種長期的肺臟損傷都可引起肺纖維化。

（5）肺栓塞：用藥后引起的外周血管內(nèi)皮損傷，血液高凝狀態(tài)等誘發(fā)了靜脈栓塞形成。（6）肺出血。肺部血管豐富，各種抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥的過量使用都可能誘發(fā)肺出血。

（7）肺動(dòng)脈高壓。在缺氧、炎癥等刺激和損傷的情況下，肺動(dòng)脈血管容易收縮、痙攣而出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。

（8）鼻黏膜纖毛毒性。藥物及制劑成分損傷鼻腔黏膜的上皮細(xì)胞，造成纖毛脫落和纖毛運(yùn)動(dòng)停止，影響鼻腔的自潔功能。

16.檢查藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要指標(biāo)和意義有哪些？（1）呼吸功能檢查：包括通氣功能和換氣功能，可以反映藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)功能損傷的情況。（2）組織形態(tài)學(xué)檢查：可以形態(tài)學(xué)觀察：有無出血、水腫、肺實(shí)變、肺氣腫、肺纖維化等急、慢性病理變化。

（3）支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查。灌洗液的細(xì)胞和生化指標(biāo)分析，敏感度高，是肺臟毒理學(xué)檢查中重要的實(shí)驗(yàn)方法之一。

（4）肺組織羥脯氨酸測(cè)定。可反映早期肺纖維化的病理變化，特異性好、相關(guān)性強(qiáng)。（5）物理學(xué)檢查?？蛇M(jìn)行連續(xù)的動(dòng)態(tài)觀察。

17.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型？主要機(jī)理是什么？

一、腦損害(一)藥源性頭痛(二)藥源性癲癇發(fā)作

(三)藥源性昏迷和腦病。藥源性昏迷的發(fā)生可能是藥物通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接神經(jīng)毒性作用、對(duì)大腦代謝的間接作用或者通過改變大腦的血流狀況而引起

二、脊髓損害。大劑量造影劑作股動(dòng)脈至主動(dòng)脈造影可產(chǎn)生橫貫性脊髓炎，多數(shù)患者后遺癥有痙攣性截癱；破傷風(fēng)疫苗可致胸腰段脊髓炎。

三、藥源性神經(jīng)疾病。一些藥物可能具有腦神經(jīng)和外周神經(jīng)的毒性作用，引起神經(jīng)毒性癥狀。受到影響的腦神經(jīng)包括視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、嗅神經(jīng)等。腦神經(jīng)損害主要有耳毒性和視神經(jīng)毒性等。受到影響的外周神經(jīng)包括感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。細(xì)胞毒劑如長春生物堿、異環(huán)磷酰胺、鉑化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起腦神經(jīng)毒性和外周神經(jīng)毒性。

四、藥源性錐體外系疾病。藥物引起的錐體外系疾病(即運(yùn)動(dòng)疾病)包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等。

五、神經(jīng)肌肉損害。

①、藥源性重癥肌無力綜合征

氨基苷類藥物神經(jīng)-肌肉阻滯作用的機(jī)制是與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，Ca2+內(nèi)流受阻，從而阻止乙酰膽堿的釋放。②、藥源性肌病

其機(jī)制可能與藥物使肌肉生化功能發(fā)生障礙，引起肌肉和神經(jīng)發(fā)生退行性變性，或誘發(fā)電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等有關(guān)。

六、精神異常

18.藥物神經(jīng)毒性損傷有什么特點(diǎn)？(1)CNS受毒物攻擊的靶部位多。

(2)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)敏感、迅速，毒物作用引起的神經(jīng)功能改變出現(xiàn)較早。

(3)CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對(duì)供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。

(4)神經(jīng)元細(xì)胞缺乏再生能力。

(5)神經(jīng)纖維受損后的修復(fù)過程十分緩慢。

19.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機(jī)制是什么？

抗精神病主要引起錐體外系疾病(即運(yùn)動(dòng)疾病)，包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等。（1）藥源性帕金森病

藥源性帕金森病是藥物在神經(jīng)基底核中影響多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)所致的不良反應(yīng)，發(fā)生機(jī)制可能與藥物耗竭突觸前多巴胺或阻滯突觸后多巴胺受體有關(guān)。（2）藥源性急性肌張力障礙。

（3）急性靜坐不能。是一種客觀的不安的感覺，通常不能保持平穩(wěn)狀態(tài)，是抗精神病藥物最常見的運(yùn)動(dòng)副作用。（4）藥源性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是一種慢性疾病，包括舞蹈病樣運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)或有節(jié)律的定性運(yùn)動(dòng)。

20.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性?機(jī)制是什么？ 氨基苷類抗生素具有前庭毒性和耳蝸毒性。耳毒性發(fā)生機(jī)制可能是內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)外細(xì)胞的糖代謝及能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)耳毛膜上鈉離子泵發(fā)生障礙，從而使細(xì)胞受損。

神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物毒性損傷易感性的因素有哪些 血-腦屏障與血-神經(jīng)屏障 神經(jīng)元的不可再生性

大腦對(duì)能量代謝的高敏感性 神經(jīng)細(xì)胞特有的軸突和髓鞘結(jié)構(gòu)

廣泛而持續(xù)存在的神經(jīng)沖動(dòng)和突觸傳遞

21.藥物對(duì)腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些？

（1）促激素源性萎縮：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，ACTH分泌受到抑制，腎上腺皮質(zhì)出現(xiàn)萎縮，停藥后腎上腺皮質(zhì)恢復(fù)功能需6個(gè)月以上。

（2）損傷性萎縮。原因：腎上腺細(xì)胞受到藥物的直接損傷（3）腎上腺髓質(zhì)增生。原因：激素的促增殖作用 例如：長期使用生長激素誘發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤

抗精神失常藥引起的催乳素分泌增加導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)增生

22.藥物腎上腺毒性作用的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有哪些？這些指標(biāo)有何意義？（1）腎上腺重量測(cè)定。

（2）腎上腺內(nèi)抗壞血酸（Vit C）含量測(cè)定。ACTH劑量、應(yīng)激強(qiáng)度與Vit C下降的對(duì)數(shù)值成正比。急性中毒時(shí)，腎上腺內(nèi)Vit C含量是評(píng)價(jià)腎上腺功能活動(dòng)的靈敏、可靠的指標(biāo)，比重量敏感；

（3）腎上腺內(nèi)膽固醇含量測(cè)定（與Vit C意義類似）。

（4）嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：皮質(zhì)激素濃度的增加能引起血循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的減少，而且減少的百分率與劑量明顯相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)能評(píng)價(jià)腎上腺皮質(zhì)功能活動(dòng)的情況。

23.藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用的主要特點(diǎn)和機(jī)制是什么？（1）主要特點(diǎn)是;內(nèi)分泌氣管的化學(xué)損傷最常發(fā)生在腎上腺。（2）機(jī)制有：

①干擾促激素的生物合成或分泌。②作為拮抗劑，對(duì)抗激素的作用。

③與血循環(huán)中的蛋白發(fā)生結(jié)合，改變結(jié)合激素與游離激素的比率。④改變垂體-靶器官激素的相互關(guān)系。

24.藥物對(duì)心血管毒性作用的主要靶點(diǎn)或途徑有哪些？（1）改變Na+通道，Ca2+、K+通道穩(wěn)態(tài)。（2）β腎上腺素受體

（3）磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等（4）線粒體DNA聚合酶

25.強(qiáng)心苷誘發(fā)心律失常和視覺異常的毒性作用機(jī)制是什么？

強(qiáng)心苷可與Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制酶的活性，細(xì)胞內(nèi)Na+ 增多，通過Na+-Ca2+交換，使得Ca2+內(nèi)流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發(fā)心律失常。同時(shí)強(qiáng)心苷還可以興奮迷走神經(jīng)。

強(qiáng)心苷類：抑制視網(wǎng)膜Na+-K+-ATP酶，引起視覺異常。

26.心肌受損的酶學(xué)和蛋白生化檢查的主要指標(biāo)有哪些？各有什么意義？（1）心肌酶譜。

①乳酸脫氫酶：特異性不高。

②天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：因其特異性不高（2）心肌蛋白

①肌紅蛋白：當(dāng)心肌和橫紋肌損傷時(shí)，血液中含量增加。因?yàn)榧〖t蛋白的敏感性高故而是評(píng)價(jià)心肌損傷最早的標(biāo)志物之一。

②肌鈣蛋白：測(cè)定肌鈣蛋白的亞單位的濃度可以反映心肌受損的嚴(yán)重程度。

27.藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？

（1）對(duì)紅細(xì)胞的毒性：對(duì)血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制；破壞紅細(xì)胞造成循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)降低的藥源性貧血

（2）對(duì)骨髓的毒性：骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應(yīng)。（3）對(duì)白細(xì)胞的毒性：:粒細(xì)胞減少癥、藥源性白血病。

（4）對(duì)血小板以及止血功能的影響：主要包括血小板減少癥和血小板功能障礙、和出血性疾病

28.試述藥物如何引起高鐵血紅蛋白血癥

（1）非那西丁轉(zhuǎn)化后生成亞氨基醌，能使血紅蛋白變成高鐵血紅蛋白（2）硝酸酯類與血管平滑肌中巰基結(jié)合，至使酶消耗過多

29.引起骨髓抑制最常見的藥物是哪一類？

（1）腫瘤化療藥：骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應(yīng)，主要是通過影響白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等快速增殖分化細(xì)胞，達(dá)到一定程度即造成骨髓抑制。

（2）二類是與藥物劑量關(guān)系不大、與體質(zhì)特異性有關(guān)，導(dǎo)致持續(xù)的骨髓抑制。常見的藥物有氯霉素、保泰松、磺胺藥物等?？赡苁怯捎诨颊吖撬柙煅杉?xì)胞存在某種遺傳代謝缺陷而對(duì)氯霉素等敏感所致。

30.藥物引起的溶血主要有哪幾類？ 高鐵血紅蛋白血癥（非那西?。?、免疫性溶血（甲基多巴、青霉素）、氧化性溶血（奎寧、磺胺）、非免疫性溶血（止痛劑濫用綜合征）

31.藥物對(duì)粒細(xì)胞有哪些主要的毒性作用？（1）主要的發(fā)生機(jī)制是由于長期大劑量用藥，直接損傷造血干細(xì)胞或阻礙了幼粒細(xì)胞的合成，抑制了粒細(xì)胞的增殖和分化，達(dá)到一定程度即引起骨髓抑制。

（2）糖皮質(zhì)激素、乙醇可以影響粒細(xì)胞的吞噬作用的對(duì)微生物的攝入，放射造影劑成分具有抑制粒細(xì)胞功能的作用。

32.藥物引起組織損傷的機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)主要可分為哪幾類？

（1）Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)：:抗體依賴型細(xì)胞毒過敏反應(yīng)，是由抗體與靶細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合而介導(dǎo)，可通過不同的機(jī)制而引起細(xì)胞損害

（2）Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)：又名免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，免疫復(fù)合物可沉積于組織造成廣泛損害。最常累及的靶位是位于肺、關(guān)節(jié)和腎臟的血管內(nèi)皮，也可累及皮膚和循環(huán)系統(tǒng)。（3）Ⅳ型反應(yīng)：Ⅳ型反應(yīng)的表達(dá)需預(yù)先與藥物接觸及T細(xì)胞敏感化。T細(xì)胞與抗原反應(yīng)并釋放淋巴因子，吸引巨噬細(xì)胞到該位點(diǎn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)

（4）藥源性自身免疫反應(yīng)：指對(duì)自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)。

33.請(qǐng)分別列舉幾例易導(dǎo)致免疫抑制作用的藥物以及導(dǎo)致I型過敏反應(yīng)的藥物（1）抑制免疫細(xì)胞的增殖：抗腫瘤藥、環(huán)磷酰胺

干擾免疫細(xì)胞的分化和功能：糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢素A，雷帕霉素等（2）I型過敏反應(yīng)：青霉素，磺胺藥，普魯卡因，碘類化合物

34.藥物引起免疫抑制、過敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的機(jī)制分別是什么？（1）免疫抑制：抑制免疫細(xì)胞的增殖和分化、抑制T細(xì)胞的分化（2）過敏反應(yīng)：藥物形成半抗原-載體復(fù)合物、藥物作為直接抗原物質(zhì)、促進(jìn)過敏介質(zhì)釋放、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號(hào)、干擾TH細(xì)胞的分化與功能。

（2）自身免疫反應(yīng)：干擾免疫器官的負(fù)性篩選、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號(hào)、暴露和提呈自身抗原、干擾細(xì)胞免疫基因的表達(dá)、誘發(fā)交叉免疫反應(yīng)。

35.藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用有哪些類型？

（1）藥物引起免疫抑制：抑制免疫細(xì)胞的增值和分化、抑制T細(xì)胞的活化。

（2）藥物引起過敏反應(yīng)：:I型速發(fā)型過敏反應(yīng)、II型抗體依賴性細(xì)胞毒過敏反應(yīng)、III型免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、IV型細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)

（2）藥物引起自身免疫反應(yīng)：①甲基多巴引起的血小板減少和溶血性貧血。②肼屈嗪等藥物引起的類系統(tǒng)性紅斑狼瘡。③氟烷引起的免疫性肝炎。

免疫毒性檢測(cè)的主要器官和組織有哪些（1）免疫球蛋白值（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞值（3）皮膚變態(tài)反應(yīng)

（4）淋巴細(xì)胞體外功能試驗(yàn)（5）抗核抗體分析

36.藥物的理化性質(zhì)與藥物透皮吸收有什么關(guān)系？

（1）第一階段（滲透相）中，非脂溶性物質(zhì)不易通過表皮，特別是分子量＞300的水溶性物質(zhì)

（2）第二階段（吸收相）中，真皮組織疏松，故而脂溶性對(duì)藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)前遇到的組織液和淋巴液的主要成分是水，所以藥物在此進(jìn)一步擴(kuò)散的速度主要取決于其水溶性，故而只有同時(shí)在脂水中溶解的藥物才易被透皮吸收。

37.試述藥物對(duì)皮膚的毒性類型。1．原發(fā)性刺激

(1)改變皮膚結(jié)構(gòu)的損傷：化合物作用皮膚后使表皮的完整性被破壞

(2)藥物性皮炎：藥物作用皮膚后，可以從輕度紅斑、丘疹到水痘，藥物與皮膚接觸后即可發(fā)生。而且，發(fā)病僅限于直接接觸部位，邊緣清楚。造成藥物性皮炎的藥物有阿司匹林、磺胺類、巴比妥類。

(3)皮膚色素沉著：例如二甲基亞砜、丙烯腈。

2．皮膚過敏反應(yīng)：屬于第Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，即遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng).3.皮膚光敏反應(yīng)

（1）光毒性反應(yīng)：即藥物在日光下，形成有毒物質(zhì)，如氯丙嗪、熒光染料。損傷主要發(fā)生在表皮層。發(fā)病急、病程短、消退快。

（2）光變態(tài)反應(yīng)：藥物在日光照射下，形成具有半抗原作用的物質(zhì)；與皮膚組織蛋白質(zhì)結(jié)合成致敏原，但再次接觸日光時(shí)發(fā)生反應(yīng)。例如，灰黃霉素和去甲金霉素。損傷主要發(fā)生在真皮層。發(fā)病有一定潛伏期，病程可反復(fù)發(fā)作。

4、藥物皮膚毒性的特殊類型

①、超敏反應(yīng)綜合征 ②、氨苯砜綜合征 ③、紅人綜合征 ④、經(jīng)皮膚吸收的全身毒性 ⑤、對(duì)皮膚附屬器的毒性

38.眼睛對(duì)藥物毒性作用敏感的主要因素有哪些？（1）血流豐富：睫狀血管系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)（2）含有豐富的黑色素

（3）含有多種轉(zhuǎn)化酶，鋅含量高

（4）中樞視覺系統(tǒng)比腦其他部位更易受到藥物損傷

39.抗結(jié)核藥物對(duì)視覺的主要毒性作用和機(jī)制是什么？

（1）抗結(jié)核藥乙胺丁醇機(jī)制：與在脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的碳酸酐酶、乳酸脫氫酶和醇脫氫酶輔基中的鋅螯合，導(dǎo)致代謝紊亂。

（2）抗結(jié)核藥異煙肼影響正常的維生素代謝，引起視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮的毒性作用，可以同時(shí)服用維生素B6 以預(yù)防。

40.可能誘發(fā)眼壓升高的主要藥物及機(jī)制。

阿托品類散瞳藥對(duì)閉角型青光眼或淺前房患者，點(diǎn)眼后可使眼壓明顯升高，有誘發(fā)青光眼急性發(fā)作的危險(xiǎn)。

41.藥物特殊毒性的概念、特點(diǎn)和主要研究內(nèi)容。

（1）藥物的特殊毒性包括致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性、依賴性。（2）特點(diǎn)是：周期長、發(fā)生率低、毒性反應(yīng)大。

（3）主要研究給藥時(shí)間較長或在特殊條件下才會(huì)出現(xiàn)的發(fā)生率低但能造成嚴(yán)重后果的毒性反應(yīng)。研究目的是通過評(píng)價(jià)新藥是否具有致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性及潛在的依賴性，為新藥的安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù) 42.藥物誘發(fā)突變可能帶來哪些后果？

43.胚胎的發(fā)育過程和藥物的毒性作用有什么關(guān)系？（1）早胚期：藥物在此期的毒性作用表現(xiàn)為胚胎死亡，引起流產(chǎn)。（在嚙齒類動(dòng)物表現(xiàn)為胚胎吸收），一般不引起畸形。（2）后胚期和胎兒期：藥物在此期的毒性作用可造成組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，以及死胎。表現(xiàn)為生長遲緩，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫機(jī)能發(fā)育障礙，畸形，流產(chǎn)等。其中，引起畸形的最敏感階段是胚胎的器官形成期（人類為懷孕前3個(gè)月），人類神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)分化持續(xù)時(shí)間長，人類孕期3個(gè)月后致畸藥仍可導(dǎo)致這兩個(gè)系統(tǒng)的畸形，主要為功能受損。

44.易產(chǎn)生依賴性的藥物有哪些?（1）麻醉藥品：主要指阿片類物質(zhì)，廣義上還包括卡因類、大麻類、合成麻醉藥品

（2）精神藥物：精神藥物是指直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性的藥品。主要包括鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、抗焦慮藥，以及具有致幻作用的物質(zhì)等。

（3）其他具有依賴性潛力的化學(xué)物質(zhì)，主要為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

45.阿片類藥物的依賴性產(chǎn)生主要涉及哪些神經(jīng)核團(tuán)或通路的異常變化？

（1）藍(lán)斑核是最重要的阿片類身體依賴性的調(diào)控部位。阿片戒斷癥狀發(fā)作時(shí)，藍(lán)斑核的放電頻率大幅度增強(qiáng)，向藍(lán)斑核內(nèi)注射阿片拮抗劑可誘發(fā)戒斷癥狀，且比腦室內(nèi)給藥產(chǎn)生的戒斷癥狀更嚴(yán)重。損毀藍(lán)斑核可減輕阿片戒斷癥狀。

（2）興奮性氨基酸系統(tǒng)。LC內(nèi)去甲腎上腺素能(NA)神經(jīng)元的高興奮性、谷氨酸(GLu)水平增高與身體戒斷癥狀表達(dá)之間具有密切聯(lián)系。谷氨酸能使多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)一步增強(qiáng)，是引起“心理渴求感”的重要原因。

（3）5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)。許多研究證實(shí)，急、慢性接受嗎啡的動(dòng)物，5-HT合成增加，中樞5-HT水平增高。

（4）GABA系統(tǒng)。巴比妥類藥物身體依賴性明顯：發(fā)熱、體重下降、腹痛、腹瀉、中樞興奮甚至驚厥等。GABAA受體是巴比妥類藥物的作用的靶受體，與其依賴性的產(chǎn)生有直接的重要關(guān)系

46.述用于戒毒治療的化學(xué)藥種類和機(jī)制。（1）作為替代藥的阿片受體激動(dòng)劑 代表藥物為美沙酮、丁丙諾啡。用維持時(shí)間長、成癮性較低的阿片μ受體激動(dòng)藥來部分滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失（2）非阿片受體作用的藥物： 可樂定。

機(jī)制：藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)中去甲腎上腺素(NA)分布最密集的區(qū)域，產(chǎn)生的NA占大腦全部的70%左右。阿片類藥物抑制藍(lán)斑區(qū)的NA活性，從而引起α腎上腺素能受體數(shù)量增加。驟停使用阿片類物質(zhì)則會(huì)出現(xiàn)NA釋放增加，產(chǎn)生阿片類戒斷綜合征?？蓸范ㄗ鳛棣?受體激動(dòng)劑，在突觸前與α2受體結(jié)合使藍(lán)斑核NA釋放減少?？墒沟冒⑵惤鋽嗑C合征的大部分癥狀獲得緩解。

（3）阿片受體拮抗劑 納曲酮、納洛酮，口服用于防止復(fù)吸 機(jī)制：患者從長期對(duì)阿片類依賴的狀態(tài)下驟然解脫出來后，由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能不平衡，出現(xiàn)稽延性癥狀，如頑固性失眠、焦慮、周身疼痛等。稽延性癥狀是導(dǎo)致復(fù)吸的主要原因之一。（稽延性戒斷癥狀：急性戒斷癥狀消退以后，多數(shù)人通常仍然具有尚未恢復(fù)常態(tài)的主觀感覺，主觀上也遺留下不安、焦慮、疼痛與睡眠困難等癥狀）納曲酮作為阿片受體完全拮抗劑，對(duì)預(yù)防阿片類依賴者脫毒后的復(fù)吸具有肯定的輔助治療作用。

47.局部用藥的毒性試驗(yàn)包括哪些內(nèi)容？ ①、皮膚用藥的毒性研究 包括皮膚用藥的急毒、長期毒性試驗(yàn)、皮膚刺激性、皮膚吸收、皮膚過敏、皮膚光毒性等試驗(yàn)。

②、眼睛用藥刺激性試驗(yàn)。③、肌肉注射局部用藥刺激性試驗(yàn) ④、靜脈給藥局部刺激性試驗(yàn) ⑤、滴鼻劑和吸入劑的毒性試驗(yàn) ⑥、直腸、陰道制劑的毒性試驗(yàn)

48.創(chuàng)新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學(xué)的研究內(nèi)容？

優(yōu)良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關(guān)毒性試驗(yàn)。

一、安全藥理學(xué)試驗(yàn)：核心組合試驗(yàn)、追加和補(bǔ)充試驗(yàn)。核心組合試驗(yàn)研究受試藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要生命功能的影響。追加是在對(duì)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑后后追加的對(duì)上述系統(tǒng)的深入研究。補(bǔ)充是指除上述系統(tǒng)外其他系統(tǒng)功能的影響的研究。

二、急性毒性試驗(yàn)：24H內(nèi)一次或多次給予動(dòng)物受試藥物后觀察所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。

三、長期毒性試驗(yàn)：連續(xù)給藥14D后觀察藥物對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)。

49.從臨床應(yīng)用角度，藥物毒性作用包括哪些類型，這些類型的含義和特點(diǎn)如何？

①、變態(tài)反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)，是非肽類藥物作為半抗原與集體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)，常見于過敏體質(zhì)病人。特點(diǎn)是反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)以及所用劑量均無關(guān)，用藥理拮抗藥無效。

②、毒性反應(yīng)。是指劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)，對(duì)用藥者靶組織（器官）發(fā)生的危害性反應(yīng)。特點(diǎn)是一般比較嚴(yán)重，但可以通過臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)預(yù)知避免。

③、致癌性。藥物的致癌性主要是通過損傷遺傳物質(zhì)產(chǎn)生腫瘤，也可以通過非遺傳物質(zhì)損傷途徑產(chǎn)生。還可以是遲發(fā)的反應(yīng)。

④、生殖毒性和發(fā)育毒性。生殖毒性主要是針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)、與生育有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。發(fā)育毒性則特指孕期用藥，藥物直接對(duì)胚胎產(chǎn)生的影響，可體現(xiàn)為胚胎器官形成期接觸藥物出現(xiàn)的形態(tài)畸形，或其他發(fā)育階段接觸藥物，出現(xiàn)的功能異常或發(fā)育遲緩為主的毒性反應(yīng)。⑤、致突變與遺傳毒性。主要關(guān)注用藥后對(duì)遺傳物質(zhì)引起的損害。

⑥、特異質(zhì)反應(yīng)。個(gè)體藥理遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)異于常人。通常反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應(yīng)，因此沒有預(yù)先致敏過程。

50.創(chuàng)新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學(xué)的研究內(nèi)容？

優(yōu)良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關(guān)毒性試驗(yàn)。

（1）安全藥理學(xué)試驗(yàn)：核心組合試驗(yàn)、追加和補(bǔ)充試驗(yàn)。核心組合試驗(yàn)研究受試藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要生命功能的影響。追加是在對(duì)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑后后追加的對(duì)上述系統(tǒng)的深入研究。補(bǔ)充是指除上述系統(tǒng)外其他系統(tǒng)功能的影響的研究。

（2）急性毒性試驗(yàn)：24H內(nèi)一次或多次給予動(dòng)物受試藥物后觀察所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。（3）長期毒性試驗(yàn)：連續(xù)給藥14D后觀察藥物對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)。

51.新藥評(píng)價(jià)的定義

新藥評(píng)價(jià)：指新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的全過程。包括：

活性篩選、藥學(xué)評(píng)價(jià)、臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)評(píng)價(jià)、臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)及上市后監(jiān)督管理

52.新藥評(píng)價(jià)的目的和意義

（1）目的：使安全、有效、優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定的藥 品上市。（2）意義： 防止藥害，保障人民群眾健康；

防止假藥，維護(hù)社會(huì)穩(wěn)定(三亂)；

學(xué)科發(fā)展，為我國新藥評(píng)價(jià)與國際市場(chǎng)接軌奠定基礎(chǔ)

53.藥品的特殊性主要體現(xiàn)在哪些方面（1）專屬性：用于人體，不得不用；

（2）雙重性：或雙刃性，有利有害，揮之不去；（3）限時(shí)性：有效期嚴(yán)格；

（4）質(zhì)控性：GLP、GCP、GMP、地標(biāo)/國標(biāo)

54.我國的重大藥害事件：

齊二藥”假藥案件（亮菌甲素注射液）、“欣弗”劣藥案、“廣東佰易”案、奧美定案

55.藥學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容

（1)研究新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、鑒別、檢查和含量測(cè)定方法；（2)研制出適合于工業(yè)生產(chǎn)的原料藥及其制劑的技術(shù)工藝路線；（3)研制出安全、有效、可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型；（4)研究原料藥和制劑的穩(wěn)定性；

（5)制訂原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6)提供臨床前評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)所需的藥品

56.化學(xué)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容有哪些？

（1）性狀：外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性、吸濕性等。

（2）理化性質(zhì)：熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、折光率、比旋度、吸光系數(shù)、黏度、溶解度、油水分配系數(shù)、解離度、晶型等。

（3）鑒別 ：化學(xué)反應(yīng)法、色譜法、光譜法。（4）檢查：檢查雜質(zhì)及及控制限度。

（5）含量（效價(jià)）測(cè)定：理化方法、生物學(xué)或酶學(xué)方法

57.劑型的選擇和設(shè)計(jì)需考慮哪些方面？

（1）藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性：一般特性(色澤、氣味、密度、硬度、粒徑、吸濕性、可壓性、揮發(fā)性等)、多晶現(xiàn)象、溶解度和溶解速率、油水分配系數(shù)和解離度、穩(wěn)定性。（2）臨床治療的需要（3）臨床用藥的順應(yīng)性

58.簡(jiǎn)述藥物穩(wěn)定性研究的目的 穩(wěn)定性研究目的：基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息

59.急毒、長毒試驗(yàn)的目的（1）急毒目的：

了解新藥急毒的強(qiáng)弱；

化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（WHO，1977）求出相對(duì)毒性參數(shù)：LD50、TI、SM等 為長毒等提供劑量設(shè)置依據(jù)；

獲取新藥毒性反應(yīng)信息，為臨床毒性監(jiān)護(hù)提供參考：如中毒癥狀、靶器官、致死原因、種屬差異等

（2）長毒：

預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效和時(shí)效關(guān)系、以及可逆性等；

判斷受試物重復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織； 如果可能，確定未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平

推測(cè)第一次臨床試驗(yàn)的起始劑量，為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍； 為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及防治提供參考

60.長毒試驗(yàn)的動(dòng)物要求（種類、數(shù)量、年齡等）種類：在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)前應(yīng)采用合適的試驗(yàn)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬或品系進(jìn)行選擇，一種嚙齒類（大鼠）加一種非嚙齒類（犬）。（不同情況中藥、天然藥物的試驗(yàn)要求有所不同）動(dòng)物數(shù)：大鼠雌、雄各≥15只，（主試驗(yàn)組10只，恢復(fù)組5只）犬或猴可為雌、雄各≥ 5只。（主試驗(yàn)組3只，恢復(fù)組2只）

年齡：大鼠為6~9周齡；Beagle犬為6~12月齡；猴3～5歲

61.長毒的主要觀察指標(biāo)

一般狀況觀察 ：外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給藥局部反應(yīng)。

血液學(xué)指標(biāo) ： 血液生化學(xué)指標(biāo) ： 尿液檢查 : 心電圖、體溫（非非嚙齒）：標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)檢查，測(cè)定R-R間期、P-R間期、Q-T間期、S-T段和T波，HR。

尸解、臟器系數(shù)、病理學(xué)檢查

62.特殊毒性試驗(yàn)主要包括哪些？（1）致突變?cè)囼?yàn)（遺傳毒性試驗(yàn)）微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、染色體畸變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)（2）生殖毒性試驗(yàn)（3）致癌試驗(yàn)

63.新藥臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)目的

（1）判斷是否有效，有效程度如何；

（2）對(duì)機(jī)體的其他系統(tǒng)(神經(jīng)、心血管、呼吸)有何影響；

（3）在動(dòng)物體內(nèi)藥物的達(dá)峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、半衰期和生物利用度怎樣，為臨床用藥方案提供參考；

（4）通過藥理作用機(jī)制的探討為合理用藥和開發(fā)新藥提供依據(jù)

64.毒代動(dòng)力學(xué)的概念和研究的目的是什么？藥物的毒代動(dòng)力學(xué)消除與藥代動(dòng)力學(xué)消除一般會(huì)有什么不同？

（1）毒物代謝動(dòng)力學(xué)（TK）是指運(yùn)動(dòng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程和特點(diǎn)，今兒探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學(xué)。

通過這一過程的研究，了解藥物在體內(nèi)被吸收的程度，蓄積于何種器官，體內(nèi)排泄的速度和途徑等，對(duì)闡明其在體內(nèi)可引起的損害作用具有重要意義（2）區(qū)別： 研究目的不同：毒代；一是在毒性試驗(yàn)條件下藥物所達(dá)到的全社身曝露與毒性發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在聯(lián)系，二是比較動(dòng)物和人的全身曝露來解釋毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)的價(jià)值，三是為臨床前毒性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。藥代；弄清藥物吸收、分布、代謝和消除的特征，發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律，弄清藥物療效和毒性與藥物濃度的關(guān)系，藥物在體內(nèi)積蓄部位和積蓄程度，為臨床安全用藥和合理用藥提供依據(jù)和參考。研究藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度，弄清新制劑的吸收規(guī)律，指導(dǎo)新制劑的設(shè)計(jì)或改造。

65.全身和局部用藥的毒性試驗(yàn)在動(dòng)物的選擇上應(yīng)注意哪些問題？（1）全身毒性常用近似致死劑量試驗(yàn)

主要用于非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)。常用6只Beagle犬或猴。（2）局部：動(dòng)物-家兔、豚鼠、大鼠

66.特殊毒性

給藥時(shí)間較長或在特殊條件下才出現(xiàn)的發(fā)生率低但造成嚴(yán)重后果的毒性反應(yīng)，包括致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性、依賴性 特點(diǎn)：發(fā)生率低但造成嚴(yán)重后果

67.誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)：形成半抗原-載體復(fù)合物、作為直接抗原、毒性損傷誘發(fā)共刺激信號(hào)、干擾T細(xì)胞分化和功能

第四篇：藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題

帶*的內(nèi)容是必須理解和記憶的，帶**為重點(diǎn)，無*的部分必須做到理解、判斷。

一、問答題

1.藥物毒性作用包括哪些類型和含義？**

2.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的是什么？它存在哪些局限性？

3.藥物可對(duì)其毒性作用的靶分子產(chǎn)生有哪些影響？

4.組織對(duì)損傷修復(fù)不全會(huì)導(dǎo)致哪些不良后果？**

5.毒代動(dòng)力學(xué)的概念和特點(diǎn)

6.藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的目的是什么？

7.藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？*

8.藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的有哪些毒性作用？*

9.藥物引起的肝損害有幾種類型？*

10.藥物性肝損害的主要機(jī)理是什么？

11.有哪些類型的常用藥物對(duì)腎臟有毒性作用？機(jī)制如何？**

12.常用藥物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系統(tǒng)毒性的主要類型和機(jī)制是什么？*

13.對(duì)于呼吸道吸入的氣體和微粒，其理化性質(zhì)對(duì)吸收有何影響？*

14.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型？主要機(jī)理是什么？

15.試述神經(jīng)毒性損傷的特點(diǎn)。

16.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機(jī)制是什么？*

17.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性?機(jī)制是什么？*

18.試述藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)的影響及主要毒性作用。

19.藥物對(duì)腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些？*

20.藥物腎上腺毒性作用的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有哪些？這些指標(biāo)有何意義？*

21.試述藥物對(duì)皮膚的毒性類型。

22.藥物引起光敏反應(yīng)的類型及機(jī)制是什么？**

23.可能誘發(fā)眼壓升高的主要藥物及機(jī)制。

24.抗心律失常藥物對(duì)心臟的主要毒性作用有哪些？

25.藥物特殊毒性的概念、特點(diǎn)和主要研究內(nèi)容。**

26.藥物誘發(fā)突變可能帶來哪些后果？*

27.藥物生殖發(fā)育毒性的基本概念，誘發(fā)不育、流產(chǎn)、畸胎等的主要原因。*

28.藥物誘發(fā)的致畸作用有怎樣的毒理學(xué)特點(diǎn)？**

29.易產(chǎn)生依賴性的藥物有哪些?

30.阿片類藥物的成癮主要涉及哪些神經(jīng)核團(tuán)或通路的異常變化？*

31.試述用于戒毒治療的化學(xué)藥種類和機(jī)制。*

32.試述新藥急性毒性試驗(yàn)的目的。**

33.新藥急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則和基本方法**

34.試述新藥長期毒性試驗(yàn)的目的*

35.新藥長期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則和基本方法*

36.新藥臨床前一般藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容和目的是什么？*

37.靜脈注射制劑必須進(jìn)行哪些毒性試驗(yàn)研究？**

38.局部用藥的毒性試驗(yàn)包括哪些內(nèi)容？*

二、名詞解釋*

1.藥物毒理學(xué)；

2.治療指數(shù)（therapeutic index）；

3.安全范圍(margin of safety)；

4.毒物(toxicant)

5.毒素(toxin)；

6.靶部位（target site）；

7.量反應(yīng)（graded response）；

8.質(zhì)反應(yīng)（all-or-onen response）；

9.變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）；

10.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；

11.毒性反應(yīng)（toxic reaction）；

12.遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）；

13.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible toxic effects）；

14.藥物的消除(elimination)

15.脂肪肝(fatty liver)

16.胚胎毒性（embryo toxicity）

17.致畸性(teratogenicity)

18.致畸劑(teratogen)

19.母體毒性(maternal toxicity)

20.致畸指數(shù)(teratogenic index)

21.突變（mutation）

22.遺傳毒理學(xué)（gentic toxicologe）

23.直接致癌物

24.間接致癌物

25.促癌物

26.成癮性（addiction）；

27.身體依賴性（physiological dependence）；

28.精神依賴型(psychological dependence)；

29.戒斷綜合征(abstinence syndrome)；

30.美沙酮療法；

31.LD50

32.ED50；

33.最大耐受量；

34.最大給藥量；

35.特殊毒性

36.一般藥理學(xué)

37.最大無作用劑量

38.近似致死量

39.固定劑量試驗(yàn)

40.絕對(duì)致死劑量

第五篇：藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題C

藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題C

一、概念

1.2.3.4.5.首過代謝或首過效應(yīng) 藥物致敏原 藥物的胚胎毒性 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 蓄積作用

二、填空

1.關(guān)于藥物性肝損害的機(jī)制，大體可分為肝細(xì)胞毒作用和特異體質(zhì)性反應(yīng)兩方面，后者又可分和兩方面。

2.藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是

3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對(duì)葉酸的吸收，長期服用可引起貧血。

4.而胃腸壁對(duì)藥物的吸收方式主要是通過

5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應(yīng)表示紅細(xì)胞中存在持續(xù)的氧化壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會(huì)有瞬時(shí)的出現(xiàn)。

6.生殖毒性的檢測(cè)方法包括：①

三、判斷，正確的劃√，錯(cuò)誤的劃×，不用改正

1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統(tǒng)方法，現(xiàn)以被其他方法代替。

2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時(shí)間劑量有關(guān)，一般于用藥5—7天起病，7—10天時(shí)最強(qiáng)。

3.測(cè)定動(dòng)物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實(shí)驗(yàn)、血清免疫球蛋白濃度測(cè)定和DHRs等。

4.藥物通過結(jié)腸的速度較快，并且結(jié)腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。

5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。

四、簡(jiǎn)答

1.撲熱息痛對(duì)肝臟毒性作用的作用機(jī)制

2.使用藥物后血中白細(xì)胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細(xì)胞的生成？

3.恢復(fù)期觀察

4.微核試驗(yàn)的原理

5.影響新藥毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的內(nèi)在因素有哪些?

6.為什么說現(xiàn)有藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)手段尚不能完全排除新藥進(jìn)入臨床時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)？

7.可逆反應(yīng)的可逆與否主要取決于哪些因素？

8.我國藥政部門對(duì)急性毒性試驗(yàn)的基本要求。

9.果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)原理

10.GLP對(duì)數(shù)據(jù)的記錄有何要求？當(dāng)數(shù)據(jù)需要修改時(shí)如何處理？

五、論述

1、舉例說明藥物對(duì)腎臟毒性作用的機(jī)理。

2、長期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別

藥物毒理復(fù)習(xí)題C答案

六、概念

6.首過代謝或首過效應(yīng)：被胃腸吸收的藥物經(jīng)胃腸內(nèi)靜脈進(jìn)入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進(jìn)入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道粘膜時(shí)，可能被粘膜中的酶代謝。進(jìn)入肝后，亦可能被生物轉(zhuǎn)化，藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應(yīng)”。

7.藥物致敏原：具有致敏作用的藥物稱為藥物致敏原或藥物致敏物。

8.藥物的胚胎毒性：某些藥物在一定劑量僅對(duì)胚胎或胎兒有毒性作用而對(duì)

母體沒有毒性作用，此作用被稱為胚胎毒性。胚胎毒性表現(xiàn)為胚胎死亡、胚胎生長遲緩、畸形和功能不全

9.支氣管激發(fā)試驗(yàn)：大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收

縮維持氣道的張力和直徑，支氣管平滑肌的張力由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產(chǎn)生反射性收縮。支氣管激發(fā)試驗(yàn)即以這種氣道反應(yīng)現(xiàn)象為理論依據(jù)是檢測(cè)人或動(dòng)物對(duì)一定量乙酰膽堿樣藥物敏感性。

10.蓄積作用：藥物進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體具有對(duì)藥物進(jìn)行代謝、轉(zhuǎn)化及排泄的功能，最終將其排出體外。但當(dāng)較長時(shí)間連續(xù)、反復(fù)給藥，或者說給藥的時(shí)間間隔和劑量超過機(jī)體消除藥物的能力時(shí)，出現(xiàn)藥物進(jìn)入機(jī)體的速度(或總量)超過排除的速度(或總量)的現(xiàn)象，這時(shí)藥物就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯存起來，也就是說出現(xiàn)了蓄積作用。

七、填空

1.關(guān)于藥物性肝損害的機(jī)制，大體可分為肝細(xì)胞毒作用和特異體質(zhì)性反應(yīng)兩方面，后者又可分藥物過敏反應(yīng)和藥物代謝異常兩方面。

2.藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是（膜性腎小球腎炎）。

3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對(duì)葉酸的吸收，長期服用可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。

4.而胃腸壁對(duì)藥物的吸收方式主要是通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散，少數(shù)是通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應(yīng)表示紅細(xì)胞中存在持續(xù)的氧

化壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會(huì)有瞬時(shí)MetHb血癥的出現(xiàn)。

6.生殖毒性的檢測(cè)方法包括：① 一般生殖毒性試驗(yàn)；②圍產(chǎn)期試驗(yàn)；③致畸試驗(yàn)。

八、判斷，正確的劃√，錯(cuò)誤的劃×，不用改正。

1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統(tǒng)方法，現(xiàn)以被其他方法代替。（×）

2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時(shí)間劑量有

關(guān)，一般于用藥5~7天起病，7~0天時(shí)最強(qiáng)。（√）

3.測(cè)定動(dòng)物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實(shí)驗(yàn)、血清免疫球蛋白濃

度測(cè)定和DHRs等。（×）DHRs屬細(xì)胞免疫測(cè)定方法。

4.藥物通過結(jié)腸的速度較快，并且結(jié)腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。

（×）

5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。（×）

九、簡(jiǎn)答

1.撲熱息痛對(duì)肝臟毒性作用的作用機(jī)制

答：服用撲熱息痛后90％的藥物在肝臟與葡萄糖醛結(jié)合后排出體外，其余10％的藥物在細(xì)胞色素P450酶催化后生成代謝產(chǎn)物乙酰對(duì)苯醌，此物質(zhì)對(duì)肝組織具有較強(qiáng)毒性，但生成后經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶作用，迅速和谷胱甘肽結(jié)合而失去毒性，因此每日用量不超過2克是安全的。但是如服用過多，可使體內(nèi)谷胱甘肽耗竭，有毒產(chǎn)物不能被解毒．便與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合而引起肝細(xì)胞壞死。

2.使用藥物后血中白細(xì)胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細(xì)胞的生成？ 答案：不一定。血中白細(xì)胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細(xì)胞的生成能力、有效儲(chǔ)備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動(dòng)細(xì)胞與血管壁聚集細(xì)胞之間的比例，以及組織中所需白細(xì)胞的數(shù)量。

3.恢復(fù)期觀察：最后一次給藥物后24小時(shí)，每組活殺部分動(dòng)物檢測(cè)上述各項(xiàng)指標(biāo)，留下1/3~1/4動(dòng)物進(jìn)行恢復(fù)期觀察。觀察期一般不超過28天，而后再活殺檢查上述所有指標(biāo)，以了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。

4.微核試驗(yàn)的原理：骨髓細(xì)胞經(jīng)致突變物作用，其染色體可發(fā)生畸變。其斷裂的碎片在分裂間期留在子代細(xì)胞內(nèi)形成規(guī)則的一個(gè)或幾個(gè)圓形或橢圓形結(jié)構(gòu)的小塊物質(zhì)，由于它比普通細(xì)胞核小，故稱之為微核。觀察骨髓細(xì)胞中的微核率，有助于檢驗(yàn)藥物是否具有致突變作用。

5.影響新藥毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的內(nèi)在因素有哪些?

答案：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品種、性別、年齡及體重等因素，是影響藥物毒性的另一方面重要因素，它不僅對(duì)藥物的毒性反應(yīng)產(chǎn)生量的影響，更重要的是還可以產(chǎn)生質(zhì)的影響。

（以下可不答：同一種化合物在不同種類動(dòng)物中的靶器官也往往不同。性別對(duì)毒性反應(yīng)的影響一般不大，但有的藥物差別也很明顯。年齡對(duì)毒反應(yīng)的影響也很顯著，一般是新生動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性比成年動(dòng)物低。）

6.為什么說現(xiàn)有藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)手段尚不能完全排除新藥進(jìn)入臨床時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)？ 答：

（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人對(duì)藥物的反應(yīng)性，存在種屬差異。有的反應(yīng)只出現(xiàn)于動(dòng)物，有的反應(yīng)只出現(xiàn)于人，動(dòng)物與人共同出現(xiàn)的反應(yīng)僅占一部分。

（2）是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和數(shù)量有限，那些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，在少量動(dòng)物 難以發(fā)現(xiàn)。

（3）常規(guī)毒性實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培育的品種，反應(yīng)較為單一。

（4）毒性實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時(shí) 患有多種疾病。

7.可逆反應(yīng)的可逆與否主要取決于哪些因素？

答：（1）毒性作用涉及的器官與系統(tǒng)

（2）藥物的內(nèi)在毒性

（3）用藥時(shí)間的長短

（4）在確定的時(shí)間范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的量

（5）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡（月齡）和健康狀況

8.我國藥政部門對(duì)急性毒性試驗(yàn)的基本要求。

答案：我國藥政部門對(duì)急性毒性試驗(yàn)的基本要求是至少選用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小動(dòng)物如嚙齒類要求做出 LD50（藥物毒性很小做不出 LD50時(shí)，可用最大藥物濃度、最大給藥體積進(jìn)行最大耐受量試驗(yàn)），大動(dòng)物如狗可測(cè)定單次給藥的近似致死量和最大耐受量。采用兩種給藥途徑，其中有一種必須與臨床用藥途徑相同。給藥后觀察 7-14 天動(dòng)物毒性反應(yīng)和死亡情況，死亡動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行尸檢，如發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病變應(yīng)進(jìn)行病理學(xué)檢查。如果做 LD50 測(cè)定則推薦用 Bliss 法計(jì)算其 LD50 值和 95% 可信限。

9.果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)原理

答案：果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征而設(shè)計(jì)的。雄蠅的X染色體傳給F1代雌蠅，F(xiàn)1代雌蠅為雜合性，不表達(dá)；F1代雌蠅將此基因傳給F2代雄蠅，因此，位于X染色體上的隱性基因能在F2代半合子雄蠅中表達(dá)出來。如果親代雄性果蠅接受藥物后X染色體上出現(xiàn)隱性致死性突變，則在F1代雄蠅中不表達(dá)，但在F2代雄蠅中有一半果蠅接受了這個(gè)已經(jīng)發(fā)生突變的X染色體，結(jié)果F2代雄蠅數(shù)目比雌蠅少了一半，因此可據(jù)此推斷致死突變的存在。

10.GLP對(duì)數(shù)據(jù)的記錄有何要求？當(dāng)數(shù)據(jù)需要修改時(shí)如何處理？

答：所有數(shù)據(jù)的記錄應(yīng)做到及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清楚和不易消除，并應(yīng)注明記錄日期，記錄者簽名。當(dāng)記錄的數(shù)據(jù)需要修改時(shí)，應(yīng)保持原記錄清楚可認(rèn)，并注明修改的理由及修改日期,修改者簽名。

十、論述

舉例說明藥物對(duì)腎臟毒性作用的機(jī)理。

1.直接腎毒性作用

概念：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞的代謝。

損害細(xì)胞膜：氨基苷類、汞劑。

損害腎小管系統(tǒng)：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性

霉素B和四環(huán)素。

損害腎小球：嘌呤霉素。

損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。

2.免疫反應(yīng)

某些藥物進(jìn)入體內(nèi)，作為一種全抗原(如抗血清)，可與機(jī)體產(chǎn)生的抗體 結(jié)合成為抗原—抗體復(fù)合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質(zhì)或直接與腎小球基膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，可能需要在補(bǔ)體的參與下，對(duì)腎小球基膜發(fā)生免疫反應(yīng)。

代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。

異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關(guān)。

3.腎小管管腔阻塞

腎小管機(jī)械性阻塞，可導(dǎo)致其功能喪失，變性，壞死。

代表藥物：

白血病和惡性腫瘤化療藥。

噻嗪類利尿藥

磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑

右旋糖酐

乙酰唑胺維生素D和A

乙二醇 砷化氫

4.血流動(dòng)力學(xué)改變

對(duì)腎臟功能和病理變化有密切關(guān)系

去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時(shí)間過久，可因腎血管強(qiáng)烈收縮，腎血量嚴(yán)重減少，導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實(shí)質(zhì)損傷。

長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎的發(fā)病機(jī)理有兩種說法，一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑可以抑制PGE2的產(chǎn)生，導(dǎo)致髓質(zhì)血管收縮，使間質(zhì)細(xì)胞缺血所致。另一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑的代謝產(chǎn)物從腎臟排出時(shí)，引起腎內(nèi)小血管、腎小管、腎間質(zhì)的慢性損害所致。

2、長期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別

（1）給藥的期限不同急性毒性為一次性給藥或24小時(shí)內(nèi)多次給藥，而長期毒性試驗(yàn)為連續(xù)多日接觸一定劑量的藥物，給藥期限為臨

床用藥的3~4倍時(shí)間。

（2）給藥的劑量范圍不同長期毒性試驗(yàn)的給藥劑量比急性毒性試驗(yàn)要小得多。某些藥物盡管急性毒性或短期研究資料表明屬于無毒范圍，但也不可在安全性評(píng)價(jià)中輕易地放棄長期給藥試驗(yàn)。急性試驗(yàn)無毒的藥物，當(dāng)長期反復(fù)給藥后，雖然在較低的劑量水平，但由于量與質(zhì)上的積蓄作用，可能會(huì)導(dǎo)致生理內(nèi)環(huán)境的紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

（3）觀察的毒效應(yīng)不同急性毒性試驗(yàn)通常是觀察以死亡為效應(yīng)的質(zhì)反應(yīng)過程，而長期毒性試驗(yàn)常常以動(dòng)物的體重、攝食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)等量反應(yīng)為指標(biāo)，所觀察到的毒效應(yīng)是從量變到質(zhì)變逐漸變化的過程。