第一篇：11級(jí)牡醫(yī)藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題

藥物毒理學(xué)Wayne

一、名解

1.毒素：通常指人工制造的毒性物質(zhì)，廣義上可涉及合成或生物類藥物。

2有毒：物質(zhì)具有產(chǎn)生一種未預(yù)料到，有害于健康作用的特征

3毒性反應(yīng)：在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)，對(duì)用藥者靶組織(器官)發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般可預(yù)知，臨床應(yīng)避免發(fā)生。

4.全身毒性：藥物被吸收入血后分布到組織器官所呈現(xiàn)的有害作用

5.終毒物：在靶部位最終發(fā)揮毒性作用的物質(zhì)

6.毒代動(dòng)力學(xué)：從藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)派生出來(lái)的一門新興的分支科學(xué)，運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)方法和原理來(lái)探討毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性，在毒性劑量下進(jìn)行研究。7.氨苯砜綜合癥：在服用氨苯砜后出現(xiàn)的一組以發(fā)熱、皮損、肝損害、黃疸、淋巴結(jié)病及溶血性貧血為主要表現(xiàn)的綜合癥,是氨苯砜治療引起的一種少見、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

8.鎮(zhèn)痛劑腎?。河捎陂L(zhǎng)期濫用鎮(zhèn)痛藥物，其累積量超過1～2kg時(shí)引起的慢性小管間質(zhì)損害和（或）腎乳頭壞死

9.脂肪肝：許多藥物可引起脂質(zhì)在肝臟積聚，當(dāng)脂質(zhì)含量超過總重量5%時(shí)稱為脂肪肝或脂肪變性

10.藥物反應(yīng)超敏反應(yīng)綜合癥：一種具有發(fā)熱,皮疹,淋巴結(jié)腫大,多器官受累(主要是肝臟、心肌、腎臟、肺臟),嗜酸性粒細(xì)胞增多及異型淋巴細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重的全身不良藥物反應(yīng)。11.一般藥理學(xué)：是對(duì)主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)的研究

12.紅人綜合癥：服用（或外用）某些藥物后所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為：皮膚粘膜呈紅色或或橙色。面部、頸及軀干紅斑性充血、瘙癢等

13.直接致癌物：進(jìn)入機(jī)體后不需經(jīng)過代謝活化，直接與細(xì)胞生物大分子(DNA、RNA、蛋白質(zhì))作用而誘發(fā)細(xì)胞癌變的化學(xué)物質(zhì)。

14.間接致癌物：進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)等代謝活化后才具有致癌性的化學(xué)物質(zhì)。包括前致癌物、終致癌物。

15.急性毒性實(shí)驗(yàn)：研究動(dòng)物一次或24h內(nèi)多次給予受試物后，一定時(shí)間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。通常以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的死亡效應(yīng)或明顯中毒反應(yīng)為觀察指標(biāo)

16.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：研究試驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)給予較大劑量的受試物后產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，試驗(yàn)周期在14d以上，一般為臨床用藥的3-4倍的時(shí)間

17.一般藥理學(xué)研究：對(duì)主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究。

18.特異質(zhì)反應(yīng)：用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。

19.化學(xué)致癌物：具有誘發(fā)腫瘤形成能力的化學(xué)物質(zhì)

20.藥物依耐性：由于周期性或反復(fù)性使用依賴性藥物使機(jī)體產(chǎn)生的特殊精神和軀體依賴狀態(tài)，表現(xiàn)為對(duì)依賴性藥物的強(qiáng)制性渴求和繼續(xù)用藥的行為以及相應(yīng)的不適反應(yīng)

二．簡(jiǎn)答題

1.藥物毒性作用分幾種？

① 變態(tài)反應(yīng) ② 毒性反應(yīng) ③ 致癌性④ 生殖毒性

⑤ 發(fā)育毒性 ⑥ 致突變與遺傳毒性 ⑦ 特異質(zhì)反應(yīng)

2.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型？

答：①肝細(xì)胞死亡;②脂肪肝;③膽汁淤積;④血管損傷;⑤肝纖維化;⑥過敏性肝炎;⑦肝腫瘤。

3.對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝細(xì)胞死亡的機(jī)制？

答：對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)微粒體P450生物轉(zhuǎn)化后，生成活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺，對(duì)大分子具有加成作用，可造成肝細(xì)胞壞死

4藥物對(duì)心血管的毒性作用？

答：1〉心肌毒性作用：心肌炎、心肌病、心包炎、對(duì)核酸合成的影響、心臟驟停、心瓣膜損傷、心絞痛、心肌缺血與心肌梗死

2〉尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、心律失常

3〉血管毒性作用：動(dòng)脈粥樣硬化、血管病變、高血壓、低血壓

5.反映心肌受損的酶學(xué)和蛋白生化檢查的主要指標(biāo)有哪些？

答：(1)心肌酶譜： ① 乳酸脫氫酶； ② 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；③肌酸激酶

(2)心肌蛋白： ① 肌紅蛋白② 肌鈣蛋白

6.引起中毒性心肌炎的藥物有哪些？

答：1〉白喉、傷寒、菌痢等感染性疾病外毒素、內(nèi)毒素

2〉某些生物毒素如蛇毒、毒蕈、河豚、烏頭等

3〉某些藥物或化學(xué)物質(zhì)如：有機(jī)磷、有機(jī)汞、砷、一氧化碳、鉛、阿酶素等

7.藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要類型

(1)呼吸抑制(2)呼吸道反應(yīng)(3)肺水(4)肺炎及肺纖維化(5)肺栓塞(6)肺出血(7)肺動(dòng)脈高壓

8.簡(jiǎn)述非甾體抗炎藥引起支氣管哮喘的機(jī)制？

答：非甾體抗炎藥可阻斷花生四烯酸的環(huán)氧化酶的代謝途徑，從而使花生四烯酸的脂氧酶代謝通路增強(qiáng)，產(chǎn)生大量白三烯而引起哮喘

9.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型？

① 按神經(jīng)毒性靶器官分類:神經(jīng)元損害、軸索損害、髓鞘損害、影響神經(jīng)遞質(zhì)功能

② 按神經(jīng)系統(tǒng)功能損害分類：腦損害和精神異常、腦神經(jīng)損害、脊髓損害、神經(jīng)肌肉損害。

10.藥物神經(jīng)毒性損傷的特點(diǎn)。

答： 1)CNS受毒物攻擊的靶部位多。

2)CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對(duì)供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。

3)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)敏感、迅速，毒物作用引起的神經(jīng)功能改變出現(xiàn)較早。

4)神經(jīng)細(xì)胞缺乏再生能力。

5)神經(jīng)纖維受損后的修復(fù)過程十分緩慢。

6)不同劑量的藥物，神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

11.藥物對(duì)內(nèi)分泌的損傷類型？

答：藥物對(duì)甲狀腺、腎上腺、性腺、下丘腦及垂體、胰腺的毒性作用，及藥源性低血糖癥

12.簡(jiǎn)述糖皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺的毒理學(xué)機(jī)制？

答：由于長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，使垂體產(chǎn)生的ACTH長(zhǎng)時(shí)間減少，從而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能喪失，產(chǎn)生促激素源性萎縮

13.以及引起免疫系統(tǒng)毒性的藥物？

答：抗腫瘤藥糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢素A環(huán)孢素，西羅莫思，莫羅單抗-CD3青霉素，磺胺藥，普魯卡因 甲基多巴 肼屈嗪氟烷

14.藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用有哪些類型？

答：(1)引起免疫抑制

? 抑制免疫細(xì)胞的增殖、分化，抑制T細(xì)胞活化

(2)引起過敏反應(yīng)

? I型反應(yīng)(速發(fā)性過敏反應(yīng))? Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)(抗體依賴型細(xì)胞毒過敏反應(yīng))

? Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)(免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏反應(yīng))? Ⅳ型反應(yīng)(遲發(fā)性過敏反應(yīng))

(3)引起自身免疫反應(yīng)

? 干擾免疫器官的負(fù)性篩選 ? 藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號(hào) ? 暴露和提呈自身抗原? 干擾細(xì)胞免疫基因的表達(dá)? 誘發(fā)交叉免疫反應(yīng)

15.藥物對(duì)皮膚原發(fā)性刺激的表現(xiàn)形式？

答：原發(fā)性刺激：①改變皮膚結(jié)構(gòu)的損傷；②藥物性皮炎；③皮膚色素沉著。

16.比較直接致癌物和間接致癌物？

答：1〉直接致癌物，這類化合物進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細(xì)胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。2）間接致癌物（indirect carcinogen）這類化合物進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代謝活化后才具有致癌性。

第二篇：藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題

帶*的內(nèi)容是必須理解和記憶的，帶**為重點(diǎn)，無(wú)*的部分必須做到理解、判斷。

一、問答題

1.藥物毒性作用包括哪些類型和含義？**

2.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的是什么？它存在哪些局限性？

3.藥物可對(duì)其毒性作用的靶分子產(chǎn)生有哪些影響？

4.組織對(duì)損傷修復(fù)不全會(huì)導(dǎo)致哪些不良后果？**

5.毒代動(dòng)力學(xué)的概念和特點(diǎn)

6.藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的目的是什么？

7.藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？*

8.藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的有哪些毒性作用？*

9.藥物引起的肝損害有幾種類型？*

10.藥物性肝損害的主要機(jī)理是什么？

11.有哪些類型的常用藥物對(duì)腎臟有毒性作用？機(jī)制如何？**

12.常用藥物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系統(tǒng)毒性的主要類型和機(jī)制是什么？*

13.對(duì)于呼吸道吸入的氣體和微粒，其理化性質(zhì)對(duì)吸收有何影響？*

14.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型？主要機(jī)理是什么？

15.試述神經(jīng)毒性損傷的特點(diǎn)。

16.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機(jī)制是什么？*

17.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性?機(jī)制是什么？*

18.試述藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)的影響及主要毒性作用。

19.藥物對(duì)腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些？*

20.藥物腎上腺毒性作用的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有哪些？這些指標(biāo)有何意義？*

21.試述藥物對(duì)皮膚的毒性類型。

22.藥物引起光敏反應(yīng)的類型及機(jī)制是什么？**

23.可能誘發(fā)眼壓升高的主要藥物及機(jī)制。

24.抗心律失常藥物對(duì)心臟的主要毒性作用有哪些？

25.藥物特殊毒性的概念、特點(diǎn)和主要研究?jī)?nèi)容。**

26.藥物誘發(fā)突變可能帶來(lái)哪些后果？*

27.藥物生殖發(fā)育毒性的基本概念，誘發(fā)不育、流產(chǎn)、畸胎等的主要原因。*

28.藥物誘發(fā)的致畸作用有怎樣的毒理學(xué)特點(diǎn)？**

29.易產(chǎn)生依賴性的藥物有哪些?

30.阿片類藥物的成癮主要涉及哪些神經(jīng)核團(tuán)或通路的異常變化？*

31.試述用于戒毒治療的化學(xué)藥種類和機(jī)制。*

32.試述新藥急性毒性試驗(yàn)的目的。**

33.新藥急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則和基本方法**

34.試述新藥長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的目的*

35.新藥長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則和基本方法*

36.新藥臨床前一般藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容和目的是什么？*

37.靜脈注射制劑必須進(jìn)行哪些毒性試驗(yàn)研究？**

38.局部用藥的毒性試驗(yàn)包括哪些內(nèi)容？*

二、名詞解釋*

1.藥物毒理學(xué)；

2.治療指數(shù)（therapeutic index）；

3.安全范圍(margin of safety)；

4.毒物(toxicant)

5.毒素(toxin)；

6.靶部位（target site）；

7.量反應(yīng)（graded response）；

8.質(zhì)反應(yīng)（all-or-onen response）；

9.變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）；

10.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；

11.毒性反應(yīng)（toxic reaction）；

12.遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）；

13.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible toxic effects）；

14.藥物的消除(elimination)

15.脂肪肝(fatty liver)

16.胚胎毒性（embryo toxicity）

17.致畸性(teratogenicity)

18.致畸劑(teratogen)

19.母體毒性(maternal toxicity)

20.致畸指數(shù)(teratogenic index)

21.突變（mutation）

22.遺傳毒理學(xué)（gentic toxicologe）

23.直接致癌物

24.間接致癌物

25.促癌物

26.成癮性（addiction）；

27.身體依賴性（physiological dependence）；

28.精神依賴型(psychological dependence)；

29.戒斷綜合征(abstinence syndrome)；

30.美沙酮療法；

31.LD50

32.ED50；

33.最大耐受量；

34.最大給藥量；

35.特殊毒性

36.一般藥理學(xué)

37.最大無(wú)作用劑量

38.近似致死量

39.固定劑量試驗(yàn)

40.絕對(duì)致死劑量

第三篇：藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題C

藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題C

一、概念

1.2.3.4.5.首過代謝或首過效應(yīng) 藥物致敏原 藥物的胚胎毒性 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 蓄積作用

二、填空

1.關(guān)于藥物性肝損害的機(jī)制，大體可分為肝細(xì)胞毒作用和特異體質(zhì)性反應(yīng)兩方面，后者又可分和兩方面。

2.藥物引起的腎小球病理?yè)p害中，最常見的是

3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對(duì)葉酸的吸收，長(zhǎng)期服用可引起貧血。

4.而胃腸壁對(duì)藥物的吸收方式主要是通過

5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應(yīng)表示紅細(xì)胞中存在持續(xù)的氧化壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會(huì)有瞬時(shí)的出現(xiàn)。

6.生殖毒性的檢測(cè)方法包括：①

三、判斷，正確的劃√，錯(cuò)誤的劃×，不用改正

1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統(tǒng)方法，現(xiàn)以被其他方法代替。

2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時(shí)間劑量有關(guān)，一般于用藥5—7天起病，7—10天時(shí)最強(qiáng)。

3.測(cè)定動(dòng)物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實(shí)驗(yàn)、血清免疫球蛋白濃度測(cè)定和DHRs等。

4.藥物通過結(jié)腸的速度較快，并且結(jié)腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。

5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。

四、簡(jiǎn)答

1.撲熱息痛對(duì)肝臟毒性作用的作用機(jī)制

2.使用藥物后血中白細(xì)胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細(xì)胞的生成？

3.恢復(fù)期觀察

4.微核試驗(yàn)的原理

5.影響新藥毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的內(nèi)在因素有哪些?

6.為什么說現(xiàn)有藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)手段尚不能完全排除新藥進(jìn)入臨床時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)？

7.可逆反應(yīng)的可逆與否主要取決于哪些因素？

8.我國(guó)藥政部門對(duì)急性毒性試驗(yàn)的基本要求。

9.果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)原理

10.GLP對(duì)數(shù)據(jù)的記錄有何要求？當(dāng)數(shù)據(jù)需要修改時(shí)如何處理？

五、論述

1、舉例說明藥物對(duì)腎臟毒性作用的機(jī)理。

2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別

藥物毒理復(fù)習(xí)題C答案

六、概念

6.首過代謝或首過效應(yīng)：被胃腸吸收的藥物經(jīng)胃腸內(nèi)靜脈進(jìn)入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進(jìn)入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道粘膜時(shí)，可能被粘膜中的酶代謝。進(jìn)入肝后，亦可能被生物轉(zhuǎn)化，藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應(yīng)”。

7.藥物致敏原：具有致敏作用的藥物稱為藥物致敏原或藥物致敏物。

8.藥物的胚胎毒性：某些藥物在一定劑量?jī)H對(duì)胚胎或胎兒有毒性作用而對(duì)

母體沒有毒性作用，此作用被稱為胚胎毒性。胚胎毒性表現(xiàn)為胚胎死亡、胚胎生長(zhǎng)遲緩、畸形和功能不全

9.支氣管激發(fā)試驗(yàn)：大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收

縮維持氣道的張力和直徑，支氣管平滑肌的張力由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產(chǎn)生反射性收縮。支氣管激發(fā)試驗(yàn)即以這種氣道反應(yīng)現(xiàn)象為理論依據(jù)是檢測(cè)人或動(dòng)物對(duì)一定量乙酰膽堿樣藥物敏感性。

10.蓄積作用：藥物進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體具有對(duì)藥物進(jìn)行代謝、轉(zhuǎn)化及排泄的功能，最終將其排出體外。但當(dāng)較長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)、反復(fù)給藥，或者說給藥的時(shí)間間隔和劑量超過機(jī)體消除藥物的能力時(shí)，出現(xiàn)藥物進(jìn)入機(jī)體的速度(或總量)超過排除的速度(或總量)的現(xiàn)象，這時(shí)藥物就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯存起來(lái)，也就是說出現(xiàn)了蓄積作用。

七、填空

1.關(guān)于藥物性肝損害的機(jī)制，大體可分為肝細(xì)胞毒作用和特異體質(zhì)性反應(yīng)兩方面，后者又可分藥物過敏反應(yīng)和藥物代謝異常兩方面。

2.藥物引起的腎小球病理?yè)p害中，最常見的是（膜性腎小球腎炎）。

3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對(duì)葉酸的吸收，長(zhǎng)期服用可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。

4.而胃腸壁對(duì)藥物的吸收方式主要是通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散，少數(shù)是通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應(yīng)表示紅細(xì)胞中存在持續(xù)的氧

化壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會(huì)有瞬時(shí)MetHb血癥的出現(xiàn)。

6.生殖毒性的檢測(cè)方法包括：① 一般生殖毒性試驗(yàn)；②圍產(chǎn)期試驗(yàn)；③致畸試驗(yàn)。

八、判斷，正確的劃√，錯(cuò)誤的劃×，不用改正。

1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統(tǒng)方法，現(xiàn)以被其他方法代替。（×）

2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時(shí)間劑量有

關(guān)，一般于用藥5~7天起病，7~0天時(shí)最強(qiáng)。（√）

3.測(cè)定動(dòng)物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實(shí)驗(yàn)、血清免疫球蛋白濃

度測(cè)定和DHRs等。（×）DHRs屬細(xì)胞免疫測(cè)定方法。

4.藥物通過結(jié)腸的速度較快，并且結(jié)腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。

（×）

5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。（×）

九、簡(jiǎn)答

1.撲熱息痛對(duì)肝臟毒性作用的作用機(jī)制

答：服用撲熱息痛后90％的藥物在肝臟與葡萄糖醛結(jié)合后排出體外，其余10％的藥物在細(xì)胞色素P450酶催化后生成代謝產(chǎn)物乙酰對(duì)苯醌，此物質(zhì)對(duì)肝組織具有較強(qiáng)毒性，但生成后經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶作用，迅速和谷胱甘肽結(jié)合而失去毒性，因此每日用量不超過2克是安全的。但是如服用過多，可使體內(nèi)谷胱甘肽耗竭，有毒產(chǎn)物不能被解毒．便與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合而引起肝細(xì)胞壞死。

2.使用藥物后血中白細(xì)胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細(xì)胞的生成？ 答案：不一定。血中白細(xì)胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細(xì)胞的生成能力、有效儲(chǔ)備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動(dòng)細(xì)胞與血管壁聚集細(xì)胞之間的比例，以及組織中所需白細(xì)胞的數(shù)量。

3.恢復(fù)期觀察：最后一次給藥物后24小時(shí)，每組活殺部分動(dòng)物檢測(cè)上述各項(xiàng)指標(biāo)，留下1/3~1/4動(dòng)物進(jìn)行恢復(fù)期觀察。觀察期一般不超過28天，而后再活殺檢查上述所有指標(biāo)，以了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。

4.微核試驗(yàn)的原理：骨髓細(xì)胞經(jīng)致突變物作用，其染色體可發(fā)生畸變。其斷裂的碎片在分裂間期留在子代細(xì)胞內(nèi)形成規(guī)則的一個(gè)或幾個(gè)圓形或橢圓形結(jié)構(gòu)的小塊物質(zhì)，由于它比普通細(xì)胞核小，故稱之為微核。觀察骨髓細(xì)胞中的微核率，有助于檢驗(yàn)藥物是否具有致突變作用。

5.影響新藥毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的內(nèi)在因素有哪些?

答案：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品種、性別、年齡及體重等因素，是影響藥物毒性的另一方面重要因素，它不僅對(duì)藥物的毒性反應(yīng)產(chǎn)生量的影響，更重要的是還可以產(chǎn)生質(zhì)的影響。

（以下可不答：同一種化合物在不同種類動(dòng)物中的靶器官也往往不同。性別對(duì)毒性反應(yīng)的影響一般不大，但有的藥物差別也很明顯。年齡對(duì)毒反應(yīng)的影響也很顯著，一般是新生動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性比成年動(dòng)物低。）

6.為什么說現(xiàn)有藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)手段尚不能完全排除新藥進(jìn)入臨床時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)？ 答：

（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人對(duì)藥物的反應(yīng)性，存在種屬差異。有的反應(yīng)只出現(xiàn)于動(dòng)物，有的反應(yīng)只出現(xiàn)于人，動(dòng)物與人共同出現(xiàn)的反應(yīng)僅占一部分。

（2）是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和數(shù)量有限，那些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，在少量動(dòng)物 難以發(fā)現(xiàn)。

（3）常規(guī)毒性實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培育的品種，反應(yīng)較為單一。

（4）毒性實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時(shí) 患有多種疾病。

7.可逆反應(yīng)的可逆與否主要取決于哪些因素？

答：（1）毒性作用涉及的器官與系統(tǒng)

（2）藥物的內(nèi)在毒性

（3）用藥時(shí)間的長(zhǎng)短

（4）在確定的時(shí)間范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的量

（5）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡（月齡）和健康狀況

8.我國(guó)藥政部門對(duì)急性毒性試驗(yàn)的基本要求。

答案：我國(guó)藥政部門對(duì)急性毒性試驗(yàn)的基本要求是至少選用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小動(dòng)物如嚙齒類要求做出 LD50（藥物毒性很小做不出 LD50時(shí)，可用最大藥物濃度、最大給藥體積進(jìn)行最大耐受量試驗(yàn)），大動(dòng)物如狗可測(cè)定單次給藥的近似致死量和最大耐受量。采用兩種給藥途徑，其中有一種必須與臨床用藥途徑相同。給藥后觀察 7-14 天動(dòng)物毒性反應(yīng)和死亡情況，死亡動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行尸檢，如發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病變應(yīng)進(jìn)行病理學(xué)檢查。如果做 LD50 測(cè)定則推薦用 Bliss 法計(jì)算其 LD50 值和 95% 可信限。

9.果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)原理

答案：果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征而設(shè)計(jì)的。雄蠅的X染色體傳給F1代雌蠅，F(xiàn)1代雌蠅為雜合性，不表達(dá)；F1代雌蠅將此基因傳給F2代雄蠅，因此，位于X染色體上的隱性基因能在F2代半合子雄蠅中表達(dá)出來(lái)。如果親代雄性果蠅接受藥物后X染色體上出現(xiàn)隱性致死性突變，則在F1代雄蠅中不表達(dá)，但在F2代雄蠅中有一半果蠅接受了這個(gè)已經(jīng)發(fā)生突變的X染色體，結(jié)果F2代雄蠅數(shù)目比雌蠅少了一半，因此可據(jù)此推斷致死突變的存在。

10.GLP對(duì)數(shù)據(jù)的記錄有何要求？當(dāng)數(shù)據(jù)需要修改時(shí)如何處理？

答：所有數(shù)據(jù)的記錄應(yīng)做到及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清楚和不易消除，并應(yīng)注明記錄日期，記錄者簽名。當(dāng)記錄的數(shù)據(jù)需要修改時(shí)，應(yīng)保持原記錄清楚可認(rèn)，并注明修改的理由及修改日期,修改者簽名。

十、論述

舉例說明藥物對(duì)腎臟毒性作用的機(jī)理。

1.直接腎毒性作用

概念：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞的代謝。

損害細(xì)胞膜：氨基苷類、汞劑。

損害腎小管系統(tǒng)：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性

霉素B和四環(huán)素。

損害腎小球：嘌呤霉素。

損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。

2.免疫反應(yīng)

某些藥物進(jìn)入體內(nèi)，作為一種全抗原(如抗血清)，可與機(jī)體產(chǎn)生的抗體 結(jié)合成為抗原—抗體復(fù)合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質(zhì)或直接與腎小球基膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，可能需要在補(bǔ)體的參與下，對(duì)腎小球基膜發(fā)生免疫反應(yīng)。

代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。

異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關(guān)。

3.腎小管管腔阻塞

腎小管機(jī)械性阻塞，可導(dǎo)致其功能喪失，變性，壞死。

代表藥物：

白血病和惡性腫瘤化療藥。

噻嗪類利尿藥

磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑

右旋糖酐

乙酰唑胺維生素D和A

乙二醇 砷化氫

4.血流動(dòng)力學(xué)改變

對(duì)腎臟功能和病理變化有密切關(guān)系

去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時(shí)間過久，可因腎血管強(qiáng)烈收縮，腎血量嚴(yán)重減少，導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷。

長(zhǎng)期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎的發(fā)病機(jī)理有兩種說法，一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑可以抑制PGE2的產(chǎn)生，導(dǎo)致髓質(zhì)血管收縮，使間質(zhì)細(xì)胞缺血所致。另一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑的代謝產(chǎn)物從腎臟排出時(shí)，引起腎內(nèi)小血管、腎小管、腎間質(zhì)的慢性損害所致。

2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別

（1）給藥的期限不同急性毒性為一次性給藥或24小時(shí)內(nèi)多次給藥，而長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)為連續(xù)多日接觸一定劑量的藥物，給藥期限為臨

床用藥的3~4倍時(shí)間。

（2）給藥的劑量范圍不同長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥劑量比急性毒性試驗(yàn)要小得多。某些藥物盡管急性毒性或短期研究資料表明屬于無(wú)毒范圍，但也不可在安全性評(píng)價(jià)中輕易地放棄長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)。急性試驗(yàn)無(wú)毒的藥物，當(dāng)長(zhǎng)期反復(fù)給藥后，雖然在較低的劑量水平，但由于量與質(zhì)上的積蓄作用，可能會(huì)導(dǎo)致生理內(nèi)環(huán)境的紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

（3）觀察的毒效應(yīng)不同急性毒性試驗(yàn)通常是觀察以死亡為效應(yīng)的質(zhì)反應(yīng)過程，而長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)常常以動(dòng)物的體重、攝食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)等量反應(yīng)為指標(biāo)，所觀察到的毒效應(yīng)是從量變到質(zhì)變逐漸變化的過程。

第四篇：毒理學(xué)復(fù)習(xí)題

毒理學(xué)

一、名詞解釋

1、自由基：在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段?；瘜W(xué)物通過接受一個(gè)電子、丟失一個(gè)電子或共價(jià)鍵均裂而形成自由基。

2、遺傳毒性致癌物：指進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。

3、終致癌物：前致癌物經(jīng)過代謝活化產(chǎn)生有致癌活性的代謝產(chǎn)物。

4、代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化或生物活化。

5、靶器官：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱為該物質(zhì)的靶器官。

6、閾劑量：是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量。（第4版）

閾劑量：在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種有害作用的最低劑量或濃度。（第5版）

7、蓄積：外源化學(xué)物以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。

物質(zhì)蓄積：當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測(cè)出物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物時(shí)，稱為物質(zhì)蓄積。

8、毒物：指較低的劑量進(jìn)入機(jī)體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。

9、血/氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)由肺泡氣進(jìn)入血液的速度與由血液返回肺泡氣的速度相等，分壓差為零，吸收不再進(jìn)行。此時(shí)氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。

10、絕對(duì)致死劑量（LD100）：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量（LD50）：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

11、急性毒性：指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24小時(shí)內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

慢性毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。

12、致畸作用：致畸物引起畸形的過程叫致畸作用。

13、安全性評(píng)價(jià)：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。

14、危險(xiǎn)性分析：指對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構(gòu)成：危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流。

危險(xiǎn)度評(píng)定：指特定的靶機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計(jì)算或估計(jì)預(yù)期的危險(xiǎn)的過程，包括評(píng)定伴隨的不確定性。

15、發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

16、管理毒理學(xué)：是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，管理毒理學(xué)包括收集、處理和評(píng)價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境的決策。（第5版）

管理毒理學(xué)：是毒理學(xué)的一個(gè)分支，是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì) 1

管理，以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。（第4版）

二、填空題

1、毒性參數(shù)常用指標(biāo) 致死劑量或濃度、觀察到有害作用的最低水平、未觀察到有害作用水平、觀察到作用的最低水平、未觀察到作用水平。

2、化學(xué)物的聯(lián)合作用非交互作用（相加作用、獨(dú)立作用）、交互作用（協(xié)同作用、加強(qiáng)作用、拮抗作用）。

3、化學(xué)致癌過程（多階段學(xué)說）大致分為 引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展 三個(gè)階段。

4、免疫毒性對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的毒性主要為免疫抑制、超敏反應(yīng)、自身免疫。

5、危險(xiǎn)度評(píng)定由危害識(shí)別、危害表征、暴露評(píng)定、危險(xiǎn)性表征4個(gè)步驟組成。

6、化學(xué)物在體內(nèi)的貯存方式：蓄積。

4個(gè)貯存庫(kù)：血漿蛋白、肝臟腎臟、脂肪組織、骨骼。

7、毒理學(xué)研究領(lǐng)域描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)。

8、機(jī)體對(duì)于外源化學(xué)物的處置包括 吸收、分布、代謝、排泄四個(gè)過程。

9、化學(xué)致癌的過程（3個(gè)分段）引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展。

10、毒性大小影響的因素很多。

11、毒性作用的影響因素化學(xué)物因素、機(jī)體因素、外源化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件、化學(xué)物的聯(lián)合作用。

12、微核試驗(yàn)是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)。主要可檢出 DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。

13、劑量效應(yīng)的曲線類型雙曲線型、直線型、S形曲線等，基本類型是S形曲線。

三、簡(jiǎn)答題

1、神經(jīng)毒性的類型、特點(diǎn)。

答：A、神經(jīng)毒物的類型：

（1）按理化性質(zhì)、用途可分為六類：金屬、有機(jī)物、氣體類、農(nóng)藥類、藥物、天然毒素。

（2）按毒物的靶器官分類，神經(jīng)毒物可分為四類：神經(jīng)細(xì)胞體毒物、神經(jīng)髓鞘毒物、神經(jīng)軸索毒物、神經(jīng)遞質(zhì)毒物。

神經(jīng)毒性：是指外源性的物理、化學(xué)或生物因素引起的生物體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損害的能力。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷可分為結(jié)構(gòu)改變、功能改變和行為改變。

結(jié)構(gòu)改變：缺氧性損害、毒物特異性損害

功能改變：感覺、運(yùn)動(dòng)功能紊亂

行為改變：行為改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合功能改變。如意識(shí)喪失、學(xué)習(xí)記憶下降、興奮或抑制、情緒性格改變等。

B、神經(jīng)毒性的作用特點(diǎn)：

（1）神經(jīng)毒性表現(xiàn)可隨年齡的增長(zhǎng)有所不同。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元自身不能增殖，一旦受到損傷，它們是不能再生的。

（3）神經(jīng)細(xì)胞最初往往是過量存在的，少量損失不會(huì)影響神經(jīng)功能和行為活動(dòng)。

（4）由于在后半生神經(jīng)細(xì)胞的減少和神經(jīng)系統(tǒng)的其他改變，神經(jīng)毒性可以隨著年齡衰老

逐步增強(qiáng)。

（5）神經(jīng)毒性反應(yīng)的表現(xiàn)可能是進(jìn)行性的，輕微的功能損傷也可能變得異常嚴(yán)重。

（6）某些物質(zhì)特別是各種藥物在不同劑量下，神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

（7）化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合接觸會(huì)產(chǎn)生相互作用。

2、外源化學(xué)物致突變的類型

答：（1）基因突變：堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）和移碼突變；

（2）染色體畸變：缺失、重復(fù)、倒位、易位；

（3）染色體數(shù)目改變：非整倍體和多倍體。

3、貯存庫(kù)的意義

答：貯存庫(kù)中的毒物與其在血漿中的游離型保持動(dòng)態(tài)平衡，隨著游離毒物的排除，貯存庫(kù)中的毒物會(huì)逐漸釋入血液循環(huán)。如果蓄積部位并非靶器官，貯存庫(kù)可使到達(dá)毒作用部位的毒物數(shù)量減少，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低，對(duì)于急性中毒有保護(hù)作用；貯存庫(kù)中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，在機(jī)體應(yīng)激的情況下，貯存庫(kù)中的毒物可大量釋放入血，引起明顯的毒作用。

4、發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有哪些？

答：（1）發(fā)育生物體死亡：早早孕丟失、自流流產(chǎn)。

（2）生長(zhǎng)改變：一般指生長(zhǎng)遲緩（胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照的均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

（3）結(jié)構(gòu)異常：指胎兒結(jié)構(gòu)異常，即畸形。

（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。如聽力或視力障礙、生殖功能障礙。

6、急性毒性試驗(yàn)的目的是什么？

答：（1）通過試驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性分級(jí)。

（2）通過觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。

（3）為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試難研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)，并為選擇觀察指標(biāo)提出建議。

（4）提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。

7、LD50的計(jì)算方法，LD50的優(yōu)點(diǎn)、意義。

答：LD50是引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

LD50的優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單易行。

LD50的意義：

（1）LD50標(biāo)準(zhǔn)化藥物作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體毒性的大小，比較不同藥物毒性的大??；

（2）計(jì)算藥物的治療指數(shù)，藥物劑量和毒性劑量的距離；

（3）為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；

（4）通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息。

（5）試驗(yàn)結(jié)果可用來(lái)推測(cè)人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。

8、慢性毒性作用的目的是什么？

答：（1）觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作有靶器官。了解其毒性機(jī)制。

（2）觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。

（3）研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。

（4）確定不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人類提供依據(jù)。

9、最大無(wú)作用劑量概念、意義。

答：最大無(wú)作用劑量指在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。（第5版）

最大無(wú)作用劑量指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。（第4版）

意義：是評(píng)價(jià)外源化學(xué)物毒作用與制訂安全限值的重要依據(jù)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。

10、外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒作用分類

答：（1）速發(fā)性或遲發(fā)性作用

（2）局部或全身作用

（3）可逆或不可逆作用

（4）超敏反應(yīng)

（5）特異質(zhì)反應(yīng)。

第五篇：藥物毒理學(xué)課件

?三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用 高壓危象 合用：?jiǎn)伟费趸敢种苿⒃鰪?qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物 血管a受體過度興奮 ②藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用 GABA受體 激動(dòng) 巴比妥類 鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制 ③藥物-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用 電壓門控Na通道

利多卡因/普魯卡因

局部麻醉

抑制

心動(dòng)過緩 第三水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（第二階段）

（1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類動(dòng)物2年至癌試驗(yàn)；（4）人類藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類臨床試驗(yàn)；（6）短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。

（四）藥物毒理學(xué)研究 在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù) 第一期臨床研究 第二期臨床研究 第三期臨床研究 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 探索安全的人用劑量 安全性 { 大范圍的社會(huì)考察 提高療效，降低不良反應(yīng) 療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）第一章?? 總論

一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.??試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。ＧＬＰＳ ? 非臨床實(shí)驗(yàn)研究工作質(zhì)量管理規(guī)范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要點(diǎn)有三：

1、參加研究的人員必須訓(xùn)練有素；

2、從始至終必須有嚴(yán)格的管理和監(jiān)督；

3、實(shí)驗(yàn)的各環(huán)節(jié)都必須制定出標(biāo)準(zhǔn)操作的歸程。

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率

據(jù)國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%~5.0%。

藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨 中草藥的藥物不良反應(yīng)

普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無(wú)不良反應(yīng)。但近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。

中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)的機(jī)理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個(gè)系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。

WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報(bào)告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。

ADR監(jiān)測(cè)的主要方法

鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性，WHO在60年代即制訂了國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，針對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，國(guó)際上已有多種監(jiān)測(cè)ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但其目的均在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。ADR監(jiān)測(cè)的主要方法有以下幾種： ??自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)； ??處方事件監(jiān)測(cè)(prescription event monitoring)； ??醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(intensive hospital monitoring)； ??病例對(duì)照研究(case-control studies)； ??隊(duì)列研究(cohort studies)； ??醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)等。

ADR監(jiān)測(cè)方法中哪種最常用?

??在多種ADR監(jiān)測(cè)方法中，以自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)最為常用。

??自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)又稱自愿報(bào)告系統(tǒng)(voluntary reporting system)，在英國(guó)由于該報(bào)告系統(tǒng)所用的報(bào)告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellow card scheme)。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報(bào)告監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，后者將報(bào)表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。優(yōu)點(diǎn)：1．監(jiān)測(cè)范圍廣，能監(jiān)測(cè)所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時(shí)間限制，可作長(zhǎng)期觀察)；2.最為經(jīng)濟(jì)，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號(hào)，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是漏報(bào)和不報(bào)。迄今為止，自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測(cè)的最主要方法，是WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多數(shù)成員國(guó)采用的基本方法。

藥物毒理學(xué) 第三講 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥物毒理學(xué)教研室 郝麗英 第二節(jié)

藥物毒性作用及其機(jī)制 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 郝麗英 藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段 到達(dá) 與靶分子相互作用 細(xì)胞功能 紊亂，損傷 修復(fù)紊亂 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步驟 途徑

一、從給藥部位到靶組織 終毒物： ? 與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)； ? 原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。

二、終毒物與靶分子的反應(yīng) 靶分子 靶分子屬性 ??反應(yīng)性 ??易感性 ??關(guān)鍵功能 反應(yīng)類型 ??非共價(jià)鍵結(jié)合??去氫反映 ??共價(jià)鍵結(jié)合??電子轉(zhuǎn)移 ??酶反應(yīng) 靶分子 結(jié)果 ??功能紊亂 ??結(jié)構(gòu)破壞 ??新抗原生成 終毒物 終毒物與靶分子的反應(yīng)

（一）毒性反應(yīng)類型

1、非共價(jià)鍵結(jié)合： ??氫鍵和離子鍵形成；

??終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；

??士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；

??因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆的；

2、共價(jià)鍵結(jié)合： ??從根本上改變生物大分子；

??具有不可逆性；

3、氫的吸引： R-SH R-S-S-R

4、電子轉(zhuǎn)移： 血紅蛋白Fe2+ 血紅蛋白Fe3+

5、酶反應(yīng)：

蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶

（二）靶分子屬性 ??靶分子通常是

也可以是

一般不是 大分子：核酸和蛋白質(zhì) 小分子：膜脂質(zhì) 高能化合物：ATP和輔酶A ??靶分子是：

酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。

受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體。

離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA: 黃曲霉素與DNA。

（三）靶分子的毒物效應(yīng)

1、靶分子功能障礙 嗎啡：阿片受體

激活； 佛波酯：蛋白激酶C

激活;阿托品：膽堿能M受體

阻斷； 筒劍毒：膽堿能N受體

阻斷； 士的寧：甘氨酸受體

阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道

阻斷； 長(zhǎng)春堿：微管蛋白

防礙聚合； 松胞菌素：肌動(dòng)蛋白

解聚；

2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞： ? 與DNA分子形成加成物

黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。

阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。

? 通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥

3、新抗原形成 ? 氟烷：肝炎樣綜合征； ? 藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏；

三、細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性 細(xì)胞 調(diào)節(jié) 細(xì)胞 維持 基因表達(dá)失調(diào) 細(xì)胞活動(dòng)失調(diào) 內(nèi)部維持失調(diào) 外部維持失調(diào) 靶分子 的作用 不適當(dāng)?shù)模?? 細(xì)胞分裂→腫瘤形成，致癌

? 凋亡→組織退化，致畸 如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動(dòng)： ? 震顫、驚厥、痙攣、心律失常 損傷： ? ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能 集成系統(tǒng)功能損傷

如：止血→出血

毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變

（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂

1、基因表達(dá)失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：

轉(zhuǎn)錄: DNA→mRNA 轉(zhuǎn)錄因子 外源藥物/毒物 配基活化 在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。

P15 表1-1（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)： 干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) 例：藥物毒性作用引起的凋亡：

烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡

肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡

（3）信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)： 垂體：促甲狀腺激素 TSH 下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素 TRH 甲狀腺：甲狀腺激素 負(fù)反饋 負(fù)反饋 氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥 降低 刺激 刺激 甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤 刺激 負(fù)反饋 負(fù)反饋

2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：

藥物在中毒劑量時(shí)，能通過干擾信號(hào)傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。（1）電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：

神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼：降低GABA合成→引起驚厥；

? 利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和

多巴胺遞質(zhì)耗竭；

? 有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制→乙酰膽堿堆積→激活膽堿受體；

①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 ? 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性 嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死 抑制去甲腎上腺素?cái)z取 血管a受體過度興奮 ? 苯丙胺的毒性反應(yīng)： 心肌梗死 抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放 血管a受體過度興奮

（三）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）? 用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。

? 特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。

? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。

（四）致癌性（carcinogenesis）? 屬于長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性： 遺傳毒性致癌物 非遺傳毒性致癌物 致癌 ? 可以是遲發(fā)效應(yīng)： 己烯雌酚 胚胎 20-30年 陰道癌 參見第21頁(yè) 圖1-4 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、? 已有致癌報(bào)道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。

（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。

發(fā)育毒性：關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。

多代生殖毒性評(píng)價(jià)：涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。

（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesis and genetic toxicity)? 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。

?

染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；

遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）突變的后果 損害細(xì)胞排除。DNA 損害 血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細(xì)胞成活。速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效應(yīng)：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用： 全身毒性作用： ??藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時(shí)如何觀察藥物的毒性作用 ??新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容: 一般藥理研究 急性毒性作用 長(zhǎng)期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反應(yīng) 毒理學(xué)研究 毒性作用 安全性藥理研究 副作用 藥物是一把雙刃劍 致病 藥理學(xué) 藥物毒理學(xué) 安全合理用藥 Pharma-cology 治病 Pharmaceutical Toxicology 藥物毒性作用類別 藥物不良反應(yīng) 副反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)

毒性作用 致癌性

致畸性

致突變性

藥源性疾病 第一章?? 總論

一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。3.??試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。

二、解釋下述概念: 1.??藥物毒理學(xué)；2.??治療指數(shù)（therapeutic index）；3.??安全范圍(marhin of safety)；4.??毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.??靶部位（target site）；6.??量反應(yīng)（graded response）；7.??質(zhì)反應(yīng)（all-or-onen response）；8.??變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）；9.??特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxic reaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible toxic effects）；

藥物毒理學(xué) 第二講 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院