第一篇：天然藥物新藥研究技術(shù)要求

天然藥物新藥研究技術(shù)要求

一、概述

本技術(shù)要求所指的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。其來源包括植物、動物和礦物，一般不包括來源于基因修飾動植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學等修飾的物質(zhì)。

天然藥物的研發(fā)應關(guān)注以下幾點：一是以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導臨床試驗方案設(shè)計與評價；二是活性成份的確定應有充分的依據(jù)；三是應有充分的試驗數(shù)據(jù)說明處方合理性、非臨床和臨床的有效性以及安全性；四是保證資源的可持續(xù)利用。

天然藥物研發(fā)和注冊應遵循《藥品注冊管理辦法》附件1的注冊分類和相關(guān)要求。

本技術(shù)要求圍繞天然藥物本身的特點進行闡述，研究的具體內(nèi)容和設(shè)計方法可參照相關(guān)的中藥、天然藥物或化學藥物研究技術(shù)指導原則。

二、一般原則

天然藥物的研制應當符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應用價值，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。

為保障資源的可持續(xù)利用及保護生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應以野生動植物為原材料，若確需使用非重點保護野生動植物為原材料的，應提供相關(guān)研究資料證明相應品種的生產(chǎn)不會對資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，如可使用不影響其生長、繁殖的藥用部位為原材料等。

應對天然藥物進行系統(tǒng)的化學成份研究，明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成份的結(jié)構(gòu)，并應研究確定活性成份。

藥理毒理學試驗、早期臨床試驗用樣品均應在固定工藝后制備，如不能保證中試樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致，應該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進行以上研究。Ⅲ期臨床試驗用樣品應采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。應在申報資料中提供藥理毒理試驗所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料。

天然藥物復方制劑是由多個提取物組成的制劑，各提取物應為已上市單方制劑的原料藥。應采用主要藥效學試驗或毒理研究證明組方的合理性，必要時應說明處方組成之間的相互作用。

天然藥物新藥非臨床安全性研究應遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認證的藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)進行。

天然藥物應進行體內(nèi)過程的探索研究，以主要活性成份進行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其藥代動力學基本特點。

天然藥物應提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料，并進行作用機理研究。天然藥物臨床有效性應當采用現(xiàn)代醫(yī)學方法和標準進行評價，適應癥應采用現(xiàn)代醫(yī)學術(shù)語規(guī)范描述。天然藥物臨床試驗應遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認證的機構(gòu)進行。臨床試驗設(shè)計及評價標準需參照化學藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導原則。

申請人申請?zhí)烊凰幬锱R床試驗時既可一次性申請進行臨床試驗并提供支持臨床試驗的藥學和非臨床試驗資料，也可根據(jù)具體情況申請階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗，并可分階段提供支持相應臨床試驗的非臨床安全性試驗資料和藥學資料。階段性臨床試驗完成后，可以按補充申請的方式申請下一階段的臨床試驗。

三、藥學研究

為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一，應對天然藥物的生產(chǎn)進行全過程質(zhì)量控制。應研究明確天然藥物所含活性成份，并建立全面反映天然藥物質(zhì)量的標準。

（一）原材料

本技術(shù)要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。

1.應明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息。包含多種基原的，應使用其中一種基原。

2.應說明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法。采用栽培植物的藥用部位入藥的，應參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）有關(guān)要求，說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件。采用野生動植物的藥用部位入藥的，應說明保證資源可持續(xù)利用的措施，提供藥品生產(chǎn)對藥材資源、生態(tài)環(huán)境等影響的評估報告。

3.應提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料。

4.應建立原材料的質(zhì)量標準。質(zhì)量標準中的質(zhì)控項目應能反映原材料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其特點。對于可能有摻雜、摻偽的藥材應進行研究，并在質(zhì)量標準中建立相應質(zhì)控項目。

5.應明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。

6.原材料為源于動物的藥用部位或礦物的，可參照上述植物原材料的相關(guān)要求。以動物性原材料入藥的，應對相關(guān)病原微生物進行滅活等研究。

（二）提取物

本技術(shù)要求中的“提取物”是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。

1.應明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件。應提供提取物中外源性有害物質(zhì)的研究資料，包括重金屬及其他有害元素、農(nóng)藥、真菌毒素等。

2.應研究確定合理的制備工藝。以活性成份為指標進行生產(chǎn)工藝路線、方法及參數(shù)等研究，盡可能多地保留活性成份，減少雜質(zhì)。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)?；a(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。

3.應在深入而系統(tǒng)的化學成份研究的基礎(chǔ)上，建立天然藥物提取物的質(zhì)量標準。除應建立活性成份的質(zhì)控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標準中還應采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。

4.應研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。

5.應建立生產(chǎn)過程中所用材料（如大孔吸附樹脂等）的質(zhì)量標準，明確處理方法及條件等；應明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。

（三）制劑

1.應明確所用輔料的質(zhì)量標準、來源、質(zhì)量狀況；如需精制，應明確精制的方法、條件及標準。

2.天然藥物制劑應以提取物投料。應明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法。應根據(jù)活性成份理化性質(zhì)、體外釋放特點及藥代研究數(shù)據(jù)，進行制劑處方及成型工藝研究，確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝。研究明確生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)模化生產(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。

3.應在充分研究的基礎(chǔ)上，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標準。應建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測項目，反映不同批次之間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。質(zhì)量標準中除應建立活性成份的質(zhì)控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標準中還應采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。質(zhì)量標準中相關(guān)要求的確定應以Ⅲ期臨床試驗用樣品的質(zhì)量為主要依據(jù)。必要時還應采用能夠反映制劑質(zhì)量的生物學方法。

4.應研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等。應明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標準及選用依據(jù)，必要時進行包裝材料與藥物的相容性研究。

5.應明確生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標準、處理方法及條件等；明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。

（四）分階段申請臨床試驗的藥學要求

天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請臨床試驗，并參照以下各階段的要求完成相應的藥學研究。一次性申請全部臨床試驗的，可參照Ⅲ期臨床試驗的要求。

1.申請進行Ⅰ期臨床試驗：應固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)；完成中試研究；建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標準草案。若含毒性成份應建立其質(zhì)量控制方法。

2.申請進行Ⅱ期臨床試驗：應建立初步的全過程質(zhì)量控制體系，能夠基本保證不同批次臨床試驗用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。除可根據(jù)規(guī)模化生產(chǎn)的需要對成型工藝等進行調(diào)整、為滿足臨床試驗的需要對規(guī)格進行研究外，其余工藝應固定。應建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標準，以及輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標準草案；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床試驗的需要。

3.申請進行Ⅲ期臨床試驗：應建立全過程質(zhì)量控制體系。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，并符合規(guī)模化生產(chǎn)的需要，明確詳細的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”；建立較完整的質(zhì)量標準體系，能夠采用適當?shù)闹笜撕头椒ㄈ娣从吃牧?、提取物及制劑的質(zhì)量。應保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定；制劑的有效期滿足臨床試驗的需要。

（五）上市前的藥學要求

1.應建立完善的全過程質(zhì)量控制體系，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。

應建立完善的原材料質(zhì)量控制方法。保證原材料質(zhì)量的相對穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用。

提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定，相關(guān)質(zhì)量控制方法、要求及關(guān)鍵設(shè)備等明確。明確詳細的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”。

應建立完整的質(zhì)量標準體系，在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標準中建立活性成份的檢測方法，采用適當?shù)闹笜撕头椒ㄈ娣从吃牧?、提取物及制劑的質(zhì)量。應保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。

2.明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期（貯存期）。3.完成臨床試驗用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對比研究和分析,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致。

四、藥理毒理學研究

天然藥物新藥的藥理毒理申報資料包括主要藥效學、毒理學、藥代動力學研究資料。此外，還包括活性成份篩選、確認等支持立題依據(jù)的藥理毒理研究資料。

（一）非臨床有效性研究

應重視天然藥物活性成份篩選、確認階段的藥效學研究，為天然藥物立題提供支持依據(jù)。

應關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索。藥效學試驗受試物所采用的劑量應在預試驗的基礎(chǔ)上確定。對于主要藥效學試驗的關(guān)鍵指標，應進行量效關(guān)系的研究。必要時，還應與陽性對照藥進行量效關(guān)系的比較研究。

應進行天然藥物作用機制和作用特點的研究，為臨床試驗合理設(shè)計提供必要的信息。

（二）非臨床安全性研究

非臨床安全性評價的項目及內(nèi)容應符合相關(guān)安全性研究技術(shù)指導原則的要求。

天然藥物的非臨床安全性評價主要包括急性毒性、長期毒性、安全藥理學、生殖毒性、遺傳毒性試驗，必要時還需進行致癌性等試驗研究；根據(jù)天然藥物給藥途徑、制劑特點等，可能需進行相應的制劑安全性試驗（過敏性試驗、溶血性試驗、局部刺激性試驗）、依賴性試驗等。

對于單一有效成份制成的天然藥物，應當提供全套的毒理學研究資料，并在毒理學試驗中伴隨毒代動力學研究。成份相對明確的多成份制成的天然藥物，鼓勵進行毒代動力學探索研究。必要時，天然藥物還應進行毒性機理的探索研究。

一般情況下，安全藥理學、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗資料或文獻資料應在申請臨床試驗時提供。臨床試驗前應采用兩種哺乳動物（其中一種為非嚙齒類）進行長期毒性試驗。生殖毒性試驗資料可根據(jù)臨床試驗的用藥人群分別在分階段申請臨床或申請生產(chǎn)時提供。

毒理學試驗中動物給藥時限的確定應考慮擬申請的適應癥、擬定的臨床療程以及上市后的實際用藥情況（如長期或反復用藥）。一般情況下，給藥途徑應與臨床擬給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。

（三）非臨床藥代動力學研究

有效成份制成的天然藥物應進行非臨床藥代動力學研究?？蓞⒖肌端幬锓桥R床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》。同時，應當充分考慮天然藥物不同于化學藥物的一些藥代動力學特點，對天然藥物體內(nèi)過程適宜性評價應當充分結(jié)合藥物的作用特點，開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。鼓勵在天然藥物研發(fā)的早期進行體內(nèi)過程的評價研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù)。

多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上，鼓勵選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進行非臨床藥代動力學探索性研究。

進行非臨床藥代動力學研究時，應在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機體暴露情況，研究劑量與暴露的相關(guān)性，以解釋藥效學和毒理學試驗結(jié)果。非臨床藥代動力學研究的首選動物應盡可能與藥效學和/或毒理學試驗所用動物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗，最好對同一動物選擇合適的采樣點多次采樣來進行測定。一般情況下，受試動物應采用雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)動力學特征存在明顯性別差異，則應增加動物數(shù)量以識別性別差異。

若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應用的試驗內(nèi)容，應當對該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進行研究，包括通過體外和體內(nèi)藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用。

（四）復方制劑

天然藥物復方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內(nèi)容進行研究之外，還應關(guān)注立項階段的組方合理性研究，提供充分的試驗數(shù)據(jù)，以支持其復方立題的合理性。

一般情況下，天然藥物復方制劑應明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點，說明其在該復方制劑中所起的藥效學作用。應開展配伍有效性研究，證明配伍的科學性、合理性；應進行復方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復方制劑的配伍配比研究，應以探索并確定其藥物特點及臨床優(yōu)勢為目標，針對其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請適應癥，選擇合適的主要藥效模型進行研究。必要時，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動力學研究依據(jù)。對于以減毒為目的組成的復方制劑，應提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒性試驗資料，探索減毒的可能機制，或選擇其他合適的毒性試驗進行比較研究，為其處方合理性提供支持依據(jù)。

（五）申請不同階段臨床試驗的非臨床安全性要求

為降低研發(fā)風險，申請人可以申請不同階段臨床試驗。對申請進行早期臨床試驗的品種，其非臨床安全性評價資料有不同要求。

長期毒性試驗的給藥期限通常與擬申請臨床試驗的期限、臨床適應癥有關(guān)。申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復給藥毒性研究技術(shù)指導原則》。需要進行遺傳毒性試驗的天然藥物，一般應在臨床試驗前完成標準組合的遺傳毒性試驗。若標準組合試驗出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果，應追加進行其他相關(guān)試驗，并根據(jù)具體情況來確定所需進行試驗的內(nèi)容及完成的時間。

需要進行生殖毒性試驗的天然藥物，如有效成份制成的天然藥物等，一般應在臨床試驗前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗（Ⅰ段生殖毒性試驗）、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗（Ⅱ段生殖毒性試驗）和圍產(chǎn)期毒性試驗（Ⅲ段生殖毒性試驗）。根據(jù)具體情況，第二種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗及Ⅲ段生殖毒性試驗也可考慮在不同臨床階段或上市申請前完成。用于某些特殊適應癥的天然藥物，若臨床試驗中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根據(jù)具體情況，生殖毒性試驗也可在臨床試驗期間或上市申請前完成。

此外，以下情況的天然藥物也應考慮進行生殖毒性試驗，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽性藥物和細胞毒性藥物、長毒試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應根據(jù)具體情況提供相應的生殖毒性試驗資料，此類天然藥物應在申請臨床試驗前完成相應的生殖毒性試驗。

需要進行致癌試驗的天然藥物一般可在臨床試驗期間或上市前完成。天然藥物是否應進行致癌試驗及進行致癌試驗的時間安排，可參照《藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原則》。

五、臨床研究

（一）一般要求

1.進行天然藥物臨床試驗的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應接受臨床研究培訓，具備相應的資格和能力。

2.天然藥物臨床試驗應當科學合理設(shè)計，應遵循隨機、盲法和對照的設(shè)計原則。在符合倫理原則的前提下，應采用安慰劑對照；當安慰劑對照設(shè)計不符合倫理原則時，可以采用有確切治療效果的陽性藥對照。對于安慰劑對照，研究者可以有多種設(shè)計方法，如使用“加載（add-on）”設(shè)計、劑量-效應設(shè)計等，必要時，建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照（如三臂試驗）。

3.天然藥物臨床試驗的有效性評價，包括受試者選擇、主要療效指標和次要療效指標設(shè)計、給藥方案、評價標準和方法等，需參照化學藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導原則。

4.天然藥物臨床試驗應特別注重安全性評價，安全性指標設(shè)計應盡可能完善、合理，對已知的不良反應，包括文獻、臨床應用經(jīng)驗和毒理研究中的安全性提示，都應在臨床試驗設(shè)計中具體體現(xiàn)。對于慢性病或需要長期反復用藥的情況，應在有效性試驗結(jié)束后繼續(xù)觀察，并提供長期用藥的安全性數(shù)據(jù)。

5.天然藥物的臨床試驗必須采取適當?shù)拇胧┮员Ｗo受試者，在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點。

（二）臨床試驗分期和要求

天然藥物新藥上市前應進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。應在動物藥代研究的基礎(chǔ)上，進行人體藥代動力學試驗，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗方案的制定提供依據(jù)。耐受性試驗旨在觀察天然藥物首次進行人體試驗時的反應和劑量耐受關(guān)系。

Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性。此階段的研究設(shè)計應根據(jù)具體研究目的，設(shè)計多個臨床試驗，采用合理的設(shè)計方法進行研究。Ⅱ期臨床試驗中需進行劑量效應研究，并對適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進行探索性研究，為Ⅲ期臨床試驗的方案設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)，以及為準確撰寫說明書提供信息。

Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價獲益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。天然藥物Ⅲ期臨床試驗應為具有足夠樣本量的隨機對照試驗。一般應采用兩個確證性試驗數(shù)據(jù)來說明其有效性。用于長期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個月或以上，或者間斷治療的累計時間大于6個月），需提供長期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露 6個月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)。藥物延長的暴露試驗可以從Ⅲ期臨床試驗開始。

第二篇：中藥、天然藥物新藥證書核發(fā)

中藥、天然藥物新藥證書核發(fā)

2006年02月20日 發(fā)布

一、項目名稱：新藥證書核發(fā)

二、許可內(nèi)容：

中藥、天然藥物新藥證書核發(fā)，其分類按《藥品注冊管理辦法》附件一注冊分類。

1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。

2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

3、新的中藥材代用品。

4、藥材新的藥用部位及其制劑。

5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。

7、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

三、設(shè)定和實施許可的法律依據(jù)：

《中華人民共和國藥品管理法》第三十一條、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第二十九條、《藥品注冊管理辦法》

四、收費：請參考現(xiàn)行標準

五、數(shù)量限制：本許可事項無數(shù)量限制

六、申請人提交材料目錄：

《藥品注冊申請表》

（一）綜述資料

資料編號

1、藥品名稱。

資料編號

2、證明性文件。

資料編號

3、立題目的與依據(jù)。

資料編號

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。

資料編號

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。

資料編號

6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。

（二）藥學研究資料

資料編號

15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。

資料編號

16、樣品檢驗報告書。

資料編號

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

（三）臨床試驗資料

資料編號

29、臨床試驗資料綜述。

資料編號30、臨床試驗計劃與方案。

資料編號

31、臨床研究者手冊。

資料編號

32、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

資料編號

33、臨床試驗報告。

以上申報材料具體要求詳見《藥品注冊管理辦法》附件一。

七、對申請資料的要求：

（一）申報資料的一般要求：

1、申報資料按《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第17號)附件一規(guī)定的資料順序編號，按編號分別裝訂，申報資料首頁為申報資料目錄。

2、申報資料應使用A4紙打印，內(nèi)容完整、清楚，不得涂改。

3、資料封面應包含以下信息：藥品名稱、資料項目編號、項目名稱、申請機構(gòu)聯(lián)系人姓名、電話、地址，試驗資料完成機構(gòu)名稱、主要完成人、參加人、電話、原始資料保存地點。并須加蓋各機構(gòu)公章。

4、資料按套裝入檔案袋，檔案袋封面注明：申請分類、注冊分類、藥品名稱、本袋所屬第X套第X袋每套共X袋、原件/復印件、申請機構(gòu)、聯(lián)系人、電話。

5、注冊申請報送2套完整申請資料（其中至少1套為原件）和1套綜述資料（可為復印件），各袋均應包含1份申請表。

6、《藥品注冊申請表》：從國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（004km.cn）下載，按要求填寫后打印并保存，用于提交的申請表電子文件與書面申請表的數(shù)據(jù)核對碼必須一致，并一并提交。

7、臨床試驗總結(jié)資料封面應有臨床試驗組長單位蓋章，各臨床試驗分總結(jié)應有試驗單位蓋章。

（二）申報資料的具體要求：

1、新藥申請：

(1)《藥品注冊申請表》：臨床試驗完成后申請生產(chǎn)或僅申請新藥證書，應重新填寫《藥品注冊申請表》

該表是申請人提出藥品注冊申請的基本文件，同時也是藥監(jiān)部門對該申請進行審批的依據(jù)，其填寫必須準確、規(guī)范，并符合填表說明的要求。

①注冊分類

A、新藥注冊分類詳見《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）附件一。

B、新藥改劑型的注冊申請，同品種已有受理的，按照《辦法》第五十一條的規(guī)定，該申請應與已受理的同品種首家的注冊分類一致。

②注冊分類還應符合以下情形：

A、對同品種首家2002年9月15日前批準臨床試驗的或發(fā)布過停止受理同品種臨床公告的，申請生產(chǎn)時，注冊分類應與原臨床批件中的分類一致；

B、對2002年9月15日至2002年12月1日之間批準臨床試驗的藥品，未因同品種進口改變注冊分類的，申請生產(chǎn)時應與其臨床試驗批件或?qū)徟庖娡ㄖ苑诸愐恢隆?/p>

C、對2002年9月15日以后批準同品種首家臨床的，申請生產(chǎn)時，注冊分類應與原臨床批件中的分類一致，但應當注意查詢相關(guān)數(shù)據(jù)庫中有無同品種批準進口注冊。如有，應按照已有國家標準藥品注冊要求重新提交申請。

③申報階段

完成臨床試驗申請生產(chǎn)，應選擇“生產(chǎn)”階段。

中藥注冊分類8改劑型，如屬工藝沒有質(zhì)的改變，申請人提出免做臨床試驗，且申報資料和樣品符合《辦法》報生產(chǎn)要求的，申報階段即可確定為“生產(chǎn)”。

④附加申請

同時申請非處方藥注冊的，應當符合《辦法》第一百一十九條

（二）和

（三）的規(guī)定，即：

A、經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）確定的非處方藥改變劑型；

B、使用國家局確定的非處方藥活性成份組成新的復方制劑。

⑤藥品名稱

除特殊情況，藥品名稱應當與臨床批件一致。

⑥規(guī)格

申請注冊的藥品有多個規(guī)格的，應當根據(jù)提交資料是否獨立成套確定規(guī)格項填寫一個或多個規(guī)格：各規(guī)格資料獨立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個規(guī)格，只發(fā)給一個受理號。有多個包裝規(guī)格的填寫在一份申請表內(nèi)。合劑、口服溶液、顆粒劑、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等非注射制劑，在制劑處方不改變時，其裝量、尺寸等不同的，按照不同的包裝規(guī)格管理，填寫同一份申請表。

⑦申請人

按照《辦法》第六條的規(guī)定，境內(nèi)藥品注冊申請人應當是在中國境內(nèi)合法登記并能獨立承擔民事責任的機構(gòu)，因此申請人機構(gòu)名稱均應填寫符合經(jīng)合法登記的機構(gòu)名稱。

A、申請新藥注冊的，除簡單改劑型、增加新適應癥的以外，必須填寫申請人機構(gòu)2（新藥證書申請人不得空缺）。與機構(gòu)1一致的，也應再次填寫；未取得相應生產(chǎn)范圍《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)，不得作為機構(gòu)1填寫。

B、《藥品注冊申請表》中的注冊地址應與其機構(gòu)登記證明性文件（如營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)法人登記證等）中的住所一致，《藥品注冊申請表》中的生產(chǎn)地址應與《藥品生產(chǎn)許可證》的該劑型生產(chǎn)地址一致。

⑧申請機構(gòu)簽章

認真填寫各申請機構(gòu)的名稱、公章、法定代表人簽字、日期。需要由非法定代表人簽名的，應當由法定代表人授權(quán)的負責人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件。申請機構(gòu)加蓋的公章須與其機構(gòu)名稱完全一致。

⑨其他

《藥品注冊申請表》各頁的數(shù)據(jù)核對碼必須一致，并須與提交的電子申請表一致，騎縫加蓋申請機構(gòu)公章。

（2）證明性文件

①申請人資格證明文件

新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更記錄頁等由登記管理機關(guān)依法出具的登記證明，可為復印件。

②專利及其權(quán)屬狀態(tài)

申請人必須提供有關(guān)該藥品的專利查詢情況，以證明該申請不涉及侵犯他人已有的專利權(quán)。對查到他人在中國有與本申請相關(guān)專利的，應詳細說明有關(guān)情況，解釋不侵權(quán)的理由。不論是否自身有中國專利，都應當提供相關(guān)查詢情況，并保證不侵犯他人專利權(quán)，承諾對可能的侵權(quán)后果承擔全部責任。

③特殊藥品（麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品）

需提供由國家局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給的立項批件。

④藥包材注冊證明文件

直接接觸藥品的包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊證》復印件或《進口藥品包裝材料和容器注冊證》復印件。該藥包材尚未批準注冊的，應提供注冊受理通知單。應注意不得使用天然膠塞，不得使用安瓿裝粉針劑。

⑤委托試驗

應提供申請人與被委托機構(gòu)的合同書，并附該機構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。

⑥證明性文件變更

提供的證明性文件發(fā)生變更的，應提供批準變更的證明。

⑦原料藥的合法來源

A、直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購買已取得藥品批準文號原料藥的，需提供下列文件：

a)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的合法登記文件:《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》、營業(yè)執(zhí)照；

b)原料藥的批準證明文件：如《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件等。

c)原料藥的質(zhì)量標準及原料藥出廠檢驗報告（檢驗標準應與提供的標準一致）；

d)購貨發(fā)票：原料藥如屬贈送的，應提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)出具的相關(guān)證明；

e)購銷合同或供貨協(xié)議復印件。

B、申請人向原料藥經(jīng)銷單位購買原料藥的，除需提供上述文件以外，還需提供經(jīng)銷商與原料藥生產(chǎn)企業(yè)的供貨協(xié)議復印件，并應注意有無對銷售對象的特別限制。

C、使用進口原料藥的，應提供以下文件：

a)進口原料藥供貨商合法登記證明文件：營業(yè)執(zhí)照和《藥品經(jīng)營許可證》復印件；

b)《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復印件；

c)口岸藥檢所的進口檢驗報告書復印件。應注意檢驗報告書中的注冊證號與《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》一致；

d)購貨發(fā)票復印件：發(fā)票日期和購買數(shù)量與現(xiàn)場核查報告的日期和試制量不能出現(xiàn)矛盾；

e)購銷合同或供貨協(xié)議復印件；

f)報驗單位與進口原料藥供貨商不一致的，還需提供進口報驗單位與進口原料藥供貨商之間的供貨協(xié)議復印件。

注：直接從國外進口原料藥的制劑注冊申請人，除應提供上述文件b）、c）外，應注意：

原料藥的一次性進口藥品批件僅可作為合資藥廠對其國外母公司制劑申請國內(nèi)新藥注冊臨床前研究的原料藥合法來源，申請生產(chǎn)時應提供原料藥進口注冊受理通知書；其他申請人申請制劑新藥臨床試驗時，應提供申請原料藥進口注冊的受理通知書。

D、原料藥與制劑同時申請，原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)不一致的，應提供原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議，申報相同劑型的原料藥來源不能有相同的原料藥申請人。

⑧中藥未公開處方的合法來源

對未公開處方的中藥改劑型的，申請人應注明其完整處方來源，并提供相應證明。

⑨申請人除按規(guī)定提交申報資料外，應注意提交下列文件：

A、臨床試驗批準文件：申請新藥證書或生產(chǎn)，應當提供已獲得的臨床試驗批件或?qū)徟庖娡ㄖ?、批復等復印件?/p>

B、涉及申請人更名（主體不變）、增報生產(chǎn)單位的，應提供變更情況說明和變更理由，與新增申請人的合作協(xié)議。

八、申辦流程示意圖：

注1：特殊藥品的注冊檢驗60日完成；特殊藥品檢驗樣品、復核標準90日完成。

注2：技術(shù)審評中的120日/100日，120日是指新藥審評時限，100日是指實行快速審批品種藥品時限。

九、許可程序

（一）受理：

申請人向省局受理部門提出申請，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請材料，工作人員按照“《藥品注冊管理辦法》附件

一：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求”對申請材料進行形式審查。申請事項依法不需要取得行政許可的，應當即時告知申請人不受理；申請事項依法不屬于本行政機關(guān)職權(quán)范圍的，應當即時作出不予受理的決定，并告知申請人向有關(guān)行政機關(guān)申請；申請材料存在可以當場更正的錯誤的，應當允許申請人當場更正；申請材料不齊全或者不符合法定形式的，應當當場或者在五日內(nèi)一次告知申請人需要補正的全部內(nèi)容，逾期不告知的，自收到申請材料之日起即為受理；申請事項屬于本行政機關(guān)職權(quán)范圍，申請材料齊全、符合法定形式，或者申請人按照本行政機關(guān)的要求提交全部補正申請材料的，應當受理行政許可申請。

（二）省局審查：

省級食品藥品監(jiān)督管理局自申請受理之日起5日內(nèi)組織對生產(chǎn)情況和條件進行現(xiàn)場核查；抽取連續(xù)3個生產(chǎn)批號的樣品，并向藥品檢驗所發(fā)出注冊檢驗通知；并在30日內(nèi)完成現(xiàn)場核查、抽取樣品、通知藥品檢驗所進行注冊檢驗、將審查意見和核查報告連同申請人的申報資料一并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局等工作，同時將審查意見通知申請人。

（三）藥品注冊檢驗和技術(shù)審評：

藥品注冊檢驗與技術(shù)審評并列進行。

藥品檢驗所在接到注冊檢驗通知和樣品后，應當在30日內(nèi)完成檢驗，出具藥品注冊檢驗報告。特殊藥品和疫苗類制品的注冊檢驗可以在60日內(nèi)完成。

按照《藥品注冊管理辦法》第三十二條規(guī)定，必須在指定的藥品檢驗所進行的臨床試驗用樣品檢驗，按照前兩款時限的要求執(zhí)行。

需要進行樣品檢驗和藥品標準復核的，藥品檢驗所應當在60日內(nèi)完成。特殊藥品和疫苗類制品的樣品檢驗和藥品標準復核可以在90日內(nèi)完成。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心按照有關(guān)的技術(shù)審評原則，在120日內(nèi)完成，實行快速審批的藥品技術(shù)審評在100日內(nèi)完成。技術(shù)審評完成后，對于不符合國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心技術(shù)審評要求的，發(fā)給補充資料通知，申請人在4個月內(nèi)補充資料，藥品審評中心在不超過40或25日內(nèi)完成補充資料的審查。未能在規(guī)定的時限補充資料的，國家食品藥品監(jiān)督管理局對該申請予以退審。

（四）行政許可決定：

國家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術(shù)審評后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領(lǐng)導批準，可以延長10日；時限延長超過10日的，須報國務院批準。經(jīng)審查，認為符合規(guī)定的，發(fā)給《藥品注冊批件》和新藥證書；申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備該藥品相應生產(chǎn)條件的，可以同時發(fā)給藥品批準文號。認為不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。

（五）送達：

自行政許可決定之日起10日內(nèi)，SFDA行政受理服務中心將行政許可決定送達申請人。

（六）復審：

申請人對國家食品藥品監(jiān)督管理局作出的決定有異議的，在申請行政復議或者提起行政訴訟前，可以在收到?jīng)Q定之日起10日內(nèi)填寫《藥品補充申請表》，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出復審申請并說明復審理由。復審的內(nèi)容僅限于原申請事項及原申報資料。

國家食品藥品監(jiān)督管理局接到復審申請后，應當在50日內(nèi)作出復審決定，并通知申請人。維持原決定的，國家食品藥品監(jiān)督管理局不再受理再次的復審申請。

復審需要進行技術(shù)審查的，國家食品藥品監(jiān)督管理局應當組織有關(guān)專業(yè)技術(shù)人員按照原申請時限進行。

十、承諾時限：

自受理之日起，170日內(nèi)作出行政許可決定；實行快速審批的藥品，150日內(nèi)作出行政許可決定。（注：國家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術(shù)審評后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領(lǐng)導批準，可以延長10日）。

以上時限不包括申請人補充資料及補充資料審評所需的時間。

十一、實施機關(guān)：

實施機關(guān)：國家食品藥品監(jiān)督管理局

受理地點：各省級食品藥品監(jiān)督管理部門

十二、許可證件有效期與延續(xù)：

國家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準文號的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。

十三、許可年審或年檢：無

十四、受理咨詢與投訴機構(gòu)：

咨詢：國家食品藥品監(jiān)督管理局

投訴：國家食品藥品監(jiān)督管理局駐局監(jiān)察局、政策法規(guī)司執(zhí)法監(jiān)督處

第三篇：中藥天然藥物申報資料要求

中藥、天然藥物申報資料要求

本附件中的中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。本附件中的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

一、申報資料項目

（一）綜述資料

2、證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。

6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。

8、藥材來源及鑒定依據(jù)。

12、生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。

15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。

16、樣品檢驗報告書。

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。

（三）藥理毒理研究資料

24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。

二、申報資料項目說明 綜述資料

（1）資料項目2證明性文件包括：

①申請人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件，申請新藥生產(chǎn)時應當提供樣品制備車間的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件；

②申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；

③麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)用毒性藥品研制立項批復文件復印件；

④申請新藥生產(chǎn)時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件；

⑤直接接觸藥品的包裝材料（或容器）的《藥品包裝材料和容器注冊證》或《進口包裝材料和容器注冊證》復印件；

⑥其他證明文件。

（2）資料項目3立題目的與依據(jù)：中藥材、天然藥物應當提供有關(guān)古、現(xiàn)代文獻資料綜述。中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較。中藥還應提供有關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)藥的理論依據(jù)及古籍文獻資料綜述等。

（3）資料項目4對研究結(jié)果的總結(jié)及評價：包括申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，以及從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進行的綜合評價。

（4）資料項目5藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內(nèi)容的起草說明、有關(guān)安全性和有效性等方面的最新文獻。藥學研究資料

（5）資料項目16樣品檢驗報告書：是指對申報樣品的自檢報告。臨床試驗前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告，完成臨床試驗后報送資料時提供連續(xù)3批樣品的自檢報告。藥理毒理研究資料

（6）資料項目24過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料：根據(jù)藥物給藥途徑及制劑特點提供相應的制劑安全性試驗資料。具有依賴性傾向的新藥，應提供藥物依賴性試驗資料。

第四篇：天然藥物化學試題

一、名詞解釋：

1.生物技術(shù)：

生物制藥練習題A答案

生物技術(shù)是以生命科學為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計構(gòu)建具有預期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進行加工生產(chǎn)，為社會提供商品和服務的一個綜合性技術(shù)體系。2． 疏水層析：

是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團相互作用力的差異，對蛋白質(zhì)組分進行分離的層析方法。3.生物技術(shù)制藥：

采用現(xiàn)代生物技術(shù)可以人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術(shù)制藥。4.疏水層析：

是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團相互作用力的差異，對蛋白質(zhì)組分進行分離的層析方法。5．生物反應器：

在體外模擬生物體的功能，設(shè)計出來用于生產(chǎn)或檢測各種化學品的反應裝置。或者說，生物反應器是利用酶或生物體（如微生物）所具有的生物功能，在體外進行生化反應的裝置系統(tǒng)，是一種生物功能模擬機，如發(fā)酵罐、固定化酶或固定化細胞反應器等。6．貼壁培養(yǎng)：

細胞的生長必須有給予貼附的支持物表面，細胞依賴自身分泌的或培養(yǎng)基中提供的貼附因子才能在該表面上生長。

二、判斷題：

1．細胞工程操作主要對象是細胞。（對）2．細胞工程理論基礎(chǔ)是細胞的全能性。（對）

3．細胞核移植是指將一種細胞的細胞核轉(zhuǎn)移到另一種去掉了細胞核的細胞質(zhì)內(nèi)，然后將不同來源的細胞核和細胞質(zhì)融合組成新的細胞。（對）

三、填空題：

1． 生物技術(shù)制藥的特征包括：（1）高技術(shù)；（2）高投入；（3）長周期；（4）高風險；（5）高收益。

2．基因工程藥物主要包括:（1）免疫性蛋白；（2）細胞因子；（3）激素；（4）酶類。3．細胞物理破碎包括：（1）高壓勻漿法；（2）高速珠磨法；（3）超聲破碎法；（4）高壓 擠壓法。

4．酶在醫(yī)藥領(lǐng)域的應用：（1）在疾病診斷方面的應用；（2）在疾病治療方面的應用；（3）在藥物生產(chǎn)方面的應用；（4）在分析檢測方面的應用。

四、簡答題：

1.現(xiàn)代生物藥物包括哪幾類？

（1）應用重組DNA技術(shù)制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑；（2）基因藥物；

（3）來自動物、植物和微生物的天然生物藥物；（4）合成與部分合成的生物藥物。2．次級代謝產(chǎn)物的特征。（1）有明顯的分類學區(qū)域界限；（2）合成需在一定的條件下才能發(fā)生；（3）缺乏明確的生理功能；（4）是生命的多余成分。

3．B淋巴細胞雜交瘤技術(shù)中常用哪種選擇性培養(yǎng)基和細胞融合劑？ 常用的選擇性培養(yǎng)基為HAT培養(yǎng)基，細胞融合劑為聚乙二醇，即PEG。4．提高質(zhì)粒穩(wěn)定性的方法。

（1）選擇合適的宿主菌；（2）選擇合適的載體；（3）選擇壓力；（4）分階段控制培養(yǎng)；（5）控制培養(yǎng)條件；（6）固定化。

5．基因工程產(chǎn)品純化前的性質(zhì)。

目的產(chǎn)物在體系中含量較低；體系中組份復雜；目的產(chǎn)物穩(wěn)定性差。

五、問答題：

1．成纖維細胞型細胞的特點及來源。特點：細胞生長時胞體呈棱形或不規(guī)則的三角形，中央有圓形核，胞質(zhì)向外伸出2～3個突起。細胞群常借該突起連接成網(wǎng)，生長時呈放射狀、漩渦狀或火焰狀走行。

來源：中胚層組織來源的細胞，如成纖維細胞、心肌細胞、平滑肌細胞和成骨細胞等。2．正常細胞體外培養(yǎng)在原代培養(yǎng)期的特點并舉例。

特點：①原代培養(yǎng)細胞呈活躍的移動，細胞分裂不旺盛，并多呈二倍體核型；②原代培養(yǎng)細胞與體內(nèi)細胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動上相似性大；③細胞群是異質(zhì)的，即各細胞的遺傳性狀互不相同，細胞相互依存性強。

例如：雞胚細胞、原代免或鼠腎細胞、以及血液的淋巴細胞。3.免疫毒素可用于治療哪些疾?。績?yōu)點是什么？

可用于治療腫瘤、自身免疫病，并能克服組織移植排斥反應，可單獨給藥也可以包裹在脂質(zhì)體及其他微粒中給藥。由于重組免疫毒素是在胞漿物質(zhì)代謝中發(fā)揮作用，相對分子質(zhì)量又小，滲透力強，故效果好。4.發(fā)酵過程的溶氧變化。

在發(fā)酵過程中，在已有設(shè)備和正常發(fā)酵條件下，每種產(chǎn)物發(fā)酵的溶氧濃度變化有自己的規(guī)律。發(fā)酵時生產(chǎn)菌大量繁殖，需氧量不斷增加，此時的需氧量超過供氧量，使溶氧濃度明顯下降。從發(fā)酵液中的溶解氧濃度的變化，就可以了解微生物生長代謝是否正常，工藝控制是否合理，設(shè)備供氧能力是否充足等問題，幫助查找發(fā)酵不正常的原因和控制好發(fā)酵生產(chǎn)。5．固定化酶的優(yōu)點。（1）酶的穩(wěn)定性提高。

（2）反應后，酶與底物和產(chǎn)物易于分開，產(chǎn)物中無殘留酶，易于純化，產(chǎn)品質(zhì)量高。

（3）反應條件易于控制，可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)和自動控制。

（4）酶的利用效率高，單位酶催化的底物量增加，用酶量減少。

（5）比水溶性酶更適合于多酶反應。

第五篇：天然藥物化學試題

生物制藥學練習題

一、名詞解釋： 1.生物技術(shù)藥物：

B答案

一般來說，采用DNA重組技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，稱為生物技術(shù)藥物。

2.離子交換層析：

是以離子交換劑為固定相，依據(jù)流動相中的組分離子與交換劑上的平衡離子進行可逆交換時的結(jié)合力大小的差別而進行分離的一種層析方法。3．原代培養(yǎng)：

原代培養(yǎng)也稱初代培養(yǎng)，即直接取自動物組織、器官，經(jīng)過粉碎、消化，接種培養(yǎng)到第一次傳代階段。4．外植體：

用于植物組織（細胞）培養(yǎng)的器官或組織（的切段），植物的各部位如根、莖、葉、花、果、穗、胚珠、胚乳、花藥和花粉等均可作為外植體進行組織培養(yǎng)。5．懸浮培養(yǎng)：

細胞的生長不依賴支持物表面，可在培養(yǎng)液中呈懸浮狀態(tài)生長。6．抗體可變區(qū)：

重鏈及輕鏈N端部分的氨基酸組成及排列變化多端，稱為抗體可變區(qū)。7．免疫毒素：

在導向藥物中，毒素和抗體的交聯(lián)物稱為免疫毒素。8.固定化酶：

指限制或固定于特定空間位置的酶，具體來說，是指經(jīng)物理或化學方法處理，使酶變成不易隨水流失即運動受到限制，而又能發(fā)揮催化作用的酶制劑。9．補料分批培養(yǎng)

是將種子接入發(fā)酵反應器中進行培養(yǎng)，經(jīng)過一段時間后，間歇或連續(xù)地補加新鮮培養(yǎng)基，使菌體進一步生長的培養(yǎng)方法。所補材料可為全料（基礎(chǔ)培養(yǎng)基）或簡單的碳源、氮源及前體等。10．培養(yǎng)基：

細胞的生長需要一定的營養(yǎng)，用于維持細胞生長的營養(yǎng)基質(zhì)稱為培養(yǎng)基。

二、判斷題

1．細胞工程研究的目的是改變細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)或獲得細胞產(chǎn)品。（對）2．單克隆抗體技術(shù)是植物細胞工程技術(shù)。（錯）

3．細胞融合技術(shù)是指把兩個或多個不同的細胞在融合劑的作用下，其細胞膜發(fā)生分子重排，導致細胞合并，染色體等遺傳物質(zhì)重組融合成一個細胞的技術(shù)。（對）4.改造鼠源性單克隆抗體的目的是降低其穿透組織的能力。（錯）5．單克隆抗體是由單一B淋巴細胞克隆產(chǎn)生的。（對）

三、填空題

1.決定發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)水平的三個要素：（1）生產(chǎn)菌種；（2）發(fā)酵工藝；（3）發(fā)酵設(shè)備。2.合成培養(yǎng)基的成分主要包括：（1）氨基酸；（2）維生素；（3）糖類；（4）無機鹽；（5）其他成分。

3.正常細胞體外培養(yǎng)經(jīng)歷的3個階段是：（1）原代培養(yǎng)期；（2）傳代期；（3）衰退期。4．細胞破碎方法包括：（1）物理破碎法；（2）化學破碎法；（3）生物破碎法。

5.合成培養(yǎng)基的成分主要包括：（1）氨基酸；（2）維生素；（3）糖類；（4）無機鹽；（5）其他成分。

6.動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)的方法：（1）懸浮培養(yǎng)；（2）貼壁培養(yǎng)；（3）貼壁-懸浮培養(yǎng)。7．基因工程產(chǎn)品分離純化的技術(shù)特點：（1）條件溫和；（2）選擇性好；（3）收率要高；（4）純化過程快速。

8.決定發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)水平的三個要素：（1）生產(chǎn)菌種；（2）發(fā)酵工藝；（3）發(fā)酵設(shè)備。

四、問答題：

1．生物技術(shù)藥物的特征。

分子結(jié)構(gòu)復雜；具有種屬特異性；治療針對性強、療效高；穩(wěn)定性差；基因穩(wěn)定性；免疫原性；體內(nèi)的半衰期短；受體效應；多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應；檢驗的特殊性。2．上皮型細胞的特點及來源。

特點：細胞貼附后呈三角形及不規(guī)則扁平的多角形，中央有扁圓形核，生長是彼此緊密連接成單層細胞。因為相互擁擠而呈現(xiàn)“鋪路石狀”，局部可以形成單層的上皮狀“膜片組織”。

來源：外胚層和內(nèi)胚層來源的細胞，如皮膚的表皮細胞、消化管與呼吸道的上皮細胞、肺泡上皮細胞、消化腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等。3．應用懸浮培養(yǎng)法大規(guī)模培養(yǎng)動物細胞的特點。

適用細胞類型：非貼壁依賴性細胞（懸浮細胞）、兼性貼壁細胞——極少數(shù)細胞 優(yōu)點：操作簡便，培養(yǎng)條件比較均一，傳質(zhì)和傳氧較好，產(chǎn)量高（理想模式）。傳代時不需要再分散，只需按比例稀釋即可繼續(xù)培養(yǎng)。

缺點：由于細胞體積較小，較難采用灌流培養(yǎng)，因此細胞密度一般較低。4.基因工程技術(shù)生產(chǎn)藥品的優(yōu)點。

（1）大量生產(chǎn)過去通過常規(guī)生化分離提取技術(shù)難以獲得（富集）的生理活性蛋白和多肽。（2）提供足夠數(shù)量的生理活性物質(zhì)。（3）開發(fā)更多的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)。

（4）通過基因工程和蛋白質(zhì)工程對天然生理活性物質(zhì)進行改造，優(yōu)化天然的生理活性物質(zhì)。

（5）利用基因工程技術(shù)可獲得新型化合物，擴大藥物篩選來源。（6）降低成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

5．應用貼壁培養(yǎng)法大規(guī)模培養(yǎng)動物細胞的特點是什么？

適用細胞類型：貼附依賴性細胞（貼壁細胞）、兼性貼壁細胞——絕大多數(shù)細胞 優(yōu)點：適用的細胞種類廣（因為生產(chǎn)中所使用的細胞絕大多數(shù)是貼壁細胞），較容易采用灌流培養(yǎng)的方式使細胞達到高密度。

缺點：操作比較麻煩，需要合適的貼附材料和足夠的面積，培養(yǎng)條件不易均一，傳質(zhì)和傳氧較差。