第一篇：抗腫瘤藥研究綜述

抗腫瘤藥研究綜述

摘要：目前，腫瘤尤其是惡性腫瘤已成為威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，采用化療、放療、手術(shù)、生物治療和中西醫(yī)結(jié)合等方法是治療腫瘤的最有效手段。其中，新型抗腫瘤藥的應(yīng)用，在提高腫瘤患者生存質(zhì)量、延長生存時間、延緩疾病的發(fā)展等方面發(fā)揮了巨大作用。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物研究發(fā)展

2010 年4 月17 日，是第16 個“世界腫瘤日”。腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下, 局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的新生物, 常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能。它生長旺盛, 常呈持續(xù)性生長。癌癥是一組疾病, 其特征為異常細(xì)胞的失控生長, 并由原發(fā)部位向其它部位播散, 這種播散如無法控制, 將侵犯要害器官和引起衰竭, 最后導(dǎo)致死亡。來源于上皮組織的惡性腫瘤叫癌, 來源于間葉組織（包括結(jié)締組織和肌肉）的惡性腫瘤叫肉瘤。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機(jī)制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發(fā)碩果累累。自2005 年至今，美國食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMEA）正式批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥有24個（孤兒藥除外）。據(jù)不完全統(tǒng)計，2010年全球正處于臨床研究階段的抗腫瘤新藥達(dá)470多個，共涉及2760 余項臨床研究，其中Ⅲ期臨床試驗達(dá)231項，涉及新藥50多個。[1]細(xì)胞毒藥物

細(xì)胞毒藥物是經(jīng)典的抗腫瘤藥，療效肯定。雖然其毒副作用較大，但由于替代性藥物缺乏，一直是化療的基礎(chǔ)藥物。其主要有以下幾類：

1.1 烷化劑

曲貝替定（Trabectedin，強(qiáng)生制藥公司）是首個海洋來源抗腫瘤藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細(xì)胞在G1/G2周期的分化外，還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的分泌及VEGF受體（VEGFR）-1 的表達(dá)。2004年，其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細(xì)胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年，EMEA正式批準(zhǔn)其用于進(jìn)展型軟組織肉瘤的二線治療。

鹽酸苯達(dá)莫司汀是攜帶1個嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類似物的雙重作用機(jī)制。2003年，鹽酸苯達(dá)莫司汀在德國上市，2008 年在美國上市。用于慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。[2]

1.2 抗代謝藥

奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）為脫氧鳥苷類似物9-β-阿糖鳥嘌呤（ara-G）的前體藥，在體內(nèi)活化為5-三磷酸ara-GTP，選擇性地在T 細(xì)胞中積累從而抑制脫氧核糖核酸（DNA）合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡?？谷~酸制劑Pralatrexate（Allos 制藥公司）由甲氨蝶呤改進(jìn)而成，抑制二氫葉酸還原酶。2009 年，美國FDA 批準(zhǔn)其單用于復(fù)發(fā)/難治性T 細(xì)胞淋巴瘤治療，給藥時定期

肌肉注射維生素B12，每日口服葉酸可減輕與治療相關(guān)的血液學(xué)毒性和黏膜炎。

1.3 鉑類抗腫瘤藥

賽特鉑（Satraplatin，百時美施貴寶公司）系具環(huán)己基氨結(jié)構(gòu)的第3 代鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥?？诜o藥吸收良好，療效與順鉑、卡鉑相近，與順鉑無交叉耐藥性，不良反應(yīng)為嘔吐，未發(fā)現(xiàn)腎、肝及神經(jīng)毒性。目前，正對前列腺癌、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

1.4 蒽環(huán)類抗腫瘤藥

匹杉瓊（Pixantrone，Cell Therapeutics 公司）為米托蒽醌衍生物，其作用機(jī)制與米托蒽醌相似，可嵌入細(xì)胞DNA，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）。該藥單用治療NHL的完全緩解率約為20％，聯(lián)合治療時可達(dá)59％。

氨柔比星（Amrubicin，住友制藥）是第3 代合成蒽環(huán)類擬似物，與多柔比星的作用機(jī)制略有不同，主要通過抑制TopoⅡ的活性，最終導(dǎo)致DNA 的斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。已于2002 年在日本獲得批準(zhǔn)上市，用于NSCLC 及SCLC 的治療。2008 年，美國FDA授予其SCLC的孤兒藥資格。

1.5 微管穩(wěn)定劑

目前，臨床應(yīng)用的主要有紫杉烷類和長春堿類化合物，新開發(fā)的微管穩(wěn)定劑分為4 類：萜類（紫杉烷類）、大環(huán)內(nèi)酯類（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羥基四烯內(nèi)酯類和甾類化合物。

紫杉烷類代表產(chǎn)品紫杉醇自1992年由美國FDA 正式批準(zhǔn)上市以來，已在40 多個國家獲準(zhǔn)上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一線治療。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相關(guān)耐藥等問題限制了其臨床應(yīng)用。因此，紫杉烷類相關(guān)研究主要是紫杉醇新劑型研究及新化合物的開發(fā)兩方面。

納米紫杉醇（Capxol，美國阿博利斯公司）是首個獲準(zhǔn)的非溶解納米蛋白質(zhì)結(jié)合顆粒類化療藥。該制劑以人血白蛋白作為共聚物包裹紫杉醇形成納米懸浮液，利用白蛋白受體的內(nèi)在途徑傳輸藥物透過腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁，使紫杉醇直達(dá)腫瘤間質(zhì)。Ⅲ期臨床試驗顯示，與紫杉醇相比，納米紫杉醇療效可增加1 倍，并明顯延長PFS 與總生存率，耐受性良好。

埃坡霉素（Epothilones）是一類十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥，作用機(jī)制與紫杉醇相似，但對紫杉烷類耐藥的動物模型仍具較強(qiáng)活性。2007 年10 月，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于多藥治療無效的轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性晚期乳腺癌，成為第1 個上市的半合成埃坡霉素B類似物。目前，該公司正積極籌備在中國上市申請。[3]內(nèi)分泌治療藥

進(jìn)入21 世紀(jì)，有多個腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市，除了已進(jìn)入我國市場的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外，已在國外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。

氟維司群是一種新型雌激素受體拮抗藥，能結(jié)合、阻滯和降解乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體，對雌激素受體無激動作用。2002 年4 月和10 月分別在美國和歐盟上市，用于抗雌激素藥治療無效的絕經(jīng)后激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是第1個可用于晚期他莫昔芬頑固性乳腺癌治療的抗雌激素藥，每月肌肉注射給藥1 次，具有較好的依從性。注射用阿巴瑞克混懸液為促性腺激素釋放激素拮抗藥，2003 年美國FDA 批準(zhǔn)其用于不適用黃體生成素釋放激素（LHRH）激動藥療法以及拒絕接受手術(shù)治療的晚期前列腺癌患者的姑息療法，其作用特點是去勢作用強(qiáng)而快。與亮丙瑞林相比，雖然在降低血清前列腺特異抗原（PSA）和維持睪酮去勢水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效。

Degarelix（商品名：Firmagon，F(xiàn)erring 制藥公司）也是促性腺激素釋放激素拮抗藥，通過抑制睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。它避免了傳統(tǒng)治療初期睪酮濃度激增促進(jìn)腫瘤生長的現(xiàn)象，降低睪酮濃度的效果可與亮丙瑞林相媲美，且速度更快。應(yīng)用2 周、1 個月、3 個月后PSA 分別降低64％、85％、95％，在治療的整年中始終抑制PSA。

組氨瑞林通過長期抑制垂體促性腺激素的釋放阻滯卵巢和睪丸功能，為Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入劑，只需每年給藥1 次。2004 年10 月，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市用于前列腺癌的姑息療法。[4]免疫治療藥

近年來，隨著免疫學(xué)理論不斷豐富，免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細(xì)胞識別的腫瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)，以抗體療法、T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進(jìn)展。免疫細(xì)胞CD4 是T細(xì)胞的標(biāo)志，在多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)。

Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax 公司）是人源化抗CD4 單克隆抗體。一項正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗中期分析提示，該藥治療21 例難治復(fù)發(fā)的CD4 陽性的外周T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），緩解率為23.8％。該藥的T 細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在開展中。CD20 是B細(xì)胞表面的一種Ⅲ型鈣離子通道跨膜蛋白，過度表達(dá)于B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病以及慢性B淋巴細(xì)胞白血病。

全球首個單抗制劑利妥昔單抗（美羅華）和首個放射免疫復(fù)合物替伊莫單抗（澤娃靈）的靶點均為CD20，最新上市的藥物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Ofatumumab 是一個全人源的抗CD20 抗體，與美羅華相比，抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用效應(yīng)近似，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效應(yīng)弱。用于氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病和氟達(dá)拉濱耐藥并伴顯著淋巴結(jié)腺體腫大的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，有效率分別為58％和47％，中位PFS及總生存期分別為5.7、13.7個月和5.9、15.4 個月。

腫瘤疫苗是直接應(yīng)用腫瘤抗原進(jìn)行主動免疫治療的一種方法，早期批準(zhǔn)上市的癌癥疫苗主要有膀胱癌疫苗、結(jié)腸癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006 年）和Cervarix（葛蘭素史克公司，2007 年），均為宮頸癌疫苗。Gardasil 能預(yù)防人乳頭瘤狀病毒（HPV）6、11、16、18 型感染長達(dá)5 年，降低宮頸癌的發(fā)病率；Cervarix 能有效預(yù)防HPV16/18 型感染

4.5 年。[5]基因治療藥

載突變細(xì)胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物

技術(shù)公司）是全球首個獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥（2003 年美國FDA 批準(zhǔn)其為治療胰腺癌的罕用藥物），由包裹外層、基質(zhì)、殼體、多種酶和基因物質(zhì)等成分組成的納米粒，可釋放致命的殺傷部件，選擇性地殺死癌細(xì)胞并阻滯其相關(guān)的血液供應(yīng)而不損傷正常細(xì)胞和健康組織，因而可減少腫瘤對人體的危害，延長存活期并改善患者的生活質(zhì)量。對包括靶向生物制劑在內(nèi)的其它藥品治療失敗的病例具有極高的療效。

米伐木肽注射劑（Ark 公司）是一種腺病毒載體定位碼基因注射劑，法國醫(yī)藥管理局于2009 年批準(zhǔn)其作為罕用藥物與更昔洛韋合用，用于術(shù)后惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的輔助治療。二者相互作用摧毀處于分裂的細(xì)胞，對健康腦細(xì)胞無害。

G3139（Oblimersen，Genta 公司）是針對Bcl-2 的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）藥。據(jù)Badros 等的Ⅱ期研究報道，G3139、地塞米松和沙利度胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤分別有6.25％、38.7％和19.4％的患者達(dá)到完全緩解、部分緩解及顯效，PFS和中位生存期分別為12、17.4 個月。

OGX-011（Oncogenex 公司）是一種靶向抗細(xì)胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表達(dá)水平，加速凋亡，延遲復(fù)發(fā)。該藥于2009 年10 月獲得美國FDA審核資格，合并多西他賽治療乳腺癌，有效率達(dá)33％，中位無疾病進(jìn)展期8 個月，不良反應(yīng)與多西他賽單用相似。靶向抗腫瘤藥

5.1 酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多種腫瘤最常見的生長因子受體，抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成，而對正常細(xì)胞影響較小。常見的受體型包括表皮生長因子受體（EGFR）家族、胰島素受體（IGFR）家族、血小板衍化生長因子受體（PDGFR）家族、VEGFR家族、纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族等。非受體型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK 家族等。

拉帕替尼（Lapatinib，葛蘭素史克公司）是一種可逆性ErbB1、ErbB2 酪氨酸激酶抑制劑，2007 年3 月在美國首次上市，用于治療晚期乳腺癌。

PLX-4032（羅氏公司/Plexxikon 公司）是目前最有希望的非受體型酪氨酸激酶抑制劑，選擇性抑制位于MAPK/ERK途徑入口處的BRAF蛋白。目前，正處于惡性黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗，是首個進(jìn)入臨床試驗的V600E突變的BRAF酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ期臨床試驗顯示，該藥對V600E 突變的黑色素瘤患者，有效率達(dá)42.9％，而對未突變者基本無效。[6]

5.2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種Ser/Thr 激酶，屬于PIKK 超家族，對調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白質(zhì)合成等具有重要作用，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。mTOR已成為腫瘤治療的熱門靶點。

第1個上市的mTOR抑制劑是Temsirolimus（惠氏公司），2007 年通過美國FDA和EMEA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。與常規(guī)的干擾素α或白細(xì)胞介素-2 免疫療法相比，該藥單獨治療可延長總生存期、明顯延長PFS，且耐受性更好。

Ridaforolimus（默克公司/Ariad 公司）為小分子mTOR 抑制劑，針對治療Trastuzumab 抵抗性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果良好，針對

Bevacizumab 抵抗性的乳腺癌研究也完成受試者招募。針對轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式啟動。

5.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑

恩度（Endostatin，煙臺麥得津公司）是全球首個血管內(nèi)皮抑制素藥。通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，可阻滯腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的?？疾妓〖捌溲苌锸且活愇⒐芷茐念愃?，通過發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和抗血管效應(yīng)雙重阻滯細(xì)胞周期中紡錘體的形成，減少腫瘤血管血流。目前，Combretastatin A-4phosphate（CA4P）正在甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究。

Vadimezan（Antisoma/諾華公司）被稱為“破壞腫瘤血管制劑”，可通過微管蛋白非依賴性機(jī)制選擇性地阻滯腫瘤脈管系統(tǒng)，選擇性地切斷腫瘤供血，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。該藥聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療NSCLC 的Ⅱ期研究表明，總有效率為37.9％～46.7％，進(jìn)展期為5.5個月，中位生存期為14.9個月。[7]

5.4 其它靶向抗腫瘤藥

默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1 個組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI），另一個HDACI 為Gloucester 公司的Romidepsin（商品名：Istodax）。兩藥分別于2006、2009 年被FDA批準(zhǔn)上市用于皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的治療。

百時美施貴寶公司的Tanespimycin 是第1 個進(jìn)入臨床研究的熱休克蛋白抑制劑（HSPI），目前已進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

已獲得美國FDA快速審批資格的BSI-201（賽諾菲-安萬特公司）是首個進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的多聚ADP核糖聚合酶抑制劑，與吉西他濱和卡鉑聯(lián)合治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，耐受性良好，可將患者的中位生存時間由7.7個月延長至12.2個月。展望

近年來，全球抗腫瘤藥研發(fā)取得了長足進(jìn)步，在抗腫瘤藥的研發(fā)領(lǐng)域異?；钴S，在研藥物類別多樣，其中分子靶向抗腫瘤藥的研發(fā)占主導(dǎo)地位。但仍需清楚地認(rèn)識到：

首先，腫瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，抗腫瘤藥單藥療效并未提高（＜30％）； 其次，腫瘤耐藥問題仍是目前臨床治療失敗的主要原因之一，新靶點的揭示和不同靶點藥物聯(lián)用，從一定程度上克服或延緩了耐藥問題，但多藥耐藥性機(jī)制還有待于進(jìn)一步明確；

再次，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比，分子靶向抗腫瘤藥的不良反應(yīng)較少，但該類藥的某些反應(yīng)仍需引起關(guān)注，特別是皮膚反應(yīng)、間質(zhì)性肺疾病和心血管不良反應(yīng)等特殊不良反應(yīng)；

最后，靶向抗腫瘤藥長期應(yīng)用帶來的耐藥問題和對機(jī)體的影響也值得探究?？傮w來看，隨著腫瘤發(fā)生機(jī)制的逐步揭示，相信特異性針對腫瘤細(xì)胞的藥物將不斷上市，腫瘤患者的生存質(zhì)量將顯著提高，甚至長期帶瘤生存也成為可能，腫瘤完全可能像糖尿病、高血壓一樣作為一種可控的慢性病，與機(jī)體長期和平共處。

參考文獻(xiàn)：

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[3] 劉川.抗腫瘤藥物Pixantrone[J].中國新藥雜志，2004；13（8）：763.[4] Klotz L，Boccon-Gibod L，Shore ND，et al.The efficacy and safety of degarelix：a 12-month，comparative，randomized，open-label，parallel-group phase Ⅲ study in patientswith prostate cancer[J].BJU Int，2008，102（11）： 1531.[5] 劉川.Hu Max-CD4 獲得治療皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤孤兒藥物地位[J].中國新藥 雜志，2004；13（12）：1180.[6] 劉秀峰, 秦叔逵, 王琳等.恩度與化療聯(lián)合治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察[ J].臨床腫瘤學(xué)雜志, 2007, 12(4): 241-250.[7] 張石革.腫瘤靶向治療藥物的進(jìn)展與臨床評價[ J].中國醫(yī)院用藥評價與分析, 2009, 9(1):4-7.

第二篇：抗腫瘤藥市場分析

推薦

紫杉醇(Paclitaxel)系美國百時美-施貴寶公司開發(fā)的一個全新植物抗癌藥，1993年10月首次在美國上市，國內(nèi)首次上市的時間為1995年。該產(chǎn)品主要以抑制腫瘤細(xì)胞重要的分裂方式(微管蛋白合成)使腫瘤體積逐漸縮小，而非直接殺死白細(xì)胞。

奧沙利鉑(Oxaliplatin)由瑞士Debiopharm公司研究開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1999年10月在法國率先上市，隨后在歐洲、南美等地上市。我國于1999年批準(zhǔn)進(jìn)口奧沙

利鉑注射劑。此品對大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等多種動物和人類腫瘤細(xì)胞株均有顯著的抑制作用。

多西他賽(Docetaxel)法國賽諾菲-安萬特公司研制開發(fā)并生產(chǎn)的一種新型抗腫瘤藥物，用于治療晚期乳腺癌和非小細(xì)胞瘤。1995年4月首次在墨西哥上市，隨后在英、美、法、意、德、日等地上市，1996年進(jìn)入我國，自2002年起先后有多家國內(nèi)企業(yè)開始生產(chǎn)仿制品。

表柔比星(Epirubicin)由意大利FarmitaliaCarloErba公司開發(fā)，1984年 12月首次在意大利上市，在國內(nèi)上市時間為1998年。表柔比星是多柔比星(阿霉素)的換代產(chǎn)品，二者的區(qū)別在于阿霉素氨基糖部分中C4羥基的反式構(gòu)型，此藥的骨髓毒性和心臟毒性均比多柔比星低。由于本品的肝清除量較高，肝動脈給藥后，其血漿清除率也比靜脈給藥高，所以多用于局部化療如肝動脈插管給藥或腹腔內(nèi)化療。

吉西他濱(Gemcitabine)由禮來公司開發(fā)，1995年在瑞典、荷蘭、芬蘭和南非等地首次上市，1999年12月批準(zhǔn)在國內(nèi)應(yīng)用。此藥是二氟核苷類抗代謝抗癌新藥，為去氧胞苷的水溶性類似物，最初開發(fā)時用于抗病毒。目前，該藥已批準(zhǔn)用于治療胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌，用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌以及白血病和淋巴瘤的研究正在進(jìn)行。此產(chǎn)品毒性較低，其作用機(jī)制比較新穎(掩蓋性DNA鏈中斷而阻止DNA合成)，是一個有前途的聯(lián)合化療藥物。

異長春花堿(Vinorebine)又名長春瑞濱、去甲長春堿，由法國PierreFabre公司開發(fā)，1989年法國上市，1992年在國內(nèi)上市。此品是一種半合成的第四代長春花屬生物堿，上市劑型為靜脈注射劑，規(guī)格為 10毫克誜10毫升,是廣譜抗腫瘤藥。

吡柔比星(Pirarubicin)由日本MeijiSeikaKaisha(明治制果)制藥株式會社開發(fā)，1988在日本上市，1993年在國內(nèi)上市。本產(chǎn)品抗腫瘤活性與多柔比星相當(dāng)或略高，對肺轉(zhuǎn)移癌有明顯的抑制作用。臨床效果應(yīng)用表明，此藥對惡性淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌等有較好療效；局部動脈灌注及膀胱內(nèi)給藥較全身給藥療效高。

卡培他濱(Capecitabine)由Roche公司開發(fā)的口服氟代嘧啶類抗腫瘤藥物，1998年先后在瑞士、美國上市，于1999年11月開始在中國進(jìn)行注冊臨床試驗，由北京、上海、廣州等地的5個國家抗腫瘤藥物臨床試驗研究中心進(jìn)行臨床試驗，主要用于治療結(jié)腸直腸癌。

利妥昔單抗(Rituximab)由Roche公司開發(fā)，1998年在英國上市，2001年全球的銷售量已達(dá)到17億瑞士法郎。該產(chǎn)品是一個重組的嵌合抗CD20的單克隆抗體，用于難治性的單分化或濾泡型B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，標(biāo)志著單克隆抗體進(jìn)入臨床治療階段，開創(chuàng)了治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤新途徑。

羥基喜樹堿(Hydroxycampothecin)由中科院藥用植物所開發(fā)，1996年在國內(nèi)首次上市，上世紀(jì)70年代在國內(nèi)開始生產(chǎn)。此藥對多種惡性腫瘤有效，目前除應(yīng)用于消化道腫瘤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤外，在白血病等其他腫瘤的治療方面也有良好的作用。

美國決策資源公司對世界七大主要藥品市場（美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本）中六種腫瘤的治療藥品的銷售情況進(jìn)行了一次全方位的調(diào)查。

１惡性黑素瘤用藥市場：陽光燦爛

流行病學(xué)：惡性黑素瘤的發(fā)生率正以驚人的速度上升。在２０００年，世界七大藥品市場大約有８萬人被診斷出患有黑素瘤。而且，到２０１０年這一數(shù)字預(yù)計將增加近７０％，這主要是人們過多地暴露在太陽紫外線中所致。２０００年世界七大藥品市場中的黑素瘤患者總?cè)藬?shù)為８１，１００人，總?cè)藬?shù)將在２０１０年上升為１３７，０００人。

上市藥品：在２０００～２０１０年間，先靈葆雅公司的干擾素－α２ｂ類制劑，包括干擾能（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）和聚乙二醇化干擾素－α２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ）兩個品種，將在黑素瘤藥品市場中大放異彩。預(yù)計在頭５年中，干擾能的銷售額將逐漸排到首位；不過到了后５年，作用時間更長、耐受性更好的ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ將取代干擾能的位置。另外，凱龍公司的重組白介素－２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）在這段時間內(nèi)的銷售額也會有明顯增長。

新藥：目前正在研制的新產(chǎn)品中，最具市場前景的是治療性疫苗。不過，專家們認(rèn)為，雖然治療性疫苗在療效和使用方便性方面具有優(yōu)勢，但它們在２０１０年以前不太可能上市。因此，目前最有前途的在研新藥可能是ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ，而且此藥毒性較小。預(yù)計ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ在今后５年內(nèi)的最高年銷售額可達(dá)５億～７．５億美元。

競爭公司：先靈葆雅公司在２０００～２０１０年間將憑借干擾能和ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ兩個品種占據(jù)惡性黑素瘤用藥市場的領(lǐng)先地位，而凱龍公司也將憑借重組白介素－２銷售額的上升而擴(kuò)大其市場份額。

市場展望：在２０００年，惡性黑素瘤用藥市場的總銷售額為２．５４億美元。在２０００～２０１０年間，影響市場銷售的因素包括：惡性黑素瘤發(fā)病率的上升、黑素瘤治療手段更多樣化和ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ上市。在這些因素的影響下，預(yù)計到２０１０年市場銷售額將出現(xiàn)明顯增長。

２慢性白血病用藥市場：升勢凌厲

本次調(diào)查主要是針對兩種最常見的慢性白血?。郝粤馨图?xì)胞性白血病（ＣＬＬ）和慢性骨髓性白血?。ǎ茫停蹋?。最近推出的幾種新藥將對慢性白血病的治療產(chǎn)生革命性的影響，同時也將促進(jìn)相關(guān)用藥市場的飛速發(fā)展。

流行病學(xué)：２０００年世界七大藥品市場ＣＬＬ患者人數(shù)為２０，８００人，ＣＭＬ患者人數(shù)則為１１，０００人。隨著世界人口的自然增長以及老齡人口的增加，上述數(shù)字在２０１０年將分別上升為２３，５００人和１２，４００人。

上市藥品：先靈葆雅公司與Ｂｅｒｌｅｘ公司共同銷售的氟達(dá)拉濱（Ｆｌｕｄａｒａ）目前在ＣＬＬ藥品市場中處于領(lǐng)先地位。雖然在２０００年ＣＭＬ用藥市場中居于領(lǐng)先地位的是干擾素－α（如先靈葆雅公司的干擾能和羅氏公司的羅擾素），在隨后幾年中這兩個產(chǎn)品的銷售額可保持穩(wěn)定增長，但它們將會受到高價藥單克隆抗體制劑的挑戰(zhàn)。雖然諾華公司新上市的依麥替尼布（格列衛(wèi)）將對干擾素－α的銷售產(chǎn)生沖擊，不過聚乙二醇化干擾素－α（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ）的上市仍將促進(jìn)干擾素－α類產(chǎn)品的銷售額進(jìn)一步上升。

新藥：在ＣＭＬ新藥中最引人注意的是格列衛(wèi)，此藥在２００１年５月剛剛獲得ＦＤＡ的批準(zhǔn)在美國上市。臨床試驗表明，這種每天只需服藥一次的新藥對干擾素治療無效的晚期ＣＭＬ患者的療效顯著。由于格列衛(wèi)是口服藥，其耐受性良好，因此對于需注射給藥、耐受性差的干擾素－α來說無疑是強(qiáng)大的對手。預(yù)計格列衛(wèi)的年銷售額最高可達(dá)２５億美元。

ＣＬＬ新藥是兩種單克隆抗體，包括先靈葆雅公司和Ｂｅｒｌｅｘ公司共同研制的ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ（Ｃａｍｐａｔｈ）以及利妥昔單抗（Ｉｄｅｃ公司和Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司的產(chǎn)品商品名為Ｒｉｔｕｘａｎ，羅氏公司的商品名為美羅華）。由于臨床試驗已經(jīng)證實一線和二線藥物治療無效的ＣＬＬ患者對ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ仍有反應(yīng)，因此該藥在去年５月已獲ＦＤＡ批準(zhǔn)上市。

競爭公司：諾華公司將憑借格列衛(wèi)的上市迅速奪得ＣＭＬ用藥市場的領(lǐng)先地位。先靈葆雅公司和羅氏公司也將依靠其產(chǎn)品ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ在市場上占有一席之地。在ＣＬＬ用藥市場，先靈葆雅公司和Ｂｅｒｌｅｘ公司將憑借單克隆抗體ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ 繼續(xù)鞏固其領(lǐng)先地位；而Ｉｄｅｃ公司、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司以及羅氏公司將分別在美國和歐洲推出其新產(chǎn)品利妥昔單抗，從而成為這一市場的有力競爭者，不過該產(chǎn)品高昂的價格也許會限制其市場份額的增加。

市場展望：在２０００年，ＣＭＬ用藥市場的總銷售額為３．２６億美元，ＣＬＬ用藥市場則為９２００萬美元。在２０００～２０１０年間，格列衛(wèi)、ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ以及利妥昔單抗的先后上市將會極大地刺激這兩個市場藥品銷售額的增長。

３非何杰金氏淋巴瘤用藥市場：后來者眾

流行病學(xué)：非何杰金氏淋巴瘤（ＮＨＬ）不是一種疾病，而是一類變化多端、形態(tài)各異的常見的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。在世界七大藥品市場最常見惡性疾病的排名表上，ＮＨＬ名列第五，其中美國每年新增病例５０，０００例。

在２０００年，世界七大藥品市場中ＮＨＬ的病例總數(shù)達(dá)到１１８，７００人。隨著ＮＨＬ發(fā)病率的增加，預(yù)計到２０１０年ＮＨＬ每年的發(fā)病人數(shù)將達(dá)到１８４，３００人。

上市藥品：目前利妥昔單抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）在ＮＨＬ藥物市場仍處于主導(dǎo)地位，不過其市場地位將隨著放射性同位素標(biāo)記單抗的出現(xiàn)而受到威脅。

新藥：目前正處于研究階段的治療藥物有兩類，一類是放射性同位素標(biāo)記單抗，包括Ｉｄｅｃ公司研制的釔９０（９０Ｙ）標(biāo)記的伊勃單抗（Ｚｅｖａｌｉｎ）以及Ｃｏｒｉｘａ公司和葛蘭素史克公司研制的碘１３１（１３１Ｉ）標(biāo)記的ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ（Ｂｅｘｘａｒ）；另一類是個體基因型疫苗（ｉｄｉｏｔｙｐｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ），分別由Ｇｅｎｉｔｏｐｅ公司、斯坦福醫(yī)學(xué)中心、美國國家癌癥研究所和Ｂｉｏｖｅｓｔ公司研制。在美國，上述兩種放射性同位素標(biāo)記單抗都已處于上市申請的預(yù)注冊階段。專家們指出，放射性同位素標(biāo)記單抗既有單克隆抗體的靶向性，又有放射性同位素的細(xì)胞毒性，因而更具市場潛力。

競爭公司：Ｉｄｅｃ公司、Ｃｏｒｉｘａ公司和葛蘭素史克公司之間競爭激烈。目前，由于伊勃單抗的上市申請最近獲得了臨床醫(yī)生和ＦＤＡ腫瘤小組委員會的推薦，所以Ｉｄｅｃ公司在這方面暫時領(lǐng)先一步。而Ｃｏｒｉｘａ公司和葛蘭素史克公司還在等待ＦＤＡ腫瘤小組委員會對ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ上市申請的批復(fù)。今后幾年，隨著個體基因型疫苗的上市，Ｇｅｎｉｔｏｐｅ公司將成為ＮＨＬ用藥市場強(qiáng)有力的競爭者。

市場展望：在２０００年，ＮＨＬ用藥市場的總銷售額約為７．２８億美元。在隨后的１０年中，影響ＮＨＬ用藥市場的因素包括：人們對利妥昔單抗治療的經(jīng)驗和認(rèn)識不斷加深和放射性同位素標(biāo)記單抗的上市。專家們預(yù)計，釔９０標(biāo)記的伊勃單抗的年銷售額將為２億～４億美元，而碘１３１標(biāo)記的ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ則為３０００萬～６０００萬美元，個體基因型疫苗的年銷售額將達(dá)到４億～８億美元。２０１０年，這一市場將出現(xiàn)較大的增長，銷售額可能接近３０億美元。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2003年公布的數(shù)據(jù)，2000年全球共有惡性腫瘤患者1000萬，其中男性530萬，女性470萬。預(yù)計到2020年，新發(fā)惡性腫瘤患者將達(dá)到1500萬，發(fā)展中國家的腫瘤病人總數(shù)將增長73%，而發(fā)達(dá)國家的腫瘤病人總數(shù)將增長29%，這與老年人口增加密切相關(guān)。

衛(wèi)生部的統(tǒng)計資料表明，我國每年新增惡性腫瘤患者約160萬人以上，因惡性腫瘤死亡的人數(shù)占全國總死亡人數(shù)的17.9%。目前，在大、中城市里，肺癌、乳腺癌發(fā)病率最高，農(nóng)村地區(qū)胃癌、食管癌的發(fā)病率位居前列。與此相對應(yīng)，我國抗腫瘤新藥的研發(fā)方向都指向以上惡性腫瘤的治療藥物。

總體需求大于供應(yīng)植物堿類領(lǐng)跑市場

我國抗腫瘤藥物的研究開發(fā)始于上世紀(jì)50年代末期，上世紀(jì)60年代初期已有部分品種開始生產(chǎn)銷售。40多年來，我國抗腫瘤藥物生產(chǎn)已由個別品種發(fā)展到系列化產(chǎn)品，研發(fā)和銷售也有了長足的進(jìn)步。特別是近十年來，研發(fā)（包括仿制）及市場營銷上的成就令人矚目。

目前，我國抗腫瘤藥物生產(chǎn)企業(yè)已有近百家（包括中藥制劑生產(chǎn)廠家）。其中，原料藥廠20多家，制劑廠和中藥廠有60多家。迄今為止，我國抗腫瘤藥物已發(fā)展到七大類160多個品種。世界衛(wèi)生組織2002年4月公布的22個基本抗腫瘤藥物，我國全部都可以生產(chǎn)。我國年產(chǎn)抗腫瘤藥物30多噸，生產(chǎn)企業(yè)主要分布在江蘇、浙江、廣東、山東、上海等地。但產(chǎn)品仍不能滿足日益增長的臨床需求?？傮w說來，抗腫瘤藥物市場需求大于供應(yīng)。

我國抗腫瘤藥物市場可粗略分為植物堿和其他天然藥物、抗腫瘤抗生素和相關(guān)物質(zhì)、烷化劑、抗代謝藥、其他抗腫瘤藥五類（術(shù)后、放療以及化療等其他輔助治療中使用的藥物及免疫增強(qiáng)劑不在此次分析之內(nèi)）。筆者對上述藥物的醫(yī)院市場情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，我國抗腫瘤用藥市場的規(guī)模在不斷擴(kuò)大，2002年市場規(guī)模較1999年翻了一番，達(dá)到70億元人民幣，每年用藥金額增長速度超過25%，其中2001年的增長速度高于50%。雖然2002年增長率較2001年明顯下降，但未來仍有一定的增長空間。

近年來，我國抗腫瘤藥物醫(yī)院市場各類別用藥狀況（見表1）顯示：植物堿及其他天然藥一直是抗腫瘤用藥的領(lǐng)先類別，市場份額（金額百分比）從1999年的39.1%上升到2001年的39.23%，2002年繼續(xù)穩(wěn)步增長達(dá)43.99%?？鼓[瘤抗生素及相關(guān)物質(zhì)近年來的市場份額均在20%左右，2001年為23.01%，2002年為18.05%。

表1：我國抗腫瘤藥物醫(yī)院市場各類別用藥市場份額及增長率

國內(nèi)仿制藥品居多企業(yè)營銷模式陳舊

近年來，國家有關(guān)部門不斷加強(qiáng)對藥品流通環(huán)節(jié)的監(jiān)管，招標(biāo)采購工作深入進(jìn)行，國內(nèi)許多生產(chǎn)企業(yè)為了避開招、投標(biāo)對抗生素等藥物的巨大沖擊，把抗腫瘤藥物作為新的發(fā)展方向，紛紛把資金投向抗腫瘤藥物的仿制。我國多數(shù)抗腫瘤合成藥物都是在加入WTO前仿制的，因此該領(lǐng)域缺乏擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。而營銷模式卻與國內(nèi)其他生產(chǎn)非抗腫瘤藥的企業(yè)相同，與國外企業(yè)的營銷模式有一定差異。

可以預(yù)見的是，我國抗腫瘤藥物市場在未來三至五年間會呈現(xiàn)兩種發(fā)展趨勢：一是出現(xiàn)同種藥物不同劑型或規(guī)格的仿制高潮。如長春瑞濱由注射液改為凍干粉針，紫杉醇由每支30毫克改為每支100毫克等。被集中仿制的藥物主要是長春瑞濱、奧沙利鉑、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、拓?fù)涮婵?、表柔比星等。此外，還有一些相關(guān)藥物，如格拉司瓊、托烷司瓊、亞葉酸鈣、粒細(xì)胞集落刺激因子等也可能被爭相仿制。二是每個抗腫瘤藥物都會有3～5個或更多企業(yè)在生產(chǎn)。此現(xiàn)象的直接后果是所有制藥企業(yè)為了市場份額不惜代價，在全國各地招、投標(biāo)中大打價格戰(zhàn)。如此一來，必然會出現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)努力降低成本、銷售企業(yè)加大市場投入、市場競爭無序的局面，從而引發(fā)個別醫(yī)生用藥不規(guī)范，將一些抗腫瘤藥盲目用于腫瘤患者術(shù)后的一線治療。目前，我們使用的抗腫瘤藥物大多是細(xì)胞毒性藥物，不當(dāng)使用會傷害患者健康，極大地浪費(fèi)生產(chǎn)資源，長久下去還會影響到國家醫(yī)療保險事業(yè)的發(fā)展。

專利成為發(fā)展瓶頸研發(fā)銷售脫節(jié)嚴(yán)重

近幾年，國外大型制藥企業(yè)在我國上市抗腫瘤新藥時就充分利用國家專利保護(hù)的法律權(quán)利，使得仿制在短期內(nèi)無法進(jìn)行。而這些新藥恰恰是腫瘤治療的新方向——分子靶向治療，如阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼，Gefinitib,ZD1839）、諾華公司的格列衛(wèi)（伊馬替尼，Imatinib,Glivic）、羅氏公司的美羅華（Rituximab）、赫賽汀（Trastuzumab）等等。未來腫瘤的治療方式可能會與現(xiàn)在高血壓、糖尿病相同，即患者可以在手術(shù)后長期口服某種靶向治療（非細(xì)胞毒性）藥物來獲得長期生存，而目前最常用的細(xì)胞毒性藥物將逐步淡出人們的視野，那時，國內(nèi)制藥企業(yè)將面臨生存危機(jī)考驗。

與以上現(xiàn)象形成鮮明對比的是，國內(nèi)抗腫瘤藥物自主研發(fā)隊伍和專業(yè)化銷售隊伍極度缺乏，一直沒能把市場銷售和新產(chǎn)品開發(fā)有機(jī)結(jié)合。如何找到符合中國國情的抗腫瘤藥物研發(fā)方向和專業(yè)化銷售模式，是擺在國內(nèi)企業(yè)面前一個現(xiàn)實而嚴(yán)峻的問題。業(yè)內(nèi)人士指出，抗腫瘤藥物營銷人員必須具備一定的腫瘤專業(yè)知識，只有繼承和發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢，掌握國際腫瘤治療新動態(tài)，順應(yīng)抗腫瘤藥物市場發(fā)展需求，同時優(yōu)化各種相關(guān)資源，我國抗腫瘤藥物市場才能有序發(fā)展。

第三篇：2018年執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識二》考點：抗腫瘤藥

醫(yī)學(xué)考試之家論壇（004km.cn）

2018年執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識二》考點：抗腫瘤藥

2018年執(zhí)業(yè)藥師考試時間在10月13、14日，考生要好好備考，爭取一次性通過考試！小編整理了一些執(zhí)業(yè)藥師的重要考點，希望對備考的小伙伴會有所幫助！最后祝愿所有考生都能順利通過考試！更多精彩資料關(guān)注醫(yī)學(xué)考試之家！

抗腫瘤藥

第一節(jié) 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的抗腫瘤藥

第一亞類破壞DNA的烷化劑

一、藥理作用與臨床評價

烷化劑——最早問世的細(xì)胞毒類藥——廣譜抗癌。

通過與細(xì)胞中DNA發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性;或使DNA分子斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

對細(xì)胞有直接毒性作用——細(xì)胞毒類藥物。

可損害任何細(xì)胞增殖周期的DNA，因此屬于細(xì)胞增殖周期非特異性 抑制劑：

對M期和G1期細(xì)胞殺傷作用較強(qiáng)，小劑量抑制細(xì)胞由S期進(jìn)入M期;

大劑量殺傷各期細(xì)胞。

(一)作用特點

1.氮芥 ——最早應(yīng)用。用于：

A.惡性淋巴瘤

B.慢性淋巴細(xì)胞白血病

C.小細(xì)胞肺癌所致的上腔靜脈綜合征

2.環(huán)磷酰胺——惡性淋巴瘤——療效顯著;

【適應(yīng)證】

惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤。

3.塞替派 ——癌，灌注。

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【適應(yīng)證】

乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射、膀胱癌局部灌注、胃腸道腫瘤。

局部刺激性小，可采取多種給藥方式。

4.卡莫司汀 ——腦瘤。

——脂溶性大，能透過血-腦屏障進(jìn)入腦組織。

用于：

原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病。

(二)典型不良反應(yīng)

1.最常見——骨髓抑制 ：白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞和血紅蛋白下降(例外：長春新堿和博來霉素)。

2.惡心嘔吐。

3.脫發(fā)。

4.口腔黏膜反應(yīng)——咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎(口腔上皮是人體新陳代謝和生長最快的細(xì)胞)。

5.出血性膀胱炎——環(huán)磷酰胺/異環(huán)磷酰胺。

6.塞替派、白消安——高尿酸血癥（預(yù)防：別嘌醇）。

7.心肌炎、肺纖維化及中毒性肝炎。

8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。

小結(jié)1——烷化劑不良反應(yīng)TANG

嘔吐致畸傷骨髓，口腔潰瘍頭發(fā)沒。

膀胱出血尿酸高，肝臟中毒害心肺。

二、用藥監(jiān)護(hù)

(一)骨髓抑制

治療前必須檢査血象，如骨髓功能尚未恢復(fù)，應(yīng)減少劑量或推遲治療時間。

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對中性白細(xì)胞計數(shù)減少或由此帶來的發(fā)熱患者，應(yīng)使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），必要時給予抗菌藥。

(二)應(yīng)對口腔黏膜反應(yīng)：

(1)口腔護(hù)理。

(2)真菌感染應(yīng)用制霉菌素液漱口。

(3)局部應(yīng)用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，及氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。

(三)抗腫瘤藥藥液外滲的應(yīng)對

(1)立即停止注射。

(2)局部使用解毒劑：

①地塞米松+利多卡因 局部封閉，冷敷(禁忌熱敷)。

②氫化可的松琥珀酸鈉，或5%碳酸氫鈉+地塞米松，局部靜注或多處皮下注射;

③透明質(zhì)酸酶+0.9%氯化鈉，或透明質(zhì)酸+地塞米松+利多卡因 局部注射。

(四)應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)監(jiān)護(hù)膀胱毒性

(1)出血性膀胱炎——美司鈉(美死啦TANG)。多飲水。

(2)尿酸性腎病——別嘌醇。補(bǔ)液、堿化尿液。

第二亞類破壞DNA的鉑類化合物

——順鉑、卡鉑、奧沙利鉑。

一、藥理作用與臨床評價

(一)作用特點——與DNA結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞DNA停止復(fù)制。

1.順鉑/卡鉑——非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤的首選 藥之一;

卡鉑——小細(xì)胞肺癌和頭頸區(qū)鱗癌。

2.奧沙利鉑——胃腸道癌，結(jié)直腸癌的首選藥之一。

更有效抑制DNA合成，作用更強(qiáng)。

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(二)典型不良反應(yīng)

常見——消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性、低鎂血癥;骨髓功能抑制、過敏反應(yīng)。

小結(jié)2——鉑類不良反應(yīng)TANG

鉑類嘔吐和低鎂，三種中毒傷骨髓。

1.順鉑——惡心、嘔吐、腎毒性和耳毒性 較重，骨髓功能抑制相對較輕;

2.卡鉑——骨髓抑制較重，其他輕(骨頭卡住了TANG);

3.奧沙利鉑——神經(jīng)毒性(包括感覺周圍神經(jīng)病)，可導(dǎo)致永久性感覺異常和功能障礙。

(四)藥物相互作用

——簡化TANG：

避免與其他有腎毒性、耳毒性或骨髓抑制不良反應(yīng)的藥物合用。

二、用藥監(jiān)護(hù)

(一)順鉑——關(guān)注腎毒性——最常見、最嚴(yán)重。多可逆。

(1)鼓勵多飲水(3000～3500ml/d)，利尿劑，使尿量維持在2500ml以上。

(2)監(jiān)測血電解質(zhì)、腎功能、尿液酸堿度、尿液顏色。

(3)抑制尿酸形成——碳酸氫鈉堿化尿液+別嘌醇。

(二)卡鉑——監(jiān)護(hù)骨髓造血功能。監(jiān)測：

①血細(xì)胞比容，血紅蛋白測定，每周檢査1次白細(xì)胞與血小板計數(shù);

②聽力;

③血尿素氮、肌酐清除率與血肌酐;

④神經(jīng)功能;

⑤血清鈣、鎂、鉀、鈉。

(三)奧沙利鉑——神經(jīng)系統(tǒng)毒性

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遇冷可加重神經(jīng)毒性，甚至可因咽喉痙攣而致嚴(yán)重后果——應(yīng)避免受涼，如禁食冷飲(果汁)、接觸涼物及避風(fēng)等。

(四)注意選擇適宜的溶劑

順鉑——0.9%氯化鈉，注意避光;

卡鉑、奧沙利鉑——5%葡萄糖溶液。

第三亞類破壞DNA的抗生素

一、藥理作用與臨床評價

(一)作用特點

1.絲裂霉素 ——機(jī)制與烷化劑相同;

2.博來霉素 ——天然存在的抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，使DNA鏈斷裂和裂解——抑制腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤細(xì)胞死亡。

絲裂霉素——胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、宮體癌、乳腺癌、頭頸區(qū)腫瘤、膀胱腫瘤。

博來霉素——皮膚惡性腫瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、食管癌、惡性淋巴瘤、子宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌。

(三)典型不良反應(yīng)

1.絲裂霉素

十分常見：骨髓抑制。惡心、嘔吐。肝腎損害。

2.博來霉素

——間質(zhì)性肺炎、白細(xì)胞減少。

第四亞類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

一、藥理作用與臨床評價

(一)作用——抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻止DNA復(fù)制及RNA合成。

1.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑

①喜樹堿——消化道腫瘤(胃、結(jié)腸、直腸癌)、肝癌、膀胱癌、白血病。

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毒性比較大(尿頻、尿痛和血尿)，不溶于水。

②羥喜樹堿——毒性降低，但依然不溶于水。

③依立替康、拓?fù)涮婵?——引入親水基團(tuán)，具有水溶性，方便應(yīng)用——大腸癌。

2.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑——兩個首選!

①依托泊苷 ——化療指數(shù)較高——小細(xì)胞肺癌——首選藥;單核細(xì)胞白血病。

②替尼泊苷 ——可透過血-腦屏障，腦瘤——首選藥(前后聯(lián)系：卡莫司汀TANG)。其他：肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、惡性生殖細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤。

(二)典型不良反應(yīng)

1.羥喜樹堿——嘔吐、食欲減退、骨髓抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脫發(fā)。

2.依立替康——遲發(fā)性腹瀉(給藥后5天，嚴(yán)重者致死)、骨髓抑制、乙酰膽堿綜合征(早發(fā)性腹瀉及出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎——用阿托品治療)。

3.依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脫發(fā)、低血壓及喉痙攣。

二、用藥監(jiān)護(hù)——強(qiáng)調(diào)：依立替康

(一)遲發(fā)性腹瀉——治療：高劑量洛哌丁胺(2mg/2h)。

(二)監(jiān)測血象——發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(體溫≥38℃，中性粒≤0.1×109/L)——立即靜滴廣譜抗菌藥。

(1)嚴(yán)重中性粒減少癥(≤0.05×109/L)，發(fā)熱(體溫≥38℃)或感染伴中性粒減少(<0.1×109/L)時，應(yīng)減量。

(2)僅有當(dāng)中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢復(fù)治療。

【馬上小結(jié)TANG——直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能藥】

一、烷化劑(4)1.氮芥——最早。淋巴瘤/慢淋/小肺。

2.環(huán)磷酰胺——淋巴瘤（出血性膀胱炎-美司鈉）。

3.塞替派——癌性體腔積液注射、膀胱癌灌注。

4.卡莫司汀——腦瘤、腦膜白血病。

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(嘔吐致畸傷骨髓，口腔潰瘍頭發(fā)沒。

膀胱出血尿酸高，肝臟中毒害心肺。TANG)

二、鉑類(3)順鉑（腎耳毒）、卡鉑（骨髓）、奧沙利鉑（神經(jīng)毒）

(鉑類嘔吐和低鎂，三種中毒傷骨髓TANG)

三、抗生素(2)絲裂霉素、博來霉素（間質(zhì)性肺炎）

四、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(2)I(喜樹堿/羥喜樹堿、XX替康——延遲性腹瀉)

II（首選：依托泊苷——小肺； 替尼泊苷——腦瘤）

【預(yù)覽：第二組抗惡性腫瘤藥TANG】

2.干擾核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨蝶呤

第二節(jié) 干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

一、藥理作用與臨床評價

(一)作用特點

化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)某些核酸或蛋白質(zhì)代謝 物相似，從而影響或拮抗代謝功能——腫瘤細(xì)胞死亡。

用于：急性白血病和惡性淋巴瘤;乳腺癌、胃腸道癌、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤。

包括：

(1)胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、卡培他濱。

(2)嘌呤核苷酸合成酶抑制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤。

(3)核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲。

(4)二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤、培美曲塞。

(5)DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、吉西他濱。

干擾核酸生物合成的藥物——嘌呤、嘧啶

干擾核酸生物合成藥 記憶技巧TANG

1.胸腺核苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶、卡培他濱 他胸前戴座佛

2.嘌呤核苷酸合成酶抑制劑 巰嘌呤、硫鳥嘌呤 嫖娼者，流氓

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3.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 核戰(zhàn)爭，還用槍?

4.二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤、培美曲塞 雙手美甲

5.DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷、吉西他濱 多聚聚，有喜糖

1.氟尿嘧啶

——消化道腫瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌。

2.巰嘌呤

——急性白血病 及慢性粒細(xì)胞白血病急變期、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎。

3.甲氨蝶呤

乳腺癌、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、急性白血病、惡性淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、頭頸部癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤等。

【注意】

(1)影響生殖功能。

(2)有腎功能異常時，大劑量療法——準(zhǔn)備好解救藥：亞葉酸鈣。

4.阿糖胞苷

急性白血病，慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。

惡性淋巴瘤。

(二)典型不良反應(yīng)與禁忌證

急性毒性——惡心嘔吐腹瀉;

遲發(fā)毒性——骨髓抑制、口腔潰瘍、脫發(fā)(氟尿嘧啶)。

二、用藥監(jiān)護(hù)

(一)甲氨蝶昤

——腎毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化。

(二)氟尿嘧啶

——監(jiān)測血象;與亞葉酸鈣、亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)療效和不良反應(yīng)。

第三節(jié) 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物（作用于核酸轉(zhuǎn)錄）

醫(yī)學(xué)考試之家論壇（004km.cn）

―、藥理作用與臨床評價

(一)作用特點

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素——柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾DNA的模板功能，從而干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA形成。

(二)典型不良反應(yīng)與禁忌證

急性毒性——惡心嘔吐腹瀉;

遲發(fā)毒性——骨髓抑制、心臟毒性（尤其多柔比星）、胃炎、脫發(fā)?！拘呐K毒性的解毒劑——右雷佐生 】

第四節(jié) 抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（干擾有絲分裂藥）

長春堿類、紫杉烷類、高三尖杉酯堿

―、藥理作用與臨床評價

(一)作用特點

均為植物提取物或其半合成衍生物;

機(jī)制——干擾微管蛋白 裝配，干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細(xì)胞生長停滯于分裂中期(M期)。

1.長春堿類 —長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。

用于：白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。

靜注后進(jìn)入肝臟較多，同時濃集于神經(jīng)細(xì)胞，故神經(jīng)毒性重，但很少通過血-腦屏障。

不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性(四肢麻木、外周神經(jīng)炎等)、血栓性靜脈炎。避免日光直射。

長春堿

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霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈樣真菌病、晚期睪丸腫瘤、Kaposi肉瘤、組織細(xì)胞增生癥、絨癌、乳腺癌、卵巢癌、單核細(xì)胞白血病。

長春新堿——白血病、淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞肺癌、尤文肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

兒童急淋

——長春新堿

——神經(jīng)毒性

2.紫杉烷類——紫杉醇和多西他賽。

(1)紫杉醇——從紫杉樹干和樹皮中提取。

機(jī)制獨特——作用于處于聚合狀態(tài)的微管蛋白，妨礙紡錘體的形成，阻止細(xì)胞分裂，使細(xì)胞停止于G2/M期。

(2)多西他賽——半合成藥。

水溶性好，毒性較小?？鼓[瘤作用比紫杉醇高1倍。

紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食道癌、精原細(xì)胞瘤、淋巴瘤及與艾滋病相關(guān)性卡氏肉瘤(Kaposi肉瘤)。

多西他賽——乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌。

3.高三尖杉酯堿

從我國三尖杉屬植物中分離。

機(jī)制——干擾核蛋白體功能，阻止蛋白質(zhì)合成，對S期細(xì)胞更敏感。

用于——急非淋、慢粒(白血病)、骨髓增生異常綜合征、真性紅細(xì)胞增多癥。

4.門冬酰胺酶——降解門冬酰胺，使瘤細(xì)胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白質(zhì)。

用于——急性白血病、慢淋白血病、淋巴瘤、黑色素瘤。

(二)典型不良反應(yīng)與禁忌癥

1.長春堿、長春新堿——骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、血栓性靜脈炎、脫發(fā);

2.紫杉醇——骨髓抑制、脫發(fā)、過敏反應(yīng);

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3.高三尖杉脂堿——骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、心臟毒性;

4.門冬酰胺酶——過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)。

二、用藥監(jiān)護(hù)

(一)長春堿類：神經(jīng)毒性 ——四肢麻木，腱反射消失，腹痛和便秘、麻痹性腸梗阻。

(二)紫杉醇：1.外周神經(jīng)毒性;2.心臟毒性;3.超敏反應(yīng)——特殊溶劑導(dǎo)致。

(三)多西他賽：骨髓抑制;液體潴留，超敏反應(yīng)。

【小結(jié)2：第二組抗惡性腫瘤藥TANG】

2.干擾核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨蝶呤

第五節(jié) 調(diào)節(jié)體內(nèi) 激素平衡的藥物

―、藥理作用與臨床評價

(一)作用特點

1.雌激素類 ——己烯雌酚和炔雌醇。

機(jī)制：對下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋 作用。

用于：絕經(jīng)后乳腺癌。不良反應(yīng)較多。

2.抗雌激素類

(1)雌激素受體拮抗劑——他莫昔芬和托瑞米芬。

機(jī)制——乳腺癌細(xì)胞胞漿內(nèi)存在雌激素受體，他莫昔芬與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體，形成他莫昔芬-受體蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物不能像雌激素與受體結(jié)合的復(fù)合物一樣促使癌細(xì)胞的DNA與mRNA結(jié)合——抑制雌激素依賴性蛋白質(zhì)的結(jié)合，最終抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。

①他莫昔芬——目前最常用 ——乳腺癌(雌激素受體ER、孕激素受體PR陽性，絕經(jīng)前、后均可）、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌。

②托瑞米芬 ——不良反應(yīng)較少。

（2）芳香氨酶抑制劑——來曲唑、阿那曲唑。

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機(jī)制——抑制芳香化酶活性，阻斷 雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素——抑制乳癌細(xì)胞生長。

不能抑制卵巢功能，故不能用于絕經(jīng)前 乳腺癌患者。

3.孕激素類——甲羥孕酮及甲地孕酮。

適應(yīng)證：

乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌。

4.雄激素類——丙酸睪酮。用于：乳腺癌，已基本被替代。

5.抗雄激素類——氟他胺。

用于：前列腺癌。機(jī)制——與雄激素競爭腫瘤部位的雄激素受體。

不良反應(yīng)：雄激素作用減少——男性乳房女性化，乳房觸痛、溢乳、性欲減退、精子計數(shù)減少。

氟他胺的羥基代謝物——更高親和力，作用更強(qiáng)。

(二)典型不良反應(yīng)

1.急性毒性——惡心嘔吐為主;氟他胺尚有食欲增強(qiáng)、失眠;

2.遲發(fā)毒性

表13-5調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物主要不反應(yīng)與禁忌癥

藥品分類藥品名稱急性毒性遲發(fā)毒性

雌激素類乙烯雌酚惡心、嘔吐高鈣血癥、水潴留、血栓栓塞、子宮出血

抗雌激素類他莫昔芬惡心、嘔吐陰道出血、月經(jīng)不調(diào)

孕激素類甲地孕酮注射部位疼痛水滯留、高鈣血癥、黃疸

雄激素類睪酮無男性化、水潴留、高鈣血癥、黃疸

抗雄激素類氟他胺惡心、嘔吐、食欲增強(qiáng)、失眠男子乳房發(fā)育

二、用藥監(jiān)護(hù)

——強(qiáng)調(diào)：他莫昔芬

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(1)可促進(jìn)排卵，有導(dǎo)致懷孕的可能，未絕經(jīng)婦女不宜應(yīng)用。若必須使用，應(yīng)+抗促性腺激素類藥。

(2)嚴(yán)格避孕，并不得使用雌激素類藥避孕。

(3)發(fā)現(xiàn)子宮異常出血，應(yīng)立即進(jìn)行檢查。

第四篇：中國抗腫瘤藥重點類別產(chǎn)品市場分析

中國抗腫瘤藥重點類別產(chǎn)品市場分析

中國科學(xué)院上?？萍疾樾伦稍冎行年惔竺鞴└?/p>

2010-09-28

近幾年來中國抗腫瘤藥市場一直維持著快速增長的態(tài)勢。在醫(yī)院用藥排名中，抗腫瘤藥物已從2002年的第4位躍升至2008年上半年的第2位，僅次于抗感染用藥，市場份額17.6%，比五年前提高了5個百分點，并保持近40%的高速增長。

1.免疫刺激劑

此種類別主要產(chǎn)品包括重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和香菇多糖，其中重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是一種以生物高技術(shù)手段制備而成的重組蛋白多肽，具有升高血液中白細(xì)胞的功能，目前廣泛應(yīng)用于癌癥病人化療、放療等原因?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞減少癥，中國目前已有近20 家企業(yè)獲得 SFDA 頒發(fā)的藥品生產(chǎn)批文，但 2008 年山東齊魯和麒麟鯤鵬生物藥業(yè)合計占有超過 50％的市場份額，競爭優(yōu)勢地位顯著；而香菇多糖是通過增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫防御反應(yīng)或改變機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)而產(chǎn)生機(jī)體或細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效果，發(fā)揮間接的抗腫瘤作用，抽樣醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示此產(chǎn)品金陵藥業(yè)的福州梅峰制藥廠 08 年以超過9000 萬元的收入，46.33％的市場份額高居第一位，而南京康海藥業(yè)占有 41.53％的市場份額，此產(chǎn)品市場集中度較高。

2.植物生物堿和其它天然藥

此類產(chǎn)品主要包括紫杉醇和多西他賽，紫杉醇是一種天然植物藥，于20世紀(jì) 60年代末由美國國立癌癥研究所從太平洋短葉紫杉的樹皮中提取，分離后得到具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物。目前中國有 10 多家制藥企業(yè)具有紫杉醇原料藥和注射液生產(chǎn)注冊證，2008 年在抗腫瘤醫(yī)院市場中其以 7.11％的份額占據(jù)所有藥物的第三位，而江蘇南京思科和百時美施貴寶合計占據(jù)著 56％的市場份額，集中度較高；另外一個產(chǎn)品多西他賽屬于微管解聚抑制劑，是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的無活性化合物，此產(chǎn)品以注射劑為主，輔以粉針和膠囊劑，是用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的化療藥物，江蘇恒瑞醫(yī)藥在此產(chǎn)品上具有絕對的領(lǐng)導(dǎo)優(yōu)勢。

3.抗代謝藥

該類藥品包括吉西他濱和培美曲塞，其中吉西他濱屬于核苷同系物，主要殺傷處于 S期（DNA合成）的細(xì)胞，美國禮來和江蘇豪森合計占有超過 95％的市場份額；而培美曲塞是由美國禮來公司研制，結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶集團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉

酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長，該產(chǎn)品也是美國禮來和江蘇豪森占有較高的市場份額。

4.細(xì)胞毒素類抗生素和相關(guān)物質(zhì)

此類產(chǎn)品主要以表柔比星和吡柔比星為主，其中表柔比星為阿霉素的異構(gòu)體，可直接嵌入 DNA 核堿對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止 mRNA 的形成而起抗腫瘤作用，此產(chǎn)品市場份額在中國被美國輝瑞和海正藥業(yè)瓜分；而吡柔比星市場基本被廣東深圳萬樂藥業(yè)占有。

5.素拮抗劑和相關(guān)制劑

此產(chǎn)品主要是來曲唑和阿那曲唑，來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。此藥國產(chǎn)化水平不高，只有兩家企業(yè)生產(chǎn)制劑和原料藥，江蘇恒瑞醫(yī)藥占有 42.05％的市場份額；而阿那曲唑市場基本被阿斯利康占據(jù)著。

6.激素類及相關(guān)制劑

曲普瑞林為該類藥物的第一名，此產(chǎn)品用于子宮內(nèi)膜異位癥或子宮肌瘤，也用于激素依賴性前列腺癌。目前其市場被法國和德國的兩家企業(yè)占據(jù)，國產(chǎn)藥品銷量較少。

7.烷化劑類

替莫唑胺是該類產(chǎn)品的主導(dǎo)產(chǎn)品，其中江蘇天士力帝益藥業(yè)以 86.91％的市場份額排名第一，另一產(chǎn)品異環(huán)磷酰胺適用于軟組織腫瘤、睪丸腫瘤及卵巢癌、淋巴癌等癌癥，江蘇恒瑞醫(yī)藥以 53.06％的市場份額占據(jù)第一位。

8.其它抗腫瘤藥

奧沙利鉑是其它類別中最重要的一個藥品，它是第三代鉑類化合物，抗瘤譜與順鉑不同，與順鉑無交叉耐藥性，單藥或與氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合治療晚期大腸癌有較好療效，而毒副反應(yīng)較順鉑輕。目前法國的賽諾菲以 45.04％的市場份額排名第一，而江蘇恒瑞醫(yī)藥和江蘇南京制藥廠合計占有 48.76％的份額，市場集中度較高。

參考文獻(xiàn)：

[1]周笑顏彭文青.抗腫瘤藥物市場現(xiàn)狀分析及其啟示.醫(yī)學(xué)信息（西安上半月）.2007，20(9): 1555-1559.[2]馬培奇.抗腫瘤藥物國內(nèi)外市場現(xiàn)狀、品種發(fā)展及有關(guān)建議.中國醫(yī)藥情報.2000, 6(6): 13-32.前列腺癌新藥高價難抑

2011-08-18 17:06:33 作者：Sucb 來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 瀏覽次數(shù)：0

剛獲批的強(qiáng)生的Zytiga有望達(dá)10億美元的年銷售額。過去15個月來，共有3只可延長前列腺癌患者生命的藥物獲得FDA批準(zhǔn)，其它幾只前景看好的藥物也處在臨床試驗階段。而在去年之前，僅有一只藥物Docetaxel顯示出可以改善患者的生存幾率，該藥于2004年獲得批準(zhǔn)。

新藥彌補(bǔ)治療空白

隨著幾只新藥爭相填補(bǔ)改善長期生存率這一治療空白，對制藥公司來說，新一輪的競爭開始。分析人士估計，一些新藥，如Dendreon公司的Provenge和強(qiáng)生的Zytiga有望達(dá)到10億美元的年銷售額，甚至更多。

近來獲批的藥物及大多數(shù)開發(fā)中的藥物針對前列腺癌已擴(kuò)散到前列腺以外的人體部位，采用激素治療已無法控制病情。

晚期前列腺癌患者如果使用docetaxel進(jìn)行治療，中位生存期約為一年半。在臨床試驗中，每只新藥令這一中位生存期再增加2~5個月。醫(yī)生表示，連續(xù)服用一只以上藥物的病人預(yù)計將存活兩年多的時間。

然而，這些藥物的高定價令患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和保險公司產(chǎn)生憂慮。例如，Provenge的一個療程費(fèi)用高達(dá)93000美元，而Zytiga的每月治療費(fèi)用約為5000美元。由賽諾菲生產(chǎn)的Jevtana每3周的治療費(fèi)用約為8000美元。

隨著價格昂貴的藥物陸續(xù)上市，每個病人的平均花費(fèi)將達(dá)50萬美元或以上。分析師認(rèn)為，這遠(yuǎn)非美國醫(yī)療保健系統(tǒng)能承受得起，尤其是80%的病人參加了聯(lián)邦醫(yī)療保險（Medicare）計劃。

Medicare對分析人士發(fā)出的高藥價警告給予了充分關(guān)注。它對Provenge的報銷處理方式展開了一年的調(diào)查。Medicare將會對病人按照藥品標(biāo)簽使用Provenge支付費(fèi)用。

Medicare官員否認(rèn)價格是開展評審工作的原因。一些病人代表和政治家將這種評審描述為讓藥品走向合理定價的重要一環(huán)。

未來競爭激烈

就目前而言，一家制藥公司設(shè)定的藥價會促使其他公司效仿。例如，一個常規(guī)療程的Alpharadin大約需要25000美元。隨著競爭對手生產(chǎn)的藥物Jevtana費(fèi)用高達(dá)約50000美元，Algeta及其合作伙伴拜耳公司正考慮提高Alpharadin的價格。

根據(jù)美國癌癥學(xué)會提供的數(shù)據(jù)，每年美國大約有218000名男子患上前列腺癌，大約32000人因此而死亡。

在許多情況下，這種癌癥在向前列腺以外的人體部位擴(kuò)散之前可以被發(fā)現(xiàn)，并且通過手術(shù)或放射治療可以被治愈。如果癌癥擴(kuò)散，病人通常被給藥治療，一般使用雅培生產(chǎn)的Lupron，這些藥物抑制人體生成睪丸激素，而睪丸激素可刺激腫瘤的生長。

到目前為止，當(dāng)這種激素抑制劑停止發(fā)揮治療作用時，新開發(fā)的藥物可供病人使用。Provenge于2010年4月獲批上市，針對的前列腺癌患者處于晚期階段，但還沒有引發(fā)許多

癥狀。

預(yù)計未來競爭將更激烈。日本武田制藥公司和舊金山Medivation公司在獨立開發(fā)其它藥物，以阻斷睪丸激素的產(chǎn)生。

由Exelixis公司開發(fā)的一種實驗性藥物Cabozantinib能讓部分患者消除骨轉(zhuǎn)移，這種情況可通過骨骼掃描來測量，而其它藥物無法達(dá)到這一效果。

去年11月，安進(jìn)開發(fā)的Xgeva獲得FDA批準(zhǔn)，該藥可降低癌癥在骨骼處引發(fā)骨折和其它問題的危險性。據(jù)最

第五篇：細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會會議紀(jì)要

發(fā)布日期

20051212

欄目

化藥藥物評價>>綜合評價

標(biāo)題

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會會議紀(jì)要

作者

administrator

部門

正文內(nèi)容

會議時間：2005年10月20日8：30－17：00

會議地點：科技會堂206會議室

主持人：略

參會人員：略

中心參會人員：略

會議內(nèi)容：

一、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥開發(fā)為脂質(zhì)體制劑的考慮。

脂質(zhì)體制劑自60年代提出以來，真正上市的產(chǎn)品比較少，究其原因可能同投入風(fēng)險大、工業(yè)化比較困難、目前對此類制劑的認(rèn)知有限以及國內(nèi)研發(fā)實力較弱有關(guān)。但是，任何新制劑的發(fā)展必然經(jīng)歷這樣一個逐漸認(rèn)識和提高的過程。故對于國內(nèi)藥品研發(fā)者致力于此類新制劑的研究和開發(fā)，應(yīng)該持鼓勵支持的態(tài)度，但是要

特別提醒研發(fā)者在研究的過程中關(guān)注以下幾個問題：

1、明確制劑開發(fā)目的。根據(jù)目前的研究結(jié)果報道，脂質(zhì)體制劑可能具有提高療效，降低毒副作用等優(yōu)勢，但一個藥物是否適合開發(fā)為脂質(zhì)體制劑，仍然是要結(jié)合藥物的特點以及臨床應(yīng)用的需要來綜合判斷，具體分

析，慎重選擇。

2、雖然目前此類制劑基本按照注冊分類五或注冊分類六申報，但是由于該類制劑的特殊性及復(fù)雜性，研究工作不能簡單按照目前法規(guī)中對普通的五、六類制劑的要求進(jìn)行。

對于在普通注射劑基礎(chǔ)上更改為脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)品而言，脂質(zhì)體制劑同普通制劑相比體內(nèi)行為可能會有較大的改變，所以其研究思路應(yīng)參照創(chuàng)新藥的思路開展。研究工作要全面，研究中要重點關(guān)注此類制劑可能帶來的變化，同時要結(jié)合制劑開發(fā)的目的（比如降低毒性、改善療效、改變用法、解決溶解或穩(wěn)定性等問題）

進(jìn)行有針對性地驗證。

對于仿制已經(jīng)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品而言，考慮到脂質(zhì)體是一種非均相的復(fù)雜體系，影響此類制劑體內(nèi)行為的因素很多并且迄今對于該類制劑在體內(nèi)的釋放行為和吸收行為尚無統(tǒng)一的認(rèn)識，故很難僅從藥學(xué)研究工作來判斷與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，尚需進(jìn)行必要的臨床前和臨床研究，以全面評價產(chǎn)品的安全有效性。

3、應(yīng)對研究結(jié)果進(jìn)行全面的利弊分析。前面已提及脂質(zhì)體制劑同普通制劑相比，體內(nèi)行為可能會有較大的改變，這種改變可能會帶來有利的一面，如降低化合物劑量限制性毒性，但同時也可能帶來不利的一面，如增加新的毒性反應(yīng)。故要綜合評估這種改變是否能帶來臨床受益，與原制劑相比是否有明顯的優(yōu)勢。

特別要提醒注意的是，脂質(zhì)體制劑相對于普通制劑而言投入風(fēng)險大、研究周期長、工業(yè)化大生產(chǎn)可借鑒的經(jīng)驗較少，故立題選擇一定要慎重。

二、注射用脂質(zhì)體制劑在質(zhì)量控制（包括終產(chǎn)品以及關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制）、工藝放大的可行性方面的考

慮。

1、關(guān)于脂質(zhì)體制備所用關(guān)鍵輔料磷脂的質(zhì)量控制：目前國內(nèi)已有相應(yīng)的注射用（輔料）標(biāo)準(zhǔn)和口服標(biāo)準(zhǔn)。其中注射用標(biāo)準(zhǔn)檢查項目包括酸值、皂化值、碘值、水分、含磷量和含氮量測定。結(jié)合磷脂不穩(wěn)定的特點，從安全性的角度考慮，參考進(jìn)口磷脂的標(biāo)準(zhǔn)，檢查項目下要增訂溶血磷脂、過氧化物、無菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查。鑒于注射用磷脂中磷脂酰膽堿的比例不同，制劑的性能可能有所不同，為保證終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，標(biāo)準(zhǔn)中建議增訂磷脂酰膽堿(PC)的檢查，具體的限度可結(jié)合在研制劑的需要確定。提高完善后的磷脂標(biāo)

準(zhǔn)建議做為脂質(zhì)體產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件。

2、終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在常規(guī)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑特點，有以下考慮：（1）鑒于制劑生產(chǎn)過程中，溶血磷脂以及過氧化物都有可能增加，故需制定這兩項檢查。（2）粒徑是控制產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定一致的關(guān)鍵指標(biāo)。討論過程中，有部分專家提出希望對于粒徑可允許的浮動范圍制定一個明確的限度要求，但是考慮到目前尚未明確不同粒徑與產(chǎn)品的分布或者療效的相關(guān)性，并且現(xiàn)實狀況是脂質(zhì)體制劑的研發(fā)經(jīng)驗和生產(chǎn)經(jīng)驗都比較少，難從科學(xué)性的角度提出一個具體的要求。最終提出以下原則：粒徑限度需根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果以及多批產(chǎn)品實際測定結(jié)果，設(shè)定平均粒徑以及粒徑分布限度。如設(shè)定的粒徑范圍較寬，應(yīng)驗證上下限之間的產(chǎn)品是否具有相同的療效和安全性。（3）包封率的檢查，參考藥典要求，包封率不得低于80％。目前常用的包封率測定方法有柱分離法，透析法以及離心法，以上方法各有利弊，可結(jié)合制劑的特點進(jìn)行選擇，其中要重點關(guān)注的方法的回收率驗證。（4）為加強(qiáng)對產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定和一致的控制，建議對脂質(zhì)體進(jìn)行體外釋放度的研究。目

前，尚無成熟的方法，可結(jié)合產(chǎn)品特點自行設(shè)計。

關(guān)于不同單位申報的同一化合物的脂質(zhì)體制劑，是否統(tǒng)一粒徑要求的問題。經(jīng)討論，認(rèn)為由于不同單位所用的原材料可能不同，生產(chǎn)工藝可能不同，故所制得產(chǎn)品的粒徑及分布可能不同，在進(jìn)行充分地安全有效性驗證后，可進(jìn)行個性化質(zhì)量控制。并且對于不同單位研制的同一化合物脂質(zhì)體制劑，如未進(jìn)行過臨床等效驗證，產(chǎn)品的說明書中也需注明“不同單位研制的同一化合物的脂質(zhì)體制劑不能互相替代”。

3、關(guān)于工藝放大的可行性：目前報道的制備方法(如高壓乳勻過濾法、注入法、旋轉(zhuǎn)成膜水化法)均有工藝放大的可行性，但在研究的初期，就需關(guān)注工業(yè)化大生產(chǎn)需配套的儀器設(shè)備以及關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究。根據(jù)目前的研究經(jīng)驗，對于旋轉(zhuǎn)成膜水化后的產(chǎn)品，一般都不是很均勻，都需要經(jīng)過勻質(zhì)化處理（如超聲，高壓

乳勻）。

4、關(guān)于穩(wěn)定性：除常規(guī)穩(wěn)定性考察要求外，尚需進(jìn)行按照臨床用法稀釋后樣品的穩(wěn)定性。其中，樣品稀釋濃度要盡量按照臨床用法進(jìn)行稀釋，因為不同的稀釋濃度下產(chǎn)品的穩(wěn)定性可能有所不同，除常規(guī)指標(biāo)外，重點觀察粒徑、泄漏率的變化。

三、脂質(zhì)體制劑臨床前研究的考慮

目前，國內(nèi)開發(fā)的脂質(zhì)體包括兩種情況：一是仿制已上市的脂質(zhì)體，二是在普通制劑的基礎(chǔ)上更改為脂質(zhì)體。對于前者，需采用已上市產(chǎn)品作為對照品，進(jìn)行系統(tǒng)的比較性研究，考證兩者是否一致。對于后者，則需采用普通制劑作為對照品，進(jìn)行系統(tǒng)的比較性研究，重點觀察脂質(zhì)體制劑相對于普通制劑發(fā)生了哪些改變，并結(jié)合制劑開發(fā)的目的，有針對性地開展驗證工作。以下，重點針對后者闡述，所述內(nèi)容均是同普通制劑的對比研究：

1、藥效學(xué)研究：藥物更改為脂質(zhì)體制劑后，只是改變了載體的形式，藥物固有的藥效作用不發(fā)生改變，因此無需進(jìn)行體外藥效學(xué)研究。體內(nèi)藥效學(xué)的比較，建議采用兩株人癌移植瘤的模型，設(shè)置幾個劑量組，其中對照組選擇原普通制劑的最佳劑量。在進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)的研究中，提倡同時測定腫瘤組織中的藥物濃度，以初步提示劑量同療效的相關(guān)性。

2、藥代研究：

（1）普通制劑更改為脂質(zhì)體制劑后，體內(nèi)行為可能會發(fā)生很大的改變，臨床用藥劑量可能也會進(jìn)行調(diào)整，故藥代動力學(xué)研究中需設(shè)置多個劑量組，以考證藥物在體內(nèi)是否呈線性藥代，在與普通制劑的比較中，重點關(guān)注血藥濃度、AUC、t1/

2、Vd、CL的變化。研究過程中，建議對可能的給藥間隔進(jìn)行探索，根據(jù)臨床用藥的頻率，考慮是否需進(jìn)行多次藥代的研究。

（2）組織分布是藥代研究中的一項重點內(nèi)容，研究要求可參考“化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，通常藥物由普通注射劑更改為脂質(zhì)體制劑后，藥物的清除速率有所下降，體內(nèi)駐留時間有所延長，故組織分布中需重點關(guān)注各主要組織中藥物濃度的改變及隨時間的變化，取樣的時間應(yīng)涵蓋至組織中藥物濃度呈現(xiàn)下降的趨勢。對于擬設(shè)計為腫瘤靶向的產(chǎn)品，組織分布研究中建議同時考察荷瘤小鼠的組織分布。

（3）要充分關(guān)注方法學(xué)的研究及驗證。

3、安全性研究

安全性研究的重點是考證脂質(zhì)體制劑藥代行為的改變是否引起毒性反應(yīng)的改變，比如由于藥物組織分布的改變，在解決了化合物原限制性毒性的前提下，是否產(chǎn)生新的毒性反應(yīng)（如已上市的多柔比星脂質(zhì)體DOXIL在降低了心臟毒性的同時，增加了皮膚毒性），原有的毒性反應(yīng)是否有加重（如已上市的多柔比星脂質(zhì)體

MYOCET的骨髓毒性加重）等。

毒理研究項目的選擇和具體的試驗設(shè)計（如給藥劑量、給藥頻率、給藥期限等）需要結(jié)合藥代研究的信息、擬定的臨床用藥周期和原化合物的臨床用法等來綜合考慮。建議長期毒性研究設(shè)置多個劑量組，在進(jìn)行正式的長期毒性研究前，可先進(jìn)行預(yù)試驗，摸索給藥劑量和給藥頻率，以保證最終設(shè)計的方案能充分暴露和比較脂質(zhì)體制劑單次給藥毒性和重復(fù)給藥毒性的變化。毒性研究項目一般無需考慮致癌性、致畸性和生殖毒性。

四、臨床設(shè)計的考慮

1、對于仿制已上市的脂質(zhì)體制劑，在充分驗證了自研制劑同被仿制產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)一致、動物體內(nèi)行為一致的前提下，可進(jìn)行與被仿制產(chǎn)品的隨機(jī)對照臨床試驗。根據(jù)研究的目的，主要研究指標(biāo)一般可選擇客觀有效率，同時也應(yīng)選擇與研究目的相關(guān)的指標(biāo)。由于難以通過其血藥濃度的變化來明確反映其療效和安全的一致性，故僅進(jìn)行人體藥代動力學(xué)的對比研究是不充分的。

2、對于自研的創(chuàng)新脂質(zhì)體制劑，需要結(jié)合立題依據(jù)，按照創(chuàng)新藥的思路開展完整的臨床研究，包括劑量

探索、瘤種的選擇、安全有效性的驗證。

備注