第一篇：骨關(guān)節(jié)炎診治指南2007年版講解

骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究．１８７．

骨關(guān)節(jié)炎診池ｓｌＺｌ，犯＇ＩＥＩ南（２００７年版）中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會

一、背景

世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ），于２０００年１月１３日在全球范圍內(nèi)啟動一項旨在引起各國政府、醫(yī)療研究機構(gòu)、民眾以及社會各界對骨骼疾病重視的“骨與關(guān)節(jié)十年＂，其中包括骨關(guān)節(jié)炎（ｏｓｔｃｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）。ＯＡ是一種常見疾病，對人類健康的影響程度以及所造成的醫(yī)療費用不斷增加。我國衛(wèi)生部也于２００１年１０月１２日舉辦了“世界關(guān)節(jié)炎日”宣傳活動，并決定設(shè)立“衛(wèi)生部關(guān)節(jié)炎防治教育計劃基金”。在該基金的支持下，組織國內(nèi)骨科和風(fēng)濕免疫科專家起草了骨關(guān)節(jié)炎診治指南（草案），為全國醫(yī)師進行ＯＡ診治提供了規(guī)范化的指導(dǎo)。但該指南（草案）出版至今已４年余，尤其近些年來，隨著對ＯＡ發(fā)生、發(fā)展機制認識的深入，該指南中存在諸多亟待更新的內(nèi)容，因此在借鑒國外ＯＡ指南【１．１２１以及文獻［１３－２３１基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的具體國情，對上版指南進行修訂。本指南僅為學(xué)術(shù)性指導(dǎo)意見，實施時仍須根據(jù)患者以及具體的醫(yī)療情況而定。采取各種預(yù)防及治療措施前，應(yīng)參閱相關(guān)產(chǎn)品說明。

二、概述

ＯＡ指由多種因素引起關(guān)節(jié)軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病。病因尚不明確，其發(fā)生與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等有關(guān)。其病理特點為關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生、關(guān)節(jié)囊攣縮、韌帶松弛或攣縮、肌肉萎縮無力等。

ＯＡ以中老年患者多見，女性多于男性。６０歲以上的人群中患病率可達５０％，７５歲以上的人群中則達８０％。該病的致殘率可高達５３％。ＯＡ好發(fā)于負重大、活動多的關(guān)節(jié)，如膝、脊柱（頸椎和腰椎）、髖、踝、手等關(guān)節(jié)。

三、分類

ＯＡ可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性ＯＡ多發(fā)生于中老年，無明確的全身或局部誘因，與遺傳和體質(zhì)因素有一定的關(guān)系。繼發(fā)性ＯＡ可發(fā)生于青壯年，可繼發(fā)于創(chuàng)傷、炎癥、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、慢性反復(fù)的積累性勞損或先天性疾病等。

四、臨床表現(xiàn)

（一）癥狀和體征

１．關(guān)節(jié)疼痛及壓痛：初期為輕度或中度間斷性隱痛，休息時好轉(zhuǎn)，活動后加重，疼痛常與天氣變化有關(guān)。晚期可出現(xiàn)持續(xù)性疼痛或夜間痛。關(guān)節(jié)局部有壓痛，在伴有關(guān)節(jié)腫脹時尤為明顯。

２．關(guān)節(jié)僵硬：在早晨起床時關(guān)節(jié)僵硬及發(fā)緊感，也稱為晨僵，活動后可緩解。關(guān)節(jié)僵硬在氣壓降低或空氣濕度增加時加重，持續(xù)時間一般較短，常為幾分鐘至十幾分鐘，很少超過３０ｍｉｎ。

３．關(guān)節(jié)腫大：手部關(guān)節(jié)腫大變形明顯，可出現(xiàn)Ｈｅｂｅｒｄｅｎ結(jié)節(jié)和Ｂｏｕｃｈａｒｄ結(jié)節(jié)。部分膝關(guān)節(jié)因骨贅形成或關(guān)節(jié)積液也會造成關(guān)節(jié)腫大。４．骨摩擦音（感）：由于關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)面不平，關(guān)節(jié)活動時出現(xiàn)骨摩擦音（感），多見于

．１８８．?骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究 膝關(guān)節(jié)。

５．關(guān)節(jié)無力、活動障礙：關(guān)節(jié)疼痛、活動度下降、肌肉萎縮、軟組織攣縮可引起關(guān)節(jié)無力，行走時腿軟或關(guān)節(jié)絞鎖，不能完全伸直或活動障礙。

（二）實驗室檢查：血常規(guī)、蛋白電泳、免疫復(fù)合物及血清補體等指標(biāo)一般在正常范圍。伴有滑膜炎的患者可出現(xiàn)Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）和血細胞沉降率（ＥＳＲ）輕度升高。繼發(fā)性ＯＡ患者可出現(xiàn)原發(fā)病的實驗室檢查異常。

（三）Ｘ線檢查：非對稱性關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性變，關(guān)節(jié)邊緣增生和骨贅形成或伴有不同程度的關(guān)節(jié)積液，部分關(guān)節(jié)內(nèi)可見游離體或關(guān)節(jié)變形。

五、診斷要點

根據(jù)患者的癥狀、體征、Ｘ線表現(xiàn)及實驗室檢查一般不難診斷ＯＡ，具體可參照圖１ＯＡ的診斷與評估流程進行診斷。本指南提出膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)ＯＡ診斷標(biāo)準(zhǔn)，供參考（表１，２）。本診斷標(biāo)準(zhǔn)基本參照Ａｌｔｍａｎ制定的標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)部分骨科專家討論確定。圖１０Ａ的診斷與評估流程

骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究．１８９．近１個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛

ｘ線片（站立或負重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成

關(guān)節(jié)液（至少２次）清亮、黏稠，ＷＢＣ＜２０００個／ｍｌ

中老年患者（蘭４０歲）晨僵Ｓ３０ｍｉｎ

活動時有骨摩擦音（感）

注：綜合臨床、實驗室及Ｘ線檢查，符合ｌ＋２條或１＋３＋５＋６條或１＋４＋５＋６條，可診斷膝關(guān)節(jié)ＯＡ 表２髖關(guān)節(jié)０Ａ診斷標(biāo)準(zhǔn) 序號條件

近１個月反復(fù)髖關(guān)節(jié)疼痛

血細胞沉降率５２０ｍｉｌｌ，１ｈ ｘ線片示骨贅形成，髖臼緣增生 Ｘ線片示髖關(guān)節(jié)間隙變窄

注：滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)ｌ＋２＋３條或１＋３＋４條，可診斷髖關(guān)節(jié)ＯＡ

六、治療

ＯＡ的治療目的是減輕或消除疼痛，矯正畸形，改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，改善生活質(zhì)量。

ＯＡ的總體治療原則是非藥物與藥物治療相結(jié)合，必要時手術(shù)治療。治療應(yīng)個體化，結(jié)合患者自身情況，如年齡、性別、體重、自身危險因素、病變部位及程度等選擇合適的治療方案。

（一）非藥物治療：是藥物治療及手術(shù)治療等的基礎(chǔ)。對于初次就診且癥狀不重的ＯＡ患者非藥物治療是首選的治療方式，目的是減輕疼痛、改善功能，使患者能夠很好地認識疾病的性質(zhì)和預(yù)后。

１．患者教育：自我行為療法（減少不合理的運動，適量活動，避免不良姿勢，避免長時間跑、跳、蹲，減少或避免爬樓梯），減肥，有氧鍛煉（如游泳、自行車等），關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練（如膝關(guān)節(jié)在非負重位下屈伸活動，以保持關(guān)節(jié)最大活動度），肌力訓(xùn)練（如髖關(guān)節(jié)ＯＡ應(yīng)注意外展肌群的訓(xùn)練）等。

２．物理治療：主要增加局部血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)，包括熱療、水療、超聲波、針灸、按摩、牽引、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（ＴＥＮＳ）等。

３．行動支持ｔ主要減少受累關(guān)節(jié)負重，可采用手杖、拐杖、助行器等。

４．改變負重力線：根據(jù)ＯＡ所伴發(fā)的內(nèi)翻或外翻畸形情況，采用相應(yīng)的矯形支具或矯形鞋，以平衡各關(guān)節(jié)面的負荷。

（二）藥物治療：如非藥物治療無效，可根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛情況選擇藥物治療。１．局部藥物治療：對于手和膝關(guān)節(jié)ＯＡ，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥（ＮＳＡＩＤｓ）的乳膠劑、膏劑、貼劑和非ＮＳＡＩＤｓ擦劑（辣椒堿等）。．１９０．骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究

局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微。對于中重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物 與口服ＮＳＡＩＤｓ。

２．全身鎮(zhèn)痛藥物：依據(jù)給藥途徑，分為口服藥物、針劑以及栓劑。

（１）用藥原則：①用藥前進行風(fēng)險評估，關(guān)注潛在內(nèi)科疾病風(fēng)險。②根據(jù)患者個體情況，劑量個體化。③盡量使用最低有效劑量，避免過量用藥及同類藥物重

復(fù)或疊加使用。④用藥３個月后，根據(jù)病情選擇檢查血、大便常規(guī)、大便潛血及肝腎功能。

（２）用藥方法：①０Ａ患者一般選用對乙酰氨基酚，每日最大劑量不超過４０００ｍｇ。②對乙酰氨基酚治療效果不佳的０Ａ患者，在權(quán)衡患者胃腸道、肝、腎、心血管疾病風(fēng)險后，可根據(jù)具體情況使用ＮＳＡＩＤｓ（表３）。ＮＳＡＩＤｓ包括非選擇性ＮＳＡＩＤｓ和選擇性ＣＯＸ一２抑制劑?？诜危樱粒桑模蟮寞熜c不良反應(yīng)在個體患者中不完全相同，應(yīng)參閱藥物說明書并評估ＮＳＡＩＤｓ的危險因素（表４）后選擇性用

藥。如果患者胃腸道不良反應(yīng)的危險性較高，可選用非選擇性ＮＳＡＩＤｓ加用Ｈ。受體拮抗劑ｊ質(zhì)子泵抑

制劑或米索前列醇等胃黏膜保護劑，或選擇性ＣＯＸ－２抑制劑。③其他鎮(zhèn)痛藥物。ＮＳＡＩＤｓ治療無效或不耐受的０Ａ患者，可使用曲馬多、阿片類鎮(zhèn)痛劑，或?qū)σ阴０被优c阿片類的復(fù)方制劑。表３常用于０Ａ治療的ＮＳＡＩＤｓ 分

丙酸衍生物

布洛芬萘普生洛索洛芬苯酰酸衍生物 雙氯芬酸吲哚酰酸類

舒林酸阿西美辛吡喃羧酸類依托度酸非酸性類萘丁美酮昔康類美洛昔康磺酰苯胺類尼美舒利昔布類塞米昔布其他鎮(zhèn)痛藥物氨酚曲馬多鹽酸曲馬多 ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｔｒａｍａｄｏｌ ｄｉｃｏｆｅｎａｃ ：

類英文半衰期（ｈ）

每日總劑量（ｒａｇ）每次劑量（ｍｇ）次，日 ｉｂｕｐｒｏｆ醯 ｎａｐｒｏｘｅｎ ：Ｍ

ｌ∞【Ｏｐｒｏｆ醣 ｍ 一一 啪 ～一～一 ∞ 如４

２ ３ ～～ 枷 一 拋 加３

ｓｕｌｉｎｄａｃａｃｅｍｏｔａｃｉｎ 埔，２ ３ ～

ｅ：ｔｏｄｏｌａｃ 配

ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅＭ 一一 ～ 柵枷

一一 姍。卜２

ｍｅｌｏｍｃａｍ加 ～

●

ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ ¨

¨

ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ 一一一 卅Ⅲ ２ 卜２ ¨¨

ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｔｒａｍａｄｏ 塒塒 扣３扛３

骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究．１９１．

３．關(guān)節(jié)腔注射：①透明質(zhì)酸鈉，如口服藥物治療效果不顯著，可聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉類黏彈性補充劑，注射前應(yīng)抽吸關(guān)節(jié)液。②糖皮質(zhì)激素，對ＮＳＡＩＤｓ藥物治療４～６周無效的嚴重ＯＡ或不能耐受ＮＳＡＩＤｓ藥物治療、持續(xù)疼痛、炎癥明顯者，可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。但若長期使用，可加劇關(guān)節(jié)軟骨損害，加重癥狀。因此，不主張隨意選用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，更反對多次反復(fù)使用，一般每年最多不超過３＂－－－４次。

４．改善病情類藥物及軟骨保護劑：包括雙醋瑞因、氨基葡萄糖、鱷梨大豆未皂化物（ａｖｏｃａｄｏｓｏｙｂｅａｎｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ，ＡＳＵ）、多西環(huán)素等。此類藥物在一定程度上可延緩病程、改善患者癥狀。雙醋瑞因具有結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用。

（三）外科治療

ＯＡ外科治療的目的：（１）進一步協(xié)助診斷，（２）減輕或消除疼痛，（３）防止或矯正畸形，（４）防止關(guān)節(jié)破壞進一步加重，（５）改善關(guān)節(jié)功能，（６）綜合治療的一部分。

ＯＡ外科治療的方法；（１）游離體摘除術(shù)，（２）關(guān)節(jié)清理術(shù)，（３）截骨術(shù)，（４）關(guān)節(jié)融合術(shù)，（５）關(guān)節(jié)成形術(shù)（人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等）。外科治療的途徑主要通過關(guān)節(jié)鏡（窺鏡）和開放手術(shù)。骨關(guān)節(jié)炎診治指南（２００７年版）專家小組成員 顧 組

成問：王澍寰盧世璧戴魁戎長：邱貴興員：（按姓氏拼音排序）敖英芳陳安民陳百成陳仲強郭衛(wèi)侯樹勛胡永成姜保國 呂德成金大地李建民李康華廖威明林建華劉強劉尚禮 馬信龍裴福興邱勇田偉王繼芳王坤正王滿宜王以朋

肖增明嚴世貴楊惠林

曾炳芳張先龍周乙雄王義生王正義衛(wèi)小春翁習(xí)生吳海山楊柳楊慶銘于建華余楠生袁文

周躍朱振安

風(fēng) 消

麻’濕：張奉春化：錢家鳴醉：徐建國學(xué)術(shù)秘書：趙宇

第二篇：骨關(guān)節(jié)炎的康復(fù)講稿講解

骨關(guān)節(jié)炎的康復(fù) 第一節(jié) 概述

一、名稱及定義

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, 簡稱ＯＡ)又稱退行性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、增生性關(guān)節(jié)炎，是以軟骨破壞為特征的，由機械性、代謝、炎癥、和免疫等因素作用而造成的關(guān)節(jié)疾病。WHO專家組1992年對骨關(guān)節(jié)炎定義，骨關(guān)節(jié)炎是發(fā)生在滑液關(guān)節(jié)的一種發(fā)展緩慢，以局部關(guān)節(jié)軟骨破壞，并伴有相鄰軟骨下骨板骨質(zhì)增生或骨唇形成為特征的骨關(guān)節(jié)病，可伴有不同程度的特有的滑膜炎癥反應(yīng)。

按1986年美國風(fēng)濕病學(xué)會定義，骨關(guān)節(jié)炎為符合下列特征的一組疾病： 1.關(guān)節(jié)軟骨完整性破壞

2.軟骨下骨板的病變 3.關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生 4.有癥狀和體征

二、分類

分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。

（一）原發(fā)性（特發(fā)性）骨關(guān)節(jié)炎：病因不明或者隱約不清的骨關(guān)節(jié)炎。1.局部性：多見于膝、髖與足部。2.全身性：多見于手指與脊柱。

（二）繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：繼發(fā)于損傷、感染、勞損（過度使用）等因素的骨關(guān)節(jié)炎。

1.創(chuàng)傷性：關(guān)節(jié)骨折、半月板撕裂后繼發(fā)。

2.先天或發(fā)育不良：先天性髖關(guān)節(jié)半脫位后繼發(fā)。

3.原發(fā)疾病或局部結(jié)構(gòu)紊亂：股骨頭缺血壞死后、痛風(fēng)后繼發(fā)。4.體重因素：肥胖引起關(guān)節(jié)軟骨的額外負荷。

5.反復(fù)過度的應(yīng)力，摩擦或撞擊：如鉚工的第1腕掌關(guān)節(jié)，神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎（Charcot關(guān)節(jié)炎）。

6.各種關(guān)節(jié)炎造成的關(guān)節(jié)軟骨不同程度的破壞后繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎如血友病，大骨節(jié)病等。

第二節(jié) 流行病學(xué)

一、患病率

據(jù)美國統(tǒng)計，65歲以上人群多數(shù)受影響，75歲以上人群80％受影響。骨關(guān)節(jié)炎在美國已成為僅次于缺血性心臟病導(dǎo)致工作能力喪失的第二位因素。在中國，老年人的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生率相當(dāng)高，60歲以上的人群中大約50％有骨關(guān)節(jié)炎，年齡在75歲以上的人群中骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生率大約80％，據(jù)我國官方資料報告，現(xiàn)在我國超過60歲的人已經(jīng)占總?cè)丝诘?0％。

二、年齡

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生率： 15－44歲為5％，>60歲為50％，>75歲為80％。本病的患病率隨著年齡增加而升高。

三、部位

好發(fā)于人體負重部位―――膝、髖關(guān)節(jié)、腰椎，特別是膝關(guān)節(jié)。

四、性別

男女性別在脊椎關(guān)節(jié)病上的差異不大，但膝、髖等部位發(fā)病以女性較多，國內(nèi)的幾組統(tǒng)計，男女比例約為1：1.5。為什么容易發(fā)生于負重的大關(guān)節(jié)呢？

其原因在于骨關(guān)節(jié)炎的主要病變是關(guān)節(jié)軟骨的退行性變，而關(guān)節(jié)軟骨本身的營養(yǎng)供給為先天不足，從而影響軟骨細胞增殖、軟骨基質(zhì)減少及軟骨新生不足，約果軟骨變得脆弱，正常彈性消失，其膠原纖維暴露，極易在持重部位發(fā)生磨損，承受磨損最大有關(guān)節(jié)面軟骨破擦去，暴露軟骨下骨，外周軟骨面出現(xiàn)肥厚、增殖，進一步骨化形成骨贅。由此可見，關(guān)節(jié)負重越大，其關(guān)節(jié)軟骨磨損程度愈嚴重，則形成骨化的一系列改變越明顯，故骨關(guān)節(jié)炎易發(fā)生于負重關(guān)節(jié)。走路時，膝蓋所要承受的重量是本身體重的四倍之多，若是要爬坡或是上下樓梯更是承受高達七倍的體重。

第三節(jié) 危險因素和發(fā)病機制

一、危險因素：目前關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的危險因素眾說紛紜，比如：年齡、性別、種族、肥胖、遺傳、創(chuàng)傷、免疫、關(guān)節(jié)軟骨成分代謝異常。得以公認的有三個：老齡化退變、創(chuàng)傷和肥胖。

二、發(fā)病機制

OA是在力學(xué)和生物學(xué)因素共同作用下，軟骨細胞、細胞外基質(zhì)（ECM）及軟骨下骨三者間分解和合成代謝失衡的結(jié)果。骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病根本的原因是軟骨的改變。關(guān)節(jié)軟骨的成分為軟骨細胞與基質(zhì)兩大類。軟骨細胞只占據(jù)5％。基質(zhì)占據(jù)了95％?；|(zhì)中以膠原纖維Ⅱ型為 2

主，占了50％，從軟骨下骨板向軟骨表面延伸成網(wǎng)狀排列，另有30％為粘多糖，以透明質(zhì)酸為主。隨年齡增加，因創(chuàng)傷或疾病，關(guān)節(jié)軟骨中Ⅱ型膠原纖維出現(xiàn)退化，它逐漸出現(xiàn)斷裂及變短，使關(guān)節(jié)軟骨失去了彈性，發(fā)生裂縫、大皰、糜爛與潰瘍，使軟骨表面呈毛刷狀，粗糙不堪。不光滑的軟骨面相互摩擦，使軟骨損毀更進一步加重。這時關(guān)節(jié)軟骨的完整性就遭到破壞。軟骨脫落使軟骨下骨板裸露，還可以在軟骨骨板下出現(xiàn)大小不等的囊性變，這些囊性變還可以穿破骨板破向關(guān)節(jié)腔內(nèi)，使關(guān)節(jié)軟骨面更殘缺不全，此時病變已從軟骨擴展至軟骨下骨組織，提示疾病進一步惡化。

骨關(guān)節(jié)炎的病理變化不局限于軟骨與骨組織，還可以影響到滑膜與韌帶甚至關(guān)節(jié)囊?；づc韌帶的病變都可以使它們在附著點發(fā)生骨質(zhì)增生，由于它們附著的部位與增生的位置都在關(guān)節(jié)的邊緣，因此可以在X線片上看到關(guān)節(jié)邊緣有唇狀骨質(zhì)增生。

由于關(guān)節(jié)囊、韌帶不斷的受到牽拉，出現(xiàn)有骨性附著點的骨質(zhì)增生，不可以據(jù)此而診斷為骨關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎的存在必須要有癥狀和體征。第四節(jié) 關(guān)節(jié)軟骨破壞分度、影像學(xué)分級

一、關(guān)節(jié)軟骨破壞分度 Ⅰ °（軟化期）垂直纖維破裂。關(guān)節(jié)軟骨變暗，失去其飽滿狀態(tài)，具有海綿一樣的特性。

Ⅱ °（裂隙形成期）關(guān)節(jié)表面粗糙不規(guī)則纖維化，有天鵝絨狀表現(xiàn)，有裂隙形成。Ⅲ °（碎裂期）有碎裂塊從軟骨上剝離，軟骨面凹凸不平，但軟骨下骨并未外露。Ⅳ °（火山口形成、硬化期）片狀關(guān)節(jié)軟骨從軟骨下骨上剝離，軟骨下骨外露，并有硬化表現(xiàn)，損傷部位像火山口一樣。

二、影像學(xué)分級

Kellgren分級（根據(jù)放射學(xué)檢查所見）0級 正常

1級 可疑有關(guān)節(jié)間隙狹窄，似有骨贅 2級 有骨贅，關(guān)節(jié)間隙可疑狹窄或無

3級 有中等骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)面硬化以及關(guān)節(jié)似有變形 4級 有大量骨贅形成、明顯關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)面嚴重硬化以及關(guān)節(jié)變形 第五節(jié) 臨床表現(xiàn)和診斷

一、臨床表現(xiàn)

（一）癥狀

1.關(guān)節(jié)疼痛為常見癥狀，以鈍痛為主。

①其特點為：隱匿發(fā)作，緩慢進展，初為間歇性疼痛，隨病情加重疼痛呈持續(xù)性； ②頸、腰及髖的骨關(guān)節(jié)炎疼痛可呈放射性；

③關(guān)節(jié)疼痛程度與X線片所顯示的病變程度不成比例；

④疼痛與活動的關(guān)系：活動后可加重，休息后可緩解，靜止后再活動，局部可出現(xiàn)短暫僵硬感，不超過30分鐘； 2.活動受限

呈緩慢進展，早期僅在晨起或久坐后覺活動不靈活（晨僵），隨病情進展，活動范圍縮小，以至固定于某一姿勢。

（二）體征

關(guān)節(jié)腫大、觸痛、骨摩擦音、畸形和功能障礙。

（三）實驗室檢查

骨關(guān)節(jié)炎無特異性的實驗室檢查的指標(biāo)。

（四）影像學(xué)檢查

受累關(guān)節(jié)按病情輕重程度，X線片可出現(xiàn)以下改變： 1.關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生和骨贅形成 2.關(guān)節(jié)間隙不對稱狹窄 3.軟骨下骨質(zhì)硬化

4.關(guān)節(jié)面下（軟骨下）囊性變，少數(shù)有穿鑿樣骨改 5.關(guān)節(jié)腔內(nèi)游離體，亦稱“關(guān)節(jié)鼠” 6.關(guān)節(jié)變形

二、診斷

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、體征和影像學(xué)等輔助檢查，骨關(guān)節(jié)炎的診斷并不困難。目前，國內(nèi)多采用美國風(fēng)濕病學(xué)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

（一）手骨關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)（臨床標(biāo)準(zhǔn)，1990）1．近1個月大多數(shù)時間有手關(guān)節(jié)疼痛，發(fā)酸，發(fā)僵 2． 10個指間關(guān)節(jié)中，骨性膨大關(guān)節(jié)≥2個 3． 掌指關(guān)節(jié)腫脹≤2個

4． 遠端指間關(guān)節(jié)骨性膨大>2個

5． 10個指間關(guān)節(jié)中，畸形關(guān)節(jié)≥1個

滿足1+2+3+4條或1+2+3+5條可診斷手骨關(guān)節(jié)炎

注：10個指間關(guān)節(jié)為雙側(cè)第二、三遠端及近端指間關(guān)節(jié)，雙側(cè)第一腕掌關(guān)節(jié)。

（二）膝骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)（1986）臨床標(biāo)準(zhǔn)

1．近1個月大多數(shù)時間有膝關(guān)節(jié)疼痛 2．有骨摩擦音 3．晨僵≤30min 4．年齡≥38歲

5．有骨性膨大

滿足1+2+3+4條，或1+2+5條或1+4+5條者可診斷膝骨關(guān)節(jié)炎 臨床+放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

1．近1個月大多數(shù)時間有膝痛 2．X線片示骨贅形成

3．關(guān)節(jié)液檢查符合骨關(guān)節(jié)炎 4．年齡≥40歲 5．晨僵≤30min 6．有骨摩擦音

滿足1+2條或1+3+5+6條，或1+4+5+6條者可診斷膝骨關(guān)節(jié)炎

（三）髖骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)（1991）臨床+放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

1．近1個月大多數(shù)時間髖痛 2．血沉≤20mm/h

3．X線片示骨贅形成 4．X線片髖關(guān)節(jié)間隙狹窄

滿足1+2+3條或1+2+4條或1+3+4條者可診斷髖骨關(guān)節(jié)炎 第六節(jié) 功能障礙及評估

骨關(guān)節(jié)炎在首次癥狀出現(xiàn)后常持續(xù)緩慢發(fā)展，病情較嚴重的患者會出現(xiàn)運動和日常生活功能障礙，甚至形成殘疾，不能不行，或臥床不起，或生活自理困難，社會生活參與受限制，是導(dǎo)致老年人殘疾的主要疾患之一。評估表 第七節(jié) 治療

一、康復(fù)治療

（一）骨關(guān)節(jié)炎與康復(fù)醫(yī)學(xué)的關(guān)系

康復(fù)醫(yī)學(xué)對于骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防、控制和治療中的重要作用越來越被人們所重視。尤其強調(diào)采用科學(xué)的方式去預(yù)防－預(yù)防－預(yù)防。而對已經(jīng)患病的關(guān)節(jié)，則采用積極地治療方式。為防止關(guān)節(jié)的再損傷，或者因限制活動而造成的關(guān)節(jié)功能失調(diào)，制訂高度個體化的康復(fù)治療計劃，以達到不同的治療目標(biāo)。嚴重的骨關(guān)節(jié)炎，需要進行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，那麼，手術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練對恢復(fù)功能很重要。因此，應(yīng)該說康復(fù)治療是骨關(guān)節(jié)炎整體治療的基礎(chǔ)與關(guān)鍵。

（二）骨關(guān)節(jié)炎的康復(fù)治療目的

骨關(guān)節(jié)炎的康復(fù)治療目的是緩解疼痛，保護關(guān)節(jié)，維持或者增加關(guān)節(jié)活動度，維持或者增加肌力、耐力與平衡功能，改善功能，延緩和阻止病情發(fā)展。

（三）康復(fù)治療措施 1.調(diào)整和改變生活方式

①減少每日運動總量：劇烈運動會加速和加重患者關(guān)節(jié)的退變。例如髖、膝OA患者要 5 避免跑步，減少步行距離和時間，是受累關(guān)節(jié)得以較充分休息，避免過重或過勞。

②避免或減少屈膝運動：如上下樓梯，尤其屈膝深蹲會增加膝關(guān)節(jié)內(nèi)的壓力，增加膝關(guān)節(jié)負擔(dān)，刺激病變組織引起劇烈疼痛。

③合理飲食：對于肥胖患者目的在于減肥、減重。2.運動療法

運動療法可維持或者改善關(guān)節(jié)活動范圍，增加肌力，當(dāng)肌肉的力量強了以后就能保護關(guān)節(jié)，減輕關(guān)節(jié)的疼痛，從而間接地減輕關(guān)節(jié)負荷、改善患者活動能力。研究表明，膝骨關(guān)節(jié)炎患者進行適當(dāng)醫(yī)療體操有助于減輕疼痛，效果甚至優(yōu)于電療。

①等長練習(xí)：增強肌力，防止廢用性肌萎縮。例如膝骨關(guān)節(jié)炎患者行股四頭肌、腘繩肌等長收縮，每次持續(xù)5秒，重復(fù)30-50次。

②耐力運動：可改善患者的有氧運動能力，有游泳、散步、腳踏車等。

③保持關(guān)節(jié)最大活動度的運動：應(yīng)由病人主動進行，循序漸進，每日鍛煉3次以上。注：哪些鍛煉對OA有益、哪些有害？

■ 有益的鍛煉：游泳 散步 腳踏車 水上健美操 原地滑雪機 仰臥直腿抬高或抗阻力訓(xùn)練 不負重位關(guān)節(jié)屈伸活動

■ 有害運動：增加關(guān)節(jié)扭力或關(guān)節(jié)面負荷過大的訓(xùn)練 如爬樓梯，蹲下起立，爬山等

3.關(guān)節(jié)松動術(shù)

①緩解疼痛以Ⅰ、Ⅱ手法為主 ②改善關(guān)節(jié)活動度以Ⅲ、Ⅳ為主 4.物理因子治療

物理治療在骨關(guān)節(jié)炎的治療中占重要地位，尤其對藥物不能緩解癥狀或不能耐受者。急性期以止痛、消腫和改善功能為主；慢性期以增強局部血循環(huán)，改善關(guān)節(jié)功能為主。

具體方法有：①止痛：電刺激（Tens等）、中頻電療、針灸療法等。②消炎止痛消腫：熱療、超短波等。

5.本體感覺神經(jīng)肌肉促進技術(shù)（PNF技術(shù)）

利用PNF技術(shù)恢復(fù)或者強化姿勢反應(yīng)或者正常運動模式，應(yīng)用特殊的要求促進靶肌群的直接效應(yīng)或協(xié)同肌、拮抗肌的間接效應(yīng)，用以治療關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的功能障礙以及肌群的無力，可以取得較好的恢復(fù)。常用方法：D1、D2下肢運動模式。6.戒煙

臨床觀察發(fā)現(xiàn)肥胖、高血壓、吸煙、心理狀態(tài)不佳，會促進骨關(guān)節(jié)炎癥狀，應(yīng)針對這些促發(fā)癥狀的危險因素予以處理，包括戒煙。7.矯形器或者助行器的使用

①手杖：以手杖輔助可減輕受患關(guān)節(jié)的負荷，方便行動。

②護膝：適用于膝骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定的患者，可以改善膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，減輕疼痛和改善步行能力。

③踝足矯形器（AFO）：適用于踝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，步行以及關(guān)節(jié)活動時產(chǎn)生疼痛的患者。④輪椅：適用于髖、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎負重是疼痛劇烈，不能行走的患者。

8.其他措施

①疾患關(guān)節(jié)的持續(xù)牽引

②S-E-T的應(yīng)用：核心肌肉訓(xùn)練；弱鏈強化訓(xùn)練等。

二、臨床治療

（一）藥物治療

1、乙酰丙胺類

由于老年人對非甾體類抗炎藥易于發(fā)生副作用，故可先選用一般鎮(zhèn)痛劑，如對乙酰氨基 6 酚。對不適于應(yīng)用其它抗炎鎮(zhèn)痛藥的患者尤其適用，如：對胃腸道疾病、血友病、出血性疾病、抗凝治療的病人。２０００年美國和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)合發(fā)表骨性關(guān)節(jié)炎的治療原則中將對乙酰氨基酚作為骨關(guān)節(jié)炎首選藥。

2、非甾體類抗炎藥

臨床用量最大的藥物，能迅速改善功能；緩解疼痛；減輕炎癥、腫脹等。但不能根治原發(fā)病，不能防止疾病的發(fā)生、發(fā)展。如：消炎痛、扶他林、諾松等，使用原則及注意事項與其它疾病中應(yīng)用相同，老年人易對非甾體類抗炎藥產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其應(yīng)注意胃腸道和腎臟的副作用。３、Ｃ０Ｘ－２抑制劑

對較新上市的選擇性、非特異性ＣＯＸ２的抑制劑莫比可、西樂葆、萬絡(luò)等，止痛效果較好，副作用相對較少，根美國等研究其對心血管系統(tǒng)有一定影響。４、糖皮質(zhì)激素

全身使用糖皮質(zhì)激素對骨關(guān)節(jié)炎沒有必要。對其它治療無效的個別急性炎癥表現(xiàn)的關(guān)節(jié)，以及關(guān)節(jié)周圍肌腱炎等可予關(guān)節(jié)內(nèi)或病變部位行糖皮質(zhì)激素局部注射，但是注射本身可損害軟骨，引起感染等，因此最短的注射間隔時間為４周，１年內(nèi)不超過３－４次。５、促進軟骨恢復(fù)的藥物

如維固力、葡立等，這些制劑有的是軟骨中氨基葡聚糖的基本成分，是軟骨細胞合成氨基葡聚糖的主要原料，有的能抑制軟骨中多種蛋白酶活性，有的能增加軟骨分化或刺激軟骨細胞生長。

6、關(guān)節(jié)腔內(nèi)補充軟骨粘彈性介質(zhì)－－透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸為關(guān)節(jié)液的主要成分，也見于關(guān)節(jié)軟骨，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸對緩解癥狀及保護關(guān)節(jié)軟骨有一定作用。

（二）手術(shù)治療

1、關(guān)節(jié)鏡下微創(chuàng)手術(shù)

關(guān)節(jié)鏡是最近發(fā)展非常迅速的一項技術(shù)，既可進行檢查又可直接進行治療。這個方法的優(yōu)點是創(chuàng)傷比較小、恢復(fù)比較快，適應(yīng)于病程相對較短，保守治療沒有效果，關(guān)節(jié)沒有變形的病人。

其原理是①關(guān)節(jié)清理術(shù)時關(guān)節(jié)內(nèi)大量灌洗，清除了引起疼痛、腫脹等癥狀的炎性物質(zhì)；②關(guān)節(jié)清理術(shù)清除了軟骨、滑膜碎屑和游離體，防止了它們在關(guān)節(jié)內(nèi)加速

關(guān)節(jié)面的磨損；③關(guān)節(jié)清理術(shù)治療半月板和韌帶的伴發(fā)損傷，恢復(fù)關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，去除了使關(guān)節(jié)退變進一步發(fā)展的因素。

2、截骨矯正術(shù)

如果關(guān)節(jié)有了變形、保守治療效果不好但是病人年齡相對比較輕（50歲左右），可以考慮做截骨矯正術(shù)，術(shù)后可以減少磨損。

3、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用于：(1)嚴重疼痛經(jīng)各種治療無效者；(2)發(fā)生功能障礙而影響日常生活者。

因為人工關(guān)節(jié)均有一定壽命限制，而增加手術(shù)次數(shù)則增加手術(shù)難度和降低成功率，故一般用于年齡在60歲以上者。隨著技術(shù)的進步，年齡限制也有所降低。美國每年為膝，髖骨關(guān)節(jié)炎患者行人工關(guān)節(jié)手術(shù)10萬例。隨著我國人民生活水平的提高，相信有更多的嚴重骨關(guān)節(jié)炎患者會選擇人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。

第三篇：《藥物性肝損傷診治指南》2015年全文WORD版

藥物性肝損傷診治指南

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組

2015年10月

一、背景

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

美國于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN），2004年啟動了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站（http://004km.cn）[8]。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風(fēng)險和收益提供了重要依據(jù)。近年來國內(nèi)有多個非肝病專業(yè)學(xué)會發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對DILI的認知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對涉及DILI臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認，指南將適時更新。

本指南采用GRADE系統(tǒng)對推薦意見的級別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進行評估。

在形成推薦意見時，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負擔(dān)、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。

二、流行病學(xué)

（一）發(fā)病率和流行趨勢

在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。2002年法國報道DILI 年發(fā)病率約為13.9/100 000，2013年冰島報道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 000[1,10]。我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)的住院或門診患者[6,11,12]，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢[6]。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等[9]，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異[6,11,12]。

（二）引起DILI的藥物 已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。

在歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[6]。

國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴格評審合格后方可批準(zhǔn)上市?！端幍洹芬?guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）進行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗方應(yīng)用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市[7]。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風(fēng)險。因此，歐盟已要求HDS應(yīng)嚴格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊后方可上市。

（三）危險因素

1.宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。

遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)[3]。不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異[15]。

非遺傳學(xué)風(fēng)險因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險因素。

（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對較高的一個因素[17]。

（2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。

（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。

自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素[15]。

2.藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險的重要因素。

3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險[3]。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。

三、肝臟對藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性

耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。

適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。

肝臟對藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。例如，1968－1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)[28]，201例結(jié)核菌素試驗陽性者預(yù)防性服用異煙肼，定期監(jiān)測顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清ALT升高達15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至1年時檢測發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中[29-31]，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。

四、發(fā)病機制

DILI發(fā)病機制復(fù)雜，往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預(yù)測，也稱固有型DILI[32,33]。藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機制。

特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機制是近年的研究熱點。藥物代謝酶系（細胞色素P450等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運蛋白功能異常[34-37]，而HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答[38]，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點可增加宿主對DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡[39-47]。持久和過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進DILI進展[48-52]。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號通路，促進細胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生[53-56]。適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先，細胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險信號可活化抗原遞呈細胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答[57-63]。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo)IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是促使DILI進展的因素[64]；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進展[64-68]。最后需要指出，藥物在啟動肝損傷的同時也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）[69,70]。肝損傷啟動后，若RTR缺乏則損傷迅速進展，若RTR及時而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素[70]。

五、DILI的病理

DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對組織學(xué)改變進行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數(shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性[72-74]。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機制，例如肝細胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷[75]，肝細胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷[76]。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴重程度分級系統(tǒng)可用。附表2[71]對評估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時參考。

六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)

（一）DILI的臨床分型 1.固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機制的分型。固有型DILI具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型DILI已相對少見，除非收益明顯大于風(fēng)險的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化[32]。多種藥物可引起IDILI[3,77]。

IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷[3,77]。2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[2,3,78]。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性[15,79-81]。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常[82]。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性[24]。

3.肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細胞類型的分類。

由國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為[3,77,83]：（1）肝細胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異常”。R＝（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。在病程中的不同時機計算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對少見，發(fā)病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝?。≒H）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。4.DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤

（二）DILI的臨床表現(xiàn)

急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。

七、實驗室、影像和病理檢查

（一）實驗室檢查

多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（＞5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對患者血常規(guī)的影響。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。

對于ALP升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。

（二）影像檢查

急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴張。影像學(xué)對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。

（三）DILI新的生物標(biāo)志物

理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴重程度，鑒別適應(yīng)性和進展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴重程度及預(yù)后，但對DILI診斷缺乏特異性[3,84,90]。

近年報道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細胞凋亡相關(guān)的細胞角蛋白18片段（CK-18Fr）[91]，可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受體（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL）[91]；與細胞壞死相關(guān)的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；線粒體特異性生物標(biāo)志物[91,97]；針對CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體[84,96]；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物[98]；反映對DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白等的基因多態(tài)性[92,93]。但上述標(biāo)志物對DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價值尚需廣泛驗證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物[85,99]，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對-苯醌亞胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物[93,100]。

（四）病理組織學(xué)檢查

經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。

八、診斷和鑒別診斷

當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。

（一）診斷要點

1.DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI診斷至關(guān)重要。

2.當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%[80]；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸病（IBD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷[102]，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時，仔細甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴重程度均可能被低估。

3.鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）[103]，此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況[104]：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對治療決策更具參考意義。4.下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果關(guān)系評估方案

DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）[105]。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評估法[106]，實踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對不同類型DILI的評分標(biāo)準(zhǔn)進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整[105,108]。有評估認為Maria & Victorino評估法[106,109]和Naranjo計分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕Ｗ罱绹岢龅慕Y(jié)構(gòu)性專家觀點程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進一步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點；（3）危險因素；（4）合并應(yīng)用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學(xué)檢查。

RUCAM量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級[105]。極可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。

SEOP評估結(jié)果分為6級。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關(guān)系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進行有意義的評分。

（三）診斷流程

DILI的診斷流程參見圖2。

（四）DILI嚴重程度分級

目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1～5級[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對其進一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：

? 0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。? 1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀[3,114]。

? 2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。

? 3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。

? 4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦病；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。

? 5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（五）DILI的規(guī)范診斷格式

完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。診斷舉例：

? 藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴重程度3級。

? 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴重程度2級。

（六）鑒別診斷

1.鑒別診斷要點DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃?、?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之[116]。對正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一[117, 118]，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117, 118]。

對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：

1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）

2.推薦RUCAM因果關(guān)系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8分為極可能（Highly probable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）

3.完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）

5.有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時應(yīng)注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）

九、DILI的治療

DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

（一）停藥

及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復(fù)時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。

由于機體對藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。

美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。

（二）藥物治療

重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基[124-127]，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），總療程不低于3 d。治療過程中應(yīng)嚴格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學(xué)會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。

糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應(yīng)嚴格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI[133]。有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇[134,135]和甘草酸制劑[136,137]；炎癥較輕者可試用水飛薊素[138]。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）[139,140]。有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）[141-143]治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。對SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[86]。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強胎兒監(jiān)護以把握終止妊娠時機。

（三）肝移植

對出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植[128]。推薦意見：

6.DILI的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）

7.為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（1B）8.對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）

對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）

9.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹慎，需嚴格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險。宜用于治療免疫機制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）

10.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）

11.輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）

12.對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）

十、DILI的預(yù)后

急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復(fù)[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30 d短期預(yù)后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預(yù)后的關(guān)系不大。

藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊列研究初步結(jié)果顯示[79]，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對判斷DILI預(yù)后有重要參考價值。其核心內(nèi)容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強烈提示該藥在擴大人群的應(yīng)用中可能引起嚴重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗中，1000個受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對預(yù)測DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：

13.Hy’s法則對判斷DILI預(yù)后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

十一、DILI的預(yù)防、管理與展望

（一）預(yù)防和管理

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護人員和公眾對DILI的認知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險管理，主要包括：

（1）對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。（2）上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測和評價過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國現(xiàn)已建成擁有34個省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、20萬基層用戶和超過660萬份個案報告的國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，ADR個案報告可通過基層單位自發(fā)上報，為其及時發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對提供了良好的技術(shù)和制度保障[147]。

（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]。控制藥物處方量，避免濫用藥物。

（4）用藥期間定期進行肝臟生化學(xué)檢測。

（5）加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。（6）加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯誤認識。如能開發(fā)出可靠的預(yù)測DILI的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會對DILI的風(fēng)險管理有很大幫助。

（二）展望

LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進展之一[7,8]。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護人員和公眾及時了解關(guān)于DILI的科學(xué)知識，充分警覺和規(guī)避DILI風(fēng)險，同時也將對未來DILI的臨床和基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大影響和推動，重點包括：

（1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測預(yù)警系統(tǒng)。

（2）開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機對照和合理干預(yù)的臨床研究，推進對DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解。（3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評估DILI發(fā)病前后及個體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對海量信息進行科學(xué)的統(tǒng)計處理，探討DILI信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動對DILI發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對DILI進行預(yù)測、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

（4）不同病因所致肝損傷的共性和個性問題。

（5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。

（6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。推薦意見：

14.據(jù)DILI風(fēng)險管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識別高風(fēng)險患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險。（1B）

15.臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強針對公眾的健康教育和風(fēng)險管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應(yīng)，促使改變其安全無毒的錯誤觀念，警惕民間偏方、驗方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

16.HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對DILI的認知，在臨床實踐和科研中可充分加以運用。（1B）

（本指南受國家“十二五”重大專項課題支持，課題編號：2012ZX09303-001）參考文獻略

第四篇：2004年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會結(jié)節(jié)性脂膜炎診治指南

2004年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會結(jié)節(jié)性脂膜炎診治指南（草案）

結(jié)節(jié)性脂膜炎（nodular panniculitis）是一種原發(fā)于脂肪小葉的非化膿性炎癥。1892年Heifer首先記載本病，1925年Weber進一步描述它具有復(fù)發(fā)性和非化膿性特征。1928年Christian強調(diào)了發(fā)熱的表現(xiàn)，此后被稱為特發(fā)性小葉性脂膜炎或復(fù)發(fā)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎，即韋伯病（Weber-Chris-tian disease）。結(jié)節(jié)性脂膜炎病因不明。其組織病理學(xué)特征是：早期為脂肪細胞變性、壞死和炎癥細胞浸潤。伴有不同程度的血管炎癥改變：繼之出現(xiàn)以吞噬脂肪顆粒為特點的脂質(zhì)肉芽腫反應(yīng)，可有泡沫細胞、噬脂性巨細胞、成纖維細胞和血管增生等；最后皮下脂肪萎縮纖維化和鈣鹽沉著。本病好發(fā)于女性，約占75%，任何年齡均可發(fā)病，但以30～50歲最為多見。發(fā)病率無種族差異。臨床表現(xiàn)

1．1 癥狀與體征

臨床上呈急性或亞急性過程，以反復(fù)全身不適、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮下結(jié)節(jié)為特征。受累的皮膚反復(fù)發(fā)生紅斑，時有壓痛，并有水腫性皮下結(jié)節(jié)。損害呈多發(fā)性、對稱性、成群分布，最常受累的部位是雙下肢。常伴全身不適、發(fā)熱與關(guān)節(jié)疼痛。亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、體重下降、肝脾腫大及其他內(nèi)臟損害。其病程有很大差異，主要取決于受累器官的情況。根據(jù)受累部位，可分為皮膚型和系統(tǒng)型。

1．1．1 皮膚型：病變只侵犯皮下脂肪組織，而不累及內(nèi)臟，臨床上以皮下結(jié)節(jié)為特征，皮下結(jié)節(jié)大小不等，直徑一般為1～4em，亦可大至10 em以上。在幾周到幾個月的時間內(nèi)成群出現(xiàn)，呈對稱分布，好發(fā)于股部與小腿，亦可累及上臂，偶見于軀干和面部。皮膚表面呈暗紅色，伴有水腫0亦可呈正常皮膚色，皮下結(jié)節(jié)略高出皮面，質(zhì)地較堅實，可有自發(fā)痛或觸痛。結(jié)節(jié)位于皮下深部時，能輕度移動，位置較淺時與皮膚粘連，活動性很小。結(jié)節(jié)反復(fù)發(fā)作，問歇期長短不一。結(jié)節(jié)消退后，局部皮膚出現(xiàn)程度不等的凹陷和色素沉著，這是由于脂肪萎縮、纖維化而殘留的萎縮性瘢痕。有的結(jié)節(jié)可自行破潰，流出棕黃色油樣液體，此稱為液化性脂膜炎（1iquefying panniculi-tis）。它多發(fā)生于股部和下腹部，小腿伸側(cè)少見，愈后形成不規(guī)則的瘢痕。約半數(shù)以上的皮膚型患者伴有發(fā)熱，可為低熱、中度熱或高熱，熱型多為間歇熱或不規(guī)則熱，少數(shù)為弛張熱。通常在皮下結(jié)節(jié)出現(xiàn)數(shù)日后開始發(fā)熱，持續(xù)時間不定，多在1～2周后逐漸下降，可伴乏力、肌肉酸痛、食欲減退．部分病例有關(guān)節(jié)疼痛，以膝、踝關(guān)節(jié)多見，呈對稱性、持續(xù)性或反復(fù)性，關(guān)節(jié)局部可紅腫，但不出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。多數(shù)患者可在3～5年內(nèi)逐漸緩解，預(yù)后良好。

1．1．2 系統(tǒng)型：除具有上述皮膚型表現(xiàn)外，還有內(nèi)臟受累。內(nèi)臟損害可與皮膚損害同時出現(xiàn)，也可出現(xiàn)在皮膚損害后，少數(shù)病例廣泛內(nèi)臟受損先于皮膚損害。各種臟器均可受累，包括肝、小腸、腸系膜、大網(wǎng)膜、腹膜后脂肪組織、骨髓、肺、胸膜、心肌、心包、脾、腎和腎上腺等。系統(tǒng)型的發(fā)熱一般較為特殊，常與皮疹出現(xiàn)相平行。多為弛張熱，皮疹出現(xiàn)后熱度逐漸上升，可高達4O℃，持續(xù)l～2周后逐漸下降。消化系統(tǒng)受累較為常見，出現(xiàn)肝損害時可表現(xiàn)為右季肋部疼痛、肝腫大、脂肪肝、黃疸與肝功能異常。侵犯腸系膜、大網(wǎng)膜、腹膜后脂肪組織，可出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹部包塊、腸梗阻與消化道出血等。骨髓受累，可出現(xiàn)全血細胞減少。呼吸系統(tǒng)受累，可出現(xiàn)胸膜炎、胸腔積液、肺門陰影和肺內(nèi)一過性腫塊，累及腎臟可出現(xiàn)一過性腎功能不全。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可導(dǎo)致精神異?；蛏裰菊系K，本型預(yù)后差，內(nèi)臟廣泛受累者可死于多臟器功能衰竭、上消化道等部位的大出血或感染。

1．2 實驗室檢查

多為非特異改變?？沙霈F(xiàn)血沉顯著加快。血象可出現(xiàn)白細胞總數(shù)輕度增高，中性粒細胞核左移，后期因骨髓受累可有貧血、白細胞與血小板減少。如肝、腎受累可出現(xiàn)肝、腎功能異常．可有血尿和蛋白尿。有的可有免疫學(xué)異常如免疫球蛋白增高、補體降低和淋巴細胞轉(zhuǎn)化率下降。血清與尿淀粉酶、血清脂肪酶和僅1-抗胰蛋白酶正常，這可與繼發(fā)于胰腺疾病的脂膜炎鑒別。診斷要點

2．1 臨床特征

①好發(fā)于青壯年女性；②以反復(fù)發(fā)作與成批出現(xiàn)的皮下結(jié)節(jié)為特征。結(jié)節(jié)有疼痛感和顯著觸痛，消退后局部皮膚出現(xiàn)程度不等的凹陷和色素沉著；③常伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛與肌痛等全身癥狀；④ 當(dāng)病變侵犯內(nèi)臟脂肪組織，視受累部位不同而出現(xiàn)不同癥狀。內(nèi)臟受累廣泛者?？沙霈F(xiàn)多臟器功能衰竭、大出血或并發(fā)感染。

2．2 病理診斷

皮膚結(jié)節(jié)活檢的組織病理學(xué)改變是診斷的主要依據(jù)，可分為三期：①第一期（急性炎癥期）：在小葉內(nèi)脂肪組織變性壞死。有中性粒細胞、淋巴細胞和組織細胞浸潤，部分伴有血管炎改變。②第二期（吞噬期）：在變性壞死的脂肪組織中有大量巨噬細胞浸潤。吞噬變性的脂肪細胞，形成具有特征性的泡沫細胞。③第三期（纖維化期）：泡沫細胞大量減少或消失，被纖維母細胞取代；炎癥反應(yīng)消失，纖維組織形成。

2．3 鑒別診斷

根據(jù)以上臨床及組織病理學(xué)特點可以作出診斷，但需與以下幾種疾病鑒別：

2．3．1 結(jié)節(jié)性紅斑：亦可發(fā)生對稱性分布的皮下結(jié)節(jié)，但結(jié)節(jié)多局限于小腿伸側(cè)，不破潰，3～4周后自行消退，愈后無萎縮性瘢痕。全身癥狀輕微，無內(nèi)臟損害。繼發(fā)于其他系統(tǒng)性疾?。ㄈ绨兹〉龋┱?，則伴有相關(guān)疾病的癥狀。病理表現(xiàn)為間隔性脂膜炎伴有血管炎。

2．3．2 硬紅斑：主要發(fā)生在小腿屈側(cè)中下部．疼痛較輕．但可破潰形成難以愈合的潰瘍。組織病理學(xué)表現(xiàn)為結(jié)核結(jié)節(jié)或結(jié)核性肉芽腫，并有明顯血管炎改變。

2．3．3 組織細胞吞噬性脂膜炎（histiocytic cvtophagic panni-culitis）：亦可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、反復(fù)發(fā)熱、肝腎功能損害、全血細胞減少及出血傾向等，但一般病情危重，進行性加劇。最終死于出血。組織病理學(xué)變化可出現(xiàn)吞噬各種血細胞及其碎片的所謂“豆袋狀”組織細胞。可與本病鑒別。

2．3．4 結(jié)節(jié)性多動脈炎：常見的皮膚損害亦是皮下結(jié)節(jié)．其中心可壞死形成潰瘍，但結(jié)節(jié)沿動脈走向分布．內(nèi)臟損害以。腎臟與心臟最多見，外周神經(jīng)受累十分常見。核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（p-ANCA）與乙型肝炎表面抗原陽性具有診斷價值，病理證實有中、小動脈壞死性血管炎，動脈壁有粒細胞與單核細胞浸潤。

2．3．5 皮下脂膜樣T細胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitislikeT ce11s lymphoma）：表現(xiàn)為高熱、肝脾腫大、全血細胞減少及出血傾向．與系統(tǒng)型結(jié)節(jié)性脂膜炎極其相似。但脂肪組織中有腫瘤細胞浸潤：均為中小多形T細胞，核型呈折疊、腦回狀或高度扭曲等畸形，具有重要的診斷價值，常有反應(yīng)性吞噬性組織細胞出現(xiàn)。免疫組織化學(xué)CD45RO和CD4陽性，而CD20陰性。

2．3．6 惡性組織細胞?。╩alignant histiocytosis）：與系統(tǒng)型結(jié)節(jié)性脂膜炎相似，表現(xiàn)為高熱、肝脾腫大、全血細胞減少、紅斑、皮下結(jié)節(jié)等，但組織細胞異形性明顯，并可出現(xiàn)多核巨異常組織細胞，病情更為兇險，預(yù)后極差。

2．3．7 皮下脂質(zhì)肉芽腫?。╯ubcutaneous lipogranulomatosis）：皮膚損害為結(jié)節(jié)或斑塊，結(jié)節(jié)直徑通常為0．5 3 cm，大者可達10～15 cm，質(zhì)較硬，表面皮膚呈淡紅色或正常膚色。輕壓痛，分布于面部、軀干和四肢，以太腿內(nèi)側(cè)常見，可持續(xù)0．5 1年后逐漸隱退，且不留萎縮和凹陷。無發(fā)熱等全身癥狀 早期的病理改變?yōu)橹镜募毙匝装Y，有脂肪細胞變性壞死，中性粒細胞、組織細胞和淋巴細胞浸潤，晚期發(fā)生纖維化，組織內(nèi)出現(xiàn)大小不一的囊腔。本病好發(fā)于兒童。結(jié)節(jié)散在分布，消退后無萎縮和凹陷，無全身癥狀，有自愈傾向。

2．3．8 類固醇激素后脂膜炎（poststeroid panniculitis）：風(fēng)濕熱。腎炎或白血病的兒童短期內(nèi)大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素．在糖皮質(zhì)激素減量或停用后的1—13 d內(nèi)出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)．直徑約0.5～4 cm，表面皮膚正?；虺溲?，好發(fā)于因應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而引起的皮下脂肪積聚最多的部位，如頰部、下頜、上臂和臀部等處，數(shù)周或數(shù)月后可自行消退，無全身癥狀，如激素加量或停用后再度應(yīng)用也可促使結(jié)節(jié)消退。多數(shù)病例無全身癥狀。如激素加量或停用后再度應(yīng)用也可促使結(jié)節(jié)消退。多數(shù)病例無全身癥狀。組織病理可見病變在脂肪，有泡沫細胞、組織細胞和異物巨細胞浸潤及變性的脂肪細胞出現(xiàn)，該細胞可見針形裂隙。本病無特殊治療，皮膚損害可自行消退而無瘢痕。

2．3．9 冷性脂膜炎（cold panniculitis）：本病是一種由寒冷直接損傷脂肪組織引起的一種物理性脂膜炎，表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)性損害，多發(fā)生于嬰幼兒，成人則多見于凍瘡患者或緊身衣褲所致的血液循環(huán)不良者。本病好發(fā)于冬季。受冷數(shù)小時或3 d后于暴露部位如面部和四肢等處出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)。直徑2～3cm，也可增大或融合成斑塊，質(zhì)硬、有觸痛、呈紫紺色，可逐漸自行消退而不留痕跡。主要病理變化為急性脂肪壞死。

2．3．10 其他：還需同胰腺性脂膜炎（胰腺炎和胰腺癌）、麻風(fēng)、外傷或異物所致的皮下脂肪壞死等相鑒別。此外尚須排除1一抗胰蛋白酶缺乏性脂膜炎。治療方案與原則

目前尚無特效治療。在急性炎癥期或有高熱等情況下．一般用糖皮質(zhì)激素，通常有明顯療效。對系統(tǒng)型患者，特別是重癥病例，可同時加用1—2種免疫抑制劑．并根據(jù)內(nèi)臟受累情況進行相應(yīng)的處理，同時加強支持療法。

3．1 一般治療

首先應(yīng)去除可疑病因，如消除感染灶，停用可疑的致病藥物。適當(dāng)選用抗生素控制感染?？呻S意運動，但應(yīng)避免受累部位創(chuàng)傷。不需要特殊的飲食。

3．2 藥物治療

非甾體抗炎藥（NSAIDs）可使發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和全身不適減輕。病情急性加重者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）可使體溫下降、結(jié)節(jié)消失，但減量或停藥后部分病例癥狀可再發(fā)。氯喹或羥氯喹、硫唑嘌呤、沙利度胺（反應(yīng)停）、環(huán)磷酰胺、四環(huán)素（可能有抗脂肪酶活性）、肝素（能釋放脂蛋白脂酶，且具有抗凝活性與抗炎特性）、環(huán)孢素與霉酚酸酯等亦有一定療效，特別是重癥患者可試用。以下是幾種常用的治療藥物：

3．2．1 NSAIDs：① 阿司匹林：主要用于退熱及減少血栓烷的產(chǎn)生。常用劑量300～600 mg每天4～6次，不得超過4，餐時或餐后服用。3～5 d后才能明顯見效，最大的抗炎作用一般在2-4周內(nèi)達到。有肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥等不良反應(yīng)、出血性疾病與哮喘者禁用。孕婦慎用。②吲哚美辛：詳見強直性脊柱炎診治指南。該藥退熱好，且價格便宜。在開始治療的頭幾天可引起頭痛，但如初始劑量減半，隨后增加，有時可避免此副作用。如與阿司匹林、丙磺舒或甲氨蝶呤合用，可增加其相關(guān)毒性；與肼苯達嗪、卡托普利及β-受體阻滯劑等降壓藥合用。可降低其降壓作用；與速尿和噻嗪類利尿劑合用可減弱其利尿作用。孕婦應(yīng)用此藥通常是安全的。③其他NSAIDs：詳見類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南。

3．2．2 糖皮質(zhì)激素：在病情急性加重時可選用。糖皮質(zhì)激素（如潑尼松），常用劑量為每天40～60 mg，可一次或分次服用，當(dāng)癥狀緩解后2周逐漸減量（可參考系統(tǒng)性紅斑狼瘡用藥）。

3．2．3 免疫抑制劑：較常用的有硫唑嘌呤、羥氯喹或氯喹、沙利度胺（反應(yīng)停）、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素與霉酚酸脂等（具體用法可參照有關(guān)診治指南）。①硫唑嘌呤：常用劑量為每天50～100mg，可1次或分2次服用。為防止骨髓抑制，開始以1mg/kg ?d 連用6-8周后加量，最大劑量不得超過2．5 mg/kg?d。如與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用可引起嚴重的白細胞減少癥。對肝、腎與造血系統(tǒng)均有一定毒性，故應(yīng)定期查血常規(guī)和肝腎功能。妊娠期不宜服用。②氯喹或羥氯喹：氯喹常用劑量為0．25 ；羥氯喹為200 mg每天1～2次，起效后改為每天100～200 mg長期維持治療。長期服用要警惕視網(wǎng)膜病變與視野改變，要每半年作1次眼科檢查。③環(huán)磷酰胺：常用劑量為每天2．5～3 mg/kg，每日1次或分次口服：重癥者可每次500～1000 mg/m2 體表面積，每2-4周靜脈滴注1次。嚴重骨髓抑制者或孕婦禁用。使用期間要定期查血常規(guī)和肝、腎功能并注意預(yù)防出血性膀胱炎等不良反應(yīng)。④環(huán)孢素：常用劑量為每日2.5～4 mg/kg，分2～3次服用。難以控制的高血壓禁用。孕婦慎用。⑤沙利度胺（thalidomide，反應(yīng)停）：常用劑量為每天100～300 mg，晚上或餐后至少1 h服用。如體重少于50，要從小劑量開始。由于有致胎兒畸形作用，孕婦禁用。

3．2．4 其他：有人建議可用飽和碘化鉀溶液，每天3次。每次5滴，逐日加量，每次加1滴，直至每天3次，每次30滴?？捎猛该髻|(zhì)酸酶，每次1500 U。配合青霉素與鏈霉素肌肉注射，每3 d 1次。預(yù)后

本病預(yù)后個體差異較大，只有皮膚表現(xiàn)者，常多年緩解與惡化交替出現(xiàn)；有內(nèi)臟器官累及者，預(yù)后差，病死率高。

第五篇：白內(nèi)障診治注意事項

白內(nèi)障診治注意事項

老年人由于晶狀體的彈性減弱，睫狀肌的調(diào)節(jié)力減弱，看書或?qū)懽值臅r間稍長一些就會引起眼球脹痛，甚至頭痛不適。因此，閱讀和看電視的時間應(yīng)控制，每隔1小時應(yīng)到戶外活動或閉眼休息10～15分鐘。晚上或光線較暗時，看書時間不應(yīng)過長，應(yīng)合理安排閱讀和休息。另外，有遠視、近視或散光的老年人應(yīng)到醫(yī)院檢查，配戴合適的遠視鏡和老花鏡，以減少視疲勞。白內(nèi)障手術(shù)后的病人，出院后即可除去紗布墊遮蓋。剛開始時患者可能不適應(yīng)強烈光線，可戴墨鏡以遮擋強光，同時也可以遮擋灰塵。做了手術(shù)的眼睛應(yīng)滴用抗生素和激素眼藥水1個月左右，以抗感染。還要定期復(fù)查術(shù)眼，同時盡量避免碰撞術(shù)眼，以免切口愈合不良而裂開。術(shù)后初期不可過度用眼，老年性白內(nèi)障是我國老年人中最常見的致盲性眼病。它是由于眼內(nèi)透明的晶狀體發(fā)生變性和“老化”，逐漸變得混濁而不透明，并造成視力減退，甚至看不見。多發(fā)生在50歲以后，且隨年齡增加而增加。當(dāng)白內(nèi)障發(fā)展到一定程度，對視力有明顯影響時，可以作白內(nèi)障摘除手術(shù)，并可同時植入人工晶體，或在手術(shù)后配戴適度的眼鏡或角膜接觸鏡，達到重見光明，恢復(fù)正常生活和工作的能力。

1、◎ 術(shù)后一周內(nèi)洗臉、洗澡時避免污水入眼。

2、◎ 術(shù)后一個月內(nèi)避免劇烈運動和負重，以免用力過度，眼壓過高而引起手術(shù)切口裂開，有便秘和咳嗽者，宜用藥物加以控制。

3、◎ 術(shù)后3個月內(nèi)，避免揉擦、碰撞術(shù)眼。眼前房人工晶體、帶虹膜隔人工晶狀體植入者需長期避免用手揉擦眼睛，以免人工晶狀體與角膜磨擦而損傷角膜內(nèi)皮。

4、◎?qū)τ?0歲以下的先天性白內(nèi)障，術(shù)后必須指導(dǎo)家長對患兒進行弱視治療。由于許多家長并不了解弱視治療的重要性，常常以為白內(nèi)障手術(shù)后即大功告成。在此提醒：白內(nèi)障只是給患兒提供一個訓(xùn)練視力的機會，術(shù)眼視力的好壞取決于弱視治療。

5、◎出院后，需到醫(yī)院（天津254醫(yī)院預(yù)約）復(fù)診四次。

白內(nèi)障手術(shù)術(shù)中注意事項：

一、手術(shù)中不要咳嗽，因咳嗽會增加眼壓不利手術(shù)進行。

二、手術(shù)前給予之口服藥及眼藥水，請配合使用。

三、手術(shù)前會剪睫毛以防止細菌感染。

四、手術(shù)采局部麻醉，特殊情況采全身麻醉。

五、手術(shù)中請勿移動頭部，非必要不要說話。

六、手術(shù)前請上廁所，以防止手術(shù)中想上廁所。

要注意眼睛的防護，防止機械性、放射線對眼睛的損傷，教育兒童不要用銳器打鬧，不要玩危險玩具，以避免外傷性白內(nèi)障的發(fā)生。

并發(fā)性白內(nèi)障當(dāng)積極治療原發(fā)病，如糖尿病應(yīng)控制血糖;慢性葡萄膜炎應(yīng)積極查找病因，并堅持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。老年性白內(nèi)障是多發(fā)病，原因復(fù)雜，包括營養(yǎng)、代謝、內(nèi)分泌變化、紫外線照射、環(huán)境因素等，預(yù)防應(yīng)根據(jù)情況注意營養(yǎng)及防護。

強大的抗氧化劑能夠保護對抗氧化傷害所累積的影響，使眼睛免受陽光紫外線的損害，進而起到防治白內(nèi)障的作用。

尤其是葉黃素和玉米黃質(zhì)的物質(zhì)

尤其是葉黃素和玉米黃質(zhì)的物質(zhì)，具有很強的抗氧化劑作用，它可以吸收進入眼球內(nèi)的有害光線，預(yù)防眼睛的老化，延緩視力減退，達到最佳的晶狀體保護效果。

包括菠菜、青椒、綠色花椰菜、芥藍等

葉黃素和玉米黃質(zhì)常見于深綠色蔬菜之中，包括菠菜、青椒、綠色花椰菜、芥藍等都含有豐富的葉黃素和玉米黃質(zhì)。

另一種抗氧化劑就是維生素C。

維生素C已被公認為能夠保護眼睛晶狀體中蛋白質(zhì)和其他成分，維生素C能幫助膠原加強微血管的力量，從而營養(yǎng)視網(wǎng)膜，避免紫外線的損害。已有研究顯示，健康眼睛晶狀體里有很高的維生素C，而在白內(nèi)障患者眼睛的晶狀體里維生素C的含量就少得多。

因此多吃新鮮蔬菜和水果，尤其是深綠色蔬菜，對老人預(yù)防白內(nèi)障是有利的。但也要盡量避免其它食物對白內(nèi)障預(yù)防所帶來的影響。

油炸食品會加速氧化反應(yīng)，使人容易患白內(nèi)障，如人造脂肪、人造黃油、動物脂肪等。其次全脂奶粉、牛奶、奶油、奶酪、冰淇淋等含乳糖豐富的乳制品，如牛奶中含有的乳糖，通過乳酸酶的作用，分解成半乳糖，一些人對牛奶中的半乳糖的代謝能力下降。

另外半乳糖會干擾奶制品中維生素B2的利用，使其沉積在老年人眼睛的晶狀體上，使蛋白質(zhì)發(fā)生變性，導(dǎo)致晶狀體透明度降低，容易誘發(fā)或加重白內(nèi)障。

研究發(fā)現(xiàn)，大量食鹽者也容易增加患白內(nèi)障的危險。攝取高劑量鹽的人除了易患白內(nèi)障，還易患糖尿病、高血壓。

長時間暴露在強烈光線下會增加人患白內(nèi)障的危險，專家建議，應(yīng)避免人長期在強光下活動或工作，如果需要長期在陽光下工作，就應(yīng)佩戴質(zhì)量好的太陽鏡，并定期對眼睛進行檢查。