第一篇：2010培訓(xùn)教材 偏差處理

（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010培訓(xùn)教材）

偏差處理

一概述

偏差：是指批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。是指產(chǎn)品檢驗(yàn)，生產(chǎn)、包裝或貯存過(guò)程中發(fā)生的任何偏離批準(zhǔn)的規(guī)程、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、趨勢(shì)、設(shè)備或非參數(shù)非計(jì)劃性差異。偏差可能會(huì)影響生產(chǎn)物料的純度、強(qiáng)度、質(zhì)量、功效或安全性，也可能會(huì)影響用于生產(chǎn)、儲(chǔ)藏、產(chǎn)品分發(fā)，及法律法規(guī)符合性的，已驗(yàn)證的設(shè)備或工藝。

偏差管理：是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。即根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)、現(xiàn)物、現(xiàn)實(shí)、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，查找原因，制定糾正和預(yù)防措施，并通過(guò)PDCA循環(huán)，即計(jì)劃---執(zhí)行---檢驗(yàn)---處理來(lái)進(jìn)行改進(jìn)的盒創(chuàng)新。從而促進(jìn)組織的整合能力和應(yīng)變能力。建立偏差調(diào)查管理程序有利于產(chǎn)生偏差批次產(chǎn)品經(jīng)過(guò)調(diào)查后得出正確的處理，及時(shí)糾正產(chǎn)生偏差的原因，通過(guò)采取預(yù)防措施避免事件的再次發(fā)生。

偏差分析是通過(guò)審核批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、現(xiàn)場(chǎng)考察、人員詢問(wèn)等方式，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、生產(chǎn)過(guò)程調(diào)查和相關(guān)批次的質(zhì)量追朔，進(jìn)行偏差性質(zhì)的分析和質(zhì)量造成影響的評(píng)估并決定放行與否，同時(shí)探索更優(yōu)化的工藝條件、生產(chǎn)、質(zhì)量管理流程的過(guò)程。

嚴(yán)差確認(rèn)是指根據(jù)事先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)程序，對(duì)偏差有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。在實(shí)驗(yàn)室偏差 中即確認(rèn)為OOS或是OOE，在全面偏差調(diào)查中即確認(rèn)為生產(chǎn)工藝偏差或是非生產(chǎn)工藝偏差。

偏差評(píng)估是指偏差經(jīng)過(guò)確認(rèn)后進(jìn)人調(diào)查階段，調(diào)查必須是完全的、及時(shí)的，不帶有任 何偏見，記錄是完整和規(guī)范的。

偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題、解決問(wèn)題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手 段，對(duì)提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具有重大意義。

二、偏差管理

(一)偏差管理的目的

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》規(guī)定，任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及操作規(guī)程等的情況，均應(yīng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及產(chǎn)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說(shuō)明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，形成調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的制定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)米取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

確保在制造和與質(zhì)量相關(guān)的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調(diào)查并評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的影響，以保持與GMP執(zhí)行的一致性，同時(shí)對(duì)所采取的措施進(jìn)行記錄及執(zhí)行。(二)偏差分類

1.根據(jù)偏差管理的范圍，偏差分流如下：

.根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實(shí)驗(yàn)室偏差和生產(chǎn)偏差兩類。

實(shí)驗(yàn)室偏差是指與檢驗(yàn)過(guò)程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過(guò)程等問(wèn)題引起的偏差。實(shí)驗(yàn)室異常的檢驗(yàn)結(jié)果包括超標(biāo)結(jié)果(OOS)和非期望結(jié)果(OOE)。而超趨勢(shì)結(jié)果(OOT)作為非期望結(jié)果(OOE)的一種，廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧中。，OOS(Out。fSpecification)：超標(biāo)結(jié)果，是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。

OOE(O：t。fExpectation)：非期望結(jié)果，是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果超過(guò)歷史的、預(yù)期的或先前勢(shì)的一個(gè)或一系列結(jié)果。這類結(jié)果并未超標(biāo)。以下類別的結(jié)果均稱為非期望結(jié)果。

同一制備樣品的重復(fù)檢驗(yàn)結(jié)果或重復(fù)制備樣品的檢驗(yàn)結(jié)果顯示不良的精密度。

基于對(duì)檢驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)樣品或檢驗(yàn)方法的認(rèn)識(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果超出正常的范圍。

超趨勢(shì)結(jié)果OOT(Out。fTrends)：是指隨時(shí)間的變化，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出歷史的預(yù)期的或先前的一系列結(jié)果。(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)，形成一定的趨勢(shì)。

非實(shí)驗(yàn)室偏差指在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生 實(shí)際或潛在的影響的偏差。非實(shí)驗(yàn)室偏差又可分為：

非生產(chǎn)工藝偏差系指因操作工未按程序操作，設(shè)備故障，生產(chǎn)環(huán)境或錯(cuò)誤投料等原因所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差。

生產(chǎn)工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。

2．根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小，可將偏差類如下

次要偏差：屬細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無(wú)需進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。

主要偏差：屬較重大的偏差，該類偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響。必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進(jìn)行整改。

重大偏差：該類偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢。必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長(zhǎng)期的預(yù)防性措施。

三、偏差處理的職責(zé)及要求

(一)偏差處理人員的職責(zé) 1．所有職員

(1)接受偏差調(diào)查程序相關(guān)的培訓(xùn)課程。

(2)按照偏差調(diào)查程序規(guī)定的定時(shí)限上報(bào)直接主管、技術(shù)支持部門或質(zhì)量部們?nèi)藛T、質(zhì)量受權(quán)人，不得私自隱瞞偏差或?qū)ζ钸M(jìn)行處理。2．調(diào)查小組

技術(shù)支持部門或質(zhì)量部人員、(1)調(diào)查小組由來(lái)自技術(shù)支持部門、質(zhì)量部、生產(chǎn)及工程部等的專家組成，以進(jìn)行全面、及時(shí)的調(diào)查。

(2)整理收集適用于調(diào)查的支持文件及記錄。

(3)進(jìn)行偏差分析。對(duì)有偏差的批次、設(shè)備、儀器或工藝進(jìn)行影響性分析和并提出可行性方案。

3．質(zhì)量部門

(1)負(fù)責(zé)對(duì)偏差報(bào)告和調(diào)查系統(tǒng)的管理。

(2)負(fù)責(zé)質(zhì)量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時(shí)限。

(3)在調(diào)查過(guò)程中與調(diào)查組長(zhǎng)協(xié)作。

(4)對(duì)調(diào)查的范圍和對(duì)產(chǎn)品影響性協(xié)調(diào)調(diào)查組進(jìn)行再評(píng)估。(5)批準(zhǔn)采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。

(6)批準(zhǔn)調(diào)查報(bào)告，包括批準(zhǔn)繼續(xù)使用受調(diào)查影響物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序的書面解釋。

(7)審閱、評(píng)估調(diào)查延期完成的合理性。

(8)決定產(chǎn)品、系統(tǒng)、儀器設(shè)備的處置。

(9)審核和批準(zhǔn)跟蹤及預(yù)防措施報(bào)告。

4．管理層

(1)確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次或停止生產(chǎn)操作。(2)為調(diào)查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調(diào)查人員和調(diào)查團(tuán)隊(duì)。(3)質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審閱批準(zhǔn)主要偏差和重要偏差。(二)偏差調(diào)查的要求

1．所有可能參與調(diào)查的人員，包括從偏差事件的發(fā)現(xiàn)至文件保存的人員，都應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，使他們?cè)趯?shí)際工作中都能了解偏差作用及處理程序，便于在工作中發(fā)現(xiàn)偏差、報(bào)告偏差，并能夠完成偏差調(diào)查組分配的工作任務(wù)。

2．應(yīng)規(guī)定報(bào)告及調(diào)查的時(shí)間周期，并根據(jù)事件的嚴(yán)重性，規(guī)定報(bào)告不同的管理層。3.每個(gè)調(diào)查從時(shí)間發(fā)起之日起，需在在規(guī)定的周期內(nèi)完成。

4．偏差管理要求任何人員出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告，偏差管理人員按照批準(zhǔn)的 偏差管理程序操作，任何人不能隱瞞不報(bào)告偏差及其產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差 處理。

(三)實(shí)驗(yàn)室偏差與生產(chǎn)偏差的關(guān)系

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)應(yīng)首先開展實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的偏差調(diào)查，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果異常存在不是實(shí)驗(yàn)室原因的可能性時(shí)，在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的任何階段，均可啟動(dòng)生產(chǎn)偏差調(diào)查，盡可能減少生產(chǎn)偏差所造成的影響。

(四)偏差產(chǎn)生的范圍

1.文件的制定和執(zhí)行方面

文件、規(guī)程版本錯(cuò)誤；文件的缺失；已批準(zhǔn)文件存在錯(cuò)誤或不完善的方面；具體操作人員未按照程序規(guī)定執(zhí)行；記錄與相應(yīng)的規(guī)程不一致；各種記錄未按規(guī)定執(zhí)行。

2．物料接收、取樣、儲(chǔ)存、發(fā)放方面

貨物損壞、標(biāo)簽錯(cuò)誤、未經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；未按照規(guī)定程序取樣、取樣過(guò)程對(duì)產(chǎn)品造成污染；儲(chǔ)存過(guò)程中物料狀態(tài)標(biāo)志錯(cuò)誤、物料超過(guò)有效期、物料儲(chǔ)存環(huán)境超標(biāo)；工藝用水個(gè)別監(jiān)測(cè)項(xiàng)目如電導(dǎo)率超標(biāo)；包裝材料存在缺陷；檢驗(yàn)過(guò)程中配置溶液未按規(guī)定條件放置等。

3.生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程的控制方面

未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)(如混合時(shí)間、溫度、壓力、噴霧率)；未執(zhí)行設(shè)備／儀器測(cè)試參數(shù)；中間產(chǎn)品儲(chǔ)存時(shí)間超期；超出工藝規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程規(guī)定的處理措施。

4．環(huán)境控制

無(wú)菌試驗(yàn)室或生產(chǎn)車間菌落數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、高效過(guò)濾器泄漏或未符合再確認(rèn)要求、壓差不符合標(biāo)準(zhǔn)、溫度或濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)、塵埃粒子數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、未授權(quán)人員出入控制區(qū)域、控制區(qū)域空氣或水的泄漏；對(duì)溫濕度有特殊要求的實(shí)驗(yàn)如IR、水分測(cè)定，實(shí)驗(yàn)環(huán)境不符合規(guī)定；

5．儀器設(shè)備校驗(yàn)

未按規(guī)定對(duì)計(jì)量?jī)x器設(shè)備進(jìn)行周期性校驗(yàn)；個(gè)別儀器使用前未校準(zhǔn)。6．清潔方面

設(shè)備未按照規(guī)程進(jìn)行清潔、消毒；檢驗(yàn)用容器清洗不徹底；色譜柱未按規(guī)程進(jìn)行清洗；清潔、消毒后容器具保存環(huán)境及時(shí)間不符合。

7．設(shè)備／設(shè)施／計(jì)算機(jī)及系統(tǒng)

生產(chǎn)設(shè)備或重要的輔助器具(如掃描儀、金屬探測(cè)器)出現(xiàn)故障，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備；儀器、設(shè)備預(yù)防性維護(hù)中對(duì)儀器產(chǎn)生影響；公用設(shè)施(如水、HVAC、壓縮空氣)故障可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)故障影響系統(tǒng)數(shù)據(jù)的完整性。

8．生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)處理

產(chǎn)出率不符合標(biāo)準(zhǔn)；物料平衡限度不符合規(guī)定；平行樣品檢驗(yàn)結(jié)果相差較大，換算、計(jì)算錯(cuò)誤；單位控制錯(cuò)誤；計(jì)算過(guò)程中保留位數(shù)不正確；批生產(chǎn)指令處方有誤。9．驗(yàn)證事宜

未驗(yàn)證的儀器、設(shè)備、程序、系統(tǒng)或測(cè)試方法用于物料、產(chǎn)品檢驗(yàn)及生產(chǎn)；未對(duì)變更 進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證審批。

10．其他

未在上述列出的、可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。

四、實(shí)驗(yàn)室偏差管理

(一)超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查

超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查是偏差調(diào)查的一種類型。產(chǎn)生OOS結(jié)果可能是實(shí)驗(yàn)室原因?qū)е拢部赡苁巧a(chǎn)過(guò)程中的差錯(cuò)等原因?qū)е碌?，所以O(shè)OS調(diào)查時(shí)首先應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查后如有必要應(yīng)擴(kuò)展到生產(chǎn)全過(guò)程的調(diào)查。產(chǎn)生質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面程序。任何超標(biāo)結(jié)果都必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。

1．實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查

當(dāng)OOS檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)時(shí)應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查的目的是確認(rèn)引起OOS的原因。即使因OOS結(jié)果判斷該批不合格，仍必須進(jìn)行調(diào)查以確定該結(jié)果是否影響到同類產(chǎn)品其他批號(hào)或其他產(chǎn)品。所有調(diào)查活動(dòng)包括調(diào)查結(jié)論和隨后采取的措施，并須記錄。

OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查須優(yōu)先于實(shí)驗(yàn)室其他日常活動(dòng)，特別是牽涉已分銷的產(chǎn)品(如投訴樣品檢驗(yàn)、穩(wěn)定性檢驗(yàn))，則實(shí)驗(yàn)室調(diào)查須在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。同時(shí)須立即通知實(shí)驗(yàn)室主管，必要時(shí)須通知質(zhì)量管理部和受權(quán)人。

調(diào)查必須是全面的、及時(shí)的、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經(jīng)得起科學(xué)推敲的。OOS調(diào)查的最初階段，應(yīng)該在檢驗(yàn)溶液丟棄前，對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)正確性進(jìn)行最初評(píng)估，如果是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤或儀器故障，可以使用原溶液進(jìn)一步檢測(cè)。如果最初的評(píng)估顯示在得到該數(shù)據(jù)的分析過(guò)程中沒有發(fā)生錯(cuò)誤，必須立即開展一個(gè)完全的OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。

由檢驗(yàn)人員同其主管或其他指定人員一起實(shí)施實(shí)驗(yàn)室調(diào)查目的是確定()OS結(jié)果的有效性(或是歸因于實(shí)驗(yàn)室誤差)。

(1)檢驗(yàn)人員使用了符合標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)過(guò)校驗(yàn)并通過(guò)系統(tǒng)適應(yīng)性確認(rèn)的儀器。

(2)當(dāng)OOS結(jié)果無(wú)法解釋時(shí)，檢驗(yàn)人員應(yīng)保留樣品制備液并通知主管。

(3)如錯(cuò)誤明顯，檢驗(yàn)人員應(yīng)立即記錄并停止進(jìn)一步檢驗(yàn)。

(4)回顧檢驗(yàn)方法，確定遵循了相關(guān)規(guī)程和技術(shù)要求。

(5)檢查原始數(shù)據(jù)，包括圖譜及任何非典型或可疑的信息。

(6)回顧檢驗(yàn)結(jié)果及其計(jì)算。

(7)確認(rèn)儀器性能，檢查保留的溶液和玻璃器皿的外觀，確定使用正確的容量，無(wú)污染的玻璃器皿。

(8)確定使用了適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)品、試劑及溶劑。

(9)評(píng)估檢驗(yàn)方法的執(zhí)行情況以確保其檢驗(yàn)是依據(jù)基于方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(10)評(píng)估分析或產(chǎn)品的歷史(至少10批或兩年的歷史數(shù)據(jù))。

(11)檢查取樣程序。

(12)檢查檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)歷史及其經(jīng)驗(yàn)。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查確認(rèn)錯(cuò)誤是源于檢驗(yàn)過(guò)程或樣品處理過(guò)程(包括取樣程序)時(shí)。則OOS結(jié)果無(wú)效。無(wú)效檢驗(yàn)結(jié)果的初步調(diào)查須被記錄在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告中。調(diào)查報(bào)告內(nèi)容包括對(duì)樣品處理或檢驗(yàn)期間發(fā)生錯(cuò)誤的詳細(xì)描述及其預(yù)防再次發(fā)生而采取的糾正措施。

再檢驗(yàn)的樣品須取自均一的原始樣品。再檢驗(yàn)可由同一檢驗(yàn)人員或另一個(gè)檢驗(yàn)人員使用同一的儀器完成。如果再檢驗(yàn)合格，則最初的檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效且再檢驗(yàn)結(jié)果用于產(chǎn)品批的放行決定。如果再檢驗(yàn)確認(rèn)OOS結(jié)果，再檢驗(yàn)結(jié)果用于將來(lái)對(duì)產(chǎn)品批的處理決定。

如初步調(diào)查確定了OOS結(jié)果的原因，則實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告一般應(yīng)在5個(gè)工作日內(nèi)完成。錯(cuò)誤原因、預(yù)防錯(cuò)誤再次發(fā)生的糾正措施須被記錄。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告須歸人批記錄／檢驗(yàn)記錄，供質(zhì)量管理部最終評(píng)估和批準(zhǔn)。

如果最初調(diào)查確定OOS結(jié)果原因不明，則認(rèn)為調(diào)查中的原始數(shù)據(jù)結(jié)果有效，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查須擴(kuò)展并考慮額外的檢驗(yàn)。如果隨后確定原始數(shù)據(jù)無(wú)效，須記錄并由質(zhì)量管理部批準(zhǔn)。

2．OOS結(jié)果全面實(shí)驗(yàn)室調(diào)查

如果初步實(shí)驗(yàn)室調(diào)查不能確定是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤造成OOS結(jié)果，且檢驗(yàn)結(jié)果是正確的，應(yīng)按照預(yù)先確定的程序進(jìn)行全面實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。這樣調(diào)查的目的是確定OOS結(jié)果的來(lái)源，生產(chǎn)工藝的問(wèn)題或取樣問(wèn)題都可能導(dǎo)致多變的檢驗(yàn)結(jié)果。調(diào)查應(yīng)該由質(zhì)量管理部門和所有其他相關(guān)的部門完成。其他的潛在問(wèn)題也應(yīng)該被確定和調(diào)查。應(yīng)該充分調(diào)查生產(chǎn)過(guò)程的記錄和文件以判斷引起OOS結(jié)果的可能原因。

全階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查包括對(duì)原始樣品的再檢驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估是否考慮再取樣或確定實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤。

(1)再檢驗(yàn)

再檢驗(yàn)的樣品須取自均一的原始樣品，須對(duì)2個(gè)原始樣品(如檢驗(yàn)存在雙倍樣品制備時(shí))或至少3個(gè)原始樣品(如檢驗(yàn)只有單個(gè)樣品制備時(shí))再檢驗(yàn)。再檢驗(yàn)須由和原始檢驗(yàn)不同的檢驗(yàn)人員使用同一儀器操作。

(2)平均值

正常情況下檢驗(yàn)結(jié)果不使用平均值。特別是在檢驗(yàn)產(chǎn)生了個(gè)別的超標(biāo)值和個(gè)別的合格檢驗(yàn)結(jié)果，而其平均值符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)。當(dāng)檢驗(yàn)用于確定可變性時(shí)，不能使用平均值，如含量均勻度檢驗(yàn)。此外，也不允許平均原始OOS結(jié)果和再檢驗(yàn)結(jié)果。平均值可以用于下列情況，如一個(gè)檢驗(yàn)規(guī)程要求HPLC含量的檢驗(yàn)結(jié)果由同樣制備樣品連續(xù)的、重復(fù)的進(jìn)樣(通常2次或3次)得到的平均峰面積確定，檢驗(yàn)結(jié)果為峰面積的平均值。其他的檢驗(yàn)如水分含量要求雙倍檢驗(yàn)并報(bào)告平均值作為檢驗(yàn)結(jié)果。必須注意，平均值的使用必須是每個(gè)單獨(dú)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(3)再取樣

依據(jù)再檢驗(yàn)結(jié)果和全面實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的結(jié)論，確定了明顯的取樣錯(cuò)誤時(shí)，則可以從相關(guān)批中再取樣。例如，在排除實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的前提下，從原始樣品幾部分中得到相差很大的結(jié)果，顯示其不具代表性，允許再取樣。

(4)最初超標(biāo)值有效

如果再檢驗(yàn)確認(rèn)最初的超標(biāo)結(jié)果有效時(shí)，那么最初的檢驗(yàn)結(jié)果和再檢驗(yàn)／再取樣結(jié)果應(yīng)分別報(bào)告，以便于最終的批處理決定。

(5)最初超標(biāo)值無(wú)效

如果再檢驗(yàn)結(jié)果合格(所有的再檢驗(yàn)結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi))，最初的超標(biāo)值無(wú)效時(shí)，那么最初的超標(biāo)結(jié)果和所有再檢驗(yàn)結(jié)果須分別報(bào)告，以便于產(chǎn)品的放行決定。

(6)報(bào)告調(diào)查結(jié)果

全階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告應(yīng)在20個(gè)工作日完成。當(dāng)調(diào)查不能在20個(gè)工作日完成時(shí)，需有階段報(bào)告，詳細(xì)描述需要增加的工作和完成時(shí)間。有時(shí)(當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定或嚴(yán)重事件)調(diào)查結(jié)果須在更短的時(shí)間內(nèi)確定，如3天內(nèi)完成。

(7)記錄和產(chǎn)品批處理 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告須歸人批記錄／檢驗(yàn)記錄，供質(zhì)量管理部最終評(píng)估和批準(zhǔn)。如果再檢驗(yàn)初步確定超標(biāo)的檢驗(yàn)結(jié)果或調(diào)查明確顯示產(chǎn)品失敗時(shí)，須確定產(chǎn)品批失敗并拒絕放行。最后，一個(gè)全階段偏差調(diào)查必須確定批失敗的根本原因。質(zhì)量受權(quán)人須在批放行前審核完成OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告。

3．超標(biāo)結(jié)果OOS調(diào)查流程圖

圖5-8 超標(biāo)結(jié)果OOS調(diào)查流程圖(二)超趨勢(shì)結(jié)果(OOT)通常超趨勢(shì)分析應(yīng)用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析，驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析，產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧和環(huán)境檢測(cè)中。OOT穩(wěn)定性結(jié)果是指按照規(guī)定的檢驗(yàn)方法和取樣周期，結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一系列結(jié)果(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)。

1．OOT相關(guān)規(guī)程

企業(yè)需編寫對(duì)OOT結(jié)果進(jìn)行審核和調(diào)查的規(guī)程，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查可參照OOS調(diào)查程序，但警戒限度等須詳細(xì)描述和規(guī)定。規(guī)程主要包括以下五方面內(nèi)容：

(1)如何設(shè)置警戒限度：規(guī)程應(yīng)確定科學(xué)合理的方法，規(guī)定每一種OOT警戒的鑒定程序。一旦確定了方法，規(guī)程應(yīng)包含以下的內(nèi)容：數(shù)據(jù)要求，負(fù)責(zé)設(shè)定限度的人員，用來(lái)測(cè)定每種OOT警戒的方法。確定OOT結(jié)果的方法可以根據(jù)OOT警戒類型的不同而有所不同。最好指定每一種OOT的確定方法。

(2)如何使用警戒限度：規(guī)程可以包含關(guān)于如何使用OOT警戒限度的內(nèi)容，以及什么人負(fù)責(zé)將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和OOT警戒限度進(jìn)行對(duì)比和進(jìn)行審核。

(3)調(diào)查研究：應(yīng)明確規(guī)定調(diào)查人員職責(zé)，并規(guī)定時(shí)間、文件要求以及適當(dāng)?shù)膬?nèi)部溝通要求。每個(gè)OOT警戒調(diào)查的程度取決于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風(fēng)險(xiǎn)。規(guī)程應(yīng)該提供進(jìn)行調(diào)查的基本標(biāo)準(zhǔn)，可參照OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查程序。

(4)有效數(shù)字的約分：規(guī)程應(yīng)明確說(shuō)明有效數(shù)字的約分規(guī)定。例如，對(duì)于降解產(chǎn)物，不恰當(dāng)?shù)挠行?shù)據(jù)約分可能導(dǎo)致無(wú)法對(duì)降解產(chǎn)物的結(jié)果進(jìn)行趨勢(shì)分析。為了方便進(jìn)行數(shù)據(jù)的定量評(píng)估，建議降解產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)果至少保留小數(shù)點(diǎn)后兩位。

(5)警戒限度的周期審核：規(guī)程可以規(guī)定OOT警戒限度的一個(gè)周期性審核程序。SOP應(yīng)制定審核的頻率和負(fù)責(zé)完成審核的人員。評(píng)估應(yīng)包括以前的曾經(jīng)符合趨勢(shì)結(jié)果，但現(xiàn)在是OOT結(jié)果?；蚴前l(fā)現(xiàn)以前是OOT結(jié)果，現(xiàn)在是符合趨勢(shì)的結(jié)果。早期的結(jié)論根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)被修訂，出現(xiàn)超趨勢(shì)結(jié)果(OOT)是很自然的事情，因?yàn)镺OT警戒標(biāo)準(zhǔn)的建立是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程。

2．OOT警戒限度的分類

OOT警戒度可以分為三種類型，用來(lái)確定調(diào)查的適當(dāng)程度。警戒水平從分析警戒到流程控制警戒，再到符合性警戒，逐步增加，調(diào)查的程度也應(yīng)該增加。

警戒限度只是啟動(dòng)調(diào)查的一個(gè)信號(hào)。警戒不是要作出什么結(jié)論。只有接下來(lái)對(duì)OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查以后才可以作出結(jié)論。

調(diào)查的程度取決于OOT結(jié)果對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的潛在影響程度。法規(guī)要求對(duì)藥品穩(wěn)定性作出評(píng)估，要求質(zhì)量管理部門對(duì)不明原因的差異進(jìn)行調(diào)查。(1)分析警戒

OOT警戒限度需要用歷史數(shù)據(jù)來(lái)確定。當(dāng)某單一結(jié)果異常，但還在質(zhì)量規(guī)格內(nèi)時(shí)，屬于分析警戒。

如果觀察到的是分析警戒，應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。如果實(shí)驗(yàn)室調(diào)查沒有結(jié)論，主管人當(dāng)時(shí)可以不采取進(jìn)一步措施，但是要密切監(jiān)測(cè)后面時(shí)間點(diǎn)的檢驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)產(chǎn)品歷史和分析警戒結(jié)果的性質(zhì)，在確定不是實(shí)驗(yàn)室偏差的情況下，企業(yè)可以決定調(diào)查是否存在生產(chǎn)偏差，可能需要更多的數(shù)據(jù)(如下一次穩(wěn)定性檢驗(yàn)的結(jié)果)來(lái)說(shuō)明該結(jié)果是否是長(zhǎng)期趨勢(shì)滿（流程控制警戒)的一部分或者僅僅是一個(gè)孤立結(jié)果。如果該穩(wěn)定性研究以后的結(jié)果和其他橫向結(jié)月都沒有超出趨勢(shì)，那么最初的分析警戒有可能就是一個(gè)孤立事件，沒必要對(duì)其做進(jìn)一步的調(diào)查。

(2)流程控制警戒

當(dāng)一連串的數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示可能由實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)工藝變化引起了非典型變化時(shí)，表示出現(xiàn)了滿流程控制警戒。數(shù)據(jù)點(diǎn)可能來(lái)自同一穩(wěn)定性研究或來(lái)自近期內(nèi)的多重研究(幾周內(nèi))。問(wèn)題批的趨勢(shì)變化明顯與對(duì)照批不同。盡管背離了趨勢(shì)，沒有產(chǎn)生潛在的OOS。

滿流程控制警戒可能預(yù)示產(chǎn)品或分析性能的意外變化。有著不正常趨勢(shì)的穩(wěn)定性研究可顯示某一特性的穩(wěn)定情況發(fā)生了改變，而多次分析警戒可能暗示其檢驗(yàn)過(guò)程不再受控。當(dāng)流滿流程控制警戒很明顯時(shí)，調(diào)查通常從評(píng)估實(shí)驗(yàn)室流程可能存在的變化的影響開始(如儀器的變化，色譜柱的變化，標(biāo)準(zhǔn)的變化等)。也可延伸到生產(chǎn)工藝(人員，設(shè)備和工藝有無(wú)變化)。

(3)符合性警戒

符合性警戒是指同一產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究產(chǎn)生的OOT結(jié)果顯示，在其有效期內(nèi)有產(chǎn)生OOT的潛在性或可能性的情況。因?yàn)榉闲跃涫侵改骋惶囟ㄑ芯?或一些相關(guān)研究)在有效期內(nèi)可能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，因此需要進(jìn)行全面徹底的調(diào)查。通常這種調(diào)查從實(shí)驗(yàn)室流程開始，如果不能最終確定根本原因，進(jìn)一步擴(kuò)大到生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)調(diào)查可能會(huì)包括與本次預(yù)示性失敗有關(guān)的其他批次(同一產(chǎn)品或相關(guān)產(chǎn)品)，以確定這種偏差是孤立的還是統(tǒng)的。調(diào)查也要評(píng)估是否需要進(jìn)行另外的分析檢測(cè)、生產(chǎn)工藝調(diào)查、產(chǎn)品召回和縮短檢驗(yàn)間隔。

符合性警戒調(diào)查的目的是及早發(fā)現(xiàn)潛在的不合格產(chǎn)品和確定可能引起失敗的原因。如 果確定了根本原因，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧绱_定可能采取的預(yù)防措施。

五、生產(chǎn)偏差處理程序

生產(chǎn)偏差處理程序適用于當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)，經(jīng)上述偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室偏差相關(guān)性較低時(shí)，需要啟動(dòng)全面的偏差調(diào)查程序，主要涉及生產(chǎn)全過(guò)程的偏差調(diào)查；生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的偏差，可能未引起檢驗(yàn)結(jié)果的異常，但也需要報(bào)告，記錄并開展相應(yīng)的調(diào)查。

（一）對(duì)事件的報(bào)告

1.偏自發(fā)先的人以口頭、書面匯報(bào)方式在規(guī)定時(shí)間(24小時(shí))內(nèi)向其直接領(lǐng)導(dǎo)報(bào)告偏差情況，由主管或相關(guān)人員隨后撰寫生產(chǎn)偏差事件報(bào)告。

2．部門內(nèi)部進(jìn)行最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并立即采取糾正措施。

(1)偏自發(fā)現(xiàn)人參與偏差判定及評(píng)估活動(dòng)中，對(duì)偏差進(jìn)行初步的評(píng)估，界定其影響范圍，嚴(yán)重性，詳細(xì)記錄偏差事件報(bào)告。

（2）立即采取以下措施（但不僅限于此），以減少事件對(duì)生產(chǎn)物料/設(shè)備/區(qū)域/工藝/程序等的負(fù)面影響；

①停止生產(chǎn)：GMP相關(guān)活動(dòng)的恢復(fù)和繼續(xù)需質(zhì)量部的批準(zhǔn)。

②調(diào)查結(jié)束前，問(wèn)題原輔料、包材、中間體或成品應(yīng)清楚地貼上待驗(yàn)標(biāo)簽或通過(guò)在軟件系統(tǒng)中控制其待檢狀態(tài)。

③任何懷疑有問(wèn)題的設(shè)備、儀器、系統(tǒng)應(yīng)安放在一個(gè)安全的條件下，調(diào)查結(jié)束后方可使用，如必要，須貼上明顯的標(biāo)簽。

④通知相關(guān)部門人員(如批記錄審閱／釋放，生產(chǎn)操作，藥事藥政和技術(shù)服務(wù))。3．確定唯一的生產(chǎn)偏差的跟蹤編號(hào)。

生產(chǎn)偏差記錄應(yīng)包含以下項(xiàng)目?jī)?nèi)容：產(chǎn)品名稱、批號(hào)、發(fā)現(xiàn)日期／報(bào)告日期、事件發(fā)生日期(如知道)、其他相關(guān)調(diào)查(如存在)、事件描述，包括如何發(fā)現(xiàn)、在何處發(fā)現(xiàn)、事件發(fā)現(xiàn)者和／或報(bào)告者、所有受影響的生產(chǎn)物料／設(shè)備／區(qū)域／方法／程序狀態(tài)、知道的其他相關(guān)記錄事件分類，采取的應(yīng)急措施。(二)偏差事件報(bào)告評(píng)估

偏差事件發(fā)生部門負(fù)責(zé)人上報(bào)QA，QA通過(guò)與發(fā)現(xiàn)偏差的部門經(jīng)理及相關(guān)人員溝通后進(jìn)行偏差確認(rèn)，評(píng)估和批準(zhǔn)最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及采取的應(yīng)急處理措施；確認(rèn)偏差涉及的物料或產(chǎn)品的隔離方式，避免發(fā)生偏差的物料或產(chǎn)品發(fā)生混淆／誤用；對(duì)偏差進(jìn)一步確認(rèn)過(guò)程。質(zhì)量部同樣需評(píng)估過(guò)去一個(gè)月中是否發(fā)生類似事件。如發(fā)生過(guò)，過(guò)去事件的事件報(bào)告號(hào)需記錄。如果當(dāng)前事件是一定時(shí)間內(nèi)多次發(fā)生，即使它符合只報(bào)告事件條件，該事件應(yīng)經(jīng)評(píng)估以確認(rèn)是否需要進(jìn)入調(diào)查。

(三)偏差事件報(bào)告批準(zhǔn)

1，質(zhì)量部負(fù)責(zé)人作為事件報(bào)告的批準(zhǔn)人，利用質(zhì)量分析工具審核和評(píng)估事件報(bào)告，以確認(rèn)以下事實(shí)：偏差問(wèn)題得到了充分和適當(dāng)?shù)脑u(píng)估；結(jié)論合乎邏輯并有調(diào)查資料支持；建議的行動(dòng)得到落實(shí)；確定了根本原因。

2．質(zhì)量部根據(jù)以下原則將事件報(bào)告分類，并在規(guī)定的工作日內(nèi)完成事件報(bào)告的評(píng)估和批準(zhǔn)。對(duì)分類基本原理、所有支持資料或信息，應(yīng)清楚地描述。

(1)無(wú)須根本原因調(diào)查事件，即次要偏差。

①次要生產(chǎn)偏差一般對(duì)生產(chǎn)物料／設(shè)備／區(qū)域／工藝／程序影響很小或沒有影響。在決定是否需要調(diào)查時(shí)，應(yīng)考慮事件本身及周圍環(huán)境。一般包括已知根本原因和糾正預(yù)防措施已確認(rèn)但未完成實(shí)施的重復(fù)發(fā)生事件或者已知根本原因、應(yīng)采取的措施在相關(guān)SOP中已有規(guī)定的事件。必須有證據(jù)證明那些特定生產(chǎn)偏差其性質(zhì)較輕，相關(guān)過(guò)程或區(qū)域完全在控制當(dāng)中。

②原因分析和最終處理：質(zhì)量部審閱已完成的事件報(bào)告，包括已確定的糾正／預(yù)防性措施。必要時(shí)，與相關(guān)部門人員共同進(jìn)行根本原因分析后，確定根本原因。質(zhì)量部決定受影響批次／設(shè)備／工藝過(guò)程／系統(tǒng)的處理。

(2)對(duì)于復(fù)雜事件，主要或重大偏差，協(xié)調(diào)其他部門組成調(diào)查團(tuán)隊(duì)。(四)主要生產(chǎn)偏差或重大生產(chǎn)偏差的調(diào)查

偏差調(diào)查組通常由技術(shù)部、工程部、生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門等組成，調(diào)查組組長(zhǎng)應(yīng)擁有足夠的知識(shí)實(shí)施調(diào)查。

調(diào)查過(guò)程是確定產(chǎn)生偏差根本原因的過(guò)程，偏差調(diào)查的過(guò)程應(yīng)緊密圍繞人、機(jī)、料、法、環(huán)五個(gè)關(guān)鍵要素以魚骨圖及Why方法為調(diào)查工具進(jìn)行逐一排查。

（五）根本原因分析及糾正預(yù)防措施的制定

1．?dāng)?shù)據(jù)資料收集

2．?dāng)?shù)據(jù)資料分析，首先需要對(duì)相關(guān)的文件進(jìn)行回顧，其中包括取樣記錄、批記錄、清潔記錄、設(shè)備或儀器的維護(hù)記錄，涉及的產(chǎn)品、物料、留樣，評(píng)價(jià)對(duì)比此前／后續(xù)批號(hào)潛在的影響，相關(guān)SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、驗(yàn)證報(bào)告、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告、設(shè)備校驗(yàn)記錄、預(yù)防維修計(jì)劃、變更控制，穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢(shì)、曾經(jīng)發(fā)生過(guò)類似不符合事件趨勢(shì)，必要時(shí)應(yīng)對(duì)相關(guān)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)等。通過(guò)排查確定不可能原因并給出充分的理由，逐步縮小范圍，找出最可能的根本原因。

』

3．根本原因的確定，記錄最有可能的根本原因；附上去頂和排除這些原因相應(yīng)的文件和收集資料；挑戰(zhàn)最有可能的根本原因以確保所有相關(guān)的數(shù)據(jù)資料支持和結(jié)論；如果原因不確定，需要記錄所有可能的原因并進(jìn)行趨勢(shì)分析。

(六)調(diào)查報(bào)告的審閱和批準(zhǔn)

1.相關(guān)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)審閱批準(zhǔn)調(diào)查報(bào)告。

2．質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)最后審閱批準(zhǔn)主要偏差和重要偏差。

3，審閱人和批準(zhǔn)人應(yīng)確保調(diào)查是有條理的，并確認(rèn)調(diào)查的范圍，深度、根本原因和適當(dāng)?shù)募m正／預(yù)防措施，需考慮的方面包括：(1)所有的文件已完成，包括附件／相關(guān)文件（如批記錄、檢測(cè)記錄、檢定結(jié)果、溫濕度記錄復(fù)印件等)；

(2)符合GMP要求；

(3)對(duì)適用的根本原因進(jìn)行了充分的評(píng)估；

(4)最有可能根本原因的選擇是依據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)和可靠的科學(xué)推理；(5)適宜、充分和及時(shí)采取了立即行動(dòng)和糾正措施；(6)預(yù)防措施實(shí)施、跟蹤和監(jiān)控的有效性；

(7)采取的措施和提出的建議是適當(dāng)?shù)?、充分的、適時(shí)的；(8)對(duì)必要的相關(guān)人員進(jìn)行了審閱和批準(zhǔn)。4．盡可能記錄所有的附件和引用的文件。(七)最終處理

根據(jù)調(diào)查和糾正預(yù)防措施的結(jié)果，調(diào)查組的最終處理建議、各部門審閱意見，質(zhì)量負(fù)責(zé)人／受權(quán)人應(yīng)作最后批準(zhǔn)，并決定有問(wèn)題的物料、批次、設(shè)備、區(qū)域或方法的最終處理記錄決定的理由。

質(zhì)量管理部門跟蹤糾正預(yù)防措施的實(shí)施效果，質(zhì)量管理定期對(duì)偏差進(jìn)行回顧評(píng)估所采取措施的有效性。

六偏差管理中常見的問(wèn)題

1.偏差未及時(shí)報(bào)告和記錄

2.沒有或者的確定了根本原因，以前已經(jīng)找到原因的偏差重復(fù)發(fā)生。3.支持判斷和結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理。

4.調(diào)查缺乏邏輯性盒系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過(guò)程。

5.在進(jìn)行偏差調(diào)查時(shí)未進(jìn)行不要的延伸，各產(chǎn)品和系統(tǒng)之間的聯(lián)系未引起重視。6.在偏差調(diào)查時(shí)，不恰當(dāng)?shù)囊胄碌膯?wèn)題或其他潛在偏差。

7.未確定CAPA的有效性，沒有系統(tǒng)跟蹤/評(píng)價(jià)CAPA的完成情況及效果。

8.“培訓(xùn) ”作為整改及預(yù)防措施過(guò)于頻繁，針對(duì)性不強(qiáng)且效果未經(jīng)評(píng)價(jià)；未對(duì)偏差進(jìn)行定期的總結(jié)和分析。

9.臨時(shí)性計(jì)劃偏差的發(fā)生未被有效控制。

10.偏差發(fā)生報(bào)告/批準(zhǔn)日期在設(shè)計(jì)產(chǎn)品批次放行日期之后。

第二篇：2014年GMP培訓(xùn)教材偏差處理

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2014年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)教材

偏差處理

一概述

偏差：是指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。包括任何與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的異常情況，如物料、產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)；物料、產(chǎn)品存貯異常；設(shè)備故障；校驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)；環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)；客戶投訴等；以及與藥品相關(guān)的法律法規(guī)或已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程、指令不相符的意外或偏離事件。

偏差管理：是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。即根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)、現(xiàn)物、現(xiàn)實(shí)、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，查找原因，制定糾正和預(yù)防措施，并通過(guò)PDCA循環(huán)，即計(jì)劃---執(zhí)行---檢驗(yàn)---處理的循環(huán)來(lái)進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。從而促進(jìn)組織的整合能力和應(yīng)變能力。建立偏差調(diào)查管理程序有利于產(chǎn)生偏差批次產(chǎn)品經(jīng)過(guò)調(diào)查后得出正確的處理，及時(shí)糾正產(chǎn)生偏差的原因，通過(guò)采取預(yù)防措施避免事件的再次發(fā)生。

偏差分析是通過(guò)審核批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、現(xiàn)場(chǎng)考察、人員詢問(wèn)等方式，研究發(fā)生偏差的原因，隨之展開實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、生產(chǎn)過(guò)程調(diào)查和相關(guān)批次的質(zhì)量追朔，進(jìn)行偏差性質(zhì)的分析和質(zhì)量造成影響的評(píng)估并決定放行與否，同時(shí)探索更優(yōu)化的工藝條件、生產(chǎn)、質(zhì)量管理流程的過(guò)程。

偏差確認(rèn)是指根據(jù)事先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)程序，對(duì)偏差有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。在實(shí)驗(yàn)室偏差

中即確認(rèn)為OOS或是OOE，在全面偏差調(diào)查中即確認(rèn)為生產(chǎn)工藝偏差或是非生產(chǎn)工藝偏差。

偏差評(píng)估是指偏差經(jīng)過(guò)確認(rèn)后進(jìn)人調(diào)查階段，調(diào)查必須是完全的、及時(shí)的，不帶有任

何偏見，記錄是完整和規(guī)范的。

偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題、解決問(wèn)題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手

段，對(duì)提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具有重大意義。

二、偏差管理(一)偏差管理的目的

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》規(guī)定，任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及操作規(guī)程等的情況，均應(yīng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及產(chǎn)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說(shuō)明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，形成調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的制定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)米取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

確保在制造和與質(zhì)量相關(guān)的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調(diào)查并評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的影響，以保持與GMP執(zhí)行的一致性，同時(shí)對(duì)所采取的措施進(jìn)行記錄及執(zhí)行。(二)偏差分類

1.根據(jù)偏差管理的范圍，偏差分流如下：

.根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實(shí)驗(yàn)室偏差和生產(chǎn)偏差兩類。

實(shí)驗(yàn)室偏差是指與檢驗(yàn)過(guò)程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過(guò)程等問(wèn)題引起的偏差。實(shí)驗(yàn)室異常的檢驗(yàn)結(jié)果包括超標(biāo)結(jié)果(OOS)和非期望結(jié)果(OOE)。而超趨勢(shì)結(jié)果(OOT)作為非期望結(jié)果(OOE)的一種，廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品質(zhì)量回顧中。，OOS(Out。fSpecification)：超標(biāo)結(jié)果，是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，包括穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品在有效期內(nèi)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。

OOE(O：t。fExpectation)：非期望結(jié)果，是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果超過(guò)歷史的、預(yù)期的或先前勢(shì)的一個(gè)或一系列結(jié)果。這類結(jié)果并未超標(biāo)。以下類別的結(jié)果均稱為非期望結(jié)果。

同一制備樣品的重復(fù)檢驗(yàn)結(jié)果或重復(fù)制備樣品的檢驗(yàn)結(jié)果顯示不良的精密度。

基于對(duì)檢驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)樣品或檢驗(yàn)方法的認(rèn)識(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果超出正常的范圍。

超趨勢(shì)結(jié)果OOT(Out。fTrends)：是指隨時(shí)間的變化，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出歷史的預(yù)期的或先前的一系列結(jié)果。(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)，形成一定的趨勢(shì)。

非實(shí)驗(yàn)室偏差指在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生

實(shí)際或潛在的影響的偏差。非實(shí)驗(yàn)室偏差又可分為：

非生產(chǎn)工藝偏差系指因操作工未按程序操作，設(shè)備故障，生產(chǎn)環(huán)境或錯(cuò)誤投料

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等原因所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差。

生產(chǎn)工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。

2．根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小，可將偏差類如下

重大偏差：違反公司質(zhì)量管理體系政策或國(guó)家法規(guī)，危機(jī)產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報(bào)廢或成品收回等后果。

中等偏差：導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、重新包裝等后果。嚴(yán)重違反GMP及操作規(guī)程事件。

微小偏差：不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，或臨時(shí)性調(diào)整。

三、偏差處理的職責(zé)及要求(一)偏差處理人員的職責(zé) 1．所有職員

(1)接受偏差處理管理制度相關(guān)的培訓(xùn)。

(2)按照偏處理管理制度的規(guī)定，定時(shí)限上報(bào)直接主管、生產(chǎn)部門部門或質(zhì)量部門人員、質(zhì)量受權(quán)人，不得私自隱瞞偏差或?qū)ζ钸M(jìn)行處理。

2．3.1質(zhì)量受權(quán)人：

3.1.1 決定偏差所涉及的物料或過(guò)程的處理方法。3.1.2 負(fù)責(zé)確認(rèn)相關(guān)偏差糾正措施實(shí)施的效果。3.1.3 負(fù)責(zé)偏差處理程序的批準(zhǔn)。3.2 質(zhì)量監(jiān)督員

3.2.1負(fù)責(zé)對(duì)偏差進(jìn)行編號(hào)，建立偏差臺(tái)賬，并對(duì)偏差進(jìn)行匯總分析匯報(bào)，對(duì)相關(guān)文件記錄及時(shí)歸檔。

3.2.2 參與評(píng)估偏差的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，調(diào)查偏差產(chǎn)生的根本原因。3.2.3 負(fù)責(zé)跟蹤糾正預(yù)防措施的實(shí)施。3.3 偏差發(fā)生部門：

3.3.1 偏差發(fā)現(xiàn)人負(fù)責(zé)及時(shí)、如實(shí)報(bào)告偏差。3.3.2 偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人采取應(yīng)緊急措施。

3.3.3 偏差發(fā)現(xiàn)人、偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人協(xié)同質(zhì)量監(jiān)督員調(diào)查偏差的根本原因。濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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3.3.3 執(zhí)行糾正及糾正預(yù)防措施的實(shí)施。

4．管理層

(1)確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次或停止生產(chǎn)操作。(2)為調(diào)查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調(diào)查人員和調(diào)查團(tuán)隊(duì)。

(二)偏差調(diào)查的要求

1．所有可能參與調(diào)查的人員，包括從偏差事件的發(fā)現(xiàn)至文件保存的人員，都應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，使他們?cè)趯?shí)際工作中都能了解偏差作用及處理程序，便于在工作中發(fā)現(xiàn)偏差、報(bào)告偏差，并能夠完成偏差調(diào)查組分配的工作任務(wù)。2．應(yīng)規(guī)定報(bào)告及調(diào)查的時(shí)間周期，并根據(jù)事件的嚴(yán)重性，規(guī)定報(bào)告不同的管理層。

3.每個(gè)調(diào)查從時(shí)間發(fā)起之日起，需在在規(guī)定的周期內(nèi)完成。

4．偏差管理要求任何人員出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告，偏差管理人員按照批準(zhǔn)的

偏差管理程序操作，任何人不能隱瞞不報(bào)告偏差及其產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差 處理。

(三)實(shí)驗(yàn)室偏差與生產(chǎn)偏差的關(guān)系

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)應(yīng)首先開展實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的偏差調(diào)查，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果異常存在不是實(shí)驗(yàn)室原因的可能性時(shí)，在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的任何階段，均可啟動(dòng)生產(chǎn)偏差調(diào)查，盡可能減少生產(chǎn)偏差所造成的影響。

(四)偏差產(chǎn)生的范圍

1.文件的制定和執(zhí)行方面

文件、規(guī)程版本錯(cuò)誤；文件的缺失；已批準(zhǔn)文件存在錯(cuò)誤或不完善的方面；具體操作人員未按照程序規(guī)定執(zhí)行；記錄與相應(yīng)的規(guī)程不一致；各種記錄未按規(guī)定執(zhí)行。

2．物料接收、取樣、儲(chǔ)存、發(fā)放方面

貨物損壞、標(biāo)簽錯(cuò)誤、未經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；未按照規(guī)定程序取樣、取樣過(guò)程對(duì)產(chǎn)品造成污染；儲(chǔ)存過(guò)程中物料狀態(tài)標(biāo)志錯(cuò)誤、物料超過(guò)有效期、物料儲(chǔ)存環(huán)境超標(biāo)；工藝用水個(gè)別監(jiān)測(cè)項(xiàng)目如電導(dǎo)率超標(biāo)；包裝材料存在缺陷；檢驗(yàn)過(guò)程中配置溶液未按規(guī)定條件放置等。濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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3.生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程的控制方面

未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)(如混合時(shí)間、溫度、壓力、噴霧率)；未執(zhí)行設(shè)備／儀器測(cè)試參數(shù)；中間產(chǎn)品儲(chǔ)存時(shí)間超期；超出工藝規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程規(guī)定的處理措施。

4．環(huán)境控制

無(wú)菌試驗(yàn)室或生產(chǎn)車間菌落數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、高效過(guò)濾器泄漏或未符合再確認(rèn)要求、壓差不符合標(biāo)準(zhǔn)、溫度或濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)、塵埃粒子數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)、未授權(quán)人員出入控制區(qū)域、控制區(qū)域空氣或水的泄漏；對(duì)溫濕度有特殊要求的實(shí)驗(yàn)如IR、水分測(cè)定，實(shí)驗(yàn)環(huán)境不符合規(guī)定；

5．儀器設(shè)備校驗(yàn)

未按規(guī)定對(duì)計(jì)量?jī)x器設(shè)備進(jìn)行周期性校驗(yàn)；個(gè)別儀器使用前未校準(zhǔn)。6．清潔方面

設(shè)備未按照規(guī)程進(jìn)行清潔、消毒；檢驗(yàn)用容器清洗不徹底；色譜柱未按規(guī)程進(jìn)行清洗；清潔、消毒后容器具保存環(huán)境及時(shí)間不符合。

7．設(shè)備／設(shè)施

生產(chǎn)設(shè)備或重要的輔助器具(如掃描儀、金屬探測(cè)器)出現(xiàn)故障，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備；儀器、設(shè)備預(yù)防性維護(hù)中對(duì)儀器產(chǎn)生影響；公用設(shè)施(如水、HVAC、壓縮空氣)故障可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。

8．生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)處理

物料平衡限度不符合規(guī)定；平行樣品檢驗(yàn)結(jié)果相差較大，換算、計(jì)算錯(cuò)誤；單位控制錯(cuò)誤；計(jì)算過(guò)程中保留位數(shù)不正確；批生產(chǎn)指令處方有誤。

9．其他

未在上述列出的、可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。

四、實(shí)驗(yàn)室偏差管理

(一)超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查

超標(biāo)結(jié)果(OOS)調(diào)查是偏差調(diào)查的一種類型。產(chǎn)生OOS結(jié)果可能是實(shí)驗(yàn)室原因?qū)е?，也可能是生產(chǎn)過(guò)程中的差錯(cuò)等原因?qū)е碌?，所以O(shè)OS調(diào)查時(shí)首先應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查后如有必要應(yīng)擴(kuò)展到生產(chǎn)全過(guò)程的調(diào)查。產(chǎn)生質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面程序。任何超標(biāo)結(jié)果都必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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1．實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查

當(dāng)OOS檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)時(shí)應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查的目的是確認(rèn)引起OOS的原因。即使因OOS結(jié)果判斷該批不合格，仍必須進(jìn)行調(diào)查以確定該結(jié)果是否影響到同類產(chǎn)品其他批號(hào)或其他產(chǎn)品。所有調(diào)查活動(dòng)包括調(diào)查結(jié)論和隨后采取的措施，并須記錄。

OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查須優(yōu)先于實(shí)驗(yàn)室其他日常活動(dòng)，特別是牽涉已分銷的產(chǎn)品(如投訴樣品檢驗(yàn)、穩(wěn)定性檢驗(yàn))，則實(shí)驗(yàn)室調(diào)查須在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。同時(shí)須立即通知實(shí)驗(yàn)室主管，必要時(shí)須通知質(zhì)量管理部和受權(quán)人。

調(diào)查必須是全面的、及時(shí)的、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經(jīng)得起科學(xué)推敲的。OOS調(diào)查的最初階段，應(yīng)該在檢驗(yàn)溶液丟棄前，對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)正確性進(jìn)行最初評(píng)估，如果是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤或儀器故障，可以使用原溶液進(jìn)一步檢測(cè)。如果最初的評(píng)估顯示在得到該數(shù)據(jù)的分析過(guò)程中沒有發(fā)生錯(cuò)誤，必須立即開展一個(gè)完全的OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。

由檢驗(yàn)人員同其主管或其他指定人員一起實(shí)施實(shí)驗(yàn)室調(diào)查目的是確定()OS結(jié)果的有效性(或是歸因于實(shí)驗(yàn)室誤差)。

(1)檢驗(yàn)人員使用了符合標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)過(guò)校驗(yàn)并通過(guò)系統(tǒng)適應(yīng)性確認(rèn)的儀器。

(2)當(dāng)OOS結(jié)果無(wú)法解釋時(shí)，檢驗(yàn)人員應(yīng)保留樣品制備液并通知主管。

(3)如錯(cuò)誤明顯，檢驗(yàn)人員應(yīng)立即記錄并停止進(jìn)一步檢驗(yàn)。

(4)回顧檢驗(yàn)方法，確定遵循了相關(guān)規(guī)程和技術(shù)要求。

(5)檢查原始數(shù)據(jù)，包括圖譜及任何非典型或可疑的信息。

(6)回顧檢驗(yàn)結(jié)果及其計(jì)算。

(7)確認(rèn)儀器性能，檢查保留的溶液和玻璃器皿的外觀，確定使用正確的容量，無(wú)污染的玻璃器皿。

(8)確定使用了適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)品、試劑及溶劑。

(9)評(píng)估檢驗(yàn)方法的執(zhí)行情況以確保其檢驗(yàn)是依據(jù)基于方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(10)評(píng)估分析或產(chǎn)品的歷史(至少10批或兩年的歷史數(shù)據(jù))。

(11)檢查取樣程序。

(12)檢查檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)歷史及其經(jīng)驗(yàn)。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查確認(rèn)錯(cuò)誤是源于檢驗(yàn)過(guò)程或樣品處理過(guò)程(包括取樣程序)

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時(shí)。則OOS結(jié)果無(wú)效。無(wú)效檢驗(yàn)結(jié)果的初步調(diào)查須被記錄在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告中。調(diào)查報(bào)告內(nèi)容包括對(duì)樣品處理或檢驗(yàn)期間發(fā)生錯(cuò)誤的詳細(xì)描述及其預(yù)防再次發(fā)生而采取的糾正措施。

再檢驗(yàn)的樣品須取自均一的原始樣品。再檢驗(yàn)可由同一檢驗(yàn)人員或另一個(gè)檢驗(yàn)人員使用同一的儀器完成。如果再檢驗(yàn)合格，則最初的檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效且再檢驗(yàn)結(jié)果用于產(chǎn)品批的放行決定。如果再檢驗(yàn)確認(rèn)OOS結(jié)果，再檢驗(yàn)結(jié)果用于將來(lái)對(duì)產(chǎn)品批的處理決定。

如初步調(diào)查確定了OOS結(jié)果的原因，則實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告一般應(yīng)在5個(gè)工作日內(nèi)完成。錯(cuò)誤原因、預(yù)防錯(cuò)誤再次發(fā)生的糾正措施須被記錄。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告須歸人批記錄／檢驗(yàn)記錄，供質(zhì)量管理部最終評(píng)估和批準(zhǔn)。

如果最初調(diào)查確定OOS結(jié)果原因不明，則認(rèn)為調(diào)查中的原始數(shù)據(jù)結(jié)果有效，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查須擴(kuò)展并考慮額外的檢驗(yàn)。如果隨后確定原始數(shù)據(jù)無(wú)效，須記錄并由質(zhì)量管理部批準(zhǔn)。

2．OOS結(jié)果全面實(shí)驗(yàn)室調(diào)查

如果初步實(shí)驗(yàn)室調(diào)查不能確定是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤造成OOS結(jié)果，且檢驗(yàn)結(jié)果是正確的，應(yīng)按照預(yù)先確定的程序進(jìn)行全面實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。這樣調(diào)查的目的是確定OOS結(jié)果的來(lái)源，生產(chǎn)工藝的問(wèn)題或取樣問(wèn)題都可能導(dǎo)致多變的檢驗(yàn)結(jié)果。調(diào)查應(yīng)該由質(zhì)量管理部門和所有其他相關(guān)的部門完成。其他的潛在問(wèn)題也應(yīng)該被確定和調(diào)查。應(yīng)該充分調(diào)查生產(chǎn)過(guò)程的記錄和文件以判斷引起OOS結(jié)果的可能原因。

全階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查包括對(duì)原始樣品的再檢驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估是否考慮再取樣或確定實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤。

(1)再檢驗(yàn)

再檢驗(yàn)的樣品須取自均一的原始樣品，須對(duì)2個(gè)原始樣品(如檢驗(yàn)存在雙倍樣品制備時(shí))或至少3個(gè)原始樣品(如檢驗(yàn)只有單個(gè)樣品制備時(shí))再檢驗(yàn)。再檢驗(yàn)須由和原始檢驗(yàn)不同的檢驗(yàn)人員使用同一儀器操作。

(2)平均值

正常情況下檢驗(yàn)結(jié)果不使用平均值。特別是在檢驗(yàn)產(chǎn)生了個(gè)別的超標(biāo)值和個(gè)別的合格檢驗(yàn)結(jié)果，而其平均值符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)。當(dāng)檢驗(yàn)用于確定可變性時(shí)，不能使用平均值，如含量均勻度檢驗(yàn)。此外，也不允許平均原始OOS結(jié)果和再檢

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驗(yàn)結(jié)果。平均值可以用于下列情況，如一個(gè)檢驗(yàn)規(guī)程要求HPLC含量的檢驗(yàn)結(jié)果由同樣制備樣品連續(xù)的、重復(fù)的進(jìn)樣(通常2次或3次)得到的平均峰面積確定，檢驗(yàn)結(jié)果為峰面積的平均值。其他的檢驗(yàn)如水分含量要求雙倍檢驗(yàn)并報(bào)告平均值作為檢驗(yàn)結(jié)果。必須注意，平均值的使用必須是每個(gè)單獨(dú)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(3)再取樣

依據(jù)再檢驗(yàn)結(jié)果和全面實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的結(jié)論，確定了明顯的取樣錯(cuò)誤時(shí)，則可以從相關(guān)批中再取樣。例如，在排除實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的前提下，從原始樣品幾部分中得到相差很大的結(jié)果，顯示其不具代表性，允許再取樣。

(4)最初超標(biāo)值有效

如果再檢驗(yàn)確認(rèn)最初的超標(biāo)結(jié)果有效時(shí)，那么最初的檢驗(yàn)結(jié)果和再檢驗(yàn)／再取樣結(jié)果應(yīng)分別報(bào)告，以便于最終的批處理決定。

(5)最初超標(biāo)值無(wú)效

如果再檢驗(yàn)結(jié)果合格(所有的再檢驗(yàn)結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi))，最初的超標(biāo)值無(wú)效時(shí)，那么最初的超標(biāo)結(jié)果和所有再檢驗(yàn)結(jié)果須分別報(bào)告，以便于產(chǎn)品的放行決定。

(6)報(bào)告調(diào)查結(jié)果

全階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告應(yīng)在10個(gè)工作日完成。當(dāng)調(diào)查不能在10個(gè)工作日完成時(shí)，需有階段報(bào)告，詳細(xì)描述需要增加的工作和完成時(shí)間。

(7)記錄和產(chǎn)品批處理

實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告須歸人批記錄／檢驗(yàn)記錄，供質(zhì)量管理部最終評(píng)估和批準(zhǔn)。如果再檢驗(yàn)初步確定超標(biāo)的檢驗(yàn)結(jié)果或調(diào)查明確顯示產(chǎn)品失敗時(shí)，須確定產(chǎn)品批失敗并拒絕放行。最后，一個(gè)全階段偏差調(diào)查必須確定批失敗的根本原因。質(zhì)量受權(quán)人須在批放行前審核完成OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查報(bào)告。

(二)超趨勢(shì)結(jié)果(OOT)通常超趨勢(shì)分析應(yīng)用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析，驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析，產(chǎn)品質(zhì)量回顧和環(huán)境檢測(cè)中。OOT穩(wěn)定性結(jié)果是指按照規(guī)定的檢驗(yàn)方法和取樣周期，結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一系列結(jié)果(比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加)。

企業(yè)對(duì)OOT結(jié)果進(jìn)行審核和調(diào)查，可參照OOS調(diào)查程序。

五、生產(chǎn)偏差處理程序 濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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生產(chǎn)偏差處理程序適用于當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)，經(jīng)上述偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室偏差相關(guān)性較低時(shí)，需要啟動(dòng)全面的偏差調(diào)查程序，主要涉及生產(chǎn)全過(guò)程的偏差調(diào)查；生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的偏差，可能未引起檢驗(yàn)結(jié)果的異常，但也需要報(bào)告，記錄并開展相應(yīng)的調(diào)查。

（一）對(duì)事件的報(bào)告

1.偏差定義中的任何事件都要以《偏差處理傳遞單》的形式立即（自偏差發(fā)生時(shí)起1天之內(nèi)）報(bào)告給質(zhì)量保證部，并同時(shí)在批生產(chǎn)記錄或其他相關(guān)記錄 相應(yīng)位置記錄該偏差。

2．部門內(nèi)部進(jìn)行最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并立即采取糾正措施。

(1)偏自發(fā)現(xiàn)人參與偏差判定及評(píng)估活動(dòng)中，對(duì)偏差進(jìn)行初步的評(píng)估，界定其影響范圍，嚴(yán)重性，詳細(xì)記錄偏差事件報(bào)告。

（2）立即采取以下措施（但不僅限于此），以減少事件對(duì)生產(chǎn)物料/設(shè)備/區(qū)域/工藝/程序等的負(fù)面影響；

①停止生產(chǎn)：GMP相關(guān)活動(dòng)的恢復(fù)和繼續(xù)需質(zhì)量部的批準(zhǔn)。

②調(diào)查結(jié)束前，問(wèn)題原輔料、包材、中間體或成品應(yīng)清楚地貼上待驗(yàn)標(biāo)簽或通過(guò)在軟件系統(tǒng)中控制其待檢狀態(tài)。

③任何懷疑有問(wèn)題的設(shè)備、儀器、系統(tǒng)應(yīng)安放在一個(gè)安全的條件下，調(diào)查結(jié)束后方可使用，如必要，須貼上明顯的標(biāo)簽。

3．確定唯一的生產(chǎn)偏差的跟蹤編號(hào)。

收到偏差處理傳遞單后 由質(zhì)量保證部質(zhì)監(jiān)員編號(hào)，并在《偏差處理臺(tái)帳》上登記，(二)偏差事件報(bào)告評(píng)估

偏差事件發(fā)生部門負(fù)責(zé)人上報(bào)QA，QA通過(guò)與發(fā)現(xiàn)偏差的部門經(jīng)理及相關(guān)人員溝通后進(jìn)行偏差確認(rèn)，評(píng)估和批準(zhǔn)最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及采取的應(yīng)急處理措施；確認(rèn)偏差涉及的物料或產(chǎn)品的隔離方式，避免發(fā)生偏差的物料或產(chǎn)品發(fā)生混淆／誤用；對(duì)偏差進(jìn)一步確認(rèn)過(guò)程。質(zhì)量部同樣需評(píng)估過(guò)去一個(gè)月中是否發(fā)生類似事件。如發(fā)生過(guò)，過(guò)去事件的事件報(bào)告號(hào)需記錄。如果當(dāng)前事件是一定時(shí)間內(nèi)多次發(fā)生，即使它符合只報(bào)告事件條件，該事件應(yīng)經(jīng)評(píng)估以確認(rèn)是否需要進(jìn)入調(diào)查。

(三)偏差事件報(bào)告批準(zhǔn)

1，質(zhì)量部負(fù)責(zé)人作為事件報(bào)告的批準(zhǔn)人，利用質(zhì)量分析工具審核和評(píng)估事濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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件報(bào)告，以確認(rèn)以下事實(shí)：偏差問(wèn)題得到了充分和適當(dāng)?shù)脑u(píng)估；結(jié)論合乎邏輯并有調(diào)查資料支持；建議的行動(dòng)得到落實(shí)；確定了根本原因。

2．質(zhì)量部根據(jù)以下原則將事件報(bào)告分類，并在規(guī)定的工作日內(nèi)完成事件報(bào)告的評(píng)估和批準(zhǔn)。對(duì)分類基本原理、所有支持資料或信息，應(yīng)清楚地描述。

(1)無(wú)須根本原因調(diào)查事件，即次要偏差。

①次要生產(chǎn)偏差一般對(duì)生產(chǎn)物料／設(shè)備／區(qū)域／工藝／程序影響很小或沒有影響。在決定是否需要調(diào)查時(shí)，應(yīng)考慮事件本身及周圍環(huán)境。一般包括已知根本原因和糾正預(yù)防措施已確認(rèn)但未完成實(shí)施的重復(fù)發(fā)生事件或者已知根本原因、應(yīng)采取的措施在相關(guān)SOP中已有規(guī)定的事件。必須有證據(jù)證明那些特定生產(chǎn)偏差其性質(zhì)較輕，相關(guān)過(guò)程或區(qū)域完全在控制當(dāng)中。

②原因分析和最終處理：質(zhì)量部審閱已完成的事件報(bào)告，包括已確定的糾正／預(yù)防性措施。必要時(shí)，與相關(guān)部門人員共同進(jìn)行根本原因分析后，確定根本原因。質(zhì)量部決定受影響批次／設(shè)備／工藝過(guò)程／系統(tǒng)的處理。

(2)對(duì)于復(fù)雜事件，主要或重大偏差，協(xié)調(diào)其他部門組成調(diào)查團(tuán)隊(duì)。(四)主要生產(chǎn)偏差或重大生產(chǎn)偏差的調(diào)查

偏差調(diào)查組通常由 生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門等組成，調(diào)查組組長(zhǎng)應(yīng)擁有足夠的知識(shí)實(shí)施調(diào)查。

調(diào)查過(guò)程是確定產(chǎn)生偏差根本原因的過(guò)程，偏差調(diào)查的過(guò)程應(yīng)緊密圍繞人、機(jī)、料、法、環(huán)五個(gè)關(guān)鍵要素以魚骨圖及Why方法為調(diào)查工具進(jìn)行逐一排查。

（五）根本原因分析及糾正預(yù)防措施的制定

1．?dāng)?shù)據(jù)資料收集

2．?dāng)?shù)據(jù)資料分析，首先需要對(duì)相關(guān)的文件進(jìn)行回顧，其中包括取樣記錄、批記錄、清潔記錄、設(shè)備或儀器的維護(hù)記錄，涉及的產(chǎn)品、物料、留樣，評(píng)價(jià)對(duì)比此前／后續(xù)批號(hào)潛在的影響，相關(guān)SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、驗(yàn)證報(bào)告、產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告、設(shè)備校驗(yàn)記錄、預(yù)防維修計(jì)劃、變更控制，穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢(shì)、曾經(jīng)發(fā)生過(guò)類似不符合事件趨勢(shì)，必要時(shí)應(yīng)對(duì)相關(guān)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)等。通過(guò)排查確定不可能原因并給出充分的理由，逐步縮小范圍，找出最可能的根本原因。

3．根本原因的確定，記錄最有可能的根本原因；附上去頂和排除這些原因相應(yīng)的文件和收集資料；挑戰(zhàn)最有可能的根本原因以確保所有相關(guān)的數(shù)據(jù)資料支濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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持和結(jié)論；如果原因不確定，需要記錄所有可能的原因并進(jìn)行趨勢(shì)分析。

(六)調(diào)查報(bào)告的審閱和批準(zhǔn)

1.相關(guān)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)審閱批準(zhǔn)調(diào)查報(bào)告。

2．質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)最后審閱批準(zhǔn)主要偏差和重要偏差。

3，審閱人和批準(zhǔn)人應(yīng)確保調(diào)查是有條理的，并確認(rèn)調(diào)查的范圍，深度、根本原因和適當(dāng)?shù)募m正／預(yù)防措施，需考慮的方面包括：

(1)所有的文件已完成，包括附件／相關(guān)文件（如批記錄、檢測(cè)記錄、檢定結(jié)果、溫濕度記錄復(fù)印件等)；(2)符合GMP要求；

(3)對(duì)適用的根本原因進(jìn)行了充分的評(píng)估；

(4)最有可能根本原因的選擇是依據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)和可靠的科學(xué)推理；(5)適宜、充分和及時(shí)采取了立即行動(dòng)和糾正措施；(6)預(yù)防措施實(shí)施、跟蹤和監(jiān)控的有效性；

(7)采取的措施和提出的建議是適當(dāng)?shù)摹⒊浞值?、適時(shí)的；(8)對(duì)必要的相關(guān)人員進(jìn)行了審閱和批準(zhǔn)。4．盡可能記錄所有的附件和引用的文件。(七)最終處理

根據(jù)調(diào)查和糾正預(yù)防措施的結(jié)果，調(diào)查組的最終處理建議、各部門審閱意見，質(zhì)量負(fù)責(zé)人／受權(quán)人應(yīng)作最后批準(zhǔn)，并決定有問(wèn)題的物料、批次、設(shè)備、區(qū)域或方法的最終處理記錄決定的理由。

質(zhì)量管理部門跟蹤糾正預(yù)防措施的實(shí)施效果，質(zhì)量管理定期對(duì)偏差進(jìn)行回顧評(píng)估所采取措施的有效性。

六、偏差管理中常見的問(wèn)題 1.偏差未及時(shí)報(bào)告和記錄

2.以前已經(jīng)找到原因的偏差重復(fù)發(fā)生。3.支持判斷和結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理。

4.調(diào)查缺乏邏輯性盒系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過(guò)程。

5.在進(jìn)行偏差調(diào)查時(shí)未進(jìn)行不要的延伸，各產(chǎn)品和系統(tǒng)之間的聯(lián)系未引起重視。6.在偏差調(diào)查時(shí)，不恰當(dāng)?shù)囊胄碌膯?wèn)題或其他潛在偏差。

7.未確定CAPA的有效性，沒有系統(tǒng)跟蹤/評(píng)價(jià)CAPA的完成情況及效果。濟(jì)寧市安康制藥有限公司

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8.“培訓(xùn) ”作為整改及預(yù)防措施過(guò)于頻繁，針對(duì)性不強(qiáng)且效果未經(jīng)評(píng)價(jià)；未對(duì)偏差進(jìn)行定期的總結(jié)和分析。

9.臨時(shí)性計(jì)劃偏差的發(fā)生未被有效控制。

10.偏差發(fā)生報(bào)告/批準(zhǔn)日期在設(shè)計(jì)產(chǎn)品批次放行日期之后。

第三篇：偏差處理管理制度

偏差處理管理制度

1.主題內(nèi)容與適用范圍： 本制度規(guī)定了產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程中出現(xiàn)偏差的處理程序和要求。通過(guò)實(shí)施本制度確保能有效識(shí)別并及時(shí)報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理偏差，控制偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。本制度適用于任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程以及設(shè)備異常等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況 2.引用標(biāo)準(zhǔn)

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂版 《藥品GMP指南》質(zhì)量管理體系分冊(cè) 《藥品GMP指南》口服固體制劑分冊(cè) 3.職責(zé) 3.1質(zhì)量受權(quán)人： 3.1.1 決定偏差所涉及的物料或過(guò)程的處理方法。3.1.2 負(fù)責(zé)確認(rèn)相關(guān)偏差糾正措施實(shí)施的效果。

3.1.3 負(fù)責(zé)偏差處理程序的批準(zhǔn)。3.1.4 負(fù)責(zé)對(duì)關(guān)鍵偏差、中等偏差進(jìn)行終審。3.1.5負(fù)責(zé)對(duì)發(fā)生的關(guān)鍵偏差及時(shí)報(bào)告總經(jīng)理。3.2 質(zhì)量監(jiān)督員 3.2.1負(fù)責(zé)對(duì)偏差進(jìn)行編號(hào)，建立偏差臺(tái)賬，并對(duì)偏差進(jìn)行匯總分析匯報(bào)，對(duì)相關(guān)文件記錄及時(shí)歸檔。3.2.2 參與評(píng)估偏差的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，調(diào)查偏差產(chǎn)生的根本原因。

3.2.3 負(fù)責(zé)跟蹤糾正預(yù)防措施的實(shí)施。3.2.4 負(fù)責(zé)立即糾正微小偏差。3.3 偏差發(fā)生部門： 3.3.1 偏差發(fā)現(xiàn)人負(fù)責(zé)及時(shí)、如實(shí)報(bào)告偏差。

3.3.2 偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人采取應(yīng)緊急措施。

3.3.3 偏差發(fā)現(xiàn)人、偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人協(xié)同質(zhì)量監(jiān)督員調(diào)查偏差的根本原因。3.3.3 執(zhí)行糾正及糾正預(yù)防措施的實(shí)施。1

3.4 偏差涉及的相關(guān)部門： 3.4.1 配合調(diào)查偏差的原因。3.4.2 提出處理意見及糾正措施，并提供相應(yīng)的支持文件。4.管理內(nèi)容： 4.1 定義： 4.1.1偏差：是指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。包括任何與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的異常情況，如物料、產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)；物料、產(chǎn)品存貯異常；設(shè)備故障；校驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)；環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)；客戶投訴等；以及與藥品相關(guān)的法律法規(guī)或已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程、指令不相符的意外或偏離事件。4.1.2緊急措施：本文所指的緊急措施是指為了不使偏差繼續(xù)擴(kuò)大或惡化的方法。常見的緊急措施包括：暫停生產(chǎn)、物料或產(chǎn)品隔離、物料或產(chǎn)品分小批、設(shè)備暫停使用、緊急避險(xiǎn)及恢復(fù)正確狀態(tài)（如工藝參數(shù)偏離后調(diào)整為規(guī)定指標(biāo)范圍內(nèi)）等。4.2 偏差處理的原則： 4.2.1各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。4.2.2出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程序進(jìn)行，嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。4.2.3偏差調(diào)查應(yīng)徹底，確保根本原因被識(shí)別和采取的糾正措施正確，并應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。4.2.4 在偏差的根本原因被識(shí)別和糾正活動(dòng)被確定之前，相關(guān)產(chǎn)品不得放行。

4.2.5 每年至少對(duì)偏差進(jìn)行一次趨勢(shì)分析，以推動(dòng)公司產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)。4.3 偏差的分類：根據(jù)偏差的性質(zhì)、偏差的范圍大小、偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度以及是否影響患者健康和影響注冊(cè)文件等因素，將偏差分為關(guān)鍵偏差、中等偏差、微小偏差。

4.3.1 關(guān)鍵偏差：違反公司質(zhì)量管理體系政策或國(guó)家法規(guī)，危機(jī)產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報(bào)廢或成品收回等后果。2

4.3.2 中等偏差：導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、重新包裝等后果。嚴(yán)重違反GMP及操作規(guī)程事件。4.3.3 微小偏差：不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量（如生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)填寫不及時(shí)、不準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)修改方式錯(cuò)誤等），或臨時(shí)性調(diào)整。4.4 偏差的種類（以下僅為舉例，包含但不僅限于以下內(nèi)容）： 4.4.1 投料錯(cuò)誤：投放錯(cuò)誤的原輔料；投料量錯(cuò)誤；使用沒有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行的物料。

4.4.2 檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)：物料、中間品、待包裝品、成品的檢驗(yàn)結(jié)果超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)。

4.4.3 生產(chǎn)過(guò)程缺陷：關(guān)鍵控制項(xiàng)目檢查超出標(biāo)準(zhǔn)要求；工藝條件、參數(shù)發(fā)生偏離。4.4.4 混淆：兩種不同的產(chǎn)品、同種不同批號(hào)的產(chǎn)品，或同種同批而用不同的包材的產(chǎn)品混在一起。4.4.5 異物（有形）：在物料、成品或生產(chǎn)包裝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的異物。

4.4.6 潛在的污染：如不能正確清除，可能導(dǎo)致產(chǎn)品污染。4.4.7 過(guò)期的物料及設(shè)備：使用的物料、中間品、待包裝品超過(guò)規(guī)程規(guī)定的貯存期限；使用了超出校驗(yàn)期的設(shè)備。4.4.8 物料、產(chǎn)品貯存異常：物料、產(chǎn)品未按規(guī)定的貯存條件及包裝要求保存。4.4.9 設(shè)備故障及過(guò)程中斷：因設(shè)備故障導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量缺陷或潛在威脅，生產(chǎn)中斷；因動(dòng)力原因（停電、汽、氣、水）導(dǎo)致流程中斷。4.4.10 環(huán)境：與藥品相關(guān)的空調(diào)系統(tǒng)、廠房設(shè)施的防塵捕塵設(shè)施、防止昆蟲或其他動(dòng)物進(jìn)入設(shè)施、照明設(shè)施的故障；以及潔凈區(qū)塵埃粒子監(jiān)測(cè)超限；動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控指標(biāo)超限、溫濕度控制超限、壓差超限等偏離事件。4.4.11 制藥用水：未按規(guī)定使用制藥用水（如本該使用純化水的使用了飲用水）；在水系統(tǒng)中發(fā)生影響產(chǎn)水質(zhì)量的錯(cuò)誤行為。4.4.12 檢驗(yàn)及預(yù)防維修：設(shè)備儀器校驗(yàn)不能按計(jì)劃進(jìn)行，或在校驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)計(jì)量結(jié)果超出要求范圍；預(yù)防維修未按計(jì)劃準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行或在預(yù)防維修中發(fā)現(xiàn)設(shè)備關(guān)鍵部位問(wèn)題影響已生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的情況。4.4.13 包裝缺陷：包裝設(shè)計(jì)印刷缺陷。3

4.4.14 客戶投訴：涉及生產(chǎn)過(guò)程控制及產(chǎn)品質(zhì)量的投訴。4.4.15 文件記錄缺陷：使用過(guò)期文件；記錄不規(guī)范；文件丟失等。4.4.16 未按規(guī)程執(zhí)行：違反批準(zhǔn)的規(guī)程、生產(chǎn)指令。4.4.17 人員失誤：人為失誤導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題、未能按正常程序執(zhí)行，記錄錯(cuò)誤等。4.4.18 舊包材、零散物料：生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)零散不合格的包材以及本應(yīng)按規(guī)程集中處理的物料。4.4.19 標(biāo)識(shí)問(wèn)題：缺少標(biāo)識(shí)、標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤或標(biāo)識(shí)的信息與文件矛盾。4.4.20 收率及物料平衡率：收率超過(guò)設(shè)定的范圍；物料平衡超過(guò)規(guī)定的限度范圍。4.4.21 其他：未列入以上的偏差。4.5 偏差處理流程圖如下：

偏差處理流程圖 偏差發(fā)生

偏差識(shí)別

偏差記錄和報(bào)告部門負(fù)責(zé)人 質(zhì)量監(jiān)督員確認(rèn)明 顯不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì) 量 緊急措施？ 立即采取糾正措施 是 否 執(zhí)行緊急措施 報(bào)告質(zhì)量保證部 立即記錄在批生產(chǎn) 記錄或其他相關(guān)記 偏差調(diào)查 錄的相應(yīng)位置 不影響質(zhì)量？ 確認(rèn) 不能確認(rèn) 根本原因調(diào)查 偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 記錄和解釋 偏差調(diào)查小組建議糾正和糾正預(yù)防措施 質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)糾正和糾正預(yù)防措施

完成糾正行動(dòng) 偏差記錄歸檔 質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)偏差終審 偏差處理結(jié)束 啟動(dòng)糾正預(yù)防措施系統(tǒng)

4.5.1 偏差的識(shí)別、緊急措施和報(bào)告： 4.5.1.1 偏差定義中的任何事件（微小偏差除外）都要以《偏差處理傳遞單》的形式立即（自偏差發(fā)生時(shí)起1天之內(nèi)）報(bào)告給質(zhì)量保證部，并同時(shí)在批生產(chǎn)記錄或其他相關(guān)記錄的相應(yīng)位置記錄該偏差。4.5.1.2 偏差由發(fā)現(xiàn)人填寫《偏差處理傳遞單》，詳細(xì)描述偏差的內(nèi)容。內(nèi)容包括：產(chǎn)品、物料或設(shè)備名稱、批號(hào)/設(shè)備編號(hào)、工序等，偏差發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、過(guò)程及可能的原因等。若需采取不使偏差繼續(xù)擴(kuò)大或惡化的緊急措施，提出應(yīng)急方案，并馬上通知部門負(fù)責(zé)人和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量監(jiān)督員，經(jīng)確認(rèn)后，執(zhí)行相應(yīng)緊急措施。采取的緊急措施需記錄在《偏差處理傳遞單》上。4.5.1.3 質(zhì)量控制部出現(xiàn)的任何超標(biāo)事件，首先執(zhí)行《檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)OOS實(shí)驗(yàn)室調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，如確屬非實(shí)驗(yàn)室偏差，以《偏差處理傳遞單》的形式報(bào)告。4.5.1.4 對(duì)于投訴事件，先鑒定非假藥，再以《偏差處理傳遞單》的形式報(bào)告。4.5.1.5 重大問(wèn)題還需執(zhí)行《質(zhì)量事故管理制度》。4.5.2 偏差的編號(hào)及調(diào)查： 4.5.2.1 質(zhì)量保證部接到上述《偏差處理傳遞單》后，由質(zhì)量監(jiān)督員首先進(jìn)行偏差編號(hào)，以便追蹤。編號(hào)方式以偏差產(chǎn)生部門前兩字漢語(yǔ)拼音的首個(gè)字母組合加年份號(hào)加所有產(chǎn)生偏差的順序號(hào)組成，如編號(hào)為SC-2018-003的偏差表示是生產(chǎn)部在2018年產(chǎn)生的第3個(gè)偏差。編號(hào)完成后，同時(shí)登入《偏差處理臺(tái)賬》。

4.5.2.2 質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)人召開由相關(guān)部門組成的緊急會(huì)議評(píng)估對(duì)產(chǎn)品或過(guò)程的潛在影響，并根據(jù)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行分類，形成初步處理建議，詳細(xì)記錄評(píng)估過(guò)程。同時(shí)指定質(zhì)量監(jiān)督員作為偏差調(diào)查員對(duì)該偏差進(jìn)行調(diào)查，指定的調(diào)查人員的資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)等應(yīng)與偏差產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)或復(fù)雜程度相適應(yīng)。4.5.2.3 對(duì)確認(rèn)為不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小偏差，無(wú)需進(jìn)行深入調(diào)查，但必須立即采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其相關(guān)記錄的相應(yīng)位置。對(duì)于中等偏差必須按規(guī)定程序進(jìn)行深入調(diào)查，查明根本原因，除必須建立糾正措施外，還必須建立長(zhǎng)期預(yù)防性措施。對(duì)于關(guān)鍵偏差必須按規(guī)定程序進(jìn)行深入調(diào)查，查明根本原因，采取糾正措施進(jìn)行整改。但對(duì)多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的同類微小偏差，應(yīng)按下述程序進(jìn)行。6

4.5.2.4 由指定的偏差調(diào)查員對(duì)偏差的根本原因進(jìn)行調(diào)查。對(duì)于某些復(fù)雜的調(diào)查，指定的調(diào)查員可采取成立跨職能團(tuán)隊(duì)的方式完成調(diào)查。4.5.2.5 偏差調(diào)查的主要內(nèi)容： ① 與偏差發(fā)生過(guò)程中涉及的人員面談； ② 回顧相關(guān)的規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、驗(yàn)證報(bào)告、回顧報(bào)告、設(shè)備校驗(yàn)記錄、預(yù)防維修計(jì)劃、變更控制等； ③ 復(fù)核涉及批號(hào)的批記錄、清潔記錄、維修記錄、預(yù)防維修記錄等； ④ 設(shè)備設(shè)施檢查及維修檢查； ⑤ 復(fù)核產(chǎn)品、物料或留樣； ⑥ 回顧相關(guān)的投訴趨勢(shì)、穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢(shì)、曾經(jīng)發(fā)生過(guò)的類似不符合事件趨勢(shì)； ⑦ 必要時(shí)訪問(wèn)或?qū)徲?jì)供應(yīng)商； ⑧ 評(píng)價(jià)對(duì)前后批號(hào)的影響。4.5.2.6 偏差調(diào)查員對(duì)上述調(diào)查結(jié)果進(jìn)行匯總分析，確定根本原因或最可能原因。根本原因的分析方法參見《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度》。

4.5.2.7 偏差調(diào)查員將產(chǎn)生的根本原因填寫在《偏差處理傳遞單》上，并撰寫好偏差調(diào)查報(bào)告一同交質(zhì)量授權(quán)人進(jìn)行確認(rèn)。4.5.2.8 偏差調(diào)查時(shí)限為發(fā)現(xiàn)日期起15個(gè)工作日，若超時(shí)，須在《偏差處理傳遞單》上注明原因。4.5.2.9微小偏差由質(zhì)量監(jiān)督員負(fù)責(zé)立即糾正，并上報(bào)質(zhì)量負(fù)責(zé)人。中等偏差、重大偏差由質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)進(jìn)行終審。對(duì)發(fā)生的關(guān)鍵偏差，由質(zhì)量受權(quán)人及時(shí)報(bào)告總經(jīng)理。

4.6 偏差的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

4.6.1 質(zhì)量保證部召集召開由質(zhì)量受權(quán)人主持的偏差處理領(lǐng)導(dǎo)小組會(huì)議，對(duì)偏差的影響范圍和程度進(jìn)行正確的評(píng)估，偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常包括以下方面： 4.6.1.1 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括但不限于：對(duì)直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響；對(duì)其他產(chǎn)品的影響。4.6.1.2對(duì)質(zhì)量管理體系的影響，包括但不限于：對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響；對(duì)上市許可/注冊(cè)文件的影響；對(duì)客戶質(zhì)量協(xié)議的影響。7

4.6.1.3 對(duì)關(guān)鍵偏差以及部分中等偏差的評(píng)估還應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)涉及的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

4.6.2 偏差影響評(píng)估可采用風(fēng)險(xiǎn)分析方法，按照《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度》要求進(jìn)行。4.7 偏差的糾正行動(dòng)和預(yù)防措施的確認(rèn)：

4.7.1 偏差處理領(lǐng)導(dǎo)小組根據(jù)偏差調(diào)查報(bào)告闡述的根本原因、偏差的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定相應(yīng)的糾正行動(dòng)和糾正預(yù)防措施，對(duì)所涉及物料、產(chǎn)品的處理措施，確定實(shí)施的責(zé)任人及完成時(shí)限，由生產(chǎn)副總、質(zhì)量副總審核，質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。

4.7.2 糾正行動(dòng)責(zé)任人應(yīng)當(dāng)遵照批準(zhǔn)的方案執(zhí)行糾正行動(dòng)。在執(zhí)行過(guò)程中，如因客觀原因不能完全符合原方案的要求，應(yīng)及時(shí)與該質(zhì)量受權(quán)人進(jìn)行溝通，若需要部分修改原方案的，應(yīng)重新獲得質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。4.7.3 糾正行動(dòng)責(zé)任人對(duì)批準(zhǔn)的糾正行動(dòng)執(zhí)行完畢后，并填寫《偏差處理傳遞單》上相應(yīng)內(nèi)容。4.7.4 質(zhì)量監(jiān)督員負(fù)責(zé)跟蹤核實(shí)糾正行動(dòng)的完成情況。4.7.5 對(duì)于關(guān)鍵偏差需要采取的糾正預(yù)防措施按《糾正和預(yù)防措施管理制度》的要求執(zhí)行。4.8 偏差記錄歸檔： 4.8.1《偏差處理傳遞單》、《偏差登記臺(tái)賬》及由附件形式出現(xiàn)的偏差調(diào)查報(bào)告、偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告等偏差記錄由質(zhì)量監(jiān)督員負(fù)責(zé)將原件歸檔保存。4.8.2 偏差記錄應(yīng)長(zhǎng)期保存。5.發(fā)放范圍 6.變更歷史 7.記錄 8

第四篇：偏差處理操作規(guī)程

目 的：建立一個(gè)偏差處理的規(guī)程，以便有效識(shí)別并及時(shí)報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理偏差，控制偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。2 職責(zé)

責(zé)任人：公司各部門按本文要求做好偏差的上報(bào)工作并參與偏差的調(diào)查和處理過(guò)程。

質(zhì)量部現(xiàn)場(chǎng)QA糾正微小偏差，組織偏差調(diào)查的開展，監(jiān)督處理結(jié)果的落實(shí)。

質(zhì)量部偏差管理員負(fù)責(zé)偏差的編號(hào)、匯總管理。

質(zhì)量部部長(zhǎng)對(duì)偏差調(diào)查報(bào)告予以批準(zhǔn)，并監(jiān)督偏差管理的各個(gè)環(huán)節(jié)。3 總則

偏差發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即報(bào)告（24小時(shí)之內(nèi)），在30個(gè)工作日完成調(diào)查處理，如時(shí)間不夠要打延期報(bào)告

偏差與糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)通過(guò)唯一的編號(hào)進(jìn)行有效鏈接，保證可追溯性。4 定義

偏差：是指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。包括任何與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的異常情況，如物料、產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)；物料、產(chǎn)品存貯異常；設(shè)備故障；校驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)；環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)；客戶投訴等；以及與藥品相關(guān)的法律法規(guī)或已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程、指令不相符的意外或偏離事件。

緊急措施：本文所指的緊急措施是指為了不使偏差繼續(xù)擴(kuò)大或惡化的

方法。常見的緊急措施包括：暫停生產(chǎn)、物料或產(chǎn)品隔離、物料或產(chǎn)品分小批、設(shè)備暫停使用、緊急避險(xiǎn)及恢復(fù)正確狀態(tài)（如工藝參數(shù)偏離后調(diào)整為規(guī)定指標(biāo)范圍內(nèi)）等。

糾正（本文亦表述為糾正行動(dòng)、糾正活動(dòng)）：為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格所采取的措施。如：降級(jí)、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等。

糾正措施：為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的根源所采取的措施。

預(yù)防措施：為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。5 流程 5.1 分類

偏差的分類：根據(jù)偏差的性質(zhì)、偏差的范圍大小、偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度以及是否影響患者健康和影響注冊(cè)文件等因素，將偏差分為關(guān)鍵偏差、中等偏差、微小偏差。

微小偏差是指經(jīng)發(fā)現(xiàn)后可以采取措施立即予以糾正、現(xiàn)場(chǎng)整改，無(wú)需開展深入調(diào)查即可確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)實(shí)際或潛在的影響，也無(wú)需采取大量人員強(qiáng)化培訓(xùn)、修訂文件/程序等進(jìn)一步的糾正和預(yù)防措施的偏差。中等偏差是指已經(jīng)或可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在影響的偏差。關(guān)鍵偏差是指已經(jīng)或可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重后果的偏差。5.2 偏差發(fā)生識(shí)別

各部門人員在現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)偏差后應(yīng)立即告知現(xiàn)場(chǎng)QA或者上報(bào)部門負(fù)責(zé)

人，現(xiàn)場(chǎng)QA或者部門負(fù)責(zé)人了解情況后決定是否需要采取現(xiàn)場(chǎng)的緊急措施防止偏差的繼續(xù)擴(kuò)大。5.3 偏差記錄和報(bào)告主管

偏差發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即報(bào)告質(zhì)量主管，并由QA填寫《偏差調(diào)查申請(qǐng)表》（見附件1），詳細(xì)描述偏差的內(nèi)容。內(nèi)容包括：產(chǎn)品、物料或設(shè)備名稱、批號(hào)/設(shè)備編號(hào)、工序等，偏差發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、過(guò)程及可能的原因等。5.4 偏差調(diào)查

5.4.1 對(duì)確認(rèn)為不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小偏差，由質(zhì)量管理室主任作出解釋，并確認(rèn)該行為、過(guò)程或狀態(tài)得以正確糾正后，可以不進(jìn)行調(diào)查，只需將對(duì)該偏差作出的解釋、糾正的措施等記錄并歸檔后，偏差處理結(jié)束。但對(duì)多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的同類微小偏差，應(yīng)按下述程序進(jìn)行。

5.4.2質(zhì)量部部長(zhǎng)進(jìn)一步確認(rèn)偏差的事實(shí)，確實(shí)超出微小偏差范疇的，予以批準(zhǔn)，啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。質(zhì)量部偏差管理人員發(fā)給偏差編號(hào)，質(zhì)量部現(xiàn)場(chǎng)QA領(lǐng)取《偏差調(diào)查表》（附件2），由指定的調(diào)查員對(duì)偏差的根本原因進(jìn)行調(diào)查。對(duì)于某些復(fù)雜的調(diào)查，需成立跨職能團(tuán)隊(duì)的方式完成調(diào)查，團(tuán)隊(duì)成員通常包括生產(chǎn)的相關(guān)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量控制的相關(guān)負(fù)責(zé)人、注冊(cè)的相關(guān)負(fù)責(zé)人以及質(zhì)量保證的相關(guān)負(fù)責(zé)人。調(diào)查根本原因的分析方法參見《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程》。5.5 偏差評(píng)估

5.5.1 質(zhì)量管理部經(jīng)理召集召開由質(zhì)量受權(quán)人主持的偏差處理領(lǐng)導(dǎo)小組會(huì)議，對(duì)偏差的影響范圍和程度進(jìn)行正確的評(píng)估，偏差影響評(píng)估通常包括

以下方面：

5.5.1.1 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括但不限于：對(duì)直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響；對(duì)其他產(chǎn)品的影響。

5.5.1.2 對(duì)質(zhì)量管理體系的影響，包括但不限于：對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響；對(duì)上市許可/注冊(cè)文件的影響；對(duì)客戶質(zhì)量協(xié)議的影響。

5.5.1.3 對(duì)關(guān)鍵偏差以及部分中等偏差的評(píng)估還應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)涉及的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

5.5.2 偏差影響評(píng)估可采用風(fēng)險(xiǎn)分析方法，按照《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程》要求進(jìn)行。

5.5.3 若需要進(jìn)行額外的文獻(xiàn)查詢或?qū)嶒?yàn)室研究以評(píng)估偏差影響的，偏差處理領(lǐng)導(dǎo)小組成員會(huì)議則應(yīng)明確責(zé)任人、完成時(shí)限、實(shí)驗(yàn)方法等。額外的文獻(xiàn)查詢或?qū)嶒?yàn)室研究完成后，責(zé)任人將完成的相關(guān)資料交由質(zhì)量管理部經(jīng)理，質(zhì)量管理部經(jīng)理再次召集召開偏差處理領(lǐng)導(dǎo)小組會(huì)議對(duì)偏差影響進(jìn)行評(píng)估。

5.6 提出糾正和預(yù)防措施，并啟動(dòng)CAPA系統(tǒng)

5.6.1 基于根本原因的調(diào)查和偏差的評(píng)估，跨職能團(tuán)隊(duì)提出具體的糾正行動(dòng)以消除偏差的影響。這些措施應(yīng)明確相關(guān)的負(fù)責(zé)人和執(zhí)行時(shí)限。5.6.2 質(zhì)量授權(quán)人在進(jìn)行產(chǎn)品放行決策時(shí)，應(yīng)獲得相關(guān)偏差調(diào)查和處理的全面信息。

5.6.3 啟動(dòng)CAPA 流程見糾正和預(yù)防措施操作規(guī)程

5.7 批準(zhǔn)糾正和預(yù)防措施

質(zhì)量主管負(fù)責(zé)審核提出的糾正和預(yù)防措施，必要時(shí)應(yīng)對(duì)糾正行動(dòng)進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，以充分保證藥品的安全性和有效性。5.8 完成糾正行動(dòng)

5.8.1 糾正行動(dòng)責(zé)任人應(yīng)當(dāng)遵照批準(zhǔn)的方案執(zhí)行糾正行動(dòng)。在執(zhí)行過(guò)程中，如因客觀原因不能完全符合原方案的要求，應(yīng)及時(shí)與該偏差終審人進(jìn)行溝通，若需要部分修改原方案的，應(yīng)重新獲得終審人批準(zhǔn)。5.8.2 質(zhì)量管理室主任負(fù)責(zé)跟蹤核實(shí)糾正行動(dòng)的完成情況。5.8.2 完成偏差調(diào)查報(bào)告（附件3）5.8.4 完成CAPA系統(tǒng)管理表（附件4）5.9 偏差記錄歸檔

偏差相關(guān)記錄和報(bào)告應(yīng)及時(shí)歸檔保存，與批生產(chǎn)、批包裝過(guò)程有關(guān)的偏差記錄和報(bào)告要納入批記錄。

偏差記錄原件保存至涉及產(chǎn)品的生命周期；復(fù)印件可與相應(yīng)批記錄的時(shí)間一致。

第五篇：偏差處理管理規(guī)程

XXXX有限公司GMP文件

目的：建立偏差管理規(guī)程，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，對(duì)偏差做出正確處理。

范圍：適用于與產(chǎn)品質(zhì)量及質(zhì)量系統(tǒng)相關(guān)的偏差，不包括實(shí)驗(yàn)室偏差的管理。

責(zé) 任 人：生產(chǎn)部、儲(chǔ)運(yùn)部、質(zhì)量部、生產(chǎn)車間相關(guān)人員對(duì)本規(guī)程的實(shí)施負(fù)責(zé)。

內(nèi)容：

1.偏差及偏差管理的的定義

1.1偏差

是指對(duì)經(jīng)批準(zhǔn)的指令（如工藝規(guī)程規(guī)程、崗位操作規(guī)程或通用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）或規(guī)定標(biāo)

準(zhǔn)（條件）的偏離。它包括產(chǎn)品檢驗(yàn)、生產(chǎn)、包裝或存放過(guò)程中等任何偏離批準(zhǔn)的規(guī)程、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、趨勢(shì)、設(shè)備或參數(shù)的非計(jì)劃性差異。它可以影響物料的純度、質(zhì)量、功效、或安全性，也可以影響生產(chǎn)、儲(chǔ)存產(chǎn)品分發(fā)，及法律法規(guī)符合性、已驗(yàn)證的設(shè)備、工藝等。

1.2偏差管理

是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的處理程序，即依據(jù)現(xiàn)場(chǎng)、現(xiàn)物、現(xiàn)實(shí)、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、查找原因、制定糾正和預(yù)防措施并進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。建立偏差管理程序，有利于及時(shí)糾正產(chǎn)生的偏差，通過(guò)采取預(yù)防措施避免事件的再次發(fā)生。

2.偏差的分類

根據(jù)偏差的范圍及影響程度分為：

2.1非實(shí)驗(yàn)室偏差

指在排除試驗(yàn)室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的實(shí)際或潛在影響的偏差。非實(shí)驗(yàn)室偏差又分兩類：

2.1.1非生產(chǎn)工藝偏差:指操作或執(zhí)行人員未按程序操作或執(zhí)行、設(shè)備出現(xiàn)故障、環(huán)境不符合要求、錯(cuò)誤投料的原因引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的實(shí)際或潛在影響的偏差。

2.1.2生產(chǎn)工藝偏差:指引生產(chǎn)工藝缺陷引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的實(shí)際或潛在影響的偏差

2.2.重大偏差

導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重或較嚴(yán)重的后果，造成返工、報(bào)廢、退貨或違反國(guó)家法規(guī)等，必須進(jìn)行深入調(diào)查，查明原因。并采取糾正措施，后果嚴(yán)重的還要建立預(yù)防性措施，避免此事件的再次發(fā)生。

3.2.次要偏差：屬于細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量或相關(guān)后果。無(wú)需 進(jìn)行深入調(diào)查，但必須采取糾正措施。

3實(shí)驗(yàn)室偏差與本規(guī)程規(guī)定偏差的關(guān)系

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)開展實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的偏差

調(diào)查，當(dāng)調(diào)查結(jié)果存在非實(shí)驗(yàn)室原因時(shí)，在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的任何階段，均可啟動(dòng)本規(guī)程相關(guān)偏差的調(diào)查，以盡可能減少偏差所造成的影響。

4.偏差范圍

4.1文件制定及執(zhí)行方面

文件、規(guī)程版本錯(cuò)誤；文件缺失、已批準(zhǔn)文件存在不完善的方面；記錄與規(guī)程不一致或未

按文件規(guī)定執(zhí)行等。

4.2物料接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、取樣等方面

貨物損壞、標(biāo)簽錯(cuò)誤、供應(yīng)商未經(jīng)批準(zhǔn)；未按規(guī)定取樣；儲(chǔ)存期間狀態(tài)標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤；物料超

效期等。

4.3生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程的控制

未控制規(guī)定參數(shù)（如攪拌時(shí)間，配料溫度，壓力等；）中間產(chǎn)品儲(chǔ)存超期；未按操作規(guī)程或

檢驗(yàn)規(guī)程規(guī)定執(zhí)行；檢驗(yàn)要求未按規(guī)定校驗(yàn)等。

4.4環(huán)境控制

潔凈區(qū)菌落超標(biāo)；高效過(guò)濾器泄露；壓差不符合規(guī)定；未授權(quán)人員進(jìn)出潔凈區(qū)；實(shí)驗(yàn)室環(huán)

境不符合規(guī)定等。

4.5清潔方面

設(shè)備未按規(guī)定清潔消毒，使用的檢驗(yàn)用玻璃器皿不潔凈，色譜柱未按規(guī)定清洗等。

4.6設(shè)備、設(shè)施或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)

生產(chǎn)設(shè)備或重要的輔助設(shè)備出現(xiàn)故障并對(duì)產(chǎn)品造成影響；可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的公用

系統(tǒng)故障。；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)故障影響系統(tǒng)數(shù)據(jù)的完整性等。

4.7生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)處理

物料平衡不合格；平行樣檢驗(yàn)結(jié)果差別大；生產(chǎn)數(shù)量不準(zhǔn)確；生產(chǎn)處方錯(cuò)誤等。

4.8驗(yàn)證事宜

未經(jīng)驗(yàn)證的設(shè)備用于生產(chǎn)；未經(jīng)確認(rèn)的檢驗(yàn)方法投入使用；驗(yàn)證報(bào)告未經(jīng)批準(zhǔn)；驗(yàn)證總計(jì)

劃漏項(xiàng)等。

4.9其他

未在上述列出的，可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。

5.偏差管理原則：

5.1.質(zhì)量部負(fù)責(zé)偏差管理的日常工作。是公司偏差管理的歸口部門。

5.2.各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)定的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法

和規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。

5.3.企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的局面規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理程序或所采取的措施，并有相應(yīng)的記錄。

5.4.任何偏差都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)

品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類。對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)是否對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)或質(zhì)量控制有重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

5.5.任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、規(guī)程等的情況均應(yīng)

立即報(bào)告并進(jìn)行徹底調(diào)查，應(yīng)有清楚的解釋或說(shuō)明，并采取充分的措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通報(bào)。

5.6.質(zhì)量管理部門應(yīng)保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。

6.偏差處理程序

6.1偏差事件的報(bào)告及應(yīng)急處理

6.1.1凡發(fā)現(xiàn)偏差時(shí)，必須由出現(xiàn)偏差部門的相關(guān)人員以口頭或書面的方式在規(guī)定時(shí)間內(nèi)

（24小時(shí)內(nèi)，緊急事件要立即報(bào)告）向其直接領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)其偏差情況并經(jīng)初步評(píng)估（界定影響范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或體系潛在影響程度等）后立即采取糾正措施同時(shí)填寫偏差報(bào)告/處理單（附件

1）中偏差事件記錄。偏差事件記錄應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、批號(hào)、發(fā)現(xiàn)/報(bào)告日期、事件發(fā)生日期（如知道）其他相關(guān)調(diào)查（如存在）事件描述（包括如何發(fā)現(xiàn)、何處發(fā)現(xiàn)、發(fā)現(xiàn)者、報(bào)告者;所受影響的對(duì)象（如：物料、設(shè)備、區(qū)域、方法、程序狀態(tài)）;采取的應(yīng)急措施;記錄人及日期等。

6.1.2如系產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的偏差，還應(yīng)該將偏差情況標(biāo)注在批記錄上，以作為產(chǎn)品放

行的依據(jù)。

6.1.3立即采取措施一般包括（但不限于）如下方面：

6.1.3.1停止生產(chǎn)、運(yùn)行（如設(shè)備）或使用（如方法、規(guī)程）：相關(guān)活動(dòng)的需恢復(fù)或繼續(xù)須

質(zhì)量部批準(zhǔn)。

6.1.3.2進(jìn)行調(diào)查：調(diào)查前將問(wèn)題物料，產(chǎn)品或設(shè)備放在安全區(qū)域并附上“待查”標(biāo)志，調(diào)查結(jié)束后方可使用或處理。

6.1.3.3通知相關(guān)部門及人員（如物料發(fā)放、設(shè)備使用、藥事藥政等相關(guān)人員）

6.1.3.4由偏差管理員做好登記并確定偏差管理的跟蹤編號(hào)（編碼是由 一組字母和數(shù)據(jù)構(gòu)

成如：PC-000，其中PC代表偏差，000代表流水號(hào)）。

6.1.3.4偏差報(bào)告/處理單經(jīng)偏差事件發(fā)生部門負(fù)責(zé)人簽字后送交質(zhì)量部。

6.2偏差事件的評(píng)估、分析或調(diào)查

6.2.１偏差管理人員受到偏差報(bào)告/處理單后做好登記，并給定偏差編碼。

6.2.2質(zhì)量部偏差管理人員（QA）根據(jù)填寫的偏差報(bào)告/處理單所涉及的部門與偏差發(fā)生部門及偏差相關(guān)部門進(jìn)行溝通后對(duì)偏差進(jìn)行確認(rèn)：評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生部門最初風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及應(yīng)急措施；

確認(rèn)偏差涉及的物料、產(chǎn)品、設(shè)備或區(qū)域的隔離方式（包括及時(shí)通知停用和收回相關(guān)規(guī)程），避免發(fā)生混淆或誤用.6.2.3 QA質(zhì)量部根據(jù)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或系統(tǒng)潛在影響程度的評(píng)估及偏差的性質(zhì)范圍將偏差分類為次要偏差或重大偏差。

6.2.4對(duì)偏差發(fā)生部門提交的原因分析質(zhì)量部要進(jìn)行確認(rèn)即是否準(zhǔn)確確定了（根本）原因

（主要指重大偏差，次要偏差只須進(jìn)行一般的原因分析，無(wú)須一定找到根本原因），如系重大偏差在報(bào)終審批準(zhǔn)前，必須由質(zhì)量部匯同其它相關(guān)部門組成調(diào)查組進(jìn)行徹底調(diào)查并寫出調(diào)查報(bào)告，并由質(zhì)量部負(fù)責(zé)人審核。

6.2.5根據(jù)分析或調(diào)查結(jié)果，質(zhì)量部填寫確認(rèn)意見或處理意見，并根據(jù)處理意見組織編制“偏差糾正和預(yù)防措施實(shí)施計(jì)劃”（附件2），交相關(guān)部門認(rèn)可后報(bào)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。

6.3偏差事件的批準(zhǔn)

6.3.1質(zhì)量負(fù)責(zé)人作為事件報(bào)告的批準(zhǔn)人。批準(zhǔn)前必須確認(rèn)如下事實(shí)：偏差的到充分和適當(dāng)?shù)脑u(píng)估；結(jié)論符合邏輯并有相應(yīng)的資料支持建議的行動(dòng)得到落實(shí)；確定了根本原因。

6.3.2.質(zhì)量負(fù)責(zé)人在確認(rèn)上述事實(shí)后對(duì)偏差處理的結(jié)果進(jìn)行批準(zhǔn)。

6.3.3根據(jù)偏差處理單的意見及涉及的部門，將已批準(zhǔn)的“偏差報(bào)告/處理單”及“偏差糾正和預(yù)防措施實(shí)施計(jì)劃”分發(fā)至相關(guān)部門（原件歸檔保存），相關(guān)部門執(zhí)行偏差糾正或（和）預(yù)防措施，并做好記錄。

6.4偏差處理的執(zhí)行及跟蹤

6.4.1偏差糾正和預(yù)防措施執(zhí)行后，質(zhì)量部QA人員檢查偏差糾正和預(yù)防措施實(shí)施計(jì)劃完成情況，并填寫偏差糾正和預(yù)防措施實(shí)施計(jì)劃?rùn)z查表（附件3）和偏差處理結(jié)果確認(rèn)表（附件4），QA人員進(jìn)行評(píng)價(jià)確認(rèn)后填寫“偏差處理登記表”（附件5）。

6.4.2.現(xiàn)偏差批次與該批前后批次產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)時(shí)，必須立即通知質(zhì)量部，以便作出相應(yīng)處理措施。

6.4.3.每年質(zhì)量部QA人員對(duì)偏差處理情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總分析回顧并對(duì)以后的偏差處理工作提出建議或改進(jìn)措施。

7.偏差管理主要程序執(zhí)行要點(diǎn)

7.1偏差的調(diào)查

7.1.1次要偏差的調(diào)查

次要偏差一般對(duì)物料、產(chǎn)品設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序等影響很小或沒有影響。在下列情況不需根本原因調(diào)查：已知根本原因和糾正預(yù)防措施已確認(rèn)但未實(shí)施而重復(fù)發(fā)生的；已知根本原因應(yīng)采取的措施在有關(guān)規(guī)程中有規(guī)定的；有證據(jù)證明此偏差嚴(yán)重性輕微，相關(guān)過(guò)程或區(qū)域可控的。

7.1.2重大偏差的調(diào)查

7.1.2.1對(duì)于復(fù)雜事件重大偏差由質(zhì)量部協(xié)調(diào)其他部門組成調(diào)查組。偏差調(diào)查組通常由生產(chǎn)

部門、設(shè)備部門、質(zhì)量部門、生產(chǎn)車間等組成調(diào)查組負(fù)責(zé)人應(yīng)擁有足夠的知識(shí)實(shí)施調(diào)查。

7.1.2.2調(diào)查過(guò)程是確定偏差根本原因的過(guò)程。偏差調(diào)查的過(guò)程應(yīng)圍繞人、機(jī)、料、法、環(huán)等要素采取科學(xué)的調(diào)查工具進(jìn)行分析、排查并準(zhǔn)確的找出根本原因，為合理的制定糾正預(yù)防措施創(chuàng)造條件。

7.2根本原因分析和糾正預(yù)防措施的制定

7.2.1數(shù)據(jù)資料的分析及分析

首先對(duì)偏差相關(guān)文件或事件（如：取樣記錄、批記錄、清潔記錄、儀器設(shè)備維護(hù)記錄、相

關(guān)規(guī)程、計(jì)劃、變更控制效果、穩(wěn)定性趨勢(shì)、發(fā)生類似事件的規(guī)律等）進(jìn)行回顧。對(duì)涉及的產(chǎn)品、物料留樣進(jìn)行分析對(duì)比評(píng)估其潛在影響，必要時(shí)對(duì)相關(guān)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)。通過(guò)排查確定不可能原因最終找出最可能的根本原因。

7.2.2根本原因的確定

通過(guò)排查確定不可能原因篩選出最有可能的根本原因（附上被排除原因及被選擇的最有可

能的根本原因相應(yīng)數(shù)據(jù)或資料）如果原因不確定則，則要擴(kuò)大數(shù)據(jù)收集范圍重新確定。

7.3偏差處理報(bào)告的審閱和批準(zhǔn)

7.3.1偏差相關(guān)部門的負(fù)責(zé)人應(yīng)審閱偏差處理報(bào)告并簽署意見。

7.3.2質(zhì)量（受權(quán)人）負(fù)責(zé)人最后批準(zhǔn)偏差處理報(bào)告。

7.3.3審閱人和批準(zhǔn)人應(yīng)確保調(diào)查時(shí)有條理的，并確認(rèn)調(diào)查的范圍、深度、根本原因、糾正預(yù)防措施等。需考慮的方面有：

7.3.3.1偏差處理所需文件已完成（如批記錄、測(cè)試記錄等）。

7.3.3.2偏差處理的過(guò)程及結(jié)果符合GMP要求。

7.3.3.3對(duì)渠道根本原因就行了充分的評(píng)估。

7.3.3.4適宜及時(shí)的采取了糾正措施。

7.3.3.5預(yù)防措施實(shí)施監(jiān)控有效。

7.3.3.6盡可能記錄所有文件及附件。

7.4最終處理

根據(jù)調(diào)查和糾正預(yù)防措施的結(jié)果，調(diào)查組提出最終處理意見（包括有問(wèn)題的物料、產(chǎn)品、設(shè)備、程序等的處理），質(zhì)量負(fù)責(zé)人最后批準(zhǔn)。質(zhì)量部跟蹤糾正預(yù)防措施的實(shí)施效果并定期評(píng)估采取措施的有效性。

7.5偏差處理時(shí)限要求

7.5.1偏差報(bào)告時(shí)限

按照GMP的要求，發(fā)生偏差要立即報(bào)告直接領(lǐng)導(dǎo)及質(zhì)量部，因此從偏差發(fā)生到質(zhì)量部的信息傳遞的時(shí)限不得超過(guò)24小時(shí)。

7.5.2偏差調(diào)查的處理的時(shí)限

偏差發(fā)生后要及時(shí)完成調(diào)查和處理，因此，通常在30天關(guān)閉一個(gè)偏差處理案例。，如果此偏差將影響患者或員工安全，嚴(yán)重違規(guī)違法等，則時(shí)限盡可能短，如果該偏差調(diào)查或糾正復(fù)雜，則可說(shuō)明原因，申請(qǐng)延長(zhǎng)并得到批準(zhǔn)。

7.5.2為保證偏差處理相關(guān)記錄的傳遞時(shí)限偏差處理順暢、及時(shí)，規(guī)定部門之間記錄表格傳遞時(shí)限不得超過(guò)48小時(shí)，并采取措施避免記錄表格在傳遞過(guò)程中發(fā)生遺失。

7.6與糾正預(yù)防措施系統(tǒng)的鏈接

7.6.1偏差系統(tǒng)與糾正預(yù)防措施系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系，因?yàn)榧m正預(yù)防措施是偏差發(fā)生后的基本手段。偏差發(fā)生后，首先要明確糾正措施，接下來(lái)，根據(jù)偏差處理的必要性，決定采取預(yù)防措施，以避免類似偏差的再次發(fā)生。

7.6.2糾正預(yù)防措施可能導(dǎo)致啟動(dòng)變更程序，如相同的偏差總是發(fā)生，而發(fā)生的結(jié)果對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或系統(tǒng)運(yùn)行都無(wú)重要影響，說(shuō)明原規(guī)定過(guò)于苛刻，因此有必要進(jìn)行變更

7.7偏差處理系統(tǒng)的趨勢(shì)分析和持續(xù)改進(jìn)

7.7.1趨勢(shì)分析的內(nèi)容：不同類型、部門的偏差比例及變化趨勢(shì)；偏差案例關(guān)閉時(shí)限的變化趨勢(shì)；相同或相似偏差重復(fù)發(fā)生的情況及其他趨勢(shì)情況。

7.7.2持續(xù)改進(jìn)的要求：為維護(hù)偏差管理系統(tǒng)的正常運(yùn)行，在對(duì)質(zhì)量體系審核、自檢或質(zhì)量回顧中，對(duì)偏差系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查，從而發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并采取措施加以改進(jìn)，以保證偏差系統(tǒng)的有效性。

7.8偏差記錄的歸檔

偏差案例關(guān)閉后，相關(guān)記錄和報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量部指定人員及時(shí)歸檔，偏差處理文件的保持期限和相關(guān)的同類文件相同，一般不應(yīng)短于相關(guān)產(chǎn)品的生命周期，如：產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的偏差處理文件和該批產(chǎn)品的批記錄的保存期限相同。具體規(guī)定見GMP文件管理規(guī)程。

附件

1.偏差報(bào)告/處理單

2.偏差處理措施執(zhí)行確認(rèn)表

3.偏差處理登記表

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