第一篇：20120725化藥生物制品共性問(wèn)題解答――臨床講解

問(wèn)題四:正在準(zhǔn)備申報(bào)Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),根據(jù)藥效和安評(píng)結(jié)果計(jì)算的Ⅰ期臨床的起始劑量為擬申報(bào)規(guī)格的一半,能否按照確定的處方減半后制備制劑進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量爬坡的起始劑量。

答:作為創(chuàng)新藥物,有時(shí)需要反復(fù)探索臨床合理的劑量;特別是特殊劑型和口服一些制劑,還需考慮處方工藝對(duì)制劑的影響。建議參照前期研究結(jié)果申報(bào)系列規(guī)格,便于臨床探索和上市后臨床使用;最終依據(jù)臨床研究結(jié)果確定合理規(guī)格。

問(wèn)題五:某治療藥物的Ⅲ期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中,需在試驗(yàn)期間對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組同時(shí)使用某一基礎(chǔ)藥物(如鈣劑,為保證各個(gè)中心的一致性,擬計(jì)劃使用國(guó)外同一家公司生產(chǎn)基礎(chǔ)藥物,但該產(chǎn)品沒(méi)有在中國(guó)注冊(cè)上市,是否可行? 如果按照法規(guī)不能采用上述未在中國(guó)注冊(cè)的制劑,在這項(xiàng)試驗(yàn)中可能各個(gè)國(guó)家就需要采用自己本土注冊(cè)上市的基礎(chǔ)藥物(如鈣劑,中心在對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行審核時(shí)是否會(huì)對(duì)不同國(guó)家采用不同的基礎(chǔ)藥物有疑問(wèn)(不同的鈣劑來(lái)源是否影響試驗(yàn)結(jié)果? 答:作為對(duì)照藥,應(yīng)選擇在當(dāng)?shù)孬@得批準(zhǔn)上市,并有充分安全有效性數(shù)據(jù)的藥品,這樣才能起到對(duì)照藥的作用。本試驗(yàn)中可以采用各個(gè)國(guó)家本土上市的基礎(chǔ)藥物;作為基礎(chǔ)治療其活性成分含量應(yīng)相同(如以鈣計(jì)算的量最好基本一致,這樣在整合多國(guó)家完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí),可盡量減少由于基礎(chǔ)藥物(如鈣劑量的差異而影響試驗(yàn)組和對(duì)照組的療效比較。

問(wèn)題六:某獲得臨床批件的3.1類藥物,在日本和歐盟均是以“孤兒藥”獲得上市的。像這類治療罕見(jiàn)病的新藥,在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)是否可以減少病例數(shù)? 答:按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件2的要求,應(yīng)該在申報(bào)臨床階段提出減免臨床試驗(yàn)或病例數(shù)的申請(qǐng)。如果該品的適應(yīng)癥有可靠的流行病學(xué)資料證實(shí)為臨床發(fā)病率很低的疾病,且該藥上市確能符合尚未滿足的臨床需求,對(duì)于該品病例數(shù)要求可以有特殊的考慮。此類藥物須具體問(wèn)題具體分析。

問(wèn)題七:某過(guò)國(guó)內(nèi)外早期上市的精神類藥物,有多個(gè)適應(yīng)癥且臨床初始(如誘導(dǎo)期需要逐漸遞增用藥(滴定給藥,國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的規(guī)格有所不同。是否可申請(qǐng)過(guò)國(guó)外未上市的小規(guī)格?國(guó)外主流規(guī)格在國(guó)內(nèi)未銷售,也不符合國(guó)內(nèi)初始使用劑量,能否申請(qǐng)?需要做哪些臨床研究? 答:根據(jù)“SFDA《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》(食藥監(jiān)注函【2004】91號(hào)的要求”,不批準(zhǔn)低于成人單次用藥的劑量;但前提是依據(jù)上市產(chǎn)品說(shuō)明書的合理的用法用量。如果上市早的仿制品和原研上市說(shuō)明書中適應(yīng)癥及用法用量有差異,還需事先甄別后確定合理的規(guī)格。

某些適應(yīng)癥必須在誘導(dǎo)期逐漸遞增用藥(滴定給藥,可以同時(shí)申報(bào)符合臨床應(yīng)用劑量的多個(gè)規(guī)格。臨床要求請(qǐng)參照現(xiàn)行注冊(cè)法規(guī)附件2和附件4相關(guān)內(nèi)容。

問(wèn)題八:化藥改劑型注冊(cè)分類5或仿制注冊(cè)分類6特殊劑型注射液的臨床試驗(yàn)是否僅需進(jìn)行18-24例的生物等效性試驗(yàn)?還是需要進(jìn)行至少100對(duì)的臨床試驗(yàn)?或者有別的要求? 答:請(qǐng)參照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件2第五部分臨床試驗(yàn)要求。對(duì)于注冊(cè)分類5的脂質(zhì)體/微球/微乳等注射劑,應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn);對(duì)于注冊(cè)分類6的特殊劑型注射液,需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量,應(yīng)當(dāng)與原研對(duì)照進(jìn)行至少100對(duì)的臨床試驗(yàn)。

問(wèn)題九:①某進(jìn)口緩控釋片,據(jù)其釋藥機(jī)制可以分半片服用;國(guó)內(nèi)研制的緩控釋片的半片溶出度與國(guó)外半片的溶出度相似,但溶出速度比一整片的快很多,已超出溶出限度,請(qǐng)問(wèn)生物等效性試驗(yàn)是否需要增加半片的生物等效性試驗(yàn)?②此進(jìn)口緩控釋片說(shuō)明書中用法用量和規(guī)格有矛盾之處,也與FDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書有差異,國(guó)內(nèi)說(shuō)明書的用法用量是參照國(guó)內(nèi)進(jìn)口的說(shuō)明書還是參照FDA網(wǎng)站說(shuō)明書起草? 答:注冊(cè)分類6是仿制原研產(chǎn)品,通過(guò)生物等效性進(jìn)行兩制劑吸收速度和程度的比較,從而間接證明使用仿制產(chǎn)品可以達(dá)到與原研產(chǎn)品基本一致的安全有效性,并具

有可替換性。因此,該品作為特殊口服劑型,可以采用半片和整片兩種用法用量,需要分別證明與原研產(chǎn)品在服用半片和1片的生物等效性。

關(guān)于進(jìn)口品國(guó)內(nèi)外說(shuō)明書的描述差異,需具體分析產(chǎn)生差異的原因。原則上應(yīng)參照最新且科學(xué)全面的原研產(chǎn)品說(shuō)明書內(nèi)容,我國(guó)進(jìn)口的原研產(chǎn)品說(shuō)明書應(yīng)實(shí)時(shí)更新。

問(wèn)題十:①請(qǐng)問(wèn)現(xiàn)在對(duì)于新藥(包括中藥和化藥申報(bào)臨床是直接批準(zhǔn)臨床批件還是分階段批準(zhǔn)做臨床Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期?若分期批準(zhǔn),是否與提交的資料充分程度相關(guān)?②若未分期批準(zhǔn)臨床,是否還需要分階段申報(bào)(即每期臨床試驗(yàn)結(jié)束后補(bǔ)充申請(qǐng)?例如,已獲臨床批件化藥1.5類的品種目前已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn),是否必須申報(bào)?答:①SFDA采取分期批準(zhǔn)臨床試驗(yàn),是對(duì)某些創(chuàng)新藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制的方法和手段;因此,針對(duì)具體品種,是否采用分階段批準(zhǔn),取決于該品種的特性和目前整體對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施中風(fēng)險(xiǎn)控制的能力,而不僅僅是申報(bào)資料的充分程度;當(dāng)然,提供研究的資料充分,提示對(duì)在研藥物特性了解的深入,有助于制定合理的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

②已經(jīng)獲得臨床批件的品種,如果批件中沒(méi)有分階段批準(zhǔn)也沒(méi)有要求分期申報(bào),則不需要申報(bào),按批件中的要求逐步進(jìn)行即可;針對(duì)創(chuàng)新藥,如果企業(yè)或SFDA根據(jù)前期研究資料認(rèn)為有必要進(jìn)行溝通,依據(jù)中心《藥品技術(shù)審評(píng)原則和程序》和《藥品審評(píng)中心與注冊(cè)申請(qǐng)人溝通交流質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)規(guī)定,采用雙向預(yù)約式溝通交流的形式,基于問(wèn)題和有組織的進(jìn)行有效的溝通交流,提高決策的質(zhì)量和效率。

問(wèn)題十一:國(guó)外公司申請(qǐng)某藥物X在中國(guó)及相關(guān)地區(qū)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床研究,假使獲得批準(zhǔn)期間,國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)藥物X進(jìn)行開(kāi)發(fā),同時(shí)驗(yàn)證國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的兩個(gè)藥物具有一致性,隨后作為1.1類新藥來(lái)申請(qǐng),同時(shí)附上之前獲批的國(guó)際多中心臨床研究報(bào)告作為減免臨床的依據(jù),是否可行? 答:如果完成的國(guó)際多中心臨床研究的藥物X在原產(chǎn)國(guó)獲得批準(zhǔn)上市,對(duì)整體臨床研究結(jié)果認(rèn)可,同時(shí)中國(guó)受試者部分的臨床結(jié)果也符合我國(guó)法規(guī)的技術(shù)要求可作為進(jìn)口注冊(cè)的數(shù)據(jù)支持;如僅在中國(guó)作為1.1類新藥申報(bào)(國(guó)外未上市,須充分評(píng)估前期國(guó)外的研究水平和數(shù)據(jù)質(zhì)量,要有充分證據(jù)支持包括國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)在內(nèi)的

所有研究結(jié)果的科學(xué)可信,還要符合現(xiàn)行法規(guī)對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)檢查、數(shù)據(jù)庫(kù)等要求(藥學(xué)和臨床,否則,無(wú)法支持1.1類新藥減免臨床。

問(wèn)題十二:某進(jìn)口注冊(cè)藥物在國(guó)內(nèi)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,其生物分析在國(guó)外進(jìn)行,方法為放射免疫法,稱無(wú)法提供圖譜。擬提供以下資料是否可以接受?①國(guó)外進(jìn)行該試驗(yàn)的GLP聲明(不知GLP是否要求公正?②該分析方法的驗(yàn)證報(bào)告。

答:首先,要明確能否充分闡明某藥物在國(guó)內(nèi)無(wú)法進(jìn)行藥代研究生物分析的理由并提供依據(jù),須評(píng)估是否合理;原則上在我國(guó)申報(bào),需遵守主權(quán)國(guó)家所有相關(guān)法規(guī),并符合所有相關(guān)技術(shù)指南的要求。藥代研究需按照現(xiàn)行法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求提供所有受試者圖譜,包括方法學(xué)研究和驗(yàn)證的報(bào)告;還要符合現(xiàn)行法規(guī)對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)檢查、數(shù)據(jù)庫(kù)等要求(藥學(xué)和臨床,否則不予認(rèn)可。

對(duì)我國(guó)受試者的生物樣本輸運(yùn)到國(guó)外進(jìn)行檢測(cè)的問(wèn)題,需要慎重考慮。問(wèn)題十三:臨床試驗(yàn)過(guò)程中,受試者懷孕應(yīng)如何匯報(bào)?應(yīng)如何處理? 答:臨床試驗(yàn)過(guò)程中,一旦發(fā)現(xiàn)受試者懷孕,應(yīng)按GCP要求中有關(guān)匯報(bào)程序進(jìn)行匯報(bào)。同時(shí),應(yīng)立刻中止該受試者繼續(xù)試驗(yàn),研究者應(yīng)根據(jù)藥物的安全性特點(diǎn),給予受試者必要的醫(yī)學(xué)建議、指導(dǎo)和治療,并進(jìn)一步隨訪。

問(wèn)題十四:國(guó)產(chǎn)藥品如考慮出口國(guó)外,其開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是否可行?試驗(yàn)樣本量的要求? 答:對(duì)于考慮今后將出口國(guó)外的國(guó)產(chǎn)藥物可以考慮國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。試驗(yàn)樣本量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì),樣本量計(jì)算需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,同時(shí),兼顧其他地區(qū)、國(guó)家的相關(guān)注冊(cè)法規(guī)及技術(shù)要求。

15.問(wèn):注冊(cè)分類3的品種,其原研產(chǎn)品國(guó)外關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)采用的是非劣效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),但臨床試驗(yàn)結(jié)果為優(yōu)效。則,國(guó)內(nèi)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮非劣效還是優(yōu)效設(shè)計(jì)?

驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)原則上建議考慮與原研品關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本一致(前提:國(guó)外關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需符合當(dāng)前技術(shù)要求和科學(xué)認(rèn)知,以利于后續(xù)對(duì)結(jié)果的橋接評(píng)價(jià)。對(duì)于問(wèn)題中所述情況,可根據(jù)申請(qǐng)人研究的目的,進(jìn)行判斷和選擇。

問(wèn)題十五:審評(píng)如何看待以下情況:治療眩暈急性期藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果中,不同基礎(chǔ)疾病患者療效不同;同時(shí),低、中、高劑量組在相同基礎(chǔ)疾病患者中未顯示出量效關(guān)系;試驗(yàn)總體結(jié)論為陰性結(jié)果。

答:對(duì)于上述情況的出現(xiàn),申請(qǐng)人和研究者應(yīng)首先反思試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性,將不同基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的眩暈一并入組試驗(yàn)是否合理,試驗(yàn)藥物作用機(jī)制是否支持此種入組設(shè)計(jì)?其次,研究結(jié)果顯示,在不同基礎(chǔ)疾病下,均缺乏劑量效應(yīng)關(guān)系,故得出陰性結(jié)果的可能性是有一定基礎(chǔ)的。當(dāng)然,提供的信息不全面,難以進(jìn)行更多分析。

問(wèn)題十六:藥代中同組明顯異常情況可否在統(tǒng)計(jì)時(shí)剔除? 答:原則上,沒(méi)有合理的原因不可剔除任何數(shù)據(jù)。如果特殊現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)理清楚,試驗(yàn)采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)合理,理由充分,可以考慮不參與結(jié)果統(tǒng)計(jì),但必須分析異常情況產(chǎn)生的原因。

問(wèn)題十七:國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中對(duì)照用藥或者聯(lián)合用藥是否可以選擇國(guó)外原研企業(yè)產(chǎn)品(該產(chǎn)品在中國(guó)沒(méi)有上市,但已有大量的仿制品上市。

答:此類現(xiàn)象涉及技術(shù)和法規(guī)兩個(gè)方面的問(wèn)題,影響因素較為復(fù)雜。原則上,臨床試驗(yàn)用藥應(yīng)為在中國(guó)上市的安全有效的藥物。對(duì)于一些特殊情況可具體問(wèn)題具體分析。

問(wèn)題十八:對(duì)于擬在說(shuō)明書中增加生理鹽水/5%葡萄糖等作為配伍用藥的注射劑,應(yīng)開(kāi)展哪些研究? 答:如擬在說(shuō)明書中增加生理鹽水或5%葡萄糖等作為配伍用藥的注射劑,應(yīng)首先開(kāi)展配伍穩(wěn)定性研究、配伍相互作用研究、相容性試驗(yàn)等,并提供相關(guān)數(shù)據(jù)以支持說(shuō)明書相應(yīng)修訂。

問(wèn)題十九:扶素生物關(guān)于西夫韋肽項(xiàng)目Ⅲ期臨床申請(qǐng)補(bǔ)充意見(jiàn)

答:審評(píng)已對(duì)提供的相關(guān)意見(jiàn)予以考慮和討論,目前該品種已通過(guò)審評(píng),建議批準(zhǔn)其開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)。

問(wèn)題二十:國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)報(bào)告如何提交? 答:此類問(wèn)題涉及臨床試驗(yàn)過(guò)程管理問(wèn)題,建議管理部門研處。

問(wèn)題二十一:對(duì)于半衰期特別短的藥物,開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究較困難,可能申請(qǐng)減免?(半衰期只有5min左右,國(guó)外說(shuō)明書中僅有這一個(gè)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)有數(shù)據(jù)

答:臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究目的是通過(guò)臨床研究藥物的處置過(guò)程,為臨床制定合理用藥方案、個(gè)體化藥物治療提供科學(xué)依據(jù)。在盡可能的情況下應(yīng)該提供藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)信息。即使半衰期短,還需考慮其是否存在活性代謝產(chǎn)物?是否檢測(cè)儀器靈敏度不夠?臨床是否需采用持續(xù)靜脈滴注的方式給藥?等等。由于所提問(wèn)題的背景信息不充分,所以無(wú)法提出具體答復(fù)。如果目前條件下無(wú)法進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究,可以采用患者通過(guò)PD動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行彌補(bǔ),但是要特別關(guān)注效應(yīng)指標(biāo)的合理性。

問(wèn)題二十二:采用原位凝膠技術(shù)研制的阿奇霉素滴眼液按化藥3.3類申報(bào)臨床,是否可以免做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)?答:國(guó)外原研的阿奇霉素滴眼液采用DuraSite?為給藥系統(tǒng),該給藥系統(tǒng)可使滴眼液在滴入眼內(nèi)后保持活性物質(zhì)與眼部持久接觸;同時(shí)可以減少阿奇霉素在水中的不穩(wěn)定性。因此,該產(chǎn)品制劑尤其特殊性。研發(fā)時(shí)應(yīng)首先進(jìn)行藥學(xué)質(zhì)量一致性對(duì)比研究,關(guān)注相關(guān)藥學(xué)研究能否確認(rèn)其質(zhì)量一致性,如能確認(rèn),則可進(jìn)一步討論能否減免或開(kāi)展哪些藥代研究。否則,建議探索適宜的局部藥代方法學(xué)并進(jìn)行相關(guān)研究。

問(wèn)題二十三:(鹽酸左氧氟沙星修訂說(shuō)明書,統(tǒng)一適應(yīng)癥及用法用量相關(guān)問(wèn)題 答:目前,中心已就國(guó)內(nèi)940多家企業(yè)的左氧氟沙星說(shuō)明書進(jìn)行整理,并形成了統(tǒng)一的說(shuō)明書版本,待發(fā)布。

問(wèn)題二十四:細(xì)胞毒性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)一般于II期試驗(yàn)考慮同一批受試者,如受試者屬于未成年人,需要檢測(cè)的成分又較一般試驗(yàn)的采血體積大,是否可以考慮采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)與藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則不一(要求除0點(diǎn)外,至少12個(gè)采樣點(diǎn)。而該項(xiàng)目國(guó)外文獻(xiàn)僅采了7個(gè)點(diǎn)? 答:對(duì)于兒童患者,該人群具有特殊性,可以考慮采用群體藥代動(dòng)力學(xué)的方法進(jìn)行研究,采用稀疏采樣設(shè)計(jì),可以減少倫理方面的問(wèn)題。

問(wèn)題二十五:短半衰期但給藥間隔大的藥物,有無(wú)必要進(jìn)行連續(xù)給藥藥代研究? 答:提供的背景信息不詳,需要具體情況具體分析。建議參考《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

問(wèn)題二十六:藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)-藥物相互作用影響因?yàn)橹芷谳^長(zhǎng),可否如等效試驗(yàn)一樣選擇男性受試者,以避免女性受試者生理周期造成的影響?是否可以不要考察代謝物?是否如等效試驗(yàn)一樣必須考慮到飲食影響對(duì)比試驗(yàn)?選擇參比制劑時(shí),如某一個(gè)組分的原研為國(guó)外制劑,但屬于控釋劑型,這種情況下可否考慮國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的普通劑型為參比? 答:適應(yīng)癥、藥物特點(diǎn)等背景信息不詳,需要具體情況具體分析。建議參考《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

問(wèn)題二十七:擬開(kāi)展一個(gè)抗高血壓進(jìn)口藥物的生物等效性試驗(yàn),進(jìn)口藥有兩個(gè)規(guī)格(10mg,20mg,國(guó)內(nèi)有原研參比品(10mg。按照要求(不同處方比例,我們要同時(shí)開(kāi)展兩個(gè)規(guī)格的BE試驗(yàn)。那么,可否采用三交叉來(lái)進(jìn)行,受試1(10mg*

2、受試2(20mg、參比(10mg*2。還是必需兩個(gè)規(guī)格分開(kāi)開(kāi)展BE? 答:兩種設(shè)計(jì)方式均可行。但由于設(shè)計(jì)不同,試驗(yàn)所需時(shí)間、樣本數(shù)、試驗(yàn)管理要求等有差別,故申請(qǐng)人可以根據(jù)自己的側(cè)重進(jìn)行選擇。

問(wèn)題二十八:關(guān)于含有氨溴索的抗生素復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的咨詢抗生素+祛痰藥組成的復(fù)方制劑適用人群范圍有限,且不利于臨床靈活調(diào)整用藥,并可能帶來(lái)不必要的濫用,因此目前不主張此類復(fù)方制劑的研發(fā)。建議慎重開(kāi)發(fā)。

答:如仍堅(jiān)持開(kāi)發(fā),則應(yīng)結(jié)合本品研發(fā)目的、臨床研究批件要求、相關(guān)指導(dǎo)性意見(jiàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

問(wèn)題二十九:我公司在2010年6月申報(bào)硝苯地平緩釋片(Ⅰ生產(chǎn)批件,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)做生物等效時(shí)對(duì)照藥品為云南省玉溪望子隆生物制藥有限公司生產(chǎn)的硝苯地平緩釋片(Ⅰ;不是原研廠家生產(chǎn),因?yàn)楫?dāng)時(shí)做臨床時(shí)沒(méi)有原研的硬性要求。請(qǐng)問(wèn)現(xiàn)在我們?cè)撊绾无k?能否允許我公司重新用原研廠家的產(chǎn)品做對(duì)照再做一次臨床生物等效試驗(yàn)? 答:能否重新開(kāi)展臨床試驗(yàn)需根據(jù)目前該品種的審評(píng)狀態(tài)考慮,如已結(jié)束審評(píng),則不能重新開(kāi)展。

問(wèn)題三十:我公司已有1%藥品在中國(guó)獲得批準(zhǔn),現(xiàn)擬申報(bào)2%這一規(guī)格,該規(guī)格國(guó)內(nèi)已有廠家獲得批準(zhǔn)。我公司1%和2%的用法用量一致,僅主成份不同。關(guān)于臨床方面的資料,我們需要提供哪些呢?提供國(guó)內(nèi)外上市的數(shù)據(jù)以及有關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)資料,還需要提供哪些呢? 答:請(qǐng)參考注冊(cè)管理辦法相關(guān)規(guī)定提供臨床試驗(yàn)資料。

問(wèn)題三十一:臨床試驗(yàn)要分期審批嗎?臨床批件上只寫了批準(zhǔn)臨床,我們做完一期或二期后,需要將相關(guān)資料遞交CDE審評(píng)合格后,才能繼續(xù)往下做嗎? 答:新藥臨床試驗(yàn)是否采用分期批準(zhǔn)的方式,與藥物前期研究結(jié)果提示的安全有效性信息有關(guān)。對(duì)于相關(guān)信息提示可能存在較大安全性擔(dān)憂的品種,作為一種風(fēng)險(xiǎn)控制的手段,多采用分期批準(zhǔn)臨床的管理方式。對(duì)于其它情況, 目前中心已建立了新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中的溝通交流平臺(tái),申請(qǐng)人可依據(jù)對(duì)前期臨床試驗(yàn)結(jié)果的分析,考慮是否需要與中心相關(guān)審評(píng)人員進(jìn)行溝通。

第二篇：生物制品臨床使用管理辦法

生物制品臨床使用管理辦法

為加強(qiáng)生物制品的管理，進(jìn)一步規(guī)范該類藥物的臨床應(yīng)用，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，根據(jù)《生物制品管理規(guī)定》、《血液制品管理?xiàng)l例》以及《中華人民共和國(guó)藥典<臨床用藥須知>（2010）》的有關(guān)規(guī)定，結(jié)合我院實(shí)際情況，制定本管理辦法。

一、生物制品的管理

（一）組織管理

1、藥事管理委員會(huì)負(fù)責(zé)我院生物制品的臨床應(yīng)用管理，生物制品安全與合理使用列入科室醫(yī)療質(zhì)量和綜合目標(biāo)管理考核。

2、嚴(yán)格按照《處方管理辦法》、《本院藥事管理規(guī)定》、《生物制品管理規(guī)定》、《血液制品管理?xiàng)l例》、《國(guó)家處方集》等法規(guī)和文件要求，加強(qiáng)對(duì)生物制品采購(gòu)、處方、調(diào)劑、臨床應(yīng)用和藥物評(píng)價(jià)的管理。

（二）生物制品采購(gòu)與遴選

1、生物制品由藥劑科統(tǒng)一采購(gòu)供應(yīng)，任何其他科室或部門不得從事生物制品的采購(gòu)、調(diào)劑活動(dòng)，不得在臨床使用非藥劑科采購(gòu)供應(yīng)的生物制品。

2、按照藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)并公布的藥品通用名稱購(gòu)進(jìn)生物制品，優(yōu)先選用《國(guó)家處方集》、《國(guó)家基本藥物目錄》和《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》收錄的生物制品品種。

3、確因疾病治療需求，對(duì)未列入醫(yī)院藥品處方集和基本藥品供應(yīng)目錄的生物制品，可以啟動(dòng)臨時(shí)采購(gòu)程序。臨時(shí)采購(gòu)須嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院相關(guān)規(guī)定。

（三）使用管理

1、處方/醫(yī)囑開(kāi)具

嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定使用，不得超適應(yīng)證、超劑量使用、超療程使用。對(duì)超療程使用的藥品，主管醫(yī)師應(yīng)有用藥評(píng)估，并在病程記錄中明確說(shuō)明。

人血白蛋白和免疫球蛋白按特殊使用藥品管理，嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院相關(guān)規(guī)定和審批流程。

2、藥品調(diào)配

調(diào)配生物制品須憑醫(yī)師開(kāi)具的處方或醫(yī)囑單，經(jīng)藥師審核后予以調(diào)配；并由藥師復(fù)核藥品，確認(rèn)無(wú)誤方可發(fā)放或配置。

3、用藥復(fù)核

給患者使用生物制品前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無(wú)誤后方可給藥。

靜脈用生物制品應(yīng)根據(jù)藥品說(shuō)明書規(guī)定選擇合適溶媒配制輸液，不得與其他藥物混合、配伍使用，應(yīng)建立單獨(dú)輸液通道。

4、藥品貯存

嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的貯存條件貯存生物制品，屬于高危藥品的生物制品專門位置存放并有警示標(biāo)志。

人血白蛋白和免疫球蛋白實(shí)行專人專管。

5、人員資質(zhì)管理

加強(qiáng)生物制品臨床應(yīng)用和規(guī)范化管理培訓(xùn)，醫(yī)師、藥師、護(hù)士必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并考核合格，方能處方、審核調(diào)配和配制使用生物制品。

二、生物制品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告

加強(qiáng)生物制品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，防范生物制品不良事件的發(fā)生。

醫(yī)護(hù)人員應(yīng)掌握生物制品的不良反應(yīng)及相應(yīng)的處置辦法，保障患者用藥安全。發(fā)生藥物不良反應(yīng)及時(shí)妥善處理并按醫(yī)院相關(guān)規(guī)定及時(shí)上報(bào)有關(guān)部門。

三、監(jiān)督檢查

開(kāi)展抗生物制品臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)工作，利用信息化手段促進(jìn)生物制品合理應(yīng)用。醫(yī)務(wù)科、門診部、質(zhì)管部、藥學(xué)部定期對(duì)生物制品的臨床使用情況進(jìn)行監(jiān)督檢查，評(píng)估生物制品使用適宜性，對(duì)生物制品不合理使用情況應(yīng)當(dāng)及時(shí)采取有效干預(yù)措施。

血液制劑使用的原則及管理制度

血液制品是指從人類血液提取的任何治療物質(zhì)，包括全血、血液成分和血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品。目前，血液是一種稀缺資源，血液制品資源有限，雖進(jìn)行嚴(yán)格檢測(cè)，但仍具有傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，不當(dāng)輸注血液制品可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。針對(duì)目前血液制品臨床應(yīng)用過(guò)程中存在的不合理現(xiàn)象，提出以下血液制品臨床應(yīng)用基本原則。

一、血液制劑使用原則

1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和應(yīng)用指征

血液制品限用于有生命危險(xiǎn)或需要改善生活質(zhì)量而其它手段、方法不可替代的患者。應(yīng)盡可能避免或減少輸注血液制品，如治療或預(yù)防血液成分的減少或丟失，應(yīng)盡量選用血液制品替代物。

2、血液制品的選擇

根據(jù)患者的需求，合理選擇血液制品的種類。選擇血液制品時(shí)，要保障來(lái)源合法性。安全的血液制品來(lái)自無(wú)償獻(xiàn)血者和國(guó)家法定的采、供血機(jī)構(gòu)。商業(yè)來(lái)源的血液制品傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)最高。

3、避免輸注血液制品的不良反應(yīng)

在輸注血液制品時(shí)，要密切觀察患者輸注情況，避免可能發(fā)生的任何不良反應(yīng)，并做好不良反應(yīng)處理應(yīng)急預(yù)案。

二、血液制劑的管理制度

1、全血及血液成分的臨床應(yīng)用管理要求（1）來(lái)源管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床治療所使用的全血及血液成分應(yīng)由縣級(jí)以上人

民政府衛(wèi)生行政部門指定的血站供給（醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的患者自體儲(chǔ)血、自體輸血除外）。輸注前經(jīng)過(guò)輸血相容性檢測(cè)，確定與受血者相容。醫(yī)療機(jī)構(gòu)因應(yīng)急用血需要臨時(shí)采集血液時(shí)，必須遵守《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用血管理辦法（試行）》相關(guān)規(guī)定。

（2）程序管理

制定包括全血及血液成分庫(kù)存管理（包括用血計(jì)劃、入庫(kù)、復(fù)核、保存等），患者用血需求評(píng)估，輸血治療告知程序，輸血前實(shí)驗(yàn)室檢查，輸血申請(qǐng)（包括血液成分選擇，填寫申請(qǐng)，血樣采集，輸血科接收并審核等），輸血相容性檢測(cè)，全血及血液成分的發(fā)放，臨床輸注管理（包括核對(duì)、輸注、監(jiān)測(cè)等），輸血不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、評(píng)估及處理，輸血治療效果評(píng)估等臨床用血各階段的操作程序。

（3）人員管理

輸血相關(guān)醫(yī)技人員應(yīng)掌握成熟的臨床輸血技術(shù)和血液保護(hù)技術(shù)，包括成分輸血和自體輸血以及其它血液替代品或相關(guān)藥物等。臨床輸血相關(guān)的醫(yī)護(hù)人員要詳細(xì)核對(duì)患者與血液制品的相關(guān)信息，確保輸血安全。

（4）臨床用血分級(jí)管理

1根據(jù)本醫(yī)療機(jī)構(gòu)特點(diǎn)，制定不同級(jí)別臨床醫(yī)師的申請(qǐng)用血○量權(quán)限。

2主治醫(yī)師以上職稱（含）的臨床醫(yī)師負(fù)責(zé)簽發(fā)輸血申請(qǐng)單。○3一次臨床用血、備血量超過(guò)2000毫升時(shí)，需經(jīng)輸血科（血○庫(kù)）醫(yī)師會(huì)診，由用血科室主任和輸血科（血庫(kù)）會(huì)診醫(yī)師簽名后報(bào)醫(yī)務(wù)處（科）批準(zhǔn)。

4緊急情況下臨床醫(yī)師可以高于上條所列權(quán)限使用全血及血○

液成分，并嚴(yán)格記錄救治過(guò)程。

2、血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品的管理要求。（1）來(lái)源管理

根據(jù)《生物制品批簽發(fā)管理辦法》和《關(guān)于進(jìn)一步實(shí)施血液制品批簽發(fā)工作的通知》有關(guān)規(guī)定，使用經(jīng)國(guó)家審批的血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品。藥庫(kù)設(shè)置血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品藥品待驗(yàn)區(qū)、合格區(qū)、不合格區(qū)，且應(yīng)嚴(yán)格劃分。需詳驗(yàn)檢驗(yàn)報(bào)告書，進(jìn)口者還需查驗(yàn)進(jìn)口藥品注冊(cè)證及審批簽發(fā)的報(bào)告。入庫(kù)藥品按照說(shuō)明書要求貯存。

（2）應(yīng)用管理

醫(yī)務(wù)人員要嚴(yán)格掌握血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品特別是人血白蛋白等使用的適應(yīng)癥和禁忌癥。

對(duì)使用血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行有效地的血液警戒和藥物警戒。遵循不良反應(yīng)“可疑即報(bào)”的原則。并注意血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品中的防腐劑、穩(wěn)定劑等輔料的不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險(xiǎn)，如血漿蛋白制品中含有硫柳汞，穩(wěn)定劑對(duì)血漿源醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響等。

激素類藥物臨床應(yīng)用管理辦法

1、沖擊療法需具有主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。

2、短、中程糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，需具備醫(yī)師職務(wù)任職資格的醫(yī)師開(kāi)具，且嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，品種選擇原則上使用國(guó)家基本藥物目錄內(nèi)的品種。

3、長(zhǎng)程糖皮質(zhì)激素治療方案，需相應(yīng)學(xué)科副主任醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。

4、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的長(zhǎng)程治療方案制定需三級(jí)醫(yī)院內(nèi)分泌專業(yè)副主任醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。隨訪和劑量調(diào)整可由內(nèi)分泌專業(yè)副主任醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師決定。

5、嚴(yán)格限制沒(méi)有明確適應(yīng)癥的糖皮質(zhì)激素的使用，如不能單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質(zhì)激素。

6、緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級(jí)使用高于權(quán)限的糖皮質(zhì)激素，但僅限于3天的用量。

7、由藥劑人員負(fù)責(zé)處方檢查，對(duì)處方中不合理的激素類藥物的使用，藥劑人員有責(zé)任記錄并通知醫(yī)師改正，并定期將情況匯總。

8、對(duì)違反規(guī)定、亂開(kāi)處方、濫用激素類藥品者，藥劑人員有權(quán)拒絕調(diào)配。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的管理辦法

抗腫瘤藥物的管理

鑒于抗腫瘤藥物的特性，各本院應(yīng)結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際用藥情況，在抗腫瘤藥物的儲(chǔ)存、保管、調(diào)配、配置、傳送、使用和處置等各個(gè)環(huán)節(jié)建立健全相應(yīng)的管理制度，包括安全用藥制度，安全管理措施，工作流程等，以保證抗腫瘤藥物安全有效地管理和使用，同時(shí)做好相關(guān)人員的防護(hù)和環(huán)境保護(hù)工作。本院藥事管理委員會(huì)應(yīng)對(duì)本機(jī)構(gòu)抗腫瘤藥物的管理和使用制定安全監(jiān)管辦法并具體實(shí)施，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的上報(bào)工作，防范抗腫瘤藥物不良事件的發(fā)生。

一、分級(jí)管理

根據(jù)抗腫瘤藥物特點(diǎn)、藥品價(jià)格等因素，將抗腫瘤藥物分為特殊管理藥物、一般管理藥物和臨床試驗(yàn)用藥物三級(jí)進(jìn)行管理。

1、特殊管理藥物

指藥物本身或藥品包裝的安全性較低，一旦藥品包裝破損可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害；價(jià)格相對(duì)較高；儲(chǔ)存條件特殊；可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗腫瘤藥物。特殊管理藥物應(yīng)設(shè)專柜加鎖，專人保管、明顯標(biāo)識(shí)、每日清點(diǎn)，做到賬物相符；保存條件應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書要求執(zhí)行。

藥品包裝上具有明確毒性藥品標(biāo)識(shí)的抗腫瘤藥物須嚴(yán)格遵循國(guó)家頒布的相關(guān)管理規(guī)定。

2、一般管理藥物

未納入特殊管理和非臨床試驗(yàn)用藥物，屬于一般管理范圍。一般管理藥物應(yīng)設(shè)專柜，明顯標(biāo)識(shí)，做到賬物相符。

3、臨床試驗(yàn)用藥物

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中試驗(yàn)用藥品管理的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

二、使用管理

1、藥品調(diào)配

調(diào)配抗腫瘤藥物須憑醫(yī)師開(kāi)具的處方或醫(yī)囑單，經(jīng)藥師審核后予以調(diào)配；并由藥師復(fù)核藥品，確認(rèn)無(wú)誤方可發(fā)放或配置。

2、用藥復(fù)核

給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對(duì)患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無(wú)誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時(shí)必須由護(hù)師復(fù)核。

3、滲漏處理

醫(yī)護(hù)人員應(yīng)掌握抗腫瘤藥物的相關(guān)不良反應(yīng)及藥液滲漏發(fā)生時(shí)的應(yīng)急預(yù)案和處置辦法。一旦出現(xiàn)給藥部位藥液漏出，需及時(shí)采取相應(yīng)的對(duì)癥處理，以減輕對(duì)患者造成的局部損害。有較大刺激性的藥物應(yīng)采取深靜脈給藥方式。

4、安全用藥

在選擇和使用抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)注意與其他藥物之間的配伍禁忌。密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)立即對(duì)癥處理并及時(shí)上報(bào)有關(guān)部門。

三、配置管理

靜脈用抗腫瘤藥物的配置應(yīng)依據(jù)衛(wèi)生部《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕62號(hào)）制定完善的靜脈用抗腫瘤藥物配置的防護(hù)措施和操作規(guī)程?？鼓[瘤藥物靜脈用藥應(yīng)當(dāng)實(shí)行集中調(diào)配與供應(yīng)，應(yīng)建立符合相關(guān)規(guī)定的靜脈用藥調(diào)配中

心（室）(Pharmacy Intravenous admixture servious，PIVAS)，并經(jīng)衛(wèi)生行政部門審核、驗(yàn)收，批準(zhǔn)。相關(guān)藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員，應(yīng)經(jīng)過(guò)相關(guān)專業(yè)知識(shí)、操作技能、配置流程及安全防護(hù)等培訓(xùn)，經(jīng)考核合格后方可從事抗腫瘤藥物的集中配置工作。

抗腫瘤藥物配置成品的保存條件，如放置時(shí)間、儲(chǔ)存溫度、是否需要避光等應(yīng)符合藥品說(shuō)明書要求，以保證藥效。配置成品應(yīng)由專人傳送到用藥病區(qū)或部門，護(hù)理人員經(jīng)核對(duì)后接收。

用藥過(guò)程中，應(yīng)注意抗腫瘤藥物的保存條件、給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，嚴(yán)格把關(guān)。

四、人員資質(zhì)管理

應(yīng)用抗腫瘤藥物的臨床醫(yī)師須具有主治醫(yī)師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格和相應(yīng)專業(yè)資質(zhì)，并經(jīng)過(guò)相應(yīng)的?？婆嘤?xùn)且考核合格。特殊管理抗腫瘤藥物中可能造成比較嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，需由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開(kāi)據(jù)處方，使用時(shí)須具有相應(yīng)的應(yīng)急措施和相應(yīng)的搶救設(shè)備，必要時(shí)須醫(yī)師在場(chǎng)。

第三篇：藥化選擇題

習(xí)題1：

1． 青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會(huì)發(fā)生哪種變化（）

A.分解為青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基側(cè)鏈發(fā)生水解

C.β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開(kāi)環(huán)生成青霉酸

D.發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸

E.發(fā)生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.紅霉素符合下列哪些性質(zhì)（）

A.為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.為兩性化合物

C.結(jié)構(gòu)中有五個(gè)羥基

D.在水中的溶解度較大

E.對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效

3.凡具有治療、預(yù)防、緩解和診斷疾病或調(diào)節(jié)生理功能、符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)的化合物，稱為（）A.化學(xué)藥物

B.無(wú)機(jī)藥物 C.合成有機(jī)藥物

D.天然藥物 E.藥物

4.異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成（）A.綠色絡(luò)合物

B.紫色絡(luò)合物

C.白色膠狀沉淀

D.氨氣

E.紅色溶液

5.有機(jī)膦殺蟲劑中毒是由于（）

A．使乙酰膽堿酯酶老化 B．使乙酰膽堿水解 C．使乙酰膽堿磷?；?D．使乙酰膽堿酯酶磷酰化 6.嗎啡具有的手性碳個(gè)數(shù)為（）

A.二個(gè) B.三個(gè)

C.四個(gè) D.五個(gè)

E.六個(gè)

7.異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.鈉鹽溶液易水解

E.加入過(guò)量的硝酸銀試液，可生成銀沉淀

8.烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括（）A.氮芥類 B.乙撐亞胺類 C.亞硝基脲類 D.磺酸酯類 E.硝基咪唑類 9.阿霉素的主要臨床用途為（）

A.抗 菌

B.抗腫瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗結(jié)核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲?；拿附Y(jié)合物，水解釋出原酶需要幾分鐘

B.Neostigmine Bromide結(jié)構(gòu)中N, N-二甲氨基甲酸酯較Physostigmine結(jié)構(gòu)中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定

C.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆

D.經(jīng)典乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)中含有季銨堿陽(yáng)離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.有機(jī)磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 12.阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)為（）

NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有（）A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根據(jù)臨床應(yīng)用,心血管系統(tǒng)藥物可分為哪幾類

（）A.降血脂藥、強(qiáng)心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥

B.抗心律失常藥、降血脂藥、強(qiáng)心藥、利尿藥

C.降血脂藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、強(qiáng)心藥

D.降血脂藥、抗?jié)兯?、抗心律失常藥、抗組胺藥

E.抗心律失常藥、降血脂藥、強(qiáng)心藥、維生素 15.先導(dǎo)化合物可來(lái)源于（）

A.借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段的合理藥物設(shè)計(jì) B.組合化學(xué)與高通量篩選相互配合的研究 C.天然生物活性物質(zhì)的合成中間體

D.具有多重作用的臨床現(xiàn)有藥物

E.偶然事件 16.研究開(kāi)發(fā)新藥，首先需要（）

A.研究構(gòu)效關(guān)系 B.進(jìn)行劑型研究 C.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 D.進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究 17.用于心力衰竭的治療是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平兩者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平兩者均不是 18.可用于鎮(zhèn)痛或嗎啡成癮戒毒（）

A.延胡索乙素 B.納洛酮

C.噴他佐辛

D.哌替啶

E.二氫埃托啡 19.地西泮不用于：（）A.焦慮癥和焦慮性失眠

B.麻醉前給藥

C.高熱驚厥

D.癲癇持續(xù)狀態(tài)

E.誘導(dǎo)麻醉 20.以下說(shuō)法正確的是（）

A.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用一定相同 B.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用可能相同

C.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用強(qiáng)弱與取代基沒(méi)有關(guān)系 D.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用時(shí)間長(zhǎng)短與取代基沒(méi)有關(guān)系

習(xí)題2 1． 青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會(huì)發(fā)生哪種變化（）

A.分解為青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基側(cè)鏈發(fā)生水解

C.β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開(kāi)環(huán)生成青霉酸

D.發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸

E.發(fā)生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.紅霉素符合下列哪些性質(zhì)（）

A.為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.為兩性化合物

C.結(jié)構(gòu)中有五個(gè)羥基

D.在水中的溶解度較大

E.對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效

3.凡具有治療、預(yù)防、緩解和診斷疾病或調(diào)節(jié)生理功能、符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)的化合物，稱為（）A.化學(xué)藥物

B.無(wú)機(jī)藥物 C.合成有機(jī)藥物

D.天然藥物 E.藥物

4.異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成（）A.綠色絡(luò)合物

B.紫色絡(luò)合物

C.白色膠狀沉淀

D.氨氣

E.紅色溶液

5.有機(jī)膦殺蟲劑中毒是由于（）

A．使乙酰膽堿酯酶老化 B．使乙酰膽堿水解 C．使乙酰膽堿磷?；?D．使乙酰膽堿酯酶磷?；?6.嗎啡具有的手性碳個(gè)數(shù)為（）A.二個(gè) B.三個(gè)

C.四個(gè) D.五個(gè)

E.六個(gè)

7.異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.鈉鹽溶液易水解

E.加入過(guò)量的硝酸銀試液，可生成銀沉淀

8.烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括（）

A.氮芥類 B.乙撐亞胺類 C.亞硝基脲類 D.磺酸酯類 E.硝基咪唑類 9.阿霉素的主要臨床用途為（）

A.抗 菌

B.抗腫瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗結(jié)核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化的酶結(jié)合物，水解釋出原酶需要幾分鐘

B.Neostigmine Bromide結(jié)構(gòu)中N, N-二甲氨基甲酸酯較Physostigmine結(jié)構(gòu)中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定

C.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆

D.經(jīng)典乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)中含有季銨堿陽(yáng)離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.有機(jī)磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 12.阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)為（）NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有（）

A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根據(jù)臨床應(yīng)用,心血管系統(tǒng)藥物可分為哪幾類

（）A.降血脂藥、強(qiáng)心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥

B.抗心律失常藥、降血脂藥、強(qiáng)心藥、利尿藥

C.降血脂藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、強(qiáng)心藥

D.降血脂藥、抗?jié)兯?、抗心律失常藥、抗組胺藥

E.抗心律失常藥、降血脂藥、強(qiáng)心藥、維生素 15.先導(dǎo)化合物可來(lái)源于（）

A.借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段的合理藥物設(shè)計(jì) B.組合化學(xué)與高通量篩選相互配合的研究 C.天然生物活性物質(zhì)的合成中間體

D.具有多重作用的臨床現(xiàn)有藥物

E.偶然事件 16.研究開(kāi)發(fā)新藥，首先需要（）

A.研究構(gòu)效關(guān)系 B.進(jìn)行劑型研究 C.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 D.進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究 17.用于心力衰竭的治療是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平兩者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平兩者均不是 18.可用于鎮(zhèn)痛或嗎啡成癮戒毒（）

A.延胡索乙素 B.納洛酮

C.噴他佐辛

D.哌替啶

E.二氫埃托啡 19.地西泮不用于：（）

A.焦慮癥和焦慮性失眠

B.麻醉前給藥

C.高熱驚厥

D.癲癇持續(xù)狀態(tài)

E.誘導(dǎo)麻醉 20.以下說(shuō)法正確的是（）

A.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用一定相同 B.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用可能相同

C.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用強(qiáng)弱與取代基沒(méi)有關(guān)系 D.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用時(shí)間長(zhǎng)短與取代基沒(méi)有關(guān)系習(xí)題3 一．單/多項(xiàng)選擇題

1． 青霉素分子中所含的手性碳原子數(shù)應(yīng)為()

A.一個(gè) B.兩個(gè)

C.三個(gè) D.四個(gè)

E.五個(gè)

2.異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成（）A.綠色絡(luò)合物 B.紫色絡(luò)合物

C.白色膠狀沉淀 D.氨氣

E.紅色溶液 3.紅霉素符合下列哪些性質(zhì)（）A.為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.為兩性化合物

C.結(jié)構(gòu)中有五個(gè)羥基

D.在水中的溶解度較大

E.對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效

4.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

5.有機(jī)膦殺蟲劑中毒是由于（）A．使乙酰膽堿酯酶老化

B．使乙酰膽堿水解 C．使乙酰膽堿磷?；?/p>

D．使乙酰膽堿酯酶磷?；?6.不是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑是（）

A.天然產(chǎn)物中

B.組合化學(xué)

C.前體藥物原理

D.隨機(jī)篩選 7.異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)（）A.弱酸性

B.溶于乙醚、乙醇 C.水解后仍有活性

D.鈉鹽溶液易水解

E.加入過(guò)量的硝酸銀試液，可生成銀沉淀

8.烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括

()

A.氮芥類

B.乙撐亞胺類

C.亞硝基脲類

D.磺酸酯類

E.硝基咪唑類 9.下面藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制屬載體轉(zhuǎn)運(yùn)的是（）A.簡(jiǎn)單擴(kuò)散

B.脂溶擴(kuò)散

C.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

D.過(guò)濾

E.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 10.合理藥物設(shè)計(jì)不包括

（）A.以先導(dǎo)化合物為作用靶點(diǎn)

B.以離子通道為藥物作用靶點(diǎn) C.以核酸藥物為作用靶點(diǎn)

D.以酶為藥物作用靶點(diǎn)

E.以受體為藥物作用靶點(diǎn)

11.根據(jù)臨床應(yīng)用,心血管系統(tǒng)藥物可分為哪幾類

（）A.降血脂藥、強(qiáng)心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥 B.抗心律失常藥、降血脂藥、強(qiáng)心藥、利尿藥

C.降血脂藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、強(qiáng)心藥

D.降血脂藥、抗?jié)兯?、抗心律失常藥、抗組胺藥

E.抗心律失常藥、降血脂藥、強(qiáng)心藥、維生素 12.阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)為()

NHCOC15H13NH2NNNONONHOOHOHOO A.OH

B.OHOH

NH2NH2NNONONHOOHOHOOC.OH

D.OHOH

13.下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有

（）A.S

B.H3NCl

C.NPPtNNH3NClD.SH

E.NH2

NNNNNHHOONHOOHO14.化學(xué)結(jié)構(gòu)如下的藥物是

()

OHNFONH

A.頭孢氨芐

B.頭孢克洛

C.頭孢哌酮 D.頭孢噻肟

E.頭孢噻吩

15.先導(dǎo)化合物可來(lái)源于（）A.借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段的合理藥物設(shè)計(jì) B.組合化學(xué)與高通量篩選相互配合的研究 C.天然生物活性物質(zhì)的合成中間體

D.具有多重作用的臨床現(xiàn)有藥物

E.偶然事件 16.研究開(kāi)發(fā)新藥，首先需要（）

A.研究構(gòu)效關(guān)系

B.進(jìn)行劑型研究 C.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

D.進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究 17.鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物是：()

A.嗎啡

B.芬太尼

C.二氫埃托啡

D.哌替啶

E.美沙酮 18.可用于鎮(zhèn)痛或嗎啡成癮戒毒

()

A.延胡索乙素

B.納洛酮

C.噴他佐辛

D.哌替啶

E.二氫埃托啡

19.下列哪一個(gè)藥物是以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶作為作用靶點(diǎn)()A.氟尿嘧啶 B.巰嘌呤

C.甲氨蝶呤 D.噻替哌

E.喜樹(shù)堿

20.用于心力衰竭的治療是：（）A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平兩者均是 D.硝酸甘油、硝苯地平兩者均不是習(xí)題1 1.AD;2.AE;3.A;4B;5.D;6.D;7.C;8.E;9.B;10.E;11.DE;12.C;13.CDE;14.C;15.ABCDE;16.C 17.A;18.ABCDE;19.BE;20.B習(xí)題2

1、B;2.ACE;

3、CE;

4、AD;

5、D;

6、D;

7、CE;

8、E;

9、B;

10、E;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C

17、C;

18、B;19.D;20.C習(xí)題3

1、B;2.B;

3、ACE;

4、E;

5、D;

6、C;

7、CE;

8、E;

9、CE;

10、A;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C;

17、C;

18、B;

19、E;20.B

第四篇：化藥標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

一、制劑所用原料藥和輔料的來(lái)源、質(zhì)量控制

《藥品注冊(cè)管理辦法》第二十五條規(guī)定：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，該原料藥必須通過(guò)合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。附件2規(guī)定：申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來(lái)源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。

基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

1．單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過(guò)贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來(lái)源證明和供貨協(xié)議的；

2．單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過(guò)程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的；

3．制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；

4．所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。

二、劑型、規(guī)格的必要性和合理性

1．藥品規(guī)格

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號(hào)）》規(guī)定，藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。申請(qǐng)的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點(diǎn)等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。

基于以上規(guī)定，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

（1）所申請(qǐng)的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請(qǐng)規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的；

（2）所申請(qǐng)的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的；

（3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請(qǐng)規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的。

2．制劑劑型

制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求，選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性。注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無(wú)菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便性等。

基于以上基本原則，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

（1）對(duì)于注冊(cè)分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；

（2）對(duì)于注冊(cè)分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；

（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒(méi)有明顯提高的。

三、原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)?；a(chǎn)的可行性

（一）原料藥

原料藥制備工藝的研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

1．由于原料藥的質(zhì)量對(duì)制劑的質(zhì)量有重要影響，原料藥生產(chǎn)的過(guò)程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成部分，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的研究并制定詳細(xì)、可靠的過(guò)程控制方法，主要包括對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制，對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。

對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

（1）對(duì)工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻(xiàn)依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學(xué)合理解釋的；

（2）采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的（注：不適用于原料藥為無(wú)機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）；

（3）經(jīng)綜合評(píng)價(jià)認(rèn)為，研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷，無(wú)法對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的合理性、可行性進(jìn)行評(píng)價(jià)的。

2．由于原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導(dǎo)致設(shè)備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并可能導(dǎo)致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì)、晶型等）的變化，因此，原料藥的制備工藝研究應(yīng)在一定制備規(guī)模下開(kāi)展，所取得的研究數(shù)據(jù)（包括工藝條件、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等）應(yīng)能直接用于或指導(dǎo)原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，用于質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的樣品的質(zhì)量也應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

對(duì)于原料藥的制備規(guī)模（以省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）和制劑的需求量相比過(guò)小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

3．原料藥的制備工藝應(yīng)符合國(guó)家對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求，盡可能避免使用有毒、嚴(yán)重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。

對(duì)于工藝中使用了《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

4．原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究應(yīng)符合《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求，所進(jìn)行的研究應(yīng)能夠根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)充分說(shuō)明原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等。

對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

（1）所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等的；

（2）研究方法不合理，研究結(jié)果不能充分說(shuō)明原料藥結(jié)構(gòu)特征的。

（二）制劑

制劑研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)）用樣品的處方工藝應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的處方工藝一致，現(xiàn)制備規(guī)模下的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。如處方工藝發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證研究。

對(duì)于未按照該原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

1．處方設(shè)計(jì)明顯不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究以及安全性、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問(wèn)題的，或申報(bào)處方與實(shí)際處方不一致的；

2．處方中所用輔料存在安全性隱患的；

3．工藝設(shè)計(jì)明顯不合理，也未提供科學(xué)可信的試驗(yàn)結(jié)果予以支持的；

4．注射劑無(wú)菌/滅菌工藝的無(wú)菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的；

5．制劑的制備規(guī)模（以省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）過(guò)小，無(wú)法證明是否可以進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)的。

四、質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性、方法的科學(xué)性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性

藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》等的常規(guī)要求，又要有針對(duì)性，要與所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等相結(jié)合，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映藥品的特性和質(zhì)量情況。同時(shí)應(yīng)與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）進(jìn)行必要的質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。

對(duì)于未按照上述指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

1．質(zhì)量研究?jī)?nèi)容不全面，例如未結(jié)合藥品特點(diǎn)，對(duì)反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）進(jìn)行研究，且未合理說(shuō)明原因的；

2．主要質(zhì)控項(xiàng)目方法不合理、不可行，或方法學(xué)驗(yàn)證不充分，例如與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法研究未參考相關(guān)指導(dǎo)原則如《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》、《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》等進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，且未合理說(shuō)明原因的；

3．多組分或純度較低的注射劑，未進(jìn)行必要的質(zhì)量對(duì)比研究，無(wú)法判斷與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一致性的；注射劑及供注射用的原料藥未進(jìn)行必要的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比研究，不能說(shuō)明雜質(zhì)安全性的；注冊(cè)分類6的緩控釋等特殊制劑未進(jìn)行必要的釋放度對(duì)比研究，無(wú)法判斷與已上市產(chǎn)品一致性且未合理說(shuō)明原因的；

4．研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的。

五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的全面性、檢測(cè)方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點(diǎn)是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定等項(xiàng)目的方法選擇和限度確定）

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)符合《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，主要質(zhì)量指標(biāo)限度的確定應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，例如有關(guān)物質(zhì)限度的確定應(yīng)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，以保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量均一性。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)和安全性信息，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)的質(zhì)控項(xiàng)目和限度。盡量采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的檢測(cè)方法，并進(jìn)行方法適用性驗(yàn)證；對(duì)于新建檢測(cè)方法，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證，限度設(shè)定應(yīng)有依據(jù)。

六、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容、考察指標(biāo)的全面性，主要指標(biāo)檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時(shí)間的合理性

穩(wěn)定性研究應(yīng)符合《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。提供的研究資料應(yīng)包括具體數(shù)據(jù)和相關(guān)圖譜。與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）相比穩(wěn)定性應(yīng)相當(dāng)或更好。

對(duì)于未按照該指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

1．樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導(dǎo)原則要求，且未合理說(shuō)明原因的；

2．主要質(zhì)量指標(biāo)不全面或檢測(cè)方法不科學(xué)、考察時(shí)間點(diǎn)過(guò)少，試驗(yàn)結(jié)果不能評(píng)價(jià)或不能真實(shí)反映藥品穩(wěn)定性的；

3．研究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說(shuō)明原因的。

七、非臨床安全性研究的全面性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性和結(jié)果的可靠性

化學(xué)藥物注冊(cè)分類5、6的安全性試驗(yàn)內(nèi)容主要是特殊安全性試驗(yàn)。特殊安全性試驗(yàn)包括局部刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)藥物經(jīng)非口服途徑使用，對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過(guò)敏性等）和/或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過(guò)敏性和溶血性等）。也應(yīng)關(guān)注輔料和雜質(zhì)等帶來(lái)的安全性問(wèn)題。

《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送特殊安全性試驗(yàn)資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。對(duì)于注射制劑，應(yīng)完成刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn)；對(duì)局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗(yàn)和/或過(guò)敏試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的特殊安全性。相關(guān)制劑應(yīng)參照已經(jīng)頒布的《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開(kāi)展相應(yīng)的研究并提供包括試驗(yàn)方法、過(guò)程以及病理照片等在內(nèi)的詳細(xì)的試驗(yàn)報(bào)告。

對(duì)于未按照上述指導(dǎo)原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

1．未按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求完成相應(yīng)試驗(yàn)，且未合理說(shuō)明原因的；

2．采用全新或新給藥途徑的輔料，或輔料用量超過(guò)限量，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

3．藥學(xué)資料提示有新的雜質(zhì)產(chǎn)生，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

4．普通制劑改特殊制劑，如緩控釋制劑，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過(guò)程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料的；

5．因試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)質(zhì)量及技術(shù)控制等問(wèn)題（例如試驗(yàn)動(dòng)物不符合要求、試驗(yàn)用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、申報(bào)多個(gè)濃度規(guī)格產(chǎn)品而僅以低濃度樣品進(jìn)行試驗(yàn)等），導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

6．試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)與上市產(chǎn)品不同的陽(yáng)性結(jié)果，存在安全性隱患的。

八、生物等效性研究設(shè)計(jì)的合理性、檢測(cè)方法的可行性、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性

生物等效性研究應(yīng)按照2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》開(kāi)展相應(yīng)的研究，在針對(duì)以藥代動(dòng)力學(xué)方法評(píng)價(jià)等效性的品種審評(píng)中應(yīng)關(guān)注以下三個(gè)方面的問(wèn)題：

1．合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是試驗(yàn)結(jié)果可評(píng)價(jià)性的基本保證。生物等效性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)，參照指導(dǎo)原則的基本要求進(jìn)行設(shè)計(jì)：

（1）受試者選擇和/或受試者例數(shù)應(yīng)滿足試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)要求；

（2）應(yīng)采用隨機(jī)分組，交叉設(shè)計(jì)。如采用平行組設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)說(shuō)明理由并同時(shí)關(guān)注受試者例數(shù)的相應(yīng)變化；

（3）采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)有足夠的清洗期（一般應(yīng)大于7個(gè)消除半衰期）；

（4）受試制劑處方、工藝生產(chǎn)規(guī)模，應(yīng)能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；

（5）參比制劑的選擇應(yīng)符合《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇；

（6）給藥劑量的選擇應(yīng)有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則；

（7）生物樣本采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)科學(xué)、合理，以真實(shí)反映藥物的體內(nèi)過(guò)程。

對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致等效性結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。

2．生物樣本檢測(cè)方法的建立和驗(yàn)證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。應(yīng)提供詳細(xì)完整的方法學(xué)研究資料和樣本分析資料（包括20％受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件和相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復(fù)印件）。對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)，存在下列問(wèn)題的注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

（1）生物樣本檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證不充分，無(wú)法對(duì)方法的可行性、可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)的；

（2）所用分析方法不能滿足生物樣本檢測(cè)要求的。

3．對(duì)試驗(yàn)制劑是否與參比制劑生物等效的評(píng)價(jià)應(yīng)基于完整、可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和正確的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于存在以下情況，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

（1）因試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、不可靠，以及篡改數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計(jì)分析方法不合理等問(wèn)題致使試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)的；

（2）AUC0→t 和Cmax中任何一個(gè)參數(shù)的評(píng)價(jià)結(jié)果不能滿足指導(dǎo)原則中對(duì)等效性界值要求的。

第五篇：藥化小結(jié)

1.提取方法(一)溶劑法

（二）水蒸汽蒸餾法

（三）升華法

（四）超臨界流體萃取法

（五）超聲波提取

（六）微波提取 2.(一)溶劑提取法：（1）、原理：相似相溶（2）、理想溶劑：有效成分溶解性大，無(wú)效成分溶解性小，與有效成分不起化學(xué)反應(yīng)，安全、成本低、易得。溶劑分類：① 水：適于提取糖苷、鹽類等水溶成分，缺點(diǎn)是雜質(zhì)多，回收麻煩，易發(fā)霉變質(zhì)。② 親水性有機(jī)溶劑：如甲醇、乙醇、丙酮 優(yōu)點(diǎn)：提取效率高，可回收利用，毒性小，價(jià)廉；

缺點(diǎn)：易燃。③ 親脂性有機(jī)溶劑：石油醚、飽和烷烴

優(yōu)點(diǎn)：選擇性強(qiáng)；缺點(diǎn)：易燃、成本高、毒性大。

一般來(lái)說(shuō)，按溶劑極性由小到大的順序來(lái)提?。?石油

醚→氯仿（乙酸乙酯）→正丁醇（丙酮）→水

冷提（浸漬法、滲漉法）優(yōu)點(diǎn)：適合提取熱不穩(wěn)定化合物，雜質(zhì)少

缺點(diǎn)：溶劑用量大，提取時(shí)間長(zhǎng)

熱提（煎煮法、回流提取法、連續(xù)回流提取法）優(yōu)點(diǎn)：提取效率高（連續(xù)回流）缺點(diǎn)：不適于提取揮發(fā)性及熱不穩(wěn)定物質(zhì)

（二）水蒸氣蒸餾法 揮發(fā)油多用此法，要求能揮發(fā)、與水不混溶、遇水穩(wěn)定。

（三）升華法：固態(tài) →氣態(tài)

如樟木中樟腦的提取，某些香豆素、蒽醌類。

（四）超臨界流體提取法（supercritical fluid extraction，SFE)

利用溶劑在超臨界條件下特殊的流體性能對(duì)樣品進(jìn)行提取，為20世紀(jì)80年代迅速發(fā)展起來(lái)的一種提取方法。超臨界流體萃取技術(shù) 超臨界流體（SCF）：當(dāng)一種物質(zhì)處于其臨界溫度與臨界壓力以上的狀態(tài)時(shí)，將形成既非液體又非氣體的單一相態(tài)。超臨界流體特點(diǎn): 兼有氣、液兩重性，即密度接近于液體，而粘度和擴(kuò)散系數(shù)又與氣體相似，因而它不僅具有與液體溶劑相當(dāng)?shù)妮腿∧芰?，而且具有?yōu)良的傳質(zhì)效果。

（五）超聲波提取法(Ultrasonic Extraction)為物理過(guò)程，無(wú)化學(xué)反應(yīng)，不改變生物活性；高能量超聲波產(chǎn)生強(qiáng)大壓力，可造成植物細(xì)胞壁及生物體破裂，導(dǎo)致胞內(nèi)物質(zhì)釋放，擴(kuò)散，溶解。

（六）微波提取法(Microwave Extraction)優(yōu)點(diǎn)：穿透力強(qiáng)，加熱效率高，操作簡(jiǎn)便，快速，節(jié)能，高效。缺點(diǎn)：化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)易發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致生物活性的改變。

Ⅱ、分離方法

（一）根據(jù)物質(zhì)溶解度差別

（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別

（三）根據(jù)物質(zhì)吸附性差別進(jìn)行分離－吸附色譜法

（四）根據(jù)物質(zhì)解離程度不同進(jìn)行分離－離子交換法

（五）根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進(jìn)行分離

（一）根據(jù)物質(zhì)溶解度差別1.結(jié)晶與重結(jié)晶（純化時(shí)常用）：利用溶劑對(duì)有效成分與雜質(zhì)在冷熱情況下溶解度顯著差異以獲得結(jié)晶的方法。條件：合適的溶劑，濃度及溫度2.改變混合溶劑極性：水/醇法：水提液+醇（數(shù)倍）多糖、蛋白質(zhì)除去。醇/水法：醇提液+水（數(shù)倍）葉綠素、油脂除去。3.改變pH值

酸性化合物

+ 堿

成鹽

加酸

沉淀（堿提酸沉）

堿性化合物

+ 酸

成鹽

加堿

沉淀（酸提堿沉）4.金屬鹽絡(luò)合法：Pb 2+、Ca 2+ 等金屬離子可與酸、堿性化合物生成不溶于水的沉淀。

（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別：液-液萃取法：

1.分配系數(shù)：K=Cu/Cl A、B兩種溶質(zhì)在同一溶劑系統(tǒng)中分配系數(shù)的比值稱為分離因子β β=KA/KB（KA＞KB）

當(dāng)β≥100，一次萃取可分離；10≤β＜100，10-12次，CCD；β≤2，100次，DCCC，HSCCC法；

當(dāng)β≌1時(shí)，則KA≌KB，意味著兩種溶質(zhì)性質(zhì)極其相近，無(wú)法實(shí)現(xiàn)分離。(三)紙色譜（PC）也叫紙分配色譜PPC，Paper Partition Chromatography可以根據(jù)PC法計(jì)算β值，選擇理想的分離條件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)] β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)] Rfa，Rfb為A，B兩物質(zhì)在PC上的Rf值

2.分配比與pH 對(duì)于酸、堿及兩性化合物，pH改變可使存在狀態(tài)改變： HA

H3O+ +A-Ka=[H3O+ ][A-]/[HA]

pH= pKa + log [A-]/[HA] 若全部解離(99%)，則 pH= pKa + 2 若全部游離(99%)，則 pH= pKa－2 同理，對(duì)于堿性化合物：若全部解離，則 pH= pKa－2 若全部游離，則 pH= pKa + 2控制溶液的pH值，即可控制存在狀態(tài)。一般，pH<3，酸性物質(zhì)非解離狀態(tài)(HA)，堿性物質(zhì)呈解離狀態(tài)(BH+)。PH>12，酸性物質(zhì)解離狀態(tài)(A-)，堿性物質(zhì)呈非解離狀態(tài)(B)。2.酸堿性成分的分離－pH梯度萃取法

按酸堿性強(qiáng)弱不同分離酸性、堿性、中性物質(zhì)，改變pH值使酸堿成分呈不同狀態(tài)。

3.逆流分溶法，液滴逆流色譜，高速逆流色譜4.液-液分配柱色譜：將兩相溶劑中的一相涂覆在硅膠等多孔載體上，作為固定相，填充于色譜柱中，用流動(dòng)相洗脫。① 正相色譜：固定相極性>流動(dòng)相極性

載 體：硅膠（含水大于17％）、纖維素、硅藻土

固定相：水、緩沖液

流動(dòng)相：氯仿、乙酸乙酯

分離極性較大或水溶性成分，如苷類，生物堿，糖等。洗脫順序：極性小的物質(zhì)先被洗脫出來(lái)② 反相色譜（HPLC反相色譜）：固定相極性<流動(dòng)相極性

固定相： 硅膠的硅醇基與烷基鍵合RP-

2、RP-8、RP-18 流動(dòng)相：甲醇（水）、乙腈（水）極性大的物質(zhì)先被洗脫出來(lái)，用于分離極性很大的化合物

III物理吸附 1.氧化鋁 硅膠① 被分離物質(zhì)吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系被分離物質(zhì)極性大，吸附力強(qiáng)，洗脫難，Rf 值小

（大）R－COOH

Ar－OH H2O R－OHR R－NH2, R－NH－R’, R－N－R”

R－CO－N－R”

R－CHO R－CO－R’ R－CO－OR’

R－O－R’ R－XR－H（小）

② 溶劑（洗脫劑）的極性與洗脫力的關(guān)系洗脫劑的極性越大，洗脫能力越強(qiáng)2.活性炭－非極性吸附劑① 吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系

分子量大者>分子量小者

芳香族>脂肪族

含OH, COOH, NH2多者>少者 ② 溶劑的洗脫力 吡啶>15％酚/醇>7％酚/水>醇>含水醇>水 ③ 應(yīng)用：黃酮、生物堿的富集，糖的分離，脫色等。

IV.半化學(xué)吸附：聚酰胺吸附

影響吸附因素：

1、溶質(zhì)的影響（1）形成氫鍵的基團(tuán)數(shù)目越多，則吸附能力越強(qiáng)2）成鍵位置對(duì)吸附力也有影響。易形成分子內(nèi)氫鍵者，其在聚酰胺上的吸附即相應(yīng)減弱。3）分子中芳香化程度高者，則吸附性增強(qiáng)；反之則減弱4）芳香苷>相應(yīng)的苷；單糖苷>雙糖苷>三糖苷

2、溶劑的影響

溶劑洗脫能力：水<甲醇<丙酮<氫氧化鈉水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

應(yīng)用范圍：黃酮類、酚類、蒽醌類的分離，也可用于生物堿、萜類、甾體、糖類、氨基酸、蛋白質(zhì)的分離。但對(duì)鞣質(zhì)的吸附特強(qiáng)，近乎不可逆，常用于在提取物中脫去鞣質(zhì)。常用溶劑系統(tǒng)：甲醇－水、乙醇－水、丙酮－水、NaOH 溶液

V天然藥物化學(xué)The Medicinal Chemistry of Natural Products

植物化學(xué)

Phytochemistry 中藥化學(xué)

The Chemistry of Traditional

Chinese Medicine中草藥成分化學(xué)

The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs.有效成分（Active Constituents): 鞣質(zhì)（tannins）： 一次代謝產(chǎn)物（primary metabolites）。二次代謝產(chǎn)物（secondary metabolites）。

㈠ 酸催化水解反應(yīng)

苷鍵屬于半縮醛結(jié)構(gòu)，易為稀酸催化水解。水解反應(yīng)是苷原子先質(zhì)子化，然后斷鍵生成正碳離子或半椅型的中間體，在水中溶劑化而成糖。

酸水解的規(guī)律：

⑴苷原子不同，酸水解難易順序：C> S > O> N ⑵呋喃糖苷較吡喃糖苷易水解 ⑶酮糖較醛糖易水解

⑷吡喃糖苷中： ①吡喃環(huán)C5上取代基越大越難水解，水解速度為：五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖

②C5上有-COOH取代時(shí)，最難水解（因誘導(dǎo)使苷原子電子密度降低）

⑸ 氨基取代的糖較-OH糖難水解，-OH糖又較去氧糖難水解。2, 6-二去氧糖 > 2-去氧糖 > 6-去氧糖>羥基糖 > 2-氨基糖

⑹在構(gòu)象相同的糖中: a鍵(豎鍵)-OH多則易水解。

⑺芳香屬苷較脂肪屬苷易水解。如：酚苷 > 萜苷、甾苷（因苷元部分有供電結(jié)構(gòu)，而脂肪屬苷元無(wú)供電結(jié)構(gòu)）⑻苷元為小基團(tuán)苷鍵橫鍵比豎鍵易水解(e > a)（橫鍵易質(zhì)子化）苷元為大基團(tuán)苷鍵豎鍵比橫鍵易水解(a > e)

（苷的不穩(wěn)定性促使其易水解）

（二）苷化位移（glycosidation shift）糖苷化后，端基碳和苷元α-C化學(xué)位移值均向低場(chǎng)移動(dòng)，而鄰碳稍向高場(chǎng)移動(dòng)（偶而也有向低場(chǎng)移動(dòng)的），對(duì)其余碳的影響不大，這種苷化前后的化學(xué)變化，稱苷化位移。

酯苷和酚苷的苷化位移：當(dāng)糖與-OH形成酯苷鍵或酚苷鍵時(shí)，其苷化位移值較特殊，酯苷的端基碳和苷元α-碳均向高場(chǎng)位移。酚苷糖的端基碳向高場(chǎng)或低場(chǎng)，苷元α-碳向高場(chǎng)位移。

天然藥物化學(xué)The Medicinal Chemistry of Natural Products 植物化學(xué)Phytochemistry中藥化學(xué)The Chemistry of Traditional Chinese Medicine中草藥成分化學(xué)The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs體外（in vitro）體內(nèi)（in vivo）有效成分（Active Constituents)有效部位（Active Extracts）無(wú)效成分、鞣質(zhì)（tannins）苷類(glycosides)一次代謝產(chǎn)物（primary metabolites)二次代謝產(chǎn)物(secondary metabolites)超臨界流體（SCF）超臨界流體提取法（supercritical fluid extraction，SFE)超聲波提取法(Ultrasonic Extraction)微波提取法(Microwave Extraction)紙色譜（PC，Paper Partition Chromatography）逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）液滴逆流色譜（Droplet counter current chromatography，DCCC）高速逆流色譜（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）物理吸附（physical adsorption)化學(xué)吸附(chemical adsorption)半化學(xué)吸附(semi-chemical adsorption)聚酰胺（polyamide）選擇氫去偶譜（selective proton decoupling, SPD）噪音去偶譜（proton noise decoupling spectrum）（質(zhì)子寬帶去偶譜BBD，質(zhì)子全氫去偶譜COM）質(zhì)譜（mass spectrum, MS）紅外光譜（infrared spectrum, IR）凝膠過(guò)濾法（gel filtration)，也叫凝膠滲透層析（gel permeation chromatography)分子篩過(guò)濾（molecular sieve filtration)排阻層析（exclusion chromatography)紫外－可見(jiàn)吸收光譜(ultraviolet-visable spectrum, UV)糖類(saccharide)碳水化合物（carbohydrates）單糖(monosaccharide)低聚糖(oligosaccharide)多糖(polysaccharide)苷類(glycosides)吡喃糖（pyranose）呋喃糖（furanose）苷化位移（glycosidation shift）苯丙素類（phenylpropanoids）香豆素（coumarin）呋喃香豆素類(furocoumarins)吡喃香豆素類(pyranocoumarins)苯 醌 類（benzoquinones）蒽醌類(anthraquinones)菲醌類(phenanthraquinones)萘醌類(naphthoquinones)黃酮類化合物（Flavonoids）黃酮類（flavones）黃酮醇類（flavonol）二氫黃酮類（flavanones）二氫黃酮醇類（flavanonols）異黃酮類（isoflavones）單萜（monoterpenoids)倍半萜（sesquiterpenoids)薁類衍生物(azulenoids)二萜(diterpenoids)紫杉醇(taxol)

揮 發(fā) 油（Volatile Oils）齊墩果烷型（oleanane)烏蘇烷型（ursane)羽扇豆烷型(lupane)木栓烷型（friedeiane)甾體及其苷(Steroids and glycosides)強(qiáng)心苷(cardiac glycosides)1.螺甾烷醇類(spirostanols)2.異螺甾烷醇類(isospirostanols)3.呋甾烷醇類(furostanols)4.變形螺甾烷醇類(pseudo-spirostanols)天然藥物化學(xué)的主要任務(wù)：1.探明天然藥物作為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的化學(xué)成分及生源途徑。2.研究天然藥物化學(xué)成分的類型、理化性質(zhì)以及提取分離方法。3.研究天然藥物中主要類型的化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定。4.新藥的創(chuàng)制。

天然藥物化學(xué)研究的內(nèi)容：天然藥物的化學(xué)成分（主要是生理活性成分或藥效成分）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、提取分離方法及主要類型化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定知識(shí)等，此外，還有主要類型化學(xué)成分的生物合成途徑。主要的生物合成途徑

（一）醋酸-丙二酸途徑(acetate-malonate pathway)AA-MA。脂肪酸類、蒽酮類、酚類化合物由此途徑生成1、脂肪酸類：天然飽和脂肪酸類均由AA-MA途徑生① 偶數(shù)飽和脂肪酸的出發(fā)單位是乙酰輔酶A。奇數(shù)飽和脂肪酸的出發(fā)單位是丙酰輔酶A。② 碳鏈的延伸是由縮合與還原兩個(gè)步驟交替來(lái)完成的。

2、酚類：出發(fā)單位也是乙酰輔酶A，但碳鏈延伸過(guò)程中只有縮合過(guò)程.3、蒽酮類：可歸入聚酮類化合物中，也是由AA-MA途徑生 成。

（二）甲戊二羥酸途徑（MVA途徑）甾體及萜類化合物由此途徑生成。3．桂皮酸途徑(cinnamic acid pathway)和莽草酸途徑(shikimic acid pathway)4．氨基酸途徑(amino acid pathway)AA5．復(fù)合途徑 天然藥物化學(xué)有效成分的常用提取分離方法及特點(diǎn)。

Ⅰ、提取方法

（一）溶劑法。原理：相似相溶

（二）水蒸汽蒸餾法。揮發(fā)油多用此法，要求能揮發(fā)、與水不混溶、遇水穩(wěn)定。

（三）升華法：固態(tài) →氣態(tài)

（四）超臨界流體萃取法。利用溶劑在超臨界條件下特殊的流體性能對(duì)樣品進(jìn)行提取

（五）超聲波提取

（六）微波提取 Ⅱ、分離方法

（一）根據(jù)物質(zhì)溶解度差別

（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別

（三）根據(jù)物質(zhì)吸附性差別進(jìn)行分離－吸附色譜法

（四）根據(jù)物質(zhì)解離程度不同進(jìn)行分離－離子交換法

（五）根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進(jìn)行分離。①透析法：利用半透膜的膜孔大小進(jìn)行分離②超速離心法：利用溶質(zhì)在重力場(chǎng)作用下具有不同的沉降性浮游性進(jìn)行分離。③超濾法:利用分子大小不同引起的擴(kuò)散速度差別進(jìn)行分離。應(yīng)用：主要用于水溶性大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、多糖的脫鹽精制及分離工作。④凝膠過(guò)濾法：利用凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用進(jìn)行分離。按照分子由大到小的順序流出

2、溶劑法中常用的提取方法有幾種？各有什么優(yōu)缺點(diǎn)？

①冷提優(yōu)點(diǎn)：適合提取熱不穩(wěn)定化合物，雜質(zhì)少；缺點(diǎn)：溶劑用量大，提取時(shí)間長(zhǎng)。浸漬法，滲漉法。②熱提優(yōu)點(diǎn)：提取效率高（連續(xù)回流）缺點(diǎn)：不適于提取揮發(fā)性及熱不穩(wěn)定物質(zhì)。煎煮提取法、回流提取法、連續(xù)回流提取法(索氏提取)

3、吸附色譜（硅膠、聚酰胺）、分配色譜、凝膠過(guò)濾色譜的分離原理、溶劑系統(tǒng)的選擇、化合物的洗脫規(guī)律？ 硅膠、氧化鋁:① 被分離物質(zhì)極性大，吸附力強(qiáng)，洗脫難，Rf 值?、?溶劑洗脫劑的極性越大，洗脫能力越強(qiáng)

聚酰胺吸附（1）形成氫鍵的基團(tuán)數(shù)目越多，則吸附能力越強(qiáng)。（2）成鍵位置對(duì)吸附力也有影響。易形成分子內(nèi)氫鍵者，其在聚酰胺上的吸附即相應(yīng)減弱。（3）分子中芳香化程度高者，則吸附性增強(qiáng)；反之則減弱。（4）芳香苷>相應(yīng)的苷；單糖苷>雙糖苷>三糖苷⑸溶劑洗脫能力：水<甲醇<丙酮<氫氧化鈉水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

紙色譜（PC）也叫紙分配色譜PPC，可以根據(jù)PC法計(jì)算β值，選擇理想的分離條件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)]，β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)]，Rfa，Rfb為A，B兩物質(zhì)在PC上的Rf值

逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）是一種多次連續(xù)的液-液萃取分離過(guò)程。CCD法的特點(diǎn)：

1、操作條件溫和，樣品容易回收；

2、設(shè)備龐大復(fù)雜，易碎；

3、溶劑消耗量大，分離時(shí)間長(zhǎng)；

4、適應(yīng)于中等極性、不穩(wěn)定物質(zhì)的分離，易于乳化的溶 劑系統(tǒng)不宜采用。

液滴逆流色譜（Droplet counter current chromatography，DCCC）是在逆流分溶法基礎(chǔ)上創(chuàng)建的色譜裝置，可使流動(dòng)相呈液滴形式垂直上升或下降，在固定相間通過(guò)，實(shí)現(xiàn)逆流分離。DCCC的特點(diǎn)及缺點(diǎn)：

1.不易乳化和產(chǎn)生泡沫，特別適合分離皂苷等水溶性成分；2.只有有限的溶劑系統(tǒng)可以使用，樣品處理量?。?.流速慢，分離時(shí)間長(zhǎng)；4.容易漏液。

高速逆流色譜（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）高速逆流色譜的特點(diǎn)：

1.沒(méi)有固態(tài)載體，避免了由于固態(tài)載體的存在引起的吸附、變性、失活等現(xiàn)象；2.分離效果好；3.樣量大，操作時(shí)間短。液-液分配柱色譜：將兩相溶劑中的一相涂覆在硅膠等多孔載體上，作為固定相，填充于色譜柱中，用流動(dòng)相洗脫。

① 正相色譜：固定相極性>流動(dòng)相極性。載 體：硅膠（含水大于17％）、纖維素、硅藻土。固定相：水、緩沖液，流動(dòng)相：氯仿、乙酸乙酯，分離極性較大或水溶性成分，如苷類，生物堿，糖等。，洗脫順序：極性小的物質(zhì)先被洗脫出來(lái) ② 反相色譜（HPLC反相色譜）：固定相極性<流動(dòng)相極性

固定相： 硅膠的硅醇基與烷基鍵合RP-

2、RP-8、RP-18；流動(dòng)相：甲醇（水）、乙腈（水）。極性大的物質(zhì)先被洗脫出來(lái)，用于分離極性很大的化合物

薄層色譜法:用途：

1、摸索柱色譜的分離條件

2、鑒定化合物的純度

3、混合物的分離

基本操作：

1、薄層板的制備

2、點(diǎn)樣

3、展開(kāi)

4、顯色：UV 燈下觀察；顯色劑顯色

5、計(jì)算Rf值Rf =起始線至斑點(diǎn)中心的距離/起始線至溶劑前沿的距離

凝膠過(guò)濾法（gel filtration)特點(diǎn)：在水中和有機(jī)溶劑中均可使用。分離原理：分子篩（按分子量大小的順序），反相分配色譜（由極性和非極性組成的混合溶劑）原理