第一篇：2016年牙科種植體(系統(tǒng))注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

牙科種植體（系統(tǒng)）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

（2016年修訂版）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科種植體(系統(tǒng))的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科種植體(系統(tǒng))的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)當(dāng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布的《牙科種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的修

訂版。本次修訂按新法規(guī)的要求調(diào)整了原指導(dǎo)原則的順序和條目，沒(méi)有對(duì)技術(shù)要求部分進(jìn)行實(shí)質(zhì)性修改；在臨床試驗(yàn)部分增加了臨床評(píng)價(jià)要求路徑；增加了產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t等內(nèi)容。

二、范圍

本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)外科手術(shù)后保留于口腔內(nèi)的牙科種植體（系統(tǒng)）（不適用于刃狀穿骨植入體）。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料 1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。（2）分類編碼：6863（3）產(chǎn)品名稱：根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》命名，并詳細(xì)說(shuō)明確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)側(cè)重闡述產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、加工工藝、材料的特性、表面處理等關(guān)鍵問(wèn)題。

產(chǎn)品描述應(yīng)當(dāng)包含器械性能參數(shù)及要求的完整討論，并附該器械詳細(xì)的、帶標(biāo)示的設(shè)計(jì)圖紙。應(yīng)當(dāng)對(duì)器械性能參數(shù)、預(yù)期用途、競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)（和同類產(chǎn)品比較）進(jìn)行討論，應(yīng)當(dāng)有器械特性的詳細(xì)描述。器械特性應(yīng)當(dāng)包括形狀、幾何尺寸及公差、抗旋轉(zhuǎn)性能（如種植體外部/內(nèi)部六角特性）、種植體

軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽）等。對(duì)這些特征的充分研究和討論，有助于解決已確認(rèn)的器械風(fēng)險(xiǎn)及其他附加風(fēng)險(xiǎn)。

3.注冊(cè)單元及型號(hào)規(guī)格（1）注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t為：

①不同材質(zhì)的種植體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。②不同結(jié)構(gòu)的種植體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。③不同表面處理方式的種植體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

④種植體和基臺(tái)應(yīng)按不同注冊(cè)申報(bào)單元申報(bào)。（2）規(guī)格型號(hào)的劃分

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。同一注冊(cè)單元檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢測(cè)。

4.包裝說(shuō)明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申報(bào)企業(yè)可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。提交申報(bào)產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品等同性的對(duì)比資料，同時(shí)列表比較說(shuō)明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料 1.原材料控制

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明材料的選擇依據(jù)、材料來(lái)源，對(duì)所選用的材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求，材料應(yīng)當(dāng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)外購(gòu)材料應(yīng)當(dāng)評(píng)估供方資質(zhì)，提供材料的供方名錄。對(duì)所有組件，應(yīng)當(dāng)提供其組成材料的化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、力學(xué)性能和生物學(xué)特性（包括生物相容性）評(píng)價(jià)資料。

材料的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)當(dāng)包括：化學(xué)組成、相對(duì)雜質(zhì)含量及其上限、溶解性及其試驗(yàn)方法、降解性及其試驗(yàn)方法、復(fù)合材料的吸水性及試驗(yàn)方法、金屬材料的耐腐蝕性、電化學(xué)性

能及其測(cè)試方法。

材料的物理性能應(yīng)當(dāng)包含：輻射不透過(guò)性、磁性(鐵磁性及非鐵磁性)、表面涂層孔隙參數(shù)(孔徑及分布)、晶體特性。

材料的力學(xué)性能應(yīng)當(dāng)包含：對(duì)金屬材料，要考慮其0.2%非比例拉伸極限強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率、彈性模量；對(duì)陶瓷材料，要考慮其彎曲強(qiáng)度及測(cè)試方法；對(duì)復(fù)合材料，要考慮其彎曲強(qiáng)度及彈性模量。應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格控制措施，以保證種植體及配件材料成分、性能的一致性。

2.生產(chǎn)工藝

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應(yīng)說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。

3.產(chǎn)品性能研究（1）成品力學(xué)性能

有些成品性能從材料中無(wú)法完全反映出來(lái), 例如種植體系統(tǒng)耐疲勞強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度和抗剪切強(qiáng)度、涂層粘結(jié)強(qiáng)度等。應(yīng)當(dāng)提供這些成品特性及性能研究、試驗(yàn)資料。

有的種植體并不使用單獨(dú)的基臺(tái)組件。但是對(duì)有些使用單獨(dú)基臺(tái)組件的種植體，應(yīng)當(dāng)對(duì)種植體/基臺(tái)組裝體進(jìn)行測(cè)

試。

應(yīng)當(dāng)建立試驗(yàn)方法，以確保能測(cè)試種植體、種植體/基臺(tái)系統(tǒng)的抗壓強(qiáng)度和抗剪切強(qiáng)度。測(cè)試條件應(yīng)當(dāng)盡量模擬真實(shí)的口腔環(huán)境，測(cè)試方法參考ISO14801 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。

有涂層的種植體，提供涂層的粘結(jié)強(qiáng)度測(cè)試結(jié)果及檢測(cè)方法。

若器械設(shè)計(jì)及試驗(yàn)部分依從相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)聲明試驗(yàn)遵從何種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)），企業(yè)應(yīng)當(dāng)按所依從的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)完成符合性試驗(yàn)。

（2）種植體對(duì)基臺(tái)的兼容性

如果企業(yè)認(rèn)為已合法上市的某企業(yè)生產(chǎn)的基臺(tái)或種植體與申請(qǐng)上市的基臺(tái)或種植體兼容（可配合使用），應(yīng)當(dāng)進(jìn)行上述種植體（系統(tǒng)）性能測(cè)試以證明其兼容性。

提交種植體申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交與不同型號(hào)種植體相連（配合使用）各種基臺(tái)特性的技術(shù)文件。提交基臺(tái)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交所有不同型號(hào)基臺(tái)的特性技術(shù)文件。在所有的提交材料中，器械特性應(yīng)當(dāng)包括尺寸、形狀以及連接類型。

（3）耐腐蝕試驗(yàn)

若種植體（系統(tǒng)）包含不同種類的金屬組件，并且以前未見相似的用法，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行耐腐蝕試驗(yàn)。耐腐蝕試驗(yàn)在37℃、生理鹽水溶液中進(jìn)行。鈍化及未鈍化的金屬表面均需評(píng)估。應(yīng)當(dāng)通過(guò)試驗(yàn)進(jìn)行以下評(píng)估：

①金屬或合金的腐蝕電位；

②異種金屬組裝種植體的耦合電位；

③異種金屬種植體系統(tǒng)的腐蝕率。

（4）表面改性

種植體表面形態(tài)對(duì)種植體與骨組織間的結(jié)合強(qiáng)度有較大的影響。這不但體現(xiàn)在粗糙度大小上，也體現(xiàn)在表面形態(tài)。若對(duì)種植體表面進(jìn)行改性，應(yīng)當(dāng)提供表面改性方法工藝技術(shù)資料并對(duì)其表面特征進(jìn)行表征，包括表面涂層、噴砂、酸蝕及其他表面處理；應(yīng)當(dāng)提供表面處理方法、表面形態(tài)特征與產(chǎn)品安全性、有效性關(guān)系的研究資料。

① 陶瓷涂層

若種植體表面涂層為陶瓷涂層，應(yīng)當(dāng)提供以下信息： 如涂層材料為粉末，需提供用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、粉末的化學(xué)成分及化學(xué)性質(zhì)分析；粉末的X-線衍射圖譜。

涂層信息：涂層制備工藝、后處理工藝及其特點(diǎn)；涂層的平均孔徑、涂層孔隙率以及涂層孔隙參數(shù)的測(cè)試方法和采用標(biāo)準(zhǔn)；種植體表面涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）；涂層厚度和公差及其測(cè)試方法和采用標(biāo)準(zhǔn)；涂層的化學(xué)性質(zhì)分析、涂層中所有晶相的百分比；涂層表面形態(tài)特征；涂層

X-線衍射圖譜；涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗(yàn)方法；涂層粘結(jié)強(qiáng)度及其測(cè)定方法和采用標(biāo)準(zhǔn)。

② 金屬涂層

若種植體表面涂層為金屬涂層，應(yīng)當(dāng)提供以下信息：涂層材料的化學(xué)成分及涂層自身的化學(xué)成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分?jǐn)?shù)、涂層表面形態(tài)特征、涂層中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂層表面化學(xué)性能特征、種植體涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）、涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗(yàn)方法。

③噴砂處理

若對(duì)種植體表面進(jìn)行粗糙化噴砂處理，應(yīng)當(dāng)提供以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學(xué)成分、種植體表面處理方法、是否有噴砂粒子殘留、用于去除噴砂粒子的物質(zhì)的理化特性及其工藝過(guò)程、種植體表面分析及種植體表面顯微照片。

④酸蝕處理

若對(duì)種植體表面進(jìn)行酸蝕處理，應(yīng)當(dāng)提供以下信息：種植體表面處理所用酸蝕劑的化學(xué)成分，處理工藝，處理后種植體表面酸蝕層的形態(tài)特征、表面化學(xué)組成分析及分析方法、掃描電鏡照片。應(yīng)當(dāng)控制酸蝕劑的殘留量。

⑤其他處理

若對(duì)種植體表面進(jìn)行其他技術(shù)處理，應(yīng)當(dāng)根據(jù)該處理的特點(diǎn)提供相應(yīng)的技術(shù)資料。

4.生物相容性評(píng)價(jià)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照YY/T 0268和YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。若申報(bào)產(chǎn)品包括組件、配件等，應(yīng)根據(jù)組件或配件與口腔組織的接觸類型和時(shí)間，充分評(píng)價(jià)組件或配件的生物相容性。按照國(guó)際慣例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》或符合美國(guó)ASTM系列標(biāo)準(zhǔn)的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經(jīng)改性處理或僅進(jìn)行了噴砂處理的牙科種植體（系統(tǒng)），可申請(qǐng)豁免進(jìn)行生物相容性檢測(cè)，但應(yīng)當(dāng)提交生物相容性評(píng)價(jià)報(bào)告。

5.滅菌工藝

應(yīng)提交滅菌驗(yàn)證報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

（1）產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性。（2）包裝與滅菌工藝適應(yīng)性。6.有效期

建議進(jìn)行有效期驗(yàn)證來(lái)支持企業(yè)確定的產(chǎn)品有效期。穩(wěn)定性研究應(yīng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間產(chǎn)品可正常使用。

7.包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝

驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。

8.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：

①模型選擇的依據(jù)

②研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體的治療參數(shù)的比較。

③實(shí)驗(yàn)方案和方法

若已有同類產(chǎn)品上市，建議選擇同類已上市產(chǎn)品作對(duì)照。

④結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）⑤結(jié)論 9.其他

申請(qǐng)人認(rèn)為在研究中應(yīng)提交的證明產(chǎn)品安全有效所必

需的其他材料。

（三）臨床試驗(yàn)及臨床評(píng)價(jià)資料

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)定》提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、倫理委員會(huì)意見等資料。如提供臨床評(píng)價(jià)資料，應(yīng)根據(jù)已經(jīng)發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）要求提供臨床評(píng)價(jià)資料。

考慮到牙科種植體（系統(tǒng)）臨床試驗(yàn)的特殊性，可不設(shè)置對(duì)照組，而采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定是否種植成功，即①臨床檢查種植體無(wú)松動(dòng)；②X線片檢查種植體周圍無(wú)透光區(qū)，種植體植入術(shù)后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年復(fù)查垂直骨吸收小于0.2mm；③種植后無(wú)持續(xù)性和（或）不可逆的癥狀及體征，如疼痛、感染、神經(jīng)過(guò)敏、感覺(jué)異常及神經(jīng)管損傷等；④修復(fù)后美學(xué)效果滿意。

對(duì)牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床試驗(yàn)，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注并記錄種植體及其基臺(tái)有無(wú)破損及松動(dòng)、種植體周圍骨吸收、種植體斷裂、感染情況等不良事件，并且對(duì)所有不能隨訪受試者做出詳細(xì)解釋。牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床試驗(yàn)主要包括以下6個(gè)方面的資料：

1.受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)當(dāng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；原則上，對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)當(dāng)予剔除。臨床試驗(yàn)建議選擇進(jìn)行單冠種植修復(fù)的病例，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)下列因素對(duì)受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗(yàn)組人數(shù)、性別及年齡分布、牙列狀況、咬合情況、牙槽突的骨量和骨質(zhì)、使用輔助材料情況等，并對(duì)前述的重要非試驗(yàn)因素的取值范圍作出明確的規(guī)定。

確定樣本含量的基本原則：應(yīng)當(dāng)給出具體的計(jì)算公式和公式的出處，并根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；（2）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)（若采用單組設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)前本領(lǐng)域內(nèi)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的種植體種植成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)給出主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)值）；（3）擬采取的比較類型；（4）應(yīng)當(dāng)明確給出允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率?（?通常不超過(guò)0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率?（?通常不超過(guò)0.2，1-?被稱為檢驗(yàn)效能或把握度）；（5）應(yīng)當(dāng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。

各中心參與研究人員應(yīng)當(dāng)接受統(tǒng)一的高標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)培訓(xùn)；對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)有重要影響的試驗(yàn)或指標(biāo)的檢測(cè)應(yīng)當(dāng)由一個(gè)有資質(zhì)的中心試驗(yàn)單位來(lái)完成，以最大限度地減弱和消除中心效應(yīng)對(duì)結(jié)果的影響。

2.植入前評(píng)估

臨床方案中植入前評(píng)估應(yīng)當(dāng)包含：受試者的全身狀況、影響試驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況、預(yù)植入的部位、特殊條件下種植體的植入（如IV類骨或上頜竇區(qū)域的種植等）、各種病理狀況（如感染、出血及炎癥等）、對(duì)頜部位的牙齒、口腔衛(wèi)生狀態(tài)、植入部位的骨質(zhì)骨量。

植入前評(píng)估應(yīng)當(dāng)包括種植體植入部位的標(biāo)準(zhǔn)化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及寬度，使用X射線機(jī)拍片評(píng)估種植部位骨狀況，研究期間所拍攝的X-光片/CT片應(yīng)當(dāng)具有可比性。該步驟還可在植入后評(píng)估中應(yīng)用。適合的影像學(xué)檢查結(jié)果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。

3.植入中觀察（1）術(shù)前準(zhǔn)備

應(yīng)當(dāng)記錄患者術(shù)前牙周治療情況、抗生素及漱口液使用情況、局麻患者常規(guī)心電監(jiān)護(hù)等。

（2）術(shù)中觀察項(xiàng)目

應(yīng)當(dāng)觀察并記錄手術(shù)消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖狀態(tài)、種植體類型及基本參數(shù)、種植方式、種植體植入后

初期穩(wěn)定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、種植體植入后位置、軟組織瓣縫合狀態(tài)、手術(shù)中器械使用的順應(yīng)性等。

（3）術(shù)后觀察項(xiàng)目

應(yīng)當(dāng)觀察并記錄術(shù)后的用藥情況，術(shù)后7天、14天傷口愈合情況及術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月X線片觀察種植體愈合情況

等。

4.植入后評(píng)估

臨床方案中植入后評(píng)估應(yīng)當(dāng)包含：（1）臨床及影像學(xué)評(píng)估頻率

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明臨床評(píng)估及影像學(xué)評(píng)估的次數(shù)、頻率。對(duì)于以下6類種植體：①與已上市器械有不同材料組成及設(shè)計(jì)的種植體；②長(zhǎng)度小于7mm 和（或）直徑小于3.25mm的種植體；③角度大于30°的基臺(tái)；④采用了新技術(shù)的種植體；⑤預(yù)期用途有異于同類器械的種植體；⑥表面有涂層的種植體（表面處理方法符合本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求），臨床觀察的時(shí)間點(diǎn)通常為種植修復(fù)完成后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年及3年；除上述以外的種植體，臨床觀察的時(shí)間點(diǎn)通常為種植修復(fù)完成后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年。

（2）植入期各階段的時(shí)間間隔

應(yīng)當(dāng)指明在治療各個(gè)階段之間的時(shí)間間隔（例如：種植體植入后到基臺(tái)植入前；種植體植入后到咬合面受力之前）。隨訪期是從種植體承受咬合力開始，應(yīng)當(dāng)按臨床研究方案中的要求描述咬合負(fù)重(功能性負(fù)重、非功能性負(fù)重或漸進(jìn)性負(fù)重)情況。

（3）研究過(guò)程的藥物治療

應(yīng)當(dāng)記錄在臨床研究期間任何可影響研究結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、止痛劑、漱口水之類的用藥情況均需記錄。

（4）影像學(xué)資料

應(yīng)當(dāng)獲取方案中提及的影像學(xué)資料。應(yīng)當(dāng)依據(jù)影像學(xué)資料定量分析牙槽嵴吸收情況；還應(yīng)當(dāng)記錄種植體周圍X-線透射的影像學(xué)證據(jù)。

植入后評(píng)估除上述四項(xiàng)外，臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)還包括：種植體周圍軟組織健康、牙齒及植入體活動(dòng)度、種植體周圍軟組織袋探診深度及術(shù)后并發(fā)癥。

5.不良事件和并發(fā)癥

應(yīng)當(dāng)對(duì)每項(xiàng)不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述并制表，應(yīng)當(dāng)包括如下事件：感染、種植體修復(fù)前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復(fù)后脫落、基臺(tái)螺絲松動(dòng)或折斷、疼痛、感覺(jué)異常等與種植體相關(guān)不良事件。應(yīng)當(dāng)提供失去隨訪的受試者數(shù)目、原因及失訪時(shí)間。對(duì)每例不良事件，應(yīng)當(dāng)提供詳細(xì)完備的事件分析報(bào)告。

6.數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)當(dāng)對(duì)所有受試者報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本，將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，記錄統(tǒng)計(jì)分析的方法及結(jié)果。應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，并對(duì)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對(duì)任何變更進(jìn)行解釋。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。在產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明所使用的安全風(fēng)險(xiǎn)管理方法及結(jié)果，包括器械特殊設(shè)計(jì)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)及安全風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果。指導(dǎo)原則確認(rèn)了和種植體、基臺(tái)有關(guān)的一般風(fēng)險(xiǎn)因素及所推薦用以降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。

已確認(rèn)的種植體的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：種植體功能不全或種植失?。ㄋ蓜?dòng)、完整性破壞）、損傷其他牙齒、感染（局部或整體感染，包括細(xì)菌性心內(nèi)膜炎）、術(shù)中損傷、穿孔（竇道、牙槽板）及術(shù)后并發(fā)癥等。已確認(rèn)的種植體基臺(tái)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：基臺(tái)功能不全（基臺(tái)與種植體不兼容）、種植失?。ㄋ蓜?dòng)、完整性破壞）、損傷其他牙齒等。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

1.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)控要求確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求，技術(shù)要求可直接引用或部分采用相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但制定注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)適用條款。對(duì)于不適用項(xiàng)目及產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明。

2.產(chǎn)品所使用的材料應(yīng)當(dāng)在技術(shù)要求中明確；申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分的說(shuō)明，應(yīng)盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)當(dāng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。

3.檢測(cè)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。對(duì)多型號(hào)、涉及非全性能檢測(cè)的典型性檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別出具檢測(cè)報(bào)告。符合豁免生物相容性檢測(cè)的，應(yīng)當(dāng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說(shuō)明。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）編制產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽。說(shuō)明書還應(yīng)當(dāng)注意如下事項(xiàng)：

明確產(chǎn)品是否無(wú)菌、滅菌方法、有效期。如以非無(wú)菌狀態(tài)提供產(chǎn)品，但最終使用時(shí)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)為無(wú)菌狀態(tài)，說(shuō)明書應(yīng)當(dāng)提供滅菌方法和滅菌條件。說(shuō)明書中產(chǎn)品名稱、英文名稱應(yīng)當(dāng)和申報(bào)名稱、標(biāo)準(zhǔn)名稱相符合。原則上說(shuō)明書中介紹的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)和申報(bào)產(chǎn)品（包括規(guī)格型號(hào)）、標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定產(chǎn)品具有唯一的對(duì)應(yīng)性，避免使用涵蓋未申報(bào)產(chǎn)品或規(guī)格型號(hào)的所謂大產(chǎn)品說(shuō)明書備案，只有當(dāng)說(shuō)明書中所介紹的產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報(bào)產(chǎn)品時(shí)才可以使用“大”產(chǎn)品說(shuō)明書備案。

說(shuō)明書不應(yīng)當(dāng)宣示沒(méi)有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)實(shí)事求是地介紹產(chǎn)品的特點(diǎn)。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應(yīng)當(dāng)有產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或提交的注冊(cè)技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”“等”“無(wú)毒”“對(duì)人體無(wú)害”等含混和絕對(duì)性用詞。明確產(chǎn)

品禁忌癥、使用注意事項(xiàng)和其他應(yīng)該說(shuō)明的問(wèn)題。

四、名稱解釋

（一）牙科種植體 dental implant 一類用外科手術(shù)植入頜骨內(nèi)或置于頜骨上，用以固定支持義齒的醫(yī)療器械，可以是穿齦的（種植體的一部分暴露在牙齦外作為基樁）或完全埋置于牙齦下（僅用作支撐可拆卸的牙修復(fù)體）。根據(jù)需要，牙種植體可做成圓柱狀、葉片狀和螺旋狀等多種形態(tài)，可以由金屬、陶瓷、聚合物或天然物質(zhì)等不同材料所構(gòu)成或由前述材料復(fù)合而成。

（二）種植體基臺(tái) implant abutment 基臺(tái)是牙科修復(fù)術(shù)中種植體的輔助器具，在手術(shù)植入種植體后，基臺(tái)也將經(jīng)由手術(shù)長(zhǎng)久附著于該種植體?；_(tái)伸向牙齦外部，構(gòu)成穿牙齦組分，用以固定義齒及其他矯正物（修復(fù)體）。若種植體自身包含完整的穿牙齦部分，則無(wú)須使用基臺(tái)。

（三）牙科種植體系統(tǒng) dental implant system 由完整組件組成的器械，也包括臨床和技工室對(duì)種植體的預(yù)備和放置、附屬修復(fù)體的構(gòu)建和插入所需的輔助工具和專用設(shè)備在內(nèi)。（種植體系統(tǒng)能夠表示一種特定的概念、創(chuàng)造或?qū)＠Ｋū仨毜牟考凸ぞ?，用以完成種植體部植入和基臺(tái)的組裝。）

（四）涂層 coating

覆蓋或部分覆蓋種植體表面的材料層。

（五）生物相容性 biocompatibility 1.材料能執(zhí)行功能并且在特定應(yīng)用部位宿主能產(chǎn)生適當(dāng)反應(yīng)的能力；

2.能被特定生活環(huán)境所接受，且無(wú)不良或不期望的副作用的性質(zhì)。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

5.Guidance for industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous Dental Implant and Endosseous Dental Implant Abutments 6.ISO 10451:2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files 7.ISO/TS 22911:2005 Dentistry-Preclinical

Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods 8.ISO/TR 11175:1993E Dental Implants-Guidelines for Developing Dental Implants 9.YY0315—2008《鈦及鈦合金人工牙種植體》 10.GB13810—2007《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》 11.GB3620.1—2007《鈦及鈦合金牌號(hào)和成分》 12.國(guó)際公認(rèn)的種植體種植成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1986年Albrektsson標(biāo)準(zhǔn)）

13.ISO 14801:2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants

六、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。

第二篇：牙科種植手術(shù)用鉆注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件6 牙科種植手術(shù)用鉆注冊(cè)技術(shù)審查 指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科種植手術(shù)用鉆注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科種植手術(shù)用鉆產(chǎn)品的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于鋼或硬質(zhì)合金制作的牙科種植手術(shù)用鉆。該產(chǎn)品用于口腔種植手術(shù)過(guò)程中，制備與所用種植體相匹配的種植窩洞。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第104號(hào)公告附件），2018年8月1日起，牙科種植手術(shù)用鉆“管理類別”為Ⅱ類，分類編碼為17-04-07口腔車針、鉆。

本指導(dǎo)原則不適用切削牙體組織、修復(fù)體的牙科車針，以及采用陶瓷等其他新材料制作的牙科種植手術(shù)用鉆。

二、技術(shù)審查要點(diǎn) （一）產(chǎn)品名稱要求 產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《醫(yī)療器械分類目錄》等相關(guān)法規(guī)的要求，或在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱。產(chǎn)品名稱在通用名稱基礎(chǔ)上可帶有表示用途、結(jié)構(gòu)等的特征詞，例如：牙科種植體手術(shù)用不銹鋼牙鉆、牙科種植用鉆。

注：本指導(dǎo)原則下文中，產(chǎn)品簡(jiǎn)稱為“牙鉆”（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成 牙鉆由桿部和工作部分組成，工作部分材質(zhì)為鋼或硬質(zhì)合金，如不銹鋼、鈦合金、碳化鎢，或有表面處理。

（三）產(chǎn)品工作原理 牙鉆一種牙科旋轉(zhuǎn)器械，有機(jī)用和手動(dòng)兩種形式，其中機(jī)用牙鉆需配合牙科種植設(shè)備使用。

牙鉆主要通過(guò)端刃和（或）側(cè)刃切削。用于口腔種植手術(shù)過(guò)程中，對(duì)牙槽骨進(jìn)行鉆、削等操作，制備與所用型號(hào)種植體相匹配的種植窩洞。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例 牙鉆注冊(cè)單元的劃分，原則上應(yīng)參照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）第七十四條以及《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。

實(shí)例：不銹鋼材質(zhì)的牙鉆與硬質(zhì)合金如碳化鎢材質(zhì)的牙鉆應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元；

化學(xué)成分不同的不銹鋼材質(zhì)牙鉆應(yīng)劃分為同一個(gè)注冊(cè)單元；

臨床應(yīng)用技術(shù)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 表1相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) GB/T 191-2008 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志 GB/T 9937.3-2008 口腔詞匯 第3部分：口腔器械 GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn) GB/T 16886.5-2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn) GB/T 16886.10-2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng) GB/T 16886.12-2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備與參照樣品 YY/T 0268-2008 牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn) YY/T 0873.1-2013 牙科旋轉(zhuǎn)器械的數(shù)字編碼系統(tǒng)第1部分：一般特征 YY/T 0874-2013 牙科學(xué)旋轉(zhuǎn)器械試驗(yàn)方法 YY/T 0967.1-2015 牙科旋轉(zhuǎn)器械 桿 第1部分 金屬桿 YY/T 1011-2014 牙科旋轉(zhuǎn)器械 公稱直徑和標(biāo)號(hào) YY/T 1486-2016 牙科學(xué)牙科種植用器械及相關(guān)輔助器械的通用要求 YY 91010-1999 牙科旋轉(zhuǎn)器械 配合尺寸 YY 91064-1999 牙科旋轉(zhuǎn)器械 鋼和硬質(zhì)合金牙鉆技術(shù)條件 ISO 1942-2009 《Dentistry.Vocabulary médecine bucco-dentaire.Vocabulaire second edition》 注: 正文中引用的上述標(biāo)準(zhǔn)以其標(biāo)準(zhǔn)號(hào)表述。

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)資料中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)，不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)所引用的一些行業(yè)外標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是審查產(chǎn)品技術(shù)要求中與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確。應(yīng)注意引用標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、名稱是否完整規(guī)范，年號(hào)是否有效。其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查，即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥 產(chǎn)品用于口腔種植手術(shù)過(guò)程中，制備與所用型號(hào)種植體相匹配的種植窩洞。

禁忌癥應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明該產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定的人群。包括且不僅限于以下情形：

免疫缺陷。

精神疾病或嚴(yán)重心理障礙。

嚴(yán)重的精神系統(tǒng)疾病（如：中風(fēng)，帕金森病，阿爾茲海默氏?。?/p>

在牙科植入物介入前的三個(gè)月內(nèi)有腫瘤和接受化療或進(jìn)行放射治療的患者。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn) 牙鉆應(yīng)按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。

表2 危險(xiǎn)（源）清單 能量危害（源）示例 生物學(xué)和化學(xué)危害（源）示例 操作危害（源）示例 信息危害（源）示例 熱能：

-高溫。

機(jī)械能：

-振動(dòng)；

-扭轉(zhuǎn)力、剪切力；

-患者的移動(dòng)和定位。

生物學(xué)的：

-細(xì)菌；

-病毒；

-其他介質(zhì)（例如：蛋白病毒）；

-再次或交叉感染。

化學(xué)的：

-殘留物；

-污染物；

-加工助劑；

-清潔劑、消毒劑；

-工作部分接觸唾液、齦溝液和牙體組織的溶解和磨損；

-材料生銹。

生物相容性：

-致敏源或刺激，如鎳過(guò)敏反應(yīng)。

功能：

不正確或不適當(dāng)?shù)妮敵龌蚬δ埽?/p>

功能的喪失或變壞。

使用錯(cuò)誤：

缺乏注意力；

不遵守規(guī)則；

缺乏知識(shí)；

違反常規(guī)；

因產(chǎn)品脫落導(dǎo)致的吞咽或吸入。

標(biāo)記：

不完整的使用說(shuō)明書；

性能特征的不適當(dāng)?shù)拿枋觯?/p>

不適當(dāng)?shù)念A(yù)期使用規(guī)范；

局限性未充分公示。

操作說(shuō)明書：

使用前檢查規(guī)范不適當(dāng)；

過(guò)于復(fù)雜的操作說(shuō)明。

警告：

副作用；

一次性使用醫(yī)療器械可能重復(fù)使用的危險(xiǎn)（源）；

服務(wù)和維護(hù)規(guī)范。

表3危害（源）、可預(yù)見的事件序列、危害情況和可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系 危害（源）可預(yù)見的事件序列 危害情況 傷害 能量危害（源）熱能；

-高溫。

轉(zhuǎn)動(dòng)切削部位性能不穩(wěn)定或冷卻不夠可能導(dǎo)致摩擦高溫。

設(shè)備溫度太高而燙傷病人或操作者。

燙傷或骨灼傷。

機(jī)械能-振動(dòng)；

-扭轉(zhuǎn)力、剪切力；

-患者的移動(dòng)和定位。

產(chǎn)品的同軸度不夠，引起過(guò)大的振動(dòng)或擺動(dòng)；

工作時(shí)，產(chǎn)品受力過(guò)大或患者移位造成牙鉆桿部斷裂。

錯(cuò)誤的機(jī)械能或機(jī)械力施加到病人的組織。

機(jī)械損傷。

生物學(xué)和化學(xué)危害（源）生物學(xué)的：

-細(xì)菌；

-病毒；

-其他介質(zhì)（例如：蛋白病毒）；

-再次或交叉感染。

生產(chǎn)環(huán)境和產(chǎn)品清潔未控制好導(dǎo)致產(chǎn)品受污染。使用前未進(jìn)行滅菌/消毒處理。

重復(fù)性使用，造成交叉感染。缺少清潔、消毒和滅菌的經(jīng)過(guò)確認(rèn)的程序，或確認(rèn)程序的規(guī)范不適當(dāng)。

使用過(guò)程中細(xì)菌、病毒或其他微生物進(jìn)入患者的體內(nèi)。

細(xì)菌、病毒等感染。

化學(xué)的：

-殘留物；

-污染物；

-加工助劑；

-清潔劑、消毒劑；

-工作部分接觸唾液、齦溝液和牙體組織的溶解和磨損；

-材料生銹。

產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程中帶來(lái)非預(yù)期物質(zhì)。

使用過(guò)程中涂層脫落。

患者接觸到此類非預(yù)期物質(zhì)。

毒理性傷害。

操作危害-功能 功能的喪失或變壞。

產(chǎn)品功能喪失。

使用時(shí)導(dǎo)致無(wú)法正常使用。

治療中斷。

操作危害：

-使用錯(cuò)誤；

-不遵守規(guī)則；

-缺乏知識(shí)；

-違反常規(guī)。

錯(cuò)誤地使用了產(chǎn)品。

損壞產(chǎn)品或產(chǎn)生非預(yù)期的治療結(jié)果。

治療中斷或失敗。

產(chǎn)品脫落。

產(chǎn)品功能喪失。

使用時(shí)導(dǎo)致無(wú)法正常使用。

治療中斷或?qū)颊咴斐蓚Α?/p>

重復(fù)使用。

產(chǎn)品可重復(fù)使用，但應(yīng)徹底消毒或滅菌，否則有微生物殘留。

微生物交叉污染。

傳染疾病。

信息危害-標(biāo)記 不完整的使用說(shuō)明。

性能特征的不適當(dāng)?shù)拿枋觥?/p>

使用說(shuō)明書、標(biāo)簽等設(shè)計(jì)錯(cuò)誤；

標(biāo)簽使用錯(cuò)誤。

在使用、操作上誤導(dǎo)用戶，導(dǎo)致無(wú)法正常使用。

治療中斷或失敗。

不適當(dāng)?shù)念A(yù)期使用規(guī)范。

限制未充分公示。

設(shè)計(jì)錯(cuò)誤；

標(biāo)簽使用錯(cuò)誤。

在使用、操作上誤導(dǎo)用戶，導(dǎo)致無(wú)法正常使用。

治療中斷或失敗。

信息危害-操作說(shuō)明書 使用前的檢查規(guī)范不適當(dāng)。

操作說(shuō)明中注意事項(xiàng)未寫明或標(biāo)記不明顯；

使用已損壞的產(chǎn)品；

使用了受污染的產(chǎn)品。

導(dǎo)致無(wú)法正常使用；

或出現(xiàn)非預(yù)期的結(jié)果，如損傷組織，微生物污染等。

治療中斷或失??；

微生物感染。

信息危害-警告 一次性使用醫(yī)療器械可能再次使用的危害的警告 未寫清或標(biāo)示不明顯；

重復(fù)使用。

使用過(guò)程中細(xì)菌進(jìn)入患者的體內(nèi)。

交叉感染。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo) 參照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的規(guī)定編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

本條款根據(jù)YY 91064-1999《牙科旋轉(zhuǎn)器械 鋼和硬質(zhì)合金牙鉆技術(shù)條件》及行業(yè)現(xiàn)狀給出需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，制造商可參考相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制訂相應(yīng)的要求，并在研究資料中提供性能指標(biāo)或檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

1.材料 牙鉆工作部分應(yīng)由符合YY/T 1486-2016標(biāo)準(zhǔn)要求的鋼質(zhì)或硬質(zhì)合金制成，涂層材料（若有）應(yīng)由符合YY/T 1486-2016要求的材料制成，材料類型的選擇及處理方法由制造商決定。

桿部材料應(yīng)符合YY/T 0967.1-2015標(biāo)準(zhǔn)的要求。

2.外觀 牙鉆的表面應(yīng)平整、光滑、勻稱，不得有毛刺、裂紋、銹斑、污點(diǎn)等缺陷。如有刻度，應(yīng)清晰可見。

3.尺寸 牙鉆各部位幾何尺寸公差應(yīng)符合以下要求：

長(zhǎng)度、工作部分直徑公差：±5%；

機(jī)用牙鉆桿部配合尺寸及公差應(yīng)符合YY 91010-1999或YY/T 0967.1-2015中對(duì)1型桿的要求。

4.表面粗糙度 牙鉆桿部表面粗糙度應(yīng)符合YY/T 0967.1-2015中對(duì)1型桿部的要求。

5.硬度 牙鉆頭部硬度應(yīng)符合適用的標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)臨床要求自行制訂。建議牙鉆的工作部分硬度應(yīng)不低于450HV5；

牙鉆的桿部硬度應(yīng)不低于250HV5。硬度試驗(yàn)應(yīng)直接在最終產(chǎn)品的指定部位或制造商提供與其最終產(chǎn)品完全等同的材質(zhì)和工藝加工的樣塊上進(jìn)行。

6.頸部強(qiáng)度 牙鉆按YY/T 0874-2013中5.9的方法試驗(yàn)后應(yīng)不斷裂，且永久變形量應(yīng)符合以下要求：

鋼質(zhì)牙鉆應(yīng)不超過(guò)0.08mm；

硬質(zhì)合金牙鉆應(yīng)不超過(guò)0.05mm。

本試驗(yàn)應(yīng)在滅菌熱影響前、滅菌熱影響后分別進(jìn)行，其中滅菌熱影響試驗(yàn)按照YY 0803.1-2010中7.8規(guī)定的方法。

7.徑向跳動(dòng) 牙鉆按YY/T 0874-2013中5.8的方法試驗(yàn)，其徑向跳動(dòng)應(yīng)符合以下要求：

鋼質(zhì)牙鉆應(yīng)不超過(guò)0.08mm；

硬質(zhì)合金牙鉆應(yīng)不超過(guò)0.05mm。

本試驗(yàn)應(yīng)在滅菌熱影響前、滅菌熱影響后分別進(jìn)行，其中滅菌熱影響試驗(yàn)按照YY 0803.1-2010中7.8規(guī)定的方法進(jìn)行。

8.切削性能（如適用）牙鉆的切削性能可分為端刃切削（如適用）、側(cè)刃切削（如適用）。制造商根據(jù)牙鉆的功能特點(diǎn)列出適用的切削性能試驗(yàn)。

除一次性使用的無(wú)菌牙鉆外，切削試驗(yàn)應(yīng)在滅菌熱影響后進(jìn)行，其中滅菌熱影響試驗(yàn)參照YY 0803.1-2010中7.8規(guī)定的方法進(jìn)行。

如按照本指導(dǎo)原則附錄規(guī)定的方法進(jìn)行切削試驗(yàn)：

端刃切削試驗(yàn)時(shí)，牙鉆切削五個(gè)孔的平均時(shí)間應(yīng)符合制造商技術(shù)要求的規(guī)定。

側(cè)刃切削試驗(yàn)時(shí)，牙鉆切削五倍頭部直徑距離的時(shí)間應(yīng)符合制造商技術(shù)要求的規(guī)定。產(chǎn)品如有錐形鉆頭，制造商應(yīng)明確其頭部直徑。

注1：制造商在進(jìn)行切削試驗(yàn)時(shí)，按照適用標(biāo)準(zhǔn)或參考本指導(dǎo)原則附錄“切削試驗(yàn)”方法進(jìn)行；

也可依據(jù)臨床使用操作方法（如：轉(zhuǎn)速、冷卻等因素）自行制訂切削檢驗(yàn)方法，自行制訂方法應(yīng)提供完整的支持性驗(yàn)證資料。

注2：切削性能試驗(yàn)應(yīng)在以下（11）滅菌的熱影響后進(jìn)行。

注3：產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)及本指導(dǎo)原則中未涉及的牙鉆類型或其他工作端形狀之牙鉆切削性能由制造商自行制訂，自行制訂方法應(yīng)提供完整的支持性驗(yàn)證資料。

9.無(wú)菌 產(chǎn)品若無(wú)菌提供，應(yīng)無(wú)菌。

若采用環(huán)氧乙烷滅菌，制造商還應(yīng)規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量限值。

10.耐腐蝕性 牙鉆按照YY/T 0149-2006中壓力蒸汽試驗(yàn)法的規(guī)定的試驗(yàn)，應(yīng)無(wú)被腐蝕的痕跡。

11.滅菌的熱影響（一次性使用的無(wú)菌鉆頭不適用）經(jīng)五次滅菌周期后，牙鉆的工作部分無(wú)腐蝕痕跡，桿部不發(fā)生變形。

（九）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例 1.典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。

2.應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品，實(shí)例：在同一材料，同一類型的牙鉆中，選擇頸部載荷最大的產(chǎn)品檢測(cè)頸部強(qiáng)度。

3.如其他產(chǎn)品的主要性能與被檢產(chǎn)品不一致，則該產(chǎn)品也應(yīng)作為典型產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。

實(shí)例：不同工作端形狀的牙鉆應(yīng)作為典型產(chǎn)品分別進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求 1.應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程 工藝過(guò)程可采用流程圖的形式，并附有每道工序的操作說(shuō)明，同時(shí)對(duì)過(guò)程控制要點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地地址、生產(chǎn)工藝布局、生產(chǎn)環(huán)境要求及周邊情況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十一）產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)要求 依據(jù)《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號(hào)）附件《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄（修訂）》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》），牙鉆列《目錄》第651項(xiàng)，產(chǎn)品名稱“種植手術(shù)用牙鉆”。注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)附件）及相關(guān)的文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。

列入《目錄》的產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人需提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料和申報(bào)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的《目錄》中牙鉆的對(duì)比說(shuō)明，提交的資料應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性?；砻馇闆r不包括與已上市產(chǎn)品材料、技術(shù)、設(shè)計(jì)或作用機(jī)理、功能等不同的產(chǎn)品。

若無(wú)法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》其他要求開展相應(yīng)工作。

如通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》第六條開展。其中，數(shù)據(jù)應(yīng)是合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，對(duì)于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數(shù)據(jù)等，申請(qǐng)人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書。

如在中國(guó)境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，基本要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》及本指導(dǎo)原則的要求。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)。提交的臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等。

注：如申請(qǐng)人提交產(chǎn)品的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 牙鉆斷裂。

（十三）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽要求 產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求。

醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致。醫(yī)療器械標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與說(shuō)明書及研究資料有關(guān)內(nèi)容相符合。醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽文字內(nèi)容應(yīng)當(dāng)使用中文，可以附加其他文種。中文的使用應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家通用的語(yǔ)言文字規(guī)范。醫(yī)療器械說(shuō)明書、標(biāo)簽的文字、符號(hào)、圖形、表格、數(shù)字、照片、圖片等應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、清晰、規(guī)范。

說(shuō)明書中應(yīng)對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析后，針對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)控制所采取的有關(guān)告知性、警告性內(nèi)容進(jìn)行充分的表達(dá)。

除一次性使用的無(wú)菌牙鉆外，說(shuō)明書中應(yīng)推薦產(chǎn)品的清洗、滅菌/消毒方法（該方法應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證）。

應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明牙鉆的安裝和使用方法、注意事項(xiàng)、警示以及提示的內(nèi)容，明確產(chǎn)品禁忌癥和其他應(yīng)該說(shuō)明的問(wèn)題，并注明聯(lián)合使用器械的要求、使用方法、注意事項(xiàng)。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應(yīng)當(dāng)有產(chǎn)品技術(shù)要求或提交的注冊(cè)技術(shù)資料依據(jù)。不使用“主要”、“等”、“無(wú)毒”等表述模糊和絕對(duì)性用詞。

說(shuō)明書不得有以下內(nèi)容：

1.含有“最高技術(shù)”、“最先進(jìn)”等絕對(duì)化的語(yǔ)言；

2.與其他企業(yè)產(chǎn)品的功效和安全性能相比的語(yǔ)言；

3.含有“保險(xiǎn)公司保險(xiǎn)”等承諾性的語(yǔ)言；

4.利用任何單位或個(gè)人名義、形象作證明或者推薦；

5.法律、法規(guī)規(guī)定禁止的其他內(nèi)容。

（十四）產(chǎn)品的研究要求 1.產(chǎn)品性能研究 應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品材料的選擇依據(jù)、材料來(lái)源，對(duì)所選用的材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求，材料應(yīng)當(dāng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)外購(gòu)材料應(yīng)當(dāng)評(píng)估供方資質(zhì)，提供材料的供方名錄。建議在研究資料中同時(shí)提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖。

若對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行表面處理，應(yīng)當(dāng)提供表面處理工藝技術(shù)資料并對(duì)其表面特征進(jìn)行表征；

應(yīng)當(dāng)提供表面處理方法、表面形態(tài)特征與產(chǎn)品安全性、有效性關(guān)系的研究資料。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究 應(yīng)參照GB/T 16886、YY/T 0268等適用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)成品中與患者直接接觸的材料的生物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)資料應(yīng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法、所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)、論證實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由、對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)至少包括：細(xì)胞毒性、皮膚刺激、皮內(nèi)反應(yīng)。

3.滅菌/消毒工藝研究 產(chǎn)品通常以非無(wú)菌狀態(tài)交付，由終端用戶滅菌/消毒。

制造商應(yīng)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供經(jīng)過(guò)確認(rèn)的滅菌/消毒方式，若該滅菌/消毒方式為行業(yè)內(nèi)通用，那么制造商應(yīng)提交滅菌/消毒過(guò)程對(duì)產(chǎn)品性能影響的相關(guān)驗(yàn)證資料；

若該滅菌/消毒方式行業(yè)內(nèi)不通用，那么制造商除提交該過(guò)程對(duì)產(chǎn)品性能影響的相關(guān)驗(yàn)證資料外，還應(yīng)當(dāng)對(duì)滅菌/消毒效果進(jìn)行確認(rèn)，并提交相關(guān)資料。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究 產(chǎn)品為無(wú)源器械，若重復(fù)使用產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供重復(fù)使用驗(yàn)證資料。

產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證報(bào)告。產(chǎn)品有效期可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究驗(yàn)證。

在有效期研究中，應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)（如外觀、頸部強(qiáng)度、徑向跳動(dòng)、切削性能（如適用）、耐腐蝕性、滅菌的熱影響等），并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。

若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說(shuō)明書宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件。

若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明所用加速條件的合理性。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。建議合理選擇時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行充分驗(yàn)證。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)、極端溫度試驗(yàn)、極端濕度試驗(yàn)等，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；

包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；

包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；

包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；

包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；

包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。

對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)人提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗(yàn)證結(jié)果。

若為非無(wú)菌包裝，則產(chǎn)品的包裝應(yīng)能保證在運(yùn)輸儲(chǔ)運(yùn)條件下保持完整；

若為無(wú)菌包裝，則產(chǎn)品的包裝在滅菌有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)運(yùn)條件下應(yīng)保持完整。

5.其他資料 證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

三、審查關(guān)注點(diǎn) （一）產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求。

（二）產(chǎn)品技術(shù)要求編寫的規(guī)范性，引用標(biāo)準(zhǔn)的適用性、準(zhǔn)確性，內(nèi)容是否符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，是否齊全，是否為現(xiàn)行有效版本。

（三）應(yīng)審查產(chǎn)品使用說(shuō)明書與標(biāo)簽是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求。

（四）注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告中所檢測(cè)型號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（五）應(yīng)關(guān)注臨床評(píng)價(jià)資料中，對(duì)比產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品的基本工作原理、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍等是否實(shí)質(zhì)性等同。存在差異的，應(yīng)對(duì)是否會(huì)帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)及影響預(yù)期應(yīng)用做出評(píng)價(jià)。

（六）注冊(cè)資料均應(yīng)提供完整的支持性驗(yàn)證資料。

四、編制單位 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心 附錄 切削試驗(yàn) 1.1端刃切削 1.1.1測(cè)試儀器 儀器為天平式，如圖1所示。

圖1　 1.1.2測(cè)試方法 牙鉆夾裝于臺(tái)鉆床或其他類似設(shè)備。將被切削試件置于臺(tái)面一端，經(jīng)調(diào)整水平后，載荷F2施加于臺(tái)面另一端。鉆頭垂直方向鉆孔，至鉆穿被切削試件時(shí)為止，其轉(zhuǎn)速按照產(chǎn)品說(shuō)明書的規(guī)定、載荷F2按表1的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)不用潤(rùn)滑劑。記錄鉆5個(gè)孔時(shí)間的平均值，結(jié)果應(yīng)符合制造商技術(shù)要求的規(guī)定。

表1　 被切削試件 端刃切削孔數(shù) 適用牙鉆 材料 厚度 t mm 鋼 硬質(zhì)合金 轉(zhuǎn)速r/min 載荷F2 轉(zhuǎn)速r/min 載荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 3 5 見產(chǎn)品說(shuō)明書 9.80 1 見產(chǎn)品說(shuō)明書 2.94 0.3 1.1.3結(jié)果報(bào)告 制造商根據(jù)牙鉆的功能特點(diǎn)區(qū)分適用的切削性能試驗(yàn)。并將測(cè)試結(jié)果按表2的要求進(jìn)行報(bào)告。

表2　 牙鉆頭部材料、形狀及標(biāo)號(hào) 端刃最大切削時(shí)間 s 轉(zhuǎn)速r/min 1.2側(cè)刃切削 1.2.1測(cè)試儀器 儀器為滾珠導(dǎo)軌式；

儀器的運(yùn)動(dòng)機(jī)構(gòu)為牙鉆垂直定位旋轉(zhuǎn)，滾珠導(dǎo)軌式溜板水平移動(dòng)，如圖2所示。

圖2　 1.2.2測(cè)試方法 牙鉆垂直夾裝于臺(tái)鉆床或其他類似設(shè)備。試驗(yàn)前先測(cè)出滾珠溜板的啟動(dòng)推力（一般不超過(guò)20g）。將被切削試件置于溜板臺(tái)面上，載荷F3施加于溜板一端，縱向移動(dòng)進(jìn)行切削，其轉(zhuǎn)速按照產(chǎn)品說(shuō)明書的規(guī)定、載荷F3按表3的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)時(shí)不用潤(rùn)滑劑。計(jì)算側(cè)削5D距離的時(shí)間，結(jié)果應(yīng)符合制造商技術(shù)要求的規(guī)定。

表3　 被切削試件 側(cè)刃切削距離 mm 適用牙鉆 材料 厚度 t mm 鋼 硬質(zhì)合金 轉(zhuǎn)速r/min 載荷F2 轉(zhuǎn)速r/min 載荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 1 5D* 見產(chǎn)品說(shuō)明書 4.90 0.5 見產(chǎn)品說(shuō)明書 2.94 0.3 注1：

D為牙鉆頭部的最大直徑。

注2：

側(cè)刃切削試驗(yàn)的載荷按表3規(guī)定值加上儀器溜板啟動(dòng)推力。

1.2.3結(jié)果報(bào)告 制造商根據(jù)牙鉆的功能特點(diǎn)區(qū)分適用的切削性能試驗(yàn)，并將測(cè)試結(jié)果按表4的要求進(jìn)行報(bào)告。

表4　 牙鉆頭部材料、形狀及標(biāo)號(hào) 側(cè)刃最大切削時(shí)間 s 轉(zhuǎn)速r/min

第三篇：金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件3 金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù) 審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)工作，幫助注冊(cè)申請(qǐng)人理解和掌握該類產(chǎn)品的原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要風(fēng)險(xiǎn)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，用來(lái)指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人準(zhǔn)備和撰寫申報(bào)資料。同時(shí)也可以用于幫助審評(píng)人員把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，相關(guān)人員參考時(shí)應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對(duì)產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍 本指導(dǎo)原則涵蓋的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)適用于四肢骨折髓內(nèi)固定，主要包括肱骨髓內(nèi)釘、股骨髓內(nèi)釘、脛骨髓內(nèi)釘、關(guān)節(jié)融合髓內(nèi)釘?shù)取＝饘偎鑳?nèi)釘系統(tǒng)通常由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9標(biāo)準(zhǔn)中已認(rèn)可的金屬材料制成。本指導(dǎo)原則不涵蓋特殊設(shè)計(jì)或個(gè)性化定制金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，但適用部分可參照本指導(dǎo)原則。

二、技術(shù)審查要點(diǎn) （一）產(chǎn)品名稱要求 產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）。根據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成可命名為金屬帶鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）、交鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）等。特征詞可包括使用部位、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、插入方式等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成 1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成：金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)主要由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。鎖定部件可包括螺旋刀片、拉力螺釘、鎖定螺釘。

2.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格劃分：應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)資料綜述資料中提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品的型號(hào)劃分應(yīng)考慮產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特點(diǎn)及適用部位，明確各型號(hào)的產(chǎn)品描述，包括明確系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、主釘結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、適用部位、骨折部位、插入方式等信息，其中系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)包括交鎖、帶鎖或者不帶鎖，主釘結(jié)構(gòu)特點(diǎn)包括空心、實(shí)心，適用部位包括股骨、脛骨、肱骨等，骨折部位可分為近端、骨干、遠(yuǎn)端，插入方式分為順行和逆行。例如股骨順行髓內(nèi)釘、股骨逆行髓內(nèi)釘、股骨干部順行髓內(nèi)釘、股骨近端髓內(nèi)釘?shù)取?/p>

應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)資料中提供主釘?shù)拈L(zhǎng)度、直徑、角度（如適用）、鎖定孔的結(jié)構(gòu)、尺寸及位置；

鎖釘?shù)拈L(zhǎng)度、直徑；

封帽的直徑等。明確臨床使用時(shí)各組件間的配合關(guān)系。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理 髓內(nèi)釘經(jīng)骨遠(yuǎn)端或近端置入髓腔內(nèi)，通過(guò)髓內(nèi)固定的方式實(shí)現(xiàn)骨折斷端固定，其對(duì)骨折的固定為應(yīng)力分散式固定，而非應(yīng)力遮擋式固定。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例 注冊(cè)單元?jiǎng)澐謶?yīng)符合《注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）的要求。

主要組成材料不同的產(chǎn)品原則上應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，作為組合使用的組件可以按同一注冊(cè)單元申報(bào)，如髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件（包括：鎖釘（或螺栓）、拉力螺釘、螺旋刀片）、封帽等。產(chǎn)品的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、固定原理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，如帶鎖髓內(nèi)釘或不帶鎖髓內(nèi)釘。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 包括但不限于以下標(biāo)準(zhǔn)：

GB 4234.1-2017《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》 GB 23102-2008《外科植入物金屬材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》 GB/T 12417.1-2008《無(wú)源外科植入物骨接合與關(guān)節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》 GB/T 13810-2017《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》 GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》 GB/T 16886.5-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》 GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》 GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》 GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認(rèn)的要求》 YY 0341-2009《骨接合用無(wú)源外科金屬植入物通用技術(shù)條件》 YY 0605.9-2015《外科植入物金屬材料第9部分：鍛造高氮不銹鋼》 YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》 YY/T 0640-2016《無(wú)源外科植入物通用要求》 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》 YY/T 0019.1-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：橫截面為三葉形或V形髓內(nèi)釘》 YY/T 0019.2-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：髓內(nèi)針》 YY/T 0591-2011《骨接合植入物金屬帶鎖髓內(nèi)釘》 YY/T 0727.1-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：髓內(nèi)釘》 YY/T 0727.2-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：鎖定部件》 YY/T 0727.3-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第3部分：連接器械及髓腔擴(kuò)大器直徑的測(cè)量》 YY/T 1615-2018《外科植入物 鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》 ISO 5832-1《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》 ISO 5832-3《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-4釩合金》 ISO 5832-11《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-7鈮合金》 上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)所引用的其他標(biāo)準(zhǔn)。本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥 產(chǎn)品的適用范圍應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。

適用范圍：該產(chǎn)品適用于四肢骨骨折髓內(nèi)固定。根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用部位應(yīng)對(duì)適用范圍進(jìn)行細(xì)化，明確適用部位。

禁忌癥：

1.髓內(nèi)釘入口處軟組織嚴(yán)重?fù)p失；

2.感染（髓內(nèi)釘入口處、髓腔、鎖定部件固定處）；

3.小兒的干骺端骨折；

4.多數(shù)關(guān)節(jié)內(nèi)骨折；

5.已被證明或懷疑對(duì)材料過(guò)敏；

6.任何能夠增加固定失敗或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的精神或神經(jīng)肌肉性障礙；

7.感染性骨髓炎；

8.髓腔過(guò)小或閉塞；

9.其他手術(shù)禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的研究要求 1.產(chǎn)品性能研究 應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法，采用的原因及理論基礎(chǔ)。

由于金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，設(shè)計(jì)驗(yàn)證要求較多，因此本指導(dǎo)原則著重以金屬帶鎖髓內(nèi)釘為例，介紹相關(guān)產(chǎn)品性能研究資料要求，其他髓內(nèi)釘產(chǎn)品可參照相關(guān)要求，選擇適用的驗(yàn)證項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證。

1.1技術(shù)要求性能制定及性能指標(biāo)的確定依據(jù) 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明。對(duì)于金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合臨床適用部位的解剖結(jié)構(gòu)及置釘方式等，提供關(guān)鍵尺寸參數(shù)的確定依據(jù)，如髓內(nèi)釘主釘直徑、長(zhǎng)度、鎖定孔的結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸，鎖釘?shù)闹睆胶烷L(zhǎng)度等。

1.2力學(xué)性能要求 1.2.1基本要求 1.2.1.1主釘?shù)撵o態(tài)四點(diǎn)彎曲 試驗(yàn)用于驗(yàn)證與髓內(nèi)釘主釘設(shè)計(jì)和材料有關(guān)的彎曲強(qiáng)度和彎曲剛度。注冊(cè)申請(qǐng)人可以參考YY/T 0591中的要求開展相關(guān)試驗(yàn)。

應(yīng)關(guān)注該方法的適用性，即該方法特指在沿主體長(zhǎng)度（WL≥10×直徑）明確定義了均勻開放或封閉截面工作長(zhǎng)度（WL）的帶鎖髓內(nèi)釘，并且其應(yīng)用于股骨、脛骨、肱骨等骨干全長(zhǎng)。

1.2.1.2主釘?shù)撵o態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn) 髓內(nèi)釘主釘扭轉(zhuǎn)剛度會(huì)對(duì)周圍骨和骨痂內(nèi)的載荷轉(zhuǎn)移和應(yīng)力水平有影響，并且會(huì)影響骨愈合速率和強(qiáng)度以及骨的長(zhǎng)期改建。髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)用于主釘性能的比較。

1.2.1.3主釘?shù)膹澢谠囼?yàn) 在正常的骨折愈合過(guò)程中，骨折愈合后可產(chǎn)生足夠的力學(xué)支撐，從而會(huì)降低髓內(nèi)釘?shù)膽?yīng)力水平。而在骨支撐不足并且延遲愈合的情況下，骨愈合之前的幾周時(shí)間內(nèi)，髓內(nèi)釘工作長(zhǎng)度的非支撐區(qū)域可能會(huì)產(chǎn)生主應(yīng)力。此時(shí)髓內(nèi)釘?shù)牡脱h(huán)彎曲強(qiáng)度則會(huì)變得很重要。髓內(nèi)釘彎曲疲勞試驗(yàn)則正是用于驗(yàn)證髓內(nèi)釘主釘?shù)难h(huán)彎曲強(qiáng)度。

1.2.1.4鎖定螺釘彎曲疲勞 在植入人體后，鎖釘會(huì)受循環(huán)彎曲力作用。本試驗(yàn)用于表征帶鎖髓內(nèi)釘鎖釘循環(huán)彎曲疲勞強(qiáng)度。

1.2.1.5基于產(chǎn)品適應(yīng)癥選擇性能研究 由于髓內(nèi)釘系統(tǒng)在人體中的受力方式及受力水平未知，會(huì)受到多種因素如病人活動(dòng)程度和類型、周圍骨和軟組織的狀態(tài)、骨折類型、病人體重等的影響，因此建議注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合產(chǎn)品適用部位、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及骨折分型等，設(shè)計(jì)相關(guān)力學(xué)性能試驗(yàn)，以論證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、尺寸以及材料等性能的合理性。

對(duì)于適用于股骨近端骨折（如轉(zhuǎn)子間骨折、轉(zhuǎn)子下骨折或者合并骨折等）的帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，需選取結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的最差情況，評(píng)價(jià)拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與髓內(nèi)釘主釘（下稱主釘）連接部位的結(jié)構(gòu)疲勞性能。建議通過(guò)包埋介質(zhì)/模擬骨制成的股骨內(nèi)模型（按照骨折分型制作骨折斷面）/機(jī)械鎖定結(jié)構(gòu)將主釘固定在試驗(yàn)夾具內(nèi)。采用包埋介質(zhì)固定時(shí)，夾具內(nèi)表面需帶有防止包埋介質(zhì)旋轉(zhuǎn)的凹槽設(shè)計(jì)，使用軟塞將主釘遠(yuǎn)端鎖定孔和中空開孔封堵，防止包埋介質(zhì)填充。主釘?shù)倪h(yuǎn)端干部（內(nèi)外方向）在夾具的垂直平面內(nèi)，主釘近端外偏角度模擬臨床使用情況，根據(jù)骨折斷面位置的最差情況設(shè)置主釘與拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘?shù)倪B接部位與包埋平面（或股骨模型骨折斷面）的距離。按照制造商推薦的臨床使用方法將螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強(qiáng)度合適的高分子聚合物）中，根據(jù)預(yù)設(shè)的股骨頭球心與主釘軸線的水平方向距離，將拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘鎖定。將夾具固定在疲勞試驗(yàn)機(jī)基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4: 2010標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的內(nèi)收角度α（10°±1°）和后傾角度β（9°±1°），或者可參照人體中股骨受力方向并結(jié)合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O(shè)計(jì)特點(diǎn)和安裝對(duì)線要求來(lái)設(shè)置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。除上述試驗(yàn)對(duì)線設(shè)置外，也可在安裝時(shí)不設(shè)置冠狀面和矢狀面傾斜角度，需注意該情形中拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位以及主釘干部的受力模式與上述設(shè)置冠狀面和矢狀面傾斜角度情形的受力模式不同，不建議直接對(duì)比兩種方法的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。通過(guò)股骨頭球心對(duì)試驗(yàn)樣品施加垂直向下的載荷，在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗(yàn)樣品的斷裂失效模式（如連接部位斷裂失效、主釘斷裂等），并結(jié)合臨床使用部位的受力情況，說(shuō)明其接受依據(jù)。

對(duì)于適用于股骨、脛骨遠(yuǎn)端干部骨折的帶鎖髓內(nèi)釘產(chǎn)品，需選取結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的最差情況，評(píng)價(jià)遠(yuǎn)端鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位的結(jié)構(gòu)疲勞性能。將主釘遠(yuǎn)端部分固定在機(jī)械鎖定夾具或模擬骨制成的股骨內(nèi)模型內(nèi)（按照骨折分型制作骨折斷面），根據(jù)臨床使用推薦的工作距離最差情況設(shè)置骨折斷面與最靠近近端的遠(yuǎn)端鎖定孔的距離，置入遠(yuǎn)端鎖定螺釘。按照推薦的臨床使用方法將近端螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強(qiáng)度合適的高分子聚合物）中，將螺釘與髓內(nèi)釘鎖定。將夾具或股骨模型固定在疲勞試驗(yàn)機(jī)基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4：2010標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的內(nèi)收角度α和后傾角度β，或者可參照人體中股骨受力方向并結(jié)合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O(shè)計(jì)特點(diǎn)和安裝對(duì)線要求來(lái)設(shè)置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗(yàn)樣品的斷裂失效模式（如遠(yuǎn)端鎖定螺釘斷裂等），并結(jié)合臨床使用部位的受力情況，說(shuō)明其接受依據(jù)。

1.2.2力學(xué)性能最差情況選擇 結(jié)合產(chǎn)品使用部位、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)特點(diǎn)等選擇最差情況進(jìn)行力學(xué)性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段選取。

YY/T 0591中規(guī)定的髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)四點(diǎn)彎曲性能、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)、彎曲疲勞試驗(yàn)和鎖定螺釘彎曲疲勞強(qiáng)度試驗(yàn)等試驗(yàn)用于對(duì)比產(chǎn)品設(shè)計(jì)、材料及尺寸等性能，建議結(jié)合臨床預(yù)期適用部位，選取直徑最小的髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。如有其他情形，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供最差情形選擇的合理依據(jù)。

1.2.3試驗(yàn)結(jié)果接受條件的確定依據(jù) 試驗(yàn)建議選用對(duì)比法，對(duì)比試樣可選用已在中國(guó)境內(nèi)上市使用的同類器械，產(chǎn)品的材料、性能、結(jié)構(gòu)、組成及適用范圍應(yīng)具有可比性。

1.3特殊加工工藝 對(duì)于鈦合金產(chǎn)品，若其表面進(jìn)行陽(yáng)極氧化處理，為了評(píng)價(jià)表面處理工藝可能對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響，可按照YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》對(duì)材料的基體和陽(yáng)極氧化層進(jìn)行表征。

1.4產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)研究 1.4.1鎖定部件的切出性能（Cut out）研究 注冊(cè)申請(qǐng)人需考慮拉力螺釘/螺旋刀片的設(shè)計(jì)（如螺紋/螺旋結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、組件間的連接結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、尺寸規(guī)格等）、適用的骨折分型等因素，提供拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能研究資料。試驗(yàn)方法可參照附錄1。

1.4.2作為組合使用的組件材料不相同的，必要時(shí)應(yīng)考慮電偶腐蝕效應(yīng)。

YY/T 0591中要求制造金屬帶鎖髓內(nèi)釘鎖定部件的材料應(yīng)與主釘材料一致。因此制造商若采用不同金屬材質(zhì)的鎖釘部件與主釘配合，則需綜合考慮材料的種類、產(chǎn)品植入時(shí)間等內(nèi)容，必要時(shí)開展電偶腐蝕性能的研究。應(yīng)考慮電偶腐蝕對(duì)髓內(nèi)釘力學(xué)性能的影響。

1.5其他 產(chǎn)品若預(yù)期在MRI環(huán)境中使用，建議開展MRI兼容性研究，否則應(yīng)在說(shuō)明書中予以警示。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究 申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。

3.滅菌工藝研究 對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究 4.1注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期研究確認(rèn)資料，依據(jù)《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》（YY/T 0681.1）對(duì)產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗(yàn)和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)的方式驗(yàn)證其有效期。產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。如果首次注冊(cè)時(shí)提交的是加速老化驗(yàn)證資料，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)。當(dāng)加速老化試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

4.2注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對(duì)包裝進(jìn)行分析研究和評(píng)價(jià)。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；

包裝材料的毒理學(xué)特性；

包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；

包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；

包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；

包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；

包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開啟）的適應(yīng)性；

包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；

包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性。

4.3根據(jù)《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）的要求，無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)項(xiàng)目包括產(chǎn)品自身性能檢測(cè)和包裝系統(tǒng)性能檢測(cè)兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如適用，可采用包裝封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；

包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn) 需根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等全生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的臨床應(yīng)用及發(fā)展史，其主要風(fēng)險(xiǎn)包括（但不限于）：

髓內(nèi)釘相關(guān)設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)包括：結(jié)構(gòu)不合理導(dǎo)致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等；

髓內(nèi)釘生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：錯(cuò)誤材料的使用、產(chǎn)品加工缺陷（如砂眼）、錯(cuò)誤部件標(biāo)記、標(biāo)簽錯(cuò)誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過(guò)程等。已識(shí)別或可預(yù)見導(dǎo)致髓內(nèi)釘臨床使用風(fēng)險(xiǎn)包括：將髓內(nèi)釘用于禁忌癥或不適宜的患者；

安裝時(shí)的緊固等操作造成應(yīng)力分布不勻?qū)е碌闹踩胛飻嗔鸦蚴В?/p>

拉力螺釘太強(qiáng)/太弱的壓力導(dǎo)致骨折不愈合或延遲愈合；

過(guò)度使用切削工具，鈍的切削工具的使用；

重復(fù)使用一次性器械等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo) 根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及預(yù)期用途，產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學(xué)性能和無(wú)菌性能等。不同注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設(shè)計(jì)要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制訂性能指標(biāo)要求，但不得低于相關(guān)強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。具體內(nèi)容可參見YY 0341標(biāo)準(zhǔn)。

主要性能指標(biāo)包括：

1.材料 2.硬度 3.不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能 4.表面質(zhì)量 5.尺寸 主釘?shù)拈L(zhǎng)度、直徑；

鎖釘?shù)闹睆健?/p>

6.配合性能 包括主釘和鎖釘部件的配合性能及主釘和封帽間的配合性能。

7.面經(jīng)陽(yáng)極氧化處理的鈦合金產(chǎn)品 可參考YY/T 1615-2018《外科植入物鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》在技術(shù)要求中規(guī)定相關(guān)性能指標(biāo)。

8.無(wú)菌（如適用）。

主釘、鎖定部件以及封帽等組件應(yīng)從上述性能中根據(jù)其適用性分別制定相關(guān)性能指標(biāo)要求。

（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例 髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽均應(yīng)分別進(jìn)行檢測(cè)。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應(yīng)分別進(jìn)行檢測(cè)。如檢測(cè)的樣品不是所申報(bào)的所有產(chǎn)品，則應(yīng)提供典型性樣品的確定依據(jù)。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求 1.根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標(biāo)明產(chǎn)品關(guān)鍵工序和過(guò)程控制點(diǎn)。如：產(chǎn)品的主要工藝有機(jī)加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。

需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽(yáng)極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關(guān)鍵工藝和特殊工序的工藝驗(yàn)證資料。

2.應(yīng)要求企業(yè)提交研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息，如：場(chǎng)地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十二）產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)要求 注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

1.同品種醫(yī)療器械評(píng)價(jià)路徑 在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告。

選擇通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，證明二者之間基本等同。與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對(duì)差異性在中國(guó)境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)路徑 選擇進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。

開展臨床試驗(yàn)研究時(shí)，在臨床試驗(yàn)方案制定中需要考慮的因素：

2.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型 建議采用具有良好對(duì)照的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

對(duì)于常規(guī)設(shè)計(jì)的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，鑒于該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生本質(zhì)改變，僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面處理等方面進(jìn)行改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對(duì)照組。

2.2臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間 臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個(gè)月，也可根據(jù)實(shí)際研究?jī)?nèi)容，適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間。應(yīng)在術(shù)后7天內(nèi)、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪評(píng)估。

2.3臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 2.3.1主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)以“產(chǎn)品有效率”為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，將“產(chǎn)品有效”定義為同時(shí)滿足以下要求（a）骨折愈合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：局部無(wú)壓痛及縱向叩擊痛，局部無(wú)異常活動(dòng)；

術(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X線片上可見連續(xù)性骨痂或骨小梁越過(guò)骨折線；

（b）術(shù)后24周受試產(chǎn)品無(wú)變形或斷裂。

2.3.2次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 有效性指標(biāo)：（a）手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時(shí)間；

（b）手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)，如手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量等；

此外，對(duì)于關(guān)節(jié)周圍骨折，可納入功能評(píng)分評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性：

①肱骨骨折采用constant-murley肩關(guān)節(jié)功能評(píng)分；

②股骨轉(zhuǎn)子間骨折采用Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分；

③股骨遠(yuǎn)端骨折采用AKS膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分；

④脛骨遠(yuǎn)端骨折采用Mazur踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分。

安全性指標(biāo)：隨訪期間應(yīng)觀察金屬髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動(dòng)，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。

2.4病例選擇 2.4.1入選標(biāo)準(zhǔn) 2.4.1.1年齡范圍：一般為18-80歲的患者；

2.4.1.2性別；

2.4.1.3疾病原因：創(chuàng)傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合；

2.4.1.4骨折分型。

2.4.2排除標(biāo)準(zhǔn) 如骨髓炎；

病理性骨折；

骨折伴有嚴(yán)重的軟組織損傷；

骨折合并血管損傷；

骨折合并骨筋膜室綜合征；

嚴(yán)重骨缺損；

嚴(yán)重多發(fā)傷；

研究者通過(guò)病史與骨折部位X線片判斷存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松；

全身系統(tǒng)性疾??；

使用化療藥物；

接受放射治療；

系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素；

使用生長(zhǎng)因子；

長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）；

長(zhǎng)期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）；

一年內(nèi)有酗酒；

不能保證在骨折愈合期間戒煙；

藥物濫用；

研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）；

拒絕簽署知情同意書等。

2.4.3受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理 2.4.3.1退出標(biāo)準(zhǔn) ①受試者撤回知情同意書；

②研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；

③受試者死亡；

④受試者失訪；

⑤申辦者要求終止試驗(yàn)。

2.4.3.2退出受試者的處理 ①記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué)資料和不良事件等；

②將終止試驗(yàn)的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；

③對(duì)因不良事件而終止試驗(yàn)的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

④醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

2.4.4不同部位骨折病例的納入比例 由于上肢和下肢的受力方式、愈合機(jī)理以及手術(shù)方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應(yīng)低于50%。

2.5對(duì)照產(chǎn)品的選擇（如適用）若選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的來(lái)源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.6樣本量的估算 若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；

所用到的樣本量計(jì)算公式；

失訪率的合理估計(jì)；

使用的統(tǒng)計(jì)軟件；

引用的參考文獻(xiàn)等。若進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)，則需明確對(duì)照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值；

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對(duì)照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。

2.7人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征 2.7.1人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

2.7.2臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時(shí)間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側(cè)位X線檢查，軟組織損傷類型（開放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

2.7.3既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良(鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等)、貧血、激素缺乏(生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

2.8統(tǒng)計(jì)分析方法 數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如最差值法等）應(yīng)在方案中予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；

安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

應(yīng)在方案中預(yù)先寫明具體的統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，當(dāng)受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的95%置信區(qū)間下限大于目標(biāo)值，認(rèn)為該臨床驗(yàn)證成功，即受試產(chǎn)品達(dá)到行業(yè)認(rèn)可的目標(biāo)。若進(jìn)行非劣效對(duì)照試驗(yàn)，受試產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)差值的95%置信區(qū)間下限大于非劣效界值，認(rèn)為該臨床驗(yàn)證成功。

對(duì)于同一患者存在兩處骨折的情況，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對(duì)病例（可以隨機(jī)選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系應(yīng)列表描述。

3.關(guān)于接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 對(duì)于已有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，其臨床試驗(yàn)如符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）中的情形，可按照該路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 不良事件的原因包含：斷裂、內(nèi)植入物變形、感染、固定失效、過(guò)敏反應(yīng)、周圍組織激惹等。

召回原因涉及包裝、標(biāo)志及標(biāo)簽錯(cuò)誤、產(chǎn)品加工錯(cuò)誤等原因，相關(guān)單位及部門可引以為戒，加強(qiáng)生產(chǎn)加工流程管控，減少錯(cuò)誤的發(fā)生。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽要求 金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的說(shuō)明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號(hào)）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。說(shuō)明書、標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語(yǔ)種。說(shuō)明書、標(biāo)簽中的文字、符號(hào)、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應(yīng)相互一致，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)依據(jù)臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行確定。

產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。

說(shuō)明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)考慮肥胖對(duì)于固定效果及手術(shù)操作等的影響并予以相應(yīng)的警示。

三、編寫單位 本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。

附錄 1 拉力螺釘/螺旋刀片切出試驗(yàn)（Cutout Test）目前，股骨帶鎖髓內(nèi)釘用于轉(zhuǎn)子間骨折內(nèi)固定時(shí)，存在股骨頭軸向或側(cè)向移位和拉力螺釘或螺旋刀片從股骨頭切出（cutout）失效的風(fēng)險(xiǎn)[1]。固定失效的影響因素包括骨折類型和不穩(wěn)定性（如內(nèi)側(cè)壁是否完整）、解剖復(fù)位的質(zhì)量、骨質(zhì)疏松程度以及拉力螺釘或螺旋刀片放置位置（尖頂距離TAD，Tip-Apex Distance）[2-3]。本試驗(yàn)方法綜合多種臨床使用中的不利因素，如髖關(guān)節(jié)受力、骨質(zhì)疏松、不穩(wěn)定骨折類型和不理想的置釘位置等，評(píng)價(jià)不同設(shè)計(jì)的拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能。

采用不超過(guò)15pfc等級(jí)的聚氨酯泡沫（ASTM F1839）模擬骨質(zhì)疏松的股骨頭，聚氨酯泡沫制作成圓柱狀，股骨頭直徑50 mm。按照制造商推薦的手術(shù)方法將拉力螺釘或螺旋刀片置入股骨頭中，然后將股骨頭置入不銹鋼套筒中（厚度5 mm），尖頂距離TAD和螺釘?shù)妮S向偏距可參照文獻(xiàn)中的參數(shù)設(shè)置（尖頂距離TAD為12.2 mm，螺釘長(zhǎng)軸與股骨頸軸線平行且向后偏心7 mm[4]或尖頂距離TAD為45 mm，螺釘沿股骨頸軸線置入，股骨頸軸線與不銹鋼套筒的軸線平行且向下偏心5 mm[6]）。

將拉力螺釘/螺旋刀片固定在基座夾具上，螺釘與夾具水平面的夾角保持與主釘在冠狀面上角度一致，固定方式與螺釘與主釘?shù)倪B接方式和約束相同。不銹鋼背板（厚度5 mm）與套筒機(jī)械固定，與聚乙烯支撐結(jié)構(gòu)接觸，模擬拉力螺釘/螺旋刀片滑動(dòng)后不穩(wěn)定轉(zhuǎn)子間骨折（后內(nèi)側(cè)壁不完整）斷面的接觸的情形，允許股骨頭內(nèi)翻和旋轉(zhuǎn)，但是限制股骨頭向外側(cè)移動(dòng)。加載方向通過(guò)股骨頭球心垂直向下，加載方向的傾斜角度可參照文獻(xiàn)設(shè)定（夾角為19°，關(guān)節(jié)合力矢量角度16°加上與股骨解剖軸外翻角度3°[4]；

或夾角為23°，關(guān)節(jié)合力矢量角度18°加上與股骨解剖軸外翻角度5°[5]；

或加載方向與螺釘軸線的夾角29°[6]）。通過(guò)水平軸承和聚乙烯球窩襯墊對(duì)股骨頭施加循環(huán)壓縮載荷，直至達(dá)到規(guī)定的循環(huán)周期或螺釘切出。加載方式可參照文獻(xiàn)設(shè)定（正弦曲線，R=0.1，頻率3 Hz，循環(huán)周期100000，載荷水平為0.8 kN、1.0 kN、1.2 kN、1.4 kN[4]；

或峰值為1.45 kN的雙峰曲線[5]；

或加載方向同時(shí)考慮髖關(guān)節(jié)屈伸角度，階梯式加載，初始載荷600 N，每個(gè)階段700次循環(huán)，下一階段載荷增加50 N，直至螺釘切出失效[6]）。試驗(yàn)裝置圖如圖1所示。

圖1 試驗(yàn)裝置圖 通過(guò)測(cè)試螺釘與不銹鋼套筒之間的導(dǎo)電性探測(cè)螺釘是否發(fā)生切出，當(dāng)螺釘切出股骨頭與不銹鋼套筒接觸時(shí)，觸發(fā)控制器停止試驗(yàn)機(jī)加載，記錄經(jīng)歷的循環(huán)周期NCO。另外，通過(guò)三維運(yùn)動(dòng)捕捉系統(tǒng)記錄股骨頭相對(duì)于螺釘?shù)娜S位移數(shù)據(jù)，計(jì)算股骨頭內(nèi)翻角度αvarus和繞股骨頸軸旋轉(zhuǎn)角度αneck。

參考文獻(xiàn) 1.Yoshimine F, Latta LL, Milne EL.Sliding Characteristics of Compression Hip Screws in the Intertrochanteric Fracture: A Clinical Study.J Orthop Trauma.1993;7(4): 348-353.2.Kim W, Han C, Park J, et al.Failure of intertrochanteric fracture fixation with a dynamic hip screw in relation to pre-operative fracture stability and osteoporosis.Int Orthop.2001;25: 360-362.3.Baumgaertner MR, Curtin SL, Lindskog DM, et al.The value of the tip apex distance in predicting failure of fixation of peritrochanteric fractures of the hip.J Bone Joint Surg Am.1995;77: 1058-1064.4.Sommers MB, Roth C, Hall H, et al.A laboratory model to evaluate cut-out resistance of implants for pertrochanteric fracture fixation.J Orthop Trauma.2004;18: 361-368.5.Ehmke LW, Fitzpatrick DC, Krieg JC, et al.Lag screws for hip fracture fixation: evaluation of migration resistance under simulated walking.J Orthop Res.2005;23: 1329-1335.6.Christopher T.Born, Bernhard Karich, Christoph Bauer, Geert von Oldenburg, Peter Augat.Hip Screw Migration Testing: First Results for Hip Screws and Helical Blades Utilizing a New Oscillating Test Method.J Orthop Res.2011;29(5): 760-766.

第四篇：總膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件2 總膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)總膽固醇（Total cholesterol，TC）測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)總膽固醇測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍 本指導(dǎo)原則所指的總膽固醇測(cè)定試劑是指利用CHOD-PAP法對(duì)人血清、血漿等樣本中總膽固醇含量進(jìn)行體外定量測(cè)定的試劑。

目前，總膽固醇測(cè)定已有完整的參考系統(tǒng)：其決定性方法為同位素稀釋質(zhì)譜法，參考方法為正己烷抽提L-B反應(yīng)顯色法（ALBK法）或色譜法，常規(guī)測(cè)定方法為酶法。酶法主要包括膽固醇氧化酶法和膽固醇脫氫酶法，其中膽固醇氧化酶-PAP法是目前應(yīng)用最為廣泛的常規(guī)測(cè)定方法。依據(jù)YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》的要求，將膽固醇氧化酶-PAP法規(guī)范表述為CHOD-PAP法。本指導(dǎo)原則適用于采用CHOD-PAP法測(cè)定的試劑，不適用于脫氫酶法和干化學(xué)法測(cè)定的試劑，但適用處可參照?qǐng)?zhí)行。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），總膽固醇測(cè)定試劑屬于酯類檢測(cè)試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求 （一）綜述資料 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性說(shuō)明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

1.產(chǎn)品預(yù)期用途 總膽固醇是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和，分為酯化型膽固醇（又稱膽固醇酯，CE）和游離型膽固醇（FC），其中CE占60%~70%，F(xiàn)C占30%~40%，健康個(gè)體之間兩種類型的比例保持穩(wěn)定。膽固醇是合成腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、膽汁酸以及維生素D等生理活性物質(zhì)的重要原料，也是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，其濃度可作為脂代謝的指標(biāo)。

定量測(cè)定人體樣本中總膽固醇含量，臨床主要用于心血管疾病的危險(xiǎn)分析，高TC血癥是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一。病理狀態(tài)下，高TC有原發(fā)與繼發(fā)兩類，原發(fā)的如家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體缺陷）、家族性apoB缺陷癥、多源性高TC、混合性高脂蛋白血癥。繼發(fā)的多見于腎病綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病、妊娠等。低TC血癥也有原發(fā)性的與繼發(fā)的，前者如家族性的無(wú)或低β脂蛋白血癥，后者如甲亢、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病等。

2.產(chǎn)品描述 應(yīng)闡述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來(lái)源及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過(guò)程，注冊(cè)申請(qǐng)包含質(zhì)控品、校準(zhǔn)品時(shí)，應(yīng)明確制備方法及定值（溯源）情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明 如試劑中主要原材料由各種動(dòng)物、病原體、人源組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說(shuō)明或證明文件。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他 包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料；

質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.確定反應(yīng)體系（樣本、試劑等）最適條件的研究資料等。

（四）分析性能評(píng)估資料 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交三批產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)應(yīng)包括具體研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源等。

對(duì)于總膽固醇測(cè)定試劑，分析性能應(yīng)包括試劑空白吸光度、線性范圍、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、精密度、分析特異性、其他影響檢測(cè)的因素等。

1.試劑空白吸光度 用指定空白樣品（如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑規(guī)定主波長(zhǎng)下測(cè)試吸光度值，重復(fù)兩次，均值即為空白吸光度。雙試劑型試劑應(yīng)不大于0.080，單試劑型試劑應(yīng)不大于0.100。

2.線性范圍 2.1線性范圍的建立 申請(qǐng)人建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測(cè)定上限的混合人源樣本，制備低濃度樣本時(shí)應(yīng)充分考慮稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7～11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)（最終不得少于7個(gè)水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。

2.2線性范圍的驗(yàn)證 2.2.1用接近線性范圍上限的高濃度樣本和接近線性范圍下限的低濃度樣本，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。分別測(cè)試樣本，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，求出每個(gè)稀釋濃度測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），r≥0.9900。

2.2.2用2.2.1方法中稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差，應(yīng)符合申請(qǐng)人給定值。

3.準(zhǔn)確度 測(cè)試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)3次，測(cè)試結(jié)果記為（xi），按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（B%），如果3次結(jié)果都在±10%范圍內(nèi)，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差（B%），如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果都在±10%范圍內(nèi)，即判為合格。

B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：

xi為測(cè)試結(jié)果；

T為國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示值。

4.分析靈敏度 測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí)，在規(guī)定參數(shù)下所得的吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合申請(qǐng)人給定的范圍。

5.精密度 5.1批內(nèi)精密度 重復(fù)測(cè)試不同濃度（如高、中、低）的質(zhì)控品或樣本10次，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于4.0%。

5.2批間差 選取3個(gè)不同批次的試劑，測(cè)試不同濃度（如高、中、低）的質(zhì)控品或樣本，每個(gè)批號(hào)測(cè)定3次，批間相對(duì)極差（R）應(yīng)不大于6.0%。

6.分析特異性 應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：對(duì)膽紅素、甘油三酯、血紅蛋白、抗壞血酸等干擾物質(zhì)分別進(jìn)行驗(yàn)證。說(shuō)明樣本的制備方法及實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定干擾物質(zhì)的接受標(biāo)準(zhǔn)。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值（如適用）校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括賦值試驗(yàn)資料和溯源性文件等；

質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品賦值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上的定值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問(wèn)題 對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提供如產(chǎn)品說(shuō)明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料 應(yīng)明確研究采用的樣本來(lái)源、健康個(gè)體定義、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)對(duì)至少120例的健康個(gè)體進(jìn)行驗(yàn)證。

產(chǎn)品說(shuō)明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述應(yīng)與研究結(jié)論保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料 1.穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

2.試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供3個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）等研究資料，包括研究目的、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、研究方法和研究結(jié)論等。

3.適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和/或冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)，間隔一定時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)樣本的效期穩(wěn)定性，也可以通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)資料來(lái)證明適用樣本的穩(wěn)定性。適用冷凍保存的樣本應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)分別在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料 此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

1.臨床評(píng)價(jià)途徑 臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人通過(guò)對(duì)涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評(píng)估、綜合文獻(xiàn)資料等非臨床試驗(yàn)的方式對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的過(guò)程。

申請(qǐng)人可自行或者委托境內(nèi)機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室完成該產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)，試驗(yàn)地點(diǎn)的設(shè)施、設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足該產(chǎn)品的檢測(cè)要求。申請(qǐng)人對(duì)整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行管理和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性進(jìn)行負(fù)責(zé)。臨床評(píng)價(jià)報(bào)告作為臨床評(píng)價(jià)資料在注冊(cè)時(shí)提交，其他臨床評(píng)價(jià)相關(guān)資料如試驗(yàn)方案、原始記錄等由申請(qǐng)人進(jìn)行保管，保管期限至少為10年。境外申請(qǐng)人可通過(guò)其在中國(guó)境內(nèi)的代理人，開展相關(guān)臨床評(píng)價(jià)工作。以下簡(jiǎn)要說(shuō)明臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容。

1.1研究方法 總膽固醇測(cè)定試劑盒目前已有相應(yīng)的參考方法（ALBK法、色譜法等）和境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品，申請(qǐng)人可以選擇其中一種方法開展比較研究試驗(yàn)。

與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的一致性。一致性評(píng)價(jià)應(yīng)選擇在參考實(shí)驗(yàn)室開展研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)認(rèn)可關(guān)于該項(xiàng)目的檢測(cè)資質(zhì)。

與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對(duì)比試劑的信息，包括方法學(xué)、預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況以及參考區(qū)間等，并提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊(cè)信息及說(shuō)明書。

1.2試驗(yàn)設(shè)計(jì) 申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的特性建立具體的試驗(yàn)方案，并詳細(xì)說(shuō)明對(duì)比試劑/方法的選擇、入排標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求以及具體試驗(yàn)操作過(guò)程、試驗(yàn)周期、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法等內(nèi)容。

1.2.1樣本要求 評(píng)價(jià)用樣本應(yīng)來(lái)源于人體樣本，樣本的來(lái)源可追溯。評(píng)價(jià)用樣本應(yīng)涵蓋申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品預(yù)期用途和含有膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等干擾物質(zhì)的樣本，并應(yīng)考慮到不同人群之間的差異等。所用樣本應(yīng)能夠充分的被用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（如目標(biāo)值法等）進(jìn)行計(jì)算，并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測(cè)定的方式，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行單次測(cè)定的方式。其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，同時(shí)應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平（6.2mmol/L）附近樣本的選擇，并盡量涵蓋檢測(cè)范圍。

試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評(píng)價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn),如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)保持一致。對(duì)于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評(píng)估中對(duì)樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。

1.2.2試驗(yàn)操作及周期 申請(qǐng)人可以通過(guò)對(duì)總樣本量不少于40例，用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行平行試驗(yàn)，對(duì)每份臨床樣本作雙份測(cè)定。在試驗(yàn)操作過(guò)程中應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行編盲，試驗(yàn)檢測(cè)周期至少為5天。

申請(qǐng)人也可以通過(guò)對(duì)總樣本量不少于100例，用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行平行試驗(yàn)，作單次測(cè)定。在試驗(yàn)操作過(guò)程中應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行編盲，試驗(yàn)檢測(cè)周期至少為5天。

1.2.3數(shù)據(jù)收集和處理 應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過(guò)限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；

若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)待評(píng)試劑和對(duì)比試劑/參考方法兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。

1.3臨床評(píng)價(jià)報(bào)告 臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

1.3.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請(qǐng)人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。

1.3.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說(shuō)明對(duì)比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。

1.3.3試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明計(jì)算方法及依據(jù)。臨床評(píng)價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評(píng)價(jià)用試劑、對(duì)比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)等。實(shí)驗(yàn)過(guò)程描述。試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問(wèn)題及處理措施等。數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表應(yīng)以附件形式對(duì)入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括：可溯源樣本編號(hào)、樣本基本信息、樣本類型、評(píng)價(jià)用試劑和對(duì)比試劑/方法檢測(cè)結(jié)果、樣本臨床背景信息等。

評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請(qǐng)人/代理人簽章。

1.4文獻(xiàn)資料 除以上臨床評(píng)價(jià)報(bào)告外,對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn),可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求。

2.臨床試驗(yàn)途徑 臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)YY/T 0316-2016行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購(gòu)的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過(guò)期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過(guò)程組份、標(biāo)簽、說(shuō)明書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說(shuō)明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品前期研究的結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，擬定產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

表1相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) GB/T 21415-2008 《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》 GB/T 26124-2011 《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》 YY/T 1206-2013 《總膽固醇測(cè)定試劑盒（氧化酶法）》 WS/T362-2011 《血清膽固醇參考測(cè)量程序分光光度法》 WS/T 120-1999 《血清總膽固醇的酶法測(cè)定》 2.主要性能指標(biāo)：

2.1外觀 符合申請(qǐng)人規(guī)定的外觀要求。

2.2裝量 液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.3試劑空白吸光度 用指定空白樣品（如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑盒規(guī)定主波長(zhǎng)下測(cè)試吸光度值，重復(fù)兩次，均值即為空白吸光度。雙試劑型試劑盒應(yīng)不大于0.080，單試劑型試劑盒應(yīng)不大于0.100。

2.4線性范圍 線性范圍應(yīng)至少包含2～10mmol/L。

2.4.1相關(guān)系數(shù)（r）線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.9900。

2.4.2線性偏差 線性偏差應(yīng)不超過(guò)申請(qǐng)人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

2.5準(zhǔn)確度 試劑盒測(cè)試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)3次，測(cè)試結(jié)果記為（xi），按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（B%），如果3次結(jié)果都在±10%范圍內(nèi)，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差（B%），如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果都在±10%范圍內(nèi)，即判為合格。

B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：

xi為測(cè)試結(jié)果；

T為國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示值。

2.6分析靈敏度 試劑盒測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí)，在試劑盒規(guī)定參數(shù)下所得的吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合申請(qǐng)人給定的范圍。

2.7精密度 2.7.1批內(nèi)精密度 重復(fù)測(cè)試不同濃度（如高、中、低）的質(zhì)控品或樣本10次，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于4.0%。

2.7.2批間差 選取3個(gè)不同批次的試劑盒，測(cè)試不同濃度（如高、中、低）的質(zhì)控品或樣本，每個(gè)批號(hào)測(cè)定3次，試劑盒批間相對(duì)極差（R）應(yīng)不大于6.0%。

2.8穩(wěn)定性 2.8.1效期末穩(wěn)定性 試劑盒在規(guī)定的保存條件下保存至有效期末進(jìn)行檢驗(yàn)，產(chǎn)品性能應(yīng)符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

2.8.2加速穩(wěn)定性 根據(jù)試劑盒的有效期，將試劑盒放置于37℃條件下，一定時(shí)間（通常是3d～7d）后進(jìn)行檢驗(yàn)，產(chǎn)品性能應(yīng)符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

注1：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。

注2：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇以上方法之一進(jìn)行驗(yàn)證，但所選用方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）應(yīng)包含外觀、裝量（如適用）、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。

2.9.1 外觀 符合申請(qǐng)人規(guī)定的外觀要求。

2.9.2裝量 液體校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.9.3準(zhǔn)確度 2.9.3.1校準(zhǔn)品準(zhǔn)確度 申請(qǐng)人可采用國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/具有溯源性的工作校準(zhǔn)品作校準(zhǔn)曲線后測(cè)定校準(zhǔn)品的方法，計(jì)算測(cè)試結(jié)果與標(biāo)示值的相對(duì)偏差，其結(jié)果應(yīng)在±10.0%范圍內(nèi)。

2.9.3.2 質(zhì)控品準(zhǔn)確度 測(cè)定定值質(zhì)控品，測(cè)試結(jié)果應(yīng)在申請(qǐng)人給定的范圍內(nèi)。

2.9.4均一性 取相同批號(hào)的校準(zhǔn)品或質(zhì)控品10瓶，每瓶測(cè)試1次，按公式（2）和公式（3）計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；

另用上述校準(zhǔn)品或質(zhì)控品中的1瓶連續(xù)測(cè)10次，計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S2；

再按公式(4)和公式(5)計(jì)算S瓶間和CV瓶間，其結(jié)果應(yīng)符合申請(qǐng)人的規(guī)定。

……………………………………（2）………………………（3）……………………………（4）………………………（5）當(dāng)S1

S----標(biāo)準(zhǔn)差；

n----測(cè)量次數(shù)；

xi----指定參數(shù)第i 次測(cè)量值。

2.10穩(wěn)定性 校準(zhǔn)品、質(zhì)控品在規(guī)定的保存條件下保存至有效期末進(jìn)行檢驗(yàn)，性能應(yīng)符合準(zhǔn)確度和均一性的要求。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見?？偰懝檀柬?xiàng)目目前有國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，建議使用國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書 說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)總膽固醇測(cè)定試劑盒說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1.【產(chǎn)品名稱】 試劑盒名稱由三部分組成：被測(cè)物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理。如：總膽固醇測(cè)定試劑盒（CHOD-PAP法）。

2.【包裝規(guī)格】 2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型。

2.2包裝規(guī)格應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如xx測(cè)試/盒、xxmL。

2.3如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

3.【預(yù)期用途】 應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

3.1說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定人血清、血漿等樣本中總膽固醇的含量。

3.2明確與總膽固醇測(cè)定相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。

4.【檢驗(yàn)原理】 標(biāo)本中的膽固醇酯被膽固醇酯酶（CHER）水解為游離膽固醇，和標(biāo)本中存在的游離膽固醇一起被膽固醇氧化酶（CHOD）氧化為膽甾烯酮和過(guò)氧化氫，后者再經(jīng)過(guò)氧化物酶（POD）催化，使4-氨基安替比林和酚發(fā)生氧化縮合反應(yīng)，生成紅色醌亞胺(稱Trinder反應(yīng)，或稱PAP反應(yīng))。標(biāo)本中的膽固醇含量和生成的醌亞胺呈正比，500nm左右波長(zhǎng)檢測(cè)醌亞胺的吸光度，對(duì)照校準(zhǔn)物即可計(jì)算出標(biāo)本中的總膽固醇含量，其反應(yīng)式如下：

5.【主要組成成分】 應(yīng)明確以下內(nèi)容：

5.1說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱、比例或濃度；

對(duì)于多組分試劑盒，應(yīng)明確不同批次試劑中各組分是否可以互換。

5.2對(duì)于試劑盒中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書中應(yīng)列出此類組分的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.3試劑盒如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來(lái)源外，還應(yīng)明確校準(zhǔn)品溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】 6.1說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）等，并標(biāo)明儲(chǔ)存條件。

6.2應(yīng)注明生產(chǎn)日期及使用期限，可見標(biāo)簽。

注：儲(chǔ)存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。

7.【適用儀器】 應(yīng)明確可適用儀器的具體品牌、型號(hào)。

8.【樣本要求】 重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件等，如有血漿樣本，應(yīng)明確抗凝劑的要求。冷藏樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，冷凍樣本應(yīng)明確凍融次數(shù)。

對(duì)已知干擾物進(jìn)行說(shuō)明并明確不產(chǎn)生干擾的最高濃度，如：膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸。

9.【檢驗(yàn)方法】 詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

9.2試驗(yàn)條件：測(cè)定方法（反應(yīng)類型）、反應(yīng)方向、溫度、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、樣本用量、試劑用量、空白/測(cè)定讀數(shù)時(shí)間以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)：說(shuō)明使用的校準(zhǔn)品，校準(zhǔn)曲線的繪制方法。

9.4質(zhì)量控制：說(shuō)明質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法、質(zhì)控頻率。

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】 應(yīng)注明樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 說(shuō)明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，如檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)與臨床不符甚至相悖的情況，應(yīng)分析查找原因并重新確認(rèn)等。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】 如試劑盒可稀釋，應(yīng)明確當(dāng)測(cè)定值超出線性上限時(shí)的稀釋方法以及最大稀釋倍數(shù)。

說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性，如本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能作為臨床確診依據(jù)，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 通常包括以下內(nèi)容：

13.1試劑外觀；

13.2空白吸光度；

13.3線性范圍；

13.4準(zhǔn)確度；

13.5分析靈敏度；

13.6精密度（批內(nèi)精密度和批間差）；

13.7校準(zhǔn)品、質(zhì)控品性能（如適用）。

14.【注意事項(xiàng)】 通常包括以下內(nèi)容：

14.1采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

14.2有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

14.3對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】 如有圖形或符號(hào)，解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】 應(yīng)當(dāng)注明在編制說(shuō)明書時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。

17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑 17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào) 17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào) 17.2進(jìn)口體外診斷試劑 按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式 18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】 19.【說(shuō)明書核準(zhǔn)日期及修改日期】 應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn) （一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；

技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書的要求。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；

是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說(shuō)明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書聲稱的一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

四、編寫單位 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心。

第五篇：孕酮檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件3 孕酮檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)孕酮檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)孕酮檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍 從方法學(xué)考慮，在本文中孕酮檢測(cè)試劑是指采用化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)，以競(jìng)爭(zhēng)法為基本原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體樣本中孕酮的含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法修正案》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），孕酮檢測(cè)試劑管理類別為Ⅱ類醫(yī)療器械，分類編碼為6840。

本指導(dǎo)原則不適用于：

（一）單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)的孕酮校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

（二）化學(xué)發(fā)光免疫分析法原理之外的其他孕酮檢測(cè)試劑。

二、注冊(cè)申報(bào)材料要求 （一）綜述資料 孕酮是一種重要的孕激素，屬于類固醇激素，相對(duì)分子量 314.5，主要由卵巢黃體和妊娠期胎盤生成，是睪酮、雌激素及腎上腺皮質(zhì)激素的前體。正常男性和女性卵泡期產(chǎn)生的孕酮水平很低，分泌入血后主要結(jié)合于白蛋白和性激素結(jié)合蛋白在體內(nèi)進(jìn)行循環(huán)。孕酮水平與黃體的發(fā)育和萎縮有關(guān)。

孕酮的主要功能是使子宮為受精卵的著床做好準(zhǔn)備，并維持妊娠。在月經(jīng)周期的卵泡期，孕酮水平很低。排卵之后，由黃體產(chǎn)生的孕酮迅速升高，并在排卵后5—7天達(dá)到濃度最大值10ng/mL—20ng/mL，使子宮內(nèi)膜從增生狀態(tài)轉(zhuǎn)為分泌狀態(tài)。若未受孕，在月經(jīng)周期的最后4天黃體萎縮，孕酮濃度降低。若受孕，黃體不會(huì)凋落，繼續(xù)分泌孕酮，使孕酮保持在相當(dāng)于黃體中期的水平，并一直持續(xù)到妊娠的第六周。在懷孕期間，胎盤逐漸成為孕酮的主要來(lái)源，濃度從懷孕前3個(gè)月的10ng/mL—50ng/mL升高到7—9個(gè)月的50ng/mL—280ng/mL。臨床研究證明孕酮在非孕期女性體內(nèi)發(fā)揮著促進(jìn)排卵和維持黃體的正常功能。如果黃體產(chǎn)生的孕酮不足，可能說(shuō)明黃體功能不足，而黃體功能不足與不孕及早期流產(chǎn)有關(guān)。

血中孕酮升高可見于以下情況：（1）觀察婦女排卵的時(shí)間及黃體酮的生成情況：在排卵的－1、0、+1天，孕酮含量成倍增加，提示為有排卵。（2）正常妊娠、雙胎和多胎妊娠時(shí)孕酮合成量明顯增加，血液中孕酮水平相對(duì)升高。（3）妊娠毒血癥、先兆子癇、葡萄胎及原發(fā)性高血壓時(shí)，孕酮含量也會(huì)升高。

血中孕酮含量降低見于以下情況：（1）先兆流產(chǎn)、宮外孕、早產(chǎn)、閉經(jīng)、不孕癥。（2）黃體功能不全、卵巢黃體發(fā)育不全時(shí)，孕酮含量相應(yīng)降低。（3）腎上腺、甲狀腺功能嚴(yán)重失調(diào)也可影響卵巢功能，使排卵發(fā)生障礙，孕酮含量也會(huì)相應(yīng)降低。

孕酮的檢測(cè)方法主要為酶聯(lián)免疫法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法，化學(xué)發(fā)光免疫分析法是目前臨床檢測(cè)孕酮應(yīng)用較多的檢測(cè)方法。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、生物安全性方面的說(shuō)明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)行介紹，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）1.主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料 檢測(cè)試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），且其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，并對(duì)其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。同時(shí)確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

如為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對(duì)固定。

其他主要原材料的選擇及驗(yàn)證資料，申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一原材料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原材料作為主要原材料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若為外購(gòu)，應(yīng)提供外購(gòu)方名稱并提交外購(gòu)方出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

2.質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及實(shí)驗(yàn)資料 3.校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB/T21415—2008/ ISO17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程和相應(yīng)指標(biāo)，以及不確定度等內(nèi)容。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.檢測(cè)方法的介紹：含樣本采集、標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測(cè)試步驟、結(jié)果計(jì)算等；

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等的研究資料；

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料 申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。應(yīng)當(dāng)對(duì)多批（至少3批）產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估。對(duì)于孕酮檢測(cè)試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1.通過(guò)重復(fù)性和批間差考察精密度 1.1重復(fù)性 在重復(fù)性條件下，對(duì)濃度（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L的樣品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算10次測(cè)定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式（1）得出變異系數(shù)（CV），其測(cè)量結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%（儀器自動(dòng)操作法）或不大于15%（手工操作法）。

CV=SD/×100%........................................（1）1.2批間差 使用3個(gè)批次試劑盒對(duì)濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算30個(gè)測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（1）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。其測(cè)量結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

2.準(zhǔn)確度性能評(píng)估 按以下優(yōu)先順序選擇準(zhǔn)確度性能評(píng)估方法：

2.1相對(duì)偏差 2.1.1用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)（CRM）對(duì)試劑（盒）進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果記為（Xi），按公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差（Bi）。如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不合格，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合企業(yè)規(guī)定要求。

Bi =（Xi －T）/T………………………（2）式中：Xi—單次測(cè)試結(jié)果；

T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值或各濃度人源樣本定值；

Bi—單次相對(duì)偏差。

注：首選國(guó)家參考物質(zhì)，如無(wú)國(guó)家參考物質(zhì)可選用國(guó)際參考物質(zhì)。

2.1.2對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢測(cè) 用參考方法定值的企業(yè)參考品對(duì)試劑（盒）進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果記為（Xi），按公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差（Bi）。如果大于等于2次的結(jié)果不合格，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（2）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合企業(yè)規(guī)定要求。

2.2回收實(shí)驗(yàn) 選擇接近參考區(qū)間的常規(guī)檢測(cè)樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測(cè)物標(biāo)液制備待回收分析樣本，加入體積不大于原體積的10%，制成2—3個(gè)不同濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無(wú)待測(cè)物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進(jìn)行測(cè)定，通常對(duì)樣本進(jìn)行3次重復(fù)測(cè)定，計(jì)算均值，取其均值進(jìn)行下述計(jì)算。

回收率應(yīng)在85%—115%范圍內(nèi)。用公式（3）計(jì)算回收率：

…………………………………（3）式中：R-回收率；

V-加入待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液的體積；

V0-基礎(chǔ)樣本的體積 C-樣本加入待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后的檢測(cè)濃度；

C0-基礎(chǔ)樣本的檢測(cè)濃度；

Cs-待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液的濃度。

2.3比對(duì)實(shí)驗(yàn) 參考相關(guān)國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估。

用不少于40個(gè)覆蓋檢測(cè)濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以申請(qǐng)人指定的試劑（盒）作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑（盒）及比對(duì)試劑（盒）的操作方法分別檢測(cè)。線性回歸計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）、斜率及偏差，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

3.檢出限性能評(píng)估 申請(qǐng)人需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。根據(jù)提供信息，對(duì)5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行測(cè)定，每份樣本測(cè)定5次。對(duì)測(cè)量結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為所提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。

3.1低于申請(qǐng)人提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；

3.2無(wú)高于3.18nmol/L的測(cè)量結(jié)果。

4.線性范圍性能評(píng)估 將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度。其中，低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復(fù)測(cè)定最少2次，計(jì)算平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)（r）。

5.特異性性能評(píng)估 推薦參考《WS/T416-2013 干擾實(shí)驗(yàn)指南》或相關(guān)國(guó)際、國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行特異性評(píng)估。孕酮的干擾物質(zhì)選取可參見表1，企業(yè)可在不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下根據(jù)實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評(píng)估干擾程度。

5.1溶血（血紅蛋白）、脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）等干擾因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響；

5.2樣本中其他可能干擾試劑反應(yīng)的物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響；

5.3資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。

表 1 孕酮干擾物參考表 序號(hào) 干擾物質(zhì) 序號(hào) 干擾物質(zhì) 序號(hào) 干擾物質(zhì) 1 11-去氧皮質(zhì)酮 6 17β-雌二醇 11 克羅米酚 2 孕烯醇酮 7 雌酮 12 11-脫氧皮質(zhì)醇 3 皮質(zhì)醇 8 雌三醇 13 保泰松 4 皮質(zhì)酮 9 醛甾酮 14 睪酮 5 17a-羥基孕酮 10 丹那唑 15 強(qiáng)的松龍 評(píng)估方法：設(shè)置對(duì)照樣本組，使孕酮目標(biāo)濃度為64nmol/L（允許相對(duì)偏差為±15%），重復(fù)測(cè)定（n≥7）并計(jì)算平均值（M）與標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。設(shè)置待測(cè)樣本組，分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中，獲得待測(cè)樣本中孕酮的目標(biāo)濃度為64nmol/L（允許相對(duì)偏差為±15%），待測(cè)樣本測(cè)量結(jié)果的平均值（n≥2）應(yīng)在對(duì)照樣本組孕酮目標(biāo)濃度M±2SD范圍內(nèi)。其中，所添加潛在干擾物與含有孕酮的樣本之間體積比例為不大于1：9，對(duì)照樣本組的基質(zhì)盡可能與待測(cè)樣本組樣本的基質(zhì)一致。

6.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品 參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的瓶間均勻性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

7.其他需注意問(wèn)題 7.1對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說(shuō)明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有適用機(jī)型的性能評(píng)估資料。

7.2如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料 應(yīng)提交驗(yàn)證參考值（區(qū)間）所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料，應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，樣本來(lái)源應(yīng)考慮不同性別、生理周期等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。建議參考相關(guān)國(guó)際、國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估文件開展評(píng)估。

孕酮參考區(qū)間的確定可以按性別（男性、女性）及女性的不同生理周期。如：非孕正常女性卵泡期、黃體期、絕經(jīng)后 ；

孕早期、中期、晚期等，以下列舉具有代表性的國(guó)內(nèi)外廠家參考區(qū)間僅供參考（見表2）。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。

表2 各廠家參考區(qū)間篩選分組示例 廠家 篩選分組 A ng/mL B ng/mL C ng/mL D ng/mL 男性 0.27—1.22 0.2—1.4 0.026—2.75 0.1—2.0 卵泡期 0.15—1.39 0.2—1.5 0.4—2.3 0.2—2.40 排卵期 / 0.8—3.0 1.2—18.8 0.5—3.60 黃體期 3.33—25.55 1.7—27 / 6.0—20.5 絕經(jīng)期 ND—0.73 0.1—0.8 0.4—1.4 0.1—1.8 早期妊娠 0—12周 / / 15.8—46 / 中期妊娠13—28周 / / 15.6—74 / 晚期妊娠 29—40 周 / / 45—143 /（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑穩(wěn)定性研究主要包括注冊(cè)單元中所有組成部分的效期穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，如有需要可增加運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性研究等。如試劑需要配制，還應(yīng)對(duì)配制后試劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。常用的穩(wěn)定性研究方案為證實(shí)試劑在經(jīng)過(guò)被作用于指定條件后仍能證明主要性能指標(biāo)要求與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過(guò)程。對(duì)于效期穩(wěn)定性和開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期/開封效期后的研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果分別在說(shuō)明書《儲(chǔ)存條件及有效期》和《樣本要求》兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。樣本在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說(shuō)明，亦可作為依據(jù)。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料 此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

對(duì)于通過(guò)臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床試驗(yàn)中的基本要求如下：

1.研究方法 選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對(duì)比試劑。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇 應(yīng)選擇不少于兩家（含兩家）已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)充分熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案 臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

3.1一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等）；

3.2臨床試驗(yàn)的背景資料；

3.3試驗(yàn)?zāi)康模?/span>

3.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)；

3.5評(píng)價(jià)方法；

3.6統(tǒng)計(jì)方法；

3.7對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；

3.8臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明、《知情同意書》文本（如有）；

3.9數(shù)據(jù)處理與記錄保存; 3.10其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。

4.研究對(duì)象的選擇 4.1總體要求 選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群/在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，孕酮檢測(cè)樣本通常為血清，總體樣本數(shù)不少于200例，參考區(qū)間范圍外的樣本數(shù)不少于30%。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍。如果樣本類型包含血漿樣本，在上述樣本例數(shù)基礎(chǔ)上再增加100例與血清樣本的同源樣本比對(duì)，參考區(qū)間范圍外的樣本數(shù)不少于30%。建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的樣本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性樣本及其他可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的樣本等。

4.2非孕女性不同生理周期的考慮 非懷孕正常女性在不同的生理期，其孕酮的含量也不同，樣本選擇時(shí)，應(yīng)含有一定數(shù)量的各生理周期的樣本。如:卵泡期、排卵期、黃體期、絕經(jīng)期。

4.3懷孕女性不同孕期的考慮 選取一定數(shù)量的各孕期樣本，如：孕0—12周、孕13—28周、孕29—40周。

4.4樣本數(shù)量的考慮 申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；

變更抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

4.5樣本類型的考慮 血清應(yīng)明確存貯條件、可否凍融等。

血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、離心速度及時(shí)間要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、Bland-Altman分析、線性回歸、配對(duì)t檢驗(yàn)等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證 對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫 根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

7.1首篇 首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題 包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄 列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

7.1.3研究摘要 對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

7.1.4試驗(yàn)研究人員 列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

7.1.5縮略語(yǔ) 臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱。

7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式 7.2.1基本內(nèi)容 介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況，包括：

7.2.1.1被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；

7.2.1.2臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；

7.2.1.3所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；

7.2.1.4國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的 說(shuō)明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

7.2.3試驗(yàn)管理 對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì) 7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

7.2.4.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；

7.2.4.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

7.2.4.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn) 7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據(jù)。

7.2.4.2.2樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

7.2.4.2.3樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。

7.2.4.2.4對(duì)比試劑的確立。

7.2.4.2.5臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

7.2.4.2.6質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估；

7.2.4.2.7臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

定量值相關(guān)性和一致性分析：用相關(guān)分析、Bland-Altman分析、線性分析、配對(duì)t檢驗(yàn)等進(jìn)行定量值相關(guān)性和一致性分析，應(yīng)給出相關(guān)系數(shù)、95%一致性界限、回歸分析的擬合方程y=ax+b和R2、t值、p值、95%（99%）置信區(qū)間等統(tǒng)計(jì)結(jié)果，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

7.2.4.2.8具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

7.2.4.2.9試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改 一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析 7.2.6討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明 7.4附件 7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻(xiàn) 7.4.4主要研究者簡(jiǎn)歷 7.4.5申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求 產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》及《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐謶?yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則技術(shù)要求中不得低于其相關(guān)要求。

作為定量檢測(cè)試劑，孕酮檢測(cè)試劑的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、溯源性、準(zhǔn)確度、檢出限、線性范圍、重復(fù)性、批間差、特異性、穩(wěn)定性。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。

下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明 明確試劑的組成、組成成分及規(guī)格。

注1：如不同包裝規(guī)格適用不同的儀器型號(hào)，則應(yīng)在劃分說(shuō)明中標(biāo)明。

注2：如試劑盒注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，校準(zhǔn)品質(zhì)控品可選購(gòu)，但不能單獨(dú)銷售。包裝規(guī)格中可分別設(shè)計(jì)含校準(zhǔn)品/質(zhì)控品和不含校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的兩種包裝規(guī)格。

2.性能指標(biāo) 2.1外觀 外觀應(yīng)做如下要求：

2.1.1試劑盒各組分組成、性狀；

2.1.2試劑盒內(nèi)外包裝完整，文字符號(hào)標(biāo)識(shí)清晰。

2.2溯源性 應(yīng)根據(jù)GB/T21415及有關(guān)規(guī)定提供試劑盒校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程以及不確定度等內(nèi)容。

2.3檢出限 應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

2.4線性范圍 應(yīng)規(guī)定線性范圍，在所規(guī)定的線性范圍內(nèi)，試劑盒相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)≥0.9900.2.5 重復(fù)性 使用同一批試劑盒測(cè)試同一份樣本，其測(cè)試結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

2.6批間差 用三批試劑盒測(cè)試同一份樣本，其測(cè)試結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

2.7 準(zhǔn)確度 應(yīng)規(guī)定準(zhǔn)確度要求。

注：按相對(duì)偏差、比對(duì)實(shí)驗(yàn)、回收實(shí)驗(yàn)優(yōu)先順序。

2.8特異性 分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中，獲得待測(cè)樣本中孕酮目標(biāo)濃度為64nmol/L（允許相對(duì)偏差為±15%，潛在干擾物濃度符合企業(yè)規(guī)定要求），各個(gè)樣本測(cè)量結(jié)果的均值應(yīng)在目標(biāo)濃度平均值（M）±2標(biāo)準(zhǔn)差（SD）范圍內(nèi)。

2.9穩(wěn)定性 根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇以下方法進(jìn)行驗(yàn)證。

2.9.1應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品有效期，取到效期后一定時(shí)間內(nèi)的樣品檢測(cè)試劑檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性、特異性應(yīng)符合規(guī)定要求。

2.9.2根據(jù)所聲稱的熱穩(wěn)定性條件取有效期內(nèi)的試劑盒進(jìn)行熱加速后，測(cè)定其檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性，特異性，結(jié)果應(yīng)符合要求。

3.檢驗(yàn)方法 3.1外觀 目測(cè)檢查，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2溯源性 應(yīng)根據(jù)GB/T21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量及有校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》要求提供試劑盒校準(zhǔn)品的來(lái)源及溯源的賦值過(guò)程和不確定度的內(nèi)容2.2的要求。

3.3檢出限 需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。根據(jù)所提供信息，對(duì)5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行測(cè)定，每份樣本測(cè)定5次。對(duì)測(cè)量結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。

3.3.1低于提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；

3.3.2無(wú)高于3.18nmol/L的測(cè)量結(jié)果。

3.4線性范圍 將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復(fù)測(cè)定最少2次，計(jì)算平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)（r），所得結(jié)果應(yīng)符合2.4的要求。

3.5重復(fù)性 使用同一批號(hào)試劑盒對(duì)濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算10次測(cè)量濃度結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（1）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.5的要求。

3.6批間差 使用3個(gè)批次試劑盒對(duì)濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算30個(gè)測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（1）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.6的要求。

3.7準(zhǔn)確度 方法見（四）分析性能評(píng)估資料部分，結(jié)果符合2.7的要求。

3.8特異性 方法見（四）分析性能評(píng)估資料部分，結(jié)果符合2.8的要求。

3.9穩(wěn)定性 3.9.1取到效期后一定時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)品，按照檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性、特異性檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)符合2.9.1的要求。

3.9.2熱穩(wěn)定性 根據(jù)所聲稱的熱穩(wěn)定性條件取有效期內(nèi)的試劑盒進(jìn)行熱加速后，測(cè)定其檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性，特異性，應(yīng)符合2.9.2的要求。

如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性檢驗(yàn)方法的詳細(xì)描述。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。承接注冊(cè)檢測(cè)的機(jī)構(gòu)在出具檢測(cè)報(bào)告的同時(shí)，應(yīng)出具相應(yīng)的預(yù)評(píng)價(jià)意見，預(yù)評(píng)價(jià)意見在提交注冊(cè)資料時(shí)應(yīng)隨注冊(cè)檢測(cè)資料時(shí)一并提交。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書 產(chǎn)品說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，以申報(bào)產(chǎn)品為基礎(chǔ)，以研究結(jié)果為依據(jù)，對(duì)孕酮測(cè)定試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】 1.1通用名稱：試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：孕酮測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。名稱中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)定性/定量等內(nèi)容。

1.2英文名稱（適用進(jìn)口產(chǎn)品）。如不適用，可刪除。

2．【包裝規(guī)格】 2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××mL。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

2.5單一包裝規(guī)格，可以不加標(biāo)點(diǎn)符號(hào)；

多個(gè)包裝規(guī)格，按照分隔層次分別適用頓號(hào)、逗號(hào)、分號(hào)進(jìn)行區(qū)分，以句號(hào)結(jié)束。不得采用列表形式進(jìn)行描述。

3.【預(yù)期用途】 3.1第一段說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定血清或血漿中的孕酮的含量。

3.2第二段應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床適應(yīng)癥（可使用不同的描述方式），參考（一）綜述資料部分。

4.【檢驗(yàn)原理】 應(yīng)詳細(xì)闡明試劑的工作原理，例如采用基于磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)法反應(yīng)原理為：樣本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原競(jìng)爭(zhēng)與吖啶酯標(biāo)記的抗體結(jié)合，樣本中的孕酮越多，吖啶酯標(biāo)記的抗體與固相磁珠包被的孕酮抗原結(jié)合的越少，樣本中的孕酮含量與光量子數(shù)成反比。

5.【主要組成成分】 5.1說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對(duì)于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)對(duì)主要組成成分及生物學(xué)來(lái)源進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)。

如：校準(zhǔn)品：校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)GBW09199。

質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

6．【儲(chǔ)存條件及有效期】 6.1對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對(duì)復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對(duì)配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于3個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時(shí)為單位，大于或等于3個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.4對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.5生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。

7.【適用機(jī)型】 注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到型號(hào)。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。

如適用儀器為酶標(biāo)儀則需給出對(duì)酶標(biāo)儀配置的要求，如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號(hào)，避免“系列”。

8.【樣本要求】 　 應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

8.1適用的樣本類型。

8.2在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。

8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.4已知的干擾物。

8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

9.【檢驗(yàn)方法】 詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2校準(zhǔn)程序（如有）：應(yīng)說(shuō)明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.3質(zhì)量控制程序：應(yīng)說(shuō)明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.4試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說(shuō)明。

10.【參考區(qū)間】 簡(jiǎn)要參考區(qū)間的確定方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及孕期等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

應(yīng)與資料（五）參考區(qū)間確定性資料數(shù)據(jù)一致。

11．【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說(shuō)明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說(shuō)明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，以及在重復(fù)測(cè)試時(shí)需要采取的樣本處理方式。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】 明確常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對(duì)特殊干擾物進(jìn)行說(shuō)明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。

試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測(cè)結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合適用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 與技術(shù)要求中主要性能指標(biāo)保持一致，孕酮產(chǎn)品主要性能指標(biāo)可包含：

13.1檢出限；

13.2線性范圍；

13.3重復(fù)性；

13.4準(zhǔn)確度；

13.5特異性。

14.【注意事項(xiàng)】 14.1必要內(nèi)容，如：“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。說(shuō)明不同分析系統(tǒng)間的檢測(cè)結(jié)果可能存在的差異。

說(shuō)明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.3說(shuō)明檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。

14.4其他需要說(shuō)明的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0466.1—2016。

16.【參考文獻(xiàn)】 注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑 17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑 按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】 應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書核準(zhǔn)日期及修改日期】 應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn) （一）關(guān)注檢驗(yàn)報(bào)告中檢測(cè)結(jié)果的報(bào)告單位，孕酮的結(jié)果報(bào)告單位分為兩種：ng/mL和nmol/L兩個(gè)單位的轉(zhuǎn)換公式為。ng/mL×3.18=nmol/L。

（二）關(guān)注產(chǎn)品技術(shù)要求及說(shuō)明書中性能指標(biāo)的一致性。

（三）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（四）由于孕酮在不同時(shí)期的參考范圍不同，因此需關(guān)注臨床評(píng)價(jià)資料中是否涵蓋了不同時(shí)期的臨床數(shù)據(jù)，并重點(diǎn)關(guān)注參考范圍研究資料。

（五）說(shuō)明書中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評(píng)價(jià)資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

四、名詞解釋 （一）化學(xué)發(fā)光免疫分析法。化學(xué)發(fā)光分析是根據(jù)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的輻射光的強(qiáng)度來(lái)確定物質(zhì)含量的分析方法?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析是將化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)與免疫反應(yīng)相結(jié)合，用化學(xué)發(fā)光相關(guān)的物質(zhì)標(biāo)記抗體或抗原，與待測(cè)的抗原或抗體反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)分離游離態(tài)的化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物，加入化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)的其他相關(guān)物產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光，進(jìn)行抗原或抗體的定量或定性檢測(cè)。

（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）。一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）。測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。

（四）線性（Linearity）。在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）。在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

（六）參考物質(zhì)（Reference Material）。具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了特性，用于校準(zhǔn)測(cè)量裝置、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或給材料賦值的一種材料或物質(zhì)。對(duì)于該項(xiàng)目，指國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至NGSP參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

五、指導(dǎo)原則編寫單位和人員 吉林省食品藥品監(jiān)督管理局。