第一篇：藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

安全藥理學(xué)（Safety Pharmacology）主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。根據(jù)需要進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。

追加的安全藥理學(xué)研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根據(jù)藥物的藥理作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)，預(yù)期可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如果對已有的動物和/或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑，可能影響人的安全性時，應(yīng)進(jìn)行追加的安全藥理學(xué)研究，即對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進(jìn)行深入的研究。

補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：評價藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其他器官組織的研究。

安全藥理學(xué)的研究目的包括以下幾個方面：確定藥物可能關(guān)系到人安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學(xué)和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。

本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物和化學(xué)藥物。

二、基本原則

（一）試驗(yàn)方法 應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)和臨床使用的目的，合理地進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。選用適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)證的方法，包括科學(xué)而有效的新技術(shù)和新方法。某些安全藥理學(xué)研究可根據(jù)藥效反應(yīng)的模型、藥代動力學(xué)的特征、實(shí)驗(yàn)動物的種屬等來選擇試驗(yàn)方法。試驗(yàn)可采用體內(nèi)和/或體外的方法。

（二）研究的階段性

安全藥理學(xué)研究貫穿在新藥研究全過程中，可分階段進(jìn)行。在藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，應(yīng)完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的核心組合（Core Battery）試驗(yàn)的研究。追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究視具體情況，可在申報臨床前或生產(chǎn)前完成。

（三）執(zhí)行GLP的要求

藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。安全藥理學(xué)研究原則上須執(zhí)行GLP。對一些難以滿足GLP要求的特殊情況，也要保證適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)管理和數(shù)據(jù)保存。核心組合試驗(yàn)應(yīng)執(zhí)行GLP。追加的或/和補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究應(yīng)盡可能地最大限度遵循GLP規(guī)范。

（四）受試物

中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的工藝制備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。應(yīng)注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗(yàn)報告。由于中藥的特殊性，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn)定性及均勻性。當(dāng)給藥時間較長時，應(yīng)考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準(zhǔn)的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有效期、規(guī)格及生產(chǎn)單位。

化學(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。受試物應(yīng)注明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗(yàn)報告。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有效期、規(guī)格和生產(chǎn)單位等，并符合試驗(yàn)要求。

在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究。

化學(xué)藥物試驗(yàn)過程中應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。

三、基本內(nèi)容

（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要求 1.生物材料

生物材料有以下幾種：整體動物，離體器官及組織，體外培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞片段、細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬、非人靈長類等。動物選擇應(yīng)與試驗(yàn)方法相匹配，同時還應(yīng)注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應(yīng)注意敏感性、重現(xiàn)性和可行性，以及與人的相關(guān)性等因素。體內(nèi)研究建議盡量采用清醒動物。如果使用麻醉動物，應(yīng)注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。實(shí)驗(yàn)動物應(yīng)符合國家對相應(yīng)等級動物的質(zhì)量規(guī)定要求，并具有實(shí)驗(yàn)動物質(zhì)量合格證明。

2.樣本量

試驗(yàn)組的組數(shù)及每組動物數(shù)的設(shè)定，應(yīng)以能夠科學(xué)合理地解釋所獲得的試驗(yàn)結(jié)果，恰當(dāng)?shù)胤从秤猩飳W(xué)意義的作用，并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求為原則。小動物每組一般不少于10只，大動物每組一般不少于6只。動物一般雌雄各半。

3.劑量

體內(nèi)安全藥理學(xué)試驗(yàn)要對所觀察到的不良反應(yīng)的劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行研究，如果可能也應(yīng)對時間效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行研究。一般情況下，安全藥理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)3個劑量，產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量應(yīng)與動物產(chǎn)生主要藥效學(xué)的劑量或人擬用的有效劑量進(jìn)行比較。由于不同種屬的動物對藥效學(xué)反應(yīng)的敏感性存在種屬差異，因此安全藥理學(xué)試驗(yàn)的劑量應(yīng)包括或超過主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍。如果安全藥理學(xué)研究中缺乏不良反應(yīng)的結(jié)果，試驗(yàn)的最高劑量應(yīng)設(shè)定為相似給藥途徑和給藥時間的其他毒理試驗(yàn)中產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量。體外研究應(yīng)確定受試物的濃度-效應(yīng)關(guān)系。若無明顯效應(yīng)時，應(yīng)對濃度選擇的范圍進(jìn)行說明。

4.對照

一般可選用溶媒和/或輔料進(jìn)行陰性對照。如為了說明受試物的特性與已知藥物的異同，也可選用陽性對照藥。

5.給藥途徑 整體動物試驗(yàn)，首先應(yīng)考慮與臨床擬用途徑一致，可以考慮充分暴露的給藥途徑。對于在動物試驗(yàn)中難以實(shí)施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇，并說明理由。

6.給藥次數(shù)

一般采用單次給藥。但是若主要藥效學(xué)研究表明該受試物在給藥一段時間后才能起效，或者重復(fù)給藥的非臨床研究和/或臨床研究結(jié)果出現(xiàn)令人關(guān)注的安全性問題時，應(yīng)根據(jù)具體情況合理設(shè)計(jì)給藥次數(shù)。

7.觀察時間

結(jié)合受試物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性、受試動物、臨床研究方案等因素選擇觀察時間點(diǎn)和觀察時間。

（二）主要研究內(nèi)容

1.核心組合試驗(yàn)：安全藥理學(xué)的核心組合試驗(yàn)的目的是研究受試物對重要生命功能的影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)通常作為重要器官系統(tǒng)考慮，也就是核心組合試驗(yàn)要研究的內(nèi)容。根據(jù)科學(xué)合理的原則，在某些情況下，可增加或減少部分試驗(yàn)內(nèi)容，但應(yīng)說明理由。

1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)

定性和定量評價給藥后動物的運(yùn)動功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺/運(yùn)動反射和體溫的變化等，以確定藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響?？蛇M(jìn)行動物的功能組合試驗(yàn)。

1.2心血管系統(tǒng) 測定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓等）、心電圖（包括QT間期、PR間期、QRS波等）和心率等的變化。建議采用清醒動物進(jìn)行心血管系統(tǒng)指標(biāo)的測定（如遙測技術(shù)等）。

如藥物從適應(yīng)癥、藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于易于引起人類QT間期延長類的化合物，例如：抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟喹諾酮類藥物等，應(yīng)進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，觀察藥物對QT間期的影響。對QT的研究見相關(guān)指導(dǎo)原則。

1.3呼吸系統(tǒng)

測定給藥前后動物的各種呼吸功能指標(biāo)的變化，如呼吸頻率、潮氣量、呼吸深度等。

2.追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)試驗(yàn)

當(dāng)核心組合試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)、體內(nèi)外試驗(yàn)以及文獻(xiàn)報道提示藥物存在潛在的與人體安全性有關(guān)的不良反應(yīng)時，應(yīng)進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。追加的安全藥理學(xué)試驗(yàn)是除了核心組合試驗(yàn)外，反映受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的深入研究。追加的安全藥理學(xué)試驗(yàn)根據(jù)已有的信息，具體情況具體分析選擇追加的試驗(yàn)內(nèi)容。補(bǔ)充的安全藥理學(xué)試驗(yàn)是，出于對安全性的關(guān)注，在核心組合試驗(yàn)或重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中未觀察泌尿?腎臟系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等相關(guān)功能時，需要進(jìn)行的研究。

2.1追加的安全藥理學(xué)試驗(yàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對行為、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標(biāo)的檢測。心血管系統(tǒng)：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標(biāo)的檢測。

呼吸系統(tǒng)：對氣道阻力、肺動脈壓力、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)的檢測。2.2補(bǔ)充的安全藥理學(xué)試驗(yàn)

泌尿?腎臟系統(tǒng)：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和血生化（如尿素、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標(biāo)的檢測。

自主神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)受體的結(jié)合，體內(nèi)或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應(yīng)，對自主神經(jīng)的直接刺激作用和對心血管反應(yīng)、壓力反射和心率等指標(biāo)的檢測。

胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、胃排空時間、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時間、體外回腸收縮等指標(biāo)的測定。

2.3其他研究

在其他相關(guān)研究中，尚未研究藥物對下列器官系統(tǒng)的作用但懷疑有影響的可能性時，如潛在的藥物依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響，則應(yīng)考慮藥物對這方面的作用，并作出相應(yīng)的評價。

四、結(jié)果分析與評價

根據(jù)詳細(xì)的試驗(yàn)記錄，選用合適的統(tǒng)計(jì)方法，對數(shù)據(jù)進(jìn)行定性和定量分析。應(yīng)結(jié)合藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進(jìn)行綜合評價，為臨床研究設(shè)計(jì)提出建議。

五、參考文獻(xiàn)

1．ICH.ICH Guidance for Industry ICH S7A：Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals.2001.2．ICH.ICH Guidance for Industry ICH S7B：Safety Pharmacology Studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization（QT interval prolongation）by Human Pharmaceuticals.2005.3．國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物一般藥理研究學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005.4．國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物一般藥理研究學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2004.

第二篇：藥理學(xué)重要藥物總結(jié)

一、列舉M受體阻斷藥及他們之間的差異性

1.阿托品:

A.藥理作用:

a.抑制腺體分泌,其中以唾液腺最為明顯,但對胃酸影響不大

b.對眼部的作用，擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹、眼內(nèi)壓升高

c.對平滑肌的松弛作用 以胃腸道平滑肌最為明顯，其次是膀胱、輸尿管、膽囊、支氣管、子宮等。

d.對心血管系統(tǒng)的作用，小量抑制大量興奮的作用，縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，增加房顫和房撲患者的心室率。對于血管，小量無用，大量則可擴(kuò)張小血管（如皮膚血管，降低外周阻力，解除痙攣，改善微循環(huán)

e.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療量是輕度興奮延髓及其高級中樞，輕度興奮迷走神經(jīng)，加大劑量興奮作用加強(qiáng)，當(dāng)劑量過大時可變?yōu)橹袠幸种谱饔茫罱K會因循環(huán)障礙和呼吸衰竭而死亡

B.臨床應(yīng)用：a制止腺體分泌，用于麻醉前給藥

b.眼科，用于眼光配鏡眼底檢查，及虹膜睫狀體炎

c.解除平滑肌痙攣，用于胃腸疼痛等

d.用于緩慢性心律失常，如強(qiáng)心苷中毒的救治

e.抗休克

f.解毒

C．不良反應(yīng)：口感、皮膚潮紅、視力模糊等

D．禁忌癥：前列腺肥大及青光眼患者

2.東莨菪堿：易入中樞，小劑量鎮(zhèn)靜大劑量催眠，縮短快動眼睡眠，常用于麻醉前給藥，暈動病的治療、對PD有一定療效

3.山莨菪堿：難入中樞，但外周擴(kuò)血管作用強(qiáng)，常用于感染性休克

4.后馬托品：用于眼科散瞳

5.選擇性M受體阻斷藥(哌侖西平)：抑制胃酸分泌，治療消化性潰瘍及慢性阻塞性肺病

二、β受體阻斷劑在臨床的應(yīng)用

普奈洛爾等

藥理作用

a)受體阻斷：心血管系統(tǒng)：負(fù)性心力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)；另外還能擴(kuò)張冠狀動脈；

病理?xiàng)l件下收縮支氣管平滑??；脂肪代謝減慢，延緩胰島素后血糖水平的恢復(fù)；抑制腎素分泌

b)內(nèi)在擬交感活性 吲哚洛爾美托洛爾

c)膜穩(wěn)定作用普奈洛爾

d)其他普奈洛爾的抗血小板聚集，及降低眼內(nèi)壓

臨床應(yīng)用

a)高血壓

b)心律失常

c)心絞痛與心肌梗死（注：心肌梗死須慎用）

d)充血性心衰

e)其他，如噻嗎洛爾減少房水的生成，治療青光眼，治療甲亢及甲狀腺中毒危象，抑

制神經(jīng)的過度興奮，普奈洛爾治療肝硬化引起的上消化道出血

三、抗高血壓藥的分類（一型、二型）及其代表藥 1)中樞降壓藥：可樂定

2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬、美卡拉明、六甲溴銨

3)去甲腎上腺素能末梢阻斷藥：利舍平、胍乙啶 1.利尿藥：氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等

交感神經(jīng)抑制藥4)α1受體阻斷藥：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪

5)腎上腺素受體阻斷藥：普奈洛爾、拉貝洛爾、阿替洛爾、卡

維地洛

a.ACEI藥：如卡托普利

b.AT1受體阻斷藥：如氯沙坦

3.RAASc.腎素抑制藥：如雷米克林

4.鈣拮抗藥:硝苯地平等

5.鉀通道開放藥：米諾地爾、吡那地爾

6.血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、異煙肼

四、治療心衰的藥物及他們各自的地位

(1)強(qiáng)心苷類：地高辛等

⑵腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥：ACEI藥：卡托普利等

AT1受體拮抗藥：氯沙坦等

醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯等

⑶利尿藥：呋塞米等

⑷β受體阻斷藥：美托洛爾等

⑸血管舒張藥：硝普鈉、肼曲嗪等

⑹鈣拮抗劑:氨氯地平等

五、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、藥理作用及不良反應(yīng)

藥理作用：

a.抗炎、b.抗休克、c.抗毒（僅限于內(nèi)毒素）、d.免疫抑制抗過敏

e.允許作用

f.其他：如退熱作用；血象的三高三低（高：RBC、中性粒細(xì)胞、血小板；低：

淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）；興奮中樞；骨質(zhì)形成障礙的骨

質(zhì)疏松；增強(qiáng)心血管系統(tǒng)對其活性物質(zhì)的反應(yīng)性

臨床應(yīng)用：⑴替代療法：垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后等腎上腺皮質(zhì)功能不全

⑵嚴(yán)重急性感染適用于嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，先用足量有效的抗菌藥，后用糖

皮質(zhì)激素。

⑶抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥

⑷自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病。

⑸抗休克治療，對感染中毒性休克是首選藥

⑹血液病如兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病；局部應(yīng)用以達(dá)到消炎止痛。

不良反應(yīng)：⑴長期應(yīng)用時，消化系統(tǒng)并發(fā)癥如誘發(fā)或加劇胃腸十二指潰瘍；誘發(fā)或加重感染；醫(yī)源性皮

質(zhì)功能亢進(jìn)癥；高血壓或動脈粥樣硬化；骨質(zhì)疏松、肌萎縮、傷口愈合遲緩

⑵停藥反應(yīng)：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全；反跳現(xiàn)象：不可突然停藥。

小劑量替代法

一般劑量長期療法

大劑量沖擊療法

六、PD的治以及左旋多巴與卡比多巴合用的優(yōu)缺點(diǎn)

左旋多巴口服后容易在腸系膜、肝及其他外周組織被ADCC脫羧成為多巴胺。且DA不

易透過血腦屏障，而在外周引起許多的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，且因此而使得中樞

內(nèi)所進(jìn)入的左旋多巴的量有所下降，結(jié)果降低了藥效。

卡比多巴是ADCC的抑制劑，又由于卡比多巴不能透過血腦屏障，就使得其選擇性的抑

制外周的ADCC對中樞ADCC則沒有影響，但是單用左旋多巴無效

二者合用則可以增高中樞左旋多巴的濃度，降低其外周副作用

七、抗菌素的作用機(jī)制

⑴ 礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：如萬古霉素、?-內(nèi)酰胺類

⑵ 響胞漿膜的通透性：如多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素B

⑶ 響葉酸的代謝：如磺胺類、甲氧芐氨嘧啶

⑷ 制細(xì)菌核酸的合成：如喹諾酮類

⑸ 制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成：如氨基苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素

八、抗菌素的耐藥途徑

1.產(chǎn)生鈍化酶

2.改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性

3.改變抗菌藥物所作用的靶點(diǎn)

4.主動外排機(jī)制

四代頭孢菌素的比較?臨床特點(diǎn)

第三篇：臨床藥理學(xué)研究：藥物研發(fā)評價的決策依據(jù)

臨床藥理學(xué)研究：藥物研發(fā)評價的決策依據(jù)

——創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的一般考慮

2014年4月17日，《中國醫(yī)藥報》第7版刊登了國家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心張學(xué)輝、卓宏、王濤、魯爽的署名文章，題目是《臨床藥理學(xué)研究：藥物研發(fā)評價的決策依據(jù)—創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的一般考慮》?，F(xiàn)將全文內(nèi)容轉(zhuǎn)載如下：.臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科，它以藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）、藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）、不良反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用規(guī)律等，是藥物臨床試驗(yàn)的重要組成部分。為理性開展和評價臨床藥理學(xué)研究，本文在綜合國內(nèi)外臨床藥理研究相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)闡述，以期在監(jiān)管機(jī)構(gòu)、業(yè)界和學(xué)術(shù)界展開討論并形成共識，為藥物臨床研發(fā)與評價提供臨床藥理學(xué)決策依據(jù)。

臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)

在藥物臨床試驗(yàn)中，臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)是應(yīng)用符合法律和倫理要求的當(dāng)前最佳科技手段，提供臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)數(shù)據(jù)，支持藥物在新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）和新藥上市申請（NDA）過程中的安全性和有效性的評估。其研究內(nèi)容包括藥物對人體的效應(yīng)（藥效學(xué)和不良反應(yīng)）、人體對藥物的處置（藥動學(xué)）、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、藥物相互作用、特殊人群的臨床藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)、定量藥理學(xué)與統(tǒng)計(jì)分析等。在不同臨床試驗(yàn)階段，臨床藥理學(xué)的研究任務(wù)和內(nèi)容又各不相同。為便于敘述，以下將臨床試驗(yàn)分為早期

臨床試驗(yàn)階段（Ⅰ~Ⅱa期）和后期臨床試驗(yàn)階段(Ⅱb~Ⅳ期)。

早期臨床的藥理學(xué)研究

早期臨床試驗(yàn)幾乎全部是臨床藥理學(xué)相關(guān)研究。早期臨床試驗(yàn)承接藥物非臨床研究（主要指毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)）的結(jié)果，將其轉(zhuǎn)化到人體中開展耐受性試驗(yàn)、藥動學(xué)試驗(yàn)和藥效學(xué)試驗(yàn)。其主要目的在于：對非臨床研究的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行概念驗(yàn)證，并分析人和動物的種屬差異；初步評估藥物在人體上的安全性和有效性，做出是否繼續(xù)研發(fā)的決策；若繼續(xù)研發(fā)，為后期臨床試驗(yàn)優(yōu)化出能夠平衡獲益和風(fēng)險的劑量和給藥方案。

1.首次人體試驗(yàn)劑量的選擇

首次人體試驗(yàn)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一。在物種差異尚未完全明確的情況下，本試驗(yàn)是安全性風(fēng)險最高的臨床試驗(yàn)，因而在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重。試驗(yàn)中，最大推薦起始劑量的具體算法可參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則；最大劑量根據(jù)動物毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果或同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量來確定，起碼應(yīng)相當(dāng)于或略高于擬臨床常用劑量的高限。

2.耐受性試驗(yàn)

耐受性試驗(yàn)以非治療為目的的，常在健康志愿者或者某類患者中進(jìn)行。從倫理學(xué)和科學(xué)性方面考慮，具有潛在毒性藥物（如細(xì)胞毒性藥物）的耐受性試驗(yàn)，通常選擇患者作為研究對象。進(jìn)行耐受性試驗(yàn)時，結(jié)合開展藥動學(xué)研究進(jìn)行，可以獲得更多的安全性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系信息。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查。要說明各劑量組各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果、毒性反應(yīng)結(jié)果及原因分析，最后得出結(jié)論，如耐受劑量、毒性反應(yīng)。

目前我國新藥研發(fā)過程中對心臟安全性評估的關(guān)注不足，較少開展全面的QT/QTc(TQT)試驗(yàn)，研究技術(shù)和數(shù)據(jù)質(zhì)量與國外存在差距。建議在非臨床或臨床試驗(yàn)階段，根據(jù)獲得的QT/QTc延長結(jié)果，進(jìn)行獲益風(fēng)險評估，并決策是否進(jìn)行TQT試驗(yàn)。

3.臨床藥動學(xué)研究

早期臨床試驗(yàn)，通常在健康受試者中進(jìn)行下列研究：（1）單次給藥的藥動學(xué)研究；（2）多次給藥的藥動學(xué)研究；（3）如果是口服制劑，需進(jìn)行進(jìn)食影響研究；（4）人體藥物代謝物確證、生物轉(zhuǎn)化、物質(zhì)平衡、代謝物的藥動學(xué)及生物活性等研究；（5）對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠(yuǎn)高于已知或已進(jìn)行評價的實(shí)驗(yàn)動物種屬中的水平時，應(yīng)考慮進(jìn)行非臨床安全性評價；（6）完善與藥代相關(guān)體外研究，如：血漿蛋白結(jié)合率，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表型、抑制和誘導(dǎo)等；（7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學(xué)相關(guān)體外研究。

目前在我國的臨床藥代動力學(xué)研究申報資料中，多數(shù)僅完成單次給藥、多次給藥和食物影響的研究。而上述第4~7項(xiàng)下的研究或未進(jìn)行，或者不完善，希望引起申請人和研究機(jī)構(gòu)的重視，在今后研究中予以加強(qiáng)。申請人應(yīng)加大研究投入，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提升研究水平，審評部門也應(yīng)逐步提高相關(guān)要求。

4.臨床藥效學(xué)研究

藥效學(xué)研究可以是獨(dú)立的試驗(yàn)，但更多采用藥動學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型進(jìn)行研究，通常在Ⅰb、Ⅱa階段選擇在目標(biāo)適應(yīng)證患者中進(jìn)行。因目標(biāo)適應(yīng)證患者的疾病狀態(tài)可能對藥物的藥動學(xué)產(chǎn)生重要影響，通常同時進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)證患者的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究。研究項(xiàng)目包括單次給藥和／或多次給藥的PK-PD研究，也可進(jìn)行群體藥動學(xué)研究。

進(jìn)行藥效學(xué)研究時，需重點(diǎn)考慮所選擇的效應(yīng)終點(diǎn)（即臨床終點(diǎn)或替代終點(diǎn)、生物標(biāo)記物）的基礎(chǔ)及測定方法。選擇效應(yīng)終點(diǎn)時，通?？紤]以下因素：與疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)程的相關(guān)性；與藥物作用機(jī)制的相關(guān)性；檢測方法的可行性。效應(yīng)終點(diǎn)可以選擇一個或多個，而多個效應(yīng)終點(diǎn)可以提供更大的信息量。既可以選擇有效性終點(diǎn)，也可以選擇安全性終點(diǎn)。

5.劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系

劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系是確定藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)。早期臨床試驗(yàn)階段，統(tǒng)籌研究和考慮安全性、有效性方面的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，才能為后續(xù)的臨床試驗(yàn)推薦出合理的劑量范圍和給藥方案。因此，暴露量-效應(yīng)關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。目前，劑量（含給藥途徑）與暴露量（血藥濃度等藥動學(xué)參數(shù)）間的關(guān)系（線性或非線性、長期給藥時藥動學(xué)參數(shù)隨時間的變化等）研究技術(shù)已經(jīng)比較成熟。藥理效應(yīng)（藥效學(xué)參數(shù)）的大小和效應(yīng)部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動學(xué)參數(shù)）通常依據(jù)的是血藥濃度，所以暴露量-效應(yīng)的關(guān)系比較復(fù)雜。與血藥濃度相比，臨床測量的藥理效應(yīng)的發(fā)生時間通常是滯后的或者持續(xù)的，使得暴露量-效應(yīng)存在偏移量。根據(jù)研究的目的和所做的測量，暴露量-效應(yīng)的關(guān)系可以在穩(wěn)態(tài)、不考慮隨著時間延長暴露量-效應(yīng)的波動的影響下獲得，也可以探究給藥間期或者單次給藥后不同時間的血藥濃度和效應(yīng)。

6.分析方法的建立與驗(yàn)證

分析方法建立時，應(yīng)該考慮如下問題：（1）需要采集什么樣的生物樣本（如血液、尿液、糞便、淚液和其他特殊生物樣本）？（2）要測定哪些成分

（如原型藥物、代謝物、生物標(biāo)記物、藥物抗體等）？（3）測定對象是游離藥物、血漿蛋白結(jié)合藥物，還是總藥物？（4）選擇什么分析方法（如色譜法、免疫法、微生物法以及相應(yīng)的生物樣本的處理方法等）？（5）內(nèi)源性物質(zhì)的基線扣除方法。

驗(yàn)證分析方法時，要考察選擇性（和基質(zhì)效應(yīng)）；準(zhǔn)確度、精密度；提取回收率；標(biāo)準(zhǔn)曲線（工作范圍、濃度-響應(yīng)關(guān)系及曲線擬合技術(shù)、質(zhì)控樣品）；靈敏度（定量下限）；重現(xiàn)性；穩(wěn)定性。有時還要考察稀釋因子和殘留效應(yīng)等。分析生物樣本時，應(yīng)制定質(zhì)控計(jì)劃和數(shù)據(jù)接受標(biāo)準(zhǔn)。每個分析批都要新建標(biāo)準(zhǔn)曲線，并合理穿插質(zhì)控樣品。部分樣本要進(jìn)行重復(fù)測定。分析實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保分析方法和檢測數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實(shí)性。

后期臨床的藥理學(xué)研究

在后期臨床試驗(yàn)階段，仍要繼續(xù)進(jìn)行臨床藥理學(xué)相關(guān)研究，包括特殊人群的臨床藥理學(xué)研究、藥動學(xué)相互作用研究和藥效學(xué)相互作用研究。其主要目的在于：研究內(nèi)在因素（年齡、性別、疾病、遺傳多態(tài)性等）和外在因素（藥物、飲食、吸煙等）對暴露量（和/或效應(yīng)）的影響；評價這些暴露量的變異對有效性或安全性的影響；根據(jù)所了解的暴露-效應(yīng)關(guān)系和變異情況，針對每個因素調(diào)整劑量和給藥方案。

1.特殊人群的臨床藥理學(xué)研究

特殊人群的內(nèi)在因素通常會對藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異，這些變異又會影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)中，需要利用這些研究結(jié)果來調(diào)整針對特殊人群的劑量和給藥方案，并形成說明書信息。主要按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行

以下特殊人群的研究：老人、兒童、性別、人種；腎功能損害；肝功能損害；藥物基因組學(xué)相關(guān)人群；懷孕和哺乳期人群；對藥物的有效性和安全性評價很重要的其他人體因素。

2.藥物相互作用研究

患者的聯(lián)合用藥（藥物、草藥）或者生活習(xí)慣（飲食、吸煙和飲酒）等外在因素，通常會給藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異。這些變異也會影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)中，通常需要進(jìn)行藥物相互作用研究，提出相應(yīng)的劑量調(diào)整方案。通?？紤]進(jìn)行下列因素的臨床相互作用研究：（1）有體外藥動學(xué)相互作用研究基礎(chǔ)的體內(nèi)的藥動學(xué)相互作用研究，通?？紤]藥物是否是CYP酶的底物，代謝是否受遺傳影響，藥物是否是CYP酶的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑，藥物是否是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和/或抑制劑，是否有其他的代謝/轉(zhuǎn)運(yùn)途徑；

（2）評估說明書中明確與其他藥物合并用藥，以及其他可能會給予目標(biāo)患者人群的聯(lián)合用藥之間的藥動學(xué)和藥效學(xué)相互作用。

（摘自：中國醫(yī)藥報 2014-04-17）

第四篇：藥理學(xué)心血管藥物習(xí)題練習(xí)

抗高血壓、抗心絞痛與抗慢性心律失常藥物的習(xí)題練習(xí)

一、單選題（每題1分，共96題）

1.部分病人首次用藥后可出現(xiàn)直立性低血壓、眩暈、出汗、心悸等反應(yīng)的藥物是（）正確答案：B

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．哌唑嗪 Ｃ．甲基多巴 Ｄ．氨氯地平Ｅ．尼群地平

2.通過降低血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉離子含量，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少的藥物是（正確答案：E

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．硝苯地平Ｃ．肼屈嗪 Ｄ．卡托普利 Ｅ．氫氯噻嗪

3.哌唑嗪具有（）正確答案：B

A.生理依賴性 B.首劑現(xiàn)象）C.耐藥性 D.耐受性 E.致敏性

4.易引起頑固性干咳的抗高血壓藥是（）

正確答案：B

A.普萘洛爾 B.卡托普利 C.氯沙坦 D.氨氯地平E.米諾地爾

5.長期應(yīng)用氫氯噻嗪降低血壓的作用機(jī)制主要是（）

正確答案：B

A.抑制醛固酮分泌

B.排鈉，使細(xì)胞內(nèi)Na+減少 C.降低血漿腎素活性

D.排鈉利尿，造成體內(nèi)Na+和水的負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少 E.拮抗醛固酮受體

6.高血壓伴消化性潰瘍患者不宜選用的藥物是（）正確答案：B

A.普萊洛爾 B.利舍平C.哌唑嗪 D.卡托普利 E.氯沙坦

7.直接舒張小動脈平滑肌的降壓藥是（）正確答案：D

Ａ．利舍平Ｂ．氫氯噻嗪 Ｃ．硝苯地平Ｄ．肼屈嗪 Ｅ．可樂定

8.抑制平滑肌和心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流的降壓藥是（正確答案：C

Ａ．利舍平Ｂ．氫氯噻嗪 Ｃ．硝苯地平Ｄ．肼屈嗪）Ｅ．可樂定

9.具有治療輕度或中度原發(fā)性或腎性高血壓的藥物是（）正確答案：D

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．硝苯地平Ｃ．肼屈嗪 Ｄ．卡托普利 Ｅ．氫氯噻嗪

10.對血管平滑肌選擇性高，對心肌收縮力或心肌傳導(dǎo)作用影響很小的藥物是（正確答案：C

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．哌唑嗪 Ｃ．氨氯地平Ｄ．硝酸甘油 Ｅ．氯沙坦

11.連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受性的藥物是（）正確答案：D

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．哌唑嗪）Ｃ．氨氯地平Ｄ．硝酸甘油 Ｅ．氯沙坦

12.直接舒張小動脈平滑肌的藥物是（）

正確答案：D

Ａ．可樂定 Ｂ．利血平Ｃ．哌唑嗪 Ｄ．肼屈嗪 Ｅ．卡托普利

13.抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的藥物是（）正確答案：E

Ａ．可樂定 Ｂ．利血平Ｃ．哌唑嗪 Ｄ．肼屈嗪 Ｅ．卡托普利

14.非肽類的AT1體拮抗藥物是（）正確答案：D Ａ．硝苯地平Ｂ．卡托普利 Ｃ．普萘洛爾 Ｄ．氯沙坦 Ｅ．氫氯噻嗪

15.能降低血壓但伴有反射性心率加快，易導(dǎo)致心肌缺血的藥物是（）正確答案：A

Ａ．硝苯地平Ｂ．卡托普利 Ｃ．普萘洛爾 Ｄ．氯沙坦 Ｅ．氫氯噻嗪

16.適用于心功能比較穩(wěn)定的Ⅱ-Ⅲ級心力衰竭患者的藥物是（）正確答案：D

Ａ．氫氯噻嗪 Ｂ．米力農(nóng) Ｃ．氯沙坦 Ｄ．卡維地洛 Ｅ．多巴酚丁胺

17.適用于輕、中度心力衰竭及左、右心室充盈量最高的患者的藥物是（）

正確答案：A

Ａ．氫氯噻嗪 Ｂ．米力農(nóng) Ｃ．氯沙坦 Ｄ．卡維地洛 Ｅ．多巴酚丁胺

18.適用于腎性高血壓及伴有腎功能不良高血壓患者的藥物是）正確答案：C

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．哌唑嗪 Ｃ．甲基多巴 Ｄ．氨氯地平Ｅ．尼群地平

19.主要用于高血壓及心絞痛治療，主要不良反應(yīng)為外周水腫的藥物是（）正確答案：D

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．哌唑嗪 Ｃ．甲基多巴 Ｄ．氨氯地平Ｅ．尼群地平 20.伴有支氣管哮喘的高血壓患者禁用的藥物是（）

正確答案：A

Ａ．普萘洛爾 Ｂ．哌唑嗪 Ｃ．甲基多巴 Ｄ．氨氯地平Ｅ．尼群地平

21.適用于輕、中度高血壓，伴有浮腫者更適宜的藥物是（）

正確答案：B

Ａ．可樂定 Ｂ．吲達(dá)帕胺 Ｃ．依那普利 Ｄ．甲基多巴 Ｅ．米諾地爾

22.臨床用于治療高血壓和心力衰竭的藥物是（）正確答案：C

Ａ．可樂定 Ｂ．吲達(dá)帕胺 Ｃ．依那普利 Ｄ．甲基多巴 Ｅ．米諾地爾

23.治療高血壓，還咳用于治療偏頭疼和青光眼的藥物是（）

正確答案：A

Ａ．可樂定

Ｂ．吲達(dá)帕胺

Ｃ．依那普利

Ｄ．甲基多巴

Ｅ．米諾地爾

24.易產(chǎn)生耐受性的抗心絞痛藥是（）正確答案：D

Ａ．卡托普利

Ｂ．氯沙坦

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．硝酸甘油 Ｅ．硝苯地平

25.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥是（）正確答案：A

Ａ．卡托普利

Ｂ．氯沙坦

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．硝酸甘油

Ｅ．硝苯地平

26.口服有效的AT1受體拮抗藥是（）

Ａ．卡托普利

Ｂ．氯沙坦

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．硝酸甘油

Ｅ．硝苯地平

正確答案：B 27.具有預(yù)防和逆轉(zhuǎn)血管平滑肌增厚及左心室肥厚的抗高血壓藥物是（）正確答案：C

Ａ．利尿劑

Ｂ．鈣通道阻滯劑

Ｃ．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

Ｄ．β腎上腺素受體阻斷劑

Ｅ．α腎上腺素受體阻斷劑

28.降壓時伴有心率加快，心輸出兩增加和腎素活性增高的藥物是（）

Ａ．依那普利

Ｂ．可樂定

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．硝苯地平

Ｅ．普萘洛爾

29.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的降壓特點(diǎn)不包括（）正確答案：B

Ａ．適用于各型高血壓

正確答案：D

Ｂ．增加心肌收縮力

Ｃ．直接抑制Na+內(nèi)流

Ｄ．降低竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性

Ｅ．升高血壓

30.維拉帕米的藥理作用是（）正確答案：D

Ａ．促進(jìn)Ca2+內(nèi)流

Ｂ．增加心肌收縮力

Ｃ．直接抑制Na+內(nèi)流

Ｄ．降低竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性

Ｅ．升高血壓

31.易引起頑固性干咳的抗高血壓藥是（）正確答案：B

Ａ．普萘洛爾

Ｂ．卡托普利 Ｃ．氯沙坦

Ｄ．氨氯地平

Ｅ．米諾地爾

32.長期應(yīng)用氫氯噻嗪降低血壓的作用機(jī)制主要是（）正確答案：D

Ａ．抑制醛固酮分泌

Ｂ．排鈉，使細(xì)胞內(nèi)鈉離子減少

Ｃ．降低血漿腎素活性

Ｄ.排鈉利尿，造成體內(nèi)鈉離子和水的負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少

Ｅ．拮抗醛固酮受體

33.卡托普利抗高血壓的作用機(jī)制是（）正確答案：C

Ａ．增加NO，使小動脈擴(kuò)張

Ｂ．阻斷血管緊張素Ⅱ受體

Ｃ．抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

Ｄ.作用與中樞后，使外交交感活性降低

Ｅ．使外周去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)耗竭

34.腎性高血壓最好選用（）正確答案：B

Ａ．肼屈嗪

Ｂ．卡托普利

Ｃ．呋塞米

Ｄ．硝酸甘油

Ｅ．可樂定

35.通過抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶而產(chǎn)生降壓作用的藥物（Ａ．依那普利

Ｂ．尼群地平

Ｃ．可樂定

Ｄ．普萘洛爾

Ｅ．硝苯地平

正確答案：A）36.降壓藥物中能引起“首劑現(xiàn)象”的藥物是（）正確答案：E

Ａ．可樂定

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．肼屈嗪

Ｄ．卡托普利

Ｅ．哌唑嗪

37.降壓時伴有心率加快．心輸出量增加和腎素活性增高的藥物（Ａ．依那普利

Ｂ．可樂定

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．硝苯地平

Ｅ．普萘洛爾

38.高血壓伴有糖尿病的病人不宜用（）正確答案：A

Ａ．噻嗪類

正確答案：D）

Ｂ．血管擴(kuò)張藥

Ｃ．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥

Ｄ．神經(jīng)節(jié)阻斷藥

Ｅ．中樞性降壓藥

39.伴有精神抑郁癥的病人不宜用（）正確答案：B

Ａ．肼屈嗪

Ｂ．利血平

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．卡托普利

Ｅ．依那普利

40.對α、β受體均有競爭性拮抗作用的降壓藥（）正確答案：C

Ａ．哌唑嗪

Ｂ．甲基多巴 Ｃ．拉貝洛爾

Ｄ．普萘洛爾

Ｅ．美托洛爾

41.下列哪種藥物首次服用時可能引起較嚴(yán)重的體位性低血壓（）正確答案：A

Ａ．哌唑嗪

Ｂ．可樂定

Ｃ．普萘洛爾

Ｄ．依那普利

Ｅ．利血平

42.尤其適用于伴有腎功能不全或心絞痛的降壓藥是（）正確答案：A

Ａ．鈣拮抗藥

Ｂ．神經(jīng)節(jié)阻斷藥

Ｃ．利尿降壓藥

Ｄ．外周交感神經(jīng)抑制藥

Ｅ．直接擴(kuò)張血管藥

43.選擇性阻滯Ca2+通道的降壓藥是（）正確答案：A

Ａ．硝苯地平

Ｂ．利血平

Ｃ．可樂定

Ｄ．普萘洛爾

Ｅ．氫氯噻嗪

44.高血壓伴有潰瘍病患者，下列哪種藥物應(yīng)忌用（Ａ．卡托普利

Ｂ．哌唑嗪

Ｃ．甲基多巴

Ｄ．可樂定

Ｅ．利血平

正確答案：E）45.高血壓危象首選（）正確答案：B

Ａ．硝苯地平

Ｂ．硝普鈉

Ｃ．尼群地平

Ｄ．依那普利

Ｅ．利血平

46.高血壓合并支氣管哮喘者，避免選用（）正確答案：A

Ａ．普萘洛爾

Ｂ．可樂定

Ｃ．甲基多巴

Ｄ．卡托普利

Ｅ．硝苯地平

47.高血壓合并冠心病患者宜選用（）正確答案：A

Ａ．硝苯地平

Ｂ．肼屈嗪

Ｃ．哌唑嗪

Ｄ．氫氯噻嗪

Ｅ．尼群地平

48.高血壓合并心力衰竭的患者不宜用（）正確答案：D

Ａ．氫氯噻嗪

Ｂ．哌唑嗪

Ｃ．卡托普利

Ｄ．普萘洛爾

Ｅ．可樂定

49.普萘洛爾治療心絞痛的主要作用機(jī)制是（）正確答案：B

Ａ．?dāng)U張冠狀動脈，增加心肌供血

Ｂ．阻斷心肌?受體，減弱心肌收縮力，減慢心率，降低心肌耗氧量 Ｃ．收縮冠狀動脈，減輕心臟負(fù)擔(dān)

Ｄ．?dāng)U張外周血管，降低心臟耗氧量

Ｅ．增加心肌供氧，降低心肌耗氧

50.心絞痛急性發(fā)作時，應(yīng)立即給予（）正確答案：E

Ａ．普萘洛爾口服

Ｂ．硝苯地平口服

Ｃ．硝酸異山梨酯口服

Ｄ．單硝酸異山梨酯口服

Ｅ．硝酸甘油舌下含服

51.劑量過大會引起高鐵血紅蛋白血癥的藥物是（）

正確答案：A

A.硝酸甘油

B.普萘洛爾

C.硝苯地平 D.地爾硫卓

E.雙嘧達(dá)莫

52.連續(xù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性的藥物是（）正確答案：A

A.硝酸甘油

B.普萘洛爾

C.硝苯地平

D.地爾硫卓

E.雙嘧達(dá)莫

53.硝酸甘油舒張血管平滑肌的作用機(jī)制是（）正確答案：B

A.對血管的直接舒張作用

B.產(chǎn)生一氧化氮（NO）,使用細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）升高

C.阻斷α腎上腺素受體 D.阻斷β腎上腺素受體

E.阻滯鈣離子通道

54.不宜口服給藥的藥物是（）正確答案：A

Ａ．硝酸甘油

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．普萘洛爾

Ｄ．胍乙啶

Ｅ．洛伐他汀

55.可誘發(fā)和加重哮喘的藥物是（Ａ．硝酸甘油

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．普萘洛爾

Ｄ．胍乙啶

正確答案：C）Ｅ．洛伐他汀

56.變異性心絞痛不宜選用的藥物是（）正確答案：C

Ａ．硝酸甘油

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．普萘洛爾

Ｄ．胍乙啶

Ｅ．洛伐他汀

57.通過抑制鈣離子內(nèi)流，對變異性心絞痛宜選擇的藥物是（Ａ．硝酸甘油

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．普萘洛爾

Ｄ．胍乙啶

Ｅ．洛伐他汀

58.硝酸酯類治療心絞痛的缺點(diǎn)是（）正確答案：E

正確答案：B）

Ａ．室壁張力降低

Ｂ．心室壓力降低

Ｃ．外周阻力下降

Ｄ．心肌耗氧量降低

Ｅ．心率加快

59.與硝酸甘油擴(kuò)張血管作用無關(guān)的不良反應(yīng)是（）正確答案：E

Ａ．心率加快

Ｂ．搏動性頭痛

Ｃ．體位性低血壓

Ｄ．升高眼內(nèi)壓

Ｅ．高鐵血紅蛋白血癥

60.治療變異型心絞痛，療效好的藥物是（）正確答案：B

Ａ．普奈洛爾 Ｂ．硝苯地平

Ｃ．硝酸甘油

Ｄ．考來烯胺

Ｅ．曲美他嗪

61.硝酸甘油的主要藥理作用是（）正確答案：E

Ａ．降低心肌自律性

Ｂ．抑制心肌收縮力

Ｃ．抑制血小板聚集

Ｄ．增加心排出量

Ｅ．松弛血管平滑肌，改善心肌血液供應(yīng)

62.心得安與硝酸甘油合用治療心絞痛的目的是（）

Ａ．合用后可相互取長補(bǔ)短

Ｂ．抑制心肌收縮力增強(qiáng)

Ｃ．克服硝酸甘油耐藥性的產(chǎn)生

正確答案：A

Ｄ．增強(qiáng)擴(kuò)血管作用

Ｅ．減少硝酸甘油體內(nèi)轉(zhuǎn)化

63.硝酸甘油的常用給藥方法是（）正確答案：D Ａ．口服

Ｂ．皮下注射

Ｃ．皮膚敷貼

Ｄ．舌下含服

Ｅ．霧化吸入

64.普奈洛爾不宜用于哪種病癥（Ａ．原發(fā)性高血壓

Ｂ．陣發(fā)性室上性心動過速

Ｃ．穩(wěn)定型心絞痛

Ｄ．變異型心絞痛

正確答案：D）Ｅ．甲亢

65.伴高血壓和哮喘的心絞痛患者，宜選用（）正確答案：B

Ａ．普奈洛爾

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．硝酸戊四醇酯

Ｄ．麻黃堿

Ｅ．硝酸異山梨醇酯

66.硝酸甘油無下列哪項(xiàng)不良反應(yīng)（Ａ．頭痛

Ｂ．體位性低血壓

Ｃ．高鐵血紅蛋白血癥

Ｄ．心率過慢

Ｅ．心率過快

67.硝酸甘油擴(kuò)血管作用機(jī)制（）

正確答案：D 正確答案：E）

Ａ．阻斷ɑ１受體

Ｂ．激動?２受體

Ｃ．阻斷Ｍ受體

Ｄ．激動多巴胺受體

Ｅ．在平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞中被生物降解產(chǎn)生ＮＯ

68.抗心絞痛藥共有的藥理作用（）正確答案：B

Ａ．?dāng)U張血管

Ｂ．減少心肌耗氧量

Ｃ．減慢心率

Ｄ．抑制心肌收縮力

Ｅ．減少心臟容積

69.硝酸甘油治療心絞痛的主要機(jī)制是（）正確答案：E

Ａ．減慢心率，降低心肌耗氧量 Ｂ．?dāng)U張冠狀動脈，增加心肌供氧

Ｃ．?dāng)U張血管，反射性興奮交感神經(jīng)，增加心肌收縮力

Ｄ．減弱心肌收縮力

Ｅ．通過擴(kuò)張外周血管，降低心臟前、后負(fù)荷和心肌耗氧量

70.治療地高辛中毒引起的快速性心律失常的藥物是（）

正確答案：E

A.地高辛抗體

B.考來烯胺

C.氫氯噻嗪

D.阿托品

E.苯妥英鈉

71.治療地高辛中毒引起的竇性心動過緩和傳導(dǎo)阻滯的藥物是（正確答案：D

A.地高辛抗體）B.考來烯胺

C.氫氯噻嗪

D.阿托品

E.苯妥英鈉

72.地高辛對心臟的作用不包括（）

正確答案：D

A.加強(qiáng)心肌收縮力

B.減慢心率

C.減慢傳導(dǎo)

D.抑制左心室肥厚

E.降低自律性

73.強(qiáng)心苷治療房顫的機(jī)制是（）正確答案：A

Ａ．抑制房室傳導(dǎo) Ｂ．強(qiáng)加心肌收縮力

Ｃ．抑制竇房結(jié)

Ｄ．縮短心房的ERP

Ｅ．加快房室傳導(dǎo)

74.強(qiáng)心苷治療心衰的機(jī)制是（）正確答案：B

Ａ．抑制房室傳導(dǎo)

Ｂ．強(qiáng)加心肌收縮力

Ｃ．抑制竇房結(jié)

Ｄ．縮短心房的ERP

Ｅ．加快房室傳導(dǎo)

75.與洋地黃毒苷結(jié)合，能阻斷肝腸循環(huán)，減輕中毒的藥物是（Ａ．地高辛抗體

Ｂ．考來烯胺

Ｃ．氫氯噻嗪

正確答案：B）

Ｄ．阿托品

Ｅ．苯妥英鈉

76.治療地高辛中毒引起的竇性心動過緩和傳導(dǎo)阻滯的藥物是（）正確答案：D

Ａ．地高辛抗體

Ｂ．考來烯胺

Ｃ．氫氯噻嗪

Ｄ．阿托品

Ｅ．苯妥英鈉

77.治療地高辛中毒引起的快速性心律失常的藥物是（）正確答案：E

Ａ．地高辛抗體

Ｂ．考來烯胺

Ｃ．氫氯噻嗪

Ｄ．阿托品 Ｅ．苯妥英鈉

78.某心力衰竭患者，服用地高辛，每次0.25mg，每日2次，服用期間藥師應(yīng)特別提醒患者注意的地高辛特有的不良反應(yīng)是（）正確答案：D

Ａ．惡心

Ｂ.腹痛

Ｃ.頭痛

Ｄ．黃視癥

Ｅ．心跳加快

79.關(guān)于強(qiáng)心苷的敘述，正確的是（）正確答案：D

Ａ．其極性越大，口服吸收率越高

Ｂ．強(qiáng)心苷的作用與交感神經(jīng)遞質(zhì)及其受體有關(guān)

Ｃ．具有正性頻率作用

Ｄ．安全范圍小，易中毒

Ｅ．可用于室性心動過速 80.對下列心力衰竭，地高辛療效最佳的是（）正確答案：C

Ａ．心臟瓣膜病引起的心力衰竭

Ｂ．先天性心臟病引起的心力衰竭

Ｃ．伴有心房撲動、顫動的心力衰竭

Ｄ．甲狀腺功能亢進(jìn)引起的心力衰竭

Ｅ．肺源性心臟病引起的心力衰竭

81.強(qiáng)心苷中毒最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是（）正確答案：C

Ａ．消化系統(tǒng)反應(yīng)

Ｂ．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

Ｃ．心臟毒性

Ｄ．肝損傷

Ｅ．腎損傷

82.靜脈給藥后，起效最快維持時間最短的強(qiáng)心苷是（）

Ａ．地高辛

正確答案：D

Ｂ．毛花丙苷

Ｃ．洋地黃毒苷

Ｄ．毒Ｋ

Ｅ．去乙酰毛花苷

83.強(qiáng)心苷不能用于下列哪種癥狀（）正確答案：D

Ａ．心房纖顫

Ｂ．充血性心力衰竭

Ｃ．心房撲動

Ｄ．室性早搏

Ｅ．陣發(fā)性室上性心動過速

84.腎上腺素與強(qiáng)心苷共有的作用是（）正確答案：D

Ａ．興奮?１受體

Ｂ．減慢心率

Ｃ．增加正常心臟的輸出量

Ｄ．增強(qiáng)心肌收縮力

Ｅ．降低衰竭心臟的耗氧量

85.下列哪種強(qiáng)心苷口服吸收最完全（Ａ．地高辛

Ｂ．毒Ｋ

Ｃ．洋地黃毒苷

Ｄ．毛花苷Ｃ

Ｅ．黃夾苷

86.強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制是（）

Ａ．促進(jìn)收縮蛋白

Ｂ．增加興奮時心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量

Ｃ.促進(jìn)物質(zhì)代謝過程

Ｄ．增加能量供應(yīng)

正確答案：C 正確答案：B）

Ｅ．促進(jìn)調(diào)節(jié)蛋白的功能

87.強(qiáng)心苷治療充血性心衰的主要理論依據(jù)是（）正確答案：B

Ａ．加強(qiáng)心肌收縮力增強(qiáng)心肌耗氧量

Ｂ．心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，心肌耗氧量顯著降低

Ｃ．直接作用于竇房結(jié)細(xì)胞

Ｄ．減慢心律，使心肌耗氧量減少

Ｅ．興奮心肌?受體

88.可解除強(qiáng)心苷中毒引起心動過速的藥物是（）正確答案：C

Ａ．奎尼丁

Ｂ．異丙腎上腺素

Ｃ．苯妥英鈉

Ｄ．硫酸鎂

Ｅ．多巴胺 89.下列強(qiáng)心苷口服吸收最完全的是（）正確答案：C

Ａ．地高辛

Ｂ．毛花丙苷

Ｃ．洋地黃毒苷

Ｄ．毒Ｋ

Ｅ．去乙酰毛花苷

90.強(qiáng)心苷過量引起心動過緩時，應(yīng)選用（）正確答案：E

Ａ．腎上腺素

Ｂ．去甲腎上腺素

Ｃ．普萘洛爾

Ｄ．異丙腎上腺素

Ｅ．阿托品

91.強(qiáng)心苷和利尿藥合用治療心衰注意補(bǔ)充（）正確答案：A

Ａ．鉀鹽

Ｂ．鎂鹽

Ｃ．鈣鹽

Ｄ．鈉鹽

Ｅ．高滲葡萄糖

92.強(qiáng)心苷主要用于（）正確答案：A

Ａ．慢性心功能不全

Ｂ．室性心律失常

Ｃ．傳導(dǎo)阻滯

Ｄ．心絞痛

Ｅ．竇性心動過緩

93.普萘洛爾負(fù)性肌力作用的機(jī)制是（）

Ａ．興奮心肌細(xì)胞膜上?１受體

Ｂ．興奮心肌細(xì)胞膜上ɑ受體

正確答案：C Ｃ．增加心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+含量

Ｄ．直接興奮交感神經(jīng)

Ｅ．抑制心肌細(xì)胞Ｍ受體

94.強(qiáng)心苷中毒引起的快速型心律失常，應(yīng)首選（Ａ．利多卡因

Ｂ．苯妥英鈉

Ｃ．美西律

Ｄ．維拉帕米

Ｅ．普萘洛爾

95.使用強(qiáng)心苷期間禁忌（）正確答案：A

Ａ．鈣鹽靜注

Ｂ．鎂鹽靜注

Ｃ．鉀鹽靜滴

Ｄ．鈉鹽靜滴

正確答案：B）

Ｅ．葡萄糖靜滴

96.強(qiáng)心苷用于治療房顫、房撲，是在于它能夠（）正確答案：B

Ａ．降低異位節(jié)律點(diǎn)自律性

Ｂ．減慢房室傳導(dǎo)

Ｃ．加強(qiáng)心肌收縮力

Ｄ．延長有效不應(yīng)期

Ｅ．改善傳導(dǎo)速度

二、多選題（每題1分，共19題）1.卡托普利治療高血壓的作用機(jī)制有（正確答案：ABCD

A.抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性

B.減少醛固酮分泌

C.減少緩激肽水解

D.抑制血管平滑肌增殖）E.阻斷血管緊張素AT1受體

2.可引起心率減慢的抗高血壓藥油（）正確答案：CDE

Ａ．二氮嗪

Ｂ．硝苯地平

Ｃ．可樂定

Ｄ．普萘洛爾

Ｅ．甲基多吧

3.直接作用于血管平滑肌的抗高血壓藥物有（Ａ．哌唑嗪

Ｂ．肼屈嗪

Ｃ．二氮嗪

Ｄ．胍乙啶

Ｅ．硝普鈉

正確答案：BCE）4.卡托普利治療高血壓的作用機(jī)制有（）正確答案：ABCD

Ａ．抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性

Ｂ．減少醛固酮分泌

Ｃ．減少緩激肽水解

Ｄ．抑制血管平滑肌增殖

Ｅ．阻斷血管緊張素AT1受體

5.鈣拮抗藥作為降壓藥使用時其優(yōu)點(diǎn)是（）正確答案：ABD

Ａ．血壓下降時不減少重要臟器的血流量

Ｂ．不引起脂代謝紊亂

Ｃ．不引起反射性心率加快、腎素活性增高

Ｄ．不引起葡萄糖耐受性的改變

Ｅ．不降低心肌收縮力

6.鈣拮抗藥應(yīng)用范圍主要包括（）正確答案：ABCDE

Ａ．心律失常

Ｂ．心絞痛

Ｃ．高血壓

Ｄ．心肌梗死

Ｅ．腦血栓形成

7.屬于鈣拮抗藥的是（）正確答案：ACDE

Ａ．硝苯地平

Ｂ．利血平

Ｃ．尼群地平

Ｄ．尼莫地平

Ｅ．氟桂嗪

8.血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥包括（）正確答案：CD

Ａ．硝苯地平

Ｂ．尼群地平

Ｃ．卡托普利

Ｄ．依那普利

Ｅ．拉貝洛爾

9.腎上腺素受體阻斷藥包括（）正確答案：ABC

Ａ．哌唑嗪

Ｂ．普萘洛爾

Ｃ．拉貝洛爾

Ｄ．卡托普利

Ｅ．依那普利

10.治療穩(wěn)定型心絞痛可選用的藥物是（）正確答案：ABCDE

Ａ．硝酸甘油

Ｂ．硝酸異山梨酯

Ｃ．硝苯地平

Ｄ．普萘洛爾

Ｅ．硝酸戊四醇酯

11.硝酸甘油與普萘洛爾合用治療心絞痛（）正確答案：ABC

Ａ．能消除硝酸甘油引起的心率加快

Ｂ．能消除普萘洛爾引起的心室容量增加

Ｃ．可降低硝酸甘油引起的心肌收縮性增加

Ｄ．可降低心內(nèi)外膜血流比例

Ｅ．可使側(cè)支血流量減少

12.硝酸甘油的不良反應(yīng)包括（）正確答案：ABCDE

Ａ．心率加快

Ｂ．體位性低血壓

Ｃ．惡心、嘔吐

Ｄ．腹痛、腹瀉

Ｅ、顏面潮紅 13.下列哪些藥物應(yīng)用合理的是（）正確答案：AB

Ａ．硝酸甘油與普萘洛爾治療穩(wěn)定型心絞痛

Ｂ．硝苯地平與普萘洛爾治療不穩(wěn)定型心絞痛

Ｃ．維拉帕米與地爾硫卓治療變異型心絞痛

Ｄ．普萘洛爾與美托洛爾治療不穩(wěn)定型心絞痛

Ｅ．硝酸干預(yù)與硝苯地平合用治療不穩(wěn)定型心絞痛

14.強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮力的特點(diǎn)包括（）正確答案：ABCD

Ａ．縮短收縮期

Ｂ．舒張期相對延長

Ｃ．降低衰竭心臟耗氧量

Ｄ．增加衰竭心臟心排出量

Ｅ．加快心率

15.用于治療心絞痛的藥物包括（）正確答案：ABC

Ａ．硝酸酯類血管擴(kuò)張藥

Ｂ．鈣通道阻滯藥

Ｃ．β受體阻斷藥

Ｄ．α受體阻斷藥

Ｅ．鎮(zhèn)痛藥

16.在治療劑量下，地高辛的作用有（）正確答案：ABCDE

Ａ．加強(qiáng)心肌收縮力

Ｂ．減慢心率

Ｃ．降低自律性

Ｄ．減慢傳導(dǎo)

Ｅ．縮短心房肌和心室肌的有效不應(yīng)期

17.強(qiáng)心苷中毒可引起哪些癥狀（）正確答案：ABCDE

Ａ．黃視、綠視等視覺障礙

Ｂ．心動過速 Ｃ．室性早搏

Ｄ．房室傳導(dǎo)阻滯

Ｅ．胃腸道癥狀

18.能增加強(qiáng)心苷對心臟毒性的因素有（）正確答案：ABCDE

Ａ．低血鉀

Ｂ．低血鎂

Ｃ．高血鈣

Ｄ．合用高效利尿藥

Ｅ．心肌缺血

19.強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮力的特點(diǎn)是（）正確答案：ABCD

Ａ．收縮期縮短

Ｂ．舒張期相對延長

Ｃ．降低衰竭心臟耗氧量

Ｄ．增加衰竭心臟的輸出量

第五篇：獸醫(yī)藥理學(xué)教案第三章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第三章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 第一節(jié)全身麻醉藥

三、吸入麻醉藥 氟烷（Halothane）

【性質(zhì)】無色透明揮發(fā)性液體

【藥理作用】誘導(dǎo)期短，麻醉起效快，蘇醒快，麻醉作用強(qiáng)，但肌肉松弛及鎮(zhèn)痛作用弱?？伤沙谥夤芷交?，擴(kuò)張支氣管，使呼吸道阻力減小。無黏膜刺激性。當(dāng)呼吸中樞逐漸抑制時，呼吸淺而快，潮氣量與通氣量下降，二氧化碳蓄積，易發(fā)生呼吸性酸中毒。淺麻醉對心血管影響不明顯，但麻醉加深血壓下降，心率遲緩，心肌收縮力減弱，總外周阻力下降，可直接抑制竇房結(jié)，提高心臟對兒茶酚胺的敏感性，誘發(fā)心率失常。

【應(yīng)用】獸醫(yī)上常用的麻醉藥，麻醉作用迅速強(qiáng)大，誘導(dǎo)期與蘇醒期均短，麻醉時要掌握麻醉深度。

【用法】閉合式或半閉合式給藥。牛用硫噴妥鈉誘導(dǎo)麻醉后再用；犬貓先吸入不含氟烷的70%氧化亞氮和30%氧，經(jīng)1min后，再加氟烷于上述合劑中；犬、貓預(yù)先須肌內(nèi)注射阿托品。

麻醉乙醚（Aether pronarcosi）【性質(zhì)】無色透明易揮發(fā)液體。

【應(yīng)用】安全范圍較大，麻醉深度由吸入量控制，影響神經(jīng)肌肉接頭處，類似箭毒樣作用，主要用于中，小動物的麻醉。

【用法與用量】犬吸入乙醚前注射硫噴妥鈉、硫酸阿托品，然后用麻醉口罩吸乙醚，直至出現(xiàn)麻醉體征。貓、兔、大鼠、小鼠、蛙類、雞、鴿等可直接吸入乙醚，至達(dá)到麻醉體征為止。氧化亞氮(Nitrous Oxide)毒性小，作用快，無興奮期，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。應(yīng)用氧化亞氮主要危險是缺氧，故較少使用全封閉形式的吸入麻醉，另外在停止麻醉后，應(yīng)給予吸入純氧。

【用法】麻醉小動物用75%氧化亞氮與25%氧混合，通過面罩給予2~3min，然后再加入氟烷，使其在氧化亞氮與氧混合氣體中達(dá)3%濃度，直至出現(xiàn)下頜松弛等麻醉體征為止。恩氟烷(Enflurane，Ethrane)麻醉誘導(dǎo)與蘇醒皆迅速，馬停止給藥后，即可站立。為強(qiáng)效吸入性麻醉藥。對神經(jīng)肌肉的阻斷作用強(qiáng)于氟烷，對循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)有抑制作用。對肝，腎損害性輕微。對胃腸蠕動及子宮平滑肌有抑制作用。甲氧氟烷（Methoxyflurane）

麻醉與鎮(zhèn)痛作用，誘導(dǎo)期比氟烷長，可用做兔、大白鼠、小白鼠的麻醉藥（誘導(dǎo)和維持麻醉用）。

四、非吸入性麻醉藥 戊巴比妥(Pentobarbital)【性質(zhì)】白色，結(jié)晶性的顆粒或白色粉末。極易溶于水，在醇中易溶，在乙醚中幾乎不溶，加熱分解更快。

【作用】戊巴比妥是中效類巴比妥類藥物。巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜，催眠和麻醉作用機(jī)理為抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)所致，具有高度選擇性，對丘腦新皮層通路無抑制作用。故無鎮(zhèn)痛作用。巴比妥鈉對呼吸和循環(huán)有顯著抑制作用。能使血液紅，白細(xì)胞減少，血沉加快，延長血凝時間。

【應(yīng)用】用做中，小動物的全身麻醉藥；成年馬、牛的復(fù)合麻醉；各種動物的鎮(zhèn)靜藥，基礎(chǔ)麻醉藥，抗驚厥藥以及中樞興奮藥中毒的解救藥?！居梅ā柯樽恚红o注、腹腔注射、肌內(nèi)注射，（臨用前配成3%~6%溶液供注射）；基礎(chǔ)麻醉或鎮(zhèn)靜：肌內(nèi)、靜注。

硫噴妥鈉——巴比妥類（獸醫(yī)常用藥）（Thiopentalum Natricum）

本品水溶液不穩(wěn)定，應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。

【作用】本品極易透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織，在靜脈注射過程中，沒有興奮期，迅速進(jìn)入麻醉狀態(tài)，一次靜脈注射，僅能維持20~30秒（不久，血藥濃度同腦脊液濃度），這是由于藥物在腦中重新分布到肌肉脂肪組織，使腦內(nèi)藥物濃度降低，本品在肝內(nèi)破壞，24h后，仍有50%藥物留在體內(nèi)，只有少部分由原形從尿中排出。如果用量過大會出現(xiàn)呼吸中樞和血管運(yùn)動中樞抑制，對心臟毒性小。

本品鎮(zhèn)痛效果差，肌肉松馳也不夠安全，故不宜用于較長時間的麻醉和大手術(shù)?！緫?yīng)用】①全身麻醉，用于小手術(shù)，現(xiàn)用現(xiàn)配，緩慢靜注，一般用4~8mg/kg。（成人一次靜注不超過0.5g，一次大手術(shù)的用藥總量1g為限，一日極量2g）②誘導(dǎo)麻醉：2.5%溶液緩慢靜注。

③基礎(chǔ)麻醉：可用全麻前的輔助用藥。

④抗驚厥：緩慢靜注，具有抗驚厥作用，用于破傷風(fēng)、腦炎、中樞興奮藥中毒。

【毒性】主要抑制呼吸中樞，對心臟毒性小，麻醉心臟的劑量比麻醉呼吸的劑量高16倍。如果劑量過大，有引起延髓呼吸中樞麻痹的危險。【用法】麻醉：靜脈注射、腹腔注射。鹽酸氯胺酮（Ketamini Hydrochloridu）

氯胺酮首先吸收后進(jìn)入大腦組織，然后迅速分布其它組織，本品作用時間短，可通過胎盤屏障，進(jìn)入胎兒，大部分在肝臟破壞，由腎排除。

【作用】氯胺酮抑制皮層前額大腦聯(lián)絡(luò)經(jīng)路和新皮層的投射系統(tǒng)，具有強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛作用，使動物進(jìn)入淺睡狀態(tài)，此時痛覺完全消失，同時又興奮網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和大腦邊緣系統(tǒng)，使邊緣葉出現(xiàn)覺醒波，脊髓、腦來的傳導(dǎo)并未完全消失，表現(xiàn)意識模糊淡漠，但仍可睜眼凝視，意識仍模存在，使感覺意識相分離的狀態(tài)稱為分離麻醉，無肌松作用，使肌肉僵直。

氯胺酮使中樞抑制性遞質(zhì)GABA的效應(yīng)增強(qiáng)，有資料報導(dǎo)，可作用于嗎啡受體，對中樞膽堿能遞質(zhì)有影響，氯胺酮使肌肉強(qiáng)直。

【應(yīng)用】氯胺酮可用馬、牛、羊、豬及多種野生動物的化學(xué)保定與基礎(chǔ)麻醉。但僅能進(jìn)行與肌松無關(guān)的小手術(shù)，給馬麻醉時常與隆朋配伍應(yīng)用。舉例：氯胺酮與R—羥基丁酸鈉配合，用于黑猩猩。氯胺酮+隆朋，用于大熊貓?！居梅ā快o脈注射、肌內(nèi)注射

戊巴比妥鈉（Pentobartalum Natricum）

【性狀】白色結(jié)晶顆?；蚍勰?，無臭、味微苦，易溶于水和乙醇，水溶液呈堿性，久置易分解。

【體內(nèi)過程】在肝臟中側(cè)鏈被氧化，形成無活性產(chǎn)物，當(dāng)CCl4中毒時具有雙重麻醉作用。巴比妥鈉給小牛麻醉可持續(xù)20小時，小羊30mg/kg，靜注麻醉20分鐘，綿羊66.8分鐘，Vd（表現(xiàn)分布容積0.72L/kg）T1/2B為0.91小時。馬治療量時CLB（清除率）每小時46%，羊CLB每小時44%，狗CLB每小時15%。

巴比妥類藥物對肝藥酶活性有一定誘導(dǎo)作用。【作用與應(yīng)用】戌巴妥鈉比對不同種屬動物麻醉時間長短不一致。麻醉蘇醒期伴有興奮現(xiàn)象。麻醉誘導(dǎo)期無興奮現(xiàn)象，大劑量時呼吸中樞抑制顯著，達(dá)淺麻時停止給藥。在麻醉蘇醒期注入葡萄糖則約25%可新進(jìn)入麻醉狀態(tài)，稱為葡萄糖反應(yīng)，若動物手術(shù)后休克，這種反應(yīng)能促進(jìn)動物死亡。

【應(yīng)用】用于小動物麻醉，很少單獨(dú)做馬、牛全身麻醉藥，主要是由于呼吸抑制顯著，蘇醒期長，動物掙扎，易產(chǎn)生意外損傷。本品可作基礎(chǔ)麻醉，配合麻醉使用，也可用于鎮(zhèn)靜、抗驚厥及解救嗎啡中毒。

【不良反應(yīng)】易引起“葡萄糖反應(yīng)”；易透過胎盤，對胎兒呼吸有一定抑制作用。乙醇Ethanol(Alchol)【理化性狀】為無色透明液體，易溶于水，易燃燒，C2H5OH。

【作用與應(yīng)用】本品為外用皮膚消毒劑，常用于制備酊劑、醑劑、擦劑。靜脈注射時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，催眠與麻醉作用，麻醉深度與血中濃度成正比，首先抑制大腦皮層，其次是延腦生命中樞，最后抑制背髓反射機(jī)能，故安全范圍小，不易控制麻醉深度。

乙醇常與水合氯醛配伍用做全身麻醉藥，可應(yīng)用于動物的全身麻醉。第二節(jié)鎮(zhèn)靜藥與抗驚厥藥 鎮(zhèn)靜藥

吩噻嗪類：臨床應(yīng)用較多，具共同的吩噻嗪母雜環(huán)。

N R1（取代基）R2（不同的叔胺結(jié)構(gòu)）

包括氯丙嗪、丙嗪、奮乃靜、乙酰丙嗪

以鹽酸氯丙嗪（Chloropromazinum，冬眠靈）為例（強(qiáng)安定劑）氯丙嗪為強(qiáng)效安定藥，主要阻斷多巴胺受體—DA受體，亦可阻斷R—受體和M—膽堿受體?！咀饔脵C(jī)理】

（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

氯丙嗪主要作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，而主要作用于這一結(jié)構(gòu)的外側(cè)部R受體感覺區(qū)，從而影響蘭斑核的功能。上行激活系統(tǒng)中，上行背側(cè)束屬于腎上腺素能N纖維，它起源于蘭斑核，支配大腦邊緣系統(tǒng)和大腦皮層。在蘭斑核上行背束被阻斷后，使動物呈現(xiàn)安靜與睡眠。氯丙嗪可使動物馴服，抑制狂燥反應(yīng)，安定情緒，使動物對周圍環(huán)境淡漠，漠不關(guān)心。

氯丙嗪與阻斷中樞邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的多巴胺受體有關(guān)。中腦邊緣系統(tǒng)與中腦皮質(zhì)通路為多巴胺受體—DA受體，與精神、情緒及行為活動關(guān)系密切。氯丙嗪與多巴胺化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，產(chǎn)生競爭性對抗。氯丙嗪與多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺對多巴胺受體的興奮作用。用同位素標(biāo)記法，能測知腦內(nèi)多巴胺受體的部位，并能阻止腦內(nèi)多巴胺的釋放及再攝取多巴胺兒茶酚胺類神經(jīng)質(zhì)，氯丙嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)與多巴胺相似，可產(chǎn)生競爭性對抗?！舅幚碜饔谩?/p>

抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)阻斷大腦邊緣系統(tǒng)和來自蘭斑核上行背側(cè)的神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。

1、動物表現(xiàn)為瞌睡和鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)靜嗜睡中保持一種警醒狀態(tài)，和其它麻醉藥不同。氯丙嗪與多巴胺結(jié)構(gòu)相似，阻礙多巴胺受體，與多巴胺產(chǎn)生競爭性對抗，使氯丙嗪和多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺對其受體的興奮作用。其受體與精神、情緒及行為活動關(guān)系密切。

2、降低基礎(chǔ)代謝——冬眠狀態(tài)

抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，干擾恒溫控制——降低發(fā)熱及正常動物體溫1~2度。

3、抑制內(nèi)分泌的功能——阻斷DA受體，從而抑制大腦、丘腦，抑制垂體前葉釋放LH、生長激素FSH等促進(jìn)性腺H和促腎上腺皮質(zhì)H的分泌。

4、氯丙嗪同中樞抑制藥聯(lián)合使用，可加強(qiáng)麻醉效果，故氯丙嗪可作為麻前給藥。

5、鎮(zhèn)吐強(qiáng)大

小劑量：抑制第四腦室底部后區(qū)，催葉化學(xué)感受區(qū)； 大劑量：抑制嘔吐中樞； 對胃腸興奮引起嘔吐無效。對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用

顯著阻斷DA受體，而出現(xiàn)腎上腺素翻轉(zhuǎn)作用，升壓——降壓，同時能抑制血管運(yùn)動中樞，直接舒張血管平滑肌——降壓，對心臟有一定的抑制作用，微弱抗膽堿作用?！緫?yīng)用】

1.鎮(zhèn)靜：因破傷風(fēng)、腦炎及中樞興奮藥中毒引起的驚厥，使其安靜，緩解癥狀。2.麻醉前給藥：加強(qiáng)麻醉效果

3.抗應(yīng)激反應(yīng)：高溫季節(jié)時的長途運(yùn)輸動物，因能降低體溫，防止熱射病的發(fā)生，同時也可使動物安定 【用法】

內(nèi)服或肌內(nèi)注射。

乙酰丙嗪(Acepromazine，Acetazine)【性質(zhì)】黃色結(jié)晶性粉末，溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚。

【作用】乙酰丙嗪作用類似氯丙嗪，具有鎮(zhèn)靜，降低體溫，降低血壓及鎮(zhèn)吐等作用，但鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，毒性反應(yīng)及局部刺激性較小。

【應(yīng)用】基本同氯丙嗪，本品與哌替啶配合治療痙攣疝，呈良好的安定鎮(zhèn)痛效果。此時用藥量為各藥的1/3量即可。

【用法與用量】內(nèi)服，肌內(nèi)，皮下或靜脈注射。地西洋(安定)（Diazepanum）

【性質(zhì)】白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，不溶于水，極易溶于氯仿，易溶于乙醇和乙醚。【作用】

1、抗焦慮作用小于鎮(zhèn)靜劑量可產(chǎn)生良好的抗焦慮作用，明顯緩解緊張，憂慮，焦躁，不安等癥狀?？菇箲]作用的產(chǎn)生與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)效應(yīng)有關(guān)。

2、鎮(zhèn)靜作用能使興奮不安的動物安靜，使有攻擊性的狂躁的動物變?yōu)轳Z服，易于接近和管理。與抑制邊緣系統(tǒng)誘發(fā)電位的后發(fā)放，阻滯對網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的餓激活有關(guān)

3、肌肉松弛作用小劑量能抑制刺激延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的放電，減弱網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對脊髓γ-運(yùn)動神經(jīng)元的易化作用；較大劑量時，可促進(jìn)延髓中的突觸前抑制，抑制多突觸反射，使肌肉松弛。肌松作用可能與GABA能神經(jīng)功能有關(guān)。

4、抗驚厥與抗癲癇作用對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，原因是能抑制中樞內(nèi)癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，但不能阻止異常放電。抗驚厥與抗癲癇作用與促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。

5、對心血管系統(tǒng)的影響靜脈注射，對心血管系統(tǒng)機(jī)能可產(chǎn)生短暫而輕度的抑制?！緫?yīng)用】各種動物鎮(zhèn)靜催眠，保定，抗驚厥，抗癲癇，基礎(chǔ)麻醉及術(shù)前給藥。靜脈注射易緩慢，以防造成心血管與呼吸抑制。

（1）作為豬，牛的催眠藥和肌肉松馳藥，有利于外科手術(shù)的進(jìn)行。（2）可用作動物的抗焦慮藥，亦能對抗癲癇藥效可維持3小時以上。（3）可用于消除氯胺酮引起的貓的驚厥反應(yīng)。

（4）制上止氯胺酮并用還能作野生動物的化學(xué)保定藥?！居梅ā?/p>

內(nèi)服，肌內(nèi)，靜脈注射。水合氯醛（Chlorali hydras）

CL3—C=O·H2O 【結(jié)構(gòu)與性狀】是由乙醛，被氧化時生成的三氯乙醛，再與一分子水生成。

本品為白色透明或白色結(jié)晶，有刺激性，易溶于水（1：0.25）和乙醇，呈中性反應(yīng)。

【體內(nèi)過程】水合氯醛可從胃腸道吸收，對胃腸有刺激性，靜注后3~4%氧化成三氯醋酸，而大部分還原為三氯乙醇。三氯乙醇為水合氯醛的活性代謝物，具有催眠、麻醉和鎮(zhèn)靜作用，三氯乙醇在肝中與葡萄糖醛酸結(jié)合，生成氯醛尿酸由腎排出?！咀饔谩?/p>

1、局部作用

對粘膜有刺激作用，5%內(nèi)服時，引起粘膜發(fā)炎，常與淀粉混合制成混懸液內(nèi)服，靜注若漏入皮下，引起靜脈炎，局部壞死。

2、吸收作用

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，主要是抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)降低反射的興奮性，本品小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，大劑量麻醉與抗驚厥。

水合氯醛對大腦皮層的作用，對運(yùn)動區(qū)作用較強(qiáng)，對感覺區(qū)的作用較弱，能抑制背髓神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使反射的興奮性降低，運(yùn)動機(jī)能減弱。

本品麻醉劑量，能顯著抑制呼吸中樞和血管運(yùn)動樞，造成血壓下降，呼吸抑制，本品安全范圍較小，不宜作深麻醉，水合氯醛能抑制心肌代謝，出現(xiàn)竇性或房室阻滯，此外可使麻醉動物體溫下降?！緫?yīng)用】

1、淺麻醉與基礎(chǔ)麻醉，常用于馬、豬、狗、禽類的手術(shù)，牛羊慎用，因易引起腸膨脹，腺體分泌增多，阻塞呼吸，為了使用安全常與硫酸鎂，乙醇配伍應(yīng)用。

2、鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，催眠，解痙，臨床上常用作治療馬、騾疝痛，子宮及直腸脫出，犬瘟熱等，一般內(nèi)服1~3%粘漿劑。

3、抗驚厥，可用于治療，緩解破傷風(fēng)、腦炎，士的寧中毒時所引起的驚厥與興奮。【不良反應(yīng)】

1、局部有刺激作用，引起局部壞死和靜脈炎。

2、對心臟和腎臟有損害，使心動徐緩，竇性阻滯，使心電圖上P—R間期延長，血壓下降。

3、引起心腎壞死和呼吸抑制。第三節(jié)鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥是選擇性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以消除或緩解疼痛的藥物。在鎮(zhèn)痛時，動物意識清醒，其他感覺不受影響。典型的鎮(zhèn)痛藥為阿片生物堿類及其合成代用晶，其特點(diǎn)是鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，但反復(fù)應(yīng)用易于成癮，又稱為成癮性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥。另一種鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥是國外應(yīng)用很多的二甲苯胺噻嗪及國內(nèi)合成的二甲苯胺噻唑，它們的藥理特性與嗎啡有許多共同之處。

疼痛是多種疾病的癥狀，同時伴有恐懼、緊張、不安等反應(yīng)。劇痛不僅使動物痛苦萬分，還常引起生理功能紊亂，甚至休克。因此適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥以緩解劇痛并防止休克是完全必要的。但疼痛的性質(zhì)與部位往往是診斷疾病的重要依據(jù)，因此診斷未明的患畜不宜貿(mào)然使用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，延誤診斷。此外，還應(yīng)依照國家有關(guān)條例與法規(guī)，對麻醉性鎮(zhèn)痛藥嚴(yán)加保管、控制使用。鹽酸嗎啡

Morphine Hydrochloride 【性狀】本品為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，遇光易變質(zhì)。本品在水 中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶?！舅幚怼?/p>

藥效學(xué)嗎啡是鎮(zhèn)痛藥的代表，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸平滑肌。

1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)嗎啡可以與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，使傳遞痛覺的P物質(zhì)減少，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛范圍廣，對各種疼痛都有效，其中對持續(xù)性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。嗎啡的中樞抑制作用有明顯的種屬差異，人及犬等表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜，貓、馬等表現(xiàn)為興奮；另外，小劑量有抑制作用，大劑量則表現(xiàn)為興奮作用。

治療量嗎啡可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，則抑制增強(qiáng)。還可抑制咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。

2.消化道小劑量嗎啡有止瀉及致便秘作用。大劑量時，興奮胃腸平滑肌，提高其張力，甚至達(dá)到痙攣的程度。藥動學(xué)

注射易吸收，內(nèi)服給藥因有很強(qiáng)的首關(guān)效應(yīng)，生物利用度降低。主要分布于腎、肝、肺、腦組織液濃度較低?？赏ㄟ^胎盤屏障使胎兒麻醉，亦有少量自乳汁排出。在肝主要與葡萄糖醛酸結(jié)合，部分為游離型或生成去甲嗎啡從尿中排出。貓因缺乏葡萄糖醛酸對本品易敏感。【用法與用量】皮下注射一次量鎮(zhèn)痛每lkg體重馬、牛、豬0.1mg 麻醉lkg體重犬1～2mg 【制劑與規(guī)格】鹽酸嗎啡注射液(1)lmL：10mg(2)10mL：100mg 鹽酸哌替啶(鹽酸度冷丁)Pethidine Hydrochloride 【性狀】本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭。在水或乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中幾乎不溶。遇堿、碘及硫噴妥鈉發(fā)生沉淀。久置變?yōu)闇\紅色，不可供注射用，應(yīng)遮 光密封保存?！舅幚怼?/p>

(1)藥效學(xué)為阿片受體激動劑。作用與嗎啡相似，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解痙、呼吸抑制等作用。其鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，維持時間亦較短，但較少引起動物便秘。哌替啶是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的μ型阿片受體進(jìn)行特異性結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。本品有微弱的阿托品樣作用，可解除平滑肌痙攣。在消化道發(fā)生痙攣時，使用本品可引發(fā)鎮(zhèn)痛與解痙的雙重作用；對子宮平滑肌無效，大劑量則導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮。亦可降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，產(chǎn)生呼吸抑制作用，但抑制作用弱于嗎啡，維持時間也較短。此外，哌替啶有一定的安定作用，并可增強(qiáng)其他中樞抑制藥(如戊巴比妥鈉)的作用。

(2)藥動學(xué)內(nèi)服易吸收，但有很強(qiáng)的首關(guān)效應(yīng)。肌內(nèi)、皮下注射后吸收迅速而完全。血藥峰時：肌內(nèi)注射5～15min，內(nèi)服0．5—2h。生物利用度：內(nèi)服45％～61％，肌內(nèi)注射66％。血漿蛋白結(jié)合率約40％～60％。本品體內(nèi)分布廣泛，肝藥濃度最高，脂肪中最低。主要在肝臟和肺臟經(jīng)去甲基和水解代謝消除，5％以原形由尿中排出?？赏ㄟ^血腦屏障及胎盤屏障，也可經(jīng)乳腺排出。消除半衰期：犬、貓0．7～0．9h，山羊0.7～1．5h，人3～4h。肌內(nèi)注射后，15～30min出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)，皮下注射o．5～1h鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。一般維持藥效1～6h，犬貓為1～2h。本品的藥動學(xué)、藥效學(xué)特征的種屬差異很大。

【用途】主要用于緩解外傷、術(shù)后劇痛及內(nèi)臟絞痛；也可用于犬、貓等麻醉前給藥；與氯丙嗪、異丙嗪配伍成冬眠合劑，用于抗休克和抗驚厥等?！咀⒁狻?1)皮下注射對局部組織有刺激作用。

(2)過量中毒致呼吸抑制，除用納絡(luò)酮搶救時，應(yīng)配合使用巴比妥類以對抗驚厥。(3)不宜用于懷孕動物、產(chǎn)科手術(shù)。

(4)具有心血管抑制作用，易致血壓下降，不宜靜注給藥。

【用法與用量】皮下、肌內(nèi)注射一次量每lkg體重馬、牛、羊、豬2—4mg犬、貓

5～10mg 【制劑與規(guī)格】鹽酸哌替啶注射液(1)lmL：25mg(2)lmL：50mg(3)2mL：100mg 枸櫞酸芬太尼 Fentanyl Citrate 【性狀】

為白色晶粉，味苦；水溶液呈酸性反應(yīng)。在熱醇中易溶，在甲醇中溶解，在水氯仿中略溶?！舅幚怼?/p>

本品為人工合成的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，作用與哌替啶相似，比哌替啶約強(qiáng)650倍，比嗎啡強(qiáng)100倍。與氟哌啶合用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用、減少副作用。犬靜注、肌注后數(shù)分鐘內(nèi)顯效，貓皮下注射后20～30min后出現(xiàn)作用，一般維持30～40min，靜注給藥后犬的恢復(fù)期約1.5h。血漿蛋白結(jié)合率84％，主要由肝臟代謝失活?！居猛尽?/p>

主要用于犬的小手術(shù)、牙科和眼科手術(shù)或需時短暫的手術(shù)，也可作為有攻擊性犬的化學(xué)保定藥。貓可用作安定、鎮(zhèn)痛藥。還可與全身麻醉藥或局部麻醉藥合用，以減少麻醉藥用量。據(jù)報道與戊巴比妥鈉或氧化亞氮合用有良好效果，但應(yīng)給予阿托品做麻前給藥。

【注意】不良反應(yīng)與劑量成正相關(guān)，犬、貓?jiān)诟邉┝繒r可出現(xiàn)流涎、呼吸抑制、血壓降低；犬心率增加、貓心率減少。

【用法與用量】皮下、肌內(nèi)或靜脈注射一次量每1kg體重

【制劑與規(guī)格】枸櫞酸芬太尼注射液

2mL：0.1mg 犬、貓0.02～0.04mg 第四節(jié)中樞興奮藥 中樞興奮藥的分類

中樞興奮藥系指能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并提高其功能的一類藥物。

在常規(guī)用藥情況下，本類藥物依據(jù)藥物的主要作用部位，可分為：大腦興奮藥，延髓興奮藥和脊髓興奮藥三類。

1、大腦興奮藥：能提高大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，促進(jìn)腦細(xì)胞新陳代謝，改善大腦機(jī)能，如咖啡因等。

2、延髓興奮藥：能興奮延髓呼吸中樞。直接或間接作用于該中樞，增加呼吸頻率和呼吸深度，故又稱呼吸興奮藥，對血管運(yùn)動中樞亦有不同程度的興奮作用。如尼可剎米、回蘇靈、戊四氮等。

3、脊髓興奮藥：能選擇性興奮脊髓的藥物。它是另一類型的中樞興奮藥。因中樞興奮的表現(xiàn)是阻止抑制性神經(jīng)遞質(zhì)對神經(jīng)元的抑制作用所致，如士的寧、印防己毒素等。

中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對的。隨著藥物劑量的提高，不但興奮作用強(qiáng)，而且對中樞的作用范圍亦將擴(kuò)大。在中毒劑量時，上述藥物均能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛而強(qiáng)烈的興奮，發(fā)生驚厥。嚴(yán)重的驚厥可因能量耗竭而轉(zhuǎn)入抑制，此時，不能再用中樞興奮藥來對抗，否則由于中樞過度抑制而死亡。具體應(yīng)用時，要嚴(yán)格掌握劑量及適應(yīng)癥，并須結(jié)合輸液、給氧等綜合措施。對因呼吸肌麻痹引起的外周性呼吸抑制，中樞興奮藥無效。對循環(huán)衰竭導(dǎo)致的呼吸功能減弱，中樞興奮藥能加重腦細(xì)胞缺氧，須慎用。

二、中樞興奮藥的代表藥 咖啡因（coffcinum）

【來源】咖啡因是從茶葉，咖啡種仁，咖啡豆、柯柯堿等提出的一種生物堿，我國醫(yī)藥用的咖啡因主要用人工合成法產(chǎn)生。

【性狀】本品為白色，為質(zhì)輕，有光澤的針狀結(jié)晶，無臭、味苦，難溶于水及乙醇。

咖啡因的堿性很弱，不易與酸結(jié)合成堿鹽，即使與酸結(jié)合成鹽，性質(zhì)也極不穩(wěn)定。通常用苯甲酸鈉與其混合，以增加水溶性，咖啡因與苯甲酸鈉的混合物，叫做苯甲酸鈉咖啡因，便于制成注射劑。

【化學(xué)結(jié)構(gòu)】咖啡因是黃嘌呤的甲基衍生物，化學(xué)名為1，3，7—三甲基黃嘌呤。

在化學(xué)方面，黃嘌呤是嘌呤的氧化物，嘌呤是構(gòu)成組織細(xì)胞的重要物質(zhì)，同時咖啡因的分子結(jié)構(gòu)與體內(nèi)核酸的也相近似。這種化學(xué)上的密切關(guān)系，可以說明咖啡因的某些藥理特性，如作用多樣性，較小的毒性及不易產(chǎn)生蓄積作用等。

【體內(nèi)過程】內(nèi)服或注射給藥均易吸收，吸收后分布均勻，咖啡因在體內(nèi)脫出一部分甲基并被氧化，以甲基尿酸或3—甲基黃嘌呤的形式由尿排出，約10%以原形排出，排泄較快，24小時左右排完?！舅幚碜饔谩?/p>

（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：

咖啡因?qū)χ袠蠳系統(tǒng)各主要部位均有明顯的興奮作用，但大腦皮層對其特別敏感?？赡苁侵苯优d奮大腦皮層或是通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)間接興奮大腦皮層的結(jié)果。小劑量即能提高對外界的感應(yīng)性，表現(xiàn)精神興奮等癥狀。治療量時，興奮大腦皮層，提高精神與感覺能力。消除疲勞，短暫的地增加肌肉工作能力。實(shí)驗(yàn)證明咖啡因能加強(qiáng)大腦皮層的興奮過程，而不減弱其抑制過程。

較大劑量時，直接興奮延髓中樞?？Х纫?qū)粑袠谐手苯拥?、非反射性的興奮過程，而不減弱其抑制過程。它能使呼吸中樞對二氧化碳的敏感性增加，呼吸加深加快，換氣量增加等?？Х纫蜻€能興奮血管運(yùn)動中樞和迷走神經(jīng)中樞，使血壓略升、心率減慢，但作用時間短暫，往往被其對心臟與血管的直接作用所拮抗。

大劑量咖啡因可興奮包括脊髓在內(nèi)的整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于脊髓興奮，運(yùn)動反射增強(qiáng)。中毒量，可引起強(qiáng)直或陣攣性驚厥，甚至死亡。

1、大腦皮層：咖啡因?qū)Υ竽X層有選擇性興奮作用，有力地影響感覺和運(yùn)動機(jī)能，增強(qiáng)動物對刺激的反應(yīng)，消除疲勞，并增加骨骼肌的工作能力。

經(jīng)條件反射藥理實(shí)驗(yàn)，咖啡因影響高級N活動的作用，主要是加強(qiáng)大腦皮層的興奮性，不影響抑制過程，咖啡因有恢復(fù)皮層平衡障礙的作用，與抑制性藥物溴化物合用時，可從兩方面來調(diào)整和恢復(fù)中樞N系統(tǒng)機(jī)能的平衡，效果更好。

2、延腦：咖啡因直接興奮延腦，對呼吸中樞的作用尤為為明顯。增強(qiáng)呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸加深加快，對血管運(yùn)動中樞和迷走N中樞的興奮作用，使血壓上升和心率減慢，但作用短暫，往往為其對血管和心臟的作用所抵消。

3、脊髓：大量咖啡因興奮包括脊髓在內(nèi)的整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，動物的反射興奮性增高和低級運(yùn)動中樞被直接興奮，產(chǎn)生不安，興奮甚至強(qiáng)直性驚厥。

（二）對心血管系統(tǒng)的作用：

咖啡因?qū)π难艿淖饔?，有中樞性和末梢性雙重作用，且兩方面作用表現(xiàn)相反。在一般情況下，外周性作用占優(yōu)勢。另外，還有植物神經(jīng)反應(yīng)性因素、藥物的劑量、用藥后的反應(yīng)及機(jī)體的敏感性、耐受性等，皆與本品對心血管系統(tǒng)作用有關(guān)。與機(jī)能狀態(tài)，劑量等有密切關(guān)系。

1、心臟：較小劑量時，興奮迷走N中樞，心率減慢，治療量，可直接興奮心肌的作用占優(yōu)勢，心肌收縮有力，心率及心輸出量均增加，這是有利于治療作用的，必須指出由于大劑量的咖啡因直接興奮心肌，并因降低外周阻力所產(chǎn)生的反射機(jī)制，往往發(fā)生心動過速，甚至心率不齊，在臨床用藥時，應(yīng)按照病畜原來的心臟情況考慮到這一因素。

2、對血管和血壓的作用，咖啡因直接作用于血管平滑肌，可使血管擴(kuò)張，但由于對血管運(yùn)動中樞作用，又可使血管收縮，但在治療量，對血管擴(kuò)張占優(yōu)勢，結(jié)果使冠狀血管、肺血管、腎血管，骨骼肌血管擴(kuò)張，這對改善心、肺、腎病的病理狀態(tài)都有重要意義，對腦血管是收縮的，可治療偏頭痛。

對血壓有升壓因素（能興奮延腦血管運(yùn)動中樞和心臟功能），又有降壓因素（擴(kuò)張血管平滑肌和迷走N中樞興奮），結(jié)果使血壓變化不大。

最后表現(xiàn)為心臟活動增強(qiáng)，稍有升高血壓，對失調(diào)的血壓則可使血壓回升。

（三）對平滑肌的作用：

除對血管平滑肌有舒張作用外，對支氣管平滑肌、腸道與胃腸道平滑肌亦有舒張作用。但對胃腸道平滑肌則是小劑量其興奮作用，大劑量可解除其痙攣，無治療意義。茶堿對平滑肌作用比咖啡因強(qiáng)?？Х纫蚰苁寡芷交　⒅夤芷交〖澳懝芷交∮兴神Y作用，此類藥中氨茶堿最明顯，故多用于平喘。

（四）對泌尿系統(tǒng)的作用： 主要是加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量；腎血管舒張，腎血流量增加，提高腎小球的濾過率，抑制腎小管對鈉離子的重吸收所致。

1、咖啡因藥物能抑制腎小管對鈉離子的再吸收，因而尿量增加，喝茶利尿。、又由于加強(qiáng)心肌收縮力，從而增加心輸出量和腎血流量，提高腎小球?yàn)V過率，也有利于利尿作用。

（五）對橫紋?。嚎Х纫?qū)M紋肌有直接興奮作用，使肌肉工作更為持久，并可使疲勞很快消失，由于興奮大腦皮層，改善血液循環(huán)，對提高工作能力，仍然為主導(dǎo)方面。

（六）對胃液的分泌作用：咖啡因有增強(qiáng)胃液分泌作用，主要是由于直接興奮胃液腺細(xì)胞的結(jié)果。

綜上所述咖啡因興奮中樞和強(qiáng)心作用，比較確實(shí)，又有利尿、平喘、增強(qiáng)骨骼肌工作能力的作用，故臨床上廣泛應(yīng)用。

（七）咖啡因?qū)趋兰∮兄苯幼饔茫杭訌?qiáng)其收縮力，在離體標(biāo)本中已經(jīng)證實(shí)，能解除疲勞，提高骨骼肌工作能力，主要是由于它的中樞興奮作用。作用機(jī)理cAMP圖

（1）cAMP影響細(xì)胞活性，激活磷酸化酶與脂肪酶，促進(jìn)糖元和脂肪分解——提供能量。（2）通過cAMP可激活蛋白的磷酸化，增加Ca2+的通透性，使胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，并使細(xì)胞內(nèi)呈結(jié)合狀態(tài)的鈣變成游離的鈣，使胞漿內(nèi)游離的Ca2+增多，從而興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮。

（3）降低平滑肌的緊張度，cAMP增加，使受體興奮，松弛支氣管平滑肌。（4）加強(qiáng)骨骼肌收縮作用，cAMP可促進(jìn)結(jié)合鈣釋放，分解糖元供能。

（5）對肝臟功能：腺體分泌垂體激素、前列腺素及對血小板活動等都有廣泛作用。

咖啡因能抑制磷酸二酯酶，增加和延長cAMP的作用。同擬腎上腺素能增強(qiáng)cAMP具有協(xié)同作用。在興奮心肌、抑制平滑肌，提高代謝率等方面的作用一致。具有興奮心肌、松弛平滑肌、提高代謝率、活化新陳代謝方面有作用?！緫?yīng)用】

（1）做為中樞興奮藥，用于對抗中樞抑制藥中毒，以及某些細(xì)菌傳染病所引起的呼吸中樞抑制和昏迷等，也用于重劇勞役引起的過勞，多用安鈉加。

（2）作為強(qiáng)心劑：用于治療各種疾病所引起的急性心力衰竭。在伴有精神沉郁，水腫、過勞、心跳不超過100次，全身衰竭時更為適宜。可使用安鈉加及氨茶堿。（3）作為平喘藥，用于支氣管喘息，多使用氨茶堿。

（4）作為利尿藥，可用于各種水腫，常用利尿素和氨茶堿。

（5）咖啡因與溴化物合用，制成巴浦洛夫合劑，可調(diào)整大腦皮層抑制過程與興奮過程的平衡，在人可用于治療神經(jīng)官能癥。由于興奮與抑制過程平衡的恢復(fù)，有助于調(diào)節(jié)胃腸蠕動和消除疼痛，故獸醫(yī)臨床多用安溴注射液治療馬屬動物的腸痙攣或腸便秘及鎮(zhèn)靜?！居梅ā?/p>

內(nèi)服，皮下、肌內(nèi)、靜脈注射?！局苿?/p>

（1）苯甲酸鈉咖啡因：又名安鈉加，是咖啡因與苯甲酸鈉（安息香酸鈉）的混合物，含無水咖啡因47—50%，為白色粉末，無臭、味苦，易溶于水。（2）苯甲酸鈉咖啡因注射液；（3）安溴注射液。

尼克剎米（Nikethamide，Coramine）又名可拉明。為人工合成品?！纠砘再|(zhì)】本品為無色澄明或淡黃色油狀液，置冷處，即成結(jié)晶性團(tuán)狀。略帶特臭，味苦，有引濕性。能與水、乙醚、氯仿、丙酮和乙醇混合。25%水溶液的PH為6.0-7.8。

【藥動學(xué)】內(nèi)服或注射均易吸收，通常以注射法給藥。作用維持時間短暫，一次靜脈注射僅持續(xù)5-10min。在體內(nèi)部分轉(zhuǎn)變成煙酰胺，再被甲基化成為N-甲基煙酰胺經(jīng)尿排出。

【藥理作用】本品主要直接興奮延髓呼吸中樞，亦可刺激頸動脈體和主動脈弓化學(xué)感受器，反射性興奮呼吸中樞，使呼吸加快加深，并提高呼吸中樞對CO2的敏感性。對大腦，血管運(yùn)動中樞和脊髓有較弱的興奮作用，對其他器官無直接興奮作用。過大劑量可引起驚厥，但安全范圍較寬。

【應(yīng)用】常用于各種原因引起的呼吸抑制。如中樞抑制藥中毒，因疾病引起的中樞性呼吸抑制。CO中毒、溺水、新生仔畜窒息等。

經(jīng)驗(yàn)證明，在解救中樞抑制藥中毒方面，本品對嗎啡中毒效果好于對巴比妥類中毒。本品以靜脈注射間歇給藥方法為優(yōu)。注射速度不宜過快?！居梅ā快o脈，肌內(nèi)或下皮注射。

【制劑】尼可剎米注射液（Nikethamide Injection）回蘇靈（Dimefline）

又名二甲弗林。為人工合成的黃酮衍生物。用其鹽酸鹽。

【性質(zhì)】為白色結(jié)晶性粉末。味微苦。溶于水和乙醇，不溶于乙醚和氯仿。應(yīng)遮光陰涼處保存。

【作用與應(yīng)用】本品可直接興奮呼吸中樞，藥效強(qiáng)于尼克剎米和戊四氮，可增加肺換氣量，降低動脈血的CO2分壓，提高血氧飽和度。回蘇靈見效快，療效顯著，并有蘇醒作用。主要用于中樞抑制藥過量，一些傳染病及藥物中毒所致的中樞性呼吸抑制。本品過量易引起驚厥，可用短效巴比妥類解救。孕畜禁用。

【用法與用量】肌內(nèi)、靜脈注射，一次量，馬、牛40-80mg，羊、豬8-16mg；靜脈注射時用葡萄糖注射液稀釋后緩慢注入。

【制劑】回蘇靈注射液（Dimefline Injection）多沙普倫（Doxapram Dopram）

又名多普蘭。為人工合成的新型呼吸興奮藥。

【作用與應(yīng)用】多普蘭興奮呼吸作用類似尼可剎米，但比后者強(qiáng)。作用機(jī)理相同。本品可用于：①吸入性麻醉藥與巴比妥類藥物所致呼吸中樞抑制的專用藥； ②難產(chǎn)或剖腹產(chǎn)后新生子畜呼吸刺激藥；

③馬，犬，貓等動物麻醉中或麻醉后加強(qiáng)呼吸機(jī)能，加快蘇醒及恢復(fù)反射等?！居梅ā快o脈注射或靜滴。

【制劑】鹽酸多沙普倫注射液（Doxapram Hydrochoride Injection）士的寧（Strychnine）

又名番木鱉堿。是由植物番木鱉或馬錢子的種子中提取的一種生物堿。

【理化性質(zhì)】為無色棱狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。無臭，味極苦。避光保存。溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。應(yīng)避光保存。

【藥動學(xué)】本品肌內(nèi)或注射均能迅速吸收，并較均勻地進(jìn)行分布。在肝臟內(nèi)氧化代謝破壞，約20%以原形由尿及唾液腺等排泄。排泄緩慢，易產(chǎn)生蓄積作用?！舅幚碜饔谩渴康膶幠苓x擇性地提高脊髓興奮性。治療量的士的寧可增強(qiáng)脊髓反射的應(yīng)激性，縮短脊髓反射時間，神經(jīng)沖動易傳導(dǎo)，骨骼肌張力增加。中毒劑量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有部位皆產(chǎn)生興奮作用，可使全身骨骼肌同時攣縮，發(fā)生強(qiáng)直性驚厥。作用機(jī)理：研究認(rèn)為士的寧是通過與甘氨酸受體結(jié)合，競爭性阻斷脊髓潤紹細(xì)胞釋放的突觸后抑制性遞質(zhì)甘氨酸，從而阻斷了潤紹細(xì)胞的返回抑制和交互抑制功能，即通過解除抑制而起到興奮作用。表現(xiàn)出運(yùn)動神經(jīng)元的興奮沖動過度擴(kuò)散，肌肉緊張度過高；伸肌與屈肌不能協(xié)調(diào)，使骨骼肌強(qiáng)直性收縮。

士的寧對脊髓的呼吸中樞，血管運(yùn)動中樞；大腦皮層和視、聽分析器亦有一定的興奮作用?！緫?yīng)用】用小劑量治療脊髓性不全麻痹

士的寧毒性大，安全范圍小，若劑量過大或反復(fù)應(yīng)用，易造成蓄積性中毒。中毒時間可用水合氯醛或巴比妥類藥物解救，并應(yīng)保持環(huán)境安寧，避免光、聲音等各種刺激?！居梅ā科は伦⑸洹?/p>

【制劑】硝酸士的寧注射液（Strychnine Hydrochloride Injection）