第一篇：生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)[最終版]

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生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

一、前言

穩(wěn)定性研究是貫穿于整個(gè)藥品研發(fā)階段和支持藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容,是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù)，可以用于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)。為規(guī)范生物制品穩(wěn)定性研究，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。

本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于生物制品的原液、成品或中間產(chǎn)物等的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)、結(jié)果的分析等。對(duì)于一些特殊品種，如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開展相應(yīng)的研究。

生物制品穩(wěn)定性研究與評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求。

二、研究?jī)?nèi)容

開展穩(wěn)定性研究之前，需建立穩(wěn)定性研究的整體計(jì)劃或方案，包括研究樣品、研究條件、研究項(xiàng)目、研究時(shí)間、運(yùn)輸研究、研究結(jié)果分析等方面。

生物制品穩(wěn)定性研究一般包括實(shí)際貯存條件下的實(shí)時(shí)[鍵入文字] 穩(wěn)定性研究（長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究）、加速穩(wěn)定性研究和強(qiáng)制條件試驗(yàn)研究。長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究可以作為設(shè)定產(chǎn)品保存條件和有效期的主要依據(jù)。加速和強(qiáng)制條件試驗(yàn)可以用于了解產(chǎn)品在短期偏離保存條件和極端情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，為有效期和保存條件的確定提供支持性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性研究過程中采用的檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，檢測(cè)過程需合理設(shè)計(jì)，應(yīng)盡量避免人員、方法或時(shí)間等因素引入的試驗(yàn)誤差。長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究采用方法應(yīng)與產(chǎn)品放行檢測(cè)用方法相一致；中間產(chǎn)物或原液及成品加速、強(qiáng)制條件試驗(yàn)檢測(cè)用方法應(yīng)根據(jù)研究目的和樣品的特點(diǎn)采用合理、敏感的方法。

穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮各個(gè)環(huán)節(jié)樣品貯存的累積保存時(shí)間對(duì)最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

（一）樣品

研究樣品通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液，對(duì)因不能連續(xù)操作而需保存一定時(shí)間的中間產(chǎn)物也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批。各個(gè)階段穩(wěn)定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量應(yīng)一致（即具有代表性），批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要。研究用成品應(yīng)來自不同批次原液。成品穩(wěn)定性研究應(yīng)采用與實(shí)際貯存相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)；原液或中間產(chǎn)物穩(wěn)定性研究可以采用與實(shí)際[鍵入文字] 應(yīng)用相同的材質(zhì)或材料的容器和密封系統(tǒng)。

穩(wěn)定性研究中可以根據(jù)檢測(cè)樣品的代表性，合理的設(shè)計(jì)研究方案，減少對(duì)部分樣品的檢測(cè)頻度或根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)（如規(guī)格）選擇部分代表性檢測(cè)項(xiàng)目。原則上，濃度不一致的多種規(guī)格的產(chǎn)品，均應(yīng)按照要求分別開展穩(wěn)定性研究。

（二）條件

穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對(duì)研究條件進(jìn)行摸索和優(yōu)化。穩(wěn)定性研究條件應(yīng)充分考慮到今后的貯存、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過程。根據(jù)對(duì)各種影響因素（如溫度、濕度、光照、反復(fù)凍融、振動(dòng)、氧化、酸堿等相關(guān)條件）的初步研究結(jié)果，制定長(zhǎng)期、加速和強(qiáng)制條件試驗(yàn)等穩(wěn)定性研究方案。

1．溫度

長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實(shí)際保存條件相一致；強(qiáng)制條件試驗(yàn)中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的；加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長(zhǎng)期與強(qiáng)制條件試驗(yàn)之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實(shí)際保存條件的情況。

2.濕度

如能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略；否則，需要開展相關(guān)研究。

[鍵入文字] 3．反復(fù)凍融

對(duì)于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

4．其他

光照、振動(dòng)和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進(jìn)行設(shè)計(jì)。

另外，液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到產(chǎn)品的放臵方向，如正立、倒立或水平放臵等。

模擬實(shí)際使用情況的研究應(yīng)考慮產(chǎn)品使用、存放的方式和條件，如注射器多次插入與抽出的影響等。對(duì)于一些生物制品，如用于多次使用的、單次給藥時(shí)間較長(zhǎng)的（如靜脈滴注）、使用前需要配制的、特殊環(huán)境中使用的（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）、以及存在配制或稀釋過程的小容量劑型等特殊使用情況的產(chǎn)品，應(yīng)開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以評(píng)估實(shí)際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

（三）項(xiàng)目

考慮到生物制品自身的特點(diǎn)，穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種物理、化學(xué)和生物學(xué)等試驗(yàn)方法，針對(duì)多個(gè)研究項(xiàng)目對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的分析與檢定。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括產(chǎn)品敏感的，且有可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和/或有效性的考查項(xiàng)目，如生物學(xué)活性、純度和含量等。根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)，應(yīng)考慮設(shè)定相關(guān)的考察項(xiàng)目，如注射用無菌粉末應(yīng)考察其水分含量的[鍵入文字] 變化情況；液體劑型應(yīng)采用適宜的方法考察其裝量變化情況等。對(duì)年度檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，產(chǎn)品應(yīng)盡可能進(jìn)行檢測(cè)項(xiàng)目的全面檢定。

1．生物學(xué)活性

生物學(xué)活性檢測(cè)是生物制品穩(wěn)定性研究中的重點(diǎn)研究項(xiàng)目。一般情況下，生物學(xué)活性用效價(jià)來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位。研究中使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)。另外，還需要關(guān)注應(yīng)用參考品的一致性和其自身的穩(wěn)定性。同時(shí)，可依據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)考慮體內(nèi)生物學(xué)活性、體外生物學(xué)活性或其他替代方法的研究。

2．純度

應(yīng)采用多種原理的純度檢測(cè)方法進(jìn)行綜合的評(píng)估。降解產(chǎn)物的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來制定。長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)有新的降解產(chǎn)物出現(xiàn)或者是含量變化超出限度時(shí)，建議對(duì)其進(jìn)行鑒定，同時(shí)開展安全性與有效性的評(píng)估。對(duì)于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測(cè)純度的樣品，應(yīng)提出替代試驗(yàn)方法，并證明其合理性。

3．其他

其他一些檢測(cè)項(xiàng)目也是生物制品穩(wěn)定性研究中較為重要的方面，需在穩(wěn)定性研究中加以關(guān)注。如，含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時(shí)間)、[鍵入文字] 可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如果初步穩(wěn)定性試驗(yàn)有跡象表明這些物質(zhì)的反應(yīng)或降解對(duì)藥品質(zhì)量有不良影響時(shí)，應(yīng)在穩(wěn)定性研究中加以監(jiān)測(cè)。穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到包裝容器和密封系統(tǒng)可能對(duì)樣品具有潛在的不良影響，在研究設(shè)計(jì)過程中應(yīng)關(guān)注此方面。

（四）時(shí)間

長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究時(shí)間點(diǎn)設(shè)定的一般原則是，第一年內(nèi)每隔三個(gè)月檢測(cè)一次，第二年內(nèi)每隔六個(gè)月檢測(cè)一次，第三年開始可以每年檢測(cè)一次。如果有效期（保存期）為一年或一年以內(nèi)，則長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究應(yīng)為前三個(gè)月每月檢測(cè)一次，以后每三個(gè)月一次。在某些特殊情況下，可靈活調(diào)整檢測(cè)時(shí)間，比如，基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，可有針對(duì)性的對(duì)產(chǎn)品變化劇烈的時(shí)間段進(jìn)行更密集的檢測(cè)。原則上，長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定。強(qiáng)制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不合格。

申報(bào)臨床試驗(yàn)階段的穩(wěn)定性研究，應(yīng)可以說明產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性情況。申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí)，穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。

（五）運(yùn)輸穩(wěn)定性研究

[鍵入文字] 生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸，對(duì)產(chǎn)品（包括原液和成品）的運(yùn)輸過程應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗(yàn)證研究。穩(wěn)定性研究中需充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時(shí)間、條件（溫度、濕度、振動(dòng)情況等）、產(chǎn)品包裝情況（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放臵情況和監(jiān)控器情況（溫度監(jiān)控器的數(shù)量、位臵等）等。穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)模擬運(yùn)輸時(shí)的最差條件，如運(yùn)輸距離、振動(dòng)頻率和幅度及脫冷鏈等。通過驗(yàn)證研究，應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評(píng)估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對(duì)于需要冷鏈運(yùn)輸?shù)漠a(chǎn)品，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時(shí)間等制定相應(yīng)的要求。

（六）結(jié)果的分析

穩(wěn)定性研究中應(yīng)建立合理的結(jié)果評(píng)判方法和可接受的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。研究中不同檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)分別進(jìn)行分析；同時(shí)，還應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性的綜合評(píng)估。

同時(shí)開展研究的不同批次的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有較好的一致性，建議采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)批間的一致性進(jìn)行判斷。同一批產(chǎn)品，在不同時(shí)間點(diǎn)收集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢(shì)分析，用以判斷降解情況。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在考慮到方法學(xué)變異的前提下，參考臨床用研究樣品的檢測(cè)值對(duì)其進(jìn)行制定或修正，該標(biāo)準(zhǔn)不能低于產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評(píng)估，明確產(chǎn)品的敏[鍵入文字] 感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）。

三、標(biāo)示

根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，需在產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽中明確產(chǎn)品的貯存條件和有效期。不能冷凍的產(chǎn)品需另行說明。若產(chǎn)品要求避光、防濕或避免凍融等，建議在各類容器包裝的標(biāo)簽中和說明書中注明。對(duì)于多劑量規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)標(biāo)明開啟后最長(zhǎng)使用期限和放臵條件。對(duì)于凍干制品，應(yīng)明確凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應(yīng)包括溶解后的貯存條件和最長(zhǎng)貯存期。

四、名詞解釋

降解產(chǎn)物：產(chǎn)品在貯存過程中隨時(shí)間發(fā)生變化而產(chǎn)生的物質(zhì)。這種變化可能發(fā)生在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中或貯存過程中，如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質(zhì)水解等。

中間產(chǎn)物：生產(chǎn)過程中形成的、為下一步工藝所用的物質(zhì)，不包括原液。

有效期:產(chǎn)品可供臨床正常使用的最大有效期限（天數(shù)、月數(shù)或年數(shù)）。該有效期是根據(jù)在產(chǎn)品開發(fā)過程中進(jìn)行穩(wěn)定性研究獲得的貯存壽命而確定。

保存期:原液和中間產(chǎn)物等在適宜的貯存條件下可存放的時(shí)間。

長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究：實(shí)際貯存條件下開展的穩(wěn)定性研究，[鍵入文字] 用于制定產(chǎn)品的有效期和原液的保存期。

加速穩(wěn)定性研究：高于實(shí)際貯存溫度條件下的穩(wěn)定性研究。通常是指37℃或室溫。

強(qiáng)制條件試驗(yàn):影響較為劇烈的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，如高溫、光照、振動(dòng)、反復(fù)凍融、氧化等。

[鍵入文字]

第二篇：美國FDA提交藥品和生物制品穩(wěn)定性文件的指南1987年

美國FDA提交藥品和生物制品穩(wěn)定性文件的指南

1987年

Ⅰ.導(dǎo)言

本指南提供：

——推薦穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)，以制訂適宜的有效期和儲(chǔ)存要求(見Ⅲ部分)。

——推薦為新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新藥申請(qǐng)(NDA's)(V部分)和生物制品許可證申請(qǐng)(PLA's)(Ⅵ部分)所提交給藥品和生物制品中心(CDB)的穩(wěn)定性資料和數(shù)據(jù)。

這個(gè)指南是根據(jù)21CFRl0．90發(fā)布的，申請(qǐng)人可根據(jù)指南提交用于人類藥品和生物制品的穩(wěn)定性文件，也可遵循其他方法。當(dāng)選擇其他方法時(shí)，勸告申請(qǐng)人預(yù)先與FDA討論此方法，以防止財(cái)務(wù)的支出和準(zhǔn)備的全部工作提交后被決定不能接受。

目的是提供符合規(guī)章要求的方法，如下所列：

新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)CFR 312．23(a)(7)

新藥申請(qǐng)CFR 314．50

簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)CFR 314．55

生物制品許可證申請(qǐng)CFR 601．2

增補(bǔ)CFR 314．70

本指南提供的制定有效期方法來自至少三個(gè)不同批次的藥品，以保證統(tǒng)計(jì)可接受的提議期限可靠。不管怎樣，生產(chǎn)者認(rèn)識(shí)到通過穩(wěn)定特性的不斷評(píng)價(jià)來進(jìn)—步確定估計(jì)有效期的可靠是重要的，在生產(chǎn)者的穩(wěn)定性方案方面，這樣繼續(xù)確定有效期將是重點(diǎn)考慮的事。

Ⅱ.定義

1．加速試驗(yàn)(Accelerated resting)：通過采用最不利的貯存條件，對(duì)原料藥或藥物制劑的化學(xué)或物理降解增長(zhǎng)的速率進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，其目的是確定動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)言暫定的有效期。“加速試驗(yàn)”又稱“應(yīng)力試驗(yàn)”。

2．批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案(Approved stability study protocol)：編寫詳細(xì)的計(jì)劃以符合批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)，同時(shí)應(yīng)用于產(chǎn)生和分析在整個(gè)有效期內(nèi)的可接受的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；也可以利用所產(chǎn)生的相近的數(shù)據(jù)延長(zhǎng)有效期。

3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定義，“批次”的意思是一種特定質(zhì)量的藥品或其他物質(zhì)，在規(guī)定的范圍內(nèi)具有同一的特性和質(zhì)量，并且是在相同生產(chǎn)周期內(nèi)按照相同的生產(chǎn)程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。

4．原料藥(Bulk drug substance)：在配制前，具有藥理活性組成的藥品。

5．承諾(Commitment)：由新藥申請(qǐng)、簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)或生物制品許可證申請(qǐng)的申請(qǐng)人簽署的聲明，在一個(gè)申請(qǐng)批準(zhǔn)以后，在工業(yè)生產(chǎn)批次實(shí)施(或完成)規(guī)定的研究。在提供的特殊產(chǎn)品(容器—密封件)的數(shù)據(jù)沒有包括其整個(gè)有效期時(shí)，按承諾獲得的數(shù)據(jù)來代替自身數(shù)據(jù)可以被接受，但要有充分的數(shù)據(jù)和高度的把握來預(yù)測(cè)有效的結(jié)果(例當(dāng)—個(gè)新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)僅來自試驗(yàn)?zāi)M或中間規(guī)模而不是生產(chǎn)批次，或當(dāng)補(bǔ)充件批準(zhǔn)時(shí)其數(shù)據(jù)沒有包括整個(gè)有效期時(shí))。承諾構(gòu)成—個(gè)協(xié)議以：

——實(shí)施或完成所希望的研究。

——按照給FDA的規(guī)定，定期提交結(jié)果。

——一旦發(fā)現(xiàn)有不符合藥品批準(zhǔn)規(guī)格的批次，要從市場(chǎng)撤回：如果申請(qǐng)人能證明這—偏差是單一事件，且不影響藥品的安全性和有效性者，則申請(qǐng)者應(yīng)立即和復(fù)檢部門討論并提供對(duì)該批次繼續(xù)銷售的正當(dāng)理由。在銷售藥品中的變化或變質(zhì)需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求報(bào)告。

6．藥品（Drug product)：按21CFR210．3(b)(4)定義，“藥品”是已完成的制劑(如：片劑、膠囊、溶液劑等)。通常含有—種活性藥物成分，與非活性成分配合，但不是必需的。

7．有效期(Expiration date)：指在容器標(biāo)簽上注明的時(shí)期，是表示在此期間產(chǎn)品能保持在規(guī)定的范圍內(nèi)。如果有效期只有—個(gè)月或—年，則可認(rèn)為產(chǎn)品直到這個(gè)月的最后—天都符合規(guī)定。

8．有效期限(Expiration dating period)：藥品制造后能保持在所批準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)的一段時(shí)間。有效期限是被用于確定各個(gè)批次有效期的，假如在批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)與得到的數(shù)據(jù)相符合，僅在報(bào)告中被延長(zhǎng)，否則，在變動(dòng)前應(yīng)補(bǔ)充修訂要求FDA認(rèn)可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。

9．批次（Lot）：按21CFR 210．3（b）（10）的定義是一批或一批的特定的部分，在規(guī)定的限度內(nèi)，具有相同的性質(zhì)和質(zhì)量；或在藥品生產(chǎn)情況下指單位時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)的具有相同特性的量或在能保證具有相同性質(zhì)和質(zhì)量并符合規(guī)定的限度的情況下生產(chǎn)的數(shù)量。

10．原始的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(Primary stability data)：在藥品中，在適用于市場(chǎng)的貯存條件下，用所建議的密閉容器—密閉件，貯存整個(gè)所建議的有效期所得的數(shù)據(jù)。

11．隨機(jī)樣品(Random sample)：選取樣品單位是從一大批的單元中選擇，使得樣品在給定單元中包含的幾率可限定。在樣品中，每—個(gè)單元的隨機(jī)樣品具有同等的機(jī)會(huì)，隨機(jī)樣品通常在許多統(tǒng)計(jì)學(xué)教材的隨機(jī)數(shù)目附表中選擇。

12．穩(wěn)定性指示的方法學(xué)(Stability—Indicating methodology)：定最分析的方法是根據(jù)藥品每種活性組分的結(jié)構(gòu)特征、化學(xué)的或生物的特性以及從它的降解產(chǎn)物中區(qū)分每種活性組分，使得活性組分量能準(zhǔn)確測(cè)定。

13．穩(wěn)定性(Stability)：藥品保持在規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，保證其特性、含量(效價(jià))濃度、質(zhì)量和純度的能力。

14．含量(效價(jià))(Strength)：活性組分要定量測(cè)定，其他組分也需要定量，如酒精和防腐劑(見21CFR210．3(b)(16))。

15．應(yīng)力試驗(yàn)(Stress testing)：見“加速試驗(yàn)”。

16．基礎(chǔ)性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(Supportive stability bata)：這個(gè)數(shù)據(jù)不同于原始的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。例如不投入市場(chǎng)的研究性配方的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；關(guān)于原料藥物的加速研究；已發(fā)表的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；由代理機(jī)構(gòu)具有適當(dāng)?shù)呐鷾?zhǔn)信件而參考檔案中其他的提交件；準(zhǔn)備投入市場(chǎng)藥品的加速研究；容器有關(guān)試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告和其他準(zhǔn)備制訂有效期和貯存條件的基礎(chǔ)資料的科學(xué)原理的闡述。

17．暫定的有效期(Tentative expiration dating period)暫定的有效期是從不是全周期的數(shù)據(jù)中設(shè)定(例加速研究)，并選用準(zhǔn)備上市藥品的容器—密閉件。

Ⅲ．穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)和說明

穩(wěn)定性草案的設(shè)計(jì)應(yīng)包含原料藥和藥品的穩(wěn)定性測(cè)定，以及與樣品和分析數(shù)據(jù)有關(guān)的統(tǒng)計(jì)的方法學(xué)。

穩(wěn)定性指示方法應(yīng)通過生產(chǎn)廠家的驗(yàn)證(與規(guī)定的準(zhǔn)確度和精確度)、以及充分詳細(xì)的描述，以得到FDA實(shí)驗(yàn)室的批準(zhǔn)驗(yàn)證[1]。

按21CFR314．70(d)(5)部分新藥申請(qǐng)規(guī)定的修訂看，更應(yīng)注意嚴(yán)格設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究的重要性，因?yàn)橹恍柰ㄟ^提交的從批準(zhǔn)的穩(wěn)定性草案中得到的整個(gè)貨架壽命的數(shù)據(jù)能申請(qǐng)延長(zhǎng)有

效期，而不需再補(bǔ)充申請(qǐng)。

A．原料藥的概況

在規(guī)定的貯存條件下，原料藥穩(wěn)定性資料有助于在制定配方前對(duì)完整分子的特性變化進(jìn)

行鑒別。對(duì)于所有制劑的原料藥，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有不穩(wěn)定特性時(shí)，可在穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)草案中加入貯存條件。根據(jù)指南的意圖，對(duì)在相同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種新藥，研究以規(guī)定原料藥穩(wěn)定性概況只需一次。這些研究也可用于規(guī)定包裝要求、貯存條件以及所定的效期(抗生素)。

當(dāng)需要充足的穩(wěn)定性資料時(shí)，不論是從原先的研究中還是從文獻(xiàn)中得到，原料藥的穩(wěn)定性研究足不可避免的[2]。作為穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的方案應(yīng)包括環(huán)境溫度和加速條件下的貯存。加速試驗(yàn)條件—般包括：溫度(例5℃、50℃和75℃)、濕度(需要時(shí)；例75％或更高)、以及在—各種電磁輻射波長(zhǎng)中的暴露(例：190—780nm即紫外和可見光區(qū))[36]。必要時(shí)適宜于在敞開的容器中進(jìn)行。

對(duì)原料藥的溶液或混懸液，建議采用下列條件評(píng)估其穩(wěn)定性研究： ——酸堿度pH； ——高氧氣壓；

——在研究中，作為產(chǎn)品的配方的添加物的存在。

這對(duì)檢測(cè)、離析和鑒別降解產(chǎn)物是重要的：如果可能，對(duì)降解產(chǎn)物應(yīng)能定量，并確定其反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。

B．藥品

樣品穩(wěn)定性研究的制訂應(yīng)在模擬藥品成品生產(chǎn)條件下進(jìn)行，并應(yīng)包括在標(biāo)簽注明的溫度下用于市場(chǎng)包裝的貯藏，需要對(duì)有效期的說明。藥品的加速試驗(yàn)常用于鑒別在貯存和運(yùn)輸期間遇到的潛在問題，并提供估計(jì)的有效期。其他特殊的研究對(duì)特殊的藥品是重要的(見Ⅲ．B．6．a(chǎn)—m)。

在設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)考慮以下內(nèi)容。

1．容器—密封件

每種上市藥品的容器—密封件類型，凡有不同于其他容器—密閉件的組成或設(shè)計(jì)者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其內(nèi)襯如何相似，應(yīng)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，包括防止兒童觸及、防止損壞等等。提供給醫(yī)生的藥品如果與上市的包裝不同，也應(yīng)包括在穩(wěn)定性研究中。在貯存期間，若在藥品和容器—密封件間有相互影響，以及可能浸瀝人在藥品處方中的雜質(zhì)應(yīng)有靈敏的方法測(cè)定，若可能應(yīng)定量，這是必要的，即使容器—密封件符合相應(yīng)的檢驗(yàn)，例如在美國藥典中有概述的塑料容器、橡膠或塑料密封件。

對(duì)多數(shù)固體制劑，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只需得到用于市場(chǎng)的最大和最小容器—密封件的，中間尺寸的容器—密封件應(yīng)有完全相同的組成。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)提交多單元的容器的所有尺寸，例如非腸道藥，氣霧劑等(詳見Ⅲ．B．6附錄)。①

①

原文未見附錄，但此處未做處壩——澤者注。

在研究草案中，應(yīng)對(duì)包裝容器—密封件的完整性加以評(píng)估。宜在大于75％相對(duì)濕度，在37℃下可做粘著性能的應(yīng)力試驗(yàn)。

2．極限溫度波動(dòng)

在選擇藥品儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件時(shí)應(yīng)考慮溫度波動(dòng)的影響(即包裝好的藥品應(yīng)經(jīng)受得住模擬在藥品銷售過程中可能碰到的溫度條件的變化)。

3．貯藏溫度

在穩(wěn)定性研究期間采用的實(shí)際貯藏溫度(數(shù)值)應(yīng)注明。

4．微生物質(zhì)量

含有防腐劑的藥品的微生物污染的控制必須監(jiān)測(cè)防腐劑的含量(最少在藥品有效明的開

始和最后)，可通過微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)來完成(如對(duì)未開封的藥品進(jìn)行美國藥典的抗微生物防

腐劑有效性試驗(yàn))或通過防腐劑的化學(xué)含量測(cè)定法。當(dāng)防腐劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量較低時(shí)，必需達(dá)到有效的微生物控制限度。若按定期性進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)[7]，做化學(xué)含量測(cè)定就可以。對(duì)多用途的容器在使用條件下充分考慮防腐劑系統(tǒng)是特別重要的(如非腸道藥品、糖漿劑、輸液、懸浮液等)[8]。

對(duì)需控制的微生物質(zhì)量和不含防腐劑的非滅菌制劑應(yīng)住在有效期內(nèi)按生物負(fù)荷的發(fā)放規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)在規(guī)定的間隔時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)(如美國藥典的微生物限度試驗(yàn))。另外，建議時(shí)局部用藥也要進(jìn)行局部病原休試驗(yàn)，因可鑒定潛在的危害性(如假單孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；對(duì)于瓶裝的局部用藥和眼科用藥，模擬使用試驗(yàn)是合乎需要的。

5．變質(zhì)藥產(chǎn)品

當(dāng)發(fā)現(xiàn)變質(zhì)產(chǎn)品時(shí)，若可能，應(yīng)按以下內(nèi)容呈報(bào)：

——名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)；

．

——有關(guān)生物作用及該濃度可能導(dǎo)致的重大影響的交叉參考資料；

——分離和精制程序；

——形成機(jī)理，包括反應(yīng)的順序(見Ⅲ．C．1．c)；

——物理和化學(xué)性質(zhì)；

——預(yù)期存住的水平或濃度的檢驗(yàn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)；

——所具有的標(biāo)準(zhǔn)，目前濃度要求的規(guī)格和試驗(yàn)說明；

——指出藥理活性與否。

6．特殊藥品可行性設(shè)計(jì)考慮的—般原則

a．片劑：穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括下列片劑特性的試驗(yàn)一—外觀易碎性、硬度、顏色、氣味、含水量、含量(效價(jià))、溶解和溶出度。

b．膠囊：穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括下列特性試驗(yàn)——含量(效價(jià))、含水量、顏色、外觀、外形、易裂性和溶出度(對(duì)軟膠囊，裝填物溶劑應(yīng)檢查其沉淀、混濁度和pH)。

c．乳劑：下列特性應(yīng)檢查——外觀(象分界面)、顏色、氣味、pH、粘度和含量(效價(jià))。另外建議貯藏時(shí)橫置或倒置以評(píng)估其密閉件系統(tǒng)情況；建議采用熱(或)冷循環(huán)(如：在4℃—．45℃之間)[9] [10]。

d．口服液和混懸劑：檢查下列特性——外觀(沉淀、混濁)、含量(效價(jià))、pH、顏色、氣味、分散性、溶出度(混懸劑)和澄明度(溶液)。液體和混懸劑應(yīng)橫置或倒置貯藏，以便確定密封件系統(tǒng)與藥品接觸是否影響產(chǎn)品的完好性。應(yīng)備有貯存后的混懸劑的樣品，按標(biāo)簽注明進(jìn)行含量測(cè)定。

e．口服粉劑：多數(shù)口服粉劑需用藥前重新配制。檢查口服粉劑的下列特性—一外觀、含量(效價(jià))、顏色、氣味和含水量配制應(yīng)按標(biāo)簽介紹的進(jìn)行。對(duì)配制材料應(yīng)檢查其特殊性質(zhì)，包括外觀、pH、分散性和在推薦的貯藏期內(nèi)的含量(效價(jià))。

f．標(biāo)定劑量的吸入氣霧劑：所有大小規(guī)格的容器—密封件內(nèi)的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)檢查下列特性——含量(效價(jià))、每次動(dòng)作排出劑量、劑量數(shù)、顏色、澄明度(溶液)、顆粒大小分布(混懸劑)、發(fā)射劑的損失、壓力、閥門磨損及噴霧形式[11]。

因?yàn)槿萜鲀?nèi)容物是處于壓力下的，所以在整個(gè)有效期內(nèi)必須檢查填充容器的重量損失，對(duì)混懸劑、凝聚物(或溶化物)的形式可導(dǎo)致閥門阻塞或藥理作用下降，標(biāo)定閥門的腐蝕或墊片的損壞會(huì)影響藥物正確劑量。

用于呼吸系統(tǒng)藥品，對(duì)初次釋放藥液的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中保證不含致病性生物(如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和沙門氏菌)以及每瓶總微生物限量進(jìn)行規(guī)定是重要的。

g．局部和眼科用制劑：此類制劑主要包括軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、溶液劑及用于皮膚的非刻度的氣霧劑。對(duì)于局部用的軟膏、乳劑、洗劑和凝膠劑的穩(wěn)定性州究，應(yīng)按如下特性進(jìn)行檢測(cè)。

藥品：外觀、澄明度、顏色、均勻性、氣味、pH、再懸浮性(洗劑)、稠度、粒度分布、含量(效價(jià))和重量損失(塑料容器)。軟膏劑、糊劑及乳劑在裝置超過3．5g時(shí)，應(yīng)測(cè)定在溶器的表面、中部和底部的樣品。另外，對(duì)管裝的，應(yīng)檢測(cè)接近卷回打褶處的樣品。

對(duì)非刻度氣霧劑的評(píng)估應(yīng)包括：外觀、氣味、含量(效價(jià))、壓力、重量損失、凈重、噴出速度和噴霧形式。

對(duì)眼科制劑的評(píng)估(如乳劑、軟膏、溶液劑和混懸劑)應(yīng)包括下列藥品特性：外觀、氣味、稠度、pH、再懸浮性、粒度、均—性（混懸劑、乳劑、軟膏)、含量(效價(jià))和無菌。

h．小容量非腸道藥品(SVP’s)：小容量非腸道藥品包括含在極廣泛的制品及容器—密封件，都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。對(duì)這些藥品的評(píng)估至少應(yīng)包括：含量(效價(jià))、外觀、顏色、微粒數(shù)、pH、無菌和熱原(在一定的間隔內(nèi))。對(duì)粉針劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)說明，在可接受期限內(nèi)水分的保持和產(chǎn)品在整個(gè)建議的貯存期內(nèi)的穩(wěn)定性情況。

對(duì)再組成藥劑的穩(wěn)定性在按煦標(biāo)簽所推薦組成后測(cè)定。在整個(gè)預(yù)計(jì)的最長(zhǎng)的藥品組成的使用期限和在標(biāo)簽建議的條件下貯存，按適當(dāng)間隔測(cè)定的特殊參數(shù)是：外觀、氣味、顏色、pH、含量(效價(jià))、散度和微粒數(shù)。

對(duì)所有滅菌制劑應(yīng)采用多種方法測(cè)定，包括采用挑戰(zhàn)性試驗(yàn)評(píng)價(jià)容器—密封件的完整性，防腐劑(如存在)試驗(yàn)和(或)無菌試驗(yàn)來持續(xù)確信其無菌。

對(duì)最終滅菌的藥品，以提供最大工藝的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，其穩(wěn)定性研究應(yīng)評(píng)估并提供工藝致死率

(如F0、Mratls等)的最大釋放規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的合適程度。

非腸道藥品(除安瓿外)應(yīng)倒置或側(cè)放，以確定藥品或溶劑與密封件系統(tǒng)對(duì)接觸藥品完整性的影響或是否會(huì)導(dǎo)致化學(xué)物質(zhì)從密封材料中滲出。

i．大容量非腸道藥品(LVP’s)：大容量；非腸道藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)與小容量非腸道藥品相似，最低限度的評(píng)估應(yīng)包括含量(效價(jià))、外觀、顏色、澄明度、微粒數(shù)(美國藥典或相當(dāng)?shù)?，pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、無菌、熱原(在一定間隔)。

對(duì)所有的滅菌產(chǎn)品應(yīng)采取多種手段檢驗(yàn)，以保證其持續(xù)的無菌。如通過挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、防腐劑(如有)試驗(yàn)或無菌檢驗(yàn)來評(píng)估容器—密封件的完整性。

這些產(chǎn)品應(yīng)側(cè)放或倒置，以便確定接觸藥品的容器—密封件系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品的完整性影響或

從容器—密封件材料中滲出的化學(xué)物質(zhì)。

j．栓劑：應(yīng)評(píng)估其含量(效價(jià))、軟化程度、外觀和溶出度。同時(shí)從栓劑的硬化法觀察其老化作用以及藥物的多形體轉(zhuǎn)換。因此，控制和穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包含37℃時(shí)的溶解時(shí)間。

k．藥品添加劑：對(duì)任何用作另—種藥品添加劑的藥品都可能存在與配伍禁忌，因此，任何加入添加劑后的藥品(如非腸道藥品、氣霧劑)都必須做其混合物的穩(wěn)定性和相容性研究。

穩(wěn)定性研究草案應(yīng)提供0—6小時(shí)，6—8小時(shí)，8小時(shí)以上和24小時(shí)間隔或其他適當(dāng)?shù)拈g隔的試驗(yàn)，應(yīng)包括：

一一藥品和添加劑含量測(cè)定；

——pH(尤其是無緩沖的大容量非腸道藥品)，顏色、澄明度；

——微粒數(shù)；

一一與容器的相互作用。

1．作為藥物用于子宮內(nèi)和陰道的器具。

子宮器具(1UD’s)的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括：對(duì)非T型器具(框形)其水平管或其他部分的偏差、牽引線的抗張強(qiáng)度、包裝的完整性(如浸入部分的密封強(qiáng)度和無菌性)。

若器具中含有—個(gè)可通過緩釋膜往外釋放藥品的藥物庫應(yīng)檢測(cè)藥品總量、分解產(chǎn)物，并在上述試驗(yàn)中增加藥品釋放速度。

陰道器具如環(huán)形硅或其他可均勻釋放藥品的聚合物模子，必須檢測(cè)藥品釋放速度和外來滲入物質(zhì)對(duì)穩(wěn)定性的影響及藥品與模子的相容性。

m．生物制品：除特定藥品規(guī)定的參數(shù)外，還應(yīng)測(cè)定生物制品的生物活性。一般說來，正式的活性試驗(yàn)(21CFR部分600～680)或生產(chǎn)商對(duì)該藥品申報(bào)批準(zhǔn)材料中所述的活性試驗(yàn)即可。

C．統(tǒng)計(jì)學(xué)問題

根據(jù)21CFR314．70(d)(5)新藥申批應(yīng)在批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案基礎(chǔ)上進(jìn)行，如以整個(gè)貨架壽命的數(shù)據(jù)為依據(jù)延長(zhǎng)有效期。根據(jù)314．81(b)(2)，在補(bǔ)充申請(qǐng)沒有預(yù)先批準(zhǔn)時(shí)應(yīng)把這些變化寫在下一的報(bào)告中。穩(wěn)定性研究草案不但要描述穩(wěn)定性研究是如何設(shè)計(jì)和進(jìn)行的，還要描述在分析數(shù)據(jù)中統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用。采用方法在下述部分2中描述。若報(bào)告人希望采用其他的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，則必須在穩(wěn)定性研究草案中描述。這部分的第一部分描述的是與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有關(guān)的穩(wěn)定性的專門設(shè)計(jì)特征。

1．在周圍環(huán)境下長(zhǎng)期研究的設(shè)計(jì)(非加速數(shù)據(jù))

穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)是建立在以有限批次的藥品試驗(yàn)基礎(chǔ)上，可適用于在類似環(huán)境下生產(chǎn)的所有批次藥品的有效期。這種方法是以少量批次的試驗(yàn)推斷到所有的批次，因此，試驗(yàn)批次必須在各方面都具有代表性(如配方、容器—密封件系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝、原材料的壽命等)，并且符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)把單個(gè)劑量單位之間的差異，同一批次的容器間的、批與批之間的差異考慮進(jìn)去，以確保每一批次的數(shù)據(jù)結(jié)果具有代表性并且能定量表示批次間的變化。變化的程度會(huì)影響以后各批次直到有效期結(jié)束仍在規(guī)定范圍的能力的可靠程度。

a．批抽樣考慮：理想上被用于穩(wěn)定性研究的批次應(yīng)是生產(chǎn)批次中隨機(jī)抽取的樣品。在實(shí)際中，為建立有效期而試驗(yàn)的批次往往是最先生產(chǎn)的批次，但有時(shí)也可能是小試或中試批次。若采用小試或中試批次，則必須具有與生產(chǎn)批次相同的性質(zhì)，包括活性成分與非活性成分的相對(duì)比例，也可能在將來的生產(chǎn)中變化會(huì)導(dǎo)致最初的穩(wěn)定性研究結(jié)果作廢。

至少要試驗(yàn)3批或3批以上，才能對(duì)批與批之間的差異作出評(píng)估，由此對(duì)所有批次的有效期才有合理性。

單—批次的試驗(yàn)不能估計(jì)出批次之間的差異，兩個(gè)批次的試驗(yàn)估計(jì)出的結(jié)論也不可靠，盡管多一些的數(shù)據(jù)(批次)能得到更精確的估計(jì)，但實(shí)際中不可能無限制的收集數(shù)據(jù)。在統(tǒng)計(jì)學(xué)和實(shí)際情況中最低的要求為至少3批試驗(yàn)。

b．容器—密封件和藥品的取樣：要考慮從批中選取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于穩(wěn)定性研究，應(yīng)使其對(duì)整批具有代表性。這可以從成品批中隨機(jī)抽取，也可以在生產(chǎn)線上從—個(gè)隨機(jī)點(diǎn)

開始起取第幾個(gè)容器(n的選擇應(yīng)使樣品能遍及整個(gè)批次)或其他可確保無偏向的選擇設(shè)計(jì)。

由于一個(gè)給定抽樣的次數(shù)做含量測(cè)定的樣品是取自預(yù)先未打開的容器中，因此，在穩(wěn)定性研究中抽樣單位的數(shù)量至少與取樣次數(shù)相同。在任何情況下，每次取樣以至少取自兩個(gè)容器為宜。

一般說來，從一給定容器中抽取的劑量單位是隨機(jī)的抽取，每個(gè)劑量單位有相同的被抽取機(jī)會(huì)，如果單個(gè)的單位是被隨機(jī)地裝入容器中，那么在已打開的容器中抽取是可接受的。對(duì)于大的容器，由于在瓶蓋附近的藥劑與容器其他部分藥劑相比具有不同的穩(wěn)定性，所以應(yīng)從容器的各部位抽取樣品(在這種方式中從容器的各個(gè)部位抽取的劑量單位應(yīng)進(jìn)行鑒定并記錄在最后的結(jié)果中)。

混樣檢驗(yàn)可代替單個(gè)單位的，如果在一個(gè)給定抽樣單位中抽取的容器不止一個(gè)，則在每個(gè)容器中抽取相同數(shù)量的單位進(jìn)行混合。建議在整個(gè)穩(wěn)定性研究過程中采用相同形式混合的樣品。例如，如最初的試驗(yàn)使用20片混合，那么以后也使用20片混合；如果在一個(gè)給定抽樣次數(shù)中要求較多的樣品，則可重復(fù)20片的混合進(jìn)行試驗(yàn)，而不是單—抽取超過20片的量進(jìn)行混合的試驗(yàn)。如果是使用混樣進(jìn)行的，則要在穩(wěn)定性研究報(bào)告中補(bǔ)充說明混合方法。

c．抽樣時(shí)間：取樣時(shí)間的選擇應(yīng)足以反映樣品的降解情況(即以足夠頻率的測(cè)定來保證降解曲線的真實(shí)、合理)。通常這種關(guān)系能適當(dāng)?shù)挠脭?shù)學(xué)的線性、二次或三次函數(shù)或按對(duì)數(shù)比例繪制表明(Ⅲ．B．6部分)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)一般第—年每隔3個(gè)月進(jìn)行—次，第二年每隔6個(gè)月進(jìn)行—次，以后每年—次。對(duì)預(yù)計(jì)會(huì)迅速降解的藥品(如某些放射物質(zhì))，增加抽樣頻次是必要的。

降解曲線估計(jì)最精確的是在抽樣時(shí)間平均值周圍，包括研究在內(nèi)(根據(jù)置信區(qū)間寬度大約估計(jì)，曲線說明見插圖1)。因此，在較近的抽樣時(shí)間，特別是最后的抽樣時(shí)間應(yīng)增加檢驗(yàn)次數(shù)，因?yàn)檫@將增加對(duì)于要求的有效期的平均抽樣時(shí)間。

2．分析數(shù)據(jù)和說明的長(zhǎng)期研究

這部分描述方法是用于以較高度、可信度來確定在整個(gè)有效期間這批藥品特性的—般水平(如含量與效價(jià))仍保持在規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，這個(gè)有效期應(yīng)適合這個(gè)工藝藥品的所有批次。如果多數(shù)獨(dú)立批次水平在提出的有效期末不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，那么，保證生產(chǎn)過程水平在規(guī)定范圍內(nèi)提出的有效期是不充分的。

如果申請(qǐng)人選擇的有效期使單個(gè)藥劑的大部分的特性保持在規(guī)定范圍內(nèi)，那就需要采用下面提出的不同的統(tǒng)計(jì)方法。例如見[12]。同時(shí)，還需要個(gè)別單元的試驗(yàn)而不是混合的，然而如前所述，以下面內(nèi)容代表一種可接受的方法。

a．決定每批允許的有效期：一批樣品保持在規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的時(shí)間不僅取決于降解速率，而且取決于其最初的評(píng)價(jià)。這樣，此批最初評(píng)價(jià)的任何資料，如最初的實(shí)驗(yàn)報(bào)告，是與允許的有效期的測(cè)定有關(guān)，并應(yīng)寫入穩(wěn)定性研究報(bào)告中。同樣，簽上標(biāo)明的百分率(不是最初平均值的百分率)是重要的變量。

當(dāng)確定獨(dú)立批次有效期時(shí)，其依據(jù)可在從對(duì)定量藥品特性研究中(含量與效價(jià))觀察到的降解模式中研究而獲得，并且對(duì)其精確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。用于藥品特性的—種可接受方法，是期望隨時(shí)間下降的測(cè)定在95％單側(cè)置從下限(有時(shí)被稱為95%低置信范圍)上，這意味平均降解曲線在可接受的規(guī)格下限交叉。

Carstensen和Nelsen[13]提出了—個(gè)等效的可行方法，并在他們論文中對(duì)平均數(shù)95%置信下限進(jìn)行了描述，而且在圖1羅馬數(shù)Ⅰ中進(jìn)行說明。但要注意，Carstensen和Nelsen 提出有效期應(yīng)根據(jù)不同曲線測(cè)定(所謂“預(yù)測(cè)極限”在圖1羅馬數(shù)字Ⅱ)并進(jìn)行描述，在圖1所示的例子中(假設(shè)要求規(guī)格下限是90%)，4年有效期限是允許的，對(duì)于隨時(shí)間增加的藥品的特性應(yīng)采用95%單側(cè)置信上限(例降解產(chǎn)物應(yīng)有一定數(shù)量作為上限)。

對(duì)于規(guī)定上、下限的藥品，可能有特殊情況，則可采用95％雙側(cè)置信限。例如假設(shè)重要的藥品特性是溶液?；钚越M分的濃度沒有變化，活性組分的化學(xué)降解使?jié)舛冉档停涣怼矫?，溶劑的蒸發(fā)(可能是密封件特性造成的)使?jié)舛仍黾樱@兩種可能都必須考慮到，雙側(cè)置信限才適用(如果兩種機(jī)理起作用，濃度可能最初降低然后增加。在這種情況下，降解型式可能不是線性的，并需要復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法)。

如果使用這部分方法，我們有95%的把握使各批藥品特性在整個(gè)有效期均符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。通過測(cè)定適合的最小二乘方線與適宜的規(guī)格限度相交確定可允許的有效期是不合理的，這種方法很可能過高或過低評(píng)估有效期(例如使用適合的最小二乘方線，僅有50％把握使正常批次在有效期滿后符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn))。

上面描述基礎(chǔ)規(guī)程的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)(例如在批次中經(jīng)數(shù)次抽樣，個(gè)別單元的變化性—般水平保持在恒定的假設(shè)幾個(gè)抽樣單元以上)是眾所周知的，并在許多統(tǒng)計(jì)學(xué)教材中論述，既使這些假設(shè)有—定偏差，但以上規(guī)程將仍是有效的。在數(shù)據(jù)中若假設(shè)有嚴(yán)重明顯的偏差，則替代的方法應(yīng)在高可信度廠完成測(cè)定觀察整個(gè)有效期，在藥品仍符合規(guī)定期間不要過高估計(jì)其真實(shí)期限。

有這樣的情況，從數(shù)據(jù)觀察幾乎無降解．而且數(shù)據(jù)無偏差，那么所提出的有效期可確定。在這種情況下，可不需要上述分析中的整個(gè)有效計(jì)算。但是，這種情況與其說是規(guī)定不如說是例外，而且最后判定是否計(jì)算需由藥品和生物制品中心的評(píng)審員確定。因而，如果評(píng)審員認(rèn)為需要計(jì)算，那么上面分析結(jié)果的失敗描繪可能導(dǎo)致穩(wěn)定性復(fù)查的推遲，所以，建議定期進(jìn)行分析。

b．以所有批次的資料為基礎(chǔ)確定有效期：如果批與批之間差異不大(即重要的藥品特性間關(guān)系，例如批與批之間的含量與效價(jià)和時(shí)間基本一致)，那么，將有助于混合資料進(jìn)行全面的評(píng)估?；旌腺Y料應(yīng)通過相似批次的初步試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)，通過應(yīng)用相等的斜率和零時(shí)截距的統(tǒng)—試驗(yàn)對(duì)每—試驗(yàn)批次的降解曲線的相似性進(jìn)行評(píng)估。試驗(yàn)的顯著性水平應(yīng)選擇，唯有有利于結(jié)果的強(qiáng)力的證據(jù)才能決定混合。Bancroft和他的合作者[14]建議初步的與此類似的統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)顯著性是0.25。如果對(duì)于相等的斜率和某截距試驗(yàn)沒有舍棄0.25的顯著性，那么應(yīng)集中這些批次的資料，如果這些試驗(yàn)結(jié)果的P值低于0.25，那么應(yīng)由藥品和生物制品中心的評(píng)審員判斷是否允許集中。

如果最初的統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)因?yàn)榻鼐嗖幌嗟榷穸伺蜗嗨菩缘募僭O(shè)，但仍可能是平行線(即斜率相同)，那么在這種情況下應(yīng)集中這些數(shù)據(jù)以判斷其共通的斜率。在穩(wěn)定性研究中通過考慮最初的數(shù)值，并使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，可確定每批可允許的有效期，如果數(shù)據(jù)來自可以混合的幾個(gè)批次，則批次愈多愈可行，因?yàn)榻到馇€的置信限隨著批數(shù)的增加變得更窄，這樣會(huì)產(chǎn)生一個(gè)較長(zhǎng)的可允許的有效期。

如果將幾個(gè)批次的數(shù)據(jù)混合不合適，則整個(gè)的有效期依賴于可允許限度范圍內(nèi)最短的批次而定。

3．用外推法推出的在實(shí)測(cè)以外期間應(yīng)注意事項(xiàng)

這種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用來確定有效期即適用于超出實(shí)際觀察到的貯存時(shí)間，以適用于同樣測(cè)定在觀察范圍內(nèi)的有效期間?？墒牵趯?duì)超出觀察范圍采用外推法情況時(shí)，優(yōu)先校正作為時(shí)間函數(shù)的降解假設(shè)形式是決定性的。

在建立超出數(shù)據(jù)觀察范圍假?zèng)]的降解線或曲線時(shí)，數(shù)據(jù)本身就提供檢驗(yàn)這一假?zèng)]關(guān)系的修正。而統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可提供對(duì)假設(shè)降解線或曲線數(shù)據(jù)合適與否的實(shí)驗(yàn)；對(duì)超出觀察數(shù)據(jù)的范圍是沒有內(nèi)部的檢查方法。

例如，假設(shè)含量與效價(jià)的對(duì)數(shù)值和時(shí)間之間的關(guān)系是—條直線，而實(shí)際上這種關(guān)系是一條曲線，對(duì)于超出觀察數(shù)據(jù)范圍的實(shí)際曲線十分接近直線，這樣可以將降解關(guān)系近似為—條直線，就不會(huì)有嚴(yán)重誤差。但由于最后的觀察數(shù)據(jù)點(diǎn)和估計(jì)有效期時(shí)間二者之間實(shí)際的曲線，可能偏離直線，對(duì)估計(jì)的有效期足以有重要的影響；

假設(shè)的降解關(guān)系必須適用于整個(gè)估計(jì)的有效期，才能作為推斷超出觀察范圍外的根據(jù)，因此根據(jù)外推法假設(shè)的有效期應(yīng)經(jīng)常以實(shí)際的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)，直到此假定的有效期能適用為止。

D．穩(wěn)定性研究草案的選擇變更

如果由于某—限定的原因使在這些指南中提出的方法不適用于開發(fā)中的新藥或生物制品，那么在臨床研究階段期間創(chuàng)始人應(yīng)設(shè)計(jì)另—種穩(wěn)定性研究草案(Ⅲ．C．1)。創(chuàng)始人應(yīng)保證這—穩(wěn)定性草案能被藥品和生物制品的評(píng)審員通過。

Ⅳ．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND’s)

在開發(fā)新藥或生物制品期間進(jìn)行研究不需嚴(yán)格區(qū)分1、2，、3個(gè)階段，但下述作為—般的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)開發(fā)程序，目的是在調(diào)查階段為產(chǎn)品開發(fā)的穩(wěn)定性資料提供指導(dǎo)。

A．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

第1期

原料藥的穩(wěn)定特性應(yīng)盡早測(cè)定，有助于原料藥在毒性研究(即預(yù)先—新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)研究、飼料的混合等)中的使用條件以及在臨床藥理研究中有助最初制定配方時(shí)藥物的穩(wěn)定性研究。這些資料應(yīng)放人提交給FDA的最初的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)調(diào)查中，穩(wěn)定性資料要求證實(shí)用于臨床的產(chǎn)品在調(diào)查持續(xù)期間是穩(wěn)定的。如果需要，可提交在臨床研究過程中得到的附加數(shù)據(jù)。

B．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

第2期

將試驗(yàn)處方的穩(wěn)定性研究放在第2期末進(jìn)行。

在第2期(和第3期)中開發(fā)的藥品或生物制品的處方應(yīng)以在原料或在實(shí)驗(yàn)研究中的處方穩(wěn)定性研究中得到的穩(wěn)定性資料為依據(jù)；在第1期、第2期中穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是：(a)評(píng)價(jià)用于臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)處方穩(wěn)定情況；(b)為產(chǎn)生最終處方而得到所需的補(bǔ)充資料(例如藥物和系統(tǒng)中其他組分潛在的相互作用的配伍研究。在需要時(shí)，這些資料應(yīng)進(jìn)行總結(jié)并提交給新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

C．新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

第3期

在第3期小穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的重點(diǎn)為用于市場(chǎng)包裝的最終處方、有效期和對(duì)出現(xiàn)的降解產(chǎn)物的研究。在第3期中應(yīng)完成整個(gè)提出的有效期的基礎(chǔ)資料，可能時(shí)，應(yīng)寫入最初的新藥申請(qǐng)或生物制品的生物制品許可證申請(qǐng)中。

V．新藥申請(qǐng)(NDA’s)

A．最初的呈遞書

一般，最初的新藥申請(qǐng)?zhí)岢蕬?yīng)包括整個(gè)提出的有效期的原始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(圖1)。同時(shí)，提供的其他穩(wěn)定數(shù)據(jù)必須有清楚地證明所指定的時(shí)間期限和標(biāo)簽注明貯存條件的根據(jù)。而且必須提出繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)的承諾(見Ⅱ．5．承諾)。作為批準(zhǔn)的條件，期望采用生產(chǎn)的最初三個(gè)批次的樣品進(jìn)行整個(gè)有效期的穩(wěn)定性研究以證實(shí)給定的期限。

對(duì)原料藥穩(wěn)定性的完整報(bào)告應(yīng)提供本指南Ⅲ．A和Ⅲ．B．5的關(guān)于—般穩(wěn)定性和降解產(chǎn)物所述的內(nèi)容。

對(duì)在臨床試驗(yàn)期間，使用的所有處方進(jìn)行實(shí)施的穩(wěn)定性研究提呈按本指南Ⅲ的B、C及Ⅶ進(jìn)行描述。

穩(wěn)定性試驗(yàn)使用的批次應(yīng)完全符合商品包裝中提出的產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在指定的貯存條件下，使用于銷售的具有代表性的幾批樣品進(jìn)行整個(gè)有效期的研究，應(yīng)在新藥申請(qǐng)前盡早地開始。

由于評(píng)審者不可能與其他申請(qǐng)中所包含數(shù)據(jù)比較，所以穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的提呈必須完整。如果在新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)前希望更選設(shè)備，請(qǐng)參考V．D．3的內(nèi)容。

B．有效期的計(jì)算

上市包裝的新藥品批次的有效期計(jì)算應(yīng)從該批檢驗(yàn)合格的時(shí)間開始，從生產(chǎn)日期到這個(gè)日期—般不超過30天，不考慮包裝日期。

如果產(chǎn)品批次中含有返工產(chǎn)品的，有效期應(yīng)從最早返工的、且符合新藥申請(qǐng)中所制定的特性、含量(效價(jià))、質(zhì)量和純度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，批次的生產(chǎn)、日期計(jì)算。

—般來說，對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，按Ⅲ．C．1．a(chǎn)和圖1所示收集及圖示，必須支持至少一年的有效期。

C．簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)(ANDA’s)對(duì)已批準(zhǔn)銷售的藥品在簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)中，其資料諸如加速試驗(yàn)，涉及公開發(fā)表的或其他描述藥物穩(wěn)定性概況的原始資料，以及對(duì)所建議的藥物和新藥發(fā)明者藥物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)比較(特別是此對(duì)比數(shù)據(jù)是用于生物利用度／生物平衡研究時(shí)資料)是可接受的。

當(dāng)在建議的貯存條件下缺少足夠數(shù)據(jù)時(shí)，加速試驗(yàn)可用來制定暫定的有效期，并提供足夠的涉及藥物穩(wěn)定性資料。我們建議的加速試驗(yàn)的條件是：

——40℃或接近藥物特性的適宜溫度； ——75％相對(duì)溫度(如適宜者)。

樣品應(yīng)進(jìn)行開始時(shí)和1、2、3個(gè)月的分析。在收集各種藥物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)考慮在Ⅲ．B部分的參數(shù)描述。報(bào)告中應(yīng)包括取得的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并按照本指南Ⅶ所述內(nèi)容。

如果結(jié)果是滿意的，暫定的有效期在24個(gè)月內(nèi)是可以的。如果在簡(jiǎn)略的新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)前打算更選設(shè)備，請(qǐng)參考V．D．3部分。呈遞書還應(yīng)包括下列承諾。

①

1．穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)采用工業(yè)生產(chǎn)的最初三個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，在Ⅱ．C．6部分有明確說明。

試驗(yàn)應(yīng)在推薦的貯存條件下進(jìn)行，開始時(shí)在第3、6、9、12、18和24個(gè)月，以后每年—次，直到到達(dá)產(chǎn)品要求的有效期。如果上市的包裝規(guī)格不止—種，則應(yīng)取最大和最小規(guī)格的頭三個(gè)工業(yè)生產(chǎn)批號(hào)進(jìn)行試驗(yàn)。同樣，如果使用特殊尺寸的不止—種的容器—密封件，則應(yīng)提交每種容器—密封件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。以后，至少每年有一個(gè)生產(chǎn)批次增加到穩(wěn)定性計(jì)劃中。

2．結(jié)果應(yīng)在下一個(gè)定期報(bào)告中提呈或按FDA的規(guī)定。

3．對(duì)超出標(biāo)準(zhǔn)的批次。

任何批次發(fā)現(xiàn)超出所批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的藥品，允許從市場(chǎng)撤回。對(duì)不影響產(chǎn)品的安全性和有效性的偏差應(yīng)立即由申請(qǐng)人和審查部門進(jìn)行討論，并且必須按21CFR314．81(b)(1)(ⅱ)報(bào)告給FDA(也可見“承諾”規(guī)定)。

D．新藥申請(qǐng)的補(bǔ)充

補(bǔ)充材料應(yīng)按下面幾個(gè)種類進(jìn)行分類。

l．處方供應(yīng)商和容器—密封件的改變

對(duì)提供的關(guān)于藥品處方、原料供應(yīng)商或用于銷售藥品的容器—密封件的改變的補(bǔ)充材料，要求有這種變化對(duì)穩(wěn)定性無不良影響的數(shù)據(jù)。通常，加速數(shù)據(jù)說明和先前批準(zhǔn)的藥品比較，因加以繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾就夠了，對(duì)于被認(rèn)為是相對(duì)不穩(wěn)定的重大變化的產(chǎn)品，要求有6個(gè)月的在常規(guī)貯存溫度和加速條件下的數(shù)據(jù)。

如果數(shù)據(jù)不能證明提出的變化將改變產(chǎn)品的穩(wěn)定性，則原批準(zhǔn)的有效期仍可適用。

2．聚乙烯容器的互換性

對(duì)符合美國藥典的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的膠囊和片劑，聚乙烯容器的互換性是一種特殊情況。此時(shí)，如果不具有預(yù)先的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，而提供—個(gè)準(zhǔn)備按原批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案或按FDA規(guī)定做穩(wěn)定性試驗(yàn)的承諾的補(bǔ)充材料可被批準(zhǔn)。

3．新的生產(chǎn)設(shè)施

對(duì)同—產(chǎn)品將用同類的設(shè)備而僅改變新的生產(chǎn)設(shè)施，根據(jù)其產(chǎn)品的性質(zhì)、工藝的過程和原先的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需3個(gè)月的加速數(shù)據(jù)，并提交—個(gè)以已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究草案為基礎(chǔ)對(duì)最初至少三個(gè)工業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行穩(wěn)定性研究的承諾。通常，在這些條件下已批準(zhǔn)的有效期可適用。

4．返工原料

對(duì)使用返工原料的補(bǔ)充材料應(yīng)包括返工原料的特性、含量(效價(jià))、質(zhì)量和純度與新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)指定的有效期比較的數(shù)據(jù)說明；同時(shí)，應(yīng)提交繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾。

5．新的容器加工廠

當(dāng)提出新的塑料容器加工廠時(shí)；而材料或規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)沒有變化，申請(qǐng)人應(yīng)把容器的詳盡規(guī)格提供給新加工廠；而新加工廠應(yīng)提交生產(chǎn)資料給申請(qǐng)人(或直接給FDA)，并且當(dāng)樹脂牌號(hào)或供應(yīng)商有任何變化時(shí)，應(yīng)立即通知藥品生產(chǎn)廠。申請(qǐng)人應(yīng)提供提出穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾，以開展在新加工廠生產(chǎn)的容器包裝的至少前三個(gè)工業(yè)生產(chǎn)批的穩(wěn)定性研究。在這些情況下，不需要加速或原始的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，可使用原批準(zhǔn)的有效期。

Ⅵ．生物制品許可證申請(qǐng)(PLA’s)

A．生物制品穩(wěn)定性研究的一般準(zhǔn)則

生物制品的組分通常是蛋白質(zhì)衍生物或其他有機(jī)物，這樣的物質(zhì)—般具有熱敏性，并且需要冷藏或冷凍，以保護(hù)產(chǎn)品的效價(jià)：因此，對(duì)用于測(cè)定藥品穩(wěn)定特性和有效期的—套統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法不適用于生物制品。

因?yàn)樯镏破方M成復(fù)雜具多樣化。對(duì)不同類型的產(chǎn)品，測(cè)定穩(wěn)定性的要求可能明顯的不同。

對(duì)于新的生物制品和最近批準(zhǔn)的生物制品，當(dāng)其組分或容器—密閉件發(fā)生重大變化時(shí)，要求有生物制品穩(wěn)定性的文獻(xiàn)資料。有關(guān)生物制品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要求按下面提供的指導(dǎo)進(jìn)行描述。不論是在最初提交的許可證申請(qǐng)中完成產(chǎn)品許可證，還是對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品許可證申請(qǐng)?zhí)峤灰环菪拚?，其建議和提呈都與生物制品的穩(wěn)定性有關(guān)。每個(gè)提呈將根據(jù)產(chǎn)品的組成和特性考慮。

B．最初的提呈

1．與申請(qǐng)—起提交的研究

生物制品有效期的研究應(yīng)使用至少三批用于銷售并且有代表性的產(chǎn)品，并在規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，而且應(yīng)和許可證申請(qǐng)資料同時(shí)提呈。這些批次應(yīng)完全符合銷售包裝的產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，通常許可證的批準(zhǔn)要求至少三批穩(wěn)定性資料。

2．基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)

生物制品有效期是以基于在標(biāo)簽中所規(guī)定的條件下貯存，下—定的時(shí)間得到數(shù)據(jù)。對(duì)于產(chǎn)品散裝貯存(灌裝前)的穩(wěn)定性研究，可考慮為成品有效期提供基礎(chǔ)。另外應(yīng)測(cè)定在產(chǎn)品運(yùn)輸過程中可能遇到的激烈溫度的影響。

3．附有承諾的有效期

在有些情況下，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可能不包括所要求的整個(gè)期間。若提供的所付數(shù)據(jù)和資料能清楚地證明這—結(jié)論，并且從產(chǎn)品設(shè)計(jì)到實(shí)際投產(chǎn)有足夠的時(shí)間進(jìn)行涉及要求有效期數(shù)據(jù)的開發(fā)，那么要求的有效期是準(zhǔn)許的。在建議的貯存條件下繼續(xù)穩(wěn)定性研究的標(biāo)準(zhǔn)承諾也必須提交，以便證實(shí)。

C．修訂

1．處方和密閉—密封件的改變

由于產(chǎn)品處方的改變，包括用于活的有機(jī)體生長(zhǎng)的培養(yǎng)基或用于銷售產(chǎn)品的容器—密封件而要修訂已批準(zhǔn)的生物制品許可證申請(qǐng)，通常要求數(shù)據(jù)能顯示出所提交的變化對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性無有害的影響。在某種情況下，加速貯存數(shù)據(jù)能證明與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相似，加上標(biāo)準(zhǔn)承諾就可以。對(duì)于某些具有相對(duì)不穩(wěn)定性的生物制品，要求有最少6個(gè)月的在正常建議的貯存溫度下的數(shù)據(jù)，并與加速條件的數(shù)據(jù)—起提供。

2．新的生產(chǎn)設(shè)備

對(duì)具有相同產(chǎn)品許可證，使用相似設(shè)備的，而提出改變一個(gè)新的生產(chǎn)沒備。如果可能，應(yīng)提交加速數(shù)據(jù)；同時(shí)應(yīng)提呈用新設(shè)備生產(chǎn)的至少前3批的穩(wěn)定性研究。通常，在這些條件下，可采用已批準(zhǔn)的有效期。

3．有效期的延長(zhǎng)

有效期需要延長(zhǎng)的修訂件應(yīng)與最新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一起提供。

4．返工原料

在恰當(dāng)時(shí)候，返工原料使用的修訂件應(yīng)包括確證該返工的產(chǎn)品符合成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，以及對(duì)返工原料所生產(chǎn)的任何批次穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)承諾。

Ⅶ．穩(wěn)定性報(bào)告的內(nèi)容

建議穩(wěn)定性報(bào)告應(yīng)包括下面的資料和數(shù)據(jù)，以便制定有關(guān)穩(wěn)定性方案。

A．產(chǎn)品的一般資料

1．原料藥、藥品或生物制品的名稱。

2。劑型和含量(效價(jià))，包括處方(當(dāng)研究的處方不止一種時(shí)，應(yīng)提供所研究的各種處方的表格)。

3．標(biāo)簽。

4．組成、類別和容器—密封件的尺寸。

B．規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法的資料

1．物理、化學(xué)和微生物的特性，及最先呈報(bào)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(或詳見新藥申請(qǐng)或美國藥典)。

2．每種樣品檢驗(yàn)方法(或詳見有關(guān)的新藥申請(qǐng)，最先的呈報(bào)件或美國藥典)。

3．有關(guān)準(zhǔn)確度、精確度和方法適用性方面資料(引用有關(guān)的部分)。

4．對(duì)于生物制品，測(cè)定生物活性效價(jià)試驗(yàn)的描述，包括效價(jià)測(cè)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。

C．研究設(shè)計(jì)和研究條件

1．抽樣計(jì)劃的描述、包括：

a．選擇的批次和數(shù)目；

b．選擇的容器—密封件和數(shù)量；

c．抽取的劑量單位數(shù)目，以及是單獨(dú)單位還是將單獨(dú)單位混合后進(jìn)行檢驗(yàn)；

d．抽樣時(shí)間；

2．研究的期望持續(xù)時(shí)間。

3．在研究(溫度、濕度、光照)情況下產(chǎn)品的貯存條件。

D．穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(資料)

1．批號(hào)(研究、中型試驗(yàn)、生產(chǎn))及生產(chǎn)日期。

2．對(duì)抗生素藥物，在生產(chǎn)批中，使用的活性原料藥的出廠時(shí)間長(zhǎng)短。

3．分析數(shù)據(jù)以及每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的來源(例批、容器、化合物等)。如果獨(dú)個(gè)的數(shù)據(jù)點(diǎn)已提供，還應(yīng)提交匯總的判斷。

4．在產(chǎn)品開發(fā)期間得到的原先處方的資料摘要(如已提呈可作為參考)，摘要應(yīng)包括容器—密封件的調(diào)查。

E．?dāng)?shù)據(jù)分析和結(jié)論

1．在分析中，采用的適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和公式的文件。

2．?dāng)?shù)據(jù)的評(píng)估，包括計(jì)算、統(tǒng)計(jì)分析、標(biāo)繪圖或圖解。

3．用于微生物效價(jià)評(píng)估的統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果。

4．所提出的有效期及其證明。

5．產(chǎn)品發(fā)放的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(建立在最初發(fā)放時(shí)考慮到保證整個(gè)有效期合格的最低效價(jià))。

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美國衛(wèi)生及人類服務(wù)部

公共衛(wèi)生署

食品藥品管理局

(張

暉譯

俞堅(jiān)凈校)

第三篇：民辦幼兒園教師隊(duì)伍穩(wěn)定性的研究

民辦幼兒園教師隊(duì)伍穩(wěn)定性的研究

摘要： 幼兒教育是我國教育事業(yè)的重要組成部分，隨著教育體制的不斷改革，國家對(duì)學(xué)前教育的不斷重視，民辦幼兒園在年來得到空前發(fā)展。而教師是幼兒園所發(fā)展和教學(xué)改革的主體力量，教師隊(duì)伍的穩(wěn)定性決定了幼兒園的興衰成敗。民辦幼兒園教師隊(duì)伍的不穩(wěn)定及素質(zhì)偏低已成為制約民辦幼兒園發(fā)展的首要原因。因此，建設(shè)一支高素質(zhì)高穩(wěn)定性的教師隊(duì)伍關(guān)系到民辦幼兒園的生存與發(fā)展。基于以上問題，本文主要從教師素質(zhì)、教師成長(zhǎng)、教師心理健康、教師福利待遇和權(quán)益及教師家庭穩(wěn)定性這幾方面來分析如何提高民辦幼兒園教師隊(duì)伍的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵字：民辦幼兒園 幼兒教師隊(duì)伍 穩(wěn)定性 1.幼兒教師隊(duì)伍建設(shè)的重要性。1.1幼兒的個(gè)性由幼兒教師塑造。

幼兒教師不是純粹管理好幼兒伙食、安全、活動(dòng)和傳輸文化知識(shí)，更重要的是為幼兒塑造健康的“個(gè)性”?！皞€(gè)性”一詞在心理學(xué)上是一個(gè)內(nèi)涵極為豐富的概念，至今仍沒有一個(gè)統(tǒng)一的定義說法。但一般認(rèn)為，個(gè)性是在實(shí)踐活動(dòng)中形成的比較穩(wěn)定的，具有社會(huì)意義的特征系統(tǒng)。在個(gè)性這一大系統(tǒng)中又包含三個(gè)子系統(tǒng)，它們是特征系統(tǒng)（能力、氣質(zhì)、性格）、動(dòng)力系統(tǒng)（動(dòng)機(jī)、需要、興趣、價(jià)值觀等）和自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)（自我認(rèn)識(shí)、自我評(píng)價(jià)、自我體驗(yàn)、自我調(diào)控等）。性格在個(gè)性系統(tǒng)中具有核心地位，一般認(rèn)為，表現(xiàn)在人對(duì)現(xiàn)實(shí)的態(tài)度和行為方式中的比較穩(wěn)定的獨(dú)特的心理特征總和稱之為性格。幼兒的特殊個(gè)性是在親身的社會(huì)生活環(huán)境下，在人與人的互動(dòng)中逐漸成型的。除了家庭成員外，對(duì)幼兒個(gè)性其中至關(guān)重要影響的角色，必定是朝夕相處三年多的幼兒教師，他們?nèi)松^與世界觀將會(huì)朝什么方向發(fā)展，在很大程度上，都是通過幼兒教師言行舉動(dòng)來引導(dǎo)和培養(yǎng)的。

1.2幼兒教師肩負(fù)了多種角色特性。

角色是指?jìng)€(gè)體在特定的社會(huì)生活中的身份，以及由此而規(guī)定的行為規(guī)范和模式的總和。幼兒園教師是以幼兒教育為職業(yè)的專業(yè)工作者，肩負(fù)著國家和社會(huì)的委托，在托幼機(jī)構(gòu)向幼兒進(jìn)行專門的教育工作。幼兒教師肩負(fù)著神圣的使命：給幼兒以真、善、美的啟迪；為幼兒展開美好的社會(huì)生活畫卷；讓幼兒在健康、快樂、勇敢、智慧的起點(diǎn)出發(fā)。在實(shí)際工作中，幼兒教師肩負(fù)著三種不同的角色工作。一是母親的角色，即發(fā)揮像父母的親職功能進(jìn)行保育工作，以愛心、耐心照顧孩子，強(qiáng)調(diào)維護(hù)兒童的安全、舒適與快樂.教師扮演“媽媽”的角色，對(duì)幼兒園教育工作，以及對(duì)幼兒的身心發(fā)展都具有重要的影響。二是教導(dǎo)的角色，配合幼兒的身心發(fā)展布置良善的學(xué)習(xí)環(huán)境與學(xué)習(xí)活動(dòng)，提供豐富的學(xué)習(xí)材料與充分運(yùn)用各種學(xué)習(xí)資源，幫助幼兒學(xué)習(xí)，強(qiáng)調(diào)小學(xué)內(nèi)容的傳達(dá)。幼教老師面對(duì)的施教對(duì)象是3－6歲的孩子，這個(gè)年齡段的孩子幼稚單純，思想活躍，好奇心強(qiáng)，注意力分散，會(huì)提出很多離奇的不著邊際的想法和問題，這些想法會(huì)很直接地反映出兒童的興趣趨向和心理活動(dòng)，在孩子的成長(zhǎng)過程中，生活中的點(diǎn)滴小事都可以增長(zhǎng)知識(shí)、開啟心智，只要你花心思，細(xì)心發(fā)現(xiàn)，融入幼兒的生活，就能了解兒童的心理，發(fā)現(xiàn)他們的個(gè)性特點(diǎn)，找到教育誘導(dǎo)他們的方向和方法，因材施教，從而有效地促進(jìn)他們的發(fā)展。幼兒教師既要保護(hù)孩子們的個(gè)性又要促進(jìn)他們的身心健康發(fā)展，在德、智、體、美、勞等方面全面發(fā)展，培養(yǎng)健康的興趣特長(zhǎng)，樹立遠(yuǎn)大的理想，引導(dǎo)協(xié)助他們自我地處理問題和解決矛盾。三是協(xié)助者的角色，教師要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)讓兒童接觸到重要學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)的環(huán)境，設(shè)計(jì)與計(jì)劃教學(xué)活動(dòng)，并參與學(xué)校政策的決定。幼兒教育作為國家教育的一部分，它有相應(yīng)的教育綱要和配套的教育手段方法，幼兒教師都是經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)和訓(xùn)練的，都具有一定的教育教學(xué)能力，能進(jìn)行系統(tǒng)的教育；而家長(zhǎng)對(duì)幼兒教育的學(xué)習(xí)和應(yīng)用只是部分，不能夠成一個(gè)整體，與幼兒園的教學(xué)配合可能存在一些問題和困難。因此，教師就承擔(dān)著系統(tǒng)的計(jì)劃教育，并配合家長(zhǎng)進(jìn)行相應(yīng)的家庭教育，指導(dǎo)家長(zhǎng)學(xué)習(xí)有關(guān)家庭教育的相關(guān)知識(shí)，并積極協(xié)助好他們進(jìn)行家庭教育。

2.幼兒教師隊(duì)伍的現(xiàn)狀問題。2.1幼兒教師隊(duì)伍的職業(yè)壓力大。

持久的工作壓力，對(duì)幼兒教師的生理、心理和行為三個(gè)方面都造成了不良影響。很多教師因?yàn)殚L(zhǎng)期的緊張工作，身心都受到一定程度的傷害，尤其是心理方面，出現(xiàn)了比較嚴(yán)重的問題。另外，作為教師的職業(yè)病，咽喉炎、脊椎病的發(fā)病率已經(jīng)分別高達(dá)40%和20%。過度的工作壓力還會(huì)引發(fā)負(fù)面的情緒反應(yīng)，焦慮、壓抑、憂郁、暴躁、沮喪、不安、悲觀失望等會(huì)使幼兒教師處于亞健康狀態(tài)，從而導(dǎo)致幼兒教師的道德和情感準(zhǔn)則削弱，自我效能感下降。

2.2幼兒教師隊(duì)伍的平均待遇普遍較低。

近年來，我國幼兒教師隊(duì)伍無論在數(shù)量還是質(zhì)量上都有積極的變化，但幼兒教師的工資待遇問題不容忽視。研究顯示：我國教師行業(yè)的工資水平在勞動(dòng)力市場(chǎng)中處于中等偏下水平，其中幼兒園教師的勞動(dòng)收入在整個(gè)教師行業(yè)中又是最低的，而且與小學(xué)教師的差距有拉大的趨勢(shì)，尤其是在農(nóng)村地區(qū)，幼兒教師的工資相對(duì)于當(dāng)?shù)厝司杖雭碚f都偏低。同時(shí)，部分學(xué)者的調(diào)查結(jié)果顯示，我國不同地區(qū)同一類型的學(xué)前教育機(jī)構(gòu)中，教師的工資水平存在較大差異，同一地區(qū)不同類型的學(xué)前教育機(jī)構(gòu)的教師工資也存在較大差距。

2.3幼兒教師隊(duì)伍的社會(huì)認(rèn)可度低職業(yè)成就感少。

幼兒教師社會(huì)認(rèn)同是幼兒教師認(rèn)識(shí)到她屬于特定的社會(huì)群體，同時(shí)也認(rèn)識(shí)到作為群體成員帶給她的情感和價(jià)值意義。也就是社會(huì)群體對(duì)幼兒教師所具有意義的整體看法。幼兒教師社會(huì)認(rèn)同包括家庭、幼兒園、社會(huì)、個(gè)人對(duì)幼兒教師的看法。由于福利待遇低工作壓力大，幼兒教師特別是大部分的非編制教師的職業(yè)成就感較低，他們并不太喜歡與別人談?wù)撟约旱墓ぷ骱痛觥?.影響教師穩(wěn)定性的主要因素

3.1教師素質(zhì)及教師成長(zhǎng)

民辦幼兒園舉辦者由個(gè)人投資，師資隊(duì)伍是全園招聘，而民辦教師的師資隊(duì)伍與公辦教師相比存在很大差異。尤其是西部落后地區(qū)，民辦幼兒園的教師普遍存在學(xué)歷較低、業(yè)務(wù)水平低的現(xiàn)象。具體來說，幼兒教師大多是大專學(xué)歷，更有甚者是高中畢業(yè)，而本科學(xué)歷的寥寥無幾。對(duì)于那些上崗前幾乎沒有接觸過學(xué)前教育專業(yè)方面的相關(guān)知識(shí)的教師來說，不僅自身在工作中有很大壓力，更重要的是對(duì)孩子們身心發(fā)展的巨大影響，同時(shí)影響著整個(gè)幼兒園的穩(wěn)定性發(fā)展?，F(xiàn)代教育要求幼兒教師具有全面的知識(shí)結(jié)構(gòu)，如：音樂、美術(shù)、舞蹈等基本技能，自然科學(xué)、教育學(xué)、心理學(xué)、衛(wèi)生學(xué)等基本知識(shí)，還有文學(xué)歷史等社會(huì)知識(shí)。專業(yè)的知識(shí)對(duì)于教師提高教育觀念、改進(jìn)教學(xué)方法、提升自身能力、優(yōu)化教育質(zhì)量都有著重要意義，所以民辦幼兒教師應(yīng)加強(qiáng)專業(yè)知識(shí)的積累。提高民辦幼兒園教師的素質(zhì)和業(yè)務(wù)能力迫在眉睫。民辦幼兒園管理者要不吝投入，以多種形式支持教師繼續(xù)教育，提升教師整體素質(zhì)。

3.1.1狠抓師德教育，提高業(yè)務(wù)素質(zhì)。加強(qiáng)業(yè)務(wù)培訓(xùn)，強(qiáng)化職業(yè)能力。隊(duì)伍建設(shè)是一項(xiàng)長(zhǎng)期的工作。園長(zhǎng)要具有戰(zhàn)略眼光，并根據(jù)本園實(shí)際情況及教職工隊(duì)伍目前基本情況，制定隊(duì)伍發(fā)展規(guī)劃和培訓(xùn)計(jì)劃，并納入全園總體發(fā)展的目標(biāo)規(guī)劃。民辦幼兒園的園長(zhǎng)要注意統(tǒng)籌安排人力、物力、財(cái)力，利用現(xiàn)有條件，并從實(shí)際出發(fā)創(chuàng)造必要條件，有計(jì)劃的開展培訓(xùn)。做好教師學(xué)歷達(dá)標(biāo)工作，并制定培訓(xùn)計(jì)劃。鼓勵(lì)教師參加自學(xué)考試，在職進(jìn)修等，提高學(xué)歷和自身業(yè)務(wù)能力。

3.1.2園內(nèi)相互學(xué)習(xí)，分享交流。幼兒園定期組織教師開展教研活動(dòng)，鼓勵(lì)教師將教育教學(xué)過程中好的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行小結(jié)，并在活動(dòng)中進(jìn)行分享交流。也可將日常教育環(huán)節(jié)中遇到的困惑提出，供大家探討，共同尋求有效的解決方案。

3.1.3走出去，請(qǐng)進(jìn)來。由于地理位置因素遠(yuǎn)郊招聘教師存在一定困難，而高學(xué)歷的幼兒教師職業(yè)定位在公辦園或城市，這便造成郊區(qū)民辦園的教師學(xué)歷結(jié)構(gòu)不合理，故此幼兒園的管理者要鼓勵(lì)教師的自我修養(yǎng)，創(chuàng)造有利條件組織教師觀摩優(yōu)質(zhì)園的多項(xiàng)活動(dòng)，組織評(píng)課，學(xué)習(xí)幼兒教育的方法提高業(yè)務(wù)水平。這就要求幼兒園的舉辦者改變重硬件投資輕軟件建設(shè)的思想，不能只停留在拿來就用，沒用請(qǐng)出的舊觀念上。而要不吝投入，拿出一部分資金，供教師繼續(xù)學(xué)習(xí)進(jìn)修。重視、珍惜每一次外出學(xué)習(xí)、觀摩的機(jī)會(huì)，以輪流的方式讓教師外出學(xué)習(xí)，并在學(xué)習(xí)回來后組織交流反饋活動(dòng)?；蚴抢霉?jié)假日，休息時(shí)間，將經(jīng)驗(yàn)豐富的教師、專家請(qǐng)進(jìn)來，對(duì)教師進(jìn)行有目的、有計(jì)劃的在崗培訓(xùn)，從而提高教師理論聯(lián)系實(shí)際的水平。園內(nèi)還可建立繼續(xù)教育獎(jiǎng)勵(lì)基金，支持鼓勵(lì)教師繼續(xù)自學(xué)深造，讓教師將繼續(xù)教育轉(zhuǎn)化為一種自發(fā)的行為。

3.1.4關(guān)注幼教信息動(dòng)態(tài)，及時(shí)向教師引薦優(yōu)秀幼教書籍。做為民辦幼兒園要在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占有一席之地，管理者應(yīng)關(guān)注幼教改革動(dòng)向，才能把握正確的方向，引領(lǐng)教師前進(jìn)，將優(yōu)秀幼教書籍推薦給教師，有效提升教師的教育教學(xué)水平。

3.2 教師心理健康

3.2.1以人為本，關(guān)注老師身心健康。

幼兒園老師既是腦力勞動(dòng)者，又是體力勞動(dòng)者。隨著社會(huì)、家長(zhǎng)對(duì)老師要求的不斷提升，老師面臨的壓力和挑戰(zhàn)也在不斷增加。幼兒教師工作期間必須全身心投入，密切關(guān)注孩子的一切活動(dòng)，保障孩子的安全，過長(zhǎng)時(shí)間的緊張工作，導(dǎo)致民辦幼兒園教師壓力過大，嚴(yán)重影響了教師正常的休息與生活，容易產(chǎn)生職業(yè)倦怠。因此管理者要以人為本，關(guān)注老師身心健康。安全、健康、衛(wèi)生、教學(xué)、家長(zhǎng)工作等每一項(xiàng)工作都很重要，直接影響著孩子。因此，作為一名幼教工作者面臨著諸多問題的挑戰(zhàn)和考驗(yàn)。園所要時(shí)刻關(guān)注老師的身體和心理健康，及時(shí)給予老師幫助，減少負(fù)面因素給老師帶來的傷害。

3.2.2為教師營造和諧的工作氛圍。

教師的價(jià)值取向是多方面的。對(duì)大多數(shù)教師而言，高工資并不是她們唯一的需要，一個(gè)和諧的工作環(huán)境也至關(guān)重要。為此，幼兒園應(yīng)該提倡教師之間的合作與共榮，為教師營造一個(gè)有張有弛的工作環(huán)境；同時(shí)注重人文關(guān)懷，強(qiáng)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)要全心全意為員工服務(wù)；還可以開展豐富多彩的業(yè)余活動(dòng)，滿足教師的交往需要，讓教師獲得歸屬感。如：開展踏青、登山、野炊等戶外活動(dòng)，園內(nèi)結(jié)合主題節(jié)日，設(shè)計(jì)慶?；顒?dòng)，園長(zhǎng)在每個(gè)員工過生日的當(dāng)天給員工父母、家人打電話，表達(dá)對(duì)她們家人的感謝和尊重，每個(gè)月給過生日的員工開生日祝福會(huì)等。

3.2.3努力為教師們構(gòu)筑共同愿景。

如果幼兒園急功近利，辦學(xué)不規(guī)范，管理不民主不科學(xué)，不以人為本，不能讓教師看到自己的發(fā)展前途，即使目前的待遇和工作環(huán)境再好，教師也難有主人公精神。所以，民辦幼兒園要為教師構(gòu)筑長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的共同愿景，依法辦學(xué)、民主辦學(xué)、科學(xué)辦學(xué)，杜絕家族式管理，任人唯賢，讓所有教職員工都感到自己的付出能獲得相應(yīng)的回報(bào)，自覺將個(gè)人的發(fā)展前途和幼兒園的未來緊密聯(lián)系在一起。只有管理科學(xué)規(guī)范，公平公正，教師能夠預(yù)見個(gè)人及幼兒園的發(fā)展前途和未來，才能積極主動(dòng)地工作，促使幼兒園健康有序、高速優(yōu)質(zhì)地發(fā)展。

3.3教師福利待遇及權(quán)益

大多數(shù)民辦幼兒園教師的工資低且沒有政府或投資方為其提供的“三金”生活無保障。對(duì)任何社會(huì)職業(yè)者而言，勞動(dòng)決定報(bào)酬，而報(bào)酬決定社會(huì)角色。一旦社會(huì)角色與內(nèi)心或者情感發(fā)生矛盾沖突時(shí)，角色沖突就難以避免了。中國著名企業(yè)家，阿里巴巴集團(tuán)、淘寶網(wǎng)、支付寶創(chuàng)始人馬云說：?jiǎn)T工離職的原因很多，但只有兩點(diǎn)最真實(shí)，1、錢沒到位。

2、心委屈了。

民辦幼兒園教師工資低，保教工作界定不分明，工作責(zé)任重、壓力大。而民辦園的承辦者或管理者往往將他們認(rèn)定為利益的創(chuàng)造者，忽視了對(duì)他們的關(guān)心信任及尊重，一旦他們的主動(dòng)性得不到發(fā)揮，兩者的關(guān)系變成“你出錢，我出力?！眲?shì)必造成教師的職業(yè)認(rèn)同感差事業(yè)心不強(qiáng)，繼而人心渙散。所以民辦園應(yīng)建立有效的激勵(lì)機(jī)制，科學(xué)地實(shí)行“多勞多得”的分配原則，調(diào)動(dòng)老師的積極性，激發(fā)教師的工作熱情。如：盡可能地提升老師的工資待遇，為每位員工購買社會(huì)保險(xiǎn)，創(chuàng)造條件為員工提供免費(fèi)食宿等，解決老師們的后顧之憂。在生活上多關(guān)心多幫助他們，對(duì)于他們的工作成績(jī)要給予肯定表揚(yáng)，使他們?cè)诰裆系玫桨参亢凸奈?，才能有最佳的精神狀態(tài)投入到教學(xué)中。因此要努力提高教師待遇，體現(xiàn)教師個(gè)人價(jià)值。此外，還應(yīng)該以幼兒園的具體情況制定“幼兒園教職工優(yōu)惠待遇”，具體有：教職工工齡優(yōu)惠待遇；職稱優(yōu)惠待遇；崗位津貼優(yōu)惠待遇，教師定崗、定員，兼職工作享受津貼補(bǔ)助；醫(yī)療保險(xiǎn)及養(yǎng)老保險(xiǎn)優(yōu)惠待遇；教職工子女優(yōu)惠待遇；學(xué)歷優(yōu)惠待遇

3.4教師家庭穩(wěn)定性

幼兒園教師的家庭是他們的強(qiáng)大后盾，教師家庭的穩(wěn)定性直接影響著教師的工作狀態(tài)和工作效率。.家庭應(yīng)理解與支持教師工作，消除其后顧之憂。為緩解教師家庭對(duì)工作的影響，家庭也應(yīng)理解與支持教師工作，消除其后顧之憂。特殊的職業(yè)性質(zhì)容易造成教師在工作中消耗大量的心理資源，致使其沒有充足的時(shí)間和精力用于家庭之中，此時(shí)特別需要家庭成員理解其工作的特殊性，并自覺支持其工作。學(xué)校應(yīng)以人為本，科學(xué)管理，重視教師合理需求。為緩解教師工作對(duì)家庭的影響，學(xué)校應(yīng)堅(jiān)持人本管理理念，以教師為本，注重教師的需要，為教師協(xié)調(diào)工作與家庭關(guān)系創(chuàng)造條件。另外，學(xué)校應(yīng)適當(dāng)對(duì)教師工作提供便捷條件，使教師感受到學(xué)校的關(guān)注和支持。4.結(jié)論

綜上所述，民辦幼兒園在學(xué)前教育事業(yè)的蓬勃發(fā)展進(jìn)程中扮演著舉足輕重的角色，而其教師隊(duì)伍的穩(wěn)定性直接決定著民辦幼兒園作用發(fā)揮的好壞。因此，必須切實(shí)解決好影響民辦幼兒園教師隊(duì)伍穩(wěn)定性的各因素，努力提高教師素質(zhì)和業(yè)務(wù)能力，促進(jìn)教師不斷成長(zhǎng)，努力提高教師待遇及福利，切實(shí)關(guān)心教師家庭狀況，以保證民辦幼兒園的穩(wěn)定健康持續(xù)發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

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[11] 朱家雄：“建立公平的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，積極鼓勵(lì)和大力支持民辦學(xué)前教育事業(yè)的發(fā)展”《學(xué)前教育研究》2003.7.[12]馮曉霞“新《綱要》與幼兒教師的專業(yè)成長(zhǎng)” 《幼兒園教育指導(dǎo)綱要》解讀 教育部基礎(chǔ)教育司組織編寫 江蘇教育出版社2002年9月。

第四篇：跳槽原因之研究（模版）

跳槽原因之研究

選擇跳槽, 更好的職業(yè)發(fā)展機(jī)會(huì)、獲得更高的薪水和調(diào)換工作環(huán)境是人們跳槽的主要原因。

1、不是自身原因的創(chuàng)造力明顯下降,有更適合自己職業(yè)發(fā)展的單位或企業(yè)缺乏職業(yè)發(fā)展機(jī)會(huì)是從業(yè)者跳槽的首要原因之一。如果你發(fā)現(xiàn)目前的工作已經(jīng)讓你學(xué)不到任何新的技能，或者不能從工作中有所成長(zhǎng)時(shí)，也許應(yīng)該考慮一下別的公司了。在現(xiàn)有職位停滯不前會(huì)讓你失去更多的發(fā)展機(jī)會(huì)。

2.不是外界干擾沒有工作壓力和壓力太大,不能從工作、學(xué)習(xí)中感受到快樂 如果你發(fā)現(xiàn)工作變得枯燥乏味、程式化，你的創(chuàng)造力也在下降，就說明這份工作已經(jīng)沒有太大發(fā)展空間了。同時(shí)，如果你上班經(jīng)常無事可做也不是好兆頭。因?yàn)檫@離你被裁的時(shí)候也不遠(yuǎn)了。

3、不是自己實(shí)力的問題,但屢次和晉級(jí)、升遷擦肩而過, 付出得不到認(rèn)可

你有實(shí)力,但升職總是沒有你的份的話，可以考慮跳槽。假如單位或企業(yè)會(huì)對(duì)此做出解釋，并幫你指出今后如何改進(jìn)的話，說明他們還是信任你的。但如果你總是被置之不理的話，就應(yīng)該考慮走人了。特別是當(dāng)你原來的下屬一躍成為你的上司的時(shí)候，相信沒有人能坐得住。如果單位或企業(yè)運(yùn)行很好，但你的努力，無論從物質(zhì)上還是其它方面，總得不到應(yīng)有的認(rèn)可的話，就應(yīng)該考慮是否繼續(xù)在這里賣命了。干得好卻得不到表揚(yáng)、被人越過升遷、升職請(qǐng)求未得到許可、得不到能證明和提升自己的工作機(jī)會(huì)，總會(huì)讓人很失落。

4、自己有敏銳的觀察能力,發(fā)現(xiàn)單位或企業(yè)正在萎縮, 前景黯淡

有時(shí)候另外一種情況是，你喜歡你的工作，但單位或企業(yè)出現(xiàn)了不良的運(yùn)行信號(hào)。例如單位或企業(yè)要裁員的傳言、單位或企業(yè)推遲招聘、單位或企業(yè)出現(xiàn)負(fù)面的新聞報(bào)道及其它表明單位或企業(yè)陷入枯竭和困境的征兆等，都值得你警惕。單位或企業(yè)前景黯淡是選擇跳槽的主要原因。

5、你對(duì)單位或企業(yè)的前景有前瞻性思考,但能力與公司價(jià)值觀不合拍

當(dāng)公司的價(jià)值觀、企業(yè)文化和企業(yè)使命和你的道德和價(jià)值觀不合拍時(shí)，當(dāng)你對(duì)你所從事的工作失去信仰時(shí)，就表明你應(yīng)該換一份更有意義的工作了。

6、單位或企業(yè)付出和回報(bào)不成比例,新單位或企業(yè)有更高的收入

單位或企業(yè)的業(yè)務(wù)發(fā)展得很好，但你總看不到漲薪的機(jī)會(huì)，這一定程度上表明你的工作不受重視。那么不妨尋找其它能證明自己的地方。

7、單位領(lǐng)導(dǎo)或企業(yè)職工不夠團(tuán)結(jié),合作意識(shí)不強(qiáng),工作不順心

準(zhǔn)備跳槽的人表示是“希望換換環(huán)境”。如果工作不再有挑戰(zhàn)性，或者你即使裝也裝不出對(duì)工作的興趣，就應(yīng)該考慮辭職了。耗盡激情、變得死水一潭的職業(yè)對(duì)人有害無利。

第五篇：北京平原地區(qū)造林工程技術(shù)指導(dǎo)意見(試行)

為提高平原地區(qū)造林工程質(zhì)量和水平，促進(jìn)工程建設(shè)的科學(xué)化、規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，根據(jù)國家、行業(yè)及北京市各級(jí)各類相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和市委、市政府關(guān)于加快平原地區(qū)造林工程建設(shè)的重大決策，特制訂北京平原地區(qū)造林工程技術(shù)指導(dǎo)意見。

一、適用范圍

本指導(dǎo)意見適用于北京平原地區(qū)造林工程中的景觀生態(tài)林、綠色通道、健康綠道、郊野公園以及濕地保護(hù)等建設(shè)工程。

二、總體要求

（一）堅(jiān)持生態(tài)優(yōu)先、自然和諧原則。滿足生物多樣性需求，營造結(jié)構(gòu)合理的近自然森林景觀。

（二）堅(jiān)持因地制宜、突出特色原則。充分考慮不同區(qū)域、立地條件和建設(shè)類型，實(shí)現(xiàn)森林綜合效益最大化。

（三）堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)、節(jié)約建設(shè)原則。推廣應(yīng)用耐旱節(jié)水、節(jié)能環(huán)保、科學(xué)撫育和生物防治等新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)造林工程的可持續(xù)發(fā)展。

（四）堅(jiān)持以人為本、惠及民生原則。在改善首都生態(tài)環(huán)境的同時(shí)，有效提高城市品質(zhì)，豐富市民精神文化生活，促進(jìn)農(nóng)民就業(yè)增收，提升市民宜居環(huán)境和幸福指數(shù)。

三、植物選擇

根據(jù)北京平原地區(qū)的主要?dú)夂?、土壤條件以及多年園林綠化的實(shí)踐，植物選擇應(yīng)堅(jiān)持生物多樣性，重視長(zhǎng)壽慢長(zhǎng)與速生樹種的合理比例。以鄉(xiāng)土植物為主，鄉(xiāng)土植物與引進(jìn)植物相結(jié)合；以落葉樹種為主，落葉與常綠樹種相結(jié)合；以喬木樹種為主，喬木、灌木及地被植物相結(jié)合；以生態(tài)景觀樹種為主，食源、蜜源植物相結(jié)合。形成春花爛漫、夏蔭遮蔽、秋彩斑斕的優(yōu)美景觀和穩(wěn)定的植物群落。本項(xiàng)工程推薦植物見附件6，重點(diǎn)推薦以下主要植物。

（一）喬木20種：

槐樹、柳樹類（♂）【注1】、欒樹、元寶楓、銀杏、白蠟類、楊樹類（♂）、刺槐、榆樹類、椿樹、泡桐、柿樹、桑樹、絲綿木、楸樹

油松*【注2】、白皮松*、檜柏*、側(cè)柏*、華山松*

（二）花灌木20種：

觀賞桃類、觀賞海棠類、月季類、榆葉梅、金銀木、黃櫨、繡線菊類、丁香類、棣棠、珍珠梅、胡枝子、小檗類、紫穗槐、連翹、金葉女貞、紅瑞木、錦帶花、迎春

沙地柏*、錦熟黃楊*

（三）地被20種：

地錦類、鳶尾類、馬藺、八寶、萱草類、大花秋葵、宿根觀賞菊類、旋覆花、甘野菊、匍枝委陵菜、蒲公英、紫花苜蓿、小冠花、二月蘭、地被竹、蛇莓、麥冬、嶗峪苔草、大油芒、狼尾草、野牛草

（四）水生植物20種：

蘆葦、香蒲、千屈菜、水生鳶尾類、斑茅、紅蓼、野蕎麥、旱傘草、水莎草、藨草、水蔥、荷花、睡蓮、水芹、菖蒲、芡實(shí)、莕菜、慈姑、竹葉眼子菜、穗狀狐尾藻

【注1】類——凡帶類字均指不是單一樹種。而是指適宜北京地區(qū)栽植的多個(gè)樹種或品種。如柳樹類包括旱柳、絳柳和饅頭柳等。

【注2】* 為常綠樹

四、建設(shè)類型

（一）景觀生態(tài)林建設(shè)工程

工程建設(shè)要按照統(tǒng)籌規(guī)劃、功能主導(dǎo)、經(jīng)濟(jì)節(jié)約、景觀生態(tài)并舉的要求，栽植好種、好活、好看、好管的鄉(xiāng)土樹種?？茖W(xué)配置、集中連片，異齡復(fù)層混交，營造大尺度的城市森林景觀。以實(shí)現(xiàn)增加碳匯、美化環(huán)境、提升生態(tài)功能、保護(hù)生物多樣性等多項(xiàng)目標(biāo)。通過工程建設(shè)，構(gòu)建生態(tài)主導(dǎo)型、景觀主導(dǎo)型等不同類型的森林景觀，形成多樹種、多層次、多色彩、多結(jié)構(gòu)、多類型的森林自然生態(tài)系統(tǒng)。

（二）綠色通道建設(shè)工程

工程建設(shè)以公路、鐵路、河流等通道綠化為重點(diǎn)，新建和加厚、加寬平原地區(qū)公路、河流、鐵路兩側(cè)綠化帶，改善沿線生態(tài)環(huán)境，提高景觀質(zhì)量。按照綠不斷線、景不斷鏈的要求，建設(shè)一批以彩色樹種為主、色彩靚麗、特色鮮明的景觀大道，提升高速路出入口、河流交匯點(diǎn)、進(jìn)出京路口等重要節(jié)點(diǎn)的綠化景觀，構(gòu)建平原地區(qū)綠色生態(tài)體系骨架。

（三）健康綠道建設(shè)工程

工程建設(shè)要按照以人為本、便捷高效的要求，打造城市周邊慢行系統(tǒng)。讓游人通過步行或騎行等方式進(jìn)入森林綠地，親近自然、鍛煉健身、享受綠色休閑生活。完善必要的基礎(chǔ)設(shè)施和公共服務(wù)設(shè)施，因地制宜、因形就勢(shì)，沿路邊、岸邊、林間，建設(shè)自然水岸型、森林景觀型、郊野田園型、歷史人文型等多種形式的健康綠道和各具特色的綠色驛站，通過工程建設(shè)，串聯(lián)各種建設(shè)類型，形成綠道網(wǎng)絡(luò)。

（四）郊野公園建設(shè)工程

工程建設(shè)要按照生態(tài)優(yōu)先、以人為本、因地制宜、自然協(xié)調(diào)以及可持續(xù)發(fā)展的要求，根據(jù)北京市綠地系統(tǒng)規(guī)劃和區(qū)域功能定位，構(gòu)建自然和諧、天然野趣、景色優(yōu)美、環(huán)境宜人的以森林生態(tài)景觀為主體的綠色空間，以滿足廣大市民多樣化的生態(tài)、休閑和游憩需求。重點(diǎn)抓好四大郊野公園建設(shè)，構(gòu)建物種豐富、結(jié)構(gòu)合理、自然協(xié)調(diào)的景觀環(huán)境，形成城市四大“綠肺”。

（五）濕地保護(hù)建設(shè)工程

工程建設(shè)要按照生態(tài)性、經(jīng)濟(jì)性、整體性和美學(xué)的要求，結(jié)合河道、溝渠、坑塘治理，通過采用濕地植物恢復(fù)、濕地水域恢復(fù)、濕地地形改造、濕地基質(zhì)恢復(fù)以及濕地岸坡恢復(fù)等技術(shù)，形成自然和諧的濕地生態(tài)景觀。使?jié)竦刂参?、水體、地形地貌等要素之間形成一個(gè)連續(xù)體，充分發(fā)揮濕地調(diào)蓄雨洪、凈化水質(zhì)、涵養(yǎng)水源、調(diào)節(jié)氣候等生態(tài)服務(wù)功能，改善區(qū)域生態(tài)環(huán)境，提升城市品質(zhì)。

五、主要技術(shù)要求

（一）設(shè)計(jì)

1.根據(jù)不同建設(shè)目標(biāo)、建設(shè)類型和立地條件確定建設(shè)內(nèi)容和模式；

2.追求自然、質(zhì)樸的風(fēng)格，體現(xiàn)整體與局部、統(tǒng)一與變化的關(guān)系； 3.按照適地適樹原則，優(yōu)先選擇鄉(xiāng)土樹種，適當(dāng)應(yīng)用引進(jìn)適生優(yōu)良品種；植物群落以喬木為主，常綠樹與落葉樹混交，兼顧近、遠(yuǎn)期效果，異齡樹混合栽植，形成多種類、穩(wěn)定的喬、灌、草復(fù)層結(jié)構(gòu)，避免有害物種入侵。落葉喬木應(yīng)選擇胸徑6-10cm之間、常綠喬木宜選擇2.5-5m高、花灌木3年生以上的規(guī)格；充分利用植物的觀賞特性，豐富的季相變化，構(gòu)建多樣化的森林群落景觀；

4.合理設(shè)計(jì)種植密度，大喬木栽植間距不小于5m,小喬木栽植間距不小于3m，叢生灌木栽植間距不小于1.5m；

5.充分保護(hù)利用原有樹木，新配置的樹木應(yīng)與之相互協(xié)調(diào)； 6.注重森林安全，在大面積連片種植時(shí)，需考慮防火隔離。7.施工圖設(shè)計(jì)相關(guān)文件應(yīng)包括設(shè)計(jì)說明、總平面圖、種植設(shè)計(jì)圖、交通組織圖、給排水圖等。

（二）施工

遵循《園林綠化工程施工及驗(yàn)收規(guī)范》（DB11/T 212-2009）、《生態(tài)公益林建設(shè)技術(shù)規(guī)程》（GB／T18337.3-2001），在施工過程中體現(xiàn)保護(hù)環(huán)境、節(jié)約資源、維護(hù)生態(tài)平衡的理念。注意以下技術(shù)要點(diǎn)： 1.做好施工準(zhǔn)備工作，在每個(gè)分部（分項(xiàng)）工程施工前，以及施工期間都要為后續(xù)分部（分項(xiàng)）工程做好準(zhǔn)備工作，施工準(zhǔn)備工作應(yīng)包括技術(shù)準(zhǔn)備、物資準(zhǔn)備、勞動(dòng)組織準(zhǔn)備和施工現(xiàn)場(chǎng)準(zhǔn)備等； 2.科學(xué)進(jìn)行施工組織設(shè)計(jì)，加強(qiáng)技術(shù)、材料、質(zhì)量、安全、進(jìn)度等各項(xiàng)管理工作，嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)技術(shù)、質(zhì)量檢驗(yàn)制度，確保工程質(zhì)量； 3.合理選擇種植時(shí)間，以春季為主，常綠樹可雨季，耐寒落葉喬木可秋季落葉后種植，特殊情況下可進(jìn)行反季節(jié)施工； 4.種植前對(duì)土壤進(jìn)行必要的改良，種植土的酸堿性、排水性、疏松度等應(yīng)滿足植物生態(tài)習(xí)性的要求；

5.苗木要求達(dá)到北京市二級(jí)以上苗木質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無機(jī)械損傷和檢疫病蟲害。闊葉喬木要主干明顯、挺直，苗根不得劈裂，切口要平滑，截干整齊。針葉樹冠豐滿、樹型美觀、長(zhǎng)勢(shì)旺盛、頂芽飽滿、根系發(fā)達(dá)，土坨苗不散坨。采用的本地苗木必須具有“三證一簽”，即生產(chǎn)許可證、經(jīng)營許可證、苗木出圃合格證和苗木標(biāo)簽。如從外埠進(jìn)苗應(yīng)來自與北京地區(qū)生態(tài)氣候條件相似的區(qū)域，還須有檢疫合格證。木本植物反季節(jié)移植須帶土球，具體參見《大規(guī)格苗木移植技術(shù)規(guī)程》（DB11/T 748-2010）；

（三）養(yǎng)護(hù)

1.成立專業(yè)隊(duì)伍統(tǒng)一養(yǎng)護(hù)管理，責(zé)任到人。提倡節(jié)約型原則，針對(duì)不同建設(shè)模式，按照不同的養(yǎng)護(hù)管理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行養(yǎng)護(hù)；

2.貫徹“預(yù)防為主，綜合防治”的林木有害生物可持續(xù)控制方針，以生物防治為主、物理防治和化學(xué)防治相結(jié)合；

3.貫徹“預(yù)防為主，積極消滅”的方針，建立完善的森林防火制度，設(shè)置相應(yīng)的安全防火措施；

4.根據(jù)不同林地綠地類型的生長(zhǎng)狀況，適時(shí)進(jìn)行必要的撫育及更新。

六、附件

附件1：景觀生態(tài)林建設(shè)工程技術(shù)規(guī)范

附件2：重點(diǎn)綠色通道建設(shè)工程技術(shù)規(guī)范 附件3：健康綠道建設(shè)工程技術(shù)規(guī)范

附件4：郊野公園建設(shè)工程技術(shù)規(guī)范

附件5：濕地保護(hù)建設(shè)工程技術(shù)規(guī)范

附件6：平原地區(qū)造林工程科技支撐方案