第一篇：群體藥代動(dòng)力學(xué)解讀

發(fā)布日期 2007-11-01 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià)

標(biāo)題 群體藥代動(dòng)力學(xué)（譯文）

作者 康彩練

部門

正文內(nèi)容 審評(píng)四部七室 康彩練審校

I.前言

本指南是對(duì)藥品開發(fā)過(guò)程中群體藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用制定建議，目的是幫助確定在人群亞組中藥品安全性和療效的差異。它概述了應(yīng)當(dāng)用群體藥代動(dòng)力學(xué)解決的科學(xué)問(wèn)題和管理問(wèn)題。本指南討論了什么時(shí)候要進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究和/或分析；討論了如何設(shè)計(jì)和實(shí)施群體藥代動(dòng)力學(xué)研究；討論了如何處理和分析群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)；討論了可以使用什么樣的模型驗(yàn)證方法；討論了針對(duì)計(jì)劃申報(bào)給FDA的群體藥代動(dòng)力學(xué)報(bào)告，怎樣提供恰當(dāng)?shù)奈募ｋm然本行業(yè)指南中的內(nèi)容是針對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)，但是其中討論的原則也同樣適用于群體藥效學(xué)研究和群體毒代動(dòng)力學(xué)研究2。

由于對(duì)藥品在人群亞組中的安全性和療效的分析是藥品開發(fā)和管理中一個(gè)發(fā)展迅速的領(lǐng)域，所以在整個(gè)藥品開發(fā)過(guò)程中，鼓勵(lì)主辦者和FDA審評(píng)人員經(jīng)常溝通。

制藥行業(yè)科學(xué)家和FDA長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)在人群亞組中藥品安全性和療效分析方面的應(yīng)用感興趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“進(jìn)行藥品臨床評(píng)價(jià)時(shí)一般要考慮的問(wèn)題”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs)(FDA 77-3040)）中和在國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）指南（包括“E4支持藥品注冊(cè)的劑量-效應(yīng)資料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年醫(yī)學(xué)”(E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，對(duì)這個(gè)主題制定了參考標(biāo)準(zhǔn)3。這些指南文件支持使用特殊的數(shù)據(jù)收集方法和分析方法，例如群體藥代動(dòng)力學(xué)方法（群體PK方法），作為藥品開發(fā)中藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的一部分。

1本指南由藥品評(píng)審和研究中心（CDER）醫(yī)藥政策協(xié)調(diào)委員會(huì)臨床藥理學(xué)部群體藥代動(dòng)力學(xué)工作組與食品藥品監(jiān)督管理局生物制品評(píng)審和研究中心（CBER）合作編寫。本指南文件反映了當(dāng)前FDA對(duì)藥品評(píng)價(jià)中的群體藥代動(dòng)力學(xué)的考慮。它不給任何人也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權(quán)力，也不約束FDA或公眾。如果其他措施滿足適用法令、法規(guī)或兩者的要求，那么也可采用其他措施。2正在為藥代動(dòng)力學(xué)模型和藥效學(xué)模型單獨(dú)編寫指南。

3正在針對(duì)兒科藥代動(dòng)力學(xué)研究中一般要考慮的問(wèn)題編寫行業(yè)指南。II.背景

群體藥代動(dòng)力學(xué)是關(guān)于個(gè)體之間藥物濃度變異來(lái)源和相關(guān)性的研究，這些個(gè)體是指按臨床上相關(guān)劑量接受所關(guān)注藥物的目標(biāo)患者人群[2]?；颊叩哪承┤丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)特征、病理生理特征以及治療方面的特征，比如體重、排泄和代謝功能、以及接受其他治療，能夠有規(guī)律地改變劑量-濃度關(guān)系。例如，主要由腎臟排除的藥物在腎功能衰竭患者中的穩(wěn)態(tài)濃度通常高于它們?cè)诮邮芡瑯觿┝?、腎功能正?；颊咧械姆€(wěn)態(tài)濃度。群體藥代動(dòng)力學(xué)的目的就是找出那些使劑量-濃度關(guān)系發(fā)生變化的、可測(cè)定的病理生理因素，確定劑量-濃度關(guān)系變化的程度，從而在這些變化與臨床上有意義的治療指數(shù)改變相關(guān)的情況下，能夠恰當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量。

在藥品開發(fā)中使用群體PK方法對(duì)獲得完整的藥代動(dòng)力學(xué)資料提供了可能，不但能從來(lái)自研究受試者的相對(duì)稀疏的數(shù)據(jù)獲取資料，而且還能從相對(duì)密集的數(shù)據(jù)或從稀疏數(shù)據(jù)和密集數(shù)據(jù)的組合獲取資料。群體PK方法能夠分析來(lái)自各種不均衡設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)，也能分析因?yàn)椴荒馨闯Ｓ玫乃幋鷦?dòng)力學(xué)分析方式分析而通常被排除的研究數(shù)據(jù)，比如從兒科患者和老年患者獲取的濃度數(shù)據(jù)，或在評(píng)價(jià)劑量或濃度與療效或安全性之間的關(guān)系時(shí)所獲取的數(shù)據(jù)。

傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的受試者通常是健康的志愿者或特別挑選的患者，一個(gè)組的平均情況（即平均血漿濃度-時(shí)間曲線）一直是關(guān)注的主要焦點(diǎn)。許多研究將個(gè)體之間藥代動(dòng)力學(xué)的變異作為一個(gè)需要降到最低的因素進(jìn)行觀察，通常是通過(guò)復(fù)雜的研究設(shè)計(jì)和對(duì)照方案，或通過(guò)有嚴(yán)格限制的入選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)，將其降到最低。事實(shí)上，這些資料對(duì)在臨床應(yīng)用期間可能會(huì)出現(xiàn)的變異至關(guān)重要，但是卻被這些限制所掩蓋。而且，傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)注單個(gè)變量（例如腎功能）的作法，還使其難以研究變量之間的交互作用。與傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)相反，群體PK方法有以下部分特征或全部特征[3]：

l 在患者中收集相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)資料，這些患者是指那些要用該藥治療的目標(biāo)人群的代表。l 在藥品開發(fā)和評(píng)價(jià)期間，找出并測(cè)定變異。

l 通過(guò)確定可影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)情況的人口統(tǒng)計(jì)因素、病理生理因素、環(huán)境因素或與合并用藥相關(guān)的因素，解釋變異。

l 定量估計(jì)患者人群中無(wú)法解釋的變異的大小。

無(wú)法解釋的（任何）變異的大小非常重要，因?yàn)殡S著無(wú)法解釋的變異增大，藥品的療效與安全性可能會(huì)降低。除個(gè)體之間的變異以外，穩(wěn)態(tài)藥物濃度的長(zhǎng)期平均值在個(gè)體之間的典型變化程度也至關(guān)重要。濃度可能會(huì)因?yàn)闊o(wú)法解釋的每日或每周的動(dòng)態(tài)變化，和/或因?yàn)闇y(cè)量濃度時(shí)出現(xiàn)的錯(cuò)誤而不同。對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)而言，估計(jì)這種變異（受試者自身的殘留變異、各次之間的變異）非常重要。對(duì)不一定需要治療藥物監(jiān)測(cè)的合理療法而言，了解濃度、效應(yīng)及生理之間的關(guān)系是設(shè)計(jì)給藥方案的基礎(chǔ)。

要對(duì)某個(gè)人群、亞組或個(gè)體患者制定最佳給藥方案，就要解決以上所討論的變異問(wèn)題。對(duì)制定最佳給藥方案重要性的認(rèn)識(shí)，已使群體PK方法在新藥開發(fā)和管理過(guò)程中的應(yīng)用迅猛增加。最近一項(xiàng)對(duì)206份由FDA臨床藥理和生物制劑辦公室在1995和1996財(cái)政年度審評(píng)的新藥申請(qǐng)和補(bǔ)充材料的調(diào)查顯示，幾乎有1/4（即47份）的申報(bào)材料包括群體PK報(bào)告和/或群體藥效學(xué)報(bào)告。由于較早地將群體PK研究和臨床研究綜合在一起，所以群體PK方法為藥品說(shuō)明書提供了有價(jià)值的安全性資料、療效資料和劑量?jī)?yōu)化資料，在47份申報(bào)材料中，有83%做到了這一點(diǎn)。在47份申請(qǐng)的其他17%的申請(qǐng)中，群體PK方法提供了與以往藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果，雖然沒(méi)有導(dǎo)致修改產(chǎn)品說(shuō)明書[4]。群體藥代動(dòng)力學(xué)有助于藥品的開發(fā)過(guò)程，應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況考慮進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。III.群體PK分析

更為正式的群體藥代動(dòng)力學(xué)定義的框架可見于群體分析的群體模型。群體模型規(guī)定至少有2層水平。在第一層水平，個(gè)體中的藥代動(dòng)力學(xué)觀測(cè)結(jié)果（比如生物液中各種藥物形式的濃度）被視為來(lái)自個(gè)體概率模型，其平均值可通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型（如雙指數(shù)模型）得出，可使用個(gè)體特異性參數(shù)量化，這些個(gè)體特異性參數(shù)可能根據(jù)隨時(shí)間變化的協(xié)變量值的變化而變化。對(duì)個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)觀測(cè)結(jié)果的變異（受試者自身變異），也可使用其他個(gè)體特異性藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)制作模型。群體模型要使用一些推理方法，其核心是給出發(fā)生變異的部分參數(shù)或全部參數(shù)的估計(jì)值，以及給出平均參數(shù)的估計(jì)值。在第二層水平，個(gè)體參數(shù)被視為隨機(jī)變量，這些變量的概率分布（通常是均數(shù)和方差，即個(gè)體間變異）被制作為個(gè)體特異性協(xié)變量的函數(shù)模型。這些模型、它們的參數(shù)值、以及用來(lái)闡述群體藥代動(dòng)力學(xué)模型及其參數(shù)值的研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析方法的應(yīng)用，即是群體藥代動(dòng)力學(xué)的含義。獲得固定效應(yīng)（均數(shù)）估計(jì)值和變異估計(jì)值的常用方法有2種：兩階段法（two-stage approach）和非線性混合效應(yīng)模型法（nonlinear mixed-effects modeling approach）。兩階段法包括每個(gè)受試者的多個(gè)測(cè)定指標(biāo)（數(shù)據(jù)豐富的情況），對(duì)此將在下文中簡(jiǎn)要描述。非線性混合效應(yīng)模型法，可用于全部受試者或部分受試者的大量指標(biāo)都不能測(cè)定的情況之下（數(shù)據(jù)匱乏的情況），將是本指南關(guān)注的核心4。4也可以用其他方法，但不做討論，比如單純平均數(shù)據(jù)法（naive averaged-data approach），這種方法給出平均群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估計(jì)值，但無(wú)變異估計(jì)值。A.兩階段法

藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的傳統(tǒng)方法是兩階段法。這種方法的第一個(gè)階段包括使用個(gè)體密集的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)豐富的情況），通過(guò)非線性回歸，估計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在第一個(gè)階段得到的個(gè)體參數(shù)的估計(jì)值作為輸入數(shù)據(jù)，用于第二階段對(duì)樣品的描述性摘要統(tǒng)計(jì)計(jì)算，通常計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量是平均參數(shù)的估計(jì)值、方差以及個(gè)體參數(shù)估計(jì)值的協(xié)方差。在第二個(gè)階段可以包括采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)方法（線性逐步回歸、協(xié)方差分析、聚類分析）進(jìn)行的參數(shù)與協(xié)變量之間的依賴性分析。在適用的情況下，兩階段法能夠?qū)θ巳禾卣鳟a(chǎn)生足夠的估計(jì)。參數(shù)的平均估計(jì)值通常沒(méi)有偏倚，但是在所有的現(xiàn)實(shí)情況中，都有可能對(duì)隨機(jī)效應(yīng)（方差和協(xié)方差）估計(jì)過(guò)高[5-8]。為了改進(jìn)兩階段法，已提出了求精法（例如全面兩階段法(global two-stage approach)），根據(jù)數(shù)據(jù)的性質(zhì)和大小，校正隨機(jī)效應(yīng)協(xié)方差的偏倚，對(duì)個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行微分加權(quán)（differential weighting）[8-10]。

由于兩階段法用于新藥開發(fā)和評(píng)價(jià)過(guò)程的時(shí)間已經(jīng)超過(guò)20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中將不對(duì)其進(jìn)行全面的討論。B.非線性混合效應(yīng)模型法

如果能夠正確實(shí)施，那么患者中的群體PK研究結(jié)合合適的數(shù)學(xué)分析/統(tǒng)計(jì)分析，比如使用非線性混合效應(yīng)模型，即是一種有效的、在某些情況下是首選的大量研究的替代方法。在數(shù)據(jù)匱乏的情況下，不適合使用傳統(tǒng)的兩階段法，因?yàn)閷?duì)個(gè)體參數(shù)的估計(jì)是推理得出的，在這種情況下難以實(shí)現(xiàn)，所以應(yīng)當(dāng)使用單階段法（single-stage approach），如非線性混合效應(yīng)模型法。

在進(jìn)行藥品評(píng)價(jià)的背景下，非線性混合效應(yīng)模型法產(chǎn)生于下述認(rèn)識(shí)：如果要在患者中研究藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，那么實(shí)際要考慮的問(wèn)題就會(huì)要求應(yīng)當(dāng)在設(shè)計(jì)不太嚴(yán)格、限制較少的情況下收集數(shù)據(jù)。這種方法以群體研究樣本、而不是以個(gè)體為分析單位，來(lái)估計(jì)參數(shù)的分布情況，以及它們與群體以內(nèi)的協(xié)變量的關(guān)系。除來(lái)自以嚴(yán)格的、擴(kuò)大抽樣設(shè)計(jì)為特點(diǎn)的傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)密集的情況）以外，這種方法還使用個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)觀察性（實(shí)驗(yàn)）數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可能是稀疏的、不平衡的、不連續(xù)的數(shù)據(jù)；或者使用這些個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)觀察性（實(shí)驗(yàn)）數(shù)據(jù)來(lái)替代上述傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。按照非線性混合效應(yīng)模型所作分析[11]能夠?qū)θ后w特征做出估計(jì)，這些特征是那些說(shuō)明藥代動(dòng)力學(xué)（和/或藥效學(xué)）參數(shù)群體分布情況的特征[12]。

在混合效應(yīng)模型背景中，群體特征的收集內(nèi)容包括群體平均值（來(lái)自固定效應(yīng)參數(shù)）及其在群體內(nèi)的變異（一般情況下方差-協(xié)方差值來(lái)自隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)）。因此，用來(lái)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)群體分析的非線性混合效應(yīng)模型法，包括對(duì)來(lái)自整組個(gè)體濃度結(jié)果的群體參數(shù)的直接估計(jì)。這維持并說(shuō)明了每個(gè)受試者的特性，即使是在數(shù)據(jù)稀疏的情況下。對(duì)混合效應(yīng)模型法，將作為群體PK方法進(jìn)行更詳細(xì)的討論，見下文。IV.什么時(shí)候使用群體PK方法

在藥品開發(fā)過(guò)程中，使用群體PK方法有助于增加對(duì)藥品攝入方式、患者特征和藥物體內(nèi)過(guò)程之間的定量關(guān)系的認(rèn)識(shí)[12]。當(dāng)希望發(fā)現(xiàn)影響藥物特性的因素或希望解釋在目標(biāo)人群中的變異時(shí)，這種方法會(huì)有所幫助。非線性混合效應(yīng)模型法尤其有助于某些適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)（adaptive study designs），比如劑量-范圍研究（例如被稱為逐漸加量的研究，或效應(yīng)對(duì)照設(shè)計(jì)）。

受試者之間的動(dòng)態(tài)變異說(shuō)明在目標(biāo)人群的某些亞組中可能需要調(diào)整給藥方案這個(gè)事先預(yù)測(cè)是合理的情況下，最有可能增大群體模型的價(jià)值?？赡艿那闆r包括(1)藥品目標(biāo)人群非常不均一，和(2)靶濃度窗（target concentration window）被認(rèn)為相對(duì)較窄。

群體PK方法可以用來(lái)估計(jì)臨床藥品開發(fā)的1期和2b晚期中效應(yīng)面模型（response surface model）的群體參數(shù)，此時(shí)要針對(duì)藥品將如何用于隨后的藥品開發(fā)階段這個(gè)主題收集資料[12]。群體PK方法通過(guò)提出能提供更多信息的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析，能夠提高藥品開發(fā)的效率和特異性。在1期和2b期的大部分時(shí)間（也有可能），患者被廣泛抽樣，此時(shí)也許不需要用復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析方法。兩階段法可以用來(lái)分析數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)的回歸方法可以用來(lái)制作參數(shù)對(duì)協(xié)變量依賴性模型?；蛘?，也可以將來(lái)自1期和2b期個(gè)體研究的數(shù)據(jù)匯總起來(lái)，使用非線性混合效應(yīng)模型法進(jìn)行分析。

群體PK方法還可用于藥品開發(fā)的2a早期和3期，來(lái)獲取有關(guān)藥品安全性（療效）的資料，以及收集有關(guān)藥品在特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)的資料，比如在老年人中的資料[12-14]。這種方法也可用于上市后監(jiān)測(cè)（4期）研究。在臨床藥品開發(fā)的3期和4期開展的研究使其能夠采用完整的群體藥代動(dòng)力學(xué)采樣研究設(shè)計(jì)（在不同的時(shí)間點(diǎn)從幾個(gè)受試者采集幾次血樣）（見V部分）。在新藥評(píng)價(jià)期間、制定管理決策期間以及編寫藥品說(shuō)明書期間，這種采樣設(shè)計(jì)能夠提供重要的資料。V.研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施

群體PK方法可用來(lái)探討生理情況和病理生理情況對(duì)結(jié)構(gòu)完善模型參數(shù)的影響。在著手進(jìn)行群體PK研究以前，對(duì)模型的定性部分應(yīng)當(dāng)有充分的認(rèn)識(shí)。提出群體PK研究時(shí)，應(yīng)當(dāng)早已了解了某些初步的藥代動(dòng)力學(xué)資料和藥物在人體內(nèi)的主要排除途徑。預(yù)試驗(yàn)應(yīng)該建立基礎(chǔ)的藥物藥代動(dòng)力學(xué)模型，因?yàn)樵谌后wPK研究期間收集的稀疏數(shù)據(jù)也許不能提供足夠的資料來(lái)區(qū)分藥代動(dòng)力學(xué)模型。另外，在進(jìn)行群體PK研究之前，應(yīng)當(dāng)有靈敏的、特異的方法（見IX部分），能夠測(cè)定母體藥和所有具有臨床意義的代謝產(chǎn)物。如果能夠正確實(shí)施，那么群體PK研究結(jié)合合適的數(shù)學(xué)分析/統(tǒng)計(jì)分析，就能夠成為一種有效的、大量研究的替代方法。由于要確定研究設(shè)計(jì)，所以從一開始就應(yīng)當(dāng)明確群體PK研究的目的。設(shè)計(jì)群體PK研究時(shí)，要考慮到實(shí)際的設(shè)計(jì)局限性，比如采樣次數(shù)，每個(gè)受試者的標(biāo)本數(shù)量，以及受試者例數(shù)。從預(yù)試驗(yàn)獲取變異的初步資料使得通過(guò)模擬試驗(yàn)（見下文C部分）預(yù)測(cè)某些決定性的研究設(shè)計(jì)和確認(rèn)能夠提供豐富資料的研究設(shè)計(jì)成為可能。當(dāng)受試者例數(shù)和/或每個(gè)受試者的標(biāo)本數(shù)量方面存在極大的局限性時(shí)（比如在兒科患者或老年人中），優(yōu)化采樣設(shè)計(jì)就變得格外重要[15]。鼓勵(lì)對(duì)群體PK研究采用能夠提供豐富資料的設(shè)計(jì)[15-20]。這樣的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)包括足夠的重要亞組患者，以保證能夠正確地進(jìn)行精確的參數(shù)估計(jì)，保證能夠檢測(cè)出所有亞組差異。A.采樣設(shè)計(jì)

在進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)，有3種主要方法（信息量越來(lái)越多）能夠獲取藥代動(dòng)力學(xué)變異資料：(1)單個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)（single-trough sampling design）、(2)多個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)（multiple-trough sampling design）、以及(3)完整的群體PK采樣設(shè)計(jì)（full population PK sampling design）。1.單個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)

單個(gè)谷采樣設(shè)計(jì)中，只在藥物谷濃度時(shí)或接近藥物谷濃度時(shí)、在下次給藥前不久從每個(gè)患者采集單個(gè)血樣[21]，計(jì)算患者標(biāo)本中血漿濃度或血清濃度的頻率分布。假設(shè)(1)樣本大、(2)測(cè)定誤差和抽樣誤差小、以及(3)給藥方案和采樣時(shí)間對(duì)所有患者而言都是相同的，那么谷濃度篩查的柱狀圖就能給出相當(dāng)精確的目標(biāo)人群谷濃度變異圖。如果不能滿足這3個(gè)條件，那么柱狀圖就不能精確地反映出藥代動(dòng)力學(xué)變異，因?yàn)閿?shù)據(jù)會(huì)包括其他來(lái)源的隨機(jī)變異，這些變異對(duì)所觀測(cè)到的離散情況有顯著貢獻(xiàn)[22]。當(dāng)與治療轉(zhuǎn)歸和副作用的發(fā)生有關(guān)時(shí)，這些柱狀圖能夠提供有關(guān)某個(gè)特定藥物最佳濃度范圍的資料。

可以使用簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)方法、比如多元線性回歸，來(lái)探討患者特征與谷濃度之間的關(guān)系。雖然簡(jiǎn)單，但是谷濃度（藥代動(dòng)力學(xué)）篩查能夠提供表觀清除率的資料，但不能提供其他所關(guān)注參數(shù)（比如表觀分布容積、半減期）的資料。變異的組成（個(gè)體之間的變異和殘留變異）不能被區(qū)分開來(lái)。這種方法能夠定性地確定藥代動(dòng)力學(xué)上相關(guān)的協(xié)變量和它們?cè)趤喗M之間的差異。當(dāng)進(jìn)行單個(gè)谷濃度采樣時(shí)，要謹(jǐn)記使患者和醫(yī)生遵守采樣方案是有困難的。雖然測(cè)定谷濃度之前只要最后2劑給藥遵守了方案就已滿足了這類研究的要求，但是藥物的給藥應(yīng)當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。由于可能存在依從性和采樣次數(shù)的不確定性，所以這種方法只能適當(dāng)?shù)赜糜诎撮g隔不到或等于一個(gè)消除半減期給藥的藥物，除非能夠保證給藥的時(shí)間安排和劑量水平，象在住院患者研究中那樣[23]。這種研究需要有大量的受試者，因?yàn)閿?shù)據(jù)會(huì)被干擾。

采用單個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)時(shí)，不建議測(cè)定峰濃度指標(biāo)，除非藥物是通過(guò)靜脈給藥或是某種持續(xù)釋放劑型。達(dá)到最大濃度的時(shí)間取決于所有藥物處置過(guò)程的速度，在受試者之間可能不同。因此，對(duì)峰濃度的簡(jiǎn)單估計(jì)易于有較大的不確定性。采集峰濃度標(biāo)本也能提供對(duì)藥物而言很大程度上無(wú)關(guān)的動(dòng)態(tài)過(guò)程變異的資料，這些過(guò)程的影響與穩(wěn)態(tài)平均濃度有關(guān)，或者與濃度曲線下面積有關(guān)。

由于是常用設(shè)計(jì)，所以在本指南中討論了單個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)。但是，考慮到這種設(shè)計(jì)的局限性，所以除了在確實(shí)需要的情況以外，不鼓勵(lì)使用這種設(shè)計(jì)。當(dāng)進(jìn)行單個(gè)谷濃度采樣時(shí)，要謹(jǐn)記上述局限性。2.多個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)

在多個(gè)谷濃度采樣設(shè)計(jì)中，在接近穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)，從大部分患者或所有患者都采集2個(gè)或更多個(gè)血樣。除了與患者特征有關(guān)的血濃度以外，現(xiàn)在還可以將個(gè)體之間的變異和殘留變異區(qū)分開來(lái)。由于這種設(shè)計(jì)要更為詳細(xì)地研究患者，所以其需要的受試者較少，能夠更為精確地估計(jì)谷濃度與患者特征之間的關(guān)系。估計(jì)個(gè)體之間清除率的變異時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用非線性混合效應(yīng)模型。要使用藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行參數(shù)估計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行靈敏度分析[24]，通過(guò)固定某個(gè)參數(shù)，比如吸收速率常數(shù)，來(lái)估計(jì)其他參數(shù)，確定對(duì)其余參數(shù)估計(jì)值產(chǎn)生最小影響時(shí)的固定參數(shù)值。此時(shí)許多單個(gè)谷濃度篩查設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)也同樣存在。雖然對(duì)受試者之間的變異和殘留變異的估計(jì)可能有偏倚，也可能沒(méi)有偏倚，但它們并不精確，除非研究的患者例數(shù)較多。3.完整的群體PK采樣設(shè)計(jì)

完整的群體PK采樣設(shè)計(jì)有時(shí)被稱為實(shí)驗(yàn)性群體藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)（experimental population pharmacokinetic design）或完整的藥代動(dòng)力學(xué)篩查（full pharmacokinetic screen）。采用這種設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)于給藥后在不同時(shí)間（一般為1-6個(gè)時(shí)間點(diǎn)）從受試者采集血樣[7]。這樣做的目的是在切實(shí)可行的情況下，獲取在不同時(shí)間每個(gè)患者的多個(gè)藥物濃度，來(lái)描述群體PK特征。采用這種方法，可以通過(guò)使用非線性混合效應(yīng)模型法，在研究人群中估計(jì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，解釋變異。完整的群體PK采樣設(shè)計(jì)的目的應(yīng)當(dāng)是探討某個(gè)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與目標(biāo)人群（及其亞組）的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和病理生理特征之間的關(guān)系，目標(biāo)人群指的是該藥正被開發(fā)的使用人群。B.多次采集個(gè)體標(biāo)本的重要性

個(gè)體特異性藥代動(dòng)力學(xué)模型的單次個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)觀測(cè)結(jié)果的變異（即個(gè)體自身的變異）在概念上可分解為2個(gè)組成部分：(1)由藥代動(dòng)力學(xué)模型在各次之間的變異造成的藥代動(dòng)力學(xué)觀測(cè)結(jié)果的變異（各次之間的變異），和(2)適用于該次的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)模型的藥代動(dòng)力學(xué)觀測(cè)結(jié)果的變異（干擾；藥代動(dòng)力學(xué)模型錯(cuò)誤）。雖然各次之間的變異有些能夠用個(gè)體隨時(shí)間變化協(xié)變量在各次之間的差異來(lái)解釋，但是那些無(wú)法解釋的變異連同干擾一起卻反映了在預(yù)測(cè)時(shí)不能降低的不確定性，因此會(huì)影響藥物濃度。例如，治療指數(shù)窄、各次之間的變異大的藥物，會(huì)非常難以控制。如果某項(xiàng)群體PK研究?jī)H僅包括來(lái)自只做了一次研究的個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)觀測(cè)結(jié)果，那么從個(gè)體之間變異看來(lái)，各次之間的變異顯然是錯(cuò)誤的，而從個(gè)體自身變異看來(lái)，則不是錯(cuò)誤的。這樣可能導(dǎo)致對(duì)使用反饋機(jī)制（比如治療藥物監(jiān)測(cè)或根據(jù)觀察到的藥物效應(yīng)簡(jiǎn)單地調(diào)整劑量）將個(gè)體的治療控制在治療范圍以內(nèi)的能力產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)臉?lè)觀情緒。它還可能使探討能夠解釋（夸張的不合邏輯的）個(gè)體之間變異的個(gè)體之間的協(xié)變量的工作沒(méi)有結(jié)果。通過(guò)保證在群體PK研究中至少有一個(gè)中等規(guī)模的受試者子集提供不止一次的數(shù)據(jù)，來(lái)避免上述情況是非常重要的。多次采樣有助于分開估計(jì)個(gè)體自身變異的組成部分[25, 26]。C.模擬試驗(yàn)

模擬試驗(yàn)是一個(gè)有用的工具，能夠?yàn)樘岢龅难芯吭O(shè)計(jì)和分析的優(yōu)點(diǎn)提供令人信服的客觀證據(jù)[27]。模擬一項(xiàng)計(jì)劃好的研究能夠?yàn)樵u(píng)價(jià)和理解不同研究設(shè)計(jì)的結(jié)果提供可能有用的工具。研究設(shè)計(jì)中的缺點(diǎn)會(huì)造成收集到信息不豐富的數(shù)據(jù)。模擬試驗(yàn)?zāi)軌蚪沂据斎胱兞亢图僭O(shè)對(duì)計(jì)劃好的群體PK研究結(jié)果的影響。模擬試驗(yàn)使研究設(shè)計(jì)人員能夠評(píng)價(jià)所選的設(shè)計(jì)要素和制定的假設(shè)的結(jié)果。因此，模擬試驗(yàn)使藥物計(jì)量學(xué)工作人員能夠更好地預(yù)測(cè)群體PK研究的結(jié)果，能夠選出最符合研究目的的研究設(shè)計(jì)[16-19, 24, 28]。模擬試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)能夠進(jìn)行反復(fù)的模擬試驗(yàn)，能夠?qū)?shù)據(jù)集進(jìn)行恰當(dāng)?shù)姆治?，從而控制抽樣變異?duì)參數(shù)估計(jì)的影響。也可以模擬其他可選的研究設(shè)計(jì)，以確定提供信息最豐富的設(shè)計(jì)。D.研究方案

可能會(huì)被考慮的方案有2種——追加方案（add-on protocol）和獨(dú)立方案（stand-alone protocol），具體取決于要進(jìn)行群體PK研究的背景情況。在任何一種方案中，方案都應(yīng)當(dāng)包括對(duì)群體分析目的的明確說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)包括所提出的采樣設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集方法的詳細(xì)內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)預(yù)先確定要研究的具體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。如果群體PK研究是追加于一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（追加研究），就象在大多數(shù)情況下能夠想象的那樣，那么PK方案就應(yīng)當(dāng)仔細(xì)與已有的臨床方案交叉起來(lái)，以保證不會(huì)影響臨床研究原來(lái)的目的。研究者要知道在臨床試驗(yàn)中包括一項(xiàng)群體PK研究的價(jià)值[29]。如果群體PK研究是獨(dú)立進(jìn)行的，那么就應(yīng)當(dāng)制定一個(gè)全面的方案。下文簡(jiǎn)要地討論了按追加方案進(jìn)行的群體PK研究和按獨(dú)立方案進(jìn)行的群體PK研究。在一項(xiàng)群體PK研究計(jì)劃評(píng)價(jià)來(lái)自現(xiàn)有數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)和/或來(lái)自不止一項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)時(shí)，還應(yīng)當(dāng)將群體PK研究方案寫成文字。1.按追加方案進(jìn)行的群體PK研究（Population PK Study as Add-On Protocol）

如果群體PK研究是追加于原來(lái)的一項(xiàng)臨床研究，那么就應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明該群體PK研究的目的。這些目的不能影響原來(lái)臨床研究的目的。應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明對(duì)受試者的采樣標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)分析方法（在該群體PK研究方案中進(jìn)行描述）。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明進(jìn)行群體分析要用的數(shù)據(jù)，包括要用的患者和亞組及要測(cè)定的協(xié)變量。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明采樣設(shè)計(jì)，詳細(xì)說(shuō)明所有的亞群分層[30]。在多中心試驗(yàn)中，從一些中心獲取大量數(shù)據(jù)、從其他中心獲取稀疏數(shù)據(jù)也許有用[3]。進(jìn)行信息豐富的數(shù)據(jù)分析、避免模型誤設(shè)時(shí)，可以采用這種數(shù)據(jù)收集方法，并且應(yīng)當(dāng)在方案中詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)匯總（Real-time data assembly）（見VII.A.部分）使得能夠在臨床試驗(yàn)結(jié)束以前進(jìn)行群體PK數(shù)據(jù)分析，使得在新藥申請(qǐng)（NDA）卷宗中包括這些結(jié)果成為可能。

備注

讀書的好處

1、行萬(wàn)里路，讀萬(wàn)卷書。

2、書山有路勤為徑，學(xué)海無(wú)涯苦作舟。

3、讀書破萬(wàn)卷，下筆如有神。

4、我所學(xué)到的任何有價(jià)值的知識(shí)都是由自學(xué)中得來(lái)的?！_(dá)爾文

5、少壯不努力，老大徒悲傷。

6、黑發(fā)不知勤學(xué)早，白首方悔讀書遲?！佌媲?/p>

7、寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來(lái)。

8、讀書要三到：心到、眼到、口到

9、玉不琢、不成器，人不學(xué)、不知義。

10、一日無(wú)書，百事荒廢?！悏?/p>

11、書是人類進(jìn)步的階梯。

12、一日不讀口生，一日不寫手生。

13、我撲在書上，就像饑餓的人撲在面包上?！郀柣?/p>

14、書到用時(shí)方恨少、事非經(jīng)過(guò)不知難。——陸游

15、讀一本好書，就如同和一個(gè)高尚的人在交談——歌德

16、讀一切好書，就是和許多高尚的人談話?！芽▋?/p>

17、學(xué)習(xí)永遠(yuǎn)不晚。——高爾基

18、少而好學(xué)，如日出之陽(yáng)；壯而好學(xué)，如日中之光；志而好學(xué)，如炳燭之光?！?jiǎng)⑾?/p>

19、學(xué)而不思則惘，思而不學(xué)則殆?！鬃?/p>

20、讀書給人以快樂(lè)、給人以光彩、給人以才干?！喔?/p>

第二篇：藥代動(dòng)力學(xué)研究員崗位職責(zé)

1.計(jì)劃、設(shè)計(jì)并執(zhí)行嚙齒類動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)研究。

2.分析整理臨床前藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)、毒理動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3.向上級(jí)及客戶提交藥代動(dòng)力學(xué)報(bào)告。

4.參與體外、臨床前藥物代謝研究的新藥開發(fā)小組，并提供藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方案。

5.熟悉英文文獻(xiàn)，掌握相應(yīng)學(xué)科進(jìn)展。

6.撰寫并執(zhí)行相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，建立內(nèi)部GLP質(zhì)量體系。

第三篇：下載藥代動(dòng)力學(xué)離線作業(yè)答案教案

浙江大學(xué)遠(yuǎn)程教育學(xué)院

《藥代動(dòng)力學(xué)》課程作業(yè)答案（必做）

第一章 生物藥劑學(xué)概述

一、名詞解釋

1．生物藥劑學(xué)：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥理效應(yīng)三者之間相互關(guān)系的科學(xué)。

2．劑型因素主要包括：(1)藥物的某些化學(xué)性質(zhì)：如同一藥物的不同鹽、酯、絡(luò)合物或衍生物，即藥物的化學(xué)形式，藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等。(2)藥物的某些物理性質(zhì)：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。

(3)藥物的劑型及用藥方法。(4)制劑處方中所用輔料的種類、性質(zhì)和用量。(5)處方中藥物的配伍及相互作用。(6)制劑的工藝過(guò)程、操作條件和貯存條件等。

3．生物因素主要包括：(1)種族差異：指不同的生物種類和不同人種之間的差異。

(2)性別差異：指動(dòng)物的雄雌與人的性別差異。(3)年齡差異：新生兒、嬰兒、青壯年與老年人的生理功能可能存在的差異。(4)生理和病理?xiàng)l件的差異：生理?xiàng)l件如妊娠及各種疾病引起的病理變化引起藥物體內(nèi)過(guò)程的差異。(5)遺傳因素：體內(nèi)參寫藥物代謝的各種酶的活性可能引起的個(gè)體差異等。

4．藥物及劑型的體內(nèi)過(guò)程：是指藥物及劑型從給藥部位給藥后在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程。

二、問(wèn)答題

1．生物藥劑學(xué)的研究工作主要涉及的內(nèi)容有：研究藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) 行為的影響；研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響；根據(jù)機(jī)體的生理功 能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)；研究新的給藥途徑與給藥 方法；研究中藥制劑韻溶出度和生物利用度；研究生物藥劑學(xué)的試驗(yàn)方法等。

2．在新藥的合成和篩選中，需要考慮藥物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化因素；在新藥的安全性 評(píng)價(jià)中，藥動(dòng)學(xué)研究可以為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；在新藥的制劑研究中，劑型設(shè)計(jì)的合 理性需要生物藥劑學(xué)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)；在新藥臨床前和臨床I、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)中，都需要生物 藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的參與和評(píng)價(jià)。

第二章 口服藥物的吸收

一、名詞解釋

1．細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過(guò)細(xì)胞而被吸收的 過(guò)程。

2．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：是指存在于膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度擴(kuò)散的過(guò)程，分為單純擴(kuò)散和 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。

3．溶出速率：是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。

4．載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò) 程，可分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。

5．促進(jìn)擴(kuò)散：指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的 過(guò)程。

6．ATP驅(qū)動(dòng)泵：以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白家族。7．多藥耐藥：外排轉(zhuǎn)運(yùn)器對(duì)抗腫瘤藥物多柔比星、紫杉醇、長(zhǎng)春堿等的外排作用會(huì) 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥量減少，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用大大下降的現(xiàn)象。

8．生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)：根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對(duì)藥物進(jìn)行分 類的一種科學(xué)方法。BCS依據(jù)溶解性與滲透性將藥物分為四類：I類為高溶解性／高滲

透性藥物、Ⅱ類為低溶解性／高滲透性藥物、Ⅲ類為高溶解性／低滲透性藥物、Ⅳ類為低溶解性／低滲透性藥物。

9．藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器：轉(zhuǎn)運(yùn)器的一種，依賴ATP分解釋放的能量，可將底物逆向泵出

細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，如P一糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等。

10.多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的 晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。

二、問(wèn)答題

1．促進(jìn)擴(kuò)散是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體酌幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的 過(guò)程。其特點(diǎn)有：①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要載體參與，載 體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；③不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞 代謝抑制劑的影響；④轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和現(xiàn)象；⑤結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；⑥有結(jié)構(gòu) 特異性和部位特異性。與被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相同的是：促進(jìn)擴(kuò)散服從順濃度梯度擴(kuò)散原則，不消 耗能量。與被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不同的是：由于載體參與，促進(jìn)擴(kuò)散的速度要比單純擴(kuò)散的速度快 得多。

2．借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜的低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn) 運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為ATP驅(qū)動(dòng)泵和協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)兩種。ATP驅(qū)動(dòng)泵是以ATP水解釋放的能 量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白家族。協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)是依賴另一種物質(zhì)的電化學(xué)梯度所貯 存的能量對(duì)物質(zhì)進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而維持這種電化學(xué)勢(shì)是鈉鉀泵或質(zhì)子泵。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特 點(diǎn)有：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量；③需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物 有高度的選擇性；④主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，具有飽和作用； ⑤結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥受 代謝抑制劑的影晌；⑦有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。

3．口服藥物的吸收在胃腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行，胃腸道生理環(huán)境的變化對(duì)吸收產(chǎn)生較大 的影響。

(1)消化系統(tǒng)因素：①胃腸液的成分與性質(zhì)：胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性藥物 的吸收；小腸較高的pH環(huán)境是弱堿性藥物最佳的吸收部位。②胃排空和胃空速率：胃排 空速率慢，藥物在胃中停留時(shí)間延長(zhǎng)，弱酸性藥物吸收會(huì)增加，但是胃排空加快，到達(dá)小 腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物在小腸部位吸收。③小腸內(nèi)運(yùn)行：可促進(jìn)固體制劑 進(jìn)一步崩解、分散，使之與腸分泌液充分混合，增加了藥物與腸表面上皮的面積，有利于 難溶性藥物的吸收。④食物的影響：食物不僅能改變胃空速率而影響吸收，也可能促進(jìn) 藥物的吸收或不影響吸收。⑤胃腸道代謝作用的影響：藥物的胃腸道代謝是一種首過(guò)效 應(yīng)，對(duì)藥物療效有一定的甚至很大的影響。

(2)循環(huán)系統(tǒng)因素：①胃腸血流速度：血流量可明顯影響胃的吸收速度，但這種現(xiàn)象 在小腸吸收中不顯著；②肝首過(guò)作用：肝首過(guò)效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，藥效會(huì)受到明 顯的影響；③腸肝循環(huán)：對(duì)經(jīng)膽汁排泄的藥物有影響，可使藥物的作用明顯延長(zhǎng)；④淋巴 循環(huán)：對(duì)大分子藥物的吸收起著重要作用。

(3)疾病因素：胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、部分或全部胃切除、肝臟疾病等均 可影響藥物胃腸道吸收。

4．①影響該藥物口服生物利用度的因素有很多，藥物本身生物利用度低可能是由于 藥物的吸收差或受到胃腸分泌的影響。與食物同服，可促進(jìn)胃排空速率加快，藥物進(jìn)入 小腸，在腸內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)；脂肪類食物可促進(jìn)膽汁分泌，而膽汁可促進(jìn)難溶性藥物溶解 吸收。劑型因素也有很大影響，藥用輔料的性質(zhì)與藥物相互作用均影響其生物利用度。②提高藥物的生物利用度可將難溶性藥物制成可溶性鹽、無(wú)定型藥物或加入表面活性 劑；改變劑型增大藥物表面積；制成復(fù)方制劑或改變劑量促使酶代謝飽和等；制成前體藥 物等。

5．藥物的浴出是指藥物從制劑中溶解到溶出介質(zhì)中的過(guò)程?？诜腆w藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過(guò)程才可通過(guò)上皮細(xì)胞膜吸收。對(duì)難溶性藥物而 言，溶出是其吸收的限速過(guò)程，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出速率直接影響藥物的起效時(shí)間、藥 效強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。影響藥物溶出速率的因素主要有：①藥物的溶解度，藥物的溶 解度與溶出速度直接相關(guān)，當(dāng)藥物在擴(kuò)散層中的溶解度增大，則可加快藥物的溶出速率。②粒子大小，藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加 快。③多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影響藥物的吸收速度，并會(huì)影響藥物的藥理作用。④溶劑化物，將藥物制成無(wú)水物或有機(jī)溶劑化物，有利于溶 出和吸收。

6．Ⅱ類藥物是低溶解性／高滲透性的一類藥物，因藥物在胃腸道溶出緩慢而限制了 藥物的吸收。影響Ⅱ類藥物吸收的理化因素有藥物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小 等。增加藥物的溶解度和（或）加快藥物的溶出速率均可有效地提高該類藥物的口服吸 收，主要方法有：①制成可溶性鹽類；②選擇合適的晶型和溶媒化物；③加入適量表面活 性劑；④用親水性包合材料制成包合物；⑤增加藥物的表面積；⑥增加藥物在胃腸道內(nèi)的 滯目時(shí)間；⑦抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物腸壁代謝。

第三章 非口服藥物的吸收

一、填空題

1．脂溶性，小，很大

2．單室，雙室

3.0.5～7.5ym

4．經(jīng)鼻腔，經(jīng)肺部，經(jīng)直腸（經(jīng)口腔黏膜等）

5．藥物及介質(zhì)因素，電學(xué)因素

6．角膜滲透，結(jié)膜滲透

二、問(wèn)答題

1．可以通過(guò)改變給藥途徑盡量避免首過(guò)效應(yīng)，尤其是肝首過(guò)效應(yīng)。主要途徑有：

(1)薛脈、肌內(nèi)注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌內(nèi)注射經(jīng) 毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝系統(tǒng)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)。

(2)口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn) 入心臟，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)作用。一般可制成口腔貼片給藥。

(3)經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配 進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò) 散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開門肝系統(tǒng)。

(4)經(jīng)鼻給藥：鼻黏膜血管豐富，鼻黏膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直 接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。

(5)經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大，具有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給 藥吸收迅速，而且吸收后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)的影響。

(6)直腸給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開肝首過(guò)效應(yīng)，給藥生物利用 度遠(yuǎn)高于距肛門4cm處給藥。當(dāng)栓劑距肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn) 入門靜脈--肝臟系統(tǒng)。淋巴循環(huán)也有助于直腸藥物吸收，經(jīng)淋巴吸收的藥物可避開肝臟 代謝作用。

2．(1)生理因素：皮膚的生理情況因種族、年齡、性別、人體因素及部位的差異而有 顯著不同，其差異主要由角質(zhì)層的厚度、致密性和附屬器的密度引起，由此對(duì)皮膚的通透 性產(chǎn)生明顯的影響。身體各部位皮膚滲透性大小為陰襄>耳后>腋窩區(qū)>頭皮>手臂> 腿部>胸部。皮膚生理?xiàng)l件會(huì)隨著年齡和性別而發(fā)生變化，胎兒的角質(zhì)層從妊娠期開始 產(chǎn)生，出生時(shí)形成，由于嬰兒還沒(méi)有發(fā)達(dá)的角質(zhì)層，因此皮膚的通透性比較大；成年人的 萎皮膚結(jié)構(gòu)功能不斷完善，通透性也在不斷地減弱。通常，老人和男性的皮膚通透性低于 兒童和婦女。

(2)劑型因素：對(duì)于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的候選藥物，一般以劑量小、藥理作用強(qiáng)者較 為理想。角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)限制了大分子藥物滲透的可能性。分子量大于600的物質(zhì)不 能自由通過(guò)角質(zhì)層。藥物的熔點(diǎn)也能影響經(jīng)皮滲透性能，低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通 過(guò)皮膚。

脂溶性藥物較水溶性藥物或親水性藥物容易通過(guò)角質(zhì)層屏障，但是脂溶性太強(qiáng)的藥 物也難以透過(guò)親水性的活性表皮層和真皮層，主要在角質(zhì)層中蓄積。

給藥系統(tǒng)的劑型對(duì)藥物的釋放性能影響很大，藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越容易，則越 有利于藥物的經(jīng)皮滲透。常用的經(jīng)皮給藥劑型有乳膏、凝膠、涂劑和透皮貼片等，藥物從 這些劑型中釋放往往有顯著差異。基質(zhì)對(duì)藥物的親和力不應(yīng)太大，否則難以將藥物轉(zhuǎn)移 到皮膚中，影響藥物的吸收。

(3)透皮吸收促進(jìn)劑：應(yīng)用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可提高藥物的經(jīng)皮吸收。常用的促進(jìn)劑 有表面活性劑類，氮酮類化合物、醇類和脂肪酸類化合物芳香精油等。

3.藥物粒子在氣道內(nèi)的沉積機(jī)制有：①慣性碰撞：動(dòng)量較大的粒子隨氣體吸入，在

氣道分叉處突然改變方向，受渦流的影響，產(chǎn)生離心力，當(dāng)離心力足夠大時(shí)，即與氣道壁 發(fā)生慣性碰撞：②沉降：質(zhì)量較大的粒子在氣道內(nèi)的停留時(shí)間足夠長(zhǎng)時(shí)，受重力的作用沉 積于氣道；③擴(kuò)散：當(dāng)藥物粒子的粒徑較小時(shí)，沉積也可能僅僅是布朗運(yùn)動(dòng)的結(jié)果，即通 過(guò)單純的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)與氣道相接觸。

影響藥物經(jīng)肺部吸收的因素主要有以下幾方面：①藥物粒子在氣道中的沉積：吸入 粒子在氣道中的沉積主要受三方面因素的影響：氣溶膠劑的特性、肺通氣參數(shù)和呼吸道 生理構(gòu)造。粒子在肺部的沉積還與粒子的大小有關(guān)。②生理因素：氣管壁上的纖毛運(yùn)動(dòng) 可使停留在該部位的異物在幾小時(shí)內(nèi)被排除。呼吸道越往下，纖毛運(yùn)動(dòng)越弱。呼吸道的 直徑對(duì)藥物粒子到達(dá)的部位亦有很大影響。酶代謝也是肺部藥物吸收的屏障因素之一。③藥物的理化性質(zhì)：藥物的脂溶性和油水分配系數(shù)影響藥物的吸收。水溶性化合物主要 通過(guò)細(xì)胞旁路吸收，吸收較脂溶性藥物慢。藥物的分子量大小也是影響肺部吸收的因素 之一。④制劑因素：制劑的處方組成、吸入裝置的構(gòu)造影響藥物霧滴或粒子的大小和性 質(zhì)、粒子的噴出速度等，進(jìn)而影響藥物的吸收。

第四章 藥物的分布

一、填空題

1．循環(huán)系統(tǒng)，各臟器組織2．慢，蓄積3．白蛋白，α1--酸性糖蛋白，脂蛋白4．分子量，5000 5．脂溶性，蛋白的結(jié)合率6.7，肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞7．親水性，柔韌性，位阻8．貯庫(kù)，作用時(shí)間9．動(dòng)物種差，性別差異，生理與病理狀態(tài)差異10.全部藥量，總?cè)莘e11.小12.低，高蛋自，中毒（不良，出血）13．改善表面親水性，減小粒徑，表面荷正電14.小，安全性15.可逆的，飽和，游離，緩慢

二、問(wèn)答題

1．決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是組織器官的血液灌流速度和藥物與組

織器官的親和力。而藥物與組織和器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性以 及蛋白結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織攝取藥物較快。

2．表觀分布容積是指在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解 時(shí)所需的體液總?cè)莘e。它不是藥物體內(nèi)分布的真實(shí)容積，而是通過(guò)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)體內(nèi)藥量 和血藥濃度的比值計(jì)算得到的容積，它是真實(shí)容積在實(shí)際情況下所表現(xiàn)出的特征值，所 以稱為表觀分布容積。通過(guò)表觀分布容積與血藥濃度可以計(jì)算體內(nèi)藥量及進(jìn)行相關(guān)的藥 物動(dòng)力學(xué)計(jì)算。

表觀分布容積與藥物的蛋白結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關(guān)，能反映藥物在體 內(nèi)的分布特點(diǎn)。

3．當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的真實(shí)分布容積；而當(dāng) 藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們的真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合 率高的藥物，通常體內(nèi)消除較慢。

4．藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并有減毒

和保護(hù)機(jī)體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥理作用將受到顯著影Ⅱ向。由于藥 理作用主要與血中游離藥物濃度有關(guān)，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要 因素。如一個(gè)結(jié)合率低于70%的藥物，即使結(jié)合率降低10%，體內(nèi)游離藥物濃度最多只 增加15%,而一個(gè)結(jié)合率高達(dá)98%的藥物，若結(jié)合率降低10%，則可以使游離藥物濃度 上升5倍，這時(shí)可引起療效的顯著改變，甚至引起毒性反應(yīng)。

5．由于只有游寓型才能被腎小球?yàn)V過(guò)，因此藥物與血漿蛋白結(jié)合后，會(huì)降低藥物的腎 小球過(guò)濾。對(duì)于僅由腎小球?yàn)V過(guò)的藥物，則導(dǎo)致其腎清除率延長(zhǎng)。對(duì)于同時(shí)存在腎小球?yàn)V 過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌兩種途徑清除的藥物，由于腎小管主動(dòng)分泌一般不受蛋白結(jié)合率的影 響，因此其腎清除率基本不受影響。如青霉素G盡管血漿蛋白結(jié)合率很高，很少被腎小球 濾過(guò)，但主要由近曲小管分泌排入小管液，只需通過(guò)一次腎血液循環(huán)就幾乎完全從血漿中 被清除。

6．由于作用強(qiáng)度主要和血中游離藥物濃度有關(guān)。對(duì)于高蛋白結(jié)合率的藥物，藥物 蛋白結(jié)合率的輕微變化，可能導(dǎo)致血中游離藥物濃度明顯變化，因而會(huì)顯著影響藥物作 用強(qiáng)度。如結(jié)合率高達(dá)98%的藥物，若結(jié)合率降低1%，則可以使游離藥物濃度上升1.5 倍，可顯著影響作用強(qiáng)度。

對(duì)于低蛋白結(jié)合率的藥物，結(jié)合率的輕微改變，對(duì)血中游離藥物濃度影響不明顯，因 此不會(huì)顯著影響藥物作用強(qiáng)度。

7．在血漿pH 7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型 存在。一般說(shuō)來(lái)，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。

如水楊酸和奎寧在血漿pH 7.4時(shí)，非離子型分別為0.004%～0.01%和g.Og%，向腦 脊液透過(guò)系數(shù)分別為0.0026—0.006min-l和0.078min-l。

8．由于大分子藥物和微粒等容易通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)，藥劑學(xué)通常采用現(xiàn)代制劑技

術(shù)，制備脂質(zhì)體、微乳、微粒、納米粒、復(fù)合乳劑等各種載藥系統(tǒng)，來(lái)增加藥物的淋巴 轉(zhuǎn)運(yùn)。

9．常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)會(huì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此

半衰期很短。通過(guò)改善微粒的親水性，增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞 對(duì)微粒的識(shí)別過(guò)程，則可明顯延長(zhǎng)微粒在血液中的循環(huán)時(shí)間。目前最常用的方法就是采 用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)系通過(guò)一定的化學(xué)反應(yīng)，將非離子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共價(jià)結(jié)合的方式引入到微粒的表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加微 粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被單核巨噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬，從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán) 的目的。

10．(1)細(xì)胞和微粒之間的相互作用，包括內(nèi)吞作用、吸附作用、融合作用、膜間作用等。

(2)微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)的影響。

(3)微粒的生物降解。(4)機(jī)體的病理生理狀況。

第五章

藥物代謝

一、問(wèn)答題

1．藥物代謝對(duì)藥理作用有可能產(chǎn)生以下影響：①使藥物失去活性，代謝可以使藥物 作用鈍化，即由活性藥物變化為無(wú)活性的代謝物，使藥物失去治療活性；②使藥物活性降 低藥物經(jīng)代謝后，其代謝物活性明顯下降，但仍具有一定的藥理作用；③使藥物活性增 強(qiáng)，即藥物經(jīng)代謝后，表現(xiàn)出藥理效應(yīng)增強(qiáng)，有些藥物的代謝產(chǎn)物比其原藥的藥理作用更 強(qiáng)；④使藥理作用激活，有一些藥物本身沒(méi)有藥理活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生有活性的代 謝產(chǎn)物，通常的前體藥物就是根據(jù)此作用設(shè)計(jì)的，即將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，但該惰性物質(zhì)能夠在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使母體藥物再生而發(fā)揮治療作用；⑤代 謝產(chǎn)生毒性代謝物，有些藥物經(jīng)代謝后可產(chǎn)生毒性物質(zhì)。

2．藥物在體內(nèi)的代謝反應(yīng)是一個(gè)很復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，通?？梢苑譃镮相反應(yīng)和 Ⅱ相反應(yīng)兩大類。I相反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，參與各種不同反應(yīng)的藥 物代謝酶依次為氧化酶、還原酶和水解酶，通常是脂溶性較強(qiáng)的藥物通過(guò)反應(yīng)生成極性 基團(tuán)。Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，參與該反應(yīng)的藥物代謝酶為各種不同類型的轉(zhuǎn)移酶，通常是 藥物或I相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。

3．影響藥物代謝的因素很多，主要為生理因素與劑型因素。生理因素包括種屬、種

族、年齡、性別、妊娠、疾病等；劑型因素包括給藥途徑、劑量、劑型、手性藥物、藥物相互作用等，此外，還有食物、環(huán)境等因素也會(huì)對(duì)藥物的代謝產(chǎn)生一定影響。

4．根據(jù)藥酶抑制劑的性質(zhì)，可設(shè)計(jì)利用一個(gè)藥物對(duì)藥酶產(chǎn)生抑制，從而來(lái)減少或延 緩另一個(gè)藥物的代謝，達(dá)到提高療效或延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的。以左旋多巴為例，為了減 少脫羧酶的脫羧作用，設(shè)計(jì)將脫羧酶抑制劑和左旋多巴同時(shí)應(yīng)用，組成復(fù)方片劑。如采 用的脫羧酶抑制劑卡比多巴和鹽酸芐絲肼。它們可抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。這兩種脫羧酶抑制劑不能透過(guò)血．腦屏障，因而不會(huì)影 響腦內(nèi)脫羧酶的活性。結(jié)果是既能抑制外周的左旋多巴的代謝，增加進(jìn)入中樞的左旋多 巴的量，又能使攝入腦內(nèi)的左旋多巴順利地轉(zhuǎn)化成多巴胺，進(jìn)而發(fā)揮藥理作用，大大降低 了左旋多巴的給藥劑量。

第六章

藥物排泄

一、名詞解釋

1．腎清除率：腎清除率代表在一定時(shí)間內(nèi)（通常以每分鐘為單位）腎能使多少積

（通常以毫升為單位）的血漿中該藥物清除的能力，如腎對(duì)某藥物清除能力強(qiáng)時(shí)表示有 較交多血漿中的該藥物被清除掉。

2．腎小球?yàn)V過(guò)率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量稱為腎小球?yàn)V過(guò)率。3．雙峰現(xiàn)象：某些藥物因腸肝循環(huán)可出現(xiàn)第二個(gè)血藥濃度高峰，該現(xiàn)象稱為雙峰觀象。

4．腸肝循環(huán)：在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返肝門靜脈血的現(xiàn)象。

二、填空題

1．腎，原形藥物

2．相對(duì)分子質(zhì)量，所帶的電荷

3．濾過(guò)膜，有效濾過(guò)壓，腎小球?yàn)V過(guò)率

4．腎近曲小管，主動(dòng)重吸收，被動(dòng)重吸收，選擇性的重吸收，有限度的重吸收

5．腎近曲小管

6.125 7．脂溶性，pKa，尿量，尿的pH 8．腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管分泌，腎小管重吸收

9.500

10.分子量較小，沸點(diǎn)較低

三、問(wèn)答題

1．主要有如下三個(gè)因素：

(1)腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性和面積：當(dāng)通透性改變或面積減少時(shí)，可使濾過(guò)聾 尿液的成分改變和尿量減少。

(2)腎小球有效濾過(guò)壓改變：當(dāng)腎小球毛細(xì)血管血壓顯著降低（如大失血）或囊壓升高（如輸尿管結(jié)石等）時(shí)，可使有效濾過(guò)壓降低，濾過(guò)率下降，尿量減少。如果血滲透壓降低（血漿蛋白明顯減少或靜脈注射大量生理鹽水），則有效濾過(guò)壓升高，濾過(guò)率增多。

(3)腎血流量：腎血流量大時(shí)，濾過(guò)率高；反之，濾過(guò)率低。

2．均會(huì)引起尿量增多。主要原因是血漿蛋白被稀釋，血漿蛋白濃度降低、血漿膠體滲透壓下降，從而使腎小球有效濾過(guò)壓升高，腎小球?yàn)V過(guò)率升高，最后導(dǎo)致尿量增加。

3．大量出汗或大量失血，都會(huì)引起尿量減少。主要原因如下：

(1)大量出汗時(shí)，水的丟失多于電解質(zhì)的丟失，血漿晶體滲透壓升高，滲透壓感受器興奮，使下丘腦視上核、室旁核神經(jīng)元合成抗利尿激素增多，神經(jīng)垂體釋放抗利尿激素增多，遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水通透性增加，水的重吸收增加，尿量減少。

(2)循環(huán)血量減少時(shí)，對(duì)容量感受器（位于大靜脈和左心房）的刺激減弱，感受器沿迷走神經(jīng)傳人沖動(dòng)減少，對(duì)視上核、室旁核的抑制減弱，使神經(jīng)垂體釋放抗利尿激素增加，遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的通透性增加，水的重吸收增加，尿量減少。

第七章

藥物動(dòng)力學(xué)概述

一、名詞解釋

1．藥物動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，研究藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服等）給藥后在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程（即ADME過(guò)程）量變規(guī)律的學(xué)科，致力于用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明不同部位藥物濃度（數(shù)量）與時(shí)間之間的關(guān)系。

2．隔室模型，亦稱房室模型，是經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)模型。將整個(gè)機(jī)體（人或其他動(dòng)物）按動(dòng)力學(xué)特性劃分為若干個(gè)獨(dú)立的隔室，把這些隔室串接起來(lái)構(gòu)成的一種足以反映藥物動(dòng)力學(xué)特征的模型，稱為隔室模型。隔室的劃分不是隨意的，它是由具有相近藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的器官、組織組合而成，同一隔室內(nèi)各部分的藥物處于動(dòng)態(tài)平衡。

3．單室模型，又稱一室模型，是指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同或相似，將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)隔室的藥動(dòng)學(xué)。單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻的藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。

4．外周室，又稱外室、同邊室。在經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)雙室模型和多室模型中，按照速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的獨(dú)立隔室，即中央室和外周室。中央室由一些血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注的組織組成。外周室由一些血流不太豐富、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢的器官和組織（如脂肪、肌肉等）組成，這些器官和組織中的藥物與血液中的藥物需經(jīng)過(guò)一段時(shí)間方能達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。外周室與中央室的劃分具有相對(duì)性模糊性。

二、問(wèn)答題

1．藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)于指導(dǎo)制劑的研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)具有重大作用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)求出藥物

新制劑給藥后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，把握新制劑給藥后藥物在體內(nèi)量變過(guò)程的規(guī)律性從而指導(dǎo)新制劑的處方工藝設(shè)計(jì)；根據(jù)受體部位藥物效應(yīng)的定量要求，或?qū)ρ帩舛惹€特征的要求，反過(guò)來(lái)計(jì)算出制劑中所需的藥物釋放規(guī)律，為緩釋、控釋、速釋、靶向、擇時(shí)等各種藥物傳輸系統(tǒng)的研究提供理論依據(jù)；研究藥物及其制劑在體外的物理動(dòng)力學(xué)特征（如溶出度、釋放度等）與體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征之間的關(guān)系，尋找比較便捷的體外方法來(lái)合理地反映藥物及其制劑的體內(nèi)質(zhì)量；研究藥物制劑的藥時(shí)曲線是否具有控、緩釋特征，速釋特征或擇時(shí)釋放特征，藥物分布是否具有靶向特征，以及生物利用度等體內(nèi)質(zhì)量指標(biāo)的測(cè)定原理與計(jì)算方法，從而給出藥劑內(nèi)在質(zhì)量較為客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2．表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。一般水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較?。挥H脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過(guò)體液總體積。因此表觀分布容積不具有直接的生理意義，在多數(shù)情況下不涉及真正的容積，只是“表觀”的。

第八章

單室模型

一、填空題

1．單室；2．一級(jí)，Wagner-Nelson法；3．k0，k，V；4．；

5．達(dá)到峰濃度的時(shí)間，血藥濃度一時(shí)間曲線下面積，給藥開始至血液中開始出現(xiàn)藥 物的時(shí)間； 6．藥物的輸入速度；

7.4.3；

8．①作圖時(shí)對(duì)誤差因素不敏感，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)比較規(guī)則，求得七值較尿排泄速率法準(zhǔn) 確。②要求收集尿樣時(shí)間較長(zhǎng)(至少為藥物的7個(gè)tl/2)，且不得丟失任伺一份尿樣數(shù)據(jù)。

二、單項(xiàng)選擇題

1.D

三、問(wèn)答題

1．A.正確。K=0.693/t1/2= 0.173h-l。

B．錯(cuò)誤。16小時(shí)為4個(gè)半衰期，在4個(gè)半衰期內(nèi)，[1-（1/2）^4]×l00%，即93.75%的藥物被消除。

C．正確。給藥0.5g消除0.375g需要2個(gè)半衰期，而給藥l.0g消除0.5g需要1個(gè)半衰期。D.錯(cuò)誤。12小時(shí)相當(dāng)于3個(gè)半衰期，僅87.5%的經(jīng)尿排泄的藥物被消除，較好估算 尿藥總量需要5個(gè)以上半衰期。

E．基本正確。對(duì)多數(shù)藥物，在治療濃度范圍內(nèi)，給藥劑量改變，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不變。但在少數(shù)情況下，某個(gè)或某些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)會(huì)發(fā)生改變。

第九章

多室模型

一、名詞解釋

1．二室模型：二室模型由中央室和周邊室組成，中央室一般由血流豐富的組織、器

官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速達(dá)到分布平衡；而周邊室一般由血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體 液等構(gòu)成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要 較長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到分布平衡。藥物在中央室與周邊室之間進(jìn)行可逆的轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物的消 除主要發(fā)生在中央室。

2．三室模型：三室模型由中央室與兩個(gè)周邊室組成。中央室一般為血流高灌注隔 室，藥物以很快的速度分布到中央室（第1室）；以較慢的速度進(jìn)入淺外室（第2室），淺外 室為血流灌注較差的組織或器官，又稱組織隔室；以更慢的速度進(jìn)入深外室（第3室），深 外室為血流灌注更差的組織或器官，如骨髓、脂肪等，又稱深部組織隔室，也包括那些與 藥物結(jié)合牢固的組織。藥物消除一般也發(fā)生在中央室。

3．AIC判據(jù)：AIC是由Akaike等所定義的一種判據(jù)(Akaike information criteria)。AIC=NInRe+ 2P，該式中，N為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)；Re為權(quán)重殘差平方和；P是所設(shè)模型參 數(shù)的個(gè)數(shù)，其值為模型隔室數(shù)的2倍。AIC值愈小，則模型擬合愈好。

4．混雜參數(shù)：通常將分布相混合一級(jí)速度常數(shù)a和消除相混合一級(jí)速度常數(shù)∥稱為 混雜參數(shù)(hybrid parameters)，分別代表分布相和消除相的特征，由模型參數(shù)（K12、k21，K10)構(gòu)成。

二、問(wèn)答題

1．二室模型藥物靜脈注射給藥后，血藥濃度曲線先較快地下降，布相，之后較慢地下降，此為消除相。以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖為由兩條斜率不同的直線 相交而成的二次曲線。這是因?yàn)樵诮o藥后初期藥物除了向體外消除，還有向周邊室的分 布，所以血藥濃度在分布相下降較快；而在給藥后末期，藥物分布基本完成，體內(nèi)過(guò)程以 消除為主，所以在消除相血藥濃度下降較慢。

2．以靜脈注射給藥為例，應(yīng)用殘數(shù)法原理求有關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的原理如下：

(1)以末端血藥濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)求B和β：一般α>>β，當(dāng)t充分大時(shí)，A*e-αt一0，則

。f

p C=A *e-αt +B*e-βt可以簡(jiǎn)化為：C=B.e-βt；兩邊取對(duì)數(shù)，得：

'。因此，lgC-t曲線的尾端直線段的斜率為，從斜率可求出β值，截距為lgB，可求出B。

(2)求曲線前相的殘數(shù)濃度：根據(jù)該直線方程，可以將此直線外推求出曲線前相（分 布相）各對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的外推濃度值c’，以對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)測(cè)濃度c減去外推濃度值c’，即 得殘數(shù)濃度Cr，Cr= C-C’=A．e-at。

(3)根據(jù)殘數(shù)濃度求A和α：對(duì)殘數(shù)濃度取對(duì)數(shù)，并對(duì)時(shí)間作圖又得到一直線，根據(jù)該殘數(shù)直線的斜率

和截距IgA，即可求出α和A。

3．隔室數(shù)的確定主要取決于：①給藥途徑；②藥物的吸收速度；③采樣點(diǎn)及采樣周 期的時(shí)間安排；④血藥濃度測(cè)定分析方法的靈敏度等因素。

模型的判別應(yīng)采用以下判據(jù)綜合判斷：①一般先以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖作初 步判斷，如靜脈注射給藥后，lgC-t圖形為一直線，則可能是單室模型；如不呈直線，則可 能屬于多室模型。②選擇殘差平方和(SUM)與權(quán)重殘差平方和(Re)最小的模型。③選 擇擬合度(r2)較大的模型。④選擇AIC判據(jù)較小的模型。⑤F檢驗(yàn)，若F計(jì)算值大于F 界值，則說(shuō)明模型2優(yōu)于模型1。

4．血管外給藥二室模型藥物的血藥濃度一時(shí)間曲線圖分為三個(gè)時(shí)相：①吸收相，給藥后藥物濃度持續(xù)上升，達(dá)到峰值濃度，在這一階段，藥物吸收為主要過(guò)程；②分布相，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過(guò)程，同時(shí)還有藥物的消除，藥物濃度下降較快：③消除相，吸收過(guò)程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內(nèi)過(guò)程以消除為主，藥物濃度下降較慢。

5．血管外給藥三室模型示意圖如下：

吸收部位及各隔室藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率方程為：

三、計(jì)算題

1．解：(1)已知該藥物符合二室模型，A=4.6mg/L,B=0.6mg/L,α=1.2h-l, β= 0.05h-l，因此

(2)當(dāng)t=5時(shí)，C= 4.6 *e-αt +0.6 *e-βt= 0.48(mg/L)2．解：對(duì)血藥濃度．時(shí)間數(shù)據(jù)迸行處理，求算外推濃度和殘數(shù)濃度如下：

(1)求α，β，A，B。

1)利用8～16h血藥濃度數(shù)據(jù)，以血藥濃度對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間回歸得末端直線方程為：C= 1.177-0.09lt，根據(jù)斜率可求得β=(-0.091)×(-2.303)=0.21(h-1)，根據(jù)截距可求得B= 15.03(mg/L)。

2)求曲線前相外推濃度C’。將0.25～4.0h各時(shí)間點(diǎn)代入上述直線方程，求得外推濃度C如表中所示。

3)求殘數(shù)濃度Cr。將0.25～4.0h各時(shí)間點(diǎn)的C減去相應(yīng)的外推濃度C’，即得殘數(shù)濃度Cr。

4)利用0.25～2.0h殘數(shù)血藥濃度數(shù)據(jù)，以殘數(shù)血藥濃度對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間回歸得殘數(shù)直線 方程為：Cr=1.671-0.800t，根據(jù)斜率可求得α=(-0.800)×(-2.303)：1.84(h-l)，根據(jù)截 距可求得A=46.88(mg/L)。

(2)求k12，k21，k10，Vc。

第十章 多劑量給藥

一、名詞解釋

1．穩(wěn)態(tài)血藥濃度：多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)，z的增加，血藥濃度不斷增加，當(dāng)n 充分大時(shí)，血藥濃度不再升高，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

2．負(fù)荷劑量：為盡快達(dá)到有效治療的目的，通常第1次給予一個(gè)較大的劑量，使血 藥濃度達(dá)到有效治療濃度，這個(gè)首次給予的較大劑量，稱為負(fù)荷劑量。

3．維持劑量：在負(fù)荷劑量之后，按給藥周期給予的用來(lái)維持有效血藥濃度水平的劑量。

4．坪幅：重復(fù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在一個(gè)給藥周期內(nèi)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的渡動(dòng)幅度稱為坪幅。

5．達(dá)坪分?jǐn)?shù)：指九次給藥后的血藥濃度Cn與穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css。的比值。

6．平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，血藥濃度一 時(shí)間曲線下面積除以給藥間隔時(shí)間所得的商稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

7．蓄積系數(shù)：指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值。

8．波動(dòng)度：穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的 比值。

9．波動(dòng)百分?jǐn)?shù)：指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差占穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度 的百分?jǐn)?shù)。

10.血藥濃度變化率：指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差占穩(wěn)態(tài)最小血 藥濃度的百分?jǐn)?shù)。

二、選擇題

1.C

2.B

3.A

4.B

5.AD 6.BCD

三、問(wèn)答題

1．多劑量給藥的血藥濃度一時(shí)間關(guān)系式是在等劑量、等間隔時(shí)間的前提下推導(dǎo)出 來(lái)的。

2．達(dá)坪分?jǐn)?shù)是指第，z次給藥后的平均血藥濃度于平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分?jǐn)?shù)，以fss(n)，表示。

與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

相比，相當(dāng)

靜脈注射給藥的達(dá)坪分?jǐn)?shù)求算公式為：fss(n)=1-e-nkτ

血管外給藥達(dá)坪分?jǐn)?shù)求算公式為：

這是由于血管外給藥時(shí)藥物有一個(gè)吸收過(guò)程，吸收速率常數(shù)ka的大小會(huì)影響藥物達(dá) 到穩(wěn)態(tài)的分?jǐn)?shù)。只有當(dāng)ka>>k，在τ時(shí)吸收基本結(jié)束的情況下，才可以不考慮ka對(duì)fss(n)，的 影響，此時(shí)fss(n)=1-e-nkτ

3．多劑量血管外給藥的穩(wěn)態(tài)峰濃度為：

影響穩(wěn)態(tài)峰濃度的因素有：藥物的消除速率常數(shù)k，吸收系數(shù)F，給藥劑量Xo，藥物 的表觀分布容積以穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)間tmax，給藥間隔時(shí)間τ。

4．蓄積系數(shù)R是一個(gè)比值，是穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后血藥濃度之比。蓄積系 數(shù)不是用來(lái)衡量過(guò)量劑量的絕對(duì)值，而是用來(lái)衡量頻繁給藥所導(dǎo)致的藥物累積。影響R 的因素有消除速率常數(shù)k和給藥間隔時(shí)間τ。若第一個(gè)劑量選擇不當(dāng)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度有可 能不對(duì)，因此，必須正確選擇給藥劑量和給藥間隔時(shí)間，避免發(fā)生顯著的藥物累積。對(duì)于 頻繁給藥所引起的藥物累積，蓄積系數(shù)R是一個(gè)很有用的指標(biāo)，它可適用于任何藥物，且 適用于無(wú)論是否有組織結(jié)合。

5．描述血藥濃度波動(dòng)程度的參數(shù)有：波動(dòng)百分?jǐn)?shù)(PF)、波動(dòng)度(DF)、血藥濃度變 化率。

四、計(jì)算題

1．解：該藥消除半衰期tl/2為3小時(shí)，則消除速率常數(shù)：

則：

因此，以7.5mg/kg的劑量、給藥間隔時(shí)間5.4小時(shí)多劑量靜脈注射，可使穩(wěn)態(tài)血藥濃 度在治療范圍內(nèi)。

2．解：由于頭孢噻肟的消除半衰期為1.5小時(shí)，而給藥時(shí)間為3天，可知已達(dá)穩(wěn)態(tài)，因此即為所求穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度。

6．解：由于τ=6h，31小時(shí)為第6次給藥后1小時(shí)，已達(dá)穩(wěn)態(tài)，即為求穩(wěn)態(tài)1小時(shí)的 血藥濃度。

7．解：根據(jù)

8．解：根據(jù)

9．解：由于τ=6h，38小時(shí)為第7次給藥后2小時(shí)，已達(dá)穩(wěn)態(tài)，即為求穩(wěn)態(tài)2小時(shí)的血 藥濃度。

10.解：根據(jù)式(10-11)，求得：

即第7次口服給藥后3小時(shí)的血藥濃度為23.9μg/ml。

11.解：

12.解：

由于τ=6h，40小時(shí)為第七次給藥后4小時(shí)，已達(dá)穩(wěn)態(tài)。即為求穩(wěn)態(tài)4小時(shí)時(shí)的血藥濃度

13．解：

14．解：15．解

因半衰期遠(yuǎn)比給藥間隔長(zhǎng)，故可采用靜脈注射和靜脈滴注公式近似計(jì)算口服后體內(nèi) 藥量。

第1周末體內(nèi)藥量為：

第2周末體內(nèi)藥量為：

第3周末體內(nèi)藥量為：

第4周末體內(nèi)藥量為：

第5周末體內(nèi)藥量為：

第5周末體內(nèi)藥量即為有效藥量，則維持劑量為：

16.解：已知CminSS= 3mg/L,t1/2=3.7h,τ=8h,V=1.8x60=108L

由

根據(jù)式(10-25)，有：

17.解：已知CminSS=l0μg/ml,t1/2=8h,V=12L,τ=8h ①根據(jù)得：

由于τ=tl/2，所以：

Xo *=2Xo=2x120= 240(mg)②當(dāng)給藥間隔時(shí)間由原來(lái)的8小時(shí)改為4小時(shí)，有：

18．解： 19.解：根據(jù)Cl=kV,得：

以治療理想濃度14μg/ml為多劑量給藥的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，即：

則：

即可按每1小時(shí)給42mg;每4小時(shí)給168mg;每6小時(shí)給252mg;每8小時(shí)給336mg 的方案給藥均可使平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為14μg/ml。根據(jù)所給片劑現(xiàn)有250mg及300mg兩 種規(guī)格，可設(shè)計(jì)每6小時(shí)給藥一次，每次250mg;或每8小時(shí)給藥一次，每次300mg兩種 給藥方案。如按每6小時(shí)口服一次，每次250mg，可分別求得穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度及穩(wěn)態(tài)最小血 藥濃度。

由于ka=1.5h-1，τ=6h，在劑量間隔結(jié)束（即τ）時(shí)吸收已完成，故有：

如按每8小時(shí)口服300mg，則：

由于每8小時(shí)服用300mg，間隔時(shí)間長(zhǎng)，致使穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度小于l0μg/ml，因止 采用每6小時(shí)給藥250mg的方案較合適。

第十三章

藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用

一、簡(jiǎn)答題

1.答：TDM的意義：（1）指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平。（2）確定藥物合并用藥的原則。（3）藥物過(guò)量中毒的診斷。（4）作為臨床輔助診斷的手段。（5）作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者用藥依從性的手段。以下情況需要進(jìn)行TDM：（1）治療指數(shù)低的藥物。（2）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物。（3）肝、腎、心及胃腸功能損害。（4）合并用藥。（5）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分。2.答：創(chuàng)新藥物研究中，藥物代謝研究的主要內(nèi)容包括：（1）藥物的代謝途徑及物質(zhì)平衡研究。（2）藥物的酶催化機(jī)制研究。（3）藥物與酶的相互作用研究。（4）藥物的劑型因素及生理因素對(duì)藥物代謝的影響。

第十四章 藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用

一、名詞解釋

1．生物利用度：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。2．絕對(duì)生物利用度：是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈給藥 制劑(通常認(rèn)為靜脈給藥制劑生物利用度為100%)為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收 進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量。

3．相對(duì)生物利用度：又稱比較生物利用度，是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片 劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量，是同一種藥 物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。

4．生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5．延遲商：是緩控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度波動(dòng)情況的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，為受試制劑與 參比制劑半峰濃度維持時(shí)間的比值，可表示血藥濃度時(shí)間曲線峰的寬度，它與藥物動(dòng)力 學(xué)模型無(wú)關(guān)，與生物利用度沒(méi)有直接關(guān)系。

二、問(wèn)答題

1．根據(jù)研究樣品的特性，取樣點(diǎn)通?？砂才?～13個(gè)點(diǎn)不等，一般在吸收相至少需 要2～3個(gè)采樣點(diǎn)，對(duì)于吸收快的血管外給藥的藥物，應(yīng)盡量避免第一個(gè)點(diǎn)是Cmax；在Cmax 附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)；消除相需要4～6個(gè)采樣點(diǎn)。整傘采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3～ 5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。

2．生物樣品的特點(diǎn)為取樣量少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多以及個(gè)體差異大，因此必

須建立靈敏、專

一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并根據(jù)具體目的對(duì)方法進(jìn)行確 證。藥物動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，進(jìn)行測(cè)定方法方法學(xué)確證的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：精密度、準(zhǔn)確度、特 異性、樣品穩(wěn)定性、靈敏度以及標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍等。其中精密度主要包括日內(nèi)和日 間精密度，準(zhǔn)確度以回收率來(lái)體現(xiàn)，靈敏度則主要以定量下限來(lái)表示。

3．生物利用度是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。進(jìn)行藥物生物利用度評(píng)價(jià) 時(shí)的最主要參數(shù)包括血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUC、達(dá)峰時(shí)tmax和峰濃度Cmax。其中 AUC與藥物吸收的總量成正比，代表藥物吸收的程度，tmax主要代表吸收的速度，Cmax是 與治療效果及毒性反應(yīng)有關(guān)的參數(shù)，與吸收速率有關(guān)，也與藥物吸收的程度相關(guān)。4．臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究在新藥研究開發(fā)的評(píng)價(jià)過(guò)程中起著重要作用。在藥效學(xué)

和毒理學(xué)評(píng)價(jià)中，藥物或活性代謝物濃度數(shù)據(jù)及其相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是產(chǎn)生、決定或 闡明藥效或毒性大小的基礎(chǔ)，可提供藥物對(duì)靶器官效應(yīng)（藥效或毒性）的依據(jù)；在藥物制 劑學(xué)斫究中，臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是評(píng)價(jià)藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)；在臨 床研究中，臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果能為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)參考 信息。對(duì)于未上市的速釋、緩釋、控釋制劑，可以通過(guò)臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究考察單次給 藥和多次給藥后該制劑的藥物動(dòng)力學(xué)行為，并與已上市的被仿制產(chǎn)品或普通制劑比較，考察試驗(yàn)制劑的釋藥特征。對(duì)新組成的復(fù)方制劑，臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究則可以提供組 方合理性的藥物動(dòng)力學(xué)依據(jù)。

5．由于生物等效性評(píng)價(jià)的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)中AUC與Cmax為非正態(tài)分布，接近對(duì)數(shù) 正態(tài)分布，其變異隨平均值增大而增大，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后可成為正態(tài)分布或接近正態(tài)分布 的參數(shù)，使其數(shù)據(jù)趨于對(duì)稱，變異與平均值無(wú)關(guān)。此外，生物等效性評(píng)價(jià)主要比較制劑間 各動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值的比值，而不是比較差值，平均值的比值經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后可成為平均 值的差值。

6．緩、控釋制劑的重要特征表現(xiàn)在多次給藥時(shí)血藥濃度波動(dòng)幅度小，且在治療所需 濃度范圍內(nèi)維持時(shí)間長(zhǎng)。目前常用的評(píng)價(jià)緩、控釋制劑進(jìn)行生物利用度試驗(yàn)時(shí)與穩(wěn)態(tài)血 藥濃度波動(dòng)相關(guān)的參數(shù)主要包括：坪時(shí)間，包括半峰濃度維持時(shí)間、治療維持時(shí)間和延遲 商等3種表示方式；血藥濃度超過(guò)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css的維持時(shí)間；峰谷波動(dòng)百分率或 波動(dòng)度；峰谷擺動(dòng)率；AUC波動(dòng)百分率和波動(dòng)系數(shù)等。其中由于波動(dòng)度或峰谷波動(dòng)百分 率通過(guò)Css消除了個(gè)體及個(gè)體間清除率不同對(duì)結(jié)果的影響，被認(rèn)為是一較好的評(píng)價(jià)指標(biāo)。7．提示：本習(xí)題具有較大的答題自主性，主要考察大家對(duì)生物等效性試驗(yàn)的總體把

握。答題時(shí)主要的考慮點(diǎn)應(yīng)包括：試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案如何確定，數(shù)據(jù)如何獲得，需獲得的數(shù)據(jù) 種類，數(shù)據(jù)如何處理，以及結(jié)果如何判斷等。主要根據(jù)試驗(yàn)藥品和市售藥品的AUC、tmax 和Cmax等參數(shù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。

8．(1)從題中已知試驗(yàn)制劑的生物利用度好于上市制劑，但茌決定能否批準(zhǔn)上市前

應(yīng)首先考慮兩制劑是否生物等效，若統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩者具有生物等效性，按照SFDA的 相關(guān)規(guī)定則可以批準(zhǔn)試驗(yàn)制劑生產(chǎn)上市。若結(jié)果為兩制劑生物不等效，則不能認(rèn)為試驗(yàn) 制劑優(yōu)于上市制劑而批準(zhǔn)其上市。

(2)若結(jié)果判斷為兩制劑生物不等效，則兩制劑不具有一致的藥效。

(3)因?yàn)樯锢枚鹊闹笜?biāo)包括AUC、tmax和Cmax等，當(dāng)AUC和Cmax都有顯著提高 時(shí)，服用該試驗(yàn)制劑，對(duì)于某些治療窗狹窄的藥物有可能會(huì)出現(xiàn)因生物利用度提高而導(dǎo) 致的毒副反應(yīng)。

三、計(jì)算題

1．劑量為349mg。

提示：假設(shè)有效血藥濃度為Css，然后按照例題的公式進(jìn)行計(jì)算。

2．片劑的絕對(duì)生物利用度為75.66%。栓劑的絕對(duì)生物利用度為88.38%。

提示：可采用梯形法分別計(jì)算各劑型的AUC，并按照教科書中公式(14-6)進(jìn)行絕對(duì) 生物利用度計(jì)算，片劑和注射劑采用同一劑量，無(wú)需進(jìn)行劑量校正，而栓劑的劑量與注射 劑不同，需進(jìn)行劑量校正。*根據(jù)計(jì)算時(shí)取點(diǎn)的數(shù)目不同，結(jié)果可有所變化。

第十五章

藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

一、填空題

1．血流速度，組織容積，藥物的游離分?jǐn)?shù)，內(nèi)在清除率，表觀分配系數(shù) 2．建立模型，收集各類參數(shù)，模型的擬合并求算有關(guān)的模型參數(shù)

二、名詞解釋

1．PK-PD模型：將藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合起來(lái)，增加作用部位的效應(yīng)室，組成藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型。

2．效應(yīng)室：為與含藥物的血漿室連接的虛擬的藥效動(dòng)力學(xué)房室，不是藥物動(dòng)力學(xué)模型的一部分。3.時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)：是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)過(guò)程中的節(jié)律性變化以及規(guī)律和機(jī)制的 科學(xué)，是介于時(shí)辰生物學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)的分支學(xué)科。

三、問(wèn)答題

1．生理藥物動(dòng)力學(xué)模型為一種在藥物的體內(nèi)過(guò)程、機(jī)體的解剖學(xué)特性、生理生化參 數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模型。這種生理學(xué)模型能夠真實(shí)反映器官或組織中藥物 濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程，能更清楚地了解藥物在體內(nèi)的分布狀況。

優(yōu)點(diǎn)在于模型參數(shù)具有真實(shí)的生理解剖學(xué)意義，和真實(shí)生理解剖上的量值相對(duì)應(yīng)，這種模型為各類動(dòng)物之間藥物動(dòng)力學(xué)資料的相關(guān)關(guān)系提供了合理基礎(chǔ)，可以利用動(dòng)物的 生理學(xué)和解剖學(xué)參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)藥物對(duì)人體的作用。

不足之處為采用的微分方程組通常較大，在模擬和求近似數(shù)值解時(shí)難度較大，需要 依靠大型計(jì)算機(jī)才能解決，限制了模型的推廣祁應(yīng)用。另外，人體的有關(guān)資料顯然不易 獲得，目前主要依靠動(dòng)物試驗(yàn)，要取得足夠資料，實(shí)驗(yàn)工作量比較大。

2．生理藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)包括：①生理解剖學(xué)參數(shù)，如血液灌注的流量和組織、器官的容積。它們通常是體重的函數(shù)，在各種哺乳動(dòng)物之間具有很好的相似性?？筛鶕?jù) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行種屬間外推或從臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行種屬內(nèi)推預(yù)測(cè)人體藥物動(dòng)力學(xué)或藥效 學(xué)。②生化參數(shù)，如藥物的游離分?jǐn)?shù)、內(nèi)在清除率和表觀分配系數(shù)。藥物的游離分?jǐn)?shù)直 接影響到藥物的體內(nèi)分布、代謝和排泄的過(guò)程；內(nèi)在清除率反映具體組織或器官對(duì)藥物 的清除能力；表觀分配系數(shù)是組織中藥物濃度和血液中藥物濃度的比值，直觀反映藥物 在體內(nèi)各臟器和組織中的分布特征。

3．判別效應(yīng)室歸屬常用的方法有：①Wagner法：分別將各室內(nèi)藥量的經(jīng)時(shí)變化規(guī) 律與效應(yīng)的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律進(jìn)行比較，以麗者的變化情況是否同步來(lái)判別效應(yīng)室的歸屬。②Gibaldi法：通過(guò)觀察多劑量給藥后各室中產(chǎn)生同一強(qiáng)度的效應(yīng)所需要的藥量是否相同 來(lái)判別效應(yīng)室的歸屬。③Palzow法：通過(guò)作圖的方法來(lái)確定效應(yīng)室的歸屬。④Sheiner 法：原PK模型中增設(shè)一個(gè)效應(yīng)室，把效應(yīng)室看成一個(gè)獨(dú)立的房室，而不是歸屬在哪一個(gè) 房室中，效應(yīng)室與中央室按一級(jí)過(guò)程相連。

4．藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué)的關(guān)聯(lián)方式有：①直接連接和間接連接；②直接效應(yīng)和間接效應(yīng)； ③軟連接和硬連接；④時(shí)間非依賴性和時(shí)間依賴性。

5．生物技術(shù)藥物的生物藥劑學(xué)特性有：①與藥物分子量、分子組成、結(jié)構(gòu)、作用靶點(diǎn) 有關(guān)；②表觀分布容積一般較小，接近血漿容積；⑨口服給藥、經(jīng)皮給藥、眼部或噴霧給 藥生物利用度較低，一般需靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射；④代謝、排泄與內(nèi)源性同類 分子相似，肝腎代謝和細(xì)胞內(nèi)吞的代謝降解占重要地位，原形藥物排泄量極低；⑤某些生 物技術(shù)藥物可能存在靶向性分布特點(diǎn)。

6．生物技術(shù)藥物動(dòng)力學(xué)研究中常用的分析方法主要包括：①同位素標(biāo)記法，該方 法靈敏度高。同位素標(biāo)記方法包括內(nèi)標(biāo)記法和外標(biāo)記法。②免疫學(xué)分析法，免疫分 析方法迅速、靈敏、經(jīng)濟(jì)并適用于批處理。免疫學(xué)分析方法包括EIA、ELISA、高靈 敏度ELISA，熒光免疫分析、放射性免疫分析等。③生物檢定分析法，生物檢定分析 法特異性較差，靈敏度不夠高，變異性較大，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不宜作為藥物動(dòng)力學(xué)研究的 主要方法，通常作為與免疫學(xué)方法相互印證以及同位素標(biāo)記前后活性對(duì)比性測(cè)定等 的輔助方法。

7．①選擇相關(guān)動(dòng)物；②生物技術(shù)藥物的抗原性；③有些藥物具有特異性、靶向性組織 分布；④至少應(yīng)進(jìn)行3個(gè)濃度的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)，每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)3次，以了 解血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性；⑤生物技術(shù)藥物穩(wěn)定性、預(yù)處理與保存；⑥其他，如多肽蛋白類藥物的非線性吸收，可能存在體循環(huán)前代謝降解、代謝物分離分析和活性鑒 定等。

8．手性藥物：在有機(jī)化合物分子中，相同結(jié)構(gòu)基團(tuán)在三維空間排列不同的化合物稱 為立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體中的對(duì)映體之間互為鏡像關(guān)系，在空間上不能重疊，就像人的 左右手一樣，稱為手性化合物，作為藥用的即為手性藥物。

優(yōu)映體：大多數(shù)手性藥物中某單一對(duì)映體與受體具有高親和力，生物活性高，通常將 該類對(duì)映體稱為優(yōu)映體。

9．藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性：藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性是指手性藥物對(duì)映體在吸收、分 布、代謝和排泄過(guò)程中的差異。主要表現(xiàn)在以下幾方面：

(1)吸收方面：①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)擴(kuò)散吸收是載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，由于不同構(gòu)型的對(duì) 映體與細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體的結(jié)合具有立體選擇性，使得對(duì)映體間的吸收有差異；②藥物在 胃腸道的吸收速率也對(duì)藥物對(duì)映體的藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性有影響，有的藥物在胃腸道 中對(duì)映體可相互轉(zhuǎn)化，藥物在胃腸道停留時(shí)間越長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化程度越大，從而導(dǎo)致體內(nèi)兩個(gè)對(duì) 映體的比例受吸收速率的影響；③在吸收過(guò)程中藥物代謝酶對(duì)于不同對(duì)映體的代謝程度 差異也會(huì)導(dǎo)致對(duì)映體的吸收差異。

(2)分布萬(wàn)面：①手性藥物對(duì)映體與蛋白的結(jié)合可能存在立體選擇性，從而影響對(duì) 映體的表觀分布容積和總體清除率；對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率越高的藥物，由于立體選擇性 引起蛋白結(jié)合率的改變對(duì)分布和藥效的影響也就越大。②對(duì)映體對(duì)組織的親和力可能不 同，導(dǎo)致兩個(gè)對(duì)映體在同一組織中的分布不同。

(3)代謝方面：①手性藥物的對(duì)映體與藥物代謝酶的親和力不同，而導(dǎo)致兩個(gè)對(duì)映體 在相同條件下被同一酶系統(tǒng)代謝時(shí)，代謝的途徑、速度或程度可能出現(xiàn)差異，此為底物立 體選擇性；②在藥物的代謝產(chǎn)物生成過(guò)程中形成手性中心，所生成代謝產(chǎn)物的兩種對(duì)映 體比例不等，這是代謝產(chǎn)物的立體選擇性。

(4)排泄方面：①腎小管的主動(dòng)分泌和主動(dòng)重吸收可能存在立體選擇性，而被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 過(guò)程不涉及立體選擇性問(wèn)題；②藥物膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程會(huì)涉及立體選擇性問(wèn)題。膽管中存在有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，這些轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)介導(dǎo)的膽汁排泄過(guò)程 往往存在立體選擇性。

10．手性藥物的藥動(dòng)學(xué)立體選擇性主要受以下因素的影響：①藥物動(dòng)力學(xué)方面的立體 選擇性存在種屬差異和種族差異；藥動(dòng)學(xué)立體選擇性還受遺傳多態(tài)性的影響，特別是當(dāng)手 性藥物的代謝涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶時(shí)，這種立體選擇性表覡出較大的個(gè) 體差異；②生理、病理狀況可能影響手性藥物的藥動(dòng)學(xué)立體選擇性；③在體內(nèi)代謝過(guò)程中，對(duì)映體間可能相互競(jìng)爭(zhēng)相同的酶催化位點(diǎn)或蛋白結(jié)合部位，從而導(dǎo)致相互抑制作用；其他 藥物對(duì)手性藥物藥動(dòng)學(xué)立體選擇性也有影響；④不同劑型、不同給藥途徑對(duì)手性藥物藥動(dòng) 學(xué)的立體選擇性有影響，這可能與立體選擇性首過(guò)效應(yīng)和門靜脈內(nèi)立體選擇性血漿蛋白 結(jié)合有關(guān)。

11．時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)中主要的影響因素包括食物、藥物劑型、給藥方式如給藥時(shí)間和次數(shù)、研究對(duì)象的相關(guān)因素如年齡、性別和病理狀態(tài)、不同姿勢(shì)或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、藥物間的相互作用等。

12．例如哮喘患者，在晚間發(fā)作較白天重。茶堿類藥物在白天吸收較快，有效濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)，晚間吸收較慢。健康人白天服用400mg后的tmax和Cmax分別為4.6小時(shí)和12.4?gml，相同劑量晚上給藥后的tmax和Cmax分別為8.1小時(shí)和11.7?gml，根據(jù)這一特點(diǎn)，可以采取日低、夜高的給藥劑量，即上午08:00服茶堿緩釋片250mg，20:00服用500mg，可使茶堿在白天和夜間的濃度分別維持在10.4?gml和12.7?gml，并可維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度。

第四篇：左氧氟沙星注射液人體藥代動(dòng)力學(xué)分析

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左氧氟沙星注射液人體藥代動(dòng)力學(xué)分析 作者：郭欽惠

來(lái)源：《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》2013年第02期

[摘要] 目的 探討左氧氟沙星注射液人體藥代動(dòng)力學(xué)情況。方法 對(duì)左氧氟沙星注射液進(jìn)行色譜分析，并測(cè)定供試品與標(biāo)準(zhǔn)品的血藥濃度，判斷其生物等效性。結(jié)果 左氧氟沙星標(biāo)準(zhǔn)品濃度在0.05～8.00 pg/mL范圍內(nèi)有很好的線性關(guān)系，血清中左氧氟沙星的平均含量為

101.9%。兩種注射液的參數(shù)生物等效。結(jié)論 左氧氟沙星注射液有很好的血藥峰濃度與相對(duì)生物利用度，有利于左氧氟沙星殺菌作用的發(fā)揮。

[關(guān)鍵詞] 左氧氟沙星注射液；人體藥代動(dòng)力學(xué)；色譜；生物利用度

[中圖分類號(hào)] R969.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2013）01（b）-0070-02

第五篇：勒溫和群體動(dòng)力學(xué)

勒溫和群體動(dòng)力學(xué)

勒溫1890年出生于東普魯士即今天的波蘭，他的父母是貧窮的猶太農(nóng)民，當(dāng)時(shí)德國(guó)的種族歧視非常嚴(yán)重，在勒溫后來(lái)的生涯中，這一偏見對(duì)他的學(xué)術(shù)興趣產(chǎn)生了某種影響。

勒溫在柏林大學(xué)獲得博士學(xué)位，后加入德國(guó)軍隊(duì)，成為一名二等兵。所勒溫有4年的當(dāng)兵經(jīng)歷，后在柏林大學(xué)心理學(xué)研究所教書，在這期間，勒溫的場(chǎng)論即群體動(dòng)力學(xué)和拓?fù)湫睦韺W(xué)開始定型，正是這一理論使勒溫聞名于大西洋兩岸。

像其他學(xué)者一樣，勒溫后來(lái)移居到美國(guó)，先后在康奈爾大學(xué)、衣阿華大學(xué)和麻省理工學(xué)院任職。人們都稱勒溫是社會(huì)心理學(xué)的奠基人之一，這一榮譽(yù)稱號(hào)主要來(lái)源于勒溫開創(chuàng)的場(chǎng)論。在勒溫到達(dá)美國(guó)之后，由于傳播學(xué)當(dāng)時(shí)在大學(xué)里還沒(méi)有作為一個(gè)科目來(lái)開設(shè)課程，勒溫一直在從事著社會(huì)心理方面的研究，所以在最初到達(dá)美國(guó)的幾年內(nèi)，勒溫一直處在大學(xué)的邊緣地帶。直到勒溫領(lǐng)導(dǎo)的試驗(yàn)——權(quán)威主義的、民主的和自由放任的領(lǐng)導(dǎo)。米德稱頌領(lǐng)導(dǎo)方式的研究是一種“實(shí)驗(yàn)人類學(xué)”，因?yàn)槔諟氐热嗽谒麄兊膶?shí)驗(yàn)室里創(chuàng)造了群體文化。有關(guān)民主的和專制的小組的研究最終確立了勒溫在美國(guó)的聲望。領(lǐng)導(dǎo)方式的實(shí)驗(yàn)在勒溫從個(gè)體心理學(xué)向社會(huì)心理學(xué)的變化中是一個(gè)決定性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這一研究也越發(fā)增加了勒溫對(duì)于群體影響個(gè)體行為的問(wèn)題的研究愛好。第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)后，勒溫從事了食品習(xí)慣變化方面的實(shí)地實(shí)驗(yàn)，對(duì)食用牛下水的問(wèn)題進(jìn)行了研究，從而提出了“把關(guān)人”的概念，“把關(guān)人”是控制信息在信道里的流通的個(gè)人；他們可以扣壓信息，構(gòu)成信息，擴(kuò)展信息或重復(fù)信息。懷特是勒溫的學(xué)生，在勒溫去世后，懷特將“把關(guān)人”思想繼續(xù)向更寬的方向進(jìn)展，研究了把關(guān)人在大眾媒體環(huán)境下的作用。

值得注意的是勒溫是一個(gè)很喜歡與人合作的學(xué)者，他在大學(xué)任教期間，開展了一個(gè)很有趣的聊天活動(dòng)，即在一周內(nèi)選擇固定的一天，他和他的博士生們?cè)诳Х葟d里聚會(huì)，專門討論這一周內(nèi)他們所寫的論文，或者其他學(xué)術(shù)方面的思想。不可否認(rèn)的是這一集體討論是有益的，因?yàn)槔諟氐凝R格尼克效果就是在施韋德斯?？Х瑞^的侍者身上偶然形成的以及自由放任的領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)格的偶然發(fā)現(xiàn)。西方大學(xué)的這種學(xué)術(shù)討論是值得我們?nèi)W(xué)習(xí)的。

勒溫在柏林時(shí)期，主要研究個(gè)體的精神過(guò)程（諸如“齊格尼克效果”），后來(lái)他轉(zhuǎn)向群體傳播對(duì)于個(gè)體行為的效果研究（例如，衣阿華的小組領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)格研究和動(dòng)物胰臟研究），勒溫也轉(zhuǎn)向了更加應(yīng)用型的研究，如：他關(guān)于改變食物習(xí)慣的戰(zhàn)時(shí)場(chǎng)論研究以及他的偏見研究。更一般地說(shuō)我們?cè)诶諟氐纳钪锌吹饺粘Ｊ录绾巫兂芍匾难芯克枷?，正如前面所說(shuō)的齊格尼克效果是在施韋德斯?？Х瑞^的侍者身上偶然形成的以及自由放任的領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)格的偶然發(fā)現(xiàn)。對(duì)于群體動(dòng)力學(xué)的學(xué)術(shù)興趣繼續(xù)貫穿在整個(gè)20世紀(jì)50年代，這是勒溫主義者的一個(gè)黃金時(shí)代。但是，在20世紀(jì)60年代期間，社會(huì)心理學(xué)的興趣中心轉(zhuǎn)向認(rèn)識(shí)研究，轉(zhuǎn)向?qū)€(gè)體行為的個(gè)體內(nèi)部的解釋。今天，小型群體傳播研究相對(duì)已經(jīng)過(guò)時(shí)，在勒溫所開創(chuàng)的研究前沿不怎么活躍了，所以勒溫的直接的理論影響削弱了。在今天的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中，很少看見有關(guān)勒溫的研究和理論的引文，但是在幾個(gè)不同的方面，諸如群體動(dòng)力學(xué)運(yùn)動(dòng)，組織中的參與性管理研究，以及在群體對(duì)于個(gè)體行為影響的社會(huì)心理學(xué)中，勒溫的理論永不磨滅。