第一篇：關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知
關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知
衛(wèi)辦科教函〔2011〕1177號
各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局、食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局），新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局、食品藥品監(jiān)督管理局，部直屬各有關(guān)單位：
為促進(jìn)干細(xì)胞治療技術(shù)科學(xué)、有序地發(fā)展，規(guī)范干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用行為，整頓干細(xì)胞治療工作，經(jīng)研究，衛(wèi)生部與國家食品藥品監(jiān)督管理局決定開展為期一年的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作。該工作將分為自查自糾、重新認(rèn)證和規(guī)范管理等階段?，F(xiàn)將自查自糾階段有關(guān)工作通知如下：
一、全國各級各類從事干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相關(guān)研制單位，應(yīng)當(dāng)按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》要求，開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用項目（暫不包括未經(jīng)體外處理的骨髓移植）自查自糾工作，認(rèn)真總結(jié)已經(jīng)和正在開展的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用活動，如實報告調(diào)查內(nèi)容。
二、為加強(qiáng)此項工作的組織領(lǐng)導(dǎo)，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)成立了干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作領(lǐng)導(dǎo)小組，各?。▍^(qū)、市）應(yīng)當(dāng)成立由省級衛(wèi)生行政和食品藥品監(jiān)督管理部門主要負(fù)責(zé)同志組成的工作組，研究制訂本地區(qū)自查自糾工作方案。
各省級衛(wèi)生行政部門應(yīng)當(dāng)對正在開展的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用項目進(jìn)行認(rèn)真清理。停止未經(jīng)衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用活動。在自查自糾工作中，對不如實上報干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用工作情況，繼續(xù)開展未經(jīng)衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用項目的單位將給予重點(diǎn)整頓。對于已經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的干細(xì)胞制品臨床試驗項目，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照臨床試驗批件以及《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行，不得隨意變更臨床試驗方案，更不得自行轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療機(jī)構(gòu)收費(fèi)項目。
三、2012年7月1日前，暫不受理任何申報項目。有關(guān)部門將依據(jù)現(xiàn)行法律法規(guī)，抓緊研究并提出制度性文件草案和相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范，并結(jié)合自查自糾工作實際，探索建立適合我國的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用監(jiān)管模式和長效機(jī)制。衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合成立的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室負(fù)責(zé)規(guī)范整頓各項工作的組織實施和在此期間（2012年7月1日至規(guī)范整頓工作結(jié)束）的干細(xì)胞臨床研究項目的申報受理相關(guān)工作，擬按藥品申報的項目請注明。
四、各地區(qū)、各單位應(yīng)當(dāng)本著實事求是、認(rèn)真負(fù)責(zé)的態(tài)度，認(rèn)真開展自查自糾工作，如實填寫《干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查情況調(diào)查表》（附件），并報告干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用中存在的問題，查找原因，提出改進(jìn)意見。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相關(guān)研制單位將本單位干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾情況報告于2012年1月31日前報送省級干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作組。省級干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作組匯總本地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)研制單位自查自糾工作情況，形成總結(jié)報告，并請于2012年3月1日前報送衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室。
軍隊和武警部隊所屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)工作，由總后勤部衛(wèi)生部和武警部隊后勤部根據(jù)本通知要求參照執(zhí)行。
聯(lián)系人：衛(wèi)生部科教司技術(shù)處
王錦倩
電話：010-68792955
傳真：010-68792234
電子郵箱：kejiaosi@163.com
地址：北京市西城區(qū)西直門外南路1號
郵政編碼：100044
附件：干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查情況調(diào)查表
二○一一年十二月十六日
第二篇：關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知(蘇衛(wèi)辦科教〔2012〕1號)
關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知
蘇衛(wèi)辦科教〔2012〕1號
各市衛(wèi)生局，廳有關(guān)單位：
為促進(jìn)干細(xì)胞治療技術(shù)科學(xué)、有序地發(fā)展，規(guī)范干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用行為，整頓干細(xì)胞治療工作，根據(jù)《衛(wèi)生部國家食品藥品監(jiān)管局辦公廳關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》（衛(wèi)辦科教函〔2011〕1177號）(詳見附件)的要求，現(xiàn)將有關(guān)事項通知如下：
一、全省各級各類從事干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相關(guān)研制單位，應(yīng)當(dāng)按照《藥物臨床試驗研究質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》要求，開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用項目（暫不包括未經(jīng)體外處理的骨髓移植）自查自糾工作，認(rèn)真總結(jié)已經(jīng)和正在開展的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用活動，如實報告調(diào)查內(nèi)容。
二、為加強(qiáng)此項工作的組織領(lǐng)導(dǎo)，省衛(wèi)生廳、省食品藥品監(jiān)督管理局成立干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作組。各市也應(yīng)成立由市衛(wèi)生局、食品藥品監(jiān)管局負(fù)責(zé)人組成的工作組，根據(jù)要求認(rèn)真清理本地區(qū)干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用項目，立即停止未經(jīng)衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用活動。
三、請各市將干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范工作組匯總本地區(qū)自查自糾情況形成總結(jié)報告，并如實填寫《干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查情況調(diào)查表》，于2012年2月15日前報送省衛(wèi)生廳、省食品藥品監(jiān)管局干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作組辦公室（廳直屬有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與省藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)直接上報）。電子版請發(fā)至電子郵箱wangdr@jswst.gov.cn聯(lián)系人：省衛(wèi)生廳科教處馬騫、王大戎，電話：83620729/ 83620909
省食品藥品監(jiān)督局藥品注冊處張坤、于萌，電話：83273701/83273716附件：《衛(wèi)生部關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》（衛(wèi)辦科教函〔2011〕1177號）
二〇一二年一月十三日
第三篇：干細(xì)胞臨床研究管理辦法
干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）
第一章 總則
第一條 為規(guī)范和促進(jìn)干細(xì)胞臨床研究，依照《中華人民共和國藥品管理法》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理條例》等法律法規(guī)，制定本辦法。
第二條 本辦法適用于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究。
干細(xì)胞臨床研究指應(yīng)用人自體或異體來源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預(yù)防或治療的臨床研究。體外操作包括干細(xì)胞在體外的分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇等。
第三條 干細(xì)胞臨床研究必須遵循科學(xué)、規(guī)范、公開、符合倫理、充分保護(hù)受試者權(quán)益的原則。
第四條 開展干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（以下簡稱機(jī)構(gòu)）是干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行立項審查、登記備案和過程監(jiān)管，并對干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程進(jìn)行質(zhì)量管理和風(fēng)險管控。
第五條 國家衛(wèi)生計生委與國家食品藥品監(jiān)管總局負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究政策制定和宏觀管理，組織制定和發(fā)布干細(xì)胞臨床研究相關(guān)規(guī)定、技術(shù)指南和規(guī)范，協(xié)調(diào)督導(dǎo)、檢查機(jī)構(gòu)干細(xì)胞制劑和臨床研究管理體制機(jī)制建設(shè)和風(fēng)險管控措施，促進(jìn)干細(xì)胞臨床研究健康、有序發(fā)展;共同組建干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會，為干細(xì)胞臨床研究規(guī)范管理提供技術(shù)支撐和倫理指導(dǎo)。
省級衛(wèi)生計生行政部門與省級食品藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)行政區(qū)域內(nèi)干細(xì)胞臨床研究的日常監(jiān)督管理，對機(jī)構(gòu)干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量以及風(fēng)險管控情況進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)問題和存在風(fēng)險時及時督促機(jī)構(gòu)采取有效處理措施;根據(jù)工作需要共同組建干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會。
第六條 機(jī)構(gòu)不得向受試者收取干細(xì)胞臨床研究相關(guān)費(fèi)用，不得發(fā)布或變相發(fā)布干細(xì)胞臨床研究廣告。
第二章 機(jī)構(gòu)的條件與職責(zé)
第七條 干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備以下條件：
（一）三級甲等醫(yī)院，具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相應(yīng)的診療科目。
（二）依法獲得相關(guān)專業(yè)的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格。
（三）具有較強(qiáng)的醫(yī)療、教學(xué)和科研綜合能力，承擔(dān)干細(xì)胞研究領(lǐng)域重大研究項目，且具有來源合法，相對穩(wěn)定、充分的項目研究經(jīng)費(fèi)支持。
（四）具備完整的干細(xì)胞質(zhì)量控制條件、全面的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理體系和獨(dú)立的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量保證部門；建立干細(xì)胞制劑質(zhì)量受權(quán)人制度；具有完整的干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件（含質(zhì)量管理手冊、臨床研究工作程序、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范和試驗記錄等）；具有干細(xì)胞臨床研究審計體系，包括具備資質(zhì)的內(nèi)審人員和內(nèi)審、外審制度。
（五）干細(xì)胞臨床研究項目負(fù)責(zé)人和制劑質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)由機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人正式授權(quán)，具有正高級專業(yè)技術(shù)職稱，具有良好的科研信譽(yù)。主要研究人員經(jīng)過藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)配置充足的具備資質(zhì)的人力資源進(jìn)行相應(yīng)的干細(xì)胞臨床研究，制定并實施干細(xì)胞臨床研究人員培訓(xùn)計劃，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行監(jiān)測。
（六）具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相適應(yīng)的、由高水平專家組成的學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會。
（七）具有防范干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險的管理機(jī)制和處理不良反應(yīng)、不良事件的措施。
第八條 機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會應(yīng)當(dāng)由與開展干細(xì)胞臨床研究相適應(yīng)的、具有較高學(xué)術(shù)水平的機(jī)構(gòu)內(nèi)外知名專家組成，專業(yè)領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)涵蓋臨床相關(guān)學(xué)科、干細(xì)胞基礎(chǔ)和臨床研究、干細(xì)胞制備技術(shù)、干細(xì)胞質(zhì)量控制、生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計、流行病學(xué)等。
機(jī)構(gòu)倫理委員會應(yīng)當(dāng)由了解干細(xì)胞研究的醫(yī)學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)、管理學(xué)、社會學(xué)等專業(yè)人員及至少一位非專業(yè)的社會人士組成，人員不少于7位，負(fù)責(zé)對干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行獨(dú)立倫理審查，確保干細(xì)胞臨床研究符合倫理規(guī)范。
第九條 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立干細(xì)胞臨床研究項目立項前學(xué)術(shù)、倫理審查制度，接受國家和省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會的監(jiān)督，促進(jìn)學(xué)術(shù)、倫理審查的公開、公平、公正。
第十條 機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)對機(jī)構(gòu)干細(xì)胞臨床研究工作全面負(fù)責(zé)，建立健全機(jī)構(gòu)對干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理體制機(jī)制；保障干細(xì)胞臨床研究的人力、物力條件，完善機(jī)構(gòu)內(nèi)各項規(guī)章制度，及時處理臨床研究過程中的突發(fā)事件。
第十一條 干細(xì)胞臨床研究項目負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)全面負(fù)責(zé)該項研究工作的運(yùn)行管理；制定研究方案，并嚴(yán)格執(zhí)行審查立項后的研究方案，分析撰寫研究報告；掌握并執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；詳細(xì)進(jìn)行研究記錄；及時處理研究中出現(xiàn)的問題，確保各環(huán)節(jié)符合要求。
第十二條 干細(xì)胞制劑質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)背景，具有至少三年從事干細(xì)胞制劑（或相關(guān)產(chǎn)品）制備和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過相關(guān)產(chǎn)品過程控制和質(zhì)量檢驗工作。質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審核干細(xì)胞制備批記錄，確保每批臨床研究用干細(xì)胞制劑的生產(chǎn)、檢驗等均符合相關(guān)要求。
第十三條 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立健全受試者權(quán)益保障機(jī)制，有效管控風(fēng)險。研究方案中應(yīng)當(dāng)包含有關(guān)風(fēng)險預(yù)判和管控措施，機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會對研究風(fēng)險程度進(jìn)行評估。對風(fēng)險較高的項目，應(yīng)當(dāng)采取有效措施進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)管，并通過購買第三方保險，對于發(fā)生與研究相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。
第十四條 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)信息公開原則, 按照醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)要求，公開干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目有關(guān)信息，并負(fù)責(zé)審核登記內(nèi)容的真實性。
第十五條 開展干細(xì)胞臨床研究項目前，機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將備案材料（見附件1）由省級衛(wèi)生計生行政部門會同食品藥品監(jiān)管部門審核后向國家衛(wèi)生計生委與國家食品藥品監(jiān)管總局備案。
干細(xì)胞臨床研究項目應(yīng)當(dāng)在已備案的機(jī)構(gòu)實施。
第三章 研究的立項與備案
第十六條 干細(xì)胞臨床研究必須具備充分的科學(xué)依據(jù)，且預(yù)防或治療疾病的效果優(yōu)于現(xiàn)有的手段；或用于尚無有效干預(yù)措施的疾病，用于威脅生命和嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，以及重大醫(yī)療衛(wèi)生需求。
第十七條 干細(xì)胞臨床研究應(yīng)當(dāng)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。干細(xì)胞制劑符合《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》的要求。
干細(xì)胞制劑的制備應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關(guān)要求，配備具有適當(dāng)資質(zhì)的人員、適用的設(shè)施設(shè)備和完整的質(zhì)量管理文件，原輔材料、制備過程和質(zhì)量控制應(yīng)符合相關(guān)要求，最大限度地降低制備過程中的污染、交叉污染，確保持續(xù)穩(wěn)定地制備符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求的干細(xì)胞制劑。
第十八條 按照機(jī)構(gòu)內(nèi)干細(xì)胞臨床研究立項審查程序和相關(guān)工作制度，項目負(fù)責(zé)人須提交有關(guān)干細(xì)胞臨床研究項目備案材料（見附件2），以及干細(xì)胞臨床研究項目倫理審查申請表（見附件3）。
第十九條 機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會應(yīng)當(dāng)對申報的干細(xì)胞臨床研究項目備案材料進(jìn)行科學(xué)性審查。審查重點(diǎn)包括：
(一)開展干細(xì)胞臨床研究的必要性；
(二)研究方案的科學(xué)性；
(三)研究方案的可行性；
(四)主要研究人員資質(zhì)和干細(xì)胞臨床研究培訓(xùn)情況；
(五)研究過程中可能存在的風(fēng)險和防控措施；
(六)干細(xì)胞制劑制備過程的質(zhì)控措施。
第二十條 機(jī)構(gòu)倫理委員會應(yīng)當(dāng)按照涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法相關(guān)要求，對干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行獨(dú)立倫理審查。
第二十一條 審查時，機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會成員應(yīng)當(dāng)簽署保密協(xié)議及無利益沖突聲明，須有三分之二以上法定出席成員同意方為有效。根據(jù)評審結(jié)果，機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會出具學(xué)術(shù)審查意見，機(jī)構(gòu)倫理委員會出具倫理審查批件（見附件4）。
第二十二條 機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會審查通過的干細(xì)胞臨床研究項目，由機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人審核立項。
第二十三條 干細(xì)胞臨床研究項目立項后須在我國醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)如實登記相關(guān)信息。
第二十四條 機(jī)構(gòu)將以下材料由省級衛(wèi)生計生行政部門會同食品藥品監(jiān)管部門審核后向國家衛(wèi)生計生委與國家食品藥品監(jiān)管總局備案：
機(jī)構(gòu)申請備案材料誠信承諾書；
（二）項目立項備案材料（見附件2）；
（三）機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會審查意見；
（四）機(jī)構(gòu)倫理委員會審查批件；
（五）所需要的其他材料。
第四章 臨床研究過程
第二十五條 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)監(jiān)督研究人員嚴(yán)格按照已經(jīng)審查、備案的研究方案開展研究。
第二十六條 干細(xì)胞臨床研究人員必須用通俗、清晰、準(zhǔn)確的語言告知供者和受試者所參與的干細(xì)胞臨床研究的目的、意義和內(nèi)容，預(yù)期受益和潛在的風(fēng)險，并在自愿原則下簽署知情同意書，以確保干細(xì)胞臨床研究符合倫理原則和法律規(guī)定。
第二十七條 在臨床研究過程中，所有關(guān)于干細(xì)胞提供者和受試者的入選和檢查，以及臨床研究各個環(huán)節(jié)須由操作者及時記錄。所有資料的原始記錄須做到準(zhǔn)確、清晰并有電子備份，保存至臨床研究結(jié)束后30年。
第二十八條 干細(xì)胞的來源和獲取過程應(yīng)當(dāng)符合倫理。對于制備過程中不合格及臨床試驗剩余的干細(xì)胞制劑或捐贈物如供者的胚胎、生殖細(xì)胞、骨髓、血液等，必須進(jìn)行合法、妥善并符合倫理的處理。
第二十九條 對干細(xì)胞制劑應(yīng)當(dāng)從其獲得、體外操作、回輸或植入受試者體內(nèi)，到剩余制劑處置等環(huán)節(jié)進(jìn)行追蹤記錄。干細(xì)胞制劑的追蹤資料從最后處理之日起必須保存至少30年。
第三十條 干細(xì)胞臨床研究結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)對受試者進(jìn)行長期隨訪監(jiān)測，評價干細(xì)胞臨床研究的長期安全性和有效性。對隨訪中發(fā)現(xiàn)的問題，應(yīng)當(dāng)報告機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會，及時組織進(jìn)行評估鑒定，給予受試者相應(yīng)的醫(yī)學(xué)處理，并將評估鑒定及處理情況及時報告省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
第三十一條 在項目執(zhí)行過程中任何人如發(fā)現(xiàn)受試者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件、權(quán)益受到損害或其他違背倫理的情況，應(yīng)當(dāng)及時向機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會報告。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)學(xué)術(shù)、倫理委員會意見制訂項目整改措施并認(rèn)真解決存在的問題。
第三十二條 在干細(xì)胞臨床研究過程中，研究人員應(yīng)當(dāng)按在我國醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)記錄研究項目進(jìn)展信息。
機(jī)構(gòu)自行提前終止臨床研究項目，應(yīng)當(dāng)向備案部門說明原因和采取的善后措施。
第五章 研究報告制度
第三十三條 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時將臨床研究中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)、差錯或事故及處理措施、整改情況等報告國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
第三十四條 嚴(yán)重不良事件報告:
(一)如果受試者在干細(xì)胞臨床研究過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，如傳染性疾病、造成人體功能或器官永久性損傷、威脅生命、死亡，或必須接受醫(yī)療搶救的情況，研究人員應(yīng)當(dāng)立刻停止臨床研究，于24小時之內(nèi)報告機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會，并由機(jī)構(gòu)報告國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
(二)發(fā)生嚴(yán)重不良事件后，研究人員應(yīng)當(dāng)及時、妥善對受試者進(jìn)行相應(yīng)處理，在處理結(jié)束后15日內(nèi)將后續(xù)工作報告機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會，由機(jī)構(gòu)報告國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門，以說明事件發(fā)生的原因和采取的措施。
(三)在調(diào)查事故原因時，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)從以下幾方面進(jìn)行考察：干細(xì)胞制劑的制備和質(zhì)量控制，干細(xì)胞提供者的篩查記錄、測試結(jié)果，以及任何違背操作規(guī)范的事件等。
第三十五條 差錯報告:
(一)如果在操作過程中出現(xiàn)了違背操作規(guī)程的事件，事件可能與疾病傳播或潛在性的傳播有關(guān)，或可能導(dǎo)致干細(xì)胞制劑的污染時，研究人員必須在事件發(fā)生后立即報告機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會，并由機(jī)構(gòu)報告國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
(二)報告內(nèi)容必須包括：對本事件的描述，與本事件相關(guān)的信息和干細(xì)胞制劑的制備流程，已經(jīng)采取和將要采取的針對本事件的處理措施。
第三十六條 研究進(jìn)度報告:
(一)凡經(jīng)備案的干細(xì)胞臨床研究項目，應(yīng)當(dāng)按向機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會提交進(jìn)展報告，經(jīng)機(jī)構(gòu)審核后報國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
(二)報告內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括階段工作小結(jié)、已經(jīng)完成的病例數(shù)、正在進(jìn)行的病例數(shù)和不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生情況等。
第三十七條 研究結(jié)果報告:
(一)各階段干細(xì)胞臨床研究結(jié)束后，研究人員須將研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析、歸納總結(jié)、書寫研究報告，經(jīng)機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會審查，機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人審核后報告國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
(二)研究結(jié)果報告應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：
1.研究題目；
2.研究人員名單；
3.研究報告摘要；
4.研究方法與步驟；
5.研究結(jié)果；
6.病例統(tǒng)計報告；
7.失敗病例的討論；
8.研究結(jié)論；
9.下一步工作計劃。
第六章 專家委員會職責(zé)
第三十八條 國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會職責(zé)：按照我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展要求，對國內(nèi)外干細(xì)胞研究及成果轉(zhuǎn)化情況進(jìn)行調(diào)查研究，提出干細(xì)胞臨床研究的重點(diǎn)領(lǐng)域及監(jiān)管的政策建議；根據(jù)我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)干細(xì)胞臨床研究基礎(chǔ)，制訂相關(guān)技術(shù)指南、標(biāo)準(zhǔn)、以及干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量控制規(guī)范等；在摸底調(diào)研基礎(chǔ)上有針對性地進(jìn)行機(jī)構(gòu)評估、現(xiàn)場核查，對已備案的干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目進(jìn)行檢查。
國家干細(xì)胞臨床研究倫理專家委員會職責(zé)：主要針對干細(xì)胞臨床研究中倫理問題進(jìn)行研究，提出政策法規(guī)和制度建設(shè)的意見；根據(jù)監(jiān)管工作需要對已備案的干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行審評和檢查，對機(jī)構(gòu)倫理委員會審查工作進(jìn)行檢查，提出改進(jìn)意見；接受省級倫理專家委員會和機(jī)構(gòu)倫理委員會的咨詢并進(jìn)行工作指導(dǎo)；組織倫理培訓(xùn)等。
第三十九條 省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會職責(zé)：按照省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門對干細(xì)胞臨床研究日常監(jiān)管需要，及時了解本地區(qū)干細(xì)胞臨床研究發(fā)展?fàn)顩r和存在問題，提出政策建議，提供技術(shù)支撐；根據(jù)監(jiān)管工作需要對機(jī)構(gòu)已備案的干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行審查和檢查。
省級干細(xì)胞臨床研究倫理專家委員會職責(zé)：主要針對行政區(qū)域內(nèi)干細(xì)胞臨床研究中的倫理問題進(jìn)行研究；推動行政區(qū)域內(nèi)干細(xì)胞臨床研究倫理審查規(guī)范化；并根據(jù)監(jiān)管工作需要對行政區(qū)域內(nèi)機(jī)構(gòu)倫理委員會工作進(jìn)行檢查，提出改進(jìn)意見；接受行政區(qū)域內(nèi)機(jī)構(gòu)倫理委員會的咨詢并提供工作指導(dǎo)；對從事干細(xì)胞臨床研究倫理審查工作的人員進(jìn)行培訓(xùn)。
第四十條 國家和省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會應(yīng)當(dāng)對機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理審查情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。
學(xué)術(shù)方面的檢查主要包括以下內(nèi)容：
（一）機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)許可、概況、相應(yīng)專業(yè)科室的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格及衛(wèi)生技術(shù)人員和相關(guān)技術(shù)能力與設(shè)施情況。
（二）機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會組成、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。
（三）承擔(dān)國家級干細(xì)胞相關(guān)研究情況。
（四）對以下內(nèi)容的審查情況：
1.干細(xì)胞臨床研究負(fù)責(zé)人、主要臨床研究人員的情況，參加干細(xì)胞臨床試驗技術(shù)和相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)的情況等；
2.研究方案的科學(xué)性、可行性；
3.防范干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險的管理機(jī)制和處理不良反應(yīng)事件的措施；
4.干細(xì)胞臨床研究管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定；
5.按照《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》的要求對干細(xì)胞制劑的質(zhì)量管理、評價標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的設(shè)備設(shè)施管理情況。
（五）學(xué)術(shù)審查程序是否合理。
（六）有無利益沖突。
（七）其他有關(guān)事宜。
倫理方面的檢查主要包括以下內(nèi)容：
（一）機(jī)構(gòu)倫理委員會組成、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范；
（二）研究項目倫理審查過程和記錄，包括風(fēng)險/受益評估及對策等；
（三）對知情同意書的討論和批準(zhǔn)的樣本；
（四）倫理審查程序的合理性；
（五）有無利益沖突；
（六）其他有關(guān)事宜。
第四十一條 省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會應(yīng)當(dāng)對行政區(qū)域內(nèi)機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究項目建立從立項審查、備案到過程管理、報告審議等全過程督導(dǎo)、檢查制度。
第四十二條 省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會應(yīng)當(dāng)對機(jī)構(gòu)提交的嚴(yán)重不良事件報告、差錯或事故報告和處理措施等及時分析，提供咨詢意見，對機(jī)構(gòu)整改情況進(jìn)行審評；重大問題的整改情況可提請國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會進(jìn)行審評。
第四十三條 國家和省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會應(yīng)當(dāng)對已備案的干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行定期評估、專項評估等，并對國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門所開展的專項檢查、隨機(jī)抽查、有因檢查等提供技術(shù)支撐。
第七章 監(jiān)督管理
第四十四條 省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)所開展的干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行定期監(jiān)督檢查、隨機(jī)抽查、有因檢查等，對監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題及時提出處理意見。
第四十五條 省級衛(wèi)生計生行政部門會同食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)于每年3月31日前向國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)管總局報送干細(xì)胞臨床研究監(jiān)督管理工作報告。
第四十六條 國家或省級干細(xì)胞臨床研究專家委員會對已備案的機(jī)構(gòu)和項目進(jìn)行現(xiàn)場核查和評估，并將評估結(jié)果公示。
第四十七條 國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)需要，對已備案的干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目進(jìn)行抽查、專項檢查或有因檢查，必要時對機(jī)構(gòu)的干細(xì)胞制劑進(jìn)行抽樣檢定。
第四十八條 機(jī)構(gòu)對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題須進(jìn)行認(rèn)真整改，并形成整改報告于檢查后3個月內(nèi)報送檢查部門。
第四十九條 機(jī)構(gòu)中干細(xì)胞臨床研究有以下情形之一的，省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門將責(zé)令其暫停干細(xì)胞臨床研究項目、限期整改，并依法給予相應(yīng)處理。
（一）機(jī)構(gòu)干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理體系不符合要求；
（二）項目負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其職責(zé)；
（三）未履行網(wǎng)絡(luò)登記備案或紙質(zhì)材料備案；
（四）不及時報告發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件、差錯或事故等；
（五）擅自更改臨床研究方案；
（六）不及時報送研究進(jìn)展及結(jié)果；
（七）對隨訪中發(fā)現(xiàn)的問題未及時組織評估、鑒定，并給予相應(yīng)的醫(yī)學(xué)處理；
（八）其他違反相關(guān)規(guī)定的行為。
第五十條 機(jī)構(gòu)管理工作中發(fā)生下列行為之一的，國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)管總局將責(zé)令其停止干細(xì)胞臨床研究工作，給予通報批評，進(jìn)行科研不端行為記錄，情節(jié)嚴(yán)重者按照有關(guān)法律法規(guī)要求，依法處理。
（一）整改不合格；
（二）違反科研誠信和倫理原則；
（三）損害供者或受試者權(quán)益；
（四）向受試者收取研究相關(guān)費(fèi)用；
（五）非法進(jìn)行干細(xì)胞治療的廣告宣傳等商業(yè)運(yùn)作；
（六）其他嚴(yán)重違反相關(guān)規(guī)定的行為。
第五十一條 按照本辦法完成的干細(xì)胞臨床研究,不得直接進(jìn)入臨床應(yīng)用。
第五十二條 未經(jīng)干細(xì)胞臨床研究備案擅自開展干細(xì)胞臨床研究，以及違反規(guī)定直接進(jìn)入臨床應(yīng)用的機(jī)構(gòu)和人員，按《中華人民共和國藥品管理法》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理條例》等法律法規(guī)處理。
第八章 附則
第五十三條 本辦法不適用于已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植，以及按藥品申報的干細(xì)胞臨床試驗。依據(jù)本辦法開展干細(xì)胞臨床研究后，如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報資料提交并用于藥品評價。
第五十四條 本辦法由國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)管總局負(fù)責(zé)解釋。
第五十五條 本辦法自發(fā)布之日起施行。同時，干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理。
附件：1.干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案材料
2.干細(xì)胞臨床研究項目備案材料
3.干細(xì)胞臨床研究項目倫理審查申請表
4.干細(xì)胞臨床研究項目倫理審查批件
第四篇：干細(xì)胞移植臨床研究論文
【摘要】 本研究探討異基因外周血造血干細(xì)胞移植(allopBSCT)后遲發(fā)性非感染性肺部合并癥（lateonset noninfectious pulmonary complications, LNIpC）的發(fā)生、危險因素、預(yù)后及治療方法。對70例allopBSCT患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在存活超過3個月的63例患者中，9例發(fā)生了LNIpC，發(fā)生率為14.3%，其中5例并發(fā)感染, 由LNIpC導(dǎo)致死亡者4例。移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD與LNIpC的發(fā)生顯著相關(guān)；性別、年齡、預(yù)處理方案的選擇、HLA相合程度及GVHD的預(yù)防等均與該并發(fā)癥的發(fā)生無明顯相關(guān)。結(jié)論：移植后定期監(jiān)測胸部CT、肺功能等甚為必要，對LNIpC早期診斷者采用強(qiáng)的松復(fù)合或不復(fù)合環(huán)孢菌素A治療，其中多數(shù)患者能獲緩解。
【關(guān)鍵詞】 異基因外周血造血干細(xì)胞移植 遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥 移植物抗宿主病
Lateonset Noninfectious pulmonary Complications after Allogeneic peripheral Blood Stem Cell Transplantation
Abstract The aim of study was to explore the incidence, risk factors, outcome and efficacious treatment of lateonset noninfectious pulmonary complications(LNIpC)after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation(allopBSCT).Seventy patients received allopBSCT were analyzed retrospectively.The results showed that 9 out of 63 patients surviving more than 3 months occurred lateonset noninfectious pulmonary complications(14.3%).Five out of the 9 patients developed secondary pulmonary infections.In 4 patients, LNIpC caused death directly.Advanced stage of disease at transplantation and extensive chronic graftversushost disease(GVHD)happened in association with LNIpC.However, other transplantationrelated factors including age at transplantation, gender of patient, conditioning regimen, HLA matching and GVHD prophylaxis were not significantly correlated with the incidence of LNIpC.It is concluded that performing pulmonary function test(pFT)and thoracic computer tomography should be taken routinely after transplantation.Most patients who get correct and early diagnosis for LNIpC will show a positive response to prednisone with or without CsA.Key words allogeneic peripheral blood stem cell transplantation； lateonset noninfectious pulmonary complications； graftversushost disease
遲發(fā)性非感染性肺部合并癥（lateonset noninfectious pulmonary complications, LNIpC）是造血干細(xì)胞移植晚期主要的合并癥之一，文獻(xiàn)報道其發(fā)病率為3%-23.7%［1-3］。迄今為止，這方面的報道多限于異基因骨髓移植（alloBMT），而異基因外周血干細(xì)胞移植（allopBSCT）后LNIpC發(fā)生情況的報道尚不多。為此，我們對2000年1月到2004年12月間在我院進(jìn)行allopBSCT后患者發(fā)生的遲發(fā)性非感染性肺部合并癥進(jìn)行總結(jié)分析。
材料和方法
病例
2000年1月到2004年12月70例患者接受了allopBSCT，7 例死于移植早期并發(fā)癥，其余 63 例存活超過3個月者入選本研究?；颊咧心行?3例，女性10例，中位年齡31（13-46）歲。63例中急性髓系白血?。ˋML）20例，急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）17例，慢性粒細(xì)胞白血病（CML）20例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）4例，骨髓增生異常綜合征難治性貧血（MDSRA）1例，多發(fā)性骨髓瘤（MM）1例。移植時疾病狀況：緩解狀態(tài)41例（65%），包括：AML CR1 13例，ALL CR1 13例，CML 慢性期13例，NHL CR 2例；未緩解或部分緩解22例（35%），包括AML，難治性或未緩解或≥CR2 7例，ALL髓外未緩解或CR2 4 例，CML加速期5例，急變期1例，不典型慢粒1例, NHL pR或NR 2例，MDSRA 1例，MMⅢ期，pR 1例。供者情況：HLA完全相合同胞供者51例（81％），HLA完全相合非親緣供者 7例（11％），單倍相合親緣供者 5例（8％）。
預(yù)處理方案
52例患者采用改良的CY/TBI方案，其中4例非親緣供者和單倍相合親緣供者移植在原方案基礎(chǔ)上加用ATG（3 mg/kg×4天）； 10例患者采用改良的BU/CY，其中8例非親緣供者或單倍相合親緣供者移植在原方案基礎(chǔ)上加用ATG（3 mg/kg×4天）； 1例MM患者采用馬利蘭（4 mg/kg×2天）氟達(dá)拉賓（30 mg/m2×4天）CTX（30 mg/kg×2天）。
移植物抗宿主病（GVHD）的預(yù)防
60例采用環(huán)孢菌素A(CsA)驍悉（MMF）短療程MTX，3例采用CSA 驍悉（MMF），其中有6例非親緣供者移植和單倍相合親緣供者移植加用了CD25單克隆抗體。
造血干／祖細(xì)胞的輸注
輸注的單個核細(xì)胞（MNC）數(shù)為（6.38±1.02）×108／kg，多數(shù)病例在輸注后3天開始給予GCSF皮下注射，以加速造血重建。
LNIpC的診斷及治療
遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的診斷依據(jù)為：移植3個月后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌、病毒及其他致病微生物的培養(yǎng)與檢測無感染證據(jù)，但臨床出現(xiàn)咳嗽、氣喘、呼吸困難等非特異性的臨床表現(xiàn)，CT檢查發(fā)現(xiàn)邊界清楚的密度增高影、不規(guī)則的片狀實變影和毛玻璃樣改變，或雙肺彌漫性浸潤性陰影，特別是肺功能檢測（pET）的明顯異常(主要表現(xiàn)為第1秒用力呼氣量／用力肺活量（FEV1/FVC）<70%)。治療采用強(qiáng)的松1-2 mg/（kg·day）或甲基強(qiáng)的松龍2 mg／（kg·day）復(fù)合或不復(fù)合CsA。
合并肺感染的診斷及治療
肺感染主要依據(jù)患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床表現(xiàn)及影象學(xué)檢查，特別是病原學(xué)檢查結(jié)果確立臨床診斷。對于格蘭陽性菌感染，按經(jīng)驗性治療給予萬古霉素 頭孢他啶或馬斯平或碳青霉烯類，格蘭陰性菌經(jīng)驗性治療選用氨基糖甙類 頭孢他定啶或馬斯平或碳青霉烯類，用藥48小時無好轉(zhuǎn)，則根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果更換或加用其他抗生素；肺結(jié)核采用異煙肼 利福平乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利復(fù)星5聯(lián)治療；真菌感染輕者給予氟康唑口服或靜脈滴注，重者給予兩性霉素B靜脈滴注，自小劑量開始，逐漸增加到15-25 mg/day，療程4-6周；CMV所致間質(zhì)性肺炎（CMVIp）給予更昔洛韋5 mg/kg，12小時1次，療程3-6周。
統(tǒng)計方法
所有數(shù)據(jù)用Stata 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，應(yīng)用χ2檢驗分析各因素與LNIpC的關(guān)系，設(shè)p<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。
結(jié) 果
移植結(jié)果
63例患者的中位隨訪時間為328（157-1 668）天，其中10例（14％）發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD，6例（8.6％）發(fā)生廣泛性慢性GVHD，9例（12.9%）發(fā)生LNIpC。4例發(fā)生LNIpC者未合并感染，經(jīng)治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為6.4%(4/63)。
LNIpC
4例患者依照臨床表現(xiàn)、胸部CT、肺功能、血?dú)夥治龅葯z查診斷為LNIpC，經(jīng)激素復(fù)合或不復(fù)合CsA治療均獲治愈。
LNIpC疊加感染性合并癥
共5例，均有慢性廣泛性GVHD。1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后經(jīng)肺功能及CT檢查診斷為LNIpC，3年后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌，口服氟康唑治愈。另1例慢性髓系白血病加速期患者，診斷LNIpC后出現(xiàn)曲霉菌肺炎，移植后128天死于呼吸、循環(huán)功能衰竭；1例不典型慢性髓性白血病患者發(fā)生，LNIpC后合并CMV 曲霉菌混合感染經(jīng)治療無效于移植后156天死亡；1例急性淋巴細(xì)胞白血病患者合并白色念珠菌＋糞腸球菌混合感染（全身敗血癥的一部分），移植后191天死亡（附圖）；再有1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后出現(xiàn)超急性GVHD,移植后43天出現(xiàn)急性粟粒型肺結(jié)核，經(jīng)抗癆治療治愈；后期出現(xiàn)慢性廣泛性GVHD及LNIpC，移植后2年因混合性肺炎（細(xì)菌＋真菌）而死亡。
危險因素分析
以χ2檢驗分析各因素與LNIpC的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD是發(fā)生LNIpC的危險因素(p<0.05)（附表）。病人的性別、年齡、預(yù)處理方案的選擇、HLA相合程度、輸注的MNC數(shù)、急性GVHD的發(fā)生及程度等均與該并發(fā)癥的發(fā)生無相關(guān)關(guān)系。
討 論
近年來隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷提高，與移植后的長期存活及患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)的移植晚期并發(fā)癥越來越引起臨床醫(yī)生的重視。移植后肺部合并癥的發(fā)生率高達(dá)40％-60％［4］，是alloHSCT的主要并發(fā)癥，其中遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥（LNIpC）的概念由palmas 等［2］在 1998首次提出，為移植晚期主要合并癥之一，多危及生命，降低生活質(zhì)量?；颊咄稍摬≈苯踊蜷g接繼發(fā)感染而死于進(jìn)行性的呼吸衰竭。迄今為止，該病的病因尚不明確，多認(rèn)為與慢性GVHD的發(fā)生及GVHD的預(yù)防等有關(guān)［1,2］。Duncker等［3］指出，該種肺損傷與介導(dǎo)慢性GVHD的異體活性T細(xì)胞相關(guān)，用免疫抑制劑治療有效。Cooke等［5］進(jìn)一步在小鼠模型中證實了這一觀點(diǎn)。有關(guān)LNIpC的病理分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，綜合相關(guān)文獻(xiàn)主要為如下3類［2,6,7］：①閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO），表現(xiàn)為終末性、呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)多發(fā)性肉芽組織栓塞，診斷主要依靠pFT,最大通氣量<預(yù)計值的80%、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的比值（FEV1／FVC）<70%可確立診斷；②閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia, BOOp）；③間質(zhì)性肺炎（Ip）（也有作者稱此階段為特發(fā)性肺炎）。后兩種病理類型的診斷需依靠支氣管肺泡灌洗、經(jīng)支氣管肺活檢等活體組織檢查來實現(xiàn)。
不同研究單位得出的與該并發(fā)癥相關(guān)的危險因素包括:慢性GVHD,慢性髓系白血病,包含馬利蘭的預(yù)處理方案,MTX和激素的GVHD預(yù)防方案, CsA的減量方式等, 其中對慢性GVHD與LNIpC關(guān)系的看法最為一致［1-3,8］。更有作者［1］進(jìn)一步指出，慢性GVHD中尤以唾液腺受累者更易發(fā)生LNIpC，而非以皮膚和肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)者，并推測其可能機(jī)制為供者的T淋巴細(xì)胞攻擊受者的腺體，導(dǎo)致氣道干燥，免疫球蛋白分泌減少所致。
對LNIpC的治療主要采用免疫抑制劑，但對BO效果欠佳；導(dǎo)致患者死亡的原因多為進(jìn)行性的呼吸衰竭。比較發(fā)生LNIpC和未發(fā)生LNIpC者的生存情況，并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，由于前者往往存在慢性GVHD，而慢性GVHD又與較強(qiáng)的GVL（移植物抗白血病效應(yīng)）相關(guān)，故復(fù)發(fā)率有所降低［1］。
本研究中LNIpC的發(fā)生率為12.9%,與文獻(xiàn)報道的3%-23.7%一致。移植前疾病未完全緩解狀態(tài)及慢性廣泛性GVHD是其發(fā)生的主要危險因素。4例發(fā)生LNIpC而未合并感染者，經(jīng)治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為（4/5）。我們的經(jīng)驗顯示，較早診斷且未并發(fā)感染者，經(jīng)激素復(fù)合或不復(fù)合CsA治療，多數(shù)患者能治愈；就診時即出現(xiàn)較重的呼吸道癥狀、血?dú)夥治鍪狙躏柡投认陆?、pFT明顯異常、影象學(xué)檢查呈肺間質(zhì)彌漫性改變者易繼發(fā)肺部感染，即使治療后得到暫時緩解也會再次復(fù)發(fā)，我們的5例患者中就有4例死亡。通過肺組織活檢獲得病理學(xué)結(jié)果被認(rèn)為是診斷LNIpC的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其創(chuàng)傷性緣故，該項檢查應(yīng)用受到一定程度的限制，在這種情況下，pFT及CT等影像學(xué)檢查對該病的診斷尤為重要。我們認(rèn)為，移植后需定期進(jìn)行CT、pFT檢查，一旦出現(xiàn)異常即早期進(jìn)行支氣管鏡肺泡灌洗、在支氣管鏡或CT引導(dǎo)下進(jìn)行肺組織病理類型等檢查，及時治療，這對改善患者預(yù)后有重要意義。該類患者一旦得到及時救治，往往因為相關(guān)的GVL作用而生存期延長。
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4Soubani AO, Miller KB, Hassoun pM.pulmonary complications of bone marrow transplantation.Chest, 1996;109: 1066-1077
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第五篇：《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》解讀
《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》解讀
一、為什么要制定干細(xì)胞臨床研究管理辦法？
干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可以分化成多種功能細(xì)胞。由于具有增殖和分化的特性，干細(xì)胞作為“種子”細(xì)胞可參與細(xì)胞替代和組織再生。干細(xì)胞研究作為近年來醫(yī)學(xué)前沿重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，展現(xiàn)出了良好發(fā)展前景，給某些疑難疾病的有效治療帶來了希望，受到廣泛關(guān)注。我國在“十二五”科技規(guī)劃中對干細(xì)胞研究給予了重點(diǎn)支持,并取得可喜進(jìn)展。在干細(xì)胞研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用快速發(fā)展的同時，也出現(xiàn)了一些問題，如機(jī)構(gòu)逐利傾向明顯，收取高額費(fèi)用；干細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，質(zhì)量存在嚴(yán)重隱患等問題；又由于缺乏有效學(xué)術(shù)、倫理審查和知情同意，使受試者權(quán)益難以保障。一些逃避政府監(jiān)管、缺乏臨床前研究數(shù)據(jù)的干細(xì)胞治療屢禁不止。制定相關(guān)管理辦法，規(guī)范干細(xì)胞臨床研究，充分保護(hù)受試者權(quán)益勢在必行。
二、《管理辦法》的適用范圍是什么？
《管理辦法》適用于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究。
《管理辦法》不適用于已有成熟技術(shù)規(guī)范的造血干細(xì)胞移植，以及按藥品申報的干細(xì)胞臨床試驗?！豆芾磙k法》提出：醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照《管理辦法》要求完成干細(xì)胞臨床研究后，不得直接進(jìn)入臨床應(yīng)用；如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報資料提交并用于藥品評價。
《管理辦法》提出自文件發(fā)布之日起，干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理。
三、干細(xì)胞臨床研究應(yīng)當(dāng)遵循的原則是什么？
開展干細(xì)胞臨床研究須遵循科學(xué)、規(guī)范、公開的原則，醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須認(rèn)真履行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目的備案和信息公開程序，接受國家相關(guān)部門監(jiān)管。
干細(xì)胞臨床研究必須遵循倫理并充分保護(hù)受試者權(quán)益的原則，符合《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》和《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》的要求，保證受試者的權(quán)益得到充分尊重和保護(hù)。
四、干細(xì)胞臨床研究是否允許收費(fèi)？
開展干細(xì)胞臨床研究的機(jī)構(gòu)不得向受試者收取干細(xì)胞臨床研究相關(guān)費(fèi)用，不得發(fā)布或變相發(fā)布干細(xì)胞臨床研究廣告。
五、干細(xì)胞臨床研究項目的總體要求是什么？
干細(xì)胞臨床研究是指應(yīng)用人自體或異體來源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預(yù)防或治療的臨床研究?！豆芾磙k法》規(guī)定，研究必須具備充分的科學(xué)依據(jù)，且預(yù)防或治療疾病的效果優(yōu)于現(xiàn)有的手段；或用于尚無有效干預(yù)措施的疾病，用于威脅生命和嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，以及重大醫(yī)療衛(wèi)生需求。干細(xì)胞臨床研究應(yīng)當(dāng)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。干細(xì)胞制劑應(yīng)當(dāng)符合《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》的要求。
六、干細(xì)胞臨床研究的責(zé)任主體是誰？
《管理辦法》明確規(guī)定干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)是干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行立項審查、備案、信息公開和過程監(jiān)管，并對干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程進(jìn)行質(zhì)量管理和風(fēng)險管控。
七、醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞臨床研究必須具備哪些條件？
《管理辦法》規(guī)定，開展干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備七項條件：1.三級甲等醫(yī)院；2.依法獲得相關(guān)專業(yè)的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格;3.具有較強(qiáng)的醫(yī)療、教學(xué)和科研綜合能力；4.具備完整的干細(xì)胞質(zhì)量控制條件和全面的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理體系和獨(dú)立的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量保證部門；建立干細(xì)胞制劑質(zhì)量受權(quán)人制度；具有完整的干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件；具有干細(xì)胞臨床研究審計體系；5.干細(xì)胞臨床研究項目負(fù)責(zé)人和制劑質(zhì)量受權(quán)人須具有正高級專業(yè)技術(shù)職稱，主要研究人員經(jīng)過藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)；6.具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相適應(yīng)的學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會；7.具有防范干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險的管理機(jī)制和處理不良反應(yīng)、不良事件的措施。
八、干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和研究項目如何進(jìn)行備案和公開？
《管理辦法》規(guī)定臨床研究機(jī)構(gòu)在開展干細(xì)胞臨床研究項目前，應(yīng)當(dāng)按照要求，對干細(xì)胞臨床研究項目進(jìn)行學(xué)術(shù)、倫理審查，將有關(guān)立項紙質(zhì)材料報省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門，由省級衛(wèi)生計生行政部門會同食品藥品監(jiān)管部門審核后向國家衛(wèi)生計生委與食品藥品監(jiān)管總局備案。同時，根據(jù)信息公開原則, 臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目有關(guān)信息在醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)(網(wǎng)址http://114.255.123.14)公開，并負(fù)責(zé)保證登記內(nèi)容的真實性。
九、干細(xì)胞臨床研究過程如何管理？
《管理辦法》要求臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)監(jiān)督研究人員嚴(yán)格按照已經(jīng)審查、備案的研究方案開展研究。在臨床研究過程中，所有關(guān)于干細(xì)胞提供者和受試者的所有資料的原始記錄須做到準(zhǔn)確、清晰并有電子備份，保存至臨床研究結(jié)束后30年。干細(xì)胞制劑的追蹤資料也要從最后處理之日起保存至少30年。
研究過程中，機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時將干細(xì)胞臨床研究進(jìn)度報告、研究結(jié)果報告、研究中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)、差錯或事故及處理措施、整改情況等報告國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門。
干細(xì)胞臨床研究結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)對受試者進(jìn)行長期隨訪監(jiān)測，評價干細(xì)胞臨床研究的長期安全性和有效性。
十、干細(xì)胞臨床研究中如何有效保護(hù)受試者的權(quán)益？
《管理辦法》規(guī)定，開展干細(xì)胞臨床研究的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)受試者保護(hù)。干細(xì)胞臨床研究人員必須用通俗、清晰、準(zhǔn)確的語言告知供者和受試者所參與的干細(xì)胞臨床研究的目的、意義和內(nèi)容，以及預(yù)期受益和潛在的風(fēng)險，并在自愿原則下簽署知情同意書。對風(fēng)險較高的項目，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)采取有效措施進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)管，并通過購買第三方保險，為受試者提供相應(yīng)保障。
如果受試者在干細(xì)胞臨床研究過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，如傳染性疾病、造成人體功能或器官永久性損傷、威脅生命、死亡，或必須接受醫(yī)療搶救的情況，研究人員應(yīng)當(dāng)立刻停止臨床研究。
十一、干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會的職責(zé)是什么？
《管理辦法》規(guī)定國家和省級衛(wèi)生計生行政和食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)工作需要成立干細(xì)胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會，并明確專家委員會的職責(zé)要求，指出專家委員會應(yīng)當(dāng)為干細(xì)胞臨床研究管理提供技術(shù)支撐和倫理指導(dǎo)，對已備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究項目進(jìn)行現(xiàn)場核查和評估，對機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會研究項目管理工作進(jìn)行督導(dǎo)、檢查，促進(jìn)干細(xì)胞臨床研究規(guī)范開展。
十二、干細(xì)胞臨床研究的主要監(jiān)管措施有哪些？
國家和省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門依據(jù)《管理辦法》，加強(qiáng)對干細(xì)胞臨床研究的監(jiān)管，對已備案的干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目進(jìn)行抽查、專項檢查或有因檢查，必要時對機(jī)構(gòu)的干細(xì)胞制劑進(jìn)行抽樣檢定。如有《管理辦法》中規(guī)定的違規(guī)情形，省級衛(wèi)生計生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門將責(zé)令其暫停干細(xì)胞臨床研究項目、限期整改，并依法給予相應(yīng)處理；整改仍不合格或情節(jié)嚴(yán)重的，國家衛(wèi)生計生委和食品藥品監(jiān)管總局將責(zé)令其停止干細(xì)胞臨床研究工作，給予通報批評，情節(jié)嚴(yán)重者按照有關(guān)法律法規(guī)要求，依法處理。未經(jīng)干細(xì)胞臨床研究備案擅自開展研究的，以及違反規(guī)定直接進(jìn)入臨床應(yīng)用的機(jī)構(gòu)和人員，按《中華人民共和國藥品管理法》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理條例》等法律法規(guī)處理。
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