第一篇：關于2004年5月美國FDA來華檢查水產企業(yè)的情況總結

關于2004年5月美國FDA來華檢查水產企業(yè)的情況總結

一、檢查的目的這項工作是美國FDA水產品辦公室（OS）和法規(guī)事務辦公室（ORA）聯(lián)合在許多不同國家進行的一系列符合性檢查的一部分。工作的目的是評估這些國家的加工者執(zhí)行美國海產品HACCP法規(guī)的符合性水平。由于中國每年都有大量的水產品進口到美國，所以FDA每年對中國的檢查也成為必然。在此之前美國FDA已分別在2000年和2002年對中國的水產企業(yè)進行了兩次正式檢查。

在本次與認監(jiān)委的見面會和總結會上，F(xiàn)DA官員再次強調檢查的目的是希望

了解中國的水產品加工者執(zhí)行美國HACCP法規(guī)、GMP法規(guī)、生物反恐B/T法規(guī)、貝類衛(wèi)生等法規(guī)的情況以及中國官方對企業(yè)發(fā)生的問題是如何處理的。

二、檢查團的組成三位來自美國FDA（食品藥物管理局）的專家進行了這次檢查。一位是來

自水產品辦公室（OS）的官員Barbara Montwill女士，另外兩位官員是地方調查員Cynthina M.Goudeau女士 和Michael V.Owens先生。陪同檢查的是認監(jiān)委注冊管理部的王剛和山東檢驗檢疫局認證處的孔繁明。此外，所到各省的當?shù)爻鋈刖硻z驗檢疫局的代表都會見了FDA檢查團。

在5月7日--5月22日的兩周時間內，F(xiàn)DA對中國的5家水產品加工廠進行

了檢查。

FDA檢查團首先于5月10日上午在北京與認監(jiān)委（農業(yè)部參加）舉行了見

面會，雙方介紹了各自的基本情況，并討論了工作計劃。之后對以下工廠進行了檢查：

1、鹽城海馬食品有限公司和鹽城亞歐食品有限公司（5月10日--5月

12日）。

2、上海龐仕水產有限公司（5月13日----5月16日）

3、煙臺龍大食品有限公司（5月17日----5月18日）

4、青島尼福食品有限公司、參觀了貝類養(yǎng)殖產地（5月19日----5月

20日）

FDA檢查團于5月21日上午在北京國家質檢總局3樓會議室總結了這次檢

查工作（認監(jiān)委主持會談，農業(yè)部、食品局參加），并根據(jù)檢查說明了結果。

三、檢查的過程

此次檢查，F(xiàn)DA專家平均對每家水產廠進行了一天半的檢查，基本是按如

下程序進行的：

1． 對材料的預審。在正式檢查工廠之前，F(xiàn)DA專家對提供的材料（HACCP

計劃表）進行了詳細的審查，以便發(fā)現(xiàn)可能存在的問題。

2． 進行初次訪談。FDA首先介紹檢查的范圍、內容、以及方法程序（檢查

員備有詳細的檢查方案），并聽取工廠的簡介，之后對工廠進行簡單的提

問，包括人員培訓情況、對美的進口商、衛(wèi)生控制計劃（SSOP）、原料來

源、反恐注冊等情況。

3． 進行現(xiàn)場檢查。主要對車間的硬件、加工產品的溫度和時間、生產加工

過程中的衛(wèi)生控制、開工前衛(wèi)生檢查、員工的洗手消毒過程及對設備的清

洗消毒過程、冷藏庫等進行檢查。

4．對HACCP計劃及記錄的審查及提問。包括對水質取樣及檢測、每日衛(wèi)生

檢查記錄、對美出口產品的包裝及標識、對重金屬和氯霉素的檢測記錄、儀器設備的校準記錄等，尤其對HACCP計劃表及CCP相關的監(jiān)控記錄進行了詳細的審查和提問。

5．FDA對企業(yè)反饋。FDA專家根據(jù)他們所觀察到的結果，對企業(yè)提出意見和建議，企業(yè)如果有不同意見，可以現(xiàn)場與其討論，也可事后通過E-mail與其聯(lián)系，最后FDA專家根據(jù)情況填寫FDA483表格。

FDA對5個工廠的具體檢查的問答見附錄。

四、本次檢查中FDA關注的重點

1． 企業(yè)對美國出口產品的情況。FDA檢查團首先幾乎對每個工廠都要詢問對美國出口產品的情況，包括進口商及客戶投訴，是否被美國FDA檢查出過問題。FDA對出口到美國有問題的工廠十分關注，F(xiàn)DA專家也希望能幫助工廠找出問題的原因，并及時解決。相應地，F(xiàn)DA也希望知道其進口商和是否有客戶投訴。

2． 貝類。貝類是本次美國FDA檢查的重點，在北京的見面會上，F(xiàn)DA官員就提出希望了解貝類水域的劃分、化學污染標準、貝類養(yǎng)殖用藥及其批準程序、由貝類引起的疾病報道、原料召回等情況。檢查中更是在兩家貝類工廠花費了4天的時間，并參觀了貝類養(yǎng)殖產地，以做到對中國的貝類有了充分的了解。

3． 氯霉素。美國FDA一直對中方為何不能有效控制氯霉素感到不解，多次提出要了解氯霉素的來源，和我方的控制措施。

4． 衛(wèi)生。本次FDA對衛(wèi)生的檢查更為詳細，尤其是工廠每日衛(wèi)生檢查表的內容和格式，是否能含蓋SSOP的8個方面；生產中容器的標簽和對摻雜物的檢查也是FDA關注的重點。

5． 罐頭的熱力分布和熱力殺菌情況。罐頭歷來是FDA最為重視的產品，幾乎每個資深的FDA水產專家同時又是罐頭專家。本次檢查中，F(xiàn)DA專家詳細了解了工廠對美國FDA申報罐頭注冊的情況，相應的熱力殺菌公式的來源，并進行了現(xiàn)場計算和驗證。

6． 生物反恐法規(guī)執(zhí)行的情況。FDA向工廠索要了生物反恐法規(guī)注冊的程序文件，并了解了企業(yè)在應對反恐中做了哪些工作。

7． 溫度和時間。FDA專家對車間的溫度、解凍原料的溫度、加工中半成品的溫度、清洗水的溫度都進行了檢測，對加工全過程的時間進行了詳細的了解，還對車間內的各種溫度表進行了校準。

8． 培訓情況。FDA 對各級培訓很重視，包括對企業(yè)HACCP小組、企業(yè)一般員工的培訓，也注意到培訓的頻率、時間、地點、授課人的資格等。

9． 水質問題（水、冰、水蒸氣）。FDA在每個加工廠都要加工用水（冰）的官方檢測報告，同時對自來水或井水是否加氯以及加氯量也非常關注。FDA認為在車間內的水閥上安裝防止回水的裝置是必須的。此次檢查中FDA對直接接觸產品的水蒸氣提出安全衛(wèi)生上的要求，對鍋爐房進行了相應的檢查。

10． 原料來源。FDA對原料，尤其是貝類原料非常關注，此次他們特別到貝類養(yǎng)殖的產地進行了參觀，并在檢查中多次提出檢查重金屬的監(jiān)測情況。

11． 清洗消毒的過程。FDA非常關注工廠的清洗消毒過程，對清洗用的清洗劑及清洗的步驟、時間、記錄都很關心，并到現(xiàn)場驗證。

12． HACCP計劃表。FDA對HACCP計劃表的審查非常詳細，并會到現(xiàn)場去驗證。

13． 產品的標識。FDA 專家在每個工廠都要求看一下對美出口產品的包裝及標識，對直接進入美國超市的產品要求加貼營養(yǎng)標簽。

五、工廠存在的問題

檢查雖然在總體上取得了非常滿意的結果，但不可否認工廠還是存在不少的問題：

1． 工廠對衛(wèi)生的理解不到位。有些工廠在每日班前的衛(wèi)生檢查中沒有能夠按照SSOP的8個方面完整的進行，有的工廠甚至不能注意到污水飛濺對成品造成的潛在污染，在不少工廠的車間內FDA發(fā)現(xiàn)工人正在使用沒有標識液體或物品。

2． 有些工廠沒有安裝防止回水裝置。FDA認為其可能導致水源、水質不清潔。

3． 有的工廠對原料的控制不夠。如對貝類原料的監(jiān)控上，不能保證對所有的養(yǎng)殖區(qū)域采取相同的頻率。

4． 部分工廠的人員素質不高，經(jīng)驗不足，迎檢時只能在CIQ人員的幫助下勉強過關。

5． 有的企業(yè)對檢驗檢疫部門存在過分依賴的現(xiàn)象，也從另一個側面反應出個別CIQ對企業(yè)日常監(jiān)管的力度不夠。

六、結論和建議

通過檢查，F(xiàn)DA專家對此次受檢企業(yè)非常滿意，認為這些企業(yè)好到幾乎無可挑剔的地步，并高度評價了認監(jiān)委以及地方CIQ在HACCP方面和對工廠監(jiān)管所做的工作和努力，希望工廠在CIQ的幫助和監(jiān)督下把工作做得更好。另外，鑒于此次檢查取得的良好效果，F(xiàn)DA還建議中方可以逐步地、在中國的局部地區(qū)實現(xiàn)生鮮貝類對美國的出口，從而進一步簽定MOU。

雖然本次檢查取得了一定的成功，但是我們更應清醒地意識到美國FDA對中國的了解正在逐步深入。檢查的重點由2000年最初的一般性了解到2002年對HACCP的全面檢查，再到本次對貝類和罐頭的復雜和深入檢查。另外，F(xiàn)DA這些專家每年都有年會，屆時他們會相互交流，調整檢查的策略和方案?？梢灶A測隨著FDA檢查重點的變化，未來的迎檢難度會越來越大。

建議認監(jiān)委應組織專家認真研究美國的現(xiàn)行法規(guī)政策；加大對輸美水產品HACCP驗證企業(yè)的抽查頻率；加強各地區(qū)間的CIQ和企業(yè)的交流；重視日常監(jiān)管；加強對CIQ和企業(yè)人員的再培訓，促進企業(yè)人員素質和企業(yè)管理的全面提高。

第二篇：美國 FDA 對企業(yè)的檢查重點

美國 FDA 對企業(yè)的檢查重點

美國 FDA 對企業(yè)的檢查重點是時效性與動態(tài)性，時效性是強調以現(xiàn)行 GMP 為依據(jù)（即 CGMP）。因為 GMP 是一個不斷提高、螺旋式上升的一種管理模式，沒有最好，只有更好，因此現(xiàn)行 GMP 就代表了一定時期內較先進的管理水平。動態(tài)性是強調檢查時申請注冊的品種在生產狀態(tài)下動態(tài)檢查；每隔兩年要對申請企業(yè)進行復查 , 以保證企業(yè)處于良好的、持續(xù)的按照現(xiàn)行 GMP 管理的狀態(tài)。

FDA 檢查官按原料藥的生產順序從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查，F(xiàn)DA 對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證（Validation）非常重視。

FDA 在對企業(yè)進行檢查時對影響產品質量的關鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗證、清潔方法、設備驗證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗以及檢驗方法驗證等非常重視。

FDA 對企業(yè)現(xiàn)場檢查的重點以下幾個方面：

1.對原料藥的原材料的質量控制與管理極為重視

其中包括原材料入庫、堆垛、標記及標簽、檢驗及發(fā)放的制度、庫房的倉儲條件。

2.原料藥生產工藝

通常重點檢查生產關鍵中間體的第一次反應的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。

3.驗證

FDA 從 1991 年起決定要對生產工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家，F(xiàn)DA 要強調進行工藝驗證的檢查，對于一個新產品，從中試階段起應建立起完整的驗證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產工藝則應作一次回顧性的驗證，生產工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動（工藝、設備、原材料、質量標準檢驗方法），應重新進行驗證。

4.對生產設備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結晶罐、反應罐、離心機、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應經(jīng)過驗證，在交叉使用設備生產不同的產品時尤為重要。

5.供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗所需的成本。但是批的劃分一定要能達到均質性，而且要對均質性進行驗證，包括每一桶、每一機等。

5.FDA 對工廠的生產工藝用水等均要求提供質量標準及檢驗結果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴格，每月每季每年要作趨勢分析。

6.對原料藥的包裝容器上的標簽應與對制劑藥的要求一樣進行嚴格的控制。

7.對生產上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質量控制及質量保證的操作及管理等的標準操作規(guī)程。

8.FDA 非常重視對生產記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、生產工藝過程的控制、成品的質量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA 官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的 GMP 管理的水平。

9.生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建筑結構、生產線的系列設備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等。FDA 均要求申報廠家在 DMF 文件中作詳細的描述。FDA 官員只擇重點進行檢查。

10.凡屬于生產所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應制定校正的規(guī)程及周期并應有完整的校正記錄。無論自?；蛭庑６家４嬗涗?，并要有資質證明。

11.FDA 認為在原料廠中化驗實驗室的管理最重要。對產品的雜質狀況不了解，則該生產工藝就不能進行充分驗證，也不能對該工藝的變化進行評估，在 DMF 中工廠應對此作出敘述。

12.FDA 對工藝過程控制的要求是過程管制的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。

13.FDA 要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產品穩(wěn)定性試驗的規(guī)程及正確的實施。在 DMF 中對此要加以描述，并提供實例及數(shù)據(jù)。

14.FDA 要求所有≥ 0.1% 的雜質必須要有確定的名稱和結構。

15.雜質檢查要求使用二級管矩陣檢測器，要求檢查雜質的純度。

16.對分析方法的驗證特別嚴格，必須按 ICH Q7A 中規(guī)定的驗證方法進行驗證。在具體檢驗樣品時做 HPLC 方法系統(tǒng)適應性必須進樣 5 次，測定 RSD 標準。

17.要求對微生物超凈工作臺每年重新鑒定一次，按照超凈工作臺的參數(shù)來判定是否符合要求。

18.要求對菌種的傳代次數(shù)作出規(guī)定，一般不超過 5 次。

需要承諾繼續(xù)進行試驗，當有結果時，提交相關部門。

按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制。FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產品的質量符合USP的標準，而且要實施對生產現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。

美國GMP的一個特點是時間性和動態(tài)性，它強調是現(xiàn)行的GMP，即cGMP，還有一個顯著的特點是，生產、質控和物流的全過程以及設施設備都必須驗證。美國GMP還具有可追溯性和說明性，也正因如此，通常認為美國的GMP法規(guī)是世界上最為嚴格的。實際上，F(xiàn)DA 對中國原料藥廠家的要求雖然很嚴格, 但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對現(xiàn)場檢查是很嚴肅, 但并很不挑剔。這正是許多的國內廠家通過了FDA批準的原因。

FDA檢查官按原料藥的生產工藝順序從進廠接收原料到成品包裝出廠的順序來進行檢查，F(xiàn)DA官員的檢查既是全面的又是有重點的，通常對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證（Validation）結果很重視。FDA認為生產工藝的驗證是藥品質量得以保證的基本條件，凡未經(jīng)驗證的工藝，原則上不能進行正式生產。對于一個新產品，從中試階段起應建立起完整的驗證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產工藝則應作一次回顧性的驗證，生產工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動，應重新進行驗證。另外, 生產上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、質量控制及質量保證的操作及管理等都要有標準操作規(guī)程（SOP）。

美國FDA的現(xiàn)場檢查嚴格但不苛刻，只要認真準備，我國的企業(yè)完全有能力通過美國的GMP現(xiàn)場檢查并獲得FDA批準，從而使自己的產品打入美國市場。當然，成功通過FDA的批準有賴于各方努力，也就是企業(yè)所具備的實力和扎實的工作，嚴謹科學的工作程序和質量保證體系。

按照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations)的要求，任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制。FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產品的質量符合USP的標準，而且要實施對生產現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠家每2年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。FDA檢查的主要內容：

(1)FDA檢查官按原料藥的生產順序從原料到成品包裝及出廠的順序進行檢查，F(xiàn)DA對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)非常重視。

(2)FDA檢查官對原料藥的原材料的質量控制與管理極為重視，其中包括原材料入庫、堆垛、標記及標簽、檢驗及發(fā)放的制度。

(3)原料藥生產工藝范圍極廣，通常FDA官員重點檢查生產關鍵中間體的第一次反應的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。

(4)FDA從1991年起決定要對生產工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家，F(xiàn)DA要強調進行工藝驗證的檢查，對于一個新產品，從中試階段起應建立起完整的驗證體系直到放大工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產工藝則應作一次回顧性的驗證，生產工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動，應重新進行驗證。

(5)對生產設備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結晶罐、反應罐、離心機、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應經(jīng)過驗證，在交叉使用設備生產不同的產品時尤為重要。

(6)供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗所需的成本。(7)FDA對工廠的生產工藝用水等均要求提供質量標準及檢驗結果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴格。

(8)對原料藥的包裝容器上的標簽應與對制劑藥的要求一樣進行嚴格的控制。

(9)對生產上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質量控制及質量保證的操作及管理等的標準操作規(guī)程。

(10)FDA非常重視對生產記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、生產工藝過程的控制、成品的質量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

(11)生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建筑結構、生產線的系列設備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等。FDA均要求申報廠家在DMF文件中作詳細的描述。FDA官員只擇重點進行檢查。

(12)凡屬于生產所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應制訂校正的規(guī)程及周期并應有完整的校正記錄。

(13)FDA認為在原料藥廠中沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。在有些方面，它對原料藥比制劑更為重要。FDA認為對產品的雜質狀況不了解，則該生產工藝就不能進行充分驗證，也不能對該工藝的變化進行評估，在DMF中工廠應對此作出敘述。

(14)FDA對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。

(15)FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產品穩(wěn)定性試驗的規(guī)程及正確的實施。在DMF中對此要加以描述，并提供實例及數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場檢查的結論

FDA 官員對申請企業(yè)進行檢查后，在最后一次檢查通報會上，將存在的問題寫在 483 表（檢查問題清單）中通報給企業(yè)。當然此時 FDA 檢查官會讓企業(yè)相關人員證實存在問題的客觀性，企業(yè)如果認為 483 表的問題與實際情況不符合時可以重新拿出證據(jù)證明駁回或修改；如果企業(yè)不能拿出證明那么就要寫在 483 表中。

在通報存在問題的同時，如果存在的問題不是嚴重警告，他們也可以當場口頭宣布企業(yè)通過檢查；如果是嚴重警告，他們也會口頭宣布企業(yè)未通過檢查。最終是否通過要以書面報告為準。

企業(yè)接到 483 表后要針對存在的每一個問題提出整改計劃或整改措施，能當場整改完成的一定要在 FDA 官員填寫 483 表之前完成，讓他們確認已經(jīng)完成，就不會寫在 483 表中。不能當場完成的列出計劃、提出措施反饋給 FDA，F(xiàn)DA 結合企業(yè)最終的整改結果和現(xiàn)場檢查的情況給 FDA 總部寫一份檢查報告（EIR），另外 FDA 給企業(yè)一份信函，即簡稱 FMD-145 信函，同時附一份 EIR 復印件，此信函告訴企業(yè)審核結果.

第三篇：美國FDA專家來華檢查中國水產品加工廠的總結報告（精選）

關于美國FDA專家來華檢查中國水產品加工廠的總結報告

今年5月6日----5月26日，美國FDA（食品藥物管理局）兩位專家Maryfrances Gardiner女士和 Milderd P.Benjamin女士對中國的5家水產品加工廠進行了檢查，除去中間路途及休息日，行程如下：

5月9日----5月10日，食品有限公司； 5月11日----5月12日，水產聯(lián)合冷凍廠； 5月15日----5月16日，水產食品有限公司； 5月18日----5月19日，水產食品公司； 5月22日----5月23日，第二冷藏廠；

并分別于5月8日、5月25日兩次與國家局會談。通過檢查，F(xiàn)DA專家對CIQ（檢驗檢疫局）在HACCP方面及對工廠監(jiān)管所做的工作非常滿意；對此次受檢企業(yè)也比較滿意，同時也提出了一些建議，并希望工廠在CIQ的幫助和監(jiān)督下把工作做得更好。

以下是此次FDA專家檢查工廠的具體情況：

一、FDA檢查工廠的程序

此次檢查，F(xiàn)DA專家平均對每家水產廠進行了一天半的檢查，基本是按如下程序進行的： 1． 對材料的預審。在正式檢查工廠之前，F(xiàn)DA專家對提供的材料（HACCP計劃表）進行了詳細的審查，以便發(fā)現(xiàn)可能存在的問題。

2． 進行初次訪談。主要聽取工廠的簡介，并對工廠進行簡單的提問。

3． 進行現(xiàn)場檢查。主要對車間的硬件、車間的溫度及產品的中心溫度、生產加工過程、開工前后車間及設備的清洗消毒過程、水質及微生物檢測、原料庫、衛(wèi)生間等進行檢查。

4． 對HACCP計劃及記錄的審查及提問。包括對人員培訓情況、水質取樣及檢測、微生物抽樣及檢測、對美出口產品的包裝及標識、對美的進口商、儀器設備的校準記錄、原料來源等，尤其對HACCP計劃表及CCP相關的監(jiān)控記錄進行了詳細的審查和提問。若發(fā)現(xiàn)不明確的地方，F(xiàn)DA專家可能再次回到現(xiàn)場去驗證。

5． FDA對企業(yè)反饋。FDA專家根據(jù)他們所觀察到的結果，對企業(yè)提出意見和建議，企業(yè)如果有不同意見，可以現(xiàn)場與其討論，也可事后通過E-mail與其聯(lián)系，最后FDA專家根據(jù)情況填寫FDA483表格。

二、檢查中FDA關注的問題

對自來水或井水是否加氯以及加氯量也非常關注。FDA認為加入適當?shù)穆瓤蓺缁驕p少致病菌。FDA也認為在各工廠的總水閥上安裝防止回水的裝置是必須的。2． 培訓情況。FDA 對各級培訓很重視，包括對CIQ人員、企業(yè)HACCP小組、企業(yè)一般員工的培訓，也注意到培訓的頻率、時間、地點、授課人的資格等。1． 水質問題。FDA對加工用水的取樣、檢測的全過程非常關注，并到現(xiàn)場查看，同時3． 儀器設備的校準。FDA主要通過檢查記錄、HACCP計劃表查看儀器設備是否被適當?shù)匦?。例如，金屬探測器，查看HACCP計劃表中是否寫明在開工前測試靈敏度，是否有現(xiàn)場記錄，是否有每年的金屬探測器的校準記錄等。

4． 清洗消毒的過程。FDA非常關注工廠的清洗消毒過程，對清洗用的清洗劑及清洗的步驟、時間、記錄都很關心，并到現(xiàn)場驗證。

5． HACCP計劃表。FDA對HACCP計劃表的審查非常詳細，對每一條、每一項都會提出很多問題。

6． 溫度。FDA專家對車間的溫度、解凍原料的溫度、加工中半成品的溫度、清洗水的溫度都進行了檢測，還對車間內的各種溫度表進行了校準。

7． 原料來源。FDA對原料，尤其是國產原料非常關注，但此次她們并未現(xiàn)場看到原料的來源，估計下次來華FDA會再次提出這個問題。

8． 產品的標識。FDA 專家在每個工廠都要求看一下對美出口產品的包裝及標識，對直接進入美國超市的產品要求加貼營養(yǎng)標簽，對含亞硫酸鹽的產品要明確標識。9． 進口商及客戶投訴，是否被美國FDA檢查出過問題。FDA對出口到美國有問題的工廠十分關注，F(xiàn)DA專家也希望能幫助工廠找出問題的原因，并及時解決。相應地，F(xiàn)DA也希望知道其進口商和是否有客戶投訴。

三、工廠存在的主要問題

檢查的總體情況較好，但存在著一些問題，下面主要是檢查中各個工廠存在的一些共性的問題：

1． 有些工廠沒有安裝防止回水裝置。FDA認為其可能導致水源、水質不清潔。2． 有些工廠對溫度重視不夠。如在解凍產品時，對溫度、時間掌握不夠理想（自然解凍10-15小時），F(xiàn)DA認為可能導致產品變質。

3． FDA專家認為有些工廠在CCP的確定上與美國的《HACCP指南》有出入。例如，F(xiàn)DA強調對即食產品的加嚴控制，流程中的“真空封口”這一步應作為CCP點。4． 部分工廠的記錄存在只有日期，而無具體時間或時間段概念描述不清的問題。5． FDA專家認為部分工廠的加工用水加氯量不夠。FDA強調對清潔水加氯的態(tài)度，包括冷卻水、清洗設備用水、甚至對容易導致致病菌危害的產品（如貝類產品）FDA要求可直接通過2-5ppm氯液的浸泡。

6． FDA專家認為部分工廠在清洗消毒程序及記錄上還存在問題。例如，有清洗消毒但無記錄；針對于高風險產品，在設備的清洗消毒上，使用消毒劑的時間應加長，而不應只簡單地進行“水-消毒劑-水”的清洗消毒程序。

四、幾點建議 的重視程度遠大于軟件，通過這次檢查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA專家對軟件，尤其是針對HACCP計劃表及相關記錄的檢查非常細致，雖然她們看不懂中文記錄，但通過翻譯及不同日期記錄的對比，很容易發(fā)現(xiàn)問題所在，最后還會復印記錄回去驗證。1． 各工廠應加強對軟件的重視程度。以前CIQ在對美或對歐企業(yè)的檢查中，對工廠硬件2． 各工廠化驗室的工作應進一步加強。以前CIQ在檢查工廠化驗室時，只通過查看記錄、儀器設備、簡單的提問來判斷該化驗室是否正常工作。這次FDA專家現(xiàn)場觀看了化驗室人員的取樣、檢測操作的全過程，雖然比較滿意，但化驗室人員還是存在著操作不規(guī)范、不熟練的問題，說明平時對化驗室的監(jiān)管不夠。

3． 要注意提高工廠的人員素質。此次檢查中發(fā)現(xiàn)，人員素質較差的工廠是個相當麻煩的問題。盡管CIQ可以幫助工廠，但真正回答問題時還得靠工廠自己，而人員素質較差的工廠問題可能就比較多。建議CIQ在今后的評審中應注意這一點。

4． CIQ應加大對工廠的清理整頓的力度，做到分類管理與動態(tài)管理相結合。這次檢查中仍發(fā)現(xiàn)個別工廠存在著突擊、應付的情況，說明平時對工廠的監(jiān)管不夠。要提報名單時，一轟而上，好廠、差廠濫竽充數(shù)；到迎檢時，手忙腳亂，勞民傷財。因此建議CIQ對工廠實行監(jiān)管的分類管理，好廠一個管理方法，差些的廠另一個管理方法；在此基礎之上實行動態(tài)管理，誰好誰上，不要以為工廠上了名單就一勞永逸，名單一成不變。檢查中也發(fā)現(xiàn)原先一些差的廠進步很大，一些好廠有退步。

5． CIQ應組織人員認真研究美國的現(xiàn)行法規(guī)政策。在HACCP方面，要加強對《HACCP指南》的研究，用以指導工廠。這次檢查中，F(xiàn)DA專家提出問題依據(jù)法規(guī)和指南，理由充分，雖然工廠的經(jīng)驗豐富，但缺乏理論的支持。

6． 應盡快組織起一個專家級的評審員隊伍，同時對CIQ人員應進行分級培訓。通過檢查，發(fā)現(xiàn)各地CIQ人員水平不一，對HACCP的理解也有出入，這就存在著地區(qū)間的水平差異。國家局應通過組織專家級的培訓，一般CIQ人員的培訓，HACCP知識的普及培訓等這些分級培訓，對各層次人員進行培訓，并通過專家評審統(tǒng)一各地區(qū)間的差異。7． 及時與美國FDA聯(lián)系，得到其自動扣留名單，建立自動扣留反饋機制。同時，對進口到中國的產品，CIQ可效仿其建立予警系統(tǒng)。

第四篇：美國FDA清洗驗證檢查指南

美國FDA清洗驗證檢查指南

Ⅰ.簡介

對于清洗程序的驗證的討論，已經(jīng)在FDA原料藥檢查指南和生物制品檢查指南中有了簡要地解釋。這些官方文件明確表達了清洗驗證的期望。

本指南通過討論一些可接受（或不可接受）的實例來建立檢查的連貫性和一致性。同時我們必須意識到清洗驗證同其他過程的驗證一樣，都有不止一種的方法進行驗證。最后驗證證明，是否有科學數(shù)據(jù)表明系統(tǒng)確實如預期穩(wěn)定，并滿足預設規(guī)定的結果。

這個指南僅涉及對設備化學殘留物的清洗。

Ⅱ.背景

FDA對于設備使用前的清洗沒有什么新要求，1963GMP規(guī)范中（133.4部分）有以下陳述“設備***應保持清潔和有序的狀態(tài)***”。在1978cGMP規(guī)范的設備清潔中有非常類似的章節(jié)。當然，設備清洗的主要目的是為了防止藥品的污染和混淆。歷史上，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)由于設備的清洗和維護的不充分及不良的灰塵控制系統(tǒng)帶來總體上的不衛(wèi)生。歷史上來說，F(xiàn)DA更關注非青霉素類受青霉素類的污染和高活性的類固醇或激素對藥物的交叉污染。過去的幾十年里，許多產品由于實際存在或潛在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消膽胺樹脂USP制劑的召回事件使FDA對由于不充分的清洗程序造成的潛在交叉污染更為重視。產品生產中用到的化學原料藥有低量的中間體和農業(yè)殺蟲劑的降解物污染。那個事件中交叉污染被認為來自回收溶劑的套用過程?；厥杖軇┑奈廴臼怯捎谌鄙賹θ軇┕拗貜褪褂玫目刂啤⑾x劑生產過程中存放回收溶劑的罐子隨后用于存放樹脂生產過程中的回收溶劑。公司對這些溶劑罐未嚴格管理，對存放的溶劑未充分檢測，對罐子的清洗程序未驗證。

殺蟲劑污染了的原料藥運到另一個地方提供給第二個工廠最后加工。這對后一個工廠流化床干燥器上用到的捕塵袋造成殺蟲劑污染。這反過來導致在這里生產的多個批次交叉污染，而這里正常情況下沒有殺蟲劑生產。

FDA在1992年對外國原料藥廠家發(fā)出進口警告，針對的是用普通設備生產高活性的類固醇和非類固醇類產品的廠家。這個公司是一個生產多種原料藥的廠家。FDA考慮到潛在交叉污染的嚴重性，可能對公眾造成嚴重的健康危害。這個公司僅僅在最近檢查的時候開始清洗驗證程序，而它被FDA認為是不合適的。認為他們做得不合適的理由之一是公司僅尋找無前期成份的化合物的證據(jù)。這個公司通過沖洗液的TLC測試證明存在反應副產物的殘留和前面過程的降解物。

Ⅲ.常規(guī)要求

FDA專家希望公司有SOP來詳細敘述設備不同部分的清洗過程。如果公司用一個清洗程序清

洗不同批次的同一產品，用不同程序清洗不同的產品，應在SOP中予以說明。同樣的，如果公司有除去水溶性殘留物的程序和除去非水溶性殘留物的另一種程序，SOP中應強調說明使其在執(zhí)行時明確。原料藥廠可能采用特定設備用于一些特定的化學生產過程，這些化學過程能產生難以從設備上除去的焦油狀或膠質的殘留物。流化床干燥器的捕塵袋是設備的另一個例子，它們難以清洗并經(jīng)常用于一種特定產品。清潔過程本身帶來的任何殘留物（洗滌劑，溶劑等）也必須從設備上除去。

FDA希望公司有一個總的關于如何進行清洗驗證的書面計劃。

總驗證計劃能明確誰負責執(zhí)行和批準驗證研究、可接受標準、再驗證周期等。

FDA希望公司對每一個生產系統(tǒng)或設備預先準備專門的驗證方案，以明確取樣程序，運用的分析方法及其靈敏性等。

FDA希望公司按驗證方案進行驗證，并將驗證結果進行歸檔。

FDA希望由經(jīng)理批準的最終驗證報告，闡明清洗程序是否有效。數(shù)據(jù)應能充分支持殘留物減少到可接受水平的結論。

Ⅳ.清洗驗證評價

第一步關注驗證過程的客觀性，我們發(fā)現(xiàn)一些公司難以做到這點。常見廠商按照清洗程序大范圍的抽樣和檢測而沒有真正地評價設備清洗步驟的有效性。在評價清洗程序時需要強調幾個問題。例如，怎樣才能說一臺設備或系統(tǒng)是干凈的？必須用手擦洗嗎？手洗比僅用溶劑清洗在什么方面有效？批與批之間，產品與產品之間手工清洗有何區(qū)別？由于要確定過程的總體效果，這些問題的答案對于檢查和評價清洗程序明顯是很重要的。這些問題的答案也能明確可去除的步驟，以提高效率、節(jié)省公司資源。

確定每一臺設備清洗程序的數(shù)目。理想的情況下，一臺設備或一套系統(tǒng)有一個清洗程序，但是這將取決于生產的產品和清洗是否在同產品不同批之間（相對于一個較長的生產周期）或不同產品之間。當清洗程序僅用于相同產品不同批（或原料藥過程中相同中間體的不同批）之間時，公司僅需要滿足設備“目測干凈”的標準。這種在批之間的清洗程序不需要驗證。

1.設備設計

檢查設備的設計，尤其在那些運用半自動或全自動的在線清洗系統(tǒng)及關鍵的大型系統(tǒng)中。例如，可以使用無球閥的潔凈管線。當使用非衛(wèi)生球閥時，清洗很困難，這在原料藥企業(yè)中很普遍。檢查時如發(fā)現(xiàn)使用后一種設備，應了解操作者在清洗時是否知道這一設備的問題，針對這一系統(tǒng)及球閥是否進行專門培訓以及培訓的水平，是否有清洗經(jīng)驗等是非常重要的。也要檢查書面和驗證過的清洗程序，以確定這類系統(tǒng)是否被專門說明和驗證。

在大型系統(tǒng)中，如那些使用長管線的設備，要核對流程圖和管線圖以確定閥門和清潔SOP。管道和閥門應被標記，易被清洗操作員辨認。有時，由于圖上及現(xiàn)場閥門標識不清楚，不易識別，易導致不正確的清潔操作。

要現(xiàn)場核對清洗程序文件中的一個重要問題，確定和控制操作結束和每個清潔步驟之間相距的時間。這對于外用藥、混懸劑、原料藥的操作尤其重要。殘留物干燥將直接影響清洗的效果。無論在線清洗系統(tǒng)是否用在過程設備的清潔，都應該考慮到設備清洗的微生物檢測。這包括大量的預防措施而不是在發(fā)生污染后再去清除。應該有一些證據(jù)證明日常清潔和設備貯存不會讓微生物繁殖。例如，設備應在貯存前干燥，清洗操作后不允許設備有淤水。

當設備用作無菌工藝，或非無菌工藝，所生產的產品易滋生微生物時，設備清潔過程后須經(jīng)滅菌或消毒程序。而這樣的滅菌或消毒程序超出這個指南范圍，必須指出，設備通過適當?shù)那逑春唾A存以控制生物負載，對于確保滅菌或消毒程序能取得必要的無菌保證是很重要的。從無菌工藝控制熱原的觀點來說，這尤其重要，因為設備滅菌程序可能未明顯的滅活或除去熱原。

2．清洗SOP的撰寫

程序和文件

對于驗證過的清洗過程，應檢查程序的細節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。我們已經(jīng)看過總的SOPs，并看過其它一些用于執(zhí)行每一步驟所需的專門文件類型，如批生產記錄及日志。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決于系統(tǒng)和清洗過程的復雜性、操作者的能力和培訓程度。

當需要較復雜的清洗程序時，制定關鍵的清洗步驟（像原料藥的合成過程）是重要的。在這方面，關于設備本身具體的文件包括誰清潔和何時清潔是必要的。但是，對于相對簡單的清潔操作，執(zhí)行總的清洗程序的文件就夠了。

其他因素如清洗歷史、清洗后殘留物水平和測試結果的可變性都會決定要求的文件數(shù)量。例如，在執(zhí)行認為是可接受的清洗程序后殘留物檢測數(shù)據(jù)變化，則必須進一步建立更有效的程序且使操作者可執(zhí)行。適當評價是需要的，當操作者操作存在問題時，要求有更多的文件（指南）和培訓。

3.分析方法

應確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。隨著分析技術的進展，生產和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。這僅意味著樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。公司應在取樣確實能覆蓋設備表面污染的情況下做挑戰(zhàn)分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。這在得出結論前是必要的。一種不好的取樣技術也可以導致反面的結果。（見下文）

4.取樣

通常有兩種取樣方法可被接受。最可取的是從設備表面直接取樣。另一種方法用沖洗溶液法。a.直接表面取樣-確定使用的取樣材料類型和對測試結果的影響。如用于刷條的粘合劑被發(fā)現(xiàn)能干擾樣品的分析。因此，在早期驗證時，要確保取樣媒介和溶劑（溶媒中提取用）是適當?shù)募耙资褂玫摹?/p>

直接取樣的優(yōu)點是能評價最難清洗和易接近的區(qū)域，從而建立每個給定表面區(qū)域上的污染物或殘留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的殘留物能通過這種物理方式取樣。

b.沖洗溶液取樣-使用沖洗溶液取樣的兩個優(yōu)點是能在更大表面取樣，不易進入的系統(tǒng)或不能常規(guī)拆卸取樣的系統(tǒng)可以被取樣和評價。

沖洗取樣的缺點是殘留物或污染不能被溶解或可能在設備里結垢時不能被評價。相似的情況也發(fā)生在“死角”。死角清洗的評價中，尤其對于有干燥殘留物，不能通過沖洗水去判斷是否干凈，而是應該用目測。

檢查發(fā)現(xiàn)當清洗驗證時直接測沖洗水殘留物和污染情況。僅測試沖洗水的水質（在簡要測試中確實遇到）而不測試其中潛在的污染是不可接受的。

c.常規(guī)生產過程控制

監(jiān)測-間接取樣，當清洗程序被驗證過，這對常規(guī)檢測是有價值的，如電導率測試。對原料藥廠家尤其如此，其中反應器、離心機和大型設備間的管線只能沖洗液取樣。任何間接測試方法必須與設備情況相關。在驗證中，公司應對間接測試中不潔凈設備測試得出的不合格結果進行歸檔。

V.限度的建立

FDA不會去設定可接受的標準或方法來決定一個清洗程序是否被驗證。因為整個原料藥和制劑工業(yè)中使用的設備和產品具有廣泛的多樣性，這樣做尤其不現(xiàn)實。公司建立殘留物限度的標準應建立在廠商對涉及物料了解的邏輯基礎上，而且是實際的，可行的，可證實的。為了制定合理的限度，定義分析方法的靈敏性是重要的。工業(yè)界已在文獻提出一些限度要求，包括分析檢測水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治療劑量和感官水平如無可見殘留物。

核對建立限度的方式。不像制劑的化學殘留鑒定是已知的（如活性物質，非活性物質，降解物質），原料藥過程有部分反應物和多余的副產物可能無法用化學鑒定。在建立殘留限度中，僅關注主要的反應物是不夠的，因為其他各種化學成分可能更難去除。除化學分析以外有些情況需要薄層掃描。在原料藥的生產工藝中，尤其是高活性的化學品如一些類固醇，如果設備不專用就要考慮副產物。檢查的目的是確保任何限度的基礎是科學公正的。

VI．其他問題

a.安慰劑產品

為了評價和驗證清洗程序，一些廠家在設備中生產一批安慰劑產品，基本上是按照原藥物同樣的操作參數(shù)生產。安慰劑批次的取樣就為了測試殘留的污染物。但是，我們記錄幾個重要的問題，當使用安慰劑產品驗證清洗程序時這些是需要指出的。

不能保證污染物在整個系統(tǒng)中分散的一致。例如，如果出口閥或攪拌機的槳被污染了，污染物可能不會均勻分散在安慰劑中，它最可能集中在批次的最開始排出的部分。此外，如果污染物或殘留物是大顆粒的，它可能不能均勻分散在安慰劑中。

一些公司假設殘留污染物在設備表面均勻的逐漸減少，這也是錯誤的結論。最終，檢測效果也隨著污染物的稀釋極大的降低。因為這樣的問題，沖洗和擦拭取樣應與安慰劑的方法相結合進行。

b.清潔劑

如果清潔中使用清潔劑或肥皂試檢測殘留物時，判斷和分析將變得很困難。在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應商不能提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。對于產品殘留，生產商評價清洗程序去除殘留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于產品殘留，我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者嚴格分析方法-很低）。清潔劑不是生產過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設備中。因此，它們應該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

c.測試到清潔

應檢查和評價測試水平與再測試結果，因為測試到清潔被一些廠商作為概念使用。他們測試，再取樣，再測試設備或系統(tǒng)直至達到可接受的殘留物水平。對于已做過清洗程序的系統(tǒng)或設備，不應該再取樣，這僅在很少的情況下被接受。連續(xù)的再測試和再取樣是能表明清洗程序沒有被驗證，因為這些再測試實際記錄了無效的清洗程序、不可接受的殘留物和污染物的存在。

出處：浙江藥品認證中心

作者：不詳

注釋：這份文件是檢查員和其他FDA人員的參考資料。這份文件不約束FDA，不授予任何人任何權力、特權、利益或豁免權。僅供學習參考

第五篇：美國FDA檢查工廠要點整理1

FDA迎查指南

一、概述FDA檢查工廠的背景：

近年來，美國連續(xù)發(fā)生多起的污染事件，美國每年有4800萬人感染食源性疾病，每6個人就有一人因食品危害受到感染，超過10萬人住院，其中3000人死亡。2011年1月4日，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署了《FDA食品安全現(xiàn)代法案》，這是美國對《聯(lián)邦食品藥品化妝品安全法》的重大修訂，根據(jù)現(xiàn)行法律，美國FDA有權對境外食品生產的廠家實施檢查，以此提高供給美國的食品質量安全。

二、檢查要點

1、檢查接受的重要性 美國FDA在對被檢查企業(yè)，接到通知后，必須24小時回復同意接受檢查，否則將會列入FDA黑名單，該企業(yè)將不能對美國進行食品出口。

2、記錄的檢查

FDA官員對工廠進行檢查時，要求檢查食品生產過程中的所有環(huán)節(jié)原料的種植、管理、收獲、運輸，環(huán)節(jié)控制，生產加工的質量控制措施，以及產品包裝發(fā)貨運輸，同時需要提供原料的檢驗報告，半成品檢驗報告，成品檢驗報告以及輔助材料的檢驗報告，以此證明該批次產品質量每個環(huán)節(jié)都得到有效的控制。要求記錄必須嚴格一致，不得有造假現(xiàn)象（尤其是筆跡不得一樣），尤其是公司有電子版的記錄一定與紙質的記錄一致。

3、檢查依據(jù)

FDA來廠檢查時會拿著公司出口美國的通關單，根據(jù)通關單提供的信息，要求公司提供相關記錄，所以要求所有出口到美國的產品，必須記錄齊全，及時提供給FDA檢查的官員。

4、溝通的重要性

企業(yè)需要至少有一位精通外語并且熟悉公司質量控制體系的人，對FDA官員的檢查給予合理的解釋，如果解釋的能讓FDA官員所接受，對于檢查的深度將會大大地減少，反之，F(xiàn)DA官員將會對某一個問題刨根問底，直至查處問題。

5、產品標識的關注

FDA來廠檢查時，會重點關注產品的標識，所有標識必須嚴格與該產品的特性保持一致。如果標識與產品不相符合，將嚴重影響檢查結果。

6、制定計劃的實施情況檢查

他們將會根據(jù)公司書面的監(jiān)控計劃，查驗相關的檢驗記錄，如果公司制定了計劃，就必須有相關的記錄來滿足和支持計劃的要求，否則將視為不符合項。

7、檢測報告滿足客戶要求的重要性 實驗室要根據(jù)客戶的要求實施檢測，并且有相印證的檢測報告，不得出現(xiàn)客戶對某項指標有要求但是公司沒有相對應的檢測報告來滿足客戶的要求。

8、蓄意破壞的控制FDA來廠檢查將會關注公司的食品安保措施，以及公司如何控制人員蓄意破壞的控制措施。

9、HACCP體系有效運行重要性

FDA來廠檢查將會關注HACCP體系在整個生產加工環(huán)節(jié)的運行情況，要求確保HACCP體系有效運行。

10、報告留檔時間以及報告的一致性

11、提供給客戶的質量報告必須留檔，并且公司保留的檔案必須與提供給客戶的一致。避免公司保留的該批產品報告與FDA官員手里的報告不一致，將會出現(xiàn)涉嫌造假情況，檔案保留年限不得低于2年。

三、企業(yè)應該做好的幾項工作

1、全面學習掌握《FDA食品安全現(xiàn)代法案》的要點，并且滿足該法案對企業(yè)的要求。

2、堅決不得夾帶出口，走私出口，如被FDA發(fā)現(xiàn)，將列入黑名單，對企業(yè)以后出口美國將是致命打擊。

3、企業(yè)全面提升企業(yè)的管理水平很質量控制水平，以應萬變。

4、企業(yè)隨時做好被抽查的準備，F(xiàn)DA將會采取飛行檢查的方式對企業(yè)突襲檢查。

四、接受過FDA檢查企業(yè)的迎查心得

1、做一項工作，首先要問自己為什么做？怎么做？誰來做？什么時間做（包括完成的時間）？

2、評審文件；按QSIT方法——基于7個子系統(tǒng)，4個主要子系統(tǒng)（管理、設計、糾正預防、生產過程）；3個支持子系統(tǒng)（文件、物料、生產工具和設備控制）；FDA檢查工作時會以點帶面，抓住一點，可在一個問題上幾個來回，也可能檢查整個公司的質量管理體系。

3、在FDA官員來工廠檢查前公司內部應進行多次的核查和確認；對任何公司來說，通過FDA驗廠最重要的條件是自己要嚴格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和作業(yè)流程，文件編制合理性及可操作性當然重要，檢查官員對有文件不執(zhí)行最反感。

4、FDA對工藝過程特別是特殊過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)非常重視。但他們更注重過程控制，應該有的作業(yè)指導書一定要準備好；

5、FDA非常重視對生產記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、生產工藝過程的控制、成品的質量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

6、FDA檢查官對不合格品和顧客投訴的控制及處理方法、過程及相關的記錄非常關注。

7、接待人員回答提問要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答，可以先查文件，幾個人商量定下來再回答。更不要“靈機一動”，以為自己應付得了。

8、檢查結果：什么都沒有得到，這是最好的情況，但這恐怕不太可能。能接到無批評的483表（無不合格項，只有觀察項）已經(jīng)是相當不錯；到于做得不夠好的企業(yè)也許會接到有批評的483表，這就危險啦，它可能導致：警告信（Warning letter）、自動滯留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得進入美國市場。

所以，凡是接美國FDA通知要來工廠的企業(yè)務請注意，需要全公司員工的非常重視，全員動員，全力準備，將可能出現(xiàn)的不符合減到最少，才能避面被警告。生產現(xiàn)場的標識不在乎以下幾個方面：

9、生產區(qū)域的標識。包括生產區(qū)域的總平面圖，不同潔凈級別區(qū)域的標志，按定臵管理要 求劃分的不同區(qū)域進入控制區(qū)的程序等

10、生產設備容器和管線的標識，包括設備容器的名稱、編號、型號規(guī)格和安裝日期等，以及用不同顏色區(qū)分不同類型的管線并標明流向。

11、設備運轉狀態(tài)的標識、標明設備處于生產、清洗還是維修等。

12、生產過程的各種物料的標識，包括原輔料、包裝材料、半成品或中間體和成品的 品名、批號、數(shù)量、來源等標識及標明檢驗狀態(tài)的標識（待驗、合格或不合格）13.儀器、儀表、量具和衡器的校驗

生產和檢驗的儀器、儀表、量具和衡器等準備與否，關系到工藝參數(shù)的控制與檢驗結果的準確性，如其出現(xiàn)差錯，在產品的生產和質量控制中操作者會產生錯誤的判斷，產品質量難以保證，F(xiàn)DA官員對此非常重視，檢查中特別關注廠房生產和檢驗的儀器、儀表、量具和衡 器等的管理。藥廠用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具和衡器有成千上萬，做到“其適用范圍和精密度符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗”對其進行有條不紊的管理確實不是一件易事，為此，工廠要有嚴密的組織體系，制定嚴格的控制規(guī)程并保證其有效的執(zhí)行。FDA官員會對照現(xiàn)場看到的某一儀表的校驗標簽，檢查該儀表所用的標準儀器的校驗，對于一些大型精密儀器，廠方往往會委托國家的計量管理部門進行校驗，得到一張校驗合格證和部分校驗數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA官員認為這些數(shù)據(jù)并不充分，廠方必須制定該儀器的校驗規(guī)程

并有校驗原始數(shù)據(jù)。

14、.批記錄的準備

FDA現(xiàn)場檢查時，往往抽取三批產品，以批號為線索進行追蹤檢查，初次檢查一般從近期生產的產品中抽取三批，復查時會讓廠方提供自上次檢查后銷往美國的產品的批號，并按抽取三批，故廠方應充分準備，要求廠內各部門嚴格復查批生產記錄，批檢驗記錄及這些批次有關的物料、留樣、檢驗用的各種溶液或試劑等的記錄，但要注意，不要在發(fā)現(xiàn)記錄有問題時重新抄寫，這往往會引起編制記錄的嫌疑，平時要養(yǎng)好良好的記錄填寫及對生 產和檢驗中的偏差正確處理的習慣。

15、.穩(wěn)定性試驗

FDA的化學原料藥檢查指南中明確規(guī)定，化學原料藥要進行穩(wěn)定性試驗。FDA認為“生產過程的細微變化或使用的原材料不可控質量指標的變化都對產品的穩(wěn)定性造成影響”。同時規(guī)定“最初投入市場的三批產品和以后生產的產品每年至少一批需要留樣進行穩(wěn)定性試驗，：盡管指南中沒有明確規(guī)定穩(wěn)定性試驗的條件，但一般試驗條件為溫度25±20C，相對濕度60±5%，檢查頻次為第一年按留樣的0，3，6，9，12月進行檢查，第二年18，24月進行檢查，以后每年依次，直至產品有效期后一年。另外，還要按上述檢查頻次檢查產品按標淺聲明的貯存條件保存的樣品，并與上述穩(wěn)定性結果比較分析，需要注意的是進行穩(wěn) 定性試驗的恒溫箱（室）控制溫濕度的儀表要定期校驗，并按計劃做好溫濕度監(jiān)控。

16、水處理系統(tǒng) 水是藥品生產中用量最大，使用最廣的重要原料，水質的優(yōu)劣直接影響到藥品質量，純化水、注射用水的質量標準在美國藥典24版的正文中做了明確規(guī)定，另外在其附錄中也詳細規(guī)定了制藥用水系統(tǒng)的類型，水的選用，水系統(tǒng)的驗證，安裝要求、清洗和消毒及維護等。FDA檢查時特別留意純水系統(tǒng)，往往會花上相當?shù)臅r間進行檢查，我們從近年來FDA對海外檢查的警告信中也可看出，許多廠家在制藥用水的控制上出了問題：有些廠家由于產品生產中內毒素難以去除，需要從源頭控制，由此可以看出，“藥品制造過程的任何一個環(huán)節(jié)都影響到產品的質量”這一GMP思想，成為FDA對藥品控制的一項基本原則。當然，藥品生產質量管理是一個系統(tǒng)工程，準備接受FDA檢驗應嚴格按照GMP的要求進行，但是，畢竟現(xiàn)場檢查的時間有限，而且存在語言的障礙，作好這些準備工作，無疑會對檢查的順利通過大 有裨益 迎查注意事項：

一、質量控制體系文件

1、公司建有完善的質量控制體系，并且有相關的質量控制記錄對該體系的正常、正確運行提供足夠的支持證據(jù)。

2、提供公司相關資料、如：建廠時間: 廠房面積生產能力、年產量工廠平面圖、車間平面圖、水流圖、物流圖、衛(wèi)生注冊證書，稅務登記證書

3、所有已經(jīng)發(fā)貨的產品，需要提供完善的生產加工記錄。原料的感官驗收記錄、原料的農殘檢驗記錄、原料的出入庫記錄、車間生產HACCP體系運行記錄，產品包裝運行記錄、產品的監(jiān)裝放行記錄、輔助材料的驗收記錄、尤其是關鍵控制點記錄必須完善，包括衛(wèi)生控制記錄、蟲鼠害控制記錄，并必須前后對應，確保真實，字跡不能出自一人之手。記錄要求保持兩年以上。

4、標識的管理，車間所加工的半成品、產成品，庫房存放的原料、半成品、產成品都必須有相關的追溯標識，這些標識并且有相關的記錄加以印證，確保該追溯標識有跡可尋。

二、工廠結構設施的設計施工應合理，以便確保生產出安全優(yōu)質的產品。應很好地維護設施。工廠設計與結構要求如下：

1、建筑設計與結構包括公用固定設施應防止并杜絕對產品生產與處理的潛在污染源。

2、內/外部結構應無裂縫、孔洞、開口或其它任何會讓害蟲藏匿或進入的地方。

3、外部房門應能夠自動關閉，關閉時應有良好的密封性。裝卸區(qū)應維護良好無害蟲，根據(jù)情況可設門廳、風幕等限制空氣進入。

4、屋頂應排雨通暢無滲漏。

5、生產區(qū)域應盡量避免有窗。如有可打開的窗戶應將其適當?shù)钠帘?。所有的通風口與風扇都應適當屏蔽。

6、門、窗或其他開口處應禁止非工作人員的進入。

7、地面設施應維護良好防止任何安全威脅。

8、工廠結構設計合理，原材料與加工分區(qū)，控制各區(qū)域之間的交通模式

9、地板、墻壁、天花板及高架設施應易于清潔，結構上應能夠抗產品或清潔劑的侵蝕。

10、地板應封縫，保持良好狀態(tài)并有適當?shù)膬A斜以便避免存水。使水能夠流入排水道，墻壁與地板結合處應為凹縫。

11、所有新安裝的地面排水道都應配備防臭活門及排風，以防下水道返味，還應該易于觸及和清潔。原有的未安裝防臭活門和排風的地面排水道應封死或實施替代方案。

三、設備維護與保養(yǎng)

1、生產所選設備與材料應適用且維護良好，文件規(guī)定的計劃性維護應為預防維修與故障檢修。該規(guī)范應包括：食品處理設備清單、維修頻率與維修記錄。對可能影響到食品安全與員工安全的設備應優(yōu)先維護。

2、在生產中進行維修維護時應采取適當?shù)拇胧┍Ｗo產品，應將維護區(qū)域與運行中的生產線隔離，應對維修完成后重修恢復的生產線實施規(guī)劃（在修好的設備正式投入生產前,設備應被適當?shù)那鍧嵓跋荆?/p>

3、對于所有加工設備來說，預防性維護規(guī)劃應該時時更新。該規(guī)劃應該包括實施明確的檢查，以便對紗網(wǎng)、過濾器、磁鐵、墊圈等等以及任何潛在的金屬之間的結合處的情況進行評估。如果生產線沿線沒有探測設備（比如說，金屬探測器、磁鐵、紗網(wǎng)），就應該定期的并且更加經(jīng)常的實施詳細的評估。評估內容包括穿著和產品接觸設備的條件（例如: 刮刀刀刃、傳送帶、螺旋式熱交換器的管狀物、巴氏殺菌器的板片、研磨機的金屬板、閥門、泵和墊圈）。評估的目的是檢測潛在的污染。對于用于產品生產和包裝的壓縮空氣與空氣的例行預防性維護應該記錄備案。其內容包括檢查或清洗或替換空氣過濾器、O形環(huán)、墊圈、泵、軸承等等。預防性措施的頻率應該根據(jù)上一次的調節(jié)和設備歷史情況做出調整。

4、在食品加工設備上應該使用食用級潤滑劑。在此類設備上，潤滑劑或熱載體油與食物產品之間可能有直接和/或間接接觸。

5、在產品接觸區(qū)域所有的金屬焊接應該是無毒性、能清潔、無凹陷、無褶皺、無裂痕、無缺口并且無夾雜物。

6、工具應該被清潔和消毒，并且應該有一個特別的區(qū)域來做清洗和消毒。當工具從生產品區(qū)移入熟產品區(qū)時，應實施適當?shù)南境绦?。維修設備的設備和工具不應該直接放在地板上或被踩踏的表面（比如，甲板）。

7、設備維修的目的是使設備持久運行，并且應該使用適當?shù)牟牧希ū热缗R時性維修可能對產品的食品安全/質量產生負面影響，因此應該適時地用持久性維修來替換）。

8、在維護活動之后（比如，鉆孔、切割、打磨和焊接），應該確保設備和設施在開始生產之前是清潔的、消毒的,并且處于良好狀態(tài)。

四、蟲害的控制

1、應制訂文件化的蟲害管理計劃，以便有效地監(jiān)控和控制蟲害在工廠設施內及其周圍的活動。蟲害控制行動應該由有蟲害控制執(zhí)照的承包者或經(jīng)過相應培訓的員工來施行。前者是指擁有有效合同和由相關地方權威機構頒發(fā)的執(zhí)照副本，包括保險責任范圍。

2、在任何可行的、適用的地點，蟲害管理規(guī)范或是其他控制蟲害的方法和用具比殺蟲劑的使用都要優(yōu)先考慮，比如說驅逐和誘捕害蟲的策略。關于這些策略的詳細情況和工作。

3、應繪制完整精確的平面圖，指示室內捕鼠器、粘鼠板、滅蠅燈、室外毒餌投放點、生化信息素捕殺裝臵等的位臵。

4、殘留殺蟲劑不得以煙霧、氣霧等的形式使用。當目標是某種具體的害蟲時，可使用誘餌。在使用的場所，誘餌裝臵應該是一個堅固的、不易被毀損的并且安全的結構。滅鼠劑只可以塊狀或固體膏狀的形式投放（不允許以粒狀、丸狀或粉狀等形式滅鼠藥使用）。滅鼠劑通常應著重點在廠區(qū)外投放。捕鼠器和誘餌裝臵最好在建筑物內部使用。滅蠅燈的燈泡必須定期更換（根據(jù)各生產商的要求）以便發(fā)揮它們的最高效能。滅蠅燈應該安臵在靠近出口的接收區(qū)或是倉儲區(qū)，但是不應該安臵在容易把害蟲吸引到建筑物內部的位臵。

5、用于蟲害控制的化學品必須附上精確標簽，詳細編目，同時當不使用時要安全存放（有閉鎖的門的地方），只有經(jīng)過授權或是指定的人員方可以接觸到。例行檢查應按必要的頻率進行，以確定害蟲活動、其藏匿處和侵入點。蟲害檢查之結果應做記錄。有關殺蟲劑使用的文件記錄應該包括：殺蟲劑的品牌名稱、可追溯性信息（比如說批號）、使用量、使用殺蟲劑的方法、目標害蟲和處理時間。廠家應附有所有殺蟲劑的標簽和材料安全數(shù)據(jù)單(MSDS)或是相應的材料、選址安全注意事項。

6、必須分析蟲害活動數(shù)據(jù)以找出其活動的去向。如果發(fā)現(xiàn)有蟲害活動，針對性的控制級別也要相應的升級。

五、車間現(xiàn)場參照公司制定的SSOP GMP個人規(guī)范 執(zhí)行

在GMP區(qū)域內不允許出現(xiàn)下列行為：

1、只能在廠區(qū)指定許可的區(qū)域內飲食。

2、嚼口香糖、糖果、潤喉糖、止咳糖、與煙草等。

3、嘴內含有牙簽、火柴棍或其它物件。

4、耳朵后面夾鋼筆或香煙等物。

5、戴假睫毛或假指甲，指甲不能有任何裝飾（包括貼花、涂指甲油等）。

6、腰帶或腰部以上攜帶物件（如鋼筆、手電筒、溫度計等。）

7、在生產區(qū)吐痰（吐唾沫）。

8、在GMP區(qū)域內禁止佩戴戒指、手表、耳環(huán)、項鏈及其它珠寶首飾（包括在如鼻、舌等身體暴露部分穿孔裝飾）。

9、如果廠區(qū)允許吸煙，只能在指定區(qū)域內進行，不能出現(xiàn)在GMP區(qū)域內。

10、使用徽章或佩戴用夾子夾的身份證必須在腰部以下，允許使用來賓身份標識徽章但絕不能成為廠區(qū)的一種污染源。

11、午餐應在指定區(qū)域內貯存，午餐應裝在可清洗、可再用的或一次性容器內（午餐紙袋或塑料袋/包裝）。

12、個人鎖柜必須保持無垃圾及油污衣服，禁止在鎖柜內存放食物與直接接觸產品的工具。

13、所有服裝都應維修良好，員工服裝不應改成為一種污染源。

14、在GMP區(qū)域內工作的員工只能穿公司指定的服裝，服裝應確保頭發(fā)、汗液或其它異物不能污染產品（例如，不穿短褲、緊身短背心、無袖襯衫等）。非生產人員、承包商、來賓等進入GMP區(qū)域的人員必須著實驗服（或其它指定服裝），鞋子也要與廠方要求一致。

15、腰部以上的口袋要拆除或縫閉，只允許用拉鏈、夾子、粘拉鏈作為襯衫、外套、實驗室工作服或工作服的扣件。

16、如果有關于著裝與穿鞋的規(guī)定存在，在微生物敏感區(qū)域工作的員工禁止把公司的服裝與鞋子穿到廠區(qū)之外。不用時，此類服裝應以衛(wèi)生的方式貯存（如用衣架或衣鉤）。

17、在GMP區(qū)域內工作的職員在下列情況下一定要洗手：在進入GMP以前；每次去盥洗室、洗手間、午餐室以及休息室重返GMP以前；在接觸產品或與產品接觸表面以前；其他任何雙手被弄臟或污染的時候，雙手都應經(jīng)清洗和消毒處理。此外，在微生物敏感區(qū)域工作的職員一定要先洗手后消毒；如果看到手臟了，必須洗手后重新消毒。

18、在GMP區(qū)域內工作，應避免用手從事未消毒的操作。手尤其不能用于：撓頭部或身體，摸臉或擦額頭，把手指放在口、鼻或耳里/上。

19、如果手直接接觸產品或與產品相接觸的表面時，不能使用護手霜。如果不違反工作條件和規(guī)章制度，可以使用無香味的護手霜外面戴上被認可的手套。

指甲必須保持潔凈，適當修剪，毫無裝飾（如假指甲或指甲油）。在GMP區(qū)域內工作的員工禁止使用假指甲。20、手上有劃傷或其它傷害的職員務必保護好傷口，使其保持清潔不受感染。只要傷口用不滲透的消毒材料包扎好就允許他們在生產線上工作，在使用金屬探測器的廠區(qū)膠帶必須可金屬探測的。

敬請各部門，各車間根據(jù)要求高度關注進行整理備查。

2011

年3月15日 李寶強整理