第一篇：飲酒5原則 保肝不肥胖

飲酒5原則 保肝不肥胖

來源：太歲肉靈芝養(yǎng)殖 http://taisui.b2bvip.com/

炎炎夏日，想來杯啤酒清爽一下；朋友家人聚餐，想喝點酒助興。卻又擔心飲酒不當，酒精肝、啤酒肚找上門。其實只要在飲酒習慣和方法上下點功夫，就不用擔心健康問題啦。快來學習飲酒5原則吧！

一個夏季過去后，很多愛喝啤酒的人都會挺起來大大的啤酒肚，那么喝酒為什么會發(fā)胖呢？

一、酒精含有較高熱量，而且酒精會阻礙體內(nèi)脂肪的燃燒，因為身體會優(yōu)先代謝酒精；

二、飲酒促進食欲，而且酒精麻痹飽腹中樞神經(jīng)，讓你沒有飽腹感，一直吃到酒席結(jié)束；

三、飲酒后，肝臟忙于酒精代謝，體內(nèi)其它正常代謝減慢，造成脂肪堆積。

如何喝酒才能既盡興又不傷身呢，在飲酒習慣和方法上下點功夫吧，讓我們一起學習飲酒5原則，暢飲不傷身。

1.酒前來點牛奶和咖啡

酒前來點牛奶和咖啡

喝酒前，一定要對肝臟和胃黏膜做好保護，如果空腹飲酒，會使胃腸和肝臟處于無保護狀態(tài)，對身體傷害極大，而且也更容易醉酒。

牛奶不僅能減緩酒精吸收速度，還能保護胃黏膜不受刺激。每次不用多飲，喝100毫升左右的牛奶就能起到作用。另外咖啡也是不錯的選擇?？Х饶艽龠M肝臟機能，溶解中性脂肪，防止脂肪肝產(chǎn)生，飯前搭配適量的運動，可以提高身體代謝能力，燃燒體內(nèi)一部分脂肪。

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2.最大飲酒量：不超過40克

最大飲酒量：不超過40克

《中國居民膳食指南（2007）》建議：盡可能飲用低度灑，并控制在適當?shù)南蘖恳韵?，建議成年男性一天飲用酒的酒精量不超過25g，成年女性一天飲用酒的酒精量不超過15g。孕婦和兒童青少年應(yīng)忌酒。

解放軍302醫(yī)院專家陳國鳳介紹：男性每日飲酒不要超過40克，如果連續(xù)5年都超過這個量，或者兩周內(nèi)有大量飲酒史（每日飲酒精量大于80g），就會出現(xiàn)肝臟損害。女性攝入酒精量為男性的一半為宜，否則，女性比男性更易出現(xiàn)肝病。（科學時報）

飲酒量應(yīng)盡量少，如果實在無法推辭，也不要超過每日最大飲酒量，否則會對肝臟造成損傷。

每日飲酒最大量（男性）：

50°白酒100毫升，10°紅酒500毫升，5°啤酒1000毫升，雞尾酒200毫升，日本清酒2壺。

每日飲酒最大量（女性）：

50°白酒50毫升，10°紅酒250毫升，5°啤酒500毫升，雞尾酒100毫升，日本清酒1壺。

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3.與水交替飲用

與水交替飲用

與水交替飲用，會減少一半的酒精攝入量。稀釋體液，幫助酒精代謝，加速體內(nèi)新陳代謝，增加尿量，將酒精及時排除體外，減少肝臟負擔，并有效防止第二天的宿醉。但要注意不要喝冰水，否則會加重胃腸刺激。

4.喝酒不要太猛

喝的太猛太快容易飲酒過量，也會加劇對胃腸和肝臟的刺激。頻繁干杯，讓身體沒有休息的時間，更容易醉。

建議：控制飲酒速度

小口飲酒，每次小酌后停留2分鐘左右，再飲用下一口酒。慢慢飲酒可以感知是否飽腹，防止飲酒過量的同時可以控制食量，一石二鳥。喝完一杯，停下來，聊天吃菜喝湯，給胃腸和肝臟緩解的時間。

5.選好下酒菜

首選清淡蔬果

首選清淡蔬果

選擇含有豐富植物纖維的蔬果類，熱量低，容易產(chǎn)生飽腹感，可以促進身體對酒精和糖分的分解吸收，減少醉酒的同時，防止脂肪形成。建議以清淡口味為主，可以適當少量攝取咖喱等口味較重的食物中和。

主食要少、溫湯要多

盡量避免食用主食，如果需要，就在酒席最后少量攝取。與白飯和拉面相比，低卡路里的溫熱湯品是非常好的選擇，不僅可以飽腹，同時溫熱湯品使體溫上升，加強促進新陳代謝?？梢赃x擇貝類等對于肝臟有保護作用的食材湯料。

海鮮幫助肝臟消化

酒席上，控制卡路里攝取量的同時，不要忘記對肝臟的關(guān)愛，選擇可以輔助肝臟消化的食譜。烏賊、魷魚、貝類等海鮮食物中含有?；撬?，可以幫助肝臟進行消化運動。同時動物肝臟含有豐富的維他命B群，對身體健康也是非常有好處的。

小貼士：雞尾酒也會醉

由于雞尾酒含有較高的糖分，口感比較柔和，受到許多女性的追捧。很多人認為喝雞尾酒不會導致醉酒，所以將其當做飲料，大量飲用。

其實許多雞尾酒是選擇帶有甜味而芳香的烈酒進行調(diào)制的，搭配果汁等，一杯會含有非常高的熱量，在不知不覺中讓你沉迷酒精的陷阱。

所以為了避免過度熱量的攝取及肥胖的產(chǎn)生，選擇口味比較清淡的，保護肝臟類的雞尾酒，慢慢的品嘗，小口飲用最佳。

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第二篇：不違規(guī)飲酒承諾書

不違規(guī)飲酒承諾書

為進一步改進工作作風切實提高工作效率，根據(jù)縣委辦、政府辦《關(guān)于嚴禁工作日飲酒的通知》要求，本人鄭重承諾如下：

一、不在國家規(guī)定的工作日（含節(jié)假日值班、執(zhí)勤）午間飲用一切含酒精的飲品；

二、不在工作日晚間、公務(wù)活動飲酒（含工作日和非工作日），如果確因工作需要飲酒，按規(guī)定程序報備；

三、因私飲酒不酗酒、不纏酒、不酒后滋事；

四、不接受任何可能影響公正執(zhí)行公務(wù)的宴請；

五、作為一名教師，我要認真落實縣委辦、縣政府辦的要求，嚴格要求自己，保證不出現(xiàn)違規(guī)飲酒事件。

如違諾，愿意接受組織的任何處理。

承諾人：

承諾時間：2016年12月7日

第三篇：熬夜后護膚保肝之道

熬夜~保肝護膚之道~

一、重視“晚餐”營養(yǎng)

1、晚餐多吃富含膠原蛋白的食物如豬蹄等；口服1～2片維生素C片；吃1-2種水果（富含VC）；另外膠原蛋白和VC的營養(yǎng)套餐是我的最愛。這些食物都有利于皮膚恢復(fù)彈性和光澤。

2、多吃健眼的食物。對視力有益的食物：桂圓肉、山藥、胡蘿卜、菠菜、蕃薯、芋頭、玉米、動物肝臟、牛肉、桑椹、紅棗、大白菜、西紅柿、黃花菜、空心菜、枸杞子及各種新鮮水果等。

我的做法是：喝一杯桑椹子茶。中醫(yī)認為，桑椹性味甘寒，具有補肝益腎、生津潤腸、烏發(fā)明目等功效。桑椹子被醫(yī)學界譽為“21世紀的最佳保健果品”，常吃能顯著提高人體免疫力，具有延緩衰老、美容養(yǎng)顏的功效。

3、杜絕吃辛辣食品和酒精類飲料，防止皮膚中的水分過度蒸發(fā)。

二、補充肝的供血

每天吃一勺當歸粉。當歸粉最適合長期在電腦前工作的上班族和熬夜族。中醫(yī)講“久視傷肝”，看久了電腦屏幕會傷肝的，而當歸補血效果特別快，無副作用，能直接改善肝的供血，最好能長期堅持吃當歸粉，對身體會有很大的益處。

三、給足充沛的水分

保持室內(nèi)空氣通暢并有一定的濕度。我的辦公桌上長年放一臺加濕器，以改善空氣的濕度。如果無法改變身處的環(huán)境質(zhì)量（如酒吧、飯店、工廠生產(chǎn)線等），就要在護理上用心了——使用含有充足水分和養(yǎng)分的乳液，易于皮膚吸收。

四、重視穴位按摩

平時要多眨眼睛，促進眼淚的分泌，可避免眼睛干澀；眼睛在長時間近距離使用后，宜移動眼睛，練習一下看近再看遠處，使眼球旁肌肉放松，避免眼睛疲勞；穴位則宜多按摩印堂、睛明、太陽、風池、百會等穴、或由眉毛的內(nèi)側(cè)往外側(cè)按摩亦有利視力保健。

五、“晚睡”卻不“晚洗”

皮膚的作息時間是在晚上10∶00～11∶00點之間進入晚間保養(yǎng)狀態(tài)。我總是創(chuàng)造條件在這個時段內(nèi)進行一次皮膚清潔和保養(yǎng)。用溫和的潔面用品清潔之后，涂抹含有充足水分和養(yǎng)分的保濕營養(yǎng)乳液。這樣，皮膚在下一個階段雖然不能正常進入睡眠，卻也能正常得到養(yǎng)分與水分的補充。

六、熬夜過程中的注意事項

1、熬夜的時候我們會感覺很累，但是無論多累，中間最好不要上床休息，就像機器一樣，突然開突然關(guān)的，對身體非常不好，一定要等事情忙完再休息。

2、若困乏的時候事情還沒有忙完，則可喝咖啡或茶水等有一定的刺激性的飲品來提神，但要注意應(yīng)熱飲，濃度不要太高，以免傷胃。

3、熬夜時，大腦需氧量會增大，應(yīng)時時做深呼吸。

4、事情忙完后，一定要收心，即使不睡覺，也要坐在椅子上收心。

七、熬夜后的補救措施

1、睡前或起床后利用五至十分鐘敷一下臉（可使用保濕面膜），來補充缺水的肌膚。

2、起床后洗臉時利用冷、熱交替剌激臉部血液循環(huán)。

3、涂抹保養(yǎng)品時，先按摩臉部五分鐘。

4、早上起床后先喝一杯枸杞茶，有補氣養(yǎng)身之效。

5、做個簡易柔軟操，活動一下筋骨，讓精神旺起來。

6、早飯一定要吃飽，但是不能吃涼的食物。

第四篇：常見保肝護肝藥物總結(jié)

常見保肝護肝藥物總結(jié) 核心提示：常見保肝護肝藥物有哪些？肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器，對于一些肝損傷嚴重的肝病患者，適當?shù)某砸恍┍８巫o肝藥物可以調(diào)節(jié)肝功能，但應(yīng)遵循乙肝用藥原則。否則過分強調(diào)保肝護肝藥物的應(yīng)用，不僅會造成經(jīng)濟上的浪費，還會增加肝臟負擔。

常見保肝護肝藥物有哪些？肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器，在重要生物合成、生物轉(zhuǎn)化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起著重要作用，因此對于一些肝損傷嚴重的肝病患者，適當?shù)某砸恍┍８巫o肝藥物還是可以的，但應(yīng)遵循乙肝用藥原則。否則過分強調(diào)保肝護肝藥物的應(yīng)用，不僅會造成經(jīng)濟上的浪費，還在一定程度上加重肝功能的負擔。

那常見的保肝護肝藥物有哪些?

一、降酶藥：肝炎靈、百賽諾、聯(lián)苯雙酯、甘草甜素

百賽諾、聯(lián)苯雙酯：基本為單純降血清肝酶藥物，停藥復(fù)升。

肝炎靈：是山豆根提取物，另含少許苦參，臨床降酶效果較著，但易停藥后復(fù)升。苦參尚有弱抗病毒作用(但氧化苦參堿含量最高者為另一藥：博爾泰力)

甘草甜素：促進膽色素代謝，降低轉(zhuǎn)氨酶，同時具有抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)及保護膜結(jié)構(gòu)等作用。肝功能好轉(zhuǎn)后應(yīng)逐漸減量，合并高血壓的患者應(yīng)慎用。

二、退黃藥：思美泰、茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂、熊膽膠囊、熊去氧膽酸

思美泰：即腺苷蛋氨酸，在體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基生化過程中起著關(guān)鍵的作用。對于維持肝細胞膜完整性、流動性具有意義。用于治療非梗阻性肝內(nèi)膽汁淤積性肝炎，退黃作用顯著，同時有促進肝功能恢復(fù)的作用。因含琉基可能增加硫醇含量，肝性腦病時慎用。

三、其他保肝護肝藥物：凱西來、還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭、古拉定)、磷脂酰膽堿(肝得健、易善復(fù))、水飛薊類(益肝靈、水林佳)

凱西來(硫普羅寧)：為2-琉基丙酰基甘氨酸，提供活性琉基基團，故能夠促進肝臟功能恢復(fù)。因琉基有可能增加硫醇、甲硫醇產(chǎn)生，故肝性腦病時慎用。

水飛薊類：對細胞膜結(jié)構(gòu)及細胞代謝有穩(wěn)定作用，能對抗肝細胞的壞死，減輕脂肪變性，促進蛋白合成，抑制丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高，可用于治療各型病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎。

四、改善肝臟供血的藥物：丹參、凱時(PGE1)

丹參：有活血化瘀、養(yǎng)血安神之功效。近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹參能改善肝內(nèi)微循環(huán)、降低血液黏滯度、降低肝門靜脈壓力、調(diào)節(jié)免疫功能、促進肝細胞再生、抗肝纖維化并使早期形成的肝纖維溶解及抗腫瘤的作用?？勺鳛橹委熂毙渣S疸型肝炎、慢性肝炎、重型肝炎及淤膽型肝炎最基本藥物之一。

五、幫助肝臟減輕負擔和增加肝臟營養(yǎng)的藥物

肝臟承擔著造血、排毒、新陳代謝的功能。當患者的肝臟不堪重負時，就會引發(fā)全身的一系列疾病。附一肝泰樂(葡萄糖醛內(nèi)脂)、維生素C，復(fù)合維生素B等均能幫助肝臟減輕負擔。

肝臟的營養(yǎng)主要有葡萄糖、芳香氨基酸、肌苷。因此如果保肝藥中還有這些元素均可以增加肝臟營養(yǎng)，起到保肝護肝的作用。

保肝護肝藥物治療乙肝好嗎？

長沙方泰肝病醫(yī)院專家表示，保肝藥物也許對于一些患者來說具有很好的療效，但卻不能阻止病毒對肝臟的進一步損害，更重要的是保肝護肝藥物并不能清除乙肝病毒，只是暫時的抑制病毒。最重要的是，長期使用保肝類藥物或用藥不當還可能發(fā)生病毒變異耐藥的危險，加劇肝臟損害和病情的嚴重程度。因此專業(yè)的肝病醫(yī)院一般建議患者在使用藥物前先進行病毒變異耐藥檢測，通過該項檢查可以知道患者肝臟損傷程度、病情發(fā)展情況以及對藥物的敏感度等，科學的判斷病情選擇最好的乙肝藥物治療。

最后專家提醒：過多的保肝護肝藥物不僅對肝細胞的保護及修復(fù)無增強作用，反而會增加肝細胞的負擔，因為多數(shù)藥物都是經(jīng)肝臟代謝的，因此護肝藥的應(yīng)用不是越多越好。乙肝患者在服用藥物時最好在乙肝病毒變異耐藥檢測的基礎(chǔ)上，有專業(yè)肝病醫(yī)生的指導下用藥，避免亂用藥物導致病情復(fù)雜惡化。

治療乙肝最好的藥物推薦北京東方肝泰911生物療法

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北京東方肝泰肝病醫(yī)學研究院是一所治療肝病的專業(yè)醫(yī)院，也是我國首家成立的肝病研究型機構(gòu)。對肝病治療的問題有著深刻的研究和一整套的診療服務(wù)，該院采取的911生物療法在臨床上取得了巨大的成功，治愈了無數(shù)的肝病患者。

治療乙肝沒有特效藥

肝病專家強調(diào)，當然，防止意外發(fā)生最好的辦法就是將危險消滅于萌芽，對乙肝患者而言，就需要積極治療，乙肝治療需要到正規(guī)大醫(yī)院進行肝功能和病毒DNA檢查，針對檢查結(jié)果，對癥施治。目前，全世界治療乙肝最權(quán)威的治療方法是911生物療法，它是最新乙肝治療方法，該治療方法已經(jīng)國內(nèi)多家大醫(yī)院的臨床實踐，最新乙肝治療方法轉(zhuǎn)陰率比傳統(tǒng)乙肝藥物治療高3-5倍，有效率比傳統(tǒng)藥物治療乙肝高4-6倍。

911生物療法打破藥物治療乙肝的局限性

據(jù)北京東方肝泰肝病醫(yī)學研究院專家介紹，生物工程技術(shù)與基因工程技術(shù)是目前國際上最具應(yīng)用前景的高科技治肝技術(shù)，它擺脫了藥物治療的傳統(tǒng)模式，采用體外光波技術(shù)，利用生物磁場效應(yīng)分離肝臟中的乙肝病毒，根據(jù)索引出的病毒繁殖復(fù)制模版配對相對應(yīng)的生物針劑，全面徹底的清除人體內(nèi)乙肝病毒。特有的生物活性成分達到了修復(fù)受損肝細胞與提高患者免疫力的作用，達到最終的治愈目的。

911生物療法治療肝病安全見效快

首先，911生物療法引進了國際最先進的高效電磁病毒分離治療儀，達到了檢測治療的一體化，達到科學規(guī)范的標準。通過體外光波技術(shù)，在對人體無任何影響的情況下，進行深度檢測與治療。生物活性藥物為純天然的活性成分，對機體沒有任何副作用，也不會如藥物般使患者出現(xiàn)免疫耐受性的狀況。生物活性成分易于與人體細胞的有機結(jié)合，直達病毒核心，清除殺死人體內(nèi)的乙肝病毒，迅速瓦解肝炎病毒對肝臟的繼續(xù)損害，3個療程即可達到治愈目的。

北京東方肝泰肝病醫(yī)學研究院以其一流的管理、一流的技術(shù)、一流的服務(wù)在全省范圍內(nèi)名聲鵲起。醫(yī)院秉承“明德至善、博學至精、聚萃鼎新、福澤民眾”的辦院宗旨，以創(chuàng)辦全面應(yīng)用高新技術(shù)的現(xiàn)代化醫(yī)院為目標，銳意進取，開拓創(chuàng)新，此項技術(shù)的成功研究是我國在醫(yī)學領(lǐng)域的重大突破。此次在成功應(yīng)用于肝病治療，是一個革命性進步，標志著我國在治肝技術(shù)上取得突破性進展。

據(jù)統(tǒng)計2011年北京東方肝泰肝病醫(yī)學研究院共接診全國肝病患者5萬余例，治愈率達85.2%以上，給廣大肝病患者帶來了福音，2012年為響應(yīng)國家號召再次解決全國肝病患者看病難，看病貴，治得好病，治的起病的問題，在國家紅十字總會，中華慈善總會，中國肝病防治基金會，國家疾控中心，中國醫(yī)學科學院的大力支持下，北京東方肝泰肝病醫(yī)學研究院現(xiàn)再次擔任國家肝病基金會委托舉辦“萬人肝病康復(fù)工程”,國家肝病基金會將在2012年增加1000份救助指標，共發(fā)放4000份救助指標到我院，凡撥打全國肝病救助專線010-67975957獲得救助指標的患者，即可享受國家肝病救助金4000元，還可享受最新生物乙肝轉(zhuǎn)陰針劑，費用一律減免15%。

現(xiàn)在的乙肝治療藥物比較多，常用的是西藥治療乙肝，像核苷類抗病毒藥物，干擾素等都是常用的治療藥物，還有一些保肝降酶藥等，但是乙肝治療用藥不能亂用，用藥之前一定要結(jié)合病情做全面的檢查，然后才能對癥治療，建議你先去江西正規(guī)醫(yī)院做個檢查，推薦你去武警江西總隊醫(yī)院肝病治療中心做檢查，那里不但有先進的檢測設(shè)備，而且武警江西總隊醫(yī)院肝病治療中心還是省市醫(yī)保定點單位，為乙肝患者提供最好的檢查和治療服務(wù)。3.有效抗乙肝病毒藥物：

3.1a-干擾素：

1992年，美國食品與藥品管理局(FDA)批準a-干擾素應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎病人，兼有抑制病毒復(fù)制及免疫增強功能，推薦劑量為每次皮下注射5百萬單位，每周3次，療程至少6個月。此類藥物目前有進口藥物“干擾能”、“羅繞素”、“惠福仁”及國產(chǎn)藥物“賽若金”、“運德素”、“安達芬”、“因特芬”等。

療效較好指標包括：治療前血清HBVDNA水平低于200pg/mL，血清ALT在100U/L以上，肝臟組織學檢查提示明顯炎癥活動，女性，病史中有急性肝炎歷史，病毒持續(xù)感染時間較短，非母嬰傳播，非病毒變異。

可能不良反應(yīng)有：感冒樣癥狀，骨髓抑制(表現(xiàn)為外周血白細胞數(shù)、血小板數(shù)下降)，食欲減退，消瘦，脫發(fā)，精神抑郁等。

3.2拉米夫定：

拉米夫定(我國商品名為“賀普丁”)是美國FDA于1998年12月批準應(yīng)用于治療乙肝病毒的另一種藥物，只有抑制病毒復(fù)制功能，推薦治療方案為每次口服100mg，每天1次，療程至少1年。

可能不良反應(yīng)：目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

注意事項：治療9個月后需檢查病毒變異，防止耐藥情況發(fā)生

3.3泛昔洛韋：

泛昔洛韋(商品名為“麗珠風”)為另一類核苷類似物，作用機制類似拉米夫定，推薦方案為每次口服0.5g，每天3次，療程至少4個月。

3.4免疫調(diào)節(jié)劑：

胸腺肽a1(商品名為“日達仙”)為免疫增強劑，通過增強對乙肝病毒的免疫作用而發(fā)揮抗病毒作用，一般與a-干擾素或拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，推薦方案為每次皮下注射1.6mg，每天1次，連續(xù)4天后改為每周2次，療程4-6個月。

4.注意事項：治療期間監(jiān)測血清ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，在專業(yè)醫(yī)師指導下治療。

慢性肝炎治療的成功不可能是畢其功于一役，無論是抗病毒治療或是抗肝纖維化治療，都要進行1年以上時間。治療方案一旦確立，患者應(yīng)該認真執(zhí)行，如果療程不到就擅自停藥就有可能造成前功盡棄。目前尚無一種藥物能夠在短時間內(nèi)將肝炎病毒統(tǒng)統(tǒng)消滅，最好的抗病毒藥物也只能有限度地抑制肝炎病毒，通過長期抑制肝炎病毒，阻止其復(fù)制過程，最大限度消耗病毒儲備?？估w維化治療更是需要長期用藥，通過中藥活血化瘀、軟堅散結(jié)達到降低膠原合成，抑制纖維化的貯脂細胞增殖，達到抗肝纖維化目的。這個過程是十分緩慢的、循序漸進的。絕不能擅自頻繁更換治療方案，治療要有耐心，中間環(huán)節(jié)出現(xiàn)任何問題，都要和專家商量解決。

目前許多乙肝聯(lián)合治療并沒有獲得公認，療效并沒有得到提高，但是一經(jīng)聯(lián)合治療，費用就會大幅度攀升，這樣并不可取，例如干擾素聯(lián)合拉米夫定，并不提高療效。

數(shù)百種保肝降酶藥物中，甘利欣注射液、肝得寧、肝炎靈的療效好，同時價格低廉，適合廣大患者使用。同一種藥物，各地批發(fā)價、零售價等相差較大，需要貨比三家，選擇真貨且價格便宜者。如果治療方案已經(jīng)確定，療程時間較長，藥物價格偏貴，患者可以通過藥品生產(chǎn)單位或某些正規(guī)批發(fā)單位，聯(lián)系到貨真價實的藥物。乙肝治療現(xiàn)狀知幾多？ << 乙肝文章排行榜

2008-9-19

39健康網(wǎng)社區(qū)

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美國Hollinger報告，乙肝病毒呈全球性分布，據(jù)統(tǒng)計，世界上大約有3.5億HBV慢性攜帶者。每年大約有100萬人死于HBV引起的疾病。

有效治療的目標是：①抑制病毒復(fù)制和清除病毒;②減輕癥狀;③減輕炎癥，改善肝功能;④預(yù)防進展為肝硬化和肝細胞癌;⑤提高病人的生存率。目前有很多治療慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)、細胞因子、抗纖維化、反義寡核苷酸、核酶等。治療有效的定義為，用非PCR技術(shù)檢測，HBV DNA從血中持久清除，HBeAg陰轉(zhuǎn)、出現(xiàn)抗HBe，ALT值降至正常。當感染由復(fù)制期轉(zhuǎn)為整合期時，通常的結(jié)局是緩解而非治愈。在美國，干擾素和拉米夫定是目前唯一批準用于治療乙肝的藥物。

干擾素 最近一項15個研究的薈萃分析，評價了干擾素的療效。與未治療的對照組相比，HBsAg陰轉(zhuǎn)率高6%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率高21%。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為20%(檢測閾為1.5～30.0pg/ml或50～100萬拷貝/ml)。如用PCR檢測，則HBV DNA陰轉(zhuǎn)率將降低。干擾素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是較好的治療方案。治療有效的預(yù)測因子是治療前病毒負荷量低(HBV DNA80%。

如延長拉米夫定治療時間(>6個月)，有15%～30%的病人HBV YMDD位點出現(xiàn)突變，這導致拉米夫定療效下降。對拉米夫定有效的最好預(yù)測因子是基線ALT水平高于正常值上限兩倍，而ALT正常患者的療效并不比對照組好。HBV DNA水平不是HBeAg陰轉(zhuǎn)的預(yù)測因子，治療20周內(nèi)病人HBV DNA降至1萬拷貝/ml以下者，有效的可能性較大。

最佳劑量為100mg/日，盡管較大劑量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治療3～6個月后，HBV DNA清除率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率相似。一項亞洲的研究顯示，延長拉米夫定的療程至3年，可使HBeAg陰轉(zhuǎn)率升至65%。

聯(lián)合治療 在近期的一些研究中，干擾素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率達29%;與之相比，單用一種藥的有效率為18%～19%，但差異無統(tǒng)計學顯著性。

反義寡脫氧核苷酸和核酶 反義寡脫氧核苷酸通過在HBV DNA的正反義兩鏈之間形成雜交，而阻斷基因的表達。在最近一項研究中，反義寡脫氧核苷酸使Pekin鴨DHBV的復(fù)制與基因表達受到長期抑制。核酶代表抑制病毒復(fù)制的另一種分子機制，它們是反義寡脫氧核苷酸催化劑，后者能在特定位點切割RNA。

免疫調(diào)節(jié) 急性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸依賴于宿主抗病毒反應(yīng)的質(zhì)量和強度，確切地說，感染肝細胞內(nèi)的HBV可能是被細胞毒性T淋巴細胞(CTL)清除的，其可能機制為：①抗原活化CTL直接殺死HBV，并導致感染肝細胞破壞;②CTL分泌細胞因子(IFN-γ和TNF-α)通過非細胞溶解方式清除HBV導致病毒破壞(不破壞肝細胞)，通過抑制病毒復(fù)制和基因表達清除大量肝細胞內(nèi)的HBV。耐受是病毒特異性的而非普遍的免疫抑制。許多實驗研究提示CD8+、MHC Ⅰ型CTL能從感染的細胞中清除病毒。因此，可用T細胞HBeAg抗原決定簇疫苗治療慢性HBV感染者。

胸腺素α-1可增加內(nèi)源性IFN-α和γ水平，同時也增高IL-2，它還可增加IL-2受體的表達，增強CD3、CD4、CD8和NK細胞的增殖與活性。在感染HBV的鴨肝細胞，胸腺素α-1似乎可減少病毒的復(fù)制，特別在病毒蛋白表達水平。其安全性很好，但需皮下注射。綜合4項研究結(jié)果表明，183例患者治療6個月(1.6mg每周2次)后36%的病人HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT降至正常。相比之下，111例未治療對照組病人僅19%的病人有效。莊輝:我國乙型肝炎防治現(xiàn)狀及目標

發(fā)表者：趙建學(訪問人次：497)莊輝:我國乙型肝炎防治現(xiàn)狀及目標

我國屬乙型肝炎高地方性流行區(qū)。據(jù) 1992 年全國病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查結(jié)果，慢性乙型肝炎病毒感染者約 1.2 億，其中慢性乙型肝炎患者約 3000 萬例，每年死于肝硬化和肝癌等乙型肝炎相關(guān)疾病人數(shù)達 30 余萬例。乙型肝炎是我國當前和今后相當長時期內(nèi)危害人民健康、阻礙社會經(jīng)濟發(fā)展、影響社會和諧和穩(wěn)定的重要因素，已成為嚴重危害我國人民健康的公共衛(wèi)生問題。江蘇省中醫(yī)院肝病中心（感染科）趙建學

一、預(yù)防

我國衛(wèi)生部于 1992 年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理。2001 年 12 月國務(wù)院正式批準將乙型肝炎疫苗納入兒童計劃免疫，要求各省市自治區(qū)從 2002 年起，除收取少量手續(xù)費外，給所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗。按照 2005 年 3 月制訂的計劃免疫條例，自 2005 年 6 月 1 日起，所有新生兒乙型肝炎疫苗免疫完全免費。經(jīng)過近15 年的努力，我國一般人群尤其是 15 歲以下兒童，乙型肝炎病毒感染率明顯下降。

據(jù) 2002 年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查表明，5 歲以下兒童的乙型肝炎表面抗原攜帶率已由原來 9.7% 降至 3.2%。但按衛(wèi)生部提出的到 2010 年 5 歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率降至 1% 以下、總?cè)巳阂倚透窝妆砻婵乖瓟y帶率降至 7% 以下的目標，仍有一定差距。

主要問題是：①目前我國只實施對新生兒的乙型肝炎疫苗免疫，而對廣大兒童和高危人群仍未制訂乙型肝炎疫苗的免疫策略；②對乙型肝炎表面抗原陽性母親所生新生兒只用乙型肝炎疫苗免疫，而未用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合免疫；③目前我國乙型肝炎疫苗的劑型較單一，不能滿足不同類型高危人群免疫的需要；④對乙型肝炎疫苗預(yù)防效果的評價體系尚不夠完善。

因此，在預(yù)防方面：①急需研究符合我國乙型肝炎流行病學特點的最佳免疫策略；②研制應(yīng)用于不同人群的新劑型乙型肝炎疫苗；③研制免疫針次少但效果更好的新型乙型肝炎疫苗；④建立標準化的乙型肝炎疫苗體液免疫和細胞免疫檢測方法和體系，正確評價我國乙型肝炎疫苗接種的保護效果及其免疫持久性。

二、治療

大量的研究證明，抗乙型肝炎病毒治療，可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，降低病毒載量，改善肝功能，減緩肝臟的炎癥、壞死和纖維化，改善患者的生活質(zhì)量，降低傳染性，并可減少肝臟失代償、肝硬化和肝癌的發(fā)生率。國際上已研發(fā)和正在研發(fā)多種抗乙型肝炎病毒的藥物。目前主要有以干擾素類為主的免疫調(diào)節(jié)劑和針對 HBV DNA 多聚酶的核苷(酸)類似物兩大類，雖有一定療效，但尚不滿意，多數(shù)患者不能被治愈。干擾素雖可使少數(shù)患者 HBsAg 消失或血清學轉(zhuǎn)化，但費用較高，需要注射，且有一定不良反應(yīng)；核苷(酸)類似物則作用于 HBV DNA 聚合酶，只能抑制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒和 HBV cccDNA，且長期應(yīng)用易導致病毒耐藥變異，如拉米夫定治療 1、2、3、4、5 年時，其耐藥變異發(fā)生率分別為 24%、38%、49%、67% 和 70% ；阿德福韋酯治療 1、2、3、4、5 年時，其耐藥變異發(fā)生率分別為 0%、3%、11%、18% 和 29%[6]。因此，亟待開發(fā)新的更有效且耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物。

HBV 感染的徹底清除最終要通過機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。但人感染 HBV 后，病毒通過一系列機制抑制機體的特異性免疫應(yīng)答。因此，在研發(fā)新的抗病毒藥物的同時，應(yīng)研究 HBV 對機體的免疫抑制機制，并發(fā)展新型有效的免疫療法，以進一步提高療效，降低病死率。近年來，國內(nèi)外發(fā)展了 CIK 細胞療法、DC 疫苗療法、基因疫苗療法和治療性蛋白疫苗療法等新的免疫療法，已有良好的基礎(chǔ)，顯示免疫治療結(jié)合抗病毒藥物治療有較好的應(yīng)用前景。但是，對這些治療方法的應(yīng)用研究還不夠充分，缺少大規(guī)模的長期臨床驗證。對現(xiàn)有的治療藥物也缺乏良好設(shè)計的聯(lián)合治療和個體化治療研究，尚無適合我國乙型肝炎患者特點的并經(jīng)過優(yōu)選的治療方案。

我國在慢性乙型肝炎治療性疫苗研究方面取得了一定進展。目前已有 4 種乙型肝炎治療性疫苗正在進行臨床試驗。在重型乙型肝炎治療方面也取得了重要進展，建立了一套治療技術(shù)和規(guī)范，在救治重型乙型肝炎(肝衰竭)患者，降低病死率等方面起到了重要作用。人工肝和肝移植技術(shù)的廣泛應(yīng)用，顯著提高了重型乙型肝炎(肝衰竭)和肝癌患者的生存率。

因此，目前在乙型肝炎的治療方面，要進一步優(yōu)化現(xiàn)有抗病毒藥物的治療方案，預(yù)防病毒耐藥變異的發(fā)生； 研發(fā)作用于不同靶點的新型抗病毒藥物； 研發(fā)新的免疫療法，如 CIK 細胞療法、DC 疫苗療法、基因疫苗療法和治療性蛋白疫苗療法等；研發(fā)治療性乙型肝炎疫苗；研究治療重型肝炎(肝衰竭)的新策略、新技術(shù)和新方法，進一步提高重型乙型肝炎(肝衰竭)療效，降低病死率。

三、乙型肝炎自然史及轉(zhuǎn)歸

關(guān)于乙型肝炎病毒感染自然史及臨床轉(zhuǎn)歸的資料，主要來自歐美國家和我國臺灣和香港等地，多為小樣本回顧性研究，僅個別為前瞻性研究。我國大陸有關(guān)乙型肝炎自然史即臨床轉(zhuǎn)歸的報道很少。

與發(fā)達國家和非洲的慢性乙型肝炎患者不同，我國大多數(shù)慢性乙型肝炎患者是在新生兒或嬰幼兒時期感染，易引起對 HBV 抗原的免疫耐受，治療效果相對較差，易發(fā)展成肝硬化和（或）肝癌。我國流行的乙型肝炎病毒基因型與歐美國家也不同，主要為 C 型、B 型和 B/C 混合型感染。不同基因型可能與抗病毒治療的應(yīng)答率和預(yù)后有關(guān)。但我國尚缺乏系統(tǒng)的大樣本前瞻性研究，對乙型肝炎病毒不同基因型，亞型及準種的臨床意義也缺乏了解。因此，有必要開展以社區(qū)人群為基礎(chǔ)和以醫(yī)院臨床病例為基礎(chǔ)的乙型肝炎病毒感染的自然史和轉(zhuǎn)歸研究，以便為深入了解乙型肝炎的發(fā)病機制、優(yōu)化現(xiàn)有治療方案、制定合理的治療策略及探索新的治療方法提供科學依據(jù)。

四、發(fā)病機制

人感染 HBV 后，一般可分為免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復(fù)制期。免疫耐受期的特點是 HBV 復(fù)制活躍，血清 HBsAg 和 HBeAg 陽性，HBV DNA 滴度較高(>105 拷貝 /ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清 HBV DNA 滴度 >105 拷貝 /ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為 HBeAg 陰性，抗-HBe 陽性，HBV DNA 檢測不到(PCR 法)或低于檢測下限，ALT/AST 水平正常，肝組織學無明顯炎癥。但在青少年和成人期感染 HBV，一般無免疫耐受期，一開始即為免疫清除期，表現(xiàn)為急性乙型肝炎，其中僅 5% ～ 10% 發(fā)展成慢性。但其確切的發(fā)病機制仍不了解。今后應(yīng)加強以下幾方面的研究：① 研究乙型肝炎發(fā)生、發(fā)展和演變過程中的免疫應(yīng)答規(guī)律及機制，研究抗病毒免疫應(yīng)答與慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化與肝癌的相互作用；②研究兒童和成人慢性乙型肝炎病毒感染者(非活動性乙型肝炎表面抗原攜帶者、慢性乙型肝炎病毒攜帶者、急性肝炎和慢性乙型肝炎患者)的病毒固有免疫、機體免疫耐受和免疫病理學損傷的分子和細胞機制；③通過大樣本采樣檢測和分析，系統(tǒng)揭示 HBV 基因型、亞型、前 C 區(qū)或 S 區(qū)變異、宿主免疫和遺傳因素與乙型肝炎慢性化、重癥化的關(guān)系。

五、診斷

近年來，雖然我國乙型肝炎診斷試劑的品種和質(zhì)量有很大提高，但其靈敏度、特異度和重復(fù)性與國外同類試劑比較，仍有一定差距。對我國市面上銷售最廣的 3 個廠家乙型肝炎酶聯(lián)免疫試劑盒的檢測顯示，其假陽性率和假陰性率均較高，靈敏度最低者僅為 58.3%，特異度最低者為 62%。我國乙型肝炎病毒核酸定性和定量試劑盒也存在類似的問題。對新一代乙型肝炎診斷試劑研究尚處于研發(fā)階段。雖已開展對基因型、亞型和耐藥變異檢測試劑的研發(fā)，但尚無正式批準的試劑盒。因此，今后，①全面提升我國現(xiàn)有的乙型肝炎常規(guī)診斷試劑盒的水平，使其真正達到國際先進水平；②研制新一代乙型肝炎診斷試劑，包括化學發(fā)光免疫試劑盒；③研制 HBV 基因型、亞型和耐藥變異檢測試劑盒；④研究預(yù)測乙型肝炎重癥化的檢測技術(shù)和方法；⑤應(yīng)用基因芯片技術(shù)，研發(fā)具有高通量特點的高效組合篩查診斷技術(shù)，全面提升乙型肝炎的診斷和治療水平。

六、技術(shù)平臺和示范基地

國際上，許多國家已建立了國家級乙型肝炎患者血清、肝組織、病毒和細胞等資料庫，以及各種乙型肝炎實驗室檢測中心等技術(shù)平臺，對乙型肝炎預(yù)防、診斷、治療及相關(guān)研究的持續(xù)發(fā)展起了重要作用。我國肝炎病例資源豐富，研究隊伍龐大，但隸屬于不同的部門和地區(qū)，資源整合和共享存在一定難度。至今，我國尚無國家級乙型肝炎患者的血清、肝組織、病毒和細胞等資料庫，也未建立國家級乙型肝炎病原學檢測的技術(shù)平臺。由于缺乏統(tǒng)一的、標準化檢測方法，因此，我國一些乙型肝炎的研究結(jié)果難以相互比較，從而阻礙了乙型肝炎預(yù)防、診斷和治療的規(guī)范化研究。例如“十五”期間，在我國開展的一些大型乙型肝炎抗病毒藥物的臨床試驗，由于我國缺乏國家級乙型肝炎實驗室檢測平臺，我國患者的血清和肝組織標本不得不送至國外實驗室檢測。因此，為了使我國乙型肝炎的防治研究規(guī)范化和持續(xù)發(fā)展，并與國際接軌，亟待建立國家級乙型肝炎患者的血清、肝組織、病毒和細胞等資料庫，以及乙型肝炎檢測、診斷和治療的技術(shù)平臺。乙型肝炎防治進展

2011年01月19日18:32 來源：好醫(yī)生網(wǎng)站

北京大學醫(yī)學部

莊輝

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球60億人口中，約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(肝癌)。

我國屬HBV感染高流行區(qū)。2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查表明，我國一般人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約3 000萬例[2]，每年因HBV導致的肝硬化和肝癌死亡約30余萬例，新發(fā)乙型肝炎病例約50~100萬例。因此，本病是我國當前和今后相當長時期內(nèi)危害人民健康、阻礙社會發(fā)展、影響社會穩(wěn)定的重要因素，已經(jīng)成為嚴重危害我國人民健康的一個公共衛(wèi)生問題，也是我國在建立以人為本的和諧社會過程中，需要優(yōu)先解決的一個重大健康問題。

一、流行病學

全球約1/3人口有既往或現(xiàn)行感染HBV的血清學證據(jù)。但世界各國HBV流行率地區(qū)差異較大，在發(fā)達國家慢性HBV感染流行率低于1％，HBV總感染率為5％－7％，多數(shù)為高危成年人群感染，包括靜脈內(nèi)濫用毒品者、有多個異性伴侶者、男同性戀者和醫(yī)務(wù)工作者；在東南亞和非洲次撒哈拉地區(qū)慢性HBV感染流行率高達8％以上，主要是圍生期或幼兒期傳播。由HBsAg和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)雙陽性母親所生嬰兒發(fā)生圍生期傳播的危險性最高，于6月齡時約70％－90％發(fā)生HBV感染，其中約90％發(fā)展成慢性[3]；HBsAg陽性但HBeAg陰性母親所生嬰兒發(fā)生圍生期傳播的危險性僅為10％－40％，其中約40％－70％發(fā)展成慢性。HBsAg 陽性(HBeAg陽性或陰性)母親所生嬰兒，如在圍生期未感染HBV，在幼兒期感染HBV的危險性較高。全球肝癌患者中，75％以上由HBV所致。

目前已有安全有效的乙型肝炎疫苗可供預(yù)防。我國通過乙型肝炎疫苗免疫，特別是新生兒乙型肝炎疫苗的計劃免疫，HBV感染率明顯下降，乙型肝炎的流行病學特點也發(fā)生了較大變化：① 人群HBsAg流行率明顯下降，一般人群HBsAg攜帶率已由1992年9.75%降至7.18%，即由高流行區(qū)降至中流行區(qū)水平。15歲以下兒童的HBsAg攜帶率下降更為明顯，1－4歲兒童為0.96％，5－14歲為2.42％，15－19歲為7.21％。② 人群HBV標志物模式改變，15歲以下兒童的抗-HBc陽性率明顯下降，而抗-HBs陽性率則顯著上升，年齡越小，變化越為突出。如1－4歲組抗-HBs陽性率由1992年15.75％升至72.25％；抗-HBc陽性率由1992年30.08％降至3.76％。但15歲以上人群變化較不明顯。③

HBV圍生期和水平傳播減少，如1歲以下嬰兒HBsAg陽性率由1992年9.02％，降至0.69％； 5歲兒童HBsAg陽性率由11.7％降至1.2％。④ 急性乙型肝炎發(fā)病率下降，北京市疾病預(yù)防控制中心報告，1995年0－4歲和5－9歲兒童的乙型肝炎發(fā)病率分別為0.6/10萬和3.4/10萬，2001年分別降至0.4/10萬和0.8/10萬。⑤

HBeAg 陰性乙型肝炎比例上升，由1992年68.1％ 升至70.5％。⑥ 肝癌發(fā)病率和死亡率下降，廣西報告，10－19歲組的肝癌死亡率1969－1988年為5.7 /10萬，1996－2001年降至 0.4 /10萬。

二、自然史

HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫反應(yīng)期和非活動或低（非）復(fù)制期[5]。免疫耐受期的特點是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高(>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫反應(yīng)期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)，稱為HBeAg陽性乙型肝炎，由HBV野毒株感染所致，表示HBV感染早期。非活動或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學無明顯炎癥。在青少年和成人期感染HBV者中，僅5％－10％發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫反應(yīng)期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期可為非活動或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在非活動或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎，后者稱為HBeAg陰性乙型肝炎，近10年來，HBeAg陰性乙型肝炎的比例呈上升趨勢，在許多國家HBeAg陰性乙型肝炎占多數(shù)，一般與較嚴重的肝病有關(guān)，其自發(fā)減輕的發(fā)生率很低，對抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低[6]。對慢性乙型肝炎患者的隨訪研究表明，5年肝硬化累計發(fā)生率為8％－20％，5年肝失代償累計發(fā)生率20％，代償性肝硬化患者5年累計存活率味0－86％，失代償肝硬化患者的預(yù)后較差，5年存活率為14％－35％。近年來，全球肝癌發(fā)病率升高，已升至第5位最常見腫瘤，約占全球所有癌癥的5％。HBV攜帶者的肝癌年發(fā)病率為0.2％－0.6％，但肝硬化患者的肝癌年發(fā)病率可高達2％。

三、治療

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準用于治療慢性乙型肝炎治療的抗病毒藥物有以下7種：普通干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN-2a)、恩替卡韋、替比夫定和替諾夫韋等。除替諾夫韋外，其余6種藥物已被我國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療。

普通干擾素?具有抗病毒、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用，用其治療慢性乙型肝炎已有多年。對15次隨機對照臨床試驗薈萃分析結(jié)果表明，普通干擾素組HBV DNA檢測不到率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于安慰劑組(分別為37％：17％和33％：12％)[10]。普通干擾素耐受性差，從而影響其治療期限。長期隨訪研究證明，對普通干擾素有應(yīng)答者具有遠期治療效果，HBsAg轉(zhuǎn)化率進行性升高，預(yù)后改善，發(fā)生肝失代償和肝癌的危險性降低，生存率提高。

拉米夫定是第一個治療慢性乙型肝炎的口服抗病毒藥，已在全世界廣泛應(yīng)用。但其耐藥發(fā)生率高，治療1年時耐藥發(fā)生率為23％，2年為46％，3年為55％，4年和5年分別為65％－71％。

阿德福韋酯是第二個治療慢性乙型肝炎的口服抗病毒藥，其耐藥發(fā)生率低于拉米夫定，治療1年和2年耐藥發(fā)生率分別為0和3％，5年時增至29％，但治療1年時HBV DNA <1000拷貝/ml患者，4年時耐藥發(fā)生率僅為4％[14, 15]。阿德福韋酯每日10mg，其病毒抑制率不及拉米夫定。治療1年時，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者的HBV DNA檢測不到率分別為21％和51％。

恩替卡韋是一種強的抗HBV藥物，每日0.5mg恩替卡韋治療1年時，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者HBV DNA檢測不到率分別為67％和90％，拉米夫定分別為36％和72％[18, 19]。恩替卡韋的HBeAg轉(zhuǎn)換率為21％，與其他口服抗病毒藥相似，對HBeAg陽性慢性乙型肝炎長期隨訪表明，治療4年后累計HBV DNA檢測不到率為90％，耐藥發(fā)生率很低，初治患者用恩替卡韋治療4年時，累計基因耐藥發(fā)生率僅為1.2％；但對拉米夫定耐藥患者用1mg恩替卡韋治療4年時，累計基因耐藥發(fā)生率可高達35％。因此，對拉米夫定耐藥患者用恩替卡韋單藥治療不是最佳選擇。

替比夫定是一種新的強抗HBV藥物，每日口服600mg，治療1年時，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者HBV DNA檢測不到率分別為60％和88％，HBeASg血清學轉(zhuǎn)換率為23％ [22]。其耐藥發(fā)生率低于拉米夫定，治療1年后HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者耐藥發(fā)生率分別為5％和2％。治療24周時HBV DNA檢測不到的HBeAg陽性和陰性患者，于92周時耐藥發(fā)生率分別僅為4％和2％；24周時HBV DNA高于104拷貝／ml的HBeAg陽性和陰性患者，于92周時耐藥發(fā)生率可高達30％－60％。

替諾夫韋不同于阿德福韋酯，含有一甲基基團。2002年被批準用于艾滋病治療，2008年被美國FDA正式批準用于慢性乙型肝炎治療。最近研究表明，用替諾夫韋每日300mg治療48周，對單一HBV感染患者的病毒抑制率明顯較高，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者的HBV DNA檢測不到率分別為76％和93％，而阿德福韋酯僅為13％和63％[24]。接受替諾夫韋治療的各組患者中，均未發(fā)現(xiàn)有基因耐藥和因耐藥引起的病毒學突破。最近報告的替諾夫韋治療96周資料表明，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者的HBV DNA檢測不到率分別為79％和91％。目前，替諾夫韋尚未被我國SFDA正式批準用于慢性乙型肝炎治療。

聚乙二醇化干擾素?-2a每周只需注射1次，使用方便，且效力較高，國外已取代了普通干擾素。與普通干擾素比較，聚乙二醇化干擾素降HBV DNA較快，HBeAg轉(zhuǎn)換率較高。有2次臨床試驗報道，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素?-2a單藥治療、聚乙二醇化干擾素?-2a與拉米夫定聯(lián)合治療和拉米夫定單藥治療48周，停藥后隨訪24周，該3組HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為32％、27％和19％，血清HBV DNA <400拷貝/ml發(fā)生率分別為19％，20％和7％[27, 28]。4年隨訪研究表明，用聚乙二醇化干擾素-2a治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，于治療停止后，其持續(xù)應(yīng)答率(HBV DNA <400拷貝/ml)為18％，這些患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率持續(xù)增高(每年增高10％以上)，這與普通干擾素長期隨訪研究結(jié)果一致，說明聚乙二醇化干擾素?-2a不僅有抗病毒效果，還有免疫調(diào)節(jié)作用；既可抑制HBV復(fù)制，也可清除被HBV感染的肝細胞[29]。最近研究表明，慢性乙型肝炎患者對聚乙二醇化干擾素?-2a的耐受性較丙型肝炎患者好，其常見的IFN相關(guān)副作用和抑郁癥發(fā)生率較低[30]。新近報告的一次HBeAg陰性慢性乙型肝炎臨床試驗結(jié)果表明，在治療早期，對聚乙二醇化干擾素?-2a有病毒學應(yīng)答的患者，其血清HBsAg水平明顯下降，提示定量檢測血清HBsAg水平可作為聚乙二醇化干擾素-2a治療慢性乙型肝炎患者持續(xù)病毒學應(yīng)答及以后HBsAg消失的預(yù)測指標。2007年2月我國SFDA批準聚乙二醇化干擾素-2b可用于慢性乙型肝炎治療。

四、展望

目前我國只實施對新生兒的乙型肝炎疫苗免疫策略，今后將增加對兒童和高危人群的乙型肝炎疫苗免疫策略；應(yīng)研制用于不同人群的新劑型乙型肝炎疫苗，以及免疫針次少、效果好的新型乙型肝炎疫苗；建立標準化乙型肝炎疫苗體液免疫和細胞免疫檢測體系，正確評價我國乙型肝炎疫苗接種的保護效果及其免疫持久性。

與歐美和非洲國家不同，我國大多數(shù)慢性乙型肝炎患者是在新生兒或嬰幼兒時期感染HBV，因此易發(fā)生對HBV抗原的免疫耐受，治療效果相對較差，且易發(fā)展成肝硬化和/或肝癌。此外，我國流行的HBV基因型與歐美國家不同，主要為C型、B型和B/C混合型。不同基因型對干擾素治療的應(yīng)答率不同[。我國尚缺乏系統(tǒng)的大樣本前瞻性研究，對HBV不同基因型，亞型和準種的臨床意義也缺乏了解。因此，有必要開展以社區(qū)人群為基礎(chǔ)和以醫(yī)院臨床病例為基礎(chǔ)的HBV感染自然史和轉(zhuǎn)歸研究，深入了解乙型肝炎的發(fā)病機制，并為優(yōu)化現(xiàn)有治療方案、制定合理的治療策略和探索新的治療方法提供科學依據(jù)。

在治療方面，今后應(yīng)進一步優(yōu)化現(xiàn)有抗病毒藥物的治療方案，預(yù)防病毒耐藥變異的發(fā)生，提高療效；研發(fā)作用于不同靶點的新型抗病毒藥物、新的免疫療法和治療性乙型肝炎疫苗；研究治療重型肝炎(肝衰竭)的新策略、新技術(shù)和新方法，進一步提高重型乙型肝炎(肝衰竭)療效，降低病死率。

乙肝治療的最新進展DCI細胞免疫誘導療法

乙肝治療有了最新進展。對于乙肝，國內(nèi)目前最有的治療措施是“最新乙肝療法”，最新乙肝療法-DCI細胞免疫誘導療法不同于以往的治療方法。該生物療法可使乙肝治療用藥量大大減少，局部用藥濃度高，局部藥效顯著，全身毒副作用小。

乙肝是由乙肝病毒(乙肝病毒)感染引起的一種嚴重的傳染性疾病，如不及時治療，可逐漸進展為肝硬化、肝癌，甚至死亡。因此，對于乙肝患者來說，積極有效的抗乙肝病毒治療是阻止疾病進一步發(fā)展的根本手段。

慢性乙肝感染可分為四個不同階段：即免疫耐受、免疫清除、低復(fù)制和再激活4個時期。在免疫耐受期，患者肝組織學病變一般為正?；蜉^輕，短期預(yù)后也較好。積極有效的治療可使病情逆轉(zhuǎn)，維持長期應(yīng)答，但也會由此產(chǎn)生一些副作用或?qū)е履退幍奈ｋU。決定慢性乙肝患者是否開始治療，需權(quán)衡各自的利益與風險。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學分子生物學的飛速發(fā)展，誕生了對抗乙肝病毒的最新技術(shù)-生物體細胞治療技術(shù)，可以利用細胞載體運轉(zhuǎn)，將高濃度的藥物成分送入細胞核內(nèi)，有效殺滅肝細胞內(nèi)和血液內(nèi)的乙肝病毒，可以在短期內(nèi)實現(xiàn)對乙肝病毒的徹底清除。

DCI細胞免疫誘導療法，從打破人體免疫耐受、修復(fù)人體免疫系統(tǒng)入手，激發(fā)人體產(chǎn)生抗肝炎病毒的抗體和內(nèi)源性干擾素，達到清除肝病病毒、逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展進程，治療各種肝病的目的。能夠有效地打破肝臟免疫耐受，抑制肝炎病毒的復(fù)制，幫助患者建立健全的機體免疫應(yīng)答關(guān)系，徹底清除體內(nèi)肝炎病毒，成功阻斷肝病患者向肝硬化、肝癌的發(fā)展。

DCI療法是采用抽血/回輸方式，無任何機體創(chuàng)傷、不適?；剌?shù)拿庖呒毎麃碓从诨颊咦陨?，用自己的細胞治療自己的肝病，回輸后不會產(chǎn)生排斥反應(yīng)。對正常無感染的肝細胞不會濫傷無辜，對肝細胞不會造成嚴重損害。最新乙肝療法-DCI細胞免疫誘導療法最大的特點就是方便，快捷，精確，迅速，綠色治療乙肝，使人體在最短的時間內(nèi)擺脫肝病重獲健康。

DCI技術(shù)特點

特異性：針對性地清除肝病毒或被感染的異常細胞，具有靶向作用的免疫殺傷反應(yīng)，對正常細胞無任何損傷作用。

高效性：精確殺滅肝病毒，使患者在短時間內(nèi)達到治療目標，極大減緩和阻止肝纖維化、肝硬化進程。

安全性：提取自身細胞培養(yǎng)回輸患者體內(nèi)，不會產(chǎn)生排異反映，無病毒變異耐藥產(chǎn)生，安全有效。

精準性：通過科學分型檢測，診斷患者乙肝病毒基因的個體差異、病毒的變異、病毒DNA水平等，制定針對性極強的個性化治療方案，使抗病毒的療效得到保證。

持久性：由于特異抗原與具有記憶功能的免疫細胞充分接觸，免疫系統(tǒng)具有了長久的免疫記憶，有效防止復(fù)發(fā)或再感染。

北京治療乙肝醫(yī)院：http://004km.cn

地址：北京市西城區(qū)月壇北街丁3號(月壇公園北門對面)

咨詢電話：400-622-5588，010-65850999 從患者的血液提取單核細胞，在誘導因子的作用下使之轉(zhuǎn)化為DC細胞（樹突細胞）和CIK細胞，然后把培養(yǎng)的細胞輸回體內(nèi)，提高免疫力，進行丙肝病毒的殺死，達到治療的目的。DCI細胞免疫治療是運用人體內(nèi)功能最強大的免疫細胞----DC、CIK細胞，兩者聯(lián)合起來，對病毒進行精確性，主動式清除，不損傷正常肝細胞。DCI細胞免疫治療是通過采血的方式，從血液中采集出DC和CIK細胞，在體外此用特殊的培養(yǎng)，擴增會輸?shù)交颊叩牡捏w內(nèi).乙肝大三陽治療最新進展

2011-11-11 18:05:38 來源: 網(wǎng)易 有0人參與 手機看新聞

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乙肝治療最新進展是很多醫(yī)生和患者比較關(guān)注的，最新研究表明，核甘類抗病毒藥物拉米夫定或阿地福韋，可試用于治療病毒攜帶者(16歲以上者)，密切觀察3個月，如果乙肝病毒復(fù)制指標(e抗原HNV-DNB)陰轉(zhuǎn)，可持續(xù)用藥1-2年。

深圳博愛醫(yī)院肝病科專家指出，乙肝大三陽的治療應(yīng)根據(jù)病情進行治療，乙肝大三陽可以出現(xiàn)于乙肝的不同發(fā)展階段，治療方法和措施卻有所不同：

1、乙肝病毒攜帶者表現(xiàn)為大三陽，肝功能始終正常，大多可以穩(wěn)定在這一階段，預(yù)后良好，一般不須治療，此時用藥較難奏效，多主張調(diào)養(yǎng)和隨訪相結(jié)合，勞逸相結(jié)合，不主張過多用藥治療和一味要求三陽轉(zhuǎn)陰，各種抗病毒藥物可能都難以有所作為。嚴格地說，病毒攜帶者尚不屬于病人范疇，所以藥物治療也可暫不考慮。

2、慢性遷延性乙肝病人表現(xiàn)為大三陽，肝功輕度異常，B超提示慢性輕度肝損害。治療法則以抗病毒為主，輔助藥物為保肝降酶藥。治療目標是肝功長期介質(zhì)正常，乙肝病毒復(fù)制指標陰轉(zhuǎn)，療程為1-2年。

3、慢性活動性乙肝表現(xiàn)為大三陽，病情較重，血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高明顯，凝血酶原活動度降低顯著。此時治療法則以保肝防止肝壞死和抗病毒并舉，保肝降酶藥配合抗病毒藥物，治療目標是肝功逐漸趨于平衡，乙肝病毒復(fù)制指標逐漸陰轉(zhuǎn)。肝功平衡后，可減少或停止藥物，堅持抗病毒。

4、肝硬化病人表現(xiàn)為大三陽，代償期或靜止期的肝硬化病人(B超提示肝硬化，但肝功檢查基本正常)。治療法則以抗病毒和抗肝纖維化并舉，治療目標是病毒復(fù)制指標陰轉(zhuǎn)，肝纖維化程度減輕。失代償期或活動期的肝硬化病人表現(xiàn)為大三陽，主要治療法則不是抗病毒，而是控制及防止并發(fā)癥(腹水、胸水、出血、感染等等)、恢復(fù)肝功，待病情平衡后再考慮抗事宜。

5、肝癌病人表現(xiàn)為大三陽，首要原則介入及外科治療，病情平衡后再考慮抗病毒治療。

深圳博愛醫(yī)院中醫(yī)肝病科對于乙肝大三陽的治療有了最新進展，肝病科專家結(jié)合患者自身病情，根據(jù)乙肝大三陽的不同發(fā)展階段，加上乙肝大三陽在患者體內(nèi)病毒存在情況、以及對肝臟的損害程度，采取“中西醫(yī)聯(lián)合抗病毒療法”，精準檢測，因人施治，兼顧抗病毒療效與解決耐藥性，運用西藥+中藥國方+中醫(yī)穴位治療三法合一的聯(lián)合療法，更全面、多途徑地深入機體，更快清除病毒。其中，在西藥抗病毒時，利用中藥國方通過調(diào)和機體平衡，能有效防止可能產(chǎn)生的耐藥性。此外，乙肝大三陽患者害怕的“肝纖維化-肝硬化-肝癌”的病變，也能通過中醫(yī)穴位治療得到很好的解決，極大地減輕了乙肝大三陽患者的經(jīng)濟負擔和身體負擔。

乙肝病毒治療的最新進展

2010-09-25 11:44:25 責任編輯：海峽醫(yī)界網(wǎng)主編 來源： 瀏覽次數(shù)：205

近年，抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物的研究進展較大，如核酸類似物不斷發(fā)展，免疫調(diào)節(jié)藥物的研究不斷深入等。我國己批準拉米夫定、阿德福韋（adefovir，ADV）酯、恩替卡韋及聚乙二醇化干擾素(pegylatedinterferon,PEG-IFN）等新藥用于治療慢性乙型肝炎，臨床醫(yī)師有較多的選擇，因而美國、歐洲、亞太地區(qū)及我國相繼修訂指導原則，為臨床醫(yī)師臨床診斷時提供參考。對乙型肝炎的探索在不斷進展，對有些問題的認識在不斷深化。

一、治療的目標：是抑制病毒復(fù)制還是清除病毒？

過去由于檢測手段的限制，對乙型肝炎的自然史了解不夠，判斷乙型肝炎抗病毒治療的病毒學療效時，以HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換及分子雜交法測定HBVDNA陰性為目標。就目前所知，上述情況多數(shù)仍處于病毒復(fù)制狀態(tài)，肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）仍為陽性，特別是近年采用核酸類似物治療后，常為以后復(fù)發(fā)的根源。近年新的“慢性乙型肝炎防治指南”己將治療目標改為最大限度抑制或清除HBV，較過去己有很大進步，但究竟是抑制病毒還是清除病毒？怎樣才算清除病毒？可能為今后研究的目標之一。目前己認識到，要達到乙型肝炎治療的總體目標，徹底清除病毒是關(guān)鍵，這是當前治療乙型肝炎的一個難題，也有人認為是一個不可能達到的目標。目前抗病毒治療的應(yīng)答標準要求在血清HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換及血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰（PCR法）后，仍須維持治療3-6個月或更長時間，希望達到持續(xù)抑制病毒的效果。實際上多數(shù)病例肝內(nèi)病毒尚未完全清除，根據(jù)近年對乙型肝炎長期隨訪的結(jié)果，血清HBeAg／抗一HBe轉(zhuǎn)換后，患者仍有可能演變?yōu)楦斡不案伟@然不能以血清HBeAg／抗一HBe轉(zhuǎn)換作為治療終點。乙型肝炎引起肝硬化后，血中病毒量很低，病情仍在活動，可發(fā)展為肝衰竭及肝癌，早期采用核酸類似物治療后，病毒復(fù)制被進一步抑制，病情可以顯著改善，說明肝內(nèi)少量病毒仍可能對人體引起危害。所以要達到持續(xù)抑制病毒的效果，必須清除肝內(nèi)cccDNA。當前采用的核酸類似物治療可以使肝內(nèi)cccDNA減少，但不能清除cccDNA，目前尚無可靠反映肝內(nèi)cccDNA水平的臨床指標，有學者認為和cccDNA最相關(guān)的是血清HBsAg水平。Perrillo健議將抗病毒治療的目標定為HBsAg消失或HBsAg/抗-HBs轉(zhuǎn)換，但這是不容易達到的目標。我國乙型肝炎患者不管采用何種抗病毒藥物治療，HBsAg／抗-HBs轉(zhuǎn)換率均較低，其機制有待進一步研究。當然HBsAg／抗-HBs轉(zhuǎn)換也不一定反映肝內(nèi)cccDNA徹底清除，慢性乙型肝炎經(jīng)過抗病毒治療后HBsAg/抗-HBs轉(zhuǎn)換后，可能體內(nèi)還存留少量cccDNA，如單純抗-HBc陽性供體器官移植仍可傳播HBV，HBsAg陰性患者化療后病情復(fù)燃，在隱匿性HBV感染者肝內(nèi)仍可發(fā)現(xiàn)cccDNA病毒復(fù)制中間體及HBV整合基因等，都說明血清HBsAg/抗-HBs轉(zhuǎn)換不能作為治療的終點，雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)直接作用于cccDNA的藥物，徹底清除體內(nèi)HBV還是有可能的，而且應(yīng)該成為今后深入研究的方向。

二、抗病毒藥物的作用機制

根據(jù)HBV在體內(nèi)復(fù)制過程，可以尋找有效抗病毒治療的靶位，HBV感染的第一步為病毒和肝細胞的特殊受體結(jié)合，脫殼后病毒穿入細胞質(zhì)，其穿透和脫殼的機制尚不清楚，可能和細胞膜融合無關(guān)，或許為受體介導的內(nèi)吞飲作用。第一個關(guān)鍵步驟為病毒基因松馳環(huán)狀DNA（relativecentrifugalfieldDNA，rcDNA）轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA及轉(zhuǎn)錄為病毒的微型染色體，主要依靠宿主的酶，并以此為模板轉(zhuǎn)錄為所有的病毒mRNA。第二個關(guān)鍵步驟為通過逆轉(zhuǎn)錄作用復(fù)制病毒基因。復(fù)制啟動時，先將前基因組RNA（pregenomicRNA,pgRNA）和逆轉(zhuǎn)錄酶包裝入核心蛋白內(nèi)，成為復(fù)制復(fù)合體，病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的S''''''''端獨特的RNA附加體結(jié)合，酶活化后啟動HBVDNA合成，先合成負鏈，繼而合成部分正鏈。在胞質(zhì)中裝配成完整病毒釋出，部分病毒基因進入細胞核內(nèi)形成cccDNA。據(jù)此，抗病毒治療可從下列環(huán)節(jié)著手。

1、病毒結(jié)合點：病毒進入細胞前和肝細胞膜結(jié)合的位點，目前尚不完全清楚，過去報道至少有10種分子和肝細胞的受體有關(guān)，如免疫球蛋白受體、白細胞介素-6受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及無涎液酸糖蛋白受體等。最近Owada等認為肝細胞上無涎液酸糖蛋白受體有重要意義，HBV前S-1涎液酸糖蛋白經(jīng)神經(jīng)氨酸酶作用后，可以和肝細胞上相應(yīng)受體結(jié)合進入肝細胞。體外試驗顯示神經(jīng)氨酸酶水平和感染性相關(guān)，而涎液酸球蛋白有阻斷作用。Chong等報道HBV前S-2富含甘露糖寡糖，可以和血清中甘露糖結(jié)合凝集素結(jié)合，后者類似補體Clq,可以活化補體系統(tǒng)加強吞噬細胞作用及清除病毒，而在肝硬化及肝癌患者血中甘露糖結(jié)合凝集素水平較低，可能和遺傳因素有關(guān)。今后探索阻斷其和肝細胞結(jié)合或加強其和人體補體系統(tǒng)結(jié)合或許為新的治療途經(jīng)之一。

2、阻斷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的作用HBV復(fù)制過程中，多數(shù)環(huán)節(jié)依靠宿主的酶活性，僅在個別逆轉(zhuǎn)錄合成過程中依靠病毒自身的DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶作用）。所以阻斷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的作用為當前抗HBV治療的主要環(huán)節(jié)，核酸類似物經(jīng)細胞激酶作用后成為三磷酸化合物，可以選擇性競爭抑制病毒多聚酶的活性，它整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3'羥基結(jié)構(gòu)，因而中斷了DNA鏈的延伸。核（普）酸類似物大致可以分為3類：（A）L-核酸類，包括拉米夫定(lamivudine）、FTC（emtricitabine），特必夫定(telbivudine，L-thymidine，LdT），托西特定（torcitabine，L-deoxycytidine）及克拉夫定（clevudine，L-FMAU）等；（B）無環(huán)核酸磷酸鹽，以dAMP類似物為代表，如ADV、特洛福韋（tenofovir)和其他正在進行臨床試驗的藥物；（C）脫氧鳥普類似物，其中以環(huán)戊烷取代脫氨核糖的恩替卡韋及阿巴卡維（abacavir,為carbovir的前體）以及其他類似產(chǎn)物。后者包括diaminopurinedioxolane，為dioxolaneguanine的前體。上述分組對研究藥物交叉耐藥性有一定幫助。

拉米夫定及FTC主要抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，它們可以和dCTP競爭，成為HBVDNA負鏈延伸的終止者。ADV可以阻止dATP和病毒引物段結(jié)合，抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的引發(fā)作用，也抑制負鏈的延伸。恩替卡韋可以同時抑制病毒的引發(fā)作用及負鏈延伸作用?？死蚨ㄖ饕种艸BVDNA正鏈的合成。LdT的作用機制尚不完全了解。

3、病毒開放閱讀框架（ORF）轉(zhuǎn)錄的阻斷：采用核酸作用靶RNA研究己有25年的歷史。早期主要用反義寡核普酸及核酶，近4年，對小分子干擾RNA(siRNA）的研究進展甚快，采用22ntdsRNA引入細胞內(nèi)，其反義片段和互補RNA結(jié)合形成RNA誘導的靜止復(fù)合物而被降解。目前對其發(fā)展持非常樂觀態(tài)度，首先它是自然存在細胞中的高效反義機制，其次它也是植物和昆蟲的先天性抗病毒機制。對HBV的siRNA研究，己從細胞水平進入動物試驗，且證明可顯著抑制病毒蛋白表達及病毒復(fù)制，目前迫切需要解決的問題是如何保持有效的基因傳輸，提高靶向性及穩(wěn)定性，有無可能引起抵抗性及毒性和安全性等。我國對siRNA研究起始較早，在國內(nèi)外期刊發(fā)表多篇有關(guān)文章，說明國內(nèi)同行己認識到其重要性，是一個可喜現(xiàn)象，如能針對問題的難點多做一些工作，預(yù)計不久的將來會有更大的成績。如果采用當前的方法應(yīng)用于臨床，由于siRNA在血清中不穩(wěn)定和肝臟不易攝取，每分鐘將要輸入8L液體，所以還缺乏可行性，近來Morrisey等，采用化學方法改造siRNA，穩(wěn)定性及效率均有提高，在血清中半衰期可達2.5d。在小鼠體內(nèi)同時注射HBV質(zhì)粒，可降低血清HBVDNA4log，但肝內(nèi)攝取量<1%，臨床需用較大劑量（10mg/kg）。脂質(zhì)體SNALP包裝化學修飾siRNA注射后體內(nèi)分布為：肝內(nèi)占28.1%，脾內(nèi)占8.2%；血漿內(nèi)半衰期6.1-12.4h，肝內(nèi)半衰期11.2-15.1h，不引起體內(nèi)免疫應(yīng)答及肝損害。劑量己減少近30倍，為今后進行臨床試驗提供了可行性。

4、抑制病毒包裝：苯丙酸胺衍化物AT-61和AT-131均可顯著抑制RNA包裝，但不影響HBVRNA形成及HBV多聚酶活性．它的作用機制可能和宿主的伴隨蛋白（chaperoneprotein）作用或抑制其功能，如熱休克蛋白90。苯丙酞胺為非水溶性，生物利用度很低。由

于苯丙酞胺衍化物和多聚酶作用無關(guān)，對耐藥毒株仍有效，有無臨床應(yīng)用前景，取決于如何克服其毒性。

另外，如異芳香雙氫嚓啶，為一組非核酸類HBV復(fù)制抑制物，如Bay41-4109，Bay38-7690，Bay39-5493。感染細胞和接觸后可增加核心蛋白降解，影響HBV病毒包裝蛋白形成，在HBV轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)可顯著抑制HBV，藥效及毒理試驗結(jié)果提示有進一步臨床應(yīng)用研究的前景。LY582563，2-氨，6-芳香硫-9磷甲氧乙酞漂吟(2-amino-6-arylthio-9-phosphonomethoxyethylpuirine）結(jié)構(gòu)和ADV類似，有較強抗病毒作用，毒性較低，對拉米夫定耐藥株有效，正在進行臨床試驗。

5、免疫調(diào)節(jié)治療：徹底清除HBV感染，關(guān)鍵在于清除肝內(nèi)cccDNA。但如何清除肝內(nèi)cccDNA，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效辦法。機體免疫仍為清除cccDNA的主要手段。在猩猩人工急性感染HBV后，早期cccDNA的清除主要依靠非溶細胞性的細胞免疫機制，后期則通過細胞毒性T淋巴細胞的溶細胞作用，真正要控制體內(nèi)殘余cccDNA，還有待建立較有效和持久的HBV特異性細胞免疫。目前，治療性疫苗仍為研究熱點之一。曾經(jīng)采用的復(fù)合重組疫苗（preS/S）未能獲得肯定效果，HBV/佐劑MF59在少量病例應(yīng)用中曾引起病情復(fù)燃，13例中11例出現(xiàn)HBsAg/抗-HBs轉(zhuǎn)換，但未見進一步驗證結(jié)果報道。合成寡核普酸CpGDNA在轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)獲得HBsAg/抗-HBs轉(zhuǎn)換及肝內(nèi)HBV下降。應(yīng)用脂多膚疫苗（CY1899）含破傷風類毒素獲取的T淋巴細胞協(xié)助細胞位點及HBV核心的CTL位點(aal8-27），免疫19例患者，可出現(xiàn)特異性細胞免疫，但未能清除HBV感染。

乙型肝炎DNA疫苗引起廣泛關(guān)注，曾先后于小鼠、轉(zhuǎn)基因鼠、北京鴨體內(nèi)進行試驗，均證明有較強的細胞免疫反應(yīng)及抗體應(yīng)答，對土撥鼠試驗注射3針后不能激發(fā)抗體應(yīng)答，但可抵抗病毒攻擊，并出現(xiàn)抗體反應(yīng)。在猩猩體內(nèi)試驗證明可引起持續(xù)的高抗體應(yīng)答。Bourgine等報道，對10例慢性HBV攜帶者進行HBVDNA疫苗1期臨床試驗，每例接受4次肌內(nèi)注射DNA疫苗后，可以出現(xiàn)HBV特異性淋巴細胞增殖反應(yīng)，注射3針后，HBV特異性產(chǎn)生干擾素Y的T淋巴細胞反應(yīng)增強，5例血清HBV水平下降，1例完全消失，但效果不十分理想，有待進一步改進。自限性急性乙型肝炎常具有高強度、多特異性、多克隆性T淋巴細胞免疫，目前僅限于包殼蛋白的DNA疫苗難于達到要求。有人采用HBV核心蛋白的基因作為載體制備疫苗，可插入相應(yīng)目的基因，或可作為制備DNA疫苗借鑒?？共《綝NA疫苗包含細胞因子DNA，具有協(xié)同和佐劑作用。另外，肝臟是一個免疫器官，局部免疫應(yīng)答和全身免疫應(yīng)答有差異，HBVDNA疫苗是否需要提高靶向性或者對抗局部CD25抑制性T淋巴細胞功能也值得考慮。最近在DBV感染鴨進行DBVL蛋白DNA疫苗試驗，在部分動物中證明其可以抑制DBV，甚至清除cccDNA，和拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提高其抗病毒效果，對今后的臨床研究或有一定參考價值。Yang等用5個質(zhì)粒構(gòu)建了多個S、S1/S2、Core、POL及IL-12等DNA疫苗，分別聯(lián)合拉米夫定治療52周，疫苗每月1次，共12次；與單用拉米夫定治療者對比，停藥52周后隨訪，聯(lián)合治療組12例中6例HBVDNA不能測出，而對照組僅19％不能測出；并且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組HBVDNA陰轉(zhuǎn)者6例和未陰轉(zhuǎn)者6例HBV特異性細胞免疫顯然不同，認為HBV特異性干擾素Y分泌性T淋巴細胞對判斷療S效有重要意義。

三、對抗病毒藥物耐藥性機制

1、抗HBV治療耐藥的病毒學機制：HBV對核酸類似物耐藥是一個很大的問題，耐藥性的產(chǎn)生主要由于病毒發(fā)生基因突變，產(chǎn)生構(gòu)型和靜電位的改變，從而影響核酸類似物整合入病毒DNA發(fā)揮其對病毒的抑制作用。A類L型核酸類似物由于結(jié)構(gòu)類似，組內(nèi)藥物有交叉耐藥性，可降低HBV對恩替卡韋的敏感性，但對ADV及特洛福韋無影響。相反，對ADV和（或）特洛福韋耐藥的毒株，對L-核酸類似物及恩替卡韋無交叉耐藥性；拉米夫定產(chǎn)生耐藥幾率最高，每年累積出現(xiàn)耐藥株占14%-20%，突變部位為rtM204V、rtM204I及rtM204S。上述突變株復(fù)制能力較低，rtM204V/S常伴rtL180M/C及rtV173L變異，可能為代償作用，rtL180M/C變異本身不構(gòu)成對拉米夫定耐藥，但和rtM204I/V/S并存時可加強其復(fù)制能力及耐藥性。FTC、克拉夫定和拉米夫定可產(chǎn)生交叉耐藥性，恩替卡韋在此耐藥基礎(chǔ)（rtM204V/rtL180M）上出現(xiàn)rtM250V及rtI169T或AT184G，rtS2021可出現(xiàn)耐藥性。

ADV出現(xiàn)耐藥性較遲，每4年約2.5%患者出現(xiàn)耐藥。出現(xiàn)rtN236T或伴rtA181V/T可導致治療失敗，也可見于rtL80V/I、rtV84M、rtV214A等突變部位。最近發(fā)現(xiàn)耐拉米夫定病例有可能易于出現(xiàn)ADV耐藥株。特洛福韋耐藥者見于rtA194T突變病毒感染，但特洛福韋長期治療效果較ADV為優(yōu)，特別對拉米夫定耐藥株感染。

2、抗HBV治療耐藥的細胞學機制：核酸類似物抗HBV治療使病毒滴度下降后，肝內(nèi)有些肝細胞仍有HBV活躍復(fù)制，說明有些細胞因子影響了療效，但其機制不清。核酸類似物細胞膜轉(zhuǎn)運可能與基質(zhì)特異性、離子依賴性及抑制因子的敏感性有關(guān)。核酸類似物首先要進入肝細胞內(nèi)經(jīng)過磷酸化才能發(fā)揮作用。其磷酸化過程緩慢，而且其激酶具有基質(zhì)特異性，靜止狀態(tài)肝細胞內(nèi)磷酸化激酶活性低，但分解核酸類似物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核酸類似物的作用，如MRP4及MRP5可以排出ADV和特洛福韋，但是否能引起耐藥則不清楚。另外還有一些細胞內(nèi)的核酸外切酶也可以影響核酸類似物的效果，如腫瘤抑制蛋白P53具有核酸外切酶活性等。

四、正在進行臨床試驗的新藥

最近不斷有新的核普酸類似物進行臨床研究，克拉夫定的特點為半衰期較長（0.5-7d)，但對拉米夫定耐藥的雙突變株無效。根據(jù)I、II期開放性臨床試驗的結(jié)果：采用10,50,100mg/d或200mg/d治療28d后，血清HBVDNA水平分別下降2.5、2.7、3.0、2.61og，70％患者ALT降至正常，22％患者HBeAg消失，11％出現(xiàn)抗-HBe，100mg治療組中6例出現(xiàn)一過性ALT升高至7.8×正常值上限（ULN）（20-186U/L），無肝衰竭征象。6個月后血清HBVDNA仍低于基線1log以上，未見明顯不良反應(yīng)。最近Lee等報道用克拉夫定30mg/d及50mg/d，分別治療98例乙型肝炎患者12周，停藥后12周隨訪，血清HBVDNA分別下降4.49log10/R4.45log10；24周隨訪，分別下降2.28log10及1.40log10。該藥為抗HBV的長效制劑，合理劑量及療程有待進一步研究。

最近開發(fā)的p-L-核酸類似物，LdT、LdC、LdA為代表，對HBV有抗病毒活性，但對拉米夫定耐藥株無效。LdT和拉米夫定及維托西達定（valtorcitabine）結(jié)構(gòu)相似，但其作用模式略有不同；維托西達定和拉米夫定主要抑制第一鏈（RNA依賴DNA）合成而LdT主要抑制第二鏈（DNA依賴DNA）合成。其中LdT的I、II期臨床試驗中，采用400,800mg/d治療慢性乙型肝炎28d，血清HBVDNA降低3-4log；和拉米夫定聯(lián)合治療52周，單用或合用拉米夫定治療時血清HBVDNA均下降6log以上，單用拉米夫定治療下降4.6log，血清HBeAg消失在單用拉米夫定、LdT及合用者各為28%、33％及17％；YMDD變異率各為16、5%、10％。初步看來，LdT較拉米夫定有較強抗病毒效果，但未能促進HBeAg的消失。最近完成的II期臨床試驗顯示，治療1年后療效和拉米夫定比較，HBVDNA降至200拷貝/ml者各為61％及32％（P＜0.05），63％和86%患者ALT復(fù)常，早期（24周）出現(xiàn)明顯病毒抑制者血清HBeAg轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率較高，而耐受性較低。LdT耐受性良好，維托西達定療效相似，采用維托西達定900mg/d治療4周，血清HBVDNA可下降3.04log10。正在進行國際性II、III期臨床試驗以測定LdT單用及與維托西達定聯(lián)合應(yīng)用的效果；在1350例患者中的III期臨床試驗，比較特必夫定和拉米夫定的療效和安全性。

特洛福韋為無環(huán)核普結(jié)構(gòu)，和ADV相似，最初主要用于HBV合并HIV感染的患者，顯示對抑制血清HBVDNA、降低血清ALT及血清HBeAg轉(zhuǎn)換均有較好效果。以特洛福韋300mg和ADV10mg/d治療24周比較，血清HBVDNA下降各為5log及3log，曾用不同劑量治療186例乙型肝炎患者48周，均未見明顯腎臟毒性。但另外也有原有腎功損害加重的報道。最近報道其對已發(fā)生拉米夫定及ADV耐藥的病例仍然有效。

總之，各種有效抗病毒藥物不斷問世，對抗HBV治療是一件好事，但是仍無任何一個藥物可以單獨解決乙型肝炎的治療問題，其中大多數(shù)對HBV復(fù)制有明顯抑制作用，但是多數(shù)患者HBeAg轉(zhuǎn)換率不高，不易達到徹底清除HBV基因的目的，聯(lián)合治療及根據(jù)個體不同情況采用不同治療方案均有待深入研究。對于有免疫耐受的患者，迫切需要尋找有效治療方法，以防止進展為肝硬化及肝癌。

最近，PEG-IFN已用于治療乙型肝炎，包括分子量4.0X104（PEG-IFNa2a）及1.2X104（PEG-IFNa2b）兩種，采用PEG-IFNa2a在亞太地區(qū)治療196例患者，分為每周90、180μg或270μg及普通干擾素4.5MU，每周3次，治療6月、12月時隨訪，以血清HBeAg消失，HBVDNA低于5.0X105拷貝/ml及轉(zhuǎn)氨酶正常為完全應(yīng)答，PEG-IFN180μg組為28％，較普通干擾素12%為優(yōu)，HBeAg消失或轉(zhuǎn)換率在PEG-IFN組為27%-37%，而普通干擾素組為25%，但HBeAg及HBVDNA水平下降則以PEG-IFN組較為明顯。PEG-IFN不良反應(yīng)較輕。對于干擾素和拉米夫定合用是否可以提高療效，英國及美國曾用于治療干擾素無效的病例，聯(lián)合應(yīng)用可能有一些好處，但無統(tǒng)計學意義。其后，進行多國協(xié)作研究治療226例未接受過干擾素治療的病例，聯(lián)合治療組的血清轉(zhuǎn)換率為36%，較單用拉米夫定（22%）或干擾素治療組（19％）為高，但以后在隨訪過程中差異無統(tǒng)計學意義。意大利作者曾比較干擾素聯(lián)合拉米夫定治療24周和拉米夫定單獨治療52周的151例患者，其中20例曾用干擾素治療無效者，聯(lián)合治療組血清HBeAg轉(zhuǎn)換率（33％）較單用拉米夫定治療組（21%）高。歐洲采用PEG-IFNa2b和拉米夫定聯(lián)合治療與單用PEG-IFN比較，共治療266例，其中20例在亞洲完成，治療12個月結(jié)束時，聯(lián)合治療組的HBeAg消失、HBVDNA＜2.0×105拷貝/ml,HBV

DNAPCR未測出、血清ALT復(fù)常率均較單用組為優(yōu)，6個月后隨訪則差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合治療組及單用組HBeAg消失率各為36%和35%，血清ALT復(fù)常率各為32％和35%，HBsAg消失者各為7例。顯示加用拉米夫定不能提高PEG-IFN的療效。

中藥制劑在抗HBV治療中也有一些好的苗頭，如青篙素及其衍生物等有待進一步研究。

五、合理治療方案的探索

根據(jù)抗病毒藥物發(fā)展趨勢，PEG-IFN具有療效好，注射次數(shù)少，不良反應(yīng)輕等特點，如能解決價格因素，有可能取代普通干擾素。新的核普（酸）類似物如ADV，恩替卡韋和特洛福韋均對HBVYMDD變異株有效，克拉夫定具有長效的特點，通過充分的臨床試驗后，均有可能在今后乙型肝炎的治療中發(fā)揮更大的作用。

由于目前抗HBV的藥物療效有限，很多著者都認為今后的發(fā)展方向為聯(lián)合治療。但上述3個建議中均未提到聯(lián)合治療的方案，主要由于目前臨床研究資料還不夠充分，也是今后研究的重點。Zoulim從實驗室角度探索核酸類似物聯(lián)合應(yīng)用，試圖從不同作用位點的藥物聯(lián)合，獲得抗病毒的協(xié)同作用，采用amodoxovir、emitricitabine、克拉夫定聯(lián)合應(yīng)用并未獲協(xié)同作用，也不能阻止在肝細胞內(nèi)形成cccDNA，在臨床試驗中合用恩替卡韋、LdT可以顯著降低血中HBVDNA負荷，但未能改善血清HBeAg／抗-HBe轉(zhuǎn)換率，可能需作用位點區(qū)別較大的藥物合用，如干擾素和核酸類似物等。目前報道：PEG-IFN和拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，似乎只有PEG-IFN的單一效果，其他核酸類似物聯(lián)合治療尚未獲得肯定結(jié)論。目前所知，通過特異性細胞毒性T淋巴細胞經(jīng)過細胞毒作用和細胞因子介導的非溶細胞性清除病毒，可以清除病毒cccDNA,采用核普類似物治療后病毒負荷下降，可以出現(xiàn)特異性T淋巴細胞免疫加強，也為今后開展抗HBV的免疫治療提供了基礎(chǔ)，所以采用核酸類似物或PEG-IFN和治療性疫苗合用或有一定前途。但也要注意到慢性乙型肝炎患者常有不同程度免疫耐受，而且要獲得多克隆多特異性高強度的T淋巴細胞免疫可能還有一定難度。肝臟作為一個免疫器官進行研究己取得很大進展，但仍有大量問題有待進一步闡明，肝臟內(nèi)免疫細胞和整體免疫系統(tǒng)有所不同，肝內(nèi)有大量細胞，可能為先天性免疫及獲得性免疫的中間體，肝臟內(nèi)先天性免疫細胞（Kupffer細胞、樹突狀細胞等）及竇狀隙細胞及肝細胞均有抗原呈遞作用，可產(chǎn)生細胞因子，直接作用于病毒，肝內(nèi)抗原呈遞細胞可以激發(fā)特異性免疫，也可以引起免疫耐受，其機制尚不完全清楚，肝內(nèi)抑制性細胞CD4+CD25+T淋巴細胞及其分泌的IL-10具有免疫抑制作用，肝炎患者免疫應(yīng)答功能低下，血清對特異免疫功能及干擾素形成均有抑制作用。最近報道，對嚴重肝病患者接種乙型肝炎疫苗時，常需大劑量（80μg）多次注射，也可能和肝病引起免疫抑制作用有關(guān)。最近Isogawa等在轉(zhuǎn)基因鼠注射乙型肝炎特異性免疫細胞，發(fā)現(xiàn)其進入肝細胞識別抗原后，和肝細胞互相應(yīng)答，先分泌大量干擾素，以后轉(zhuǎn)為細胞毒性細胞，然后徹底清除病毒，認為細胞功能轉(zhuǎn)換為決定病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。由于乙型肝炎免疫發(fā)展過程中，先天性免疫向特異性免疫移行，非特異性免疫激活劑可以激活細胞等，特異性免疫也有作用，所以對一些細胞因子IL-

12、IL-

18、胸腺素等非特異性免疫調(diào)節(jié)藥物在免疫調(diào)節(jié)中的作用不容忽視，也有一些藥物可以阻斷病毒包裝，如：Ly582563,Bay41-4109,siRNA等可以在不同位點阻斷病毒復(fù)制，有可能在聯(lián)合治療中發(fā)揮作用。至于傳統(tǒng)醫(yī)藥，經(jīng)過認真臨床對比研究，一定可以挖掘出很多有效藥物。

第五篇：保理協(xié)議(原)

保理協(xié)議

立和同人：客戶（以下簡稱甲方）

保理公司（以下簡稱乙方）

茲因保理公司向賣方提供保理業(yè)務(wù)服務(wù)，賣方同意以其對經(jīng)保理公司選定之特定買受人（以下簡稱買方），基于賣方與買方間之銷貨契約或勞務(wù)契約采賒銷結(jié)算方式，致賣方得向買方請求于一定清償日給付一定金錢之應(yīng)收賬款債權(quán)（不包含以寄售、現(xiàn)金、信用證、付款交單、承兌交單），按中華人民共和國合同法之規(guī)定，將前述之應(yīng)收賬款債權(quán)轉(zhuǎn)予保理公司。雙方同意遵守下列各條款之約定：

第一條：應(yīng)收賬款轉(zhuǎn)讓

一、于本協(xié)議有效期間內(nèi)，賣方應(yīng)交付或依保理公司要求而交付其所有相關(guān)買方之應(yīng)收賬款信息予保理公司，供保理公司選定買方之用。

二、保理公司選定買方之后，即出具應(yīng)收賬款管理同意書予賣方，買方信息詳載于應(yīng)收賬款管理同意書。于本協(xié)議有效期間內(nèi)，賣方必須將對所有經(jīng)保理公司選定之買方之所有應(yīng)收賬款債權(quán)（含現(xiàn)在及將來發(fā)生，且不論該應(yīng)收賬款債權(quán)是否為保理公司所核準之額度內(nèi)）轉(zhuǎn)讓予保理公司。

三、賣方應(yīng)于收到保理公司應(yīng)收賬款管理同意書后，以保理公司同意之書面方式明確通知買方有關(guān)甲、乙雙方之債權(quán)轉(zhuǎn)讓事宜，并以書面告知保理公司，且應(yīng)以保理公司認可之方式，證明其已對買方為債權(quán)轉(zhuǎn)讓與之通知。

四、于本協(xié)議有效期間內(nèi)保理公司得隨時重新選定賣方之特定買受人，賣方應(yīng)提供其最近之特定買受人信息供保理公司重新選定用。對經(jīng)保理公司重新選定增加之特定買受人，賣方仍應(yīng)依前款約定辦理。

五、如保理公司依前款約定為重新選定時，對重新選定前已成立之應(yīng)收賬款債權(quán)轉(zhuǎn)讓之效力不生影響。

六、賣方應(yīng)于出貨后十日內(nèi)，將該筆應(yīng)收賬款發(fā)票復(fù)印件或正本、買方簽收單、債權(quán)文件、確認之訂單、證明債權(quán)之文件、各債權(quán)之擔保及從屬權(quán)利及保理公司要求之其他文件交付于保理公司，并應(yīng)告知主張各個債權(quán)所必要之一切情形，并填具讓與明細表或銷貨退回或銷貨折讓明細表。

七、未經(jīng)賣方書面同意，保理公司不得將賣方與買方間買賣契約、勞務(wù)契約或其它債權(quán)契約之內(nèi)容告知其他第三人。但政府機關(guān)行使之權(quán)利不在此限。

第二條：應(yīng)收賬款管理

一、賣方同意各筆回籠之應(yīng)收賬款金額為該應(yīng)收賬款金額（含稅）扣除賣方與買方依其交易條件認可之銷貨折讓或銷貨退回金額或預(yù)付款等費用。

二、賣方應(yīng)指定下列賬戶供保理公司支付款項用，且于本協(xié)議有效期間內(nèi)，非經(jīng)保理公司書面同意不得變更之。

Xx商業(yè)銀行分行支行

戶名：賬號：

三、保理公司對買方之支付能力負有擔保責任時：

1、若遇買方因破產(chǎn)、倒閉、重整、無支付能力或惡意拖欠所導致未能在應(yīng)收賬款到期日后90天內(nèi)足額付款，且在應(yīng)收賬款到期日后90天內(nèi)買方未以書面或口頭告知賣方或保理公司有商業(yè)糾紛或其它爭議，保理公司于上述情況發(fā)生后30天內(nèi)賠付賣方，惟保理公司最高賠付限額不超過保理公司出具的應(yīng)收賬款同意書中所記載的承保額度。

2、保理公司定期針對買方信用進行評估調(diào)查，并將調(diào)查結(jié)果通知賣方。若發(fā)生買方信用風險評價等有下降之虞，保理公司得出具新《應(yīng)收賬款同意管理書》予賣方，重新核給承保額度。新《應(yīng)收賬款同意管理書》自送達賣方之日起生效，賣方于生效日后轉(zhuǎn)讓的應(yīng)收賬款均適用于新《應(yīng)收賬款同意管理書》，但不溯及既往。賣方并同意日后買方清償賬款時，必須以原承保額度內(nèi)之賬款優(yōu)先清償。

3、賣方于保理公司間之應(yīng)收賬款價金超過保理公司所核準之承保額度時，無論保理公司核準的承保額度多寡，賣方仍應(yīng)將超過額度部分之應(yīng)收賬款無條件轉(zhuǎn)讓保理公司，不得拒絕；有關(guān)此一超額轉(zhuǎn)讓之債權(quán)，其處理方式仍按本協(xié)議相關(guān)約定方式處理，但賣方須自行負擔超過保理公司核準之承保額度上限之應(yīng)收賬款無法回收之風險，且賣方仍應(yīng)一并授權(quán)保理公司處理所有應(yīng)收賬款之管理，且該部分之成本及費用仍由賣方負擔。

4、于應(yīng)收賬款到期日后90日內(nèi)買方對賣方或保理公司提出拒付抗辯或請求時，保理公司得先按本協(xié)議第四條之約定辦理。若買方主張拒付之理由無法為賣方所接受，除非賣方與買方于180天內(nèi)達成和解，或賣方向買方提請仲裁或訴訟并于三年內(nèi)賣方取得有利判決，賣方得將該筆應(yīng)收賬款再次轉(zhuǎn)讓予保理公司。若買方仍無力清償該筆賬款，保理公司于轉(zhuǎn)讓成就后按本協(xié)議第三條第一款規(guī)定或再轉(zhuǎn)讓日起30天內(nèi)（取其晚者）將該筆賬款賠付予賣方。

四、若賣方或保理公司于應(yīng)收賬款到期日后270日內(nèi)收到買方提出商業(yè)糾紛或爭議，且該應(yīng)收賬款已獲保理公司賠付，則保理公司有權(quán)解除對該筆應(yīng)收賬款之所有管理責任，并將該筆債權(quán)反轉(zhuǎn)讓于賣方。賣方并同意保理公司之下列管理方式：

1、賣方在接獲保理公司上述通知后115日內(nèi)返還保理公司已賠付賣方該筆應(yīng)收賬款之全部款項，或保理公司得不經(jīng)通告賣方，徑自賣方其他后續(xù)應(yīng)收賬款回款中扣除，直至全部清償為止。其中如有損害，保理公司并得請求賠償。

2、若自收到糾紛通知起，賣方向買方提請仲裁或訴訟且三年內(nèi)賣方取得有利判決，或賣方與買方于賣方自收到糾紛通知起180天內(nèi)達成和解，屆時若買方仍無力清償該筆賬款，賣方得將該筆應(yīng)收賬款再次轉(zhuǎn)讓予保理公司，保理公司于轉(zhuǎn)讓成就后30天內(nèi)將該筆賬款賠付予賣方。

五、保理公司有權(quán)為回收賬款向買方采取一切必要之法律程序（包含但不限于訴訟或向保險公司申請出險），保理公司應(yīng)事先將此一法律程序告知賣方：若賣方不同意保理公司所采取的法律程序，則賣方同意保理公司無條件將應(yīng)收賬款反轉(zhuǎn)讓予賣方，保理公司并得解除一切法律責任。

六、保理公司因履行本協(xié)議之各項服務(wù)所致之任何費用，概由賣方負擔（祥載于應(yīng)收賬款管理同意書），賣方同意保理公司得于應(yīng)付賣方之款項直接抵扣之。

第三條：應(yīng)收賬款融資（或稱預(yù)支價金）

一、賣方得于各筆應(yīng)收賬款轉(zhuǎn)讓后，依照保理公司出具應(yīng)收賬款管理同意書之約定預(yù)支價金成數(shù)向保理公司提出融資申請。

二、上述申請經(jīng)保理公司審核無誤后，于賬款到期日前支付予賣方。保理公司支付此一融資款項得事先扣除賣方應(yīng)付予保理公司之利息及手續(xù)費或其他費用。

三、保理公司于收到買方將應(yīng)收賬款足額償付至保理公司的指定還款賬戶后，保理公司得直接扣除賣方尚未清償之融資余額以及利息、管理費、手續(xù)費或罰款等費用后，余款撥入本協(xié)議第二條第二款賣方與保理公司約定的賬戶。若買方未能于應(yīng)收賬款到期日付款或未能足額付款時，按本協(xié)議第二條第三款及∕或第三條第四款辦理。

四、若保理公司對買方之支付能力不負擔保責任，或賣方轉(zhuǎn)讓之應(yīng)收賬款債權(quán)金額已超過保理公司承諾之承保額度（祥載于應(yīng)收賬款同意書內(nèi)），此種不在保理公司承擔買方支付能力范圍內(nèi)的應(yīng)收賬款，若于應(yīng)收賬款約定之買方清償日遭買方無論任何原因致有不能全額清償之情事者，保理公司應(yīng)于各筆應(yīng)收賬款約定之買方清償日起算30天為催收期，若催收期結(jié)束保理公司仍未收到買方將應(yīng)收賬款足額償付至保理公司的指定還款賬戶，保理公司得要求賣方于收到保理公司《預(yù)支價金返還通知書》后15天內(nèi)返還保理公司融資予賣方得融資款，以及自己方融資撥款之日起至賣方返還保理公司前開價金之日止之利息、管理費、手續(xù)費以及其他一切費用，賣方不得拒絕，如有損害，保理公司并得請求損害賠償。

1、保理公司于收受上述賣方返還之款項無誤后，得將該應(yīng)收賬款債權(quán)反轉(zhuǎn)讓予賣方。

2、保理公司有權(quán)按照《應(yīng)收賬款同意書》之規(guī)定向賣方計收自不當使用之日起之罰息。

五、有關(guān)應(yīng)收賬款融資之未盡事宜，祥見《應(yīng)收賬款同意管理書》所載。

第四條：應(yīng)收賬款之解除

一、如有下列任一情形時，保理公司得不經(jīng)通知或催告賣方，保理公司得直接解除或終止相關(guān)之全部或部分責任：

1、買方簽發(fā)之票據(jù)，因存款不足、拒絕往來或其他原因退票時；或買方受假扣押、假處分、假執(zhí)行、終局執(zhí)行等強制執(zhí)行，或進入破產(chǎn)程序清理其或申請重整時。但有本合約第二條第三款但書之情形者，不在此限。

2、對于已轉(zhuǎn)讓予保理公司的應(yīng)收賬款，保理公司仍可要求賣方重新提供保理公司指定的債權(quán)文件正本或復(fù)印件供保理公司判定：若賣方未能于15日內(nèi)提供，或經(jīng)保理公司認定該債權(quán)文件有抵觸本協(xié)議第五條之情事者。

3、賣方依其與買方間契約之給付，買方拒絕受領(lǐng)或不能受領(lǐng)時。

4、買方直接付款予賣方或其他第三人。

5、保理公司認定賣方有違反本協(xié)議之任何承諾或有信用不良之事實發(fā)生者。

6、買方對賣方或保理公司提出拒付抗辯或請求時，賣方未能于接獲保理公司之通知后7日內(nèi)函復(fù)保理公司有關(guān)其與買方協(xié)調(diào)情形，或賣方在上述期限內(nèi)函復(fù)其解決條件不為保理公司所同意時。

二、依前條約定解除或終止應(yīng)收賬款管理后，保理公司得要求賣方于收到保理公司《預(yù)支價金返還通知書》后15日天內(nèi)返還保理公司融資予賣方的融資款，以及自保理公司融資撥款之日起至賣方返還保理公司前開價金之日止之利息、管理費、手續(xù)費以及其他一切費用，賣方不得拒絕，如有損害，保理公司并得請求損害賠償。保理公司應(yīng)于收受上述款項無誤后，將該解除或終止之應(yīng)收賬款債權(quán)反轉(zhuǎn)讓予賣方。保理公司有權(quán)按照《應(yīng)收賬款同意書》之規(guī)定向賣方計收自不當使用之日起之罰息。

第五條：賣方之義務(wù)及承諾事項

1、應(yīng)收賬款確無抵銷、質(zhì)押或其他不得轉(zhuǎn)讓之情事，且買方絕無足以消滅或妨礙保理公司行使權(quán)利之事由或抗辯權(quán)之存在。

2、應(yīng)收賬款確實合法存在，且無再轉(zhuǎn)讓或第三人主張任何權(quán)利之情事。

3、除有符合本協(xié)議第二條第三款約定外，賣方應(yīng)無條件擔保買方履行債務(wù)之付款意愿與付款能力。

4、與買方間之買賣契約、勞務(wù)契約或其他債權(quán)契約之交易均系正常合法，并業(yè)已繳納完全相關(guān)稅款、運送承攬人費用、倉儲費用、保險費以及其它一切費用。

5、與買方間無互相投資或其他轉(zhuǎn)投資關(guān)系，且買方及其法定代理人非為賣方或其關(guān)系企業(yè)之董事、合伙人或關(guān)系人。但經(jīng)保理公司書面同意者，不在此限。

6、賣方應(yīng)提供其財務(wù)報表、買方之基本數(shù)據(jù)及雙方間往來賬目，且無隱瞞地提供買方交易信用、支付能力或其他有關(guān)之訊息，以協(xié)助保理公司評估買方之財務(wù)及信用能力。保理公司并有權(quán)隨時要求核查賣方之財務(wù)數(shù)據(jù)，及其與買方間往來賬目等資料，賣方不得拒絕。

7、賣方保證有關(guān)賣方與買方間之買賣契約、勞務(wù)契約或其他債權(quán)契約之內(nèi)容，包含但不限于付款期限、付款方式等，非經(jīng)保理公司書面同意，賣方不得變更。

8、于本協(xié)議有效期內(nèi)，賣方與買方間如另有以信用證、支票、匯票、本票、預(yù)付貨款或現(xiàn)金等方式交易等情事，賣方應(yīng)將該筆交易之金額及相關(guān)事項于該筆交易出貨后十日內(nèi)詳實通知保理公司。

9、賣方保證基于本協(xié)議對保理公司所簽署或發(fā)出之任何文檔均屬合法，且事后不得以違反公司授權(quán)、公司章程、附則或其他內(nèi)部決議為不履行之抗辯。

10、買方有解除或終止買賣契約、勞務(wù)契約或其他債權(quán)契約或取消訂單或其他延遲、拒絕履行其義務(wù)之主張等情事時，賣方應(yīng)立即以書面通知保理公司并敘明原因，保理公司得請求賣方提供買方書函復(fù)印件或正本。

11、賣方保證于本協(xié)議有效期內(nèi)，非經(jīng)保理公司書面同意，不得就保理公司所選定之買方再向第三人申請辦理保理或應(yīng)收賬款質(zhì)押之業(yè)務(wù)。

12、賣方承諾并保證未經(jīng)保理公司之書面同意，不得私下與買方達成任何有損保理公司權(quán)益之債務(wù)和解或變更債權(quán)轉(zhuǎn)讓通知所載之匯款賬戶。

第六條：其它約定

1、保理公司依本協(xié)議約定向賣方所為之書面通知，均應(yīng)按本合約書所載地址為之，如有變更，賣方應(yīng)立即以書面通知保理公司。否則保理公司即應(yīng)以最后知悉之住所為寄送、且經(jīng)通常之郵寄期間后，即視為已送達。

2、若因買方與賣方間有任何糾紛之情事發(fā)生，致使買方對保理公司進行法律訴訟行為時，賣方應(yīng)負責處理之，且無論訴訟之結(jié)果為何，賣方均應(yīng)賠償保理公司所受之任何損失，及負擔一切因訴訟所支出之任何費用。

第七條：本協(xié)議之解除

1、本協(xié)議有效期間為自雙方簽約日起至甲、保理公司任一方通知對方為協(xié)議終止之意思表達。

2、本協(xié)議終止前賣方應(yīng)于收到保理公司通知后15天內(nèi)返還保理公司于本協(xié)議有效期間內(nèi)已轉(zhuǎn)讓但未到清償日或已屆清償日而未受清償之應(yīng)收賬款提前支付賣方的預(yù)支價金金額，以及清償尚未支付保理公司之預(yù)支價金之利息、管理費、手續(xù)費以及其他費用，賣方不得拒絕。

3、如有本協(xié)議第二條第三款之約定（詳見應(yīng)收賬款管理同意書），不影響賣方于本協(xié)議解除前出貨給買方且未獲買方清償之應(yīng)收賬款。

4、本協(xié)議之解除不影響本協(xié)議第一條第七款之約定。