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      一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      
        
       時間：2019-05-14 10:51:30下載本文作者：會員上傳
      
      
      
      
      
簡介：寫寫幫文庫小編為你整理了多篇相關(guān)的《一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，但愿對你工作學(xué)習(xí)有幫助，當然你在寫寫幫文庫還可以找到更多《一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

      
	
      

      第一篇：一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      

      一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      一、前言
      本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報資料進行準備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設(shè)計制造的專用輸液器。注冊申報一次性使用避光輸液器產(chǎn)品，需要提交相關(guān)技術(shù)資料。
      本指導(dǎo)原則是在注冊申報資料滿足常規(guī)一次性使用輸液器基本要求的基礎(chǔ)上，針對一次性使用避光輸液器產(chǎn)品特點提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。同時，本指導(dǎo)原則是對一次性使用避光輸液器注冊申報資料的通用要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
      本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指
      —15— 導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
      二、適用范圍
      本指導(dǎo)原則適用于一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報。
      三、注冊申報資料要求
      （一）產(chǎn)品的技術(shù)資料 1.產(chǎn)品描述
      產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。
      2.與已上市產(chǎn)品比較
      一次性使用避光輸液器的結(jié)構(gòu)形式目前主要有：
      2.1可避光的管材多層結(jié)構(gòu)，如內(nèi)層為常規(guī)輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。
      2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質(zhì)管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。
      如果設(shè)計了其他結(jié)構(gòu)形式的避光輸液器，亦可采用。應(yīng)詳細說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。對于首創(chuàng)的與已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式不同的產(chǎn)品，需提交產(chǎn)品特性及關(guān)鍵設(shè)計點的說明。對于仿制產(chǎn)品，需提交與已上市產(chǎn)品的比較資料，描述本次申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。
      3.產(chǎn)品名稱
      產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn) — —16品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。
      4.原材料
      提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標準等基本信息。
      應(yīng)明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應(yīng)用史，提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。
      5.產(chǎn)品設(shè)計驗證
      對于一次性使用避光輸液器，由于產(chǎn)品具有避光性能，設(shè)計驗證的重點建議放在產(chǎn)品是否具有避光性能、與產(chǎn)品避光性能相關(guān)的成分與結(jié)構(gòu)是否給人體帶來新的風(fēng)險上。產(chǎn)品設(shè)計驗證應(yīng)包括、但不限于以下驗證：
      5.1 色母粒中各成分應(yīng)和管壁的原材料有很好的相容性。申請人需提交試驗數(shù)據(jù)或研究報告來闡明加入著色劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請人需提交相同材質(zhì)的避光與非避光產(chǎn)品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。
      5.2 產(chǎn)品應(yīng)進行溶出物試驗，明確產(chǎn)品的溶出物物質(zhì)名稱及溶出量，必要時需進行生物學(xué)評價。對于材料中溶出物的分析應(yīng)明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證著
      —17— 色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產(chǎn)品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結(jié)構(gòu)中外層避光劑向內(nèi)層的溶出遷移情況也需經(jīng)過驗證。
      5.3 應(yīng)驗證所宣稱的避光作用，至少應(yīng)包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chǎn)品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產(chǎn)品的有效避光光譜范圍應(yīng)涵蓋預(yù)期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考6.2節(jié)內(nèi)容。
      5.4 企業(yè)在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應(yīng)提供方法學(xué)驗證資料。
      6.產(chǎn)品的藥物相容性評價
      避光輸液器與藥物的相容性試驗應(yīng)考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質(zhì)量的變化以及避光效果。本試驗應(yīng)在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。
      避光輸液器與藥物的相容性試驗應(yīng)包括一般相容性試驗和避光性能試驗。
      6.1一般性相容性試驗（與藥物的相互作用）
      6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。
      6.1.2一般相容性試驗應(yīng)考慮以下方面： a)生產(chǎn)所用材料；
      b)添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；
      — —18c)降解產(chǎn)物；
      d)其他成分以及它們在輸液器上的相互作用； e)輸液器的性能和特點； f)藥物與輸液器的相互作用； g)試驗用藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。6.1.3一般相容性試驗的要求： a）藥物試驗
      本實驗考察藥物通過避光輸液器前后質(zhì)量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。
      (1)建議選擇預(yù)期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應(yīng)采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質(zhì)量標準檢測通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質(zhì)量變化。
      (2)藥物吸附試驗應(yīng)考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內(nèi)的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進行對比。
      b）添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移
      除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應(yīng)選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經(jīng)過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學(xué)驗證。同時考察模擬臨床使用的藥物溶液
      —19— 中的添加劑的溶出和遷移情況。
      c)溫度
      由于物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗應(yīng)考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通?？紤]在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經(jīng)過方法學(xué)驗證過的方法進行。
      d)樣本
      應(yīng)選用不少于三批的輸液器進行試驗。
      6.1.4一般相容性試驗應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。
      6.2 避光性能試驗
      6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。
      6.2.2避光性能試驗應(yīng)考慮以下方面： a)著色劑的遮光機理； b)光敏藥物的光降解特性； c)藥物在避光輸液器內(nèi)停留時間； d)避光輸液器的容積；
      e)避光物質(zhì)的組成和化學(xué)成分； f)避光物質(zhì)在最終產(chǎn)品中的比例；
      g)避光輸液器性能的改變:參照產(chǎn)品標準，考察藥物經(jīng)過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。
      6.2.3避光試驗的要求：
      — —20a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經(jīng)過方法學(xué)驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產(chǎn)品的避光范圍，避光輸液器應(yīng)能在盡可能寬的波長范圍內(nèi)對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內(nèi)。
      b)避光物質(zhì)的溶出和脫落:避光物質(zhì)的溶出和脫落試驗可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進行。若企業(yè)采用其他方法測定避光物質(zhì)的溶出和脫落，應(yīng)對方法的科學(xué)適用性進行論證。避光/遮光物質(zhì)溶出試驗應(yīng)選擇適當?shù)娜軇┻M行，通過采用適當?shù)臋z測方法（如比色或重量法等，應(yīng)該進行方法學(xué)驗證）測定溶出物含量；采用適當?shù)臏y定方法（測定方法需要經(jīng)過方法學(xué)驗證）考察不同溶劑中避光物質(zhì)的脫落情況。
      c)光源的選擇:照度或輻照量應(yīng)能量化，光源的波長范圍應(yīng)與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。
      d)試驗時間周期:應(yīng)有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內(nèi)和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。
      e)試驗方法:按試驗藥物質(zhì)量標準規(guī)定的檢測方法模擬臨床實際使用狀況檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。
      f)溫度的選擇:考察避光輸液器對藥物的保護作用，通?？紤]在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。
      g)樣本:應(yīng)選用不少于三批的避光輸液器進行試驗。
      6.2.4 避光性能試驗應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。
      6.3 試驗結(jié)果的評估
      —21— 6.3.1生產(chǎn)商應(yīng)能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。
      6.3.2應(yīng)選用經(jīng)過有效性驗證的產(chǎn)品對以上結(jié)果進行評估。6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內(nèi)。6.3.4添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chǎn)物等遷移是否帶給藥物不良影響。
      6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。
      6.3.6避光物質(zhì)的溶出和脫落是否會造成臨床使用風(fēng)險。7.生產(chǎn)工藝
      詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。例如：對于雙層結(jié)構(gòu)的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結(jié)構(gòu)的制備工藝、質(zhì)控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設(shè)計輸出的參數(shù)如何通過工藝過程保證實施和符合要求。
      8.一般性能要求
      主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：
      8.1 物理性能
      避光性、脫色，其余應(yīng)符合GB 8368要求 8.2化學(xué)性能
      主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。
      — —228.3生物性能
      生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品在人體的最大累積作用時間，生物學(xué)評價項目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。
      9.其他性能要求
      對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。
      （二）產(chǎn)品標準
      由于不同產(chǎn)品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產(chǎn)品的避光范圍和避光效果也會不同，建議申請人依據(jù)所申報產(chǎn)品制訂注冊產(chǎn)品標準。技術(shù)指標應(yīng)當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標準中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標準中應(yīng)明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。
      （三）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識
      按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應(yīng)注意：
      1.說明書中應(yīng)客觀描述產(chǎn)品對波長范圍的透過率試驗數(shù)據(jù)。2.清楚地標明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標人群。3.標示藥物相容性相關(guān)警示信息。
      四、其他需要注意的事項
      1.該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械
      —23— 實施細則（試行）》（國食藥監(jiān)械?2009?835號）進行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報告。帶針產(chǎn)品考核報告應(yīng)當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。
      2.質(zhì)量跟蹤報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗、日常檢驗及質(zhì)量監(jiān)督抽驗情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。
      五、參考文獻
      1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則（試行）（國藥監(jiān)注?2002?239號）
      2.一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函?2011?116號）
      3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA
      — —24
      第二篇：一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      附件8：(食藥監(jiān)局2011年03月24日 發(fā)布)一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      一、前言
      本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請者/生產(chǎn)企業(yè)對一次性輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。
      本指導(dǎo)原則是對一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
      本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
      二、適用范圍
      臨床治療與診斷時一次性使用，用于將容器內(nèi)的液體通過插入靜脈的針頭或?qū)Ч茌斎牖颊哐艿钠餍导坝糜趯⒁后w注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝臵、三通閥、藥液過濾器等器具。
      三、基本要求
      （一）產(chǎn)品的技術(shù)資料
      產(chǎn)品的技術(shù)資料應(yīng)當從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品的用途、設(shè)計、技術(shù)特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證、產(chǎn)品性能要求及依據(jù)。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：
      1．產(chǎn)品描述
      產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標、特殊性能、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、以及是否符合相關(guān)標準。
      2．與已上市產(chǎn)品比較
      申請者應(yīng)詳細說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。
      3．產(chǎn)品命名
      產(chǎn)品名稱的命名應(yīng)以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。產(chǎn)品名稱不得中英文混用。
      4．原材料控制
      提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標準等基本信息。
      說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。
      對原材料應(yīng)當進行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標準要求。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：評價與試驗》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價報告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供詳細的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標準要求的驗證報告。
      如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標準的驗證報告。對不同批次進料，供方都應(yīng)提供符合GB 15593標準4．1和4．2條，YY/T 0242標準4．
      1、4．
      2、4．3條，YY/T 0114標準3．
      1、3．
      2、3．3條, YY/T 0031標準4．
      1、4．
      2、4．3和4．4條要求的出廠檢驗報告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)對每批進料按上述條款進行進貨檢驗。
      應(yīng)明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時，申報企業(yè)應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料。
      應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物（如：色料添加劑、標記物、不透射線的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應(yīng)當采用經(jīng)過科學(xué)驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應(yīng)當進行相關(guān)的驗證。
      對于預(yù)期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應(yīng)包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究的數(shù)據(jù)與結(jié)論。同時，提交國內(nèi)外關(guān)于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。
      對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。
      5．生產(chǎn)工藝
      詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。
      6．產(chǎn)品包裝
      產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。
      7．產(chǎn)品滅菌
      提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB18279或GB18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。
      8．產(chǎn)品穩(wěn)定性要求（有效期驗證）
      包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。對首次注冊未提交實時老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應(yīng)提交實時老化研究資料以確定產(chǎn)品的實際穩(wěn)定性。
      9．一般性能要求
      主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：（1）物理性能
      注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標尺、標尺的刻度容量線、標尺的計量數(shù)字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構(gòu)型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。
      輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量）、預(yù)充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構(gòu)型、穿刺力、色標、保護套等。（2）化學(xué)性能
      主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。（3）生物性能
      生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學(xué)評價項目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。
      10．特殊性能要求（1）自毀性能
      對于設(shè)計為自毀性能的注射類產(chǎn)品，申報企業(yè)應(yīng)對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時間可以因設(shè)計而不同，主要有以下幾種情況：
      ①從注射開始時起，自毀特性自動生效并保持有效;②當輸送完預(yù)定的固定劑量的50%時，自毀特性自動生效并保持有效;③當輸送完預(yù)定的固定劑量時，自毀特性自動生效。
      在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復(fù)使用。
      （2）無針輸注系統(tǒng)
      無針輸注系統(tǒng)可能會增加患者感染微生物的風(fēng)險，因為產(chǎn)品的設(shè)計有可能導(dǎo)致微生物進入無菌的液體通路。企業(yè)應(yīng)對此開展研究，對這類器械進行微生物侵入試驗，試驗應(yīng)當模擬臨床上重復(fù)多次使用的情況。
      應(yīng)當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項試驗旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個企業(yè)產(chǎn)品的設(shè)計、預(yù)期用途、留臵期限也不相同，申報企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點來制定適合所申報產(chǎn)品的試驗方法，在制定試驗方案的過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容： ①試驗步驟；
      ②試驗用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽性細菌，至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽性細菌，所選擇用于試驗的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會發(fā)布）進行選擇；
      ③試驗用微生物的準備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；
      ④微生物接種方法； ⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟； ⑥時間和微生物培養(yǎng)程序；
      ⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗環(huán)境，試驗過程中使用的陽性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細菌的器械）；
      ⑧試驗樣本大小；
      ⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學(xué)技術(shù)）。
      （3）防針刺設(shè)計
      為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應(yīng)用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。（4）其他特殊性能
      對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。
      （二）產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料
      按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。無論是首次注冊還是重新注冊，都應(yīng)提交風(fēng)險管理資料。
      產(chǎn)品首次注冊時，企業(yè)在產(chǎn)品準備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。
      產(chǎn)品重新注冊時，企業(yè)應(yīng)對產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理活動進行評審，并形成總結(jié)報告。當原材料、原材料供方、關(guān)鍵工藝、產(chǎn)品標準等方面的變化，如果有先前沒有認識的危害或危害處境出現(xiàn)，或已估計的風(fēng)險，經(jīng)評價不再是可接受的，應(yīng)重新提供以下1、2、3、4項風(fēng)險管理資料并形成風(fēng)險管理報告。
      風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息： 1．可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單
      企業(yè)應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題。
      2．產(chǎn)品有關(guān)危害的清單
      企業(yè)應(yīng)詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對該類產(chǎn)品進行危害判定時，至少應(yīng)有但不限于以下幾方面：
      （1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害 如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險。同時還應(yīng)特別關(guān)注如：
      ①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評價（按GB/T16886．1規(guī)定進行）等?？沙樘嵛锊粌H僅是水的抽提物，還應(yīng)包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應(yīng)對使用DEHP進行風(fēng)險評估等。
      ②用于藥物輸注的器材還應(yīng)排除由于器具對藥物的吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足對治療的影響。
      （2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害
      包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應(yīng)、斷針、漏液、功能失效、標識不清等。同時還應(yīng)特別關(guān)注如：
      ①熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意兩點：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應(yīng)。因此，不能以單純檢測內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風(fēng)險，必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時要采用批批檢驗的方法來及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。
      ②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。③工藝用水。④添加劑。
      （3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害 如包裝破損、標識不清等。（4）滅菌過程可能產(chǎn)生危害
      如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。
      （5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害
      如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動其防針刺裝臵等。
      3．產(chǎn)品風(fēng)險評價
      估計每一危害處境下的風(fēng)險，并對照風(fēng)險可接受準則做出風(fēng)險評價。
      4．風(fēng)險控制措施及剩余風(fēng)險評價
      描述每一不可接受的風(fēng)險所采取的風(fēng)險控制措施的方案及相關(guān)文檔（如：設(shè)計圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。（許多標準闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關(guān)國家標準、行業(yè)標準中給出的方法的風(fēng)險控制措施，可以認為相關(guān)的剩余風(fēng)險是可接受的。）
      （三）產(chǎn)品的標準
      直接采用國家標準、行業(yè)標準作為注冊產(chǎn)品標準的，企業(yè)應(yīng)提供所申報產(chǎn)品采納國家標準、行業(yè)標準即可保證產(chǎn)品安全、有效的聲明及承擔(dān)上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明，同時提交有關(guān)產(chǎn)品型號、規(guī)格的說明。
      企業(yè)也可以根據(jù)產(chǎn)品特點制定注冊產(chǎn)品標準，技術(shù)指標應(yīng)當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標準中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標準中應(yīng)明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖、產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。引用標準應(yīng)當為現(xiàn)行有效版本。
      申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，應(yīng)能涵蓋所有產(chǎn)品的組件、材料，一一對應(yīng)關(guān)系明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。
      （四）產(chǎn)品的注冊檢測
      注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報告及相關(guān)的說明文件。注冊檢測報告應(yīng)由認可的檢測機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測機構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項目優(yōu)先委托具有受檢目錄的檢測機構(gòu)進行檢測。此外還應(yīng)注意如下幾點：
      1．典型樣品的選擇
      所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。其中使用不同原材料的產(chǎn)品均須分別檢測；相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當檢測結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品，如果每個規(guī)格都不能代替其他規(guī)格產(chǎn)品，則需要分別單獨檢測；一次性使用注射器檢測最大、中、最小規(guī)格產(chǎn)品，至少一個規(guī)格產(chǎn)品為全部性能；對于輸注泵產(chǎn)品應(yīng)檢測不同給液參數(shù)。
      2．生物學(xué)評價
      根據(jù)國家標準GB/T16886．1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：評價與試驗》,建議根據(jù)器械不同的接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗方法。符合國食藥監(jiān)械?2007?345號和國食藥監(jiān)械?2008?409號文件的應(yīng)提交相關(guān)的證明文件。
      （五）產(chǎn)品的臨床資料
      對需要進行臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件，同時，應(yīng)提交臨床試驗原始數(shù)據(jù)光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面：
      1．試驗設(shè)計類型
      如隨機對照設(shè)計、非隨機對照設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、目標值法的單組設(shè)計等。
      2．比較的類型
      如優(yōu)效性檢驗、非劣效檢驗、等效性檢驗，并說明選擇的依據(jù)。3．樣本量確定依據(jù)
      樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗方案中明確給出具體的計算公式及其出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設(shè)計類型（常分為單組設(shè)計、配對設(shè)計、成組設(shè)計、單因素多水平設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、重復(fù)測量設(shè)計）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側(cè)檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯假陽性錯誤的概率?（?通常不超過0．05）和犯假陰性錯誤的概率?（?通常不超過0．2，1-?被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。
      對于具有防針刺功能的產(chǎn)品和無針輸注系統(tǒng)，計算樣本量時應(yīng)主要從安全性角度考慮?？刹捎脝谓M目標值法的試驗設(shè)計。通過臨床試驗證明研究受試產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率低于臨床允許的最高水平。
      對于微量給液的輸注器具，計算樣本量時應(yīng)主要從有效性角度考慮?？刹捎秒S機對照的非劣效試驗設(shè)計。通過臨床試驗證明受試產(chǎn)品的有效性，與同類已上市產(chǎn)品實質(zhì)等同。
      4．統(tǒng)計分析方法
      應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。所有統(tǒng)計分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。（1）描述性分析
      計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標準差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。（2）基線人口統(tǒng)計學(xué)分析
      對于按照單組目標值法設(shè)計的試驗，基線統(tǒng)計按照上述描述性分析方法進行；對于按照隨機對照設(shè)計的試驗，基線統(tǒng)計除按上述描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。（3）療效指標分析
      單組目標值法設(shè)計的試驗，其主要終點不良事件的發(fā)生率，需給出發(fā)生率及其95%可信區(qū)間的估計；其余終點指標將按照描述性分析方法進行。
      隨機對照設(shè)計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點指標將參照基線分析進行。（4）安全性評價
      實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。
      不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。
      5．試驗樣品的信息
      應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、對照品的詳細信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）、使用方法、輸注的藥物等信息。
      6．試驗對象的選擇
      詳細說明試驗對象的范圍、入選標準和排除標準，對照組的設(shè)臵情況。
      7．試驗時間
      應(yīng)說明臨床試驗持續(xù)時間、間隔和次數(shù)及其確定的理由。8．評價指標
      明確臨床性能評價指標，評價的指標應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和禁忌癥）指標和有效性（針對受試產(chǎn)品的特性確定評價標準）指標，對不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。
      9．其他
      明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時提供新產(chǎn)品臨床前研究資料，如材料質(zhì)量檢驗、動物實驗等內(nèi)容。
      （六）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識
      按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令第10號）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應(yīng)注意：
      1．清楚地標明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標人群。2．正確書寫產(chǎn)品規(guī)格型號、性能結(jié)構(gòu)。同時應(yīng)列出產(chǎn)品的主要技術(shù)參數(shù)，如產(chǎn)品尺寸（長度、內(nèi)徑、外徑、容積等）、滴數(shù)/ml、預(yù)充容量、過濾器的過濾介質(zhì)孔徑、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵產(chǎn)品）、能承受的壓力值。
      3．詳細描述產(chǎn)品的使用方法，并包括：
      （1）使用器械的步驟，尤其是對產(chǎn)品的特殊使用性能，如自毀、防針刺等性能的激活方法應(yīng)有詳細的說明；
      （2）對于無針輸注系統(tǒng)，說明書中應(yīng)給出臨床使用中推薦的消毒操作程序，且推薦的消毒操作程序應(yīng)與微生物侵入試驗和臨床試驗所用的消毒操作程序一致；
      （3）特殊情況的指導(dǎo)（如家庭使用時）；
      （4）推薦的更換靜脈輸注器具或無針接入器械的頻率；（5）用于輸注脂肪乳、血液和血制品時的持續(xù)使用時間和更換頻率；
      （6）每次使用時更換無菌保護帽的指南（僅適用無針輸注器械），若有保持保護帽無菌的方法則除外；（7）使用過的器械如何丟棄的指導(dǎo)；
      （8）對輸注的環(huán)境或輸注藥物是否有特殊限制的說明（如環(huán)境溫度、壓力、液體粘度等）。
      可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強對使用方法的理解。
      4．明確產(chǎn)品滅菌方法及有效期。產(chǎn)品無菌、無熱原的文字說明或圖示。
      5．警示和注意事項
      （1）說明書中明確標示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)生或護理人員使用”或類似的警示性語言。
      （2）針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項，如胰島素注射器應(yīng)注明僅能注射相應(yīng)濃度的胰島素，對含有天然橡膠的產(chǎn)品應(yīng)注明對天然橡膠過敏者禁用。
      （3）對配套使用的產(chǎn)品應(yīng)寫明相關(guān)配套產(chǎn)品的警示信息,如寫明胰島素筆、采血筆 “僅供個人專用，須一人一筆，不得多人共用”。（4）明確禁止使用的范圍，如標明禁止用于高壓輸注系統(tǒng)。（5）藥物相容性信息應(yīng)寫明以下信息： ①企業(yè)已研究藥物的相容性信息；
      ②“企業(yè)未作其他藥物的相容性試驗，用本產(chǎn)品輸注其他藥物時的相容性信息是未知的”；
      ③“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。6．可能發(fā)生的不良反應(yīng)與處理方法。
      7．以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的產(chǎn)品，產(chǎn)品說明書中應(yīng)有以下內(nèi)容：
      （1）明確標識該產(chǎn)品含有DEHP；（2）警示信息寫明以下內(nèi)容： ① DEHP的相關(guān)毒性；
      ②“本產(chǎn)品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”； ③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產(chǎn)品輸注藥物”。
      四、其他需要注意的事項
      （一）企業(yè)在遞交申報資料前應(yīng)對申報資料的內(nèi)容認真復(fù)核，所有申報資料內(nèi)容應(yīng)當前后一致，如申請表、標準、說明書中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號、適用范圍應(yīng)當一致。申報資料中各項目間使用明顯的標志區(qū)分，并裝訂成冊。申報的各項內(nèi)容應(yīng)完整、清楚，不得涂改。申報資料的復(fù)印件應(yīng)當完整、清晰，并與原件完全一致。申報資料的數(shù)據(jù)應(yīng)可靠、用語規(guī)范、翻譯準確。申報資料中的研究報告必須詳細描述研究目的、研究條件、所用設(shè)備、對照、試驗方法、觀察指標、統(tǒng)計方法、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和討論。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將所有研究資料妥善保管并歸檔。對于申報資料中引用的參考文獻、相關(guān)標準和數(shù)據(jù)，企業(yè)應(yīng)提交這些資料的原文或復(fù)印件。
      （二）該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行有效法規(guī)（如：《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實施細則》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》等）進行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報告。如有外購組件，須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。
      （三）質(zhì)量跟蹤報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗、日常檢驗及質(zhì)量監(jiān)督抽驗情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。
      五、名詞解釋
      1．無針輸注系統(tǒng)：無針輸注系統(tǒng)是指設(shè)計為可以不需針刺而反復(fù)向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械，此系統(tǒng)可實現(xiàn)液體的單向或雙向流動，液體的雙向流動允許使用者加藥或回抽液體。
      2．防針刺設(shè)計：指器械的一個組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設(shè)計，該功能的激活方式既可以是主動的，也可以是被動的。
      六、參考文獻
      1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第276號）2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）
      3．《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）4．《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）
      5．《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會）
      6．Intravascular Administration Sets Premarket Notification Submissions［510(k)］；July 11, 2008 CDRH FDA 7．Submissions for Piston Syringes[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 8．Submissions for Hypodermic Single Lumen Needles[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 9．Medical Devices with Sharps Injury Prevention Features；August 9, 2005 CDRH FDA 10．ASTM F1980－07 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Medical Device Packages 11．Submissions for External Infusion Pumps[510(K)]；March，1993 CDRH FDA 12．Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing；May 1，1995 CDRH FDA
      第三篇：一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      附件13
      一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
      本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。
      本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。
      一、適用范圍
      本指導(dǎo)原則的適用范圍為按第Ⅱ類醫(yī)療器械管理的一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品，分類代號為6866。
      二、技術(shù)審評要點
      （一）產(chǎn)品名稱的要求
      一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和應(yīng)用范圍為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示材質(zhì)的描述性詞語，如“PVC”、“硅膠”等字樣。
      （二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成典型的一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品按外形結(jié)構(gòu)主要有普通型（見圖1）、加強型（見圖2）。產(chǎn)品所用材料主要有硅膠、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。
      1-氣囊；
      2-連接件；
      3-通氣管；
      4-充氣管；
      5-指示球囊；
      6-接頭；
      7-充氣閥
      圖1
      普通型喉罩示例圖
      1-氣囊；
      2-連接件；
      3-通氣管；
      4-充氣管；
      5-指示球囊；6-接頭；
      7-充氣閥
      圖2
      加強型喉罩示例圖
      （三）產(chǎn)品的工作原理
      一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內(nèi)提供一個氣體通道。使用時，將喉罩插入咽喉部，氣囊充氣后起到密封和固定作用。一次性醫(yī)用喉罩既可為患者自主呼吸提供通道，又能施行正壓通氣。充氣閥為單向閥，防止氣囊內(nèi)氣體外泄，醫(yī)生可通過指示球囊癟下或鼓起的狀態(tài)來監(jiān)視氣囊是否處在正常工作狀態(tài)。插、拔喉罩前，先對氣囊放氣，然后進行插或拔。
      （四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準
      表1
      相關(guān)產(chǎn)品標準
      GB/T
      191-2008
      《包裝儲運圖示標志》
      GB/T
      1962.1-2001
      《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械用6%（魯爾）圓錐接頭
      第1部分：通用要求》
      GB/T
      2828.1-2012
      《計數(shù)抽樣檢驗程序
      第1部分：按接受質(zhì)量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃》
      GB/T
      2829-2002
      《周期檢驗計數(shù)抽樣程序及表（適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗）》
      GB/T
      14233.1-2008
      《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法
      第1部分：化學(xué)分析方法》
      GB/T
      14233.2-2005
      《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法
      第2部分：生物學(xué)試驗方法》
      GB/T
      16886.1-2011
      《醫(yī)療器械生物學(xué)評價
      第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》
      GB/T
      16886.3-2008
      《醫(yī)療器械生物學(xué)評價
      第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》
      GB/T
      16886.5-2003
      《醫(yī)療器械生物學(xué)評價
      第5部分：體外細胞毒性試驗》
      GB/T
      16886.6-1997
      《醫(yī)療器械生物學(xué)評價
      第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗》
      GB/T
      16886.10-2005
      《醫(yī)療器械生物學(xué)評價
      第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗》
      GB/T
      16886.11-2011
      《醫(yī)療器械生物學(xué)評價
      第11部分：全身毒性試驗》
      YY/T
      0313-1998
      《醫(yī)用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》
      YY
      0337.1-2002
      《氣管插管
      第1部分：常用型插管及接頭
      》
      YY/T
      0466.1-2009
      《醫(yī)療器械
      用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號
      第1部分:通用要求》
      YY
      1040.1-2003
      《麻醉和呼吸設(shè)備
      圓錐接頭
      第1部分：錐頭與錐套》
      ISO
      14155-1
      《用于人體的醫(yī)療器械的臨床研究
      第1部分：一般要求》
      ISO
      14155-2
      《用于人體的醫(yī)療器械的臨床研究
      第2部分：臨床研究計劃》
      上述標準包括了注冊產(chǎn)品標準中經(jīng)常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。
      產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標準時是否引用了與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應(yīng)注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標準中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。
      注意“規(guī)范性引用文件”和“標準編制說明”中編寫標準所引用或參照相關(guān)標準和資料的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。
      如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。
      （五）產(chǎn)品的預(yù)期用途
      一次性醫(yī)用喉罩主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內(nèi)提供一個氣體通道。
      （六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險
      1.風(fēng)險分析方法
      （1）在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。
      （2）風(fēng)險判定及分析應(yīng)包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害。
      （3）產(chǎn)品每項危害產(chǎn)生的傷害和侵害的定量或定性的風(fēng)險評估。
      （4）風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素（包括不合理的操作）、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危害、原材料危害、綜合危害和環(huán)境條件。
      （5）風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息（包括警示性語言、注意事項以及使用方法）的準確性；留置使用可能存在的危害等。
      2.風(fēng)險分析清單
      一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合《醫(yī)療器械
      風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》（YY/T
      0316-2008）的有關(guān)要求，審查要點包括：
      （1）產(chǎn)品定性定量分析是否準確（依據(jù)YY/T
      0316-2008
      附錄C）。
      （2）危害分析是否全面（依據(jù)YY/T
      0316-2008附錄E）。
      （3）風(fēng)險可接收準則。
      （4）產(chǎn)品風(fēng)險評估。降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接受程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。
      根據(jù)YY/T
      0316-2008附錄E對“一次性醫(yī)用喉罩”已知或可預(yù)見的風(fēng)險進行判定，產(chǎn)品在進行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括以下的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。
      表2
      產(chǎn)品主要危害
      危害
      可預(yù)見的事件序列
      危害處境
      損害
      生物學(xué)危害（微生物污染）
      (1)生產(chǎn)環(huán)境控制不達標
      (2)滅菌操作不嚴格
      產(chǎn)品帶菌
      引起患者感染
      化學(xué)的（不正確的配比）
      (1)未按照工藝要求配料
      (2)添加劑或助劑使用比例不正確
      (1)可能引起小分子物質(zhì)殘留量過大，造成毒性危害
      (2)產(chǎn)品易老化
      器官損傷
      功能性喪失
      生物相容性
      (1)原材料配方不正確
      (2)加工工藝控制不嚴格
      (3)后處理工藝控制不嚴格
      殘留物過多，如：PVC：氯乙烷超標、增塑劑量過大
      硅膠：硫化劑分解不完全，紫外吸光超標，可能產(chǎn)生刺激
      器官損傷
      毒性或刺激
      致癌
      運輸和儲存
      （不適當?shù)沫h(huán)境條件）
      儲存條件或運輸條件偏離預(yù)定的環(huán)境條件（如溫度、濕度）
      (1)產(chǎn)品非正常老化
      (2)無菌有效期縮短，產(chǎn)品帶菌
      功能性、使用性喪失
      引起患者感染
      儲運、使用過程中發(fā)生意外的機械性破壞
      (1)產(chǎn)品帶菌
      (2)產(chǎn)品使用性能無法得到保證
      引起患者感染
      功能性、使用性喪失
      廢棄物處理
      廢棄物或醫(yī)療器械處置的污染，如：使用后的產(chǎn)品沒有按照要求集中銷毀
      造成環(huán)境污染或細菌病毒擴散
      環(huán)境污染
      交叉感染
      標記
      (1)標記不清晰、錯誤
      (2)沒有按照要求進行標記
      (1)錯誤使用
      (2)儲存錯誤
      (3)產(chǎn)品辨別錯誤
      (4)導(dǎo)致無法保證使用安全性
      引起患者感染
      器官損傷
      操作失效
      操作說明書
      (1)與其他醫(yī)療器械一起使用的說明不適當
      (2)預(yù)先檢查規(guī)范不適當
      (3)操作說明不準確
      錯誤使用，導(dǎo)致無法保證使用安全性
      器官損傷
      操作失效
      人為因素（由不熟練/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用）
      (1)插、拔操作不規(guī)范
      (2)放置位置不對
      (3)頭部位置不對
      (4)打折或移位
      (5)密封表面打折或扭曲
      (6)體位變化
      (7)規(guī)格型號選用錯誤
      (1)造成咽部粘膜摩擦性損傷
      (2)呼吸道部分或者完全性梗阻
      (3)當醫(yī)用喉罩不能準確占據(jù)下咽部，正壓通氣中氣體可進入胃中
      (4)通氣不暢
      (5)密封不足
      (6)密封失效或降低
      (7)密封過盈
      (1)咽喉疼痛、呼吸道阻塞、喉神經(jīng)損傷與聲帶麻痹
      (2)發(fā)生胃脹氣
      (3)誤吸或反流，造成誤吸性肺炎
      (4)導(dǎo)致無法達到滿意的通氣效果，操作失效
      警告
      對副作用的警告不充分
      對操作人員警示提示不足
      器官損傷
      操作失效
      對一次性使用醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當
      重復(fù)使用
      交叉感染
      功能性失效、老化引起的危害
      對醫(yī)療器械壽命終止缺少適當?shù)囊?guī)定，沒有產(chǎn)品標識或標示不清
      超出有效期的產(chǎn)品被使用，產(chǎn)品帶菌或老化
      引起患者感染或者交叉感染
      功能性、使用性喪失
      充氣管及單向閥故障
      （1）密封不足
      （2）密封失效或降低
      （3）密封過盈
      導(dǎo)致無法達到滿意的通氣效果，操作失效
      誤吸或反流
      內(nèi)腔容積增加
      密封不足
      通氣管破裂
      通氣不暢
      不適當?shù)陌b
      沒有進行包裝確認或確認不準確
      造成產(chǎn)品污染，從而導(dǎo)致出現(xiàn)細菌感染
      （七）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標
      本條款給出一次性醫(yī)用喉罩需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標，企業(yè)應(yīng)參考相應(yīng)的國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制定相應(yīng)的注冊產(chǎn)品標準。以下技術(shù)指標如有不適用生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），應(yīng)該在注冊標準編制說明中說明理由。
      1.物理性能：
      (1)
      產(chǎn)品型號、規(guī)格、尺寸、外觀
      應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)實際產(chǎn)品在注冊產(chǎn)品標準中具體編寫。
      喉罩的規(guī)格設(shè)計一般遵循以下協(xié)定：
      1）規(guī)格范圍應(yīng)從0到6，允許的最小增量是0.5；
      2）規(guī)格0到6應(yīng)設(shè)計對應(yīng)產(chǎn)品規(guī)格從最小到最大，從兒童到成人過渡的規(guī)格是3。
      對加強型喉罩外觀應(yīng)包括支撐鋼絲不得外露。
      (2)通氣開口
      在喉罩的病人端或病人端附近要有一個允許通氣的孔，可以做一個輔助通氣開口以降低堵塞的風(fēng)險。
      (3)連接牢固度
      接頭與通氣管、充氣管與氣囊、通氣管與連接件連接應(yīng)牢固，在承受15N軸向靜拉力作用下持續(xù)15s，不得脫落或分離、斷裂。
      (4)接頭
      1）機器端應(yīng)為一個15mm的外圓錐接頭，尺寸應(yīng)符合YY
      1040.1—2003中的規(guī)定。內(nèi)徑的任何變化都應(yīng)該是漸進的，方便器械穿過和移動。
      2）病人端開口應(yīng)有一個與接頭病人端的長軸成90°±5°的平面。
      (5)充氣系統(tǒng)
      1）充氣系統(tǒng)應(yīng)包括一根充氣管、一個指示球囊或其他能夠指示充氣或放氣的裝置。
      2）充氣管的自由端應(yīng)是開口的，用一個密封裝置或充氣閥封閉。如果需要與外部充氣裝置有接觸面，充氣管自由端應(yīng)能夠與裝有符合GB/T
      1962.1-2001的6%（魯爾）外圓錐接頭相匹配。
      3）氣囊放氣時，充氣管、充氣閥或其他起單向閥作用的密封裝置不應(yīng)阻礙放氣。
      (6)密封性
      1）在10cmH2O的正壓下，最少3s內(nèi)氣囊密封不應(yīng)產(chǎn)生可聽的泄漏。
      注：應(yīng)通過臨床研究測試來檢驗是否符合要求。功能測試器或患者模擬器不應(yīng)用來驗證喉罩的性能。臨床研究應(yīng)記錄在保證聲明的產(chǎn)品性能的條件下的測試結(jié)果。臨床研究應(yīng)符合ISO
      14155-1和ISO
      14155-2的要求。因此，該項要求可不寫入注冊產(chǎn)品標準，但應(yīng)提供臨床研究測試資料。
      2）喉罩氣囊、通氣管、充氣系統(tǒng)及各連接處應(yīng)密封良好，應(yīng)無漏氣現(xiàn)象。
      (7)氣囊不能堵塞通氣開口或?qū)е潞粑匪荨?/p>
      注：應(yīng)通過對生產(chǎn)企業(yè)選擇的、基于對風(fēng)險評估和相應(yīng)的驗證、確認研究中風(fēng)險降低措施的方法的檢查來評價是否符合要求。因此，該項要求可不寫入注冊產(chǎn)品標準，但應(yīng)提供評價研究資料。
      (8)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定通氣管內(nèi)腔抗彎曲能力要求。
      (9)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定內(nèi)腔容積的要求。
      (10)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定能夠容易穿過呼吸通路的器械的最大規(guī)格（如適用）。
      (11）通氣管管體標識
      1.生產(chǎn)企業(yè)的名稱或商標；
      2）用粗體標記規(guī)格，包含一系列規(guī)格的喉罩應(yīng)標明相應(yīng)的范圍；
      3）“一次性使用”字樣或等效標識；
      4）標稱插入深度標記或指示，它圍繞在上喉部通氣道的管身上，對應(yīng)于患者的門齒或牙齦，用來指示預(yù)期插入深度的典型范圍；
      注：插入深度范圍標記不需要在管身整個圓周上連續(xù)標記出來。
      5）從通氣開口病人端開始，以cm為單位標出深度標識（如提供）。
      (12)標記的材料應(yīng)：
      1）能抵抗因麻醉劑引起的老化；
      2）在使用過程中保持字跡清晰。
      2.化學(xué)性能：
      根據(jù)不同材料特性，由企業(yè)決定是否對化學(xué)性能提出要求，至少應(yīng)包括pH值。用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量的要求，應(yīng)不大于10μg/g。
      3.生物性能:
      一次性醫(yī)用喉罩應(yīng)以無菌形式提供，并進行細胞毒性、口腔粘膜刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)評價。
      （八）產(chǎn)品的檢測要求
      產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。
      出廠檢驗至少包括型號、規(guī)格、尺寸、外觀、環(huán)氧乙烷殘留量（若采用環(huán)氧乙烷滅菌）、無菌的檢驗。
      型式檢驗報告是證實生產(chǎn)過程有效性的文件之一。產(chǎn)品注冊申請時提供的型式檢驗報告，應(yīng)由有資質(zhì)的檢驗機構(gòu)進行。型式檢驗時，若標準中無特殊規(guī)定，按相應(yīng)的標準要求進行全性能檢驗，應(yīng)全部合格。
      （九）產(chǎn)品的臨床要求
      臨床試驗機構(gòu)應(yīng)為國家食品藥品監(jiān)督管理部門會同國家衛(wèi)生計生部門認定公布的臨床試驗基地。臨床試驗應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）附件12的要求進行，同時應(yīng)注意以下要求：
      1.確保受試人群具有代表性，充分考慮成人、小兒的差別。
      2.明確產(chǎn)品型號、規(guī)格、用途。
      3.臨床試驗例數(shù)為受試者人數(shù)，而不是使用產(chǎn)品的數(shù)量。
      4.試驗持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)受試者的狀況和產(chǎn)品預(yù)期用途以及統(tǒng)計學(xué)的要求確定，例如：受試者的需要應(yīng)用一次性醫(yī)用喉罩的時間、產(chǎn)品允許留置人體的時間等。
      5.臨床對照一般采取隨機對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組進行臨床試驗，最后將結(jié)果進行比較。應(yīng)明確對照產(chǎn)品注冊證號、生產(chǎn)廠家等信息。
      6.應(yīng)明確進行臨床研究的科室、臨床負責(zé)人、參與者等信息。
      7.若提交同類產(chǎn)品臨床試驗資料或臨床文獻資料的醫(yī)療器械，則應(yīng)滿足：
      （1）如果提交其他企業(yè)已上市的同類產(chǎn)品臨床試驗報告或臨床文獻資料，則應(yīng)提供詳細的對比說明，包括產(chǎn)品基本原理、結(jié)構(gòu)組成、材料、主要技術(shù)性能指標、適用范圍、禁忌癥等方面的比對；
      （2）如果兩種產(chǎn)品的材料不一致，如硅膠、PVC等，則應(yīng)提供材料安全性等同的證明文件；
      （3）臨床文獻資料是指“兩篇省級以上核心醫(yī)學(xué)刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù)論文、專著以及文獻綜述”。
      8.對臨床試驗中如何正確使用產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供必要的培訓(xùn)。
      （十）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄
      暫未見相關(guān)報道。
      （十一）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識
      產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）、《醫(yī)療器械
      用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號
      第1部分：通用要求》（YY
      0466.1-2009）和《醫(yī)用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》（YY/T
      0313-1998）等相關(guān)標準的要求。同時應(yīng)注意以下要求：
      1.根據(jù)注冊資料及有關(guān)技術(shù)文件，明確產(chǎn)品的適用人群（如按體重或按成人、小兒等）。
      2.使用說明書，包括喉罩正確的插入和固定方法。
      3.對產(chǎn)品允許留置人體的時間進行說明。
      4.對使用長時間留置產(chǎn)品的患者如何監(jiān)護進行說明。
      5.與其他器械一起使用時的使用說明，若標示。
      6.按規(guī)定的測試方法，可適用的其他器械的最大規(guī)格。
      7.內(nèi)腔容量，以mL表示。
      8.按規(guī)定流量測試時的壓降，以cmH2O表示。
      9.插入時最小齒間間隔，以mm表示。
      10.喉罩的示意圖，顯示其主要部件，包括從接頭的機器端到通氣開口的內(nèi)部通路的公稱長度，以cm為單位表示，以及顯示喉罩內(nèi)部其他任何工作通道。
      11.顯示上喉部通氣道解剖部位預(yù)期位置的一個示意圖；在風(fēng)險評估和相關(guān)的驗證和確認研究中作為降低風(fēng)險措施的解剖部位也應(yīng)標記出來。
      12.應(yīng)提示對產(chǎn)品材料過敏者禁用。
      13.喉罩含有天然橡膠（乳膠）的警告（如適用）。
      14.應(yīng)提示飽食、未禁食，具有反流危險者慎用。
      15.應(yīng)提示氣管受壓和軟化的病人麻醉后發(fā)生呼吸道梗阻者禁用。
      16.應(yīng)提示咽喉部病變導(dǎo)致呼吸道梗阻、肺順應(yīng)性降低或呼吸道阻力高需要正壓通氣者慎用。
      17.應(yīng)提示喉部水腫、呼吸道急性炎癥及咽喉部膿腫患者慎用。
      18.如果喉罩不能使氣管或者肺避免誤吸風(fēng)險，則應(yīng)給出警告。
      19.當患者的頭部或者頸部位置發(fā)生變化時宜再次確認喉罩暢通的警示。
      20.在N2O、O2或其他醫(yī)用氣體存在的情況下氣囊容積或壓力會改變的警告（如適用）。
      21.在激光和電灼設(shè)備存在的情況下喉罩可能易燃的警告。
      22.應(yīng)標明一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。
      23.應(yīng)標明滅菌方式、滅菌日期、無菌有效期。
      24.證明符合標準要求的一系列方法、材料、數(shù)據(jù)和臨床研究結(jié)果可供獲取的聲明（如適用）。
      25.關(guān)于生物性危害物處理的預(yù)防措施相關(guān)信息。
      26.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)說明其合適的存儲條件。
      (十二)注冊單元劃分的原則和實例
      《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）第二十七條規(guī)定：醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標和預(yù)期用途為劃分依據(jù)。
      例如：普通型、加強型基本性能指標和預(yù)期用途都基本一樣，可以作為一個注冊單元。
      (十三)同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實例
      1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。其功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高。
      2.典型產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標和預(yù)期用途等相應(yīng)資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。
      例：普通型和加強型一次性醫(yī)用喉罩，如果通過申報資料知道兩種型號產(chǎn)品預(yù)期用途一致，生物、化學(xué)指標一致，而加強型的物理等性能指標涵蓋普通型的指標，能夠代表兩種產(chǎn)品的安全性、有效性。則由此可以確定加強型一次性醫(yī)用喉罩為這兩種產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。
      一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      編制說明
      一、指導(dǎo)原則編寫的原則
      （一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范第二類一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評。
      （二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
      二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)
      （一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》
      （二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）
      （三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）
      （四）《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）
      （五）《醫(yī)療器械標準管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）
      （六）關(guān)于印發(fā)《境內(nèi)第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械〔2005〕73號）
      （七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
      （八）相關(guān)現(xiàn)行的國家標準和行業(yè)標準
      三、指導(dǎo)原則中部分具體內(nèi)容的編寫考慮
      （一）隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與進步，根據(jù)臨床使用要求可能會產(chǎn)生一些附加功能的衍生產(chǎn)品，如：插管型、食道引流型、插管及食道引流的多功能型、免充氣型等。
      衍生產(chǎn)品的附加功能要求應(yīng)符合相應(yīng)標準的要求。
      （二）一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品為無菌形式提供。
      （三）一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的主要技術(shù)指標、風(fēng)險分析是在編寫人員對現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)和風(fēng)險的認知基礎(chǔ)上制定的，供參考使用。
      （四）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄主要從河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中查找。
      四、指導(dǎo)原則編寫人員
      本指導(dǎo)原則的編寫成員由河南省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評人員、行政審批人員、器械檢驗人員、專業(yè)廠家代表、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。
      第四篇：醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年）
      附件2
      醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查
      指導(dǎo)原則
      本指導(dǎo)原則旨在為審評機構(gòu)在醫(yī)療器械上市前申報和審評過程中需要進行受益-風(fēng)險評估時應(yīng)考慮的主要因素。通過受益-風(fēng)險評估表，列出統(tǒng)一的申請/審評考慮因素，有利于提高上市前評審過程的可預(yù)測性、一致性和透明度。
      本指導(dǎo)原則是供審評機構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
      一、范圍
      本指導(dǎo)原則闡釋了審評機構(gòu)在醫(yī)療器械技術(shù)審評過程中需要進行受益-風(fēng)險評估時應(yīng)考慮的主要因素。在受益風(fēng)險權(quán)衡不易時，起工具作用，必要時啟用。本指導(dǎo)原則中討論的概念適用于從設(shè)計到銷售的醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設(shè)計、臨床前測試、臨床評價、設(shè)計變更等階段，注冊申請人可以考慮本指導(dǎo)原則中規(guī)定的受益-風(fēng)險因素。
      二、受益-風(fēng)險評估中考慮的因素
      （一）器械受益的評估
      可能的受益：通過單獨或總體考慮以下因素進行評估：在器械的預(yù)期用途范圍內(nèi)，包括目標人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。這些評估因素的內(nèi)容是提示性的，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關(guān)數(shù)據(jù)要求。
      1.受益的類型
      包括但不限于器械對臨床應(yīng)用、患者健康及目標人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質(zhì)量、功能恢復(fù)、提高生存率、預(yù)防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點通?？梢灾苯訙y量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗證的替代終點證明。對于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評估，因為此類器械能夠識別特定的疾病并由此預(yù)防疾病的傳播，預(yù)測將來疾病的發(fā)生，提供疾病的早期診斷，或者識別該給定療法更可能受益的患者。
      2.受益的大小
      根據(jù)特定評價終點或評估是否達到了預(yù)定的健康閾值等評估受益，通常使用臨床評分量表。通過評分量表測定的改變、終點改善或惡化、參與者健康情況改變等，我們可以評估患者受益的大小。同時考慮不同人群受益大小的變化。
      3.受益的概率
      根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預(yù)測哪些患者將會受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標人群中只有小部分患者受益，或者在整個目標人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權(quán)衡受益和風(fēng)險時應(yīng)同時考慮受益和風(fēng)險的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導(dǎo)致不同的判定結(jié)果。舉例來說，對于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風(fēng)險；對于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風(fēng)險。
      4.效果的持續(xù)時間
      有些治療方法是治愈性的，有些需要長期重復(fù)治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時間可能會直接影響其受益的確定。必須長期重復(fù)的治療可能引入更大的風(fēng)險，或者受益可能會隨著治療的重復(fù)而逐漸減弱。
      （二）器械風(fēng)險的評估
      應(yīng)綜合考慮以下因素評估可能的風(fēng)險／傷害的程度：
      1.與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率
      （1）器械相關(guān)的嚴重傷害-因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴重傷害：危及生命；導(dǎo)致機體功能的永久性傷害或者機體結(jié)構(gòu)的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。
      （2）器械相關(guān)的非嚴重傷害-因使用器械引起，且不符合嚴重傷害的其他傷害。
      （3）使用中的并發(fā)癥-不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關(guān)的并發(fā)癥。對于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風(fēng)險也應(yīng)予以考慮。
      2.不良事件的概率
      預(yù)期使用人群中，預(yù)計將會遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計算過程中應(yīng)考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。
      3.不良事件的持續(xù)時間
      有些器械可能會導(dǎo)致暫時的、輕微的傷害；有些器械可能會導(dǎo)致重復(fù)但可逆的傷害；而有些器械可能會導(dǎo)致永久性的、不可逆的傷害。審評機構(gòu)將考慮傷害的嚴重性及其持續(xù)時間。
      4.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險
      假陽性和假陰性相關(guān)風(fēng)險可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結(jié)果，患者可能接受不必要的治療（并導(dǎo)致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風(fēng)險），或可能被誤診某種嚴重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結(jié)果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷。
      還應(yīng)考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，以及它們累積產(chǎn)生的影響的嚴重性。當多個傷害事件同時發(fā)生時，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個傷害事件在單獨發(fā)生時被視為輕微影響，但當它與其他傷害事件一同發(fā)生時，則可能對患者產(chǎn)生重大的累積影響。
      （三）在評估器械可能的受益和風(fēng)險時考慮的其他因素
      1.不確定性
      器械受益和風(fēng)險的確定程度是評估受益-風(fēng)險時應(yīng)考慮的一個因素。諸如臨床試驗設(shè)計不合理、實施質(zhì)量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的確定性降低。此外，對于在試驗設(shè)計中無法對研究者和參與者設(shè)盲的器械類型，有時很難區(qū)分真實效果和安慰劑效應(yīng)；研究結(jié)果的可重復(fù)性、分析方法的確認、其他類似研究的結(jié)果，以及研究是否為同類首次或獨立研究等因素都會影響確定性水平；試驗結(jié)果對預(yù)期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓(xùn)或達到專業(yè)化水平，則試驗結(jié)果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預(yù)期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群?？傊?，考慮臨床試驗人群對預(yù)期的適用人群的代表性非常重要。
      2.以患者為中心的評估和患者報告結(jié)局
      以患者為中心、經(jīng)過驗證的的衡量標準，例如與健康有關(guān)的生活質(zhì)量指標和其他患者報告結(jié)局（如患者疼痛或身體機能的評級或評分），可幫助患者和醫(yī)務(wù)人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。這類型衡量標準可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。
      3.疾病的表征
      疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進展（如病情是日漸好轉(zhuǎn)還是惡化，預(yù)計其概率分別是多少）等均為審評機構(gòu)進行疾病表征以及確定受益與風(fēng)險時考慮的重要因素。
      4.患者的觀點
      如果風(fēng)險是可識別、可確定的，患者的風(fēng)險接受水平會存在差異，而這種差異將影響患者個體決定，即與可能獲得的受益相比，風(fēng)險是否可接受。在做出批準受益風(fēng)險決策時，審評機構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當一部分患者對受益與風(fēng)險的觀點表現(xiàn)為愿意承受非常高等級的風(fēng)險以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在風(fēng)險和受益難以評估的時候，患者的觀點有助于審評員做出最終決策。不僅是單方面評估，患者偏好的評估還應(yīng)考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風(fēng)險以換取可能的受益，以及評估患者如何權(quán)衡不同治療方案的風(fēng)險與受益。
      患者偏好研究可以提供患者如何評價受益與風(fēng)險的觀點。在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估，即為患者偏好信息。審評機構(gòu)還可以考慮看護人（例如父母）和醫(yī)務(wù)人員對特定器械的受益風(fēng)險評估的相關(guān)性的偏好。
      與患者風(fēng)險承受能力和其它以患者為中心的評估標準的設(shè)定將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質(zhì)、狀況、現(xiàn)有可采用的治療手段，以及其受益風(fēng)險。
      在評估這些數(shù)據(jù)時，有些患者為實現(xiàn)較低的受益愿意承擔(dān)非常高的風(fēng)險，而其它患者則更加排斥風(fēng)險。因此，在確定器械是否有效時，審評機構(gòu)將考慮構(gòu)成患者觀點中有意義的受益的因素，因為某些患者可能比其他患者更重視受益。應(yīng)注意，如果某種器械對所有適用的患者來說，可能的風(fēng)險均超過可能的受益，則審評機構(gòu)將判定使用該器械本身是不合理的。
      患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會考慮接受的受益風(fēng)險情況。很多因素都可能影響患者對受益風(fēng)險的看法，包括：
      （1）疾病或病情的嚴重度
      患有非常嚴重疾病的患者（如危及生命的疾?。┛梢猿惺芨蟮娘L(fēng)險。對于診斷器械，患者個體可能更排斥與嚴重疾病假陰性診斷相關(guān)的風(fēng)險。
      （2）疾病的長期性
      某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應(yīng)了所患疾病及其對日常生活的影響，因此他們可承受的風(fēng)險較低，且要求獲得更大的治療受益；而某些患有嚴重慢性疾病的患者可以承受更高的風(fēng)險以獲得較小的受益。
      （3）替代治療/診斷
      如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風(fēng)險。
      5.可供選擇的替代治療或診斷
      在做出關(guān)于受益風(fēng)險的判定時，審評機構(gòu)將考慮是否已經(jīng)批準了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。
      在考慮其他療法時，審評機構(gòu)將考慮其治療效果如何；已知存在的風(fēng)險；在現(xiàn)行醫(yī)療實踐中的應(yīng)用；受益風(fēng)險情況；以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風(fēng)險對于具有明確受益的高風(fēng)險器械，如果其治療對象尚無可用的替代治療方案，審評機構(gòu)將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風(fēng)險。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風(fēng)險，審評機構(gòu)仍有可能批準該產(chǎn)品。
      6.風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制
      在適當?shù)那闆r下，使用風(fēng)險降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風(fēng)險狀況。最常用的風(fēng)險降低方式是在說明書、標簽中包含恰當?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A(yù)防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風(fēng)險控制措施降低，包括培訓(xùn)和患者告知信息。對于體外診斷器械，可以采用補充診斷試驗以降低風(fēng)險。
      7.上市后數(shù)據(jù)
      器械在真實世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險。在做受益風(fēng)險的判定時，審評機構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風(fēng)險控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風(fēng)險的附加信息。
      這類研究或器械用于真實世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風(fēng)險情況，尤其當其識別出了新風(fēng)險、確認特定的風(fēng)險已被降低、識別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對器械的響應(yīng)。
      8.解決臨床需求的新技術(shù)
      在評估受益和風(fēng)險時，審評機構(gòu)將考慮器械是否采用了突破性技術(shù)，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。滿足以下條件時視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術(shù)相比臨床上有顯著優(yōu)勢，與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益，與現(xiàn)有療法相比帶來更低風(fēng)險，或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。
      解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對較小，即使申請人只能證明相對較小的可能受益，仍可認為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進，其受益風(fēng)險狀況可能會發(fā)生變化（例如受益可能增加或風(fēng)險可能降低），預(yù)期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進后的器械可能更具優(yōu)勢。在這些情況下，為了鼓勵創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術(shù)相比，在對創(chuàng)新器械的受益風(fēng)險評估中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。
      三、術(shù)語和定義
      1.嚴重度（severity）
      危險（源）可能后果的度量。
      2.患者偏好信息（Patient
      preference
      information，簡稱PPI）
      在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估。
      3.患者報告結(jié)局（patient-reported
      outcome，簡稱PRO）
      通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評估獲得，也可通過他人詢問來進行評估和記錄，但評估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。
      四、編寫單位
      遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心
      附錄：A
      受益-風(fēng)險評估表
      B
      假設(shè)性示例
      C
      基于受益-風(fēng)險評估的實例
      附錄A
      受益-風(fēng)險評估表
      以下內(nèi)容，請結(jié)合產(chǎn)品的特性判斷，對適用項進行填寫?！翱紤]的問題”是提示性的，不需要逐條解答。
      因素
      考慮的主要問題
      評價記錄
      器械受益的評估
      1.受益的類型
      a)
      評價了哪些主要終點（替代終點）?
      b)
      評價了哪些次要終點（替代終點）?
      c)
      患者如何看待受益價值？
      注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。
      2.受益的大小
      a)
      對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：
      i.每種治療效果的程度如何?
      b)
      用什么方法衡量受益?
      i.按照該衡量方法，受益大小如何?
      3.受益的概率
      a)
      這項研究是否能夠預(yù)測哪些患者將會受益?
      b)
      預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?
      c)
      不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）
      d)
      不同人群的公眾健康受益是否有差異?
      e)
      即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價值？
      4.效果的持續(xù)時間
      a)
      如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。
      b)
      受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?
      器械風(fēng)險的評估
      5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：
      1)
      器械相關(guān)的嚴重傷害
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴重傷害的不良事件?
      2)
      器械相關(guān)的非嚴重傷害
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的非嚴重傷害不良事件?
      3)
      使用中的并發(fā)癥
      患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?
      6.不良事件的概率
      a)
      在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?
      b)
      在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?
      c)
      在上述預(yù)期中，評估的不確定度是多少?
      d)
      在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?
      e)
      考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險?
      7.不良事件的持續(xù)時間
      a)
      不良事件會持續(xù)多長時間?
      b)
      不良事件是否是可逆的?
      c)
      針對不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對措施？
      8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險
      a)
      假陽性結(jié)果的后果是什么?
      b)
      假陰性結(jié)果的后果是什么?
      c)
      這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?
      評估器械可能受益和風(fēng)險時考慮的其他因素
      9.不確定性：
      1)
      臨床研究設(shè)計的質(zhì)量
      臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?
      2)
      臨床研究實施質(zhì)量
      a)
      臨床試驗是如何設(shè)計，實施和分析的?
      b)
      是否有缺失數(shù)據(jù)?
      3)
      臨床研究結(jié)果分析的可靠性
      a)
      研究結(jié)果是否可重復(fù)?
      b)
      臨床研究是否是同類首次?
      c)
      是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?
      4)
      臨床研究結(jié)果的可推廣性
      臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?
      10.以患者為中心的評估
      器械受益和風(fēng)險是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?
      11.疾病的表征
      a)
      患病會給患者帶來哪些影響?
      b)
      該病是可治療的嗎?
      c)
      病情將如何發(fā)展?
      12.患者的觀點：
      1)
      患者偏好信息對風(fēng)險和受益的考慮
      a)
      申報器械對患者最重要的受益是什么?
      b)
      申報器械對患者影響最大的風(fēng)險是什么?
      c)
      是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。
      d)
      患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風(fēng)險來換取可能帶來的受益?
      e)
      現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風(fēng)險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風(fēng)險評價?
      f)
      現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險-受益之間的權(quán)衡？
      2)
      患者偏好信息相關(guān)性和可理解性
      a)
      每項風(fēng)險是否可識別和可確定?
      b)
      患者是否理解每種類型的風(fēng)險和風(fēng)險發(fā)生的可能性?
      c)
      患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?
      3)
      患者偏好信息的可推廣性和差異性
      a)
      患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。
      b)
      患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。
      13.可供選擇的替代治療或診斷
      a)
      是否有其他治療方法?
      b)
      替代療法的有效性如何?
      i.不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
      c)
      對替代療法的承受性如何?
      i.不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
      d)
      任何已有的替代療法會帶來哪些風(fēng)險？
      風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制
      a)
      是否有降低風(fēng)險的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。
      b)
      建議使用哪些降低風(fēng)險的手段?
      15.上市后數(shù)據(jù)
      a)
      市場上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?
      這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預(yù)期發(fā)生率相似?
      b)
      已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險受益評估?
      c)
      根據(jù)上述風(fēng)險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?
      i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)
      ii.培訓(xùn)項目的有效性或使用者使用器械的偏好
      iii.亞組人群（例如兒童、女性）
      iv.罕見的不良事件
      d)
      是否有理由預(yù)計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?
      e)
      是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?
      16.解決臨床需求的新技術(shù)
      這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?
      受益總結(jié)
      風(fēng)險總結(jié)
      其他因素總結(jié)
      附錄B
      假設(shè)性示例
      示例1
      申報產(chǎn)品為一種用于治療嚴重慢性疾病的植入式器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗中，進行了單臂研究。研究的主要終點是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標準治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀的效果。
      臨床研究結(jié)果如下：
      受益：基于臨床研究結(jié)果分析，患者植入該器械可能所獲得實質(zhì)受益的概率為75%。研究已達成其主要臨床終點。一般而言，患有該嚴重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動機能，預(yù)期壽命往往較長。
      然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續(xù)時間。
      風(fēng)險：臨床研究結(jié)果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術(shù)植入的器械均有其風(fēng)險。就本案例而言，從文獻中可知，該器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風(fēng)險。即使是在器械未啟動的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險（概率低于3%）。
      其他因素：
      不確定性：受試者癥狀改善的機理難以識別，外科植入手術(shù)是否對改善起到了促進作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長期受益?；颊咧踩肫餍岛罂赡塬@得受益的概率僅為75%。
      患者的觀點：申請人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險。
      風(fēng)險降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進行手術(shù)，風(fēng)險可以被降低。
      批準/不批準的綜合考量：患者受益率相當高（預(yù)期使用人群的受益率約為75%）。在這個案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風(fēng)險，且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而，對于可能獲益的目標人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，有些患者已經(jīng)表達了愿意接受相關(guān)風(fēng)險的意愿。而且，盡管風(fēng)險確實存在，但如果僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風(fēng)險。最后，該器械所治療的嚴重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會獲得批準。
      假設(shè)示例1的工作表
      因素
      考慮的主要問題
      評價記錄
      器械受益的評估
      1.受益的類型
      a)
      評價了哪些主要終點或替代終點?
      b)
      評價了哪些次要終點或替代終點?
      c)
      患者如何看待受益價值？
      注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。
      減輕癥狀。
      改善行動機能。
      延長患者預(yù)期壽命。
      2.受益的大小
      a)
      對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：
      i
      每種治療效果的程度如何?
      b)
      用什么方法衡量受益?
      i
      按照該衡量方法，受益大小如何?
      有效減輕患者的癥狀。
      3.受益的概率
      a)
      這項研究是否能夠預(yù)測哪些患者將會受益?
      b)
      預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?
      c)
      不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）
      d)
      不同人群的公眾健康受益是否有差異?
      e)
      即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤妫@些患者如何看待受益價值？
      一旦器械上市銷售，患者有75%的概率（預(yù)測概率）可以受益。
      受益的患者對器械非常認可?；颊咧匾暙@得受益的機會。
      4.受益的持續(xù)時間
      a)
      如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。
      b)
      受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?
      僅隨訪一年。
      行動機能改善的患者的預(yù)期壽命可能更長。
      患者認可受益，即使受益僅維持一年。
      器械風(fēng)險的評估
      5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：
      1)
      器械相關(guān)的嚴重不良事件
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴重不良事件?
      與永久植入性器械有關(guān)的已知風(fēng)險。器械斷裂、機械故障或不良生理反應(yīng)。
      如需要，移除器械將比較困難。
      2)
      器械相關(guān)的一般不良事件
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件?
      不適用
      3)
      使用中的并發(fā)癥
      患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?
      器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，且具有較高風(fēng)險。
      6.不良事件的概率
      a)
      在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?
      b)
      在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?
      c)
      在上述預(yù)期中，評估的不確定度是多少?
      d)
      在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?
      e)
      考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險?
      低。
      外科手術(shù)的死亡率為1%。
      植入器械后不良事件的發(fā)生率低于3%。
      器械斷裂、機械故障或不良生理反應(yīng)相關(guān)的不良事件的發(fā)生率低于3%。
      7.傷害事件的持續(xù)時間
      a)
      不良事件會持續(xù)多長時間?
      b)
      不良事件是否是可逆的?
      c)
      針對不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對措施？
      與器械有關(guān)的不良事件將在器械植入期間持續(xù)存在，但在器械移除后這些事件是可逆的。
      8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險
      a)
      假陽性結(jié)果的后果是什么?
      b)
      假陰性結(jié)果的后果是什么?
      c)
      這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?
      不適用
      評估器械可能受益和風(fēng)險時考慮的其他因素
      9.不確定性：
      1)
      臨床研究設(shè)計的質(zhì)量
      臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?
      臨床研究設(shè)計和執(zhí)行情況良好，但隨訪期僅持續(xù)了一年。
      2)
      臨床研究實施質(zhì)量
      a)
      臨床試驗是如何設(shè)計，實施和分析的?
      b)
      是否有缺失數(shù)據(jù)?
      可能存在問題：數(shù)據(jù)缺失。
      3)
      臨床研究結(jié)果分析的可靠性
      a)
      研究結(jié)果是否可重復(fù)?
      b)
      臨床研究是否是同類首次?
      c)
      是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?
      存在數(shù)據(jù)缺失，但執(zhí)行了敏感度分析，并且結(jié)果相對可靠。
      4)
      臨床研究結(jié)果的可推廣性
      臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?
      器械應(yīng)由專業(yè)臨床醫(yī)師操作。
      10.以患者為中心的評估
      器械受益和風(fēng)險是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?
      患者高度重視該治療方法，因為沒有其他有效的替代治療方案，并且該治療方法有可能改善患者的總體生活質(zhì)量。
      11.疾病的表征
      a)
      患病會給患者帶來哪些影響?
      b)
      該病是可治療的嗎?
      c)
      病情將如何發(fā)展?
      疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質(zhì)量和行動能力。疾病是慢性且不可治愈的。
      12.患者的觀點：
      1)
      患者偏好信息對風(fēng)險和受益的考慮
      a)
      申報器械對患者最重要的受益是什么?
      b)
      申報器械對患者影響最大的風(fēng)險是什么?
      c)
      是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。
      d)
      患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風(fēng)險來換取可能帶來的受益?
      e)
      現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風(fēng)險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風(fēng)險評價?
      f)
      現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險-受益之間的權(quán)衡？
      為了獲得受益，患者愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險，因為其癥狀很嚴重，且沒有其他有效的替代治療方案。
      2)
      患者偏好信息相關(guān)性和可理解性
      a)
      每項風(fēng)險是否可識別和可確定?
      b)
      患者是否理解每種類型的風(fēng)險和風(fēng)險發(fā)生的可能性?
      c)
      患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?
      3)
      患者偏好信息的可推廣性和差異性
      a)
      患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。
      b)
      患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。
      13.可供選擇的替代治療或診斷
      a)
      是否有其他治療方法?
      b)
      替代療法的有效性如何?
      i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
      c)
      對替代療法的承受性如何?
      i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
      d)
      任何已有的替代療法會帶來哪些風(fēng)險？
      有替代治療方案，但對接受該器械治療的患者無效。
      風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制
      a)
      是否有降低風(fēng)險的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。
      b)
      建議使用哪些降低風(fēng)險的手段?
      僅限專業(yè)臨床醫(yī)師使用該器械。
      15.上市后數(shù)據(jù)
      a)
      市場上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?
      這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預(yù)期發(fā)生率相似?
      b)
      已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險受益評估?
      c)
      根據(jù)上述風(fēng)險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?
      i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)
      i.培訓(xùn)項目的有效性或使用者使用器械的偏好
      ii.亞組人群（例如兒童、女性）
      iii.罕見的不良事件
      d)
      是否有理由預(yù)計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?
      e)
      是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?
      市場上有針對不同適應(yīng)癥的類似器械，得以借此推測其長期不良事件發(fā)生率，例如器械斷裂。
      可以在上市后評價器械的長期表現(xiàn)，例如受益的持續(xù)時間和長期（1年以后）不良事件發(fā)生率。
      如果器械是由專業(yè)臨床醫(yī)師遵照守說明書、標簽的要求進行操作，那么“真實世界”的性能表現(xiàn)應(yīng)與上市前類似。
      獲得上市后信息之后，可以對培訓(xùn)的效果進行評估（和改進）。
      16.解決臨床需求的新技術(shù)
      這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?
      不適用
      受益總結(jié)
      風(fēng)險總結(jié)
      其他因素總結(jié)
      75%的概率改善患者的移動性和生活質(zhì)量。
      需要外科手術(shù)的永久植入式器械?；颊哂?5%的概率不能獲得受益。嚴重的不良事件包括死亡、器械斷裂、機械故障或不良生物反應(yīng)。
      患者愿意接受風(fēng)險，因為能夠獲得實質(zhì)性受益的概率較高。通過限制僅由專業(yè)臨床醫(yī)師使用器械，可以降低風(fēng)險。
      結(jié)論
      可能受益是否大于可能風(fēng)險？
      是。適用人群沒有有效的替代治療方案，且病情嚴重?；颊唢@著改善生活質(zhì)量的概率為75%?；颊咴敢獬袚?dān)風(fēng)險，即使無法確定是否能夠獲得受益，因為一旦受益，則必然是重大受益。這些患者已經(jīng)嘗試過替代治療方案，但均無效，因此，他們不會因為受益不明確而放棄有效治療的方案。最后，與該器械有關(guān)的風(fēng)險，盡管嚴重，但并不高于類似治療方案。
      示例2
      申報產(chǎn)品為一種新型記憶替代性器械，預(yù)期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產(chǎn)品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術(shù)以使該器械能夠正常工作?；颊叩乃杏洃泴⒈幌螺d到計算機芯片上，進而通過該芯片實現(xiàn)該器械的功能?；颊咭坏┲踩朐撈餍?，其保留的所有剩余記憶均將丟失。
      受益：該器械的臨床試驗表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時植入該器械，受試者可體驗到最大化的受益，其整體生活質(zhì)量也有所提高。由于該臨床試驗涵蓋了兩個亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗結(jié)果推測，如器械獲準上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。
      風(fēng)險：植入該器械，患者需接受高風(fēng)險的外科手術(shù)。手術(shù)過程通常只有接受過特定培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生方可執(zhí)行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻數(shù)據(jù)，此類外科手術(shù)本身的嚴重不良事件的風(fēng)險概率約為8%。此外，針對該器械的臨床試驗結(jié)果顯示，患者可能發(fā)生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運動能力喪失、眩暈以及失眠癥（預(yù)期發(fā)生率為1%）；非嚴重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動、以及言語不清（預(yù)期發(fā)生率為5%）。
      其他因素：
      不確定性：針對該器械開展的臨床試驗中，納入的符合入組標準且自愿參加的受試者數(shù)量較少，但該試驗的設(shè)計和執(zhí)行情況良好，數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。試驗結(jié)果具有可推廣性。該試驗結(jié)果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。
      患者的觀點：由于該產(chǎn)品預(yù)期治療的疾病（癡呆和記憶障礙性疾?。瑢颊叩纳钯|(zhì)量具有嚴重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進展的特點，部分患者及其監(jiān)護人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發(fā)展至晚期可能造成的家庭的負擔(dān)，通常能夠承受更高的風(fēng)險，甚至可以接受發(fā)生嚴重不良事件的風(fēng)險。而其他患者，例如老年患者，可能對類似風(fēng)險的接受程度偏低。
      對于疾病進展至晚期、癥狀更嚴重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認知功能障礙更為嚴重，其風(fēng)險承受能力往往難以評估。
      可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無可用的替代治療方案。
      風(fēng)險降低：與該器械有關(guān)的風(fēng)險較大。通過限定手術(shù)操作者必須為接受過特定培訓(xùn)的外科醫(yī)生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關(guān)的風(fēng)險，但與人格改變相關(guān)的風(fēng)險無法降低或預(yù)測。還可以通過以下方法來降低風(fēng)險：限定該器械預(yù)期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標簽中引用臨床試驗的數(shù)據(jù)來說明癥狀越嚴重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。
      解決臨床需求的新技術(shù)：目前尚無其他可用的類似技術(shù)。未來對于該器械的進一步改進可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認知功能的疾病。此外，目前尚無其他治療方法能夠為目標人群帶來與該器械相似的受益。
      批準/不批準的綜合考量：該器械可為某個特定且預(yù)知的患者亞組帶來實質(zhì)性受益，而為另一個特定且預(yù)知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對該器械的臨床試驗規(guī)模較小，但數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，且結(jié)果的置信區(qū)間窄。該試驗結(jié)果的不確定性與通常將試驗結(jié)果從研究樣本推廣到真實世界人群而導(dǎo)致的不確定性一致。與器械使用相關(guān)的風(fēng)險較高，但通過對植入/移除（如需要）器械的醫(yī)生進行培訓(xùn)可降低部分此類風(fēng)險。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時由于植入的時間更早，患者也需承擔(dān)更長期的風(fēng)險；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔(dān)最大的風(fēng)險。申請人提供的數(shù)據(jù)表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風(fēng)險的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質(zhì)量。此外，另一項值得考慮的重要因素是，目前針對該類疾病尚無可用的替代療法。盡管器械相關(guān)的風(fēng)險非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無治療情況下該類疾病逐漸惡化的進展特性，某些患者仍然可以接受這些風(fēng)險。而相關(guān)的風(fēng)險是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風(fēng)險，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評機構(gòu)可能僅批準該器械適用人群為癡呆早期的患者。對于某個特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監(jiān)護人的偏好）和醫(yī)學(xué)判斷?；趯υ擃惣膊∵M展的可能性和時間范圍、以及患者不接受醫(yī)療干預(yù)可能發(fā)生的損傷的充分考慮，審評機構(gòu)有可能批準該器械，但需要申請人在其說明書、標簽中明確提示該類外科手術(shù)可能存在8%的嚴重不良事件率，并且規(guī)定只有受過充分培訓(xùn)的醫(yī)生才能實施該器械的植入手術(shù)。
      假設(shè)示例2的工作表
      因素
      考慮的主要問題
      評價記錄
      器械受益的評估
      1.受益的類型
      a)
      評價了哪些主要終點或替代終點?
      b)
      評價了哪些次要終點或替代終點?
      c)
      患者如何看待受益價值？
      注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。
      維持記憶。
      改善生活質(zhì)量。
      患者非常重視這些受益。
      2.受益的大小
      a)
      對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：
      i
      每種治療效果的程度如何?
      b)
      用什么方法衡量受益?
      i
      按照該衡量方法，受益大小如何?
      處于疾病早期的患者受益顯著；處于疾病晚期的患者受益較小。
      3.受益的概率
      a)
      這項研究是否能夠預(yù)測哪些患者將會受益?
      b)
      預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?
      c)
      不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）
      d)
      不同人群的公眾健康受益是否有差異?
      e)
      即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤妫@些患者如何看待受益價值？
      該試驗針對兩個亞組人群進行了研究，即疾病早期和晚期的受試者?？梢酝茢喑黾膊≡缙陔A段的患者受益較大，而處于疾病晚期階段的患者受益較小。
      4.受益的持續(xù)時間
      a)
      如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。
      b)
      受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?
      器械植入后受益持續(xù)存在。
      器械風(fēng)險的評估
      5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：
      1)器械相關(guān)的嚴重不良事件
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴重不良事件?
      部分肢體麻痹、失明、運動功能喪失、眩暈和失眠癥。
      2)器械相關(guān)的一般不良事件
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件?
      人格改變、情緒波動和言語不清
      3)使用中的并發(fā)癥
      患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?
      即使術(shù)者是經(jīng)過充分培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生，手術(shù)本身嚴重不良事件的發(fā)生風(fēng)險為8%
      6.傷害事件概率
      a)
      在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?
      b)
      在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?
      c)
      在上述預(yù)期中，評估的不確定度是多少?
      d)
      在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?
      e)
      考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險?
      高：手術(shù)造成的死亡風(fēng)險嚴重不良事件為8%；其中失明等嚴重不良事件的概率為1%；；非嚴重不良事件的概率為5%。綜合考慮，器械存在高風(fēng)險。
      對于疾病早期階段的患者，由于接受器械植入后持續(xù)的時間更長，其可能面臨更高的風(fēng)險。然而，這些患者也會獲得更高的受益。
      7.傷害事件的持續(xù)時間
      a)
      不良事件會持續(xù)多長時間?
      b)
      不良事件是否是可逆的?
      c)
      針對不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對措施？
      死亡和嚴重不良事件是永久的；非嚴重不良事件可能是可逆的。
      8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險
      a)
      假陽性結(jié)果的后果是什么?
      b)
      假陰性結(jié)果的后果是什么?
      c)
      這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?
      不適用
      評估器械可能受益和風(fēng)險時考慮的其他因素
      9.不確定性：
      1)臨床研究設(shè)計的質(zhì)量
      臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?
      良好。盡管研究規(guī)模小，但臨床終點的置信區(qū)間很窄。
      2)臨床研究實施質(zhì)量
      a)
      臨床試驗是如何設(shè)計，實施和分析的?
      b)
      是否有缺失數(shù)據(jù)?
      非常好。幾乎所有受試者均接受了隨訪。
      3)臨床研究結(jié)果分析的可靠性
      a)
      研究結(jié)果是否可重復(fù)?
      b)
      臨床研究是否是同類首次?
      c)
      是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?
      非?？煽??？梢詮慕Y(jié)果中識別出器械效果最好的亞組。在試驗設(shè)計過程中預(yù)先規(guī)定了亞組分析。
      4)臨床研究結(jié)果的可推廣性
      臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?
      可推廣，因為知道處于疾病早期階段的患者反應(yīng)更好。
      10.以患者為中心的評估
      器械受益和風(fēng)險是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?
      患者高度重視該治療方法，因為他們沒有其他治療方案，且該治療方法可以大幅改善他們的生活質(zhì)量。
      11.疾病的表征
      a)
      患病會給患者帶來哪些影響?
      b)
      該病是可治療的嗎?
      c)
      病情將如何發(fā)展?
      疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質(zhì)量和記憶力。疾病是慢性且不可治愈的。
      12.患者的觀點：
      1)患者偏好信息對風(fēng)險和受益的考慮
      a)
      申報器械對患者最重要的受益是什么?
      b)
      申報器械對患者影響最大的風(fēng)險是什么?
      c)
      是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。
      d)
      患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風(fēng)險來換取可能帶來的受益?
      e)
      現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風(fēng)險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風(fēng)險評價?
      f)
      現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險-受益之間的權(quán)衡？
      患者愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險，因為沒有其他治療方案，并且他們的癥狀極其嚴重。
      此類疾病的患者通常愿意冒死亡的風(fēng)險以改善他們的預(yù)后。
      2)患者偏好信息相關(guān)性和可理解性
      a)
      每項風(fēng)險是否可識別和可確定?
      b)
      患者是否理解每種類型的風(fēng)險和風(fēng)險發(fā)生的可能性?
      c)
      患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?
      3)患者偏好信息的可推廣性和差異性
      a)
      患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。
      b)
      患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。
      13.可供選擇的替代治療或診斷
      a)
      是否有其他治療方法?
      b)
      替代療法的有效性如何?
      i
      不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
      c)
      對替代療法的承受性如何?
      i
      不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
      d)
      任何已有的替代療法會帶來哪些風(fēng)險？
      沒有可用的替代治療方案。
      風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制
      a)
      是否有降低風(fēng)險的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。
      b)
      建議使用哪些降低風(fēng)險的手段?
      為外科醫(yī)生提供培訓(xùn)。
      在說明書、標簽中聲明該器械對處于疾病早期階段的患者效果更好。
      15.上市后數(shù)據(jù)
      a)
      市場上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?
      這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預(yù)期發(fā)生率相似?
      b)
      已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險受益評估?
      c)
      根據(jù)上述風(fēng)險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?
      i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)
      ii.培訓(xùn)項目的有效性或使用者使用器械的偏好
      iii.亞組人群（例如兒童、女性）
      iv.罕見的不良事件
      d)
      是否有理由預(yù)計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?
      e)
      是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?
      該器械是“同類首創(chuàng)”，市場上沒有類似的器械。故沒有關(guān)于其他器械的先驗信息可用于推斷本器械的性能。因此，應(yīng)在上市后評估其長期性能，包括長期有效性、長期不良事件、器械持續(xù)時間等。
      可能會推薦開展上市后研究。
      16.解決臨床需求的新技術(shù)
      這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?
      申報器械采用了突破性技術(shù)。預(yù)期未來對于該器械的改進可能降低當前預(yù)期的器械相關(guān)風(fēng)險。
      受益總結(jié)
      風(fēng)險總結(jié)
      其他因素總結(jié)
      處于疾病早期階段的患者獲得受益的機會很大。受益包括保護記憶和提高生活質(zhì)量?；颊呒捌渲匾曉撌芤?。
      長期植入的器械需要外科手術(shù)。
      手術(shù)造成的死亡風(fēng)險為8%；嚴重不良事件的概率為1%；非嚴重不良事件的概率為5%。對于較年輕的患者來說風(fēng)險較高，因為他們需要在很長的時間內(nèi)將該器械置于體內(nèi)。
      患者愿意接受該器械的相關(guān)風(fēng)險，因為如果器械起效患者將獲得實質(zhì)性受益，且目前尚無其他替代療法?？梢酝ㄟ^培訓(xùn)外科醫(yī)生和在說明書、標簽中加以限制說明的方式降低風(fēng)險。
      結(jié)論
      可能受益是否大于可能風(fēng)險？
      是的。對部分患者來說受益大于風(fēng)險，審評機構(gòu)傾向于為愿意接受其風(fēng)險以換取其受益的患者提供接受該治療的機會。目前沒有其他替代治療方案，該器械預(yù)期用于治療某種嚴重疾病，且患者可能能夠顯著改善其生活質(zhì)量并維持記憶。因為受益巨大且能夠改善生活，患者愿意承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險，甚至包括較高的死亡風(fēng)險。盡管與該器械相關(guān)的風(fēng)險很高，但可以通過培訓(xùn)外科醫(yī)生和在說明書、標簽中加以限制說明的方式來降低風(fēng)險。另外，該療法為創(chuàng)新療法，市場上沒有其他類似的替代療法?？v使其風(fēng)險高，但考慮到可能的顯著受益且風(fēng)險可被降低，仍認為其受益高于風(fēng)險。最后，預(yù)期隨著日后產(chǎn)品技術(shù)和手術(shù)技術(shù)的不斷改進，該器械的不良事件率能夠有所下降。
      示例3
      申報產(chǎn)品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項血清學(xué)檢測試驗，可以將乳房X線鉬靶檢查結(jié)果為BI-RADS
      4級的患者分為兩組，即低乳腺癌風(fēng)險組和其它組。對低乳腺癌風(fēng)險組，醫(yī)生將建議等待數(shù)月后再進行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發(fā)癥；而對其它組的BI-RADS
      4級患者，則依照現(xiàn)行的診療規(guī)范建議其接受乳腺活檢。對于該體外診斷器械擬申請的預(yù)期用途為：
      該體外診斷試驗可測量10種肽分析物，并產(chǎn)生單一的定性結(jié)果。該檢測預(yù)期用于經(jīng)乳房X線照相術(shù)認定乳腺病灶為BI-RADS
      4級的40歲或以上的女性，以便幫助醫(yī)生決定是否建議進行乳腺活檢。
      陰性檢查結(jié)果（低風(fēng)險）：不建議立即進行乳腺活檢，等待數(shù)月再進行隨訪檢查。
      陽性檢查結(jié)果（高風(fēng)險）：建議立即進行乳腺活檢。
      對預(yù)期適用人群進行的臨床研究的結(jié)果（包括所有受試者的活檢結(jié)果）為：
      乳腺活檢
      惡性
      良性
      血清學(xué)檢測試驗
      陽性
      172
      陰性
      225
      228
      300
      400
      靈敏度＝97%（97/100），95%
      雙側(cè)置信區(qū)間：91.5%至99.0%
      特異度＝75%
      (225/300)，95%
      雙側(cè)置信區(qū)間：69.8%至79.6%
      患病率=25%
      (100/400)
      陰性預(yù)測值（NPV）=98.7%
      (225/228)
      陽性預(yù)測值（PPV）=56.4%
      (97/172)
      受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測結(jié)果顯示低乳腺癌患病風(fēng)險的受試者避免了因立即進行乳腺活檢所引起的可能并發(fā)癥。
      風(fēng)險：在血清學(xué)檢測結(jié)果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風(fēng)險在于對部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS
      4級患者未能及時進行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對于該風(fēng)險，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS
      4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因為：a）通常不建議BI-RADS
      3級患者立即進行活檢（相反，建議患者等待數(shù)月再進行進一步評價）；b）BI-RADS
      3級患者中，乳腺癌的預(yù)期患病率為2%。從臨床研究中可測量的受益-風(fēng)險比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS
      4級受試者中觀察到的風(fēng)險低于BI-RADS
      3級患者的預(yù)期風(fēng)險。
      其他因素：
      不確定性：根據(jù)觀察到的研究結(jié)果所計算的相關(guān)統(tǒng)計學(xué)置信區(qū)間通常存在不確定性。
      與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發(fā)癥所帶來的臨床影響并不會左右獲益-風(fēng)險比。也就是說，受益類型并不一定與風(fēng)險類型相對應(yīng)。
      不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS
      4級的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS
      3級的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對于潛在風(fēng)險/危害的程度存在不確定性。
      檢測結(jié)果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS
      4級患者將不會接受已有的良性疾病的組織病理學(xué)評估。
      患者的觀點：患者通常對延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點需要在患者權(quán)衡避免與活檢相關(guān)的并發(fā)癥的價值時予以考慮。
      可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項新測試的預(yù)期用途。
      降低風(fēng)險：檢測結(jié)果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進行進一步評估和檢查。
      批準/不批準的綜合考量：申請人合理地定義了受益和風(fēng)險的類別和可能性。提出了與該檢測的性能參數(shù)相一致的針對可接受風(fēng)險的臨床實踐指南。未能提供權(quán)衡不同類型獲受益與風(fēng)險的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風(fēng)險比?？紤]到受益的不確定性以及潛在的顯著風(fēng)險（對極少數(shù)患者），該器械可能暫時不會予以批準，但在作出最終決定前很可能會提交專家委員會討論。
      假設(shè)示例3的工作表
      因素
      考慮的主要問題
      評價記錄
      器械受益的評估
      1.受益的類型
      a)
      評價了哪些主要終點或替代終點?
      b)
      評價了哪些次要終點或替代終點?
      c)
      患者如何看待受益價值？
      注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。
      避免乳腺活組織檢查引起的發(fā)病。
      2.受益的大小
      a)
      對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：
      i
      每種治療效果的程度如何?
      b)
      用什么方法衡量受益?
      i
      按照該衡量方法，受益大小如何?
      避免與乳腺活組織檢查有關(guān)的不便、疼痛和并發(fā)癥。
      3.受益的概率
      a)
      這項研究是否能夠預(yù)測哪些患者將會受益?
      b)
      預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?
      c)
      不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）
      d)
      不同人群的公眾健康受益是否有差異?
      e)
      即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價值？
      在預(yù)期使用人群中約57%（228/400）。
      4.受益的持續(xù)時間
      a)
      如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。
      b)
      受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?
      可變的。可能是長期的（終身不需要活組織檢查），或者可能僅持續(xù)到隨訪檢查提示進行活組織檢查。
      器械風(fēng)險的評估
      5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：
      1)器械相關(guān)的嚴重不良事件
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴重不良事件?
      某些通過活組織檢查可檢測到的乳腺癌患者在隨訪檢查之前可能不會檢測/治療乳腺癌（假設(shè)發(fā)生隨訪檢查）。
      2)器械相關(guān)的一般不良事件
      該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件?
      未能對本應(yīng)在活組織檢查中檢測到的非惡性疾病進行特征描述。
      3)使用中的并發(fā)癥
      患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?
      N/A
      6.不良事件的概率
      a)
      在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?
      b)
      在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?
      c)
      在上述預(yù)期中，評估的不確定度是多少?
      d)
      在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?
      e)
      考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險?
      最嚴重的有害事件發(fā)生在約1%（3/400）的預(yù)期使用人群中。在檢查呈陰性的受試者中的發(fā)生率略超過1%（3/228）。
      7.不良事件的持續(xù)時間
      a)
      不良事件會持續(xù)多長時間?
      b)
      不良事件是否是可逆的?
      c)
      針對不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對措施？
      如果未檢測到可治療的/可治愈的乳腺癌，時間可能是終身的。
      8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險
      a)
      假陽性結(jié)果的后果是什么?
      b)
      假陰性結(jié)果的后果是什么?
      c)
      這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?
      見上文。
      評估器械可能受益和風(fēng)險時考慮的其他因素
      9.不確定性：
      1)臨床研究設(shè)計的質(zhì)量
      臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?
      不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS
      4的患者中未檢測到的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS
      3的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，可能風(fēng)險/危害的程度存在不確定性。
      2)臨床研究實施質(zhì)量
      a)
      臨床試驗是如何設(shè)計，實施和分析的?
      b)
      是否有缺失數(shù)據(jù)?
      好。
      3)臨床研究結(jié)果分析的可靠性
      a)
      研究結(jié)果是否可重復(fù)?
      b)
      臨床研究是否是同類首次?
      c)
      是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?
      合理可靠。
      4)臨床研究結(jié)果的可推廣性
      臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?
      與未檢測到一個本可通過活組織檢查檢測到的癌癥的臨床影響相比，患者對避免活組織檢查發(fā)病的重視程度未知。
      10.以患者為中心的評估
      器械受益和風(fēng)險是否包括對生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?
      患者對受益和風(fēng)險的重視程度各不相同?；颊咴谑盏紹I-RADS
      3的結(jié)果后選擇不接受活組織檢查的相關(guān)信息可能有幫助。
      11.疾病的表征
      a)
      患病會給患者帶來哪些影響?
      b)
      該病是可治療的嗎?
      c)
      病情將如何發(fā)展?
      疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質(zhì)量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情況下可能是致命的。
      12.患者的觀點：
      1)患者偏好信息對風(fēng)險和受益的考慮
      a)
      申報器械對患者最重要的受益是什么?
      b)
      申報器械對患者影響最大的風(fēng)險是什么?
      c)
      是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。
      d)
      患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風(fēng)險來換取可能帶來的受益?
      e)
      現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風(fēng)險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風(fēng)險評價?
      f)
      現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險-受益之間的權(quán)衡？
      患者對推遲乳腺癌的診斷和治療的接受能力通常較低。這一點需要與患者對避免活組織檢查引起發(fā)病的重視程度進行權(quán)衡。
      2)患者偏好信息相關(guān)性和可理解性
      a)
      每項風(fēng)險是否可識別和可確定?
      b)
      患者是否理解每種類型的風(fēng)險和風(fēng)險發(fā)生的可能性?
      c)
      患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?
      3)患者偏好信息的可推廣性和差異性
      a)
      患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。
      b)
      患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。
      13.可供選擇的替代治療或診斷
      a)
      是否有其他治療方法?
      b)
      替代療法的有效性如何?
      i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？
      c)
      對替代療法的承受性如何?
      i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？
      d)
      任何已有的替代療法會帶來哪些風(fēng)險？
      無替代治療方案或診斷可用于擬定的預(yù)期用途。
      風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制
      a)
      是否有降低風(fēng)險的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。
      b)
      建議使用哪些降低風(fēng)險的手段?
      無替代治療方案或診斷可用于擬定的預(yù)期用途。
      15.上市后數(shù)據(jù)
      a)
      市場上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?
      這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預(yù)期發(fā)生率相似?
      b)
      已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險受益評估?
      c)
      根據(jù)上述風(fēng)險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?
      i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)
      ii.培訓(xùn)項目的有效性或使用者使用器械的偏好
      iii.亞組人群（例如兒童、女性）
      iv.罕見的不良事件
      d)
      是否有理由預(yù)計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?
      e)
      是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?
      如果確定器械是可批準的，則可能需要補充（上市后）信息，以詳細說明對不確定因素的理解以及患者的風(fēng)險承受能力及對受益的觀點。
      16.解決臨床需求的新技術(shù)
      這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?
      此技術(shù)非最新的。
      受益總結(jié)
      風(fēng)險總結(jié)
      其他因素總結(jié)
      在此案例中的受益是避免絕大部分BIRADS
      4患者出現(xiàn)與活組織檢查有關(guān)的發(fā)病。
      約有1%的被測患者（略高于1%的測試結(jié)果呈陰性的患者）延遲了乳腺癌的檢測/治療。
      在當前的實踐中，約2%的乳房X線照相術(shù)結(jié)果異常的患者（即BI-RADS
      3），由于活組織檢查的推遲，在隨訪檢查之前可能檢測不到乳腺癌。
      結(jié)論
      可能受益是否大于可能風(fēng)險？
      合理地定義了受益和風(fēng)險的種類和可能性。提出了針對可接受風(fēng)險的臨床實踐參考，其與檢查出的性能特征一致。未直接說明不同類型的受益與風(fēng)險的權(quán)重，需要其他信息以確定二者的權(quán)衡是否可接受。考慮到受益的不確定性和（極少數(shù)患者）風(fēng)險的實質(zhì)性，該器械可能會被決定不予批準。
      附錄C
      基于受益-風(fēng)險評估的實例
      冠狀動脈狹窄是否導(dǎo)致冠狀動脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學(xué)意義，是臨床上是否對狹窄進行血運重建的主要依據(jù)。已有大量的臨床研究證明冠狀動脈功能學(xué)評估比冠狀動脈解剖學(xué)評估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價的產(chǎn)品，為臨床常規(guī)利用冠狀動脈造影影像判斷冠狀動脈狹窄是否具有功能學(xué)意義提供了優(yōu)效的無創(chuàng)評估方法。
      （一）受益評估
      綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗研究，產(chǎn)品分析結(jié)果的準確性和重復(fù)性可控，分析結(jié)果的一致性非劣效于金標準評估結(jié)果，診斷性能優(yōu)效于臨床常規(guī)評估結(jié)果。
      產(chǎn)品簡化了現(xiàn)階段臨床中冠狀動脈功能學(xué)評估的方法，提高了評估的安全性。產(chǎn)品采用無創(chuàng)分析方法，在臨床應(yīng)用中對患者沒有額外創(chuàng)傷，在臨床操作中不需要使用壓力導(dǎo)絲，避免了可能在遠端誘發(fā)斑塊破裂、損傷血管的風(fēng)險；無需使用微循環(huán)擴張藥，避免誘發(fā)充血給患者帶來的副作用。產(chǎn)品解除了無法在哮喘、嚴重高血壓以及二級房室傳導(dǎo)阻滯患者中進行冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價的限制。另外，產(chǎn)品可節(jié)省冠狀動脈功能學(xué)評估的時間。
      （二）風(fēng)險評估
      1.假陽性和假陰性分析結(jié)果導(dǎo)致的風(fēng)險
      部分目標血管的分析結(jié)果存在假陽性，患者可能接受不必要的血運重建治療。由于影響因素較多，冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價的金標準方法的陽性率偏高，導(dǎo)致分析結(jié)果可能出現(xiàn)假陽性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結(jié)果為陽性，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合判斷和選擇是否進行血運重建或采取強化藥物治療，進一步降低風(fēng)險。
      部分目標血管的分析結(jié)果存在假陰性，延遲介入治療手術(shù)可能會增加心肌梗死的風(fēng)險。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫(yī)生可以綜合判斷和選擇是否進行血運重建治療或者進行金標準方法評估，進一步降低風(fēng)險。
      2.冠狀動脈造影質(zhì)量不佳和分析操作不規(guī)范導(dǎo)致的風(fēng)險
      冠狀動脈造影質(zhì)量不佳或者分析人員分析不規(guī)范均會增加分析結(jié)果出現(xiàn)錯誤的風(fēng)險。對冠狀動脈造影醫(yī)生進行造影采集規(guī)范化培訓(xùn)以及對分析人員進行分析規(guī)范化培訓(xùn)，可控制風(fēng)險。
      （三）其他因素
      1.不確定性
      產(chǎn)品分析結(jié)果指導(dǎo)冠狀動脈血運重建手術(shù)的長期臨床效果，需要在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息，設(shè)計臨床終點或者患者終點為觀察目標的臨床研究來分析
      QFR
      指導(dǎo)冠狀動脈血運重建手術(shù)的長期臨床效果。
      （四）受益-風(fēng)險的確定
      患有哮喘、嚴重高血壓、二級房室傳導(dǎo)阻滯或者其他無法采用金標準方法的適應(yīng)癥患者，對風(fēng)險的容忍度較高，使用無創(chuàng)評估方法會提供冠狀動脈功能性評估信息，患者可明顯獲得受益。
      患有穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛的患者，對風(fēng)險的容忍度較低，可以選擇無創(chuàng)評估方法或者金標準方法來獲得功能學(xué)評估。由于患者病情穩(wěn)定，評估結(jié)果導(dǎo)致即刻血運重建或者延遲血運重建所帶來的風(fēng)險較低，而且患者將受益于無創(chuàng)分析結(jié)果，避免了由于微循環(huán)擴張藥物帶來的不適，減少診斷時間和費用，綜合考慮患者受益大于風(fēng)險。
      對于急性心梗急性期患者，一般需要在對罪犯病變血管進行血運重建幾天后，再次進行非罪犯病變血管的功能學(xué)評估。由于無創(chuàng)評估方法避免了再次進行冠狀動脈造影手術(shù)，使得患者獲得受益。然而，冠狀動脈功能學(xué)評估對急性心梗患者急性期非靶病變血管的臨床指導(dǎo)價值仍需要臨床研究去探索。
      考慮到風(fēng)險控制措施已明確而且無創(chuàng)評估方法不是冠狀動脈功能學(xué)評估的唯一依據(jù)，臨床中還應(yīng)結(jié)合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結(jié)果和臨床醫(yī)生的專業(yè)判斷來綜合評價冠狀動脈血管，患者可能接受與金標準方法一致性相近、優(yōu)效于臨床常規(guī)方法、操作更便捷和快速、費用更低的新方法。
      基于上述內(nèi)容，可做出受益大于風(fēng)險的決策。
      第五篇：甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
      附件5
      甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原
      則
      本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
      本指導(dǎo)原則是對甘油三酯測定試劑盒的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
      本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
      一、適用范圍
      甘油三酯測定試劑盒是指利用酶法對人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進行體外定量測定的試劑。本指導(dǎo)原則適用于進行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。
      脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進行顯色反應(yīng)，生成有色苯醌亞胺，在500nm（480nm—550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學(xué)類測定試劑。
      依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），甘油三酯檢測試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。
      二、注冊申報資料要求
      （一）綜述資料
      甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態(tài)分布。病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常，如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征）、內(nèi)分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全）及肝素等藥物的應(yīng)用。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。
      （二）主要原材料的研究資料（如需提供）
      包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品、校準品等的選擇、制備、質(zhì)量標準確定的方法及研究資料；校準品應(yīng)提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細的定值資料。
      （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認資料及試驗數(shù)據(jù)。包括：工作液的配制和分裝，顯色系統(tǒng)的描述和確定依據(jù)等。
      2.主要反應(yīng)體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)溫度、時間、緩沖體系比較等條件的確認資料及試驗數(shù)據(jù)，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認資料及試驗數(shù)據(jù)，校準方法、質(zhì)控方法等。
      （四）分析性能評估資料
      申請人應(yīng)當提交產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項目、實驗設(shè)計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等詳細資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。
      性能評估應(yīng)至少包括準確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。
      1.準確度
      對測量準確度的評價方法依次包括：相對偏差、回收試驗、比對試驗等方法，甘油三酯項目目前有國家標準品和國際參考物質(zhì)，建議申請人優(yōu)先采用相對偏差的方法，申請人也可根據(jù)實際情況選擇其他合理方法進行研究。
      1.1相對偏差
      使用國家標準品或國際參考物質(zhì)作為樣本進行測試，重復(fù)測定3次，計算平均值與標示值的相對偏差。
      或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復(fù)測定3次，分別取測試結(jié)果均值，計算相對偏差。
      1.2回收試驗
      在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，每個濃度重復(fù)測定3次，計算回收率。
      回收試驗注意事項：
      1.2.1加入的標準液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化；
      1.2.2加入標準或校準品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測定線性范圍內(nèi)；
      1.2.3標準品或校準品應(yīng)有溯源性； 1.3比對試驗
      采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。
      在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。
      2.精密度
      測量精密度的評估應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的臨界值附近樣本和異常高值樣本。
      3.線性范圍
      建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。
      超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)做相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。
      4.最低檢測限
      最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復(fù)檢測，平均值加2倍SD（≥95%臵信區(qū)間）即試劑的最低檢測限。
      5.分析靈敏度
      試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。6.分析特異性
      應(yīng)明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結(jié)果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評價的甘油三酯樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。
      藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。
      7.校準品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）校準品應(yīng)提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。
      8.其他需注意問題
      不同適用機型、不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行的上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。
      （五）參考區(qū)間確定資料
      應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，參考區(qū)間可參考文獻資料，但應(yīng)當對至少120例的健康個體進行驗證。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。
      （六）穩(wěn)定性研究資料
      穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
      試劑的穩(wěn)定性包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（待機）穩(wěn)定性等，申請人應(yīng)至少提供3個生產(chǎn)批次的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究（例如：校準品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量）。
      適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。
      試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。
      （七）臨床評價資料
      臨床試驗資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。
      1.研究方法
      選擇境內(nèi)已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。
      2.臨床試驗機構(gòu)的選擇
      應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的臨床試驗機構(gòu)，臨床試驗機構(gòu)實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復(fù)性。
      3.臨床試驗方案
      臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
      試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各臨床試驗機構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，待評試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。
      臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。
      4.研究對象選擇
      臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。
      應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。
      如果聲稱待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究，異常值樣本不少于40例進行臨床研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規(guī)定的200例進行試驗，異常值樣本數(shù)不少于80例。
      涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于40例。
      5.統(tǒng)計學(xué)分析
      對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。
      6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫
      根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。
      6.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述
      6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
      6.1.2納入/排除標準、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。6.2具體的臨床試驗情況
      6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。
      6.2.2對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。
      6.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。
      6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。
      6.3統(tǒng)計學(xué)分析
      6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
      6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析
      用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95）。
      6.4討論和結(jié)論
      對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。
      （八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料
      對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險管理報告。應(yīng)當符合相關(guān)行業(yè)標準的要求。
      風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯誤包括：設(shè)計開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)臵參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。
      （九）產(chǎn)品技術(shù)要求
      申請人應(yīng)當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標和檢驗方法。
      進口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當包括英文版和中文版，英文版應(yīng)當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。
      下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標準和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。
      1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標準：（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性
      （2）GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）2.主要性能指標： 2.1外觀
      應(yīng)與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。
      2.2裝量
      試劑裝量應(yīng)不少于標示裝量。2.3試劑空白吸光度
      用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度A(申請人指定的波長，37℃，1.0 cm)≤0.2。
      2.4分析靈敏度
      試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。
      2.5線性范圍
      線性范圍應(yīng)至少達到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關(guān)系數(shù)（r）
      線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.990（線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測線，不高于參考區(qū)間下限）。
      2.5.2線性偏差
      線性偏差應(yīng)不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點的確定。
      2.6精密度 2.6.1重復(fù)性
      用同一樣本或質(zhì)控品重復(fù)測試至少10次，所得結(jié)果的精密度（變異系數(shù)CV）應(yīng)≤5.0%。
      測定樣本應(yīng)至少包含兩個濃度點，一般應(yīng)按醫(yī)學(xué)決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點。
      2.6.2批間差
      試劑（盒）批間相對極差應(yīng)≤10.0%。樣本選取同前。2.7準確度
      2.7.1相對偏差 提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測定，實測值與標示值偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。
      2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標準溶液（標準溶液體積與臨床樣本體積應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內(nèi)）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應(yīng)在90%—110%之間。
      2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統(tǒng)（已在國內(nèi)上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應(yīng)不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點的確定。
      建議按上述優(yōu)先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準確度。
      2.8穩(wěn)定性
      檢測申請人聲稱已到期試劑，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準確度要求。凍干品應(yīng)同時進行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗，復(fù)溶后放臵到有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測量精密度、準確度要求。
      2.9校準品和質(zhì)控品的性能指標（如產(chǎn)品中包含）應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。
      （十）產(chǎn)品注冊檢驗報告
      具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。甘油三酯項目目前有國家標準品，應(yīng)當使用國家標準品進行注冊檢驗，并符合相關(guān)要求。
      （十一）產(chǎn)品說明書
      說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、對檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。
      結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對甘油三酯測定試劑盒說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。
      1.【產(chǎn)品名稱】
      根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理，建議參考分類目錄或行業(yè)標準。2.【包裝規(guī)格】
      包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機型，則應(yīng)同時明確適用機型。如有貨號，可增加貨號信息。
      如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL  日立7170生化分析儀
      3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容： 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。
      3.2明確與甘油三酯檢測相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。如：病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內(nèi)分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全）及肝素等藥物的應(yīng)用。
      4.【檢驗原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進行描述：
      如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油與脂肪酸，將生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以過氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）與4-氯酚（三者合稱PAP）反應(yīng)顯色，在特定波長處監(jiān)測吸光度值，可計算甘油三酯含量。
      反應(yīng)式如下：
      5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容：
      試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標準物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。
      例如：
      本試劑盒由試劑1、2和校準品組成：
      試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L；
      試劑2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L； 校準品：為甘油三酯溶液，校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至GBW09148或國際參考物質(zhì)SRM1595。
      6.【儲存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后在生化分析儀上待機穩(wěn)定期。干粉校準品（如適用）應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。
      注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號的儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對甘油三酯濃度造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標本還應(yīng)詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結(jié)果的要求。應(yīng)對已知的干擾物進行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。
      9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項。
      9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗過程中的注意事項。
      9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。
      9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。
      9.5檢驗結(jié)果的計算：應(yīng)明確檢驗結(jié)果的計算方法。超出線性范圍的樣本如進行稀釋，應(yīng)結(jié)合可檢測范圍研究結(jié)果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。
      10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。
      11.【檢驗結(jié)果的解釋】說明可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。
      12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。
      13.【產(chǎn)品性能指標】 至少應(yīng)詳述以下性能指標，性能指標應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指標保持一致。
      13.1試劑空白吸光度； 13.2分析靈敏度； 13.3準確度；
      13.4精密度（重復(fù)性和批間差）； 13.5線性范圍； 13.6特異性。
      14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
      14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
      14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會產(chǎn)生不良的影響后果。
      14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。
      14.4有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對待。
      14.5樣本：（1）采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；（2）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。
      14.6其他有關(guān)甘油三酯測定的注意事項。
      15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。
      16.【參考文獻】應(yīng)當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。
      17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑
      17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：
      注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號
      17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息： 注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號
      17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息： 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式
      18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】應(yīng)當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。
      19.【說明書核準日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。
      三、參考文獻
      （一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）
      （二）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
      （三）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
      （四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的那廣告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）
      （五）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）
      （六）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）
      （七）《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）
      （八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
      （九）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性
      （十）GB/T 26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）
      （十一）YY/T 0316—2008醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用
      （十二）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）
      甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原
      則編寫說明
      一、指導(dǎo)原則編寫目的
      編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
      由于甘油三酯測定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認真確定申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標準及最新進展，關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征，以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。
      二、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容說明
      （一）指導(dǎo)原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進行編寫，以便于注冊技術(shù)審評人員理解。
      （二）產(chǎn)品應(yīng)適用相關(guān)標準中給出了現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準（包括產(chǎn)品標準、基礎(chǔ)標準）。
      （三）產(chǎn)品的主要性能指標中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標需要參照相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。
      （四）關(guān)于線性偏差以及準確度偏差說明：考慮到，如技術(shù)要求中線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差均采用相對偏差進行表述，當對線性范圍中某一極低值樣本進行線性范圍以及準確度（比對試驗）試驗時，其試驗結(jié)果采用絕對偏差符合申請人的規(guī)定更為合理。因此，本指導(dǎo)原則建議企業(yè)可對產(chǎn)品線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差進行分段要求，分別采用絕對偏差和相對偏差進行表述。
      （五）關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求中分析靈敏度描述的說明：行業(yè)標準YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產(chǎn)品功能靈敏度，而國家標準GB/T 26124—2011中分析靈敏度，指的是產(chǎn)品校準曲線斜率。鑒于甘油三酯測定試劑盒功能靈敏度指標目前并沒有實際臨床意義，本指導(dǎo)原則中分析靈敏度要求采用國家標準GB/T 26124—2011中校準曲線斜率的描述。
      （六）關(guān)于參考區(qū)間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數(shù)的規(guī)定，結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則，并參考《WS/T 402—2012臨床實驗室檢驗項目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區(qū)間：批準指南（2000）》。
      （七）關(guān)于臨床試驗“總體樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例”的說明：參照國家局已發(fā)布實施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產(chǎn)品注冊技術(shù)指導(dǎo)原則。
      （八）關(guān)于綜述資料、產(chǎn)品說明書中有關(guān)與甘油三酯檢測相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）》。
      三、指導(dǎo)原則編寫單位和人員
      本指導(dǎo)原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成。
       
      
    
      

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