第一篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
一、前言
本指導原則旨在指導申請者/制造商對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內容。如果申請者/制造商在準備醫(yī)療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險受益比，進而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。
本指導原則是在注冊申報資料中有關的技術性文件（技術報告、風險分析報告、注冊產(chǎn)品標準及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點提出的需特別關注和增加論述的內容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》等其他相關法規(guī)文件的要求。申請人/制造商應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人/制造商還應當依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
本指導原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的
或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除 外）的注冊申報。本指導原則同樣適用于采用動物組織衍生 物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）制成的 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。
三、基本要求
（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求
1．境內動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還應增加下述內容：
（1）技術報告
對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。
鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。
對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。
對于動物源性材料帶來的免疫原性風險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質變性等物理的和/或化學的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，產(chǎn)品技術報告至少應增加以下內容：
① 動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；
② 對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協(xié)議及資質證明；
③ 對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；
④ 對所執(zhí)行的檢疫標準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；
⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；
注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。
⑥ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節(jié)）；
⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料。
（2）風險分析報告
對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。
鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風險，申請者/制造商需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。
對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效地控制。
對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。因此，產(chǎn)品風險分析報告應至少增加以下內容：
① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；
② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳目刂拼胧?/p>
③ 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。
（3）注冊產(chǎn)品標準
作為產(chǎn)品的重要技術信息，所取材動物的種類和部位應在注冊產(chǎn)品標準中予以明確。當產(chǎn)品的免疫原性風險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，應在注冊產(chǎn)品標準中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關性能的控制指標。這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術指標（例如殘留細胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。注冊產(chǎn)品標準的編制說明中應給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。
（4）產(chǎn)品說明書
出于對患者知情權的考慮，應在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。
2．境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料
境外動物源性醫(yī)療器械應用于人體的風險同境內動物源性醫(yī)療器械一致，因此新增的技術內容可參照境內動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械的管理方式不同，導致相關技術資料的格式不盡相同，因此對技術資料的格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術內容應全部涵蓋，若有不適用的條款應逐條闡述不適用的理由及科學依據(jù)。
（1）動物源安全性技術資料
這一部分的資料可參照境內醫(yī)療器械產(chǎn)品技術報告和風險分析報告的內容，至少應包括：
① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；
② 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；
③ 對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
注：該項內容可按照ISO 22442提供。
④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料；
⑤ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節(jié)）；
⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。
注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。
（2）注冊產(chǎn)品標準
在注冊產(chǎn)品標準中應明確所取材動物的種類和部位。必要時，在注冊產(chǎn)品標準中應制定出產(chǎn)品免疫原性或相關性能的控制指標，并在標準編制說明中給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據(jù)。
（3）產(chǎn)品說明書
出于對患者知情權的考慮，應在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。
（二）病毒滅活有效性驗證資料
為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內和境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料。
對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，應至少遵循以下原則：
1．指示病毒的選擇
首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質應有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。
表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例
天然宿基因囊大小(n主
組 膜 m）
70×175
耐受性 病毒 科 屬 形狀
小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒
毒
馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病
毒 C型腫瘤多種 RNA 有
100-20多面體/0
球形
低
逆轉錄 小鼠 RNA 有 80-110 球形 低
（MulV）
病毒 阿爾發(fā)病辛德比斯病毒 外衣 毒
牛濾過性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒
脊髓灰質炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒
腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸
毒
SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉錄 病毒
us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－70
120-20 0
25-30 25-30 60-80 40-50 80-100 25-30 球形
/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體
球形
二十面體
低
低
中
中
中
中
很高低
高
有多面體 有 有 無無無
無
有無細小病毒(犬、豬)細小 細小病毒 犬豬 DNA 無 18-24
二十面體
很高
2．效果的判定
驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝。
3．關于朊蛋白
由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第1、2條規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時調整。
四、其他需要注意的問題
（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/制造商應進行相應說明，闡述不適用的理由。
（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關資質證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應的資料。
（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也應提交相應的風險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應提交原件或公證件），以及相關的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。
（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類應提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。
（五）對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其他部分資料仍應符合相關法規(guī)和本指導原則的要求。
五、名詞解釋
動物：任何脊椎或無脊椎動物［包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物］，不包括人（智人）。
無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。
衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。
組織性質：指所取材動物組織的健康狀況。
傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。
去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。
滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應的能力的過程。
六、參考文獻
1．ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives
2．《血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號），2002.5
第二篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則
動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則
一、概述
某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內容。如果生產(chǎn)者在撰寫醫(yī)療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險受益比，進而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。為指導生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。
本指導原則適用于所有采用無生命的動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。本指導原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。
本指導原則僅是針對申報資料中有關技術性文件（產(chǎn)品技術報告、產(chǎn)品風險分析報告、產(chǎn)品標準及產(chǎn)品說明書）撰寫時在滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點需特別關注和增加論述的內容，對于其他注冊申報資料的要求，申請者應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則》等其它相關法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報醫(yī)療器械的自身特點進行準備。
由于動物源性醫(yī)療器械的多樣性，對于某些特定的動物源性醫(yī)療器械或材料可能需要根據(jù)具體產(chǎn)品的特性適當增減相關內容，此時需申報企業(yè)對涉及到的內容做出相應的說明，并具體闡述其理由及科學依據(jù)。
二、境內醫(yī)療器械注冊申報資料需增加的內容
以下申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還應增加下述內容：
（一）產(chǎn)品技術報告
對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。
鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。
對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。
對于動物源性材料帶來的免疫原性風險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質變性等物理的和/或化學的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。
因此，在產(chǎn)品技術報告中至少需增加以下內容：
1、動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；
2、對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協(xié)議及資質證明；
3、對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；
4、對所執(zhí)行的檢疫標準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；
5、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）
6、對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內容可參見本指導原則第四章）；
7、對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料。
（二）產(chǎn)品風險分析報告
對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。
鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風險，生產(chǎn)者需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效地控制。
對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。
因此，在產(chǎn)品風險分析報告中需至少增加以下內容：
1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢；
2、對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳目刂拼胧?/p>
3、對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
4、對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
5、對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。
（三）產(chǎn)品標準
作為產(chǎn)品的重要技術信息，所取材動物的種類和部位需在產(chǎn)品標準中予以明確。當產(chǎn)品的免疫原性風險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，需在產(chǎn)品標準中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關性能的控制指標。這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術指標（例如殘留細胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產(chǎn)品標準的編制說明中需給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。
（四）產(chǎn)品說明書
出于對患者知情權的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。
三、境外醫(yī)療器械注冊申報資料增加內容
境外動物源性醫(yī)療器械應用于人體的風險同境內動物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術內容可參照境內動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導致相關技術資料的撰寫格式不盡相同，因此對技術資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術內容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學依據(jù)。
（一）動物源安全性技術資料
這一部分的資料可參照境內醫(yī)療器械產(chǎn)品技術報告和產(chǎn)品風險分析報告的內容，至少包括：
1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；
2、對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；
3、對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；（注：該項內容可按照ISO 22442進行提供）
4、對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料；
5、對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內容可參見本指導原則第四章）；
6、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）
（二）產(chǎn)品標準
在產(chǎn)品標準中需明確所取材動物的種類和部位。必要時，在產(chǎn)品標準中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關性能的控制指標，并在標準編制說明中給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據(jù)。
（三）產(chǎn)品說明書
出于對患者知情權的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。
四、病毒滅活有效性驗證資料
為了提高動物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內和境外醫(yī)療器械注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料。
對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則：
（一）指示病毒的選擇
首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/ml）。
表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。
表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例
病毒 小囊狀口腔炎病毒 副流感病毒 鼠白血病病毒（MulV）辛德比斯病毒 牛濾過性腹瀉病毒（BVDV）偽狂犬病毒
科 屬
天然 基因 囊大小
宿主 組 膜(nm）
形狀
耐受性
彈狀病毒 水泡性病毒 馬牛 RNA 有 70×175 子彈狀 低
多面體/球形 球形 球形 多面體/球形 副粘屬 副粘液病毒 多種 RNA 有 100-200
C型腫瘤病
毒
低
逆轉錄 外衣 黃熱
小鼠 RNA 有 80-110 低 低 低 中
阿爾發(fā)病毒 人 RNA 有 60－70 疫瘟病毒 牛 RNA 有 50－70 皰疹病毒 水痘病毒 豬 DNA 有 120-200 球形
脊髓灰質炎薩賓微小RNA病
腸道病毒 人 RNA 無 25-30 二十面體 中
1型病毒 毒 腦心肌炎病毒微小RNA?。‥MC）毒 呼腸病毒3 SV40 人類免疫缺陷病毒 甲型肝炎病毒 細小病毒(犬、豬)呼腸 乳多孔
心病毒 小鼠 RNA 無 25-30 二十面體 中 正呼腸病毒 各種 RNA 無 60-80
球形
中
多瘤病毒 猴 DNA 無 40-50 二十面體 很高
球形
低 逆轉錄 Lentivirus 人 RNA 有 80-100 Picorna 細小
肝病毒
人 RNA 無 25-30 二十面體 高
細小病毒 犬豬 DNA 無 18-24 二十面體 很高
（二）效果的判定
驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不需將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的滅活病毒工藝。
（三）關于朊蛋白
由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，我們可以接受按照四
（一）、（二）規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，我們的要求也將隨時調整。
五、其它需要注意的問題
（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報企業(yè)需作相應說明，闡述不適用的理由。
（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關資質證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應的資料。
（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應的風險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。
（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。
（五）對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其它部分資料仍需符合相關法規(guī)和本指導原則的要求。
六、名詞解釋
動物：任何脊椎或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物]，不包括人（智人）。
無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。
醫(yī)療器械：同《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中的定義。
衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。
組織性質：指所取材動物組織的健康狀況。
傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。
去除：使病毒和傳播性病原體的數(shù)量減少的過程。
滅活：降低病毒和/或者可傳播病原體引起感染或者致病反應的能力的過程。
七、參考文獻 1.ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives 2.國家藥品監(jiān)督管理局，血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則（國藥監(jiān)注[2002]160號），2002.5
第三篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則(修訂版)_20150610
動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
2015年修訂版（征求意見稿）
一、前言
本指導原則旨在指導注冊申請人/制造商對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內容。如果注冊申請人/制造商在準備醫(yī)療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險受益比，進而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。
本指導原則是在注冊申報資料中有關的技術性文件（研究資料、風險分析資料、產(chǎn)品技術要求及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點提 出的需特別關注和增加論述的內容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關要求并參照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、《關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（總局公告2014年第43號）、YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風險管理應用》、YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2007《動物源醫(yī)療器械 第2部分：來源、收集與處臵的控制》、YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《動物源醫(yī)療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認》等其它相關文件的要求。注冊申請人/制造商應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人/制造商還應當依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則是對注冊申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水 平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
本指導原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）的注冊申報。本指導原則同樣適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。
三、基本要求
（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求 動物源性醫(yī)療器械的產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還需增加下述內容：
1.研究資料
對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。
鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風險評價起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。
為降低動物源性材料的免疫原性風險，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學方法對具有潛在免疫原性的物質（如核酸、蛋白、多糖、脂質、α-Gal 抗原和其他小分子物質等）進行去除或對其抗原表位進行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風險為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，產(chǎn)品技術報告至少需增加以下內容：
① 動物的種屬（若風險與品系有關還需明確品系）、地理來源（對于無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息）、年齡（與風險有關時適用，例 如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；
② 對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類（如牛、羊、豬、馬、雞等），提供制造商與動物定點飼養(yǎng)單位（或雙方分別與中間商）簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質證明；如果涉及中間商（如動物源性材料供應商），需提供所有中間商的有關資質證明；
③ 對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供制造商（或動物源性材料供應商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；
④ 對于所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；
⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；
注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。
⑥ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節(jié)）；
⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程 的描述、質量控制指標與驗證性實驗（例如按照GB/T16886.20/ISO 10993-20進行的免疫毒理學試驗，參照YY/T0606.25進行的殘留DNA檢測及α-Gal 抗原的檢測，或通過其他物理的或化學的試驗間接地證明產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制）數(shù)據(jù)或相關資料。
注：在按照GB/T16886.20/ISO 10993-20進行動物試驗的免疫毒理學評價時宜充分考慮到動物種屬對動物源性生物材料/醫(yī)療器械免疫反應的敏感性和特異性。如：α-Gal 抗原是一種引起人體超急性或慢性免疫排斥反應的主要靶抗原，其廣泛存在于除古世紀猴、類人猿、狒狒之外的低等動物體內。因此，使用常規(guī)的野生型動物不能充分地評價α-Gal 抗原殘留可能給人體帶來的免疫排斥反應風險。國內外均已研發(fā)出α-Gal 抗原缺失的小動物模型，如α-Gal 抗原缺失小鼠。建議使用特殊的模式動物，如：α-Gal 抗原缺失的模式動物進行動物源性生物材料/醫(yī)療器械可能帶來的不期望的免疫反應評價。
2.風險分析資料
對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。
鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風險，申請者/制造商需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。
對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效地控制。
對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物 的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。
因此，產(chǎn)品風險分析報告需至少增加以下內容： ① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；
② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、動物源性蛋白質飼料的使用情況、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳目刂拼胧ㄈ舾接袊夤俜交虻谌匠鼍叩淖C明性文件，需提交原件或公證件）；
③ 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件）；
④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。注：該項內容可按照YY/T 0771 / ISO 22442提供。
3.產(chǎn)品技術要求
當產(chǎn)品的免疫原性風險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，需在產(chǎn)品技術要求中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關性能的控制指標。這些控制指標一般是通過體外試驗測定的能夠 間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術指標（例如殘留細胞數(shù)量、殘留DNA含量、殘留α-Gal 抗原表位含量、殘留雜蛋白含量等）。產(chǎn)品性能研究資料中需給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。
注：可結合α-Gal 抗原缺失小動物模型的免疫學評價制定產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的技術指標和可接受范圍，如殘留DNA含量及殘留α-Gal 抗原表位含量的技術指標。
4.產(chǎn)品說明書
出于對患者知情權的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。
（二）病毒滅活有效性驗證資料
為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料。
注：關于進行滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝有效性驗證的驗證機構的資質要求需遵循相應的法規(guī)?？紤]到某些病毒可能會對從事驗證研究的人員造成健康危害，宜考慮采取適宜的保護措施。
對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則：
1.驗證研究的設計
（1）病毒滅活有效性驗證研究通常是將已知量的指示用活病毒，加入到模擬的原液（材料）或者不同生產(chǎn)工藝階 段的中間產(chǎn)品中，然后定量測定經(jīng)特定工藝步驟或者技術方法處理后病毒滴度下降的幅度，由此評價工藝的去除/滅活病毒效果。所采用的病毒定量檢測分析方法需具有充分的靈敏度和可重復性，需設計適宜的重復樣本試驗和對照，以確保結果具有統(tǒng)計學意義上足夠的精確性(同一檢測方法內不同樣本間差異的95%可信限宜達到±0.5log以內，否則需對檢測結果的可信度進行充分的論證)。需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會對檢測的準確度造成干擾，盡量設計采取相應措施避免這些干擾。若無法避免，必要時需對干擾進行定量評估。若采用感染性病毒檢測以外的其他方法進行病毒測定，需提供充分的論證依據(jù)和理由。
（2）需合理設計與實際生產(chǎn)工藝相關的病毒去除/滅活研究試驗方案。一般只對病毒去除/滅活的有效工藝步驟進行驗證，不必對每個生產(chǎn)工藝步驟都進行驗證。采用模擬生產(chǎn)工藝（縮小的工藝）的方法，需盡可能模擬真實生產(chǎn)過程，按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進行設計。需分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對病毒滅活效果的影響。
（3）如果可能，試驗樣品中的病毒宜不經(jīng)過進一步的處理（如超速離心、透析）或儲存而直接進行檢測。在進一步處理或儲存無法避免時，宜采用適當?shù)膶φ?，以確定這些處理和儲存過程對研究結果的影響。需詳細說明樣本制備及 驗證試驗的過程并論證其合理性。
（4）病毒滅活、去除的有效性同材料的結構、尺寸和形狀以及病毒在材料中的分布有關，在研究設計中宜對此予以考慮。當驗證樣品為固體材料時，需盡量模擬生物材料的病毒負載方式，使負載病毒充分而且均勻地浸入到材料的內部。若此法不可行，則需采用對于去除/滅活效果更為不利的病毒負載方式。
（5）為達到有效的去除/滅活效果，通常需聯(lián)合使用滅活與去除步驟，甚至多個從機制上能夠互補的去除和/或滅活步驟。要獲得對每個有效步驟的準確評價，必須保證每個步驟在起始時加入了足夠多的病毒負載量。然而，所加入的病毒懸液的體積不宜超過將要染毒的試驗樣品總體積的10%，以使試驗樣品在成分方面與生產(chǎn)材料保持相近。一般需將病毒加入到每個待驗證步驟的中間品內，有些情況下則將高滴度的病毒直接加入到未處理的原液（材料）中，然后檢測兩個步驟之間病毒滴度的下降情況。計算病毒滴度的降低量要基于染毒的原材料中可檢測的病毒量，而不是基于所加入的病毒量。
（6）滅活研究宜設計為在不同的時間點（包括零時）采樣，從而建立滅活動力學曲線。
（7）在進行去除研究時，如通過將病毒分離為沉淀物或去除某些組分來降低病毒感染性，則需對被除去的樣品也 進行研究。宜盡可能給出病毒在不同部分間的對比分布。
2.指示病毒的選擇
首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥10/mL）。
表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。
表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例
病毒 小囊狀口腔炎病毒 副流感病毒 鼠白血病病毒（MuLV）辛德比斯病毒 牛病毒性腹瀉病科
屬
天然宿主
基因組
囊
大小(nm）形狀
膜
耐受性 低
6彈狀病毒 水泡性病毒 馬牛 RNA 有 70×175 子彈狀
多面體/球形 球形 球形 副粘液病毒 副粘液病毒 多種 RNA 有 100-200 低
逆轉錄病毒 C型腫瘤病毒 小鼠 RNA 有 80-110 披蓋病毒 披蓋病毒
阿爾發(fā)病毒 人 瘟病毒
牛
RNA 有 60－70
低 低 低
RNA 有 50－70 多面體/ 毒（BVDV）偽狂犬病毒（PRV）皰疹病毒
水痘病毒
豬
DNA 有 120-200
球形 球形
中
脊髓灰質炎薩賓微小RNA病毒 腸道病毒 1型病毒（polio V）腦心肌炎病毒微小RNA病毒（EMC）呼腸孤病毒3型 呼腸孤病毒 猿猴空泡病毒40（SV40）人類免疫缺陷病毒
心病毒 正呼腸孤病
毒 多瘤病毒
人 RNA 無 25-30 二十面體 中
小鼠 RNA 無 25-30 二十面體 中
各種 RNA 無 60-80 球形 中
多瘤病毒 猴 DNA 無 40-50 二十面體 很高
逆轉錄病毒 慢病毒 人 人
RNA 有 80-100 RNA 無
球形 低
甲型肝炎病毒 微小RNA病毒 肝炎病毒 細小病毒(犬、豬)（PPV）細小病毒
25-30 二十面體 高 18-24 二十面體 很高
細小病毒 犬豬 DNA 無
3.效果的判定
（1）病毒去除/滅活的總量（降低系數(shù)）
驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量（用去除/滅活前后病毒滴度的常用對數(shù)的差值表示）。如果產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟（這里指不同機制的步驟），需分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不宜將其計算在總量中。原則上病毒降低總量≥6 logs（即病毒滴度下降到未滅活時滴度的百萬分之一）表示該工藝去除/滅活病毒有效。在分析試驗結果時需注意，如果將多步驟的去除/滅活病毒降低系數(shù)相加（特別是將滅活效果不明顯的步驟相加）或者將工藝過程中重復采用的同樣或者類似滅活機制形成的滅活效果累加，可能會高估工藝實際能達到的效能。需注意有效步驟對病毒的去除/滅活效果可能與實際生產(chǎn)工藝中使用的效果有一定偏差。需認清的是，即使驗證研究證明了去除/滅活病毒工藝的有效性，這僅說明動物源材料中殘留病毒的感染性大幅度降低，但其數(shù)值永遠不可能降至零。
（2）病毒去除/滅活動力學
評價驗證結果不能僅考慮病毒降低量，同時也要考慮病毒滅活動力學。需以作圖的形式報告滅活動力學驗證結果。如果病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果病毒滅活速率緩慢，在滅活結束時才達到最低檢出限度值，則不能認為是一個有效的病毒滅活方法。如果滅活曲線與歷史數(shù)據(jù)相比不夠典型，宜給予特別的考慮和解釋。
4.關于朊蛋白
由于目前尚難以采用朊蛋白（如傳播性海綿狀腦病因子）的指示因子對去除朊蛋白的工藝進行驗證，因此對牛、羊源性材料制品的傳播性海綿狀腦病安全性還主要是對源頭進行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第1、2、3條規(guī)定 的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時調整。
四、其它需要注意的問題
（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/制造商需進行相應說明，闡述不適用的理由。
（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關資質證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應的資料。
（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應的風險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。
（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。
（五）對于YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風險管理應用》附錄C中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證研究資料，但其它部分資料仍需符合相關法規(guī)和本指導原則的要求。
五、名詞解釋
動物：除人類以外的脊椎動物或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥類、珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物]。
無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。
衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。
傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如牛海綿狀腦病因子、羊癢病因子等。
去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應的能力的過程。
六、參考文獻
1.YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風險管理應用》
2.YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2007《動物源醫(yī)療 器械 第2部分：來源、收集與處臵的控制》、3.YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《動物源醫(yī)療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認》
4.《血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》（國藥監(jiān)注[2002]160號），2002.5 5.《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術審評一般原則》，2005.12
七、起草單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心
第四篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
一、前言
無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品，且大多風險高、生產(chǎn)工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。
本指導原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
本指導原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報。
三、基本要求
（一）境內無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求
在按照《境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據(jù)有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產(chǎn)品標準，建議將該兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。
1．技術報告
（1）國內外同類產(chǎn)品動態(tài)分析，包括國內外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內外發(fā)展狀況。
（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。
（3）產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型號、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產(chǎn)，并作為設計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學性與規(guī)范性，應在產(chǎn)品技術報告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱，并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。
（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣應是無源植入性醫(yī)療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產(chǎn)品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產(chǎn)品安全性進行評價的情況。具體包括：
① 產(chǎn)品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據(jù)及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關研究資料；
② 產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的支持性資料；若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；
③ 產(chǎn)品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產(chǎn)品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品型號、規(guī)格間的異同點；
④ 產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產(chǎn)品加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；
⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復滅菌（消毒）的產(chǎn)品，應提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。
（5）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)。產(chǎn)品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。
（6）產(chǎn)品使用壽命的研究資料。
（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。
2．風險分析報告
根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，制造商應對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。
3．注冊產(chǎn)品標準
（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上, 制造商應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。
（2）注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：
① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；
② 引用或參照的相關標準和資料；
③ 管理類別確定的依據(jù)；
④ 產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；
⑤ 其他需要說明的內容。
（3）注冊產(chǎn)品標準中，應明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸。
（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據(jù)。
有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產(chǎn)品標準亦應進行相應的更新。
（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。
4．臨床試驗資料
（1）根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。
（2）臨床試驗方案
① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。
② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照。
④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。
⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。
⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
（3）臨床試驗報告
① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。
臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。
② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。
③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。5．產(chǎn)品說明書
（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。
（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。
（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。
6．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）
（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。
（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：
① 材料及材料供應商
② 加工工藝
③ 產(chǎn)品結構
④ 預期用途
⑤ 包裝材料
⑥ 滅菌方式
若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。
7．其他
醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應以體現(xiàn)產(chǎn)品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。
（二）境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求
1．技術支持資料（適用于首次注冊產(chǎn)品）
為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據(jù)技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品首次申請注冊時提供產(chǎn)品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產(chǎn)品制造商簽章。
2．注冊產(chǎn)品標準
（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上, 制造商應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。
（2）注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：
① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；
② 引用或參照的相關標準和資料；
③ 管理類別確定的依據(jù)；
④ 產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；
⑤ 其他需要說明的內容。
（3）注冊產(chǎn)品標準中，應明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸。
（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據(jù)。
有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產(chǎn)品標準亦應進行相應的更新。
（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。
3．臨床試驗資料
（1）申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內進行臨床試驗時，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。
（2）臨床試驗方案
① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。
② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照。
④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。
⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。
⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
（3）臨床試驗報告
① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。
臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。
② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。
③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。
4．產(chǎn)品說明書
（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。
（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。
（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。
5．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）
（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。
（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：
① 材料及材料供應商
② 加工工藝
③ 產(chǎn)品結構
④ 預期用途
⑤ 包裝材料
⑥ 滅菌方式
若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。
6．其他
醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應以體現(xiàn)產(chǎn)品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。
四、名詞解釋
植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。
生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應的材料。
多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。
第五篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則
無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則（征求意見稿）
2007-12-14 09:00 概述
無源醫(yī)療器械產(chǎn)品實質上是經(jīng)各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品。從這個意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質量的優(yōu)劣直接影響到產(chǎn)品的安全使用。
植入性醫(yī)療器械大多風險高、生產(chǎn)工藝復雜，而且涉及多學科領域。在注冊申報時需要提供較多的技術支持性資料，因此，根據(jù)當前實際工作情況，迫切需要對該類產(chǎn)品注冊申報資料進行規(guī)范。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。
本指導原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關的指導原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預期用途不同，加工工藝的復雜程度不同，本指導原則有些內容可能并不完全適用，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的實際情況，對適用的部分給予采納，對不適用的部分給予合理說明。
本指導原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》等相關規(guī)章基礎上，根據(jù)無源植入性醫(yī)療器械的特點，對注冊申報資料中技術報告、風險分析報告、注冊產(chǎn)品標準、臨床試驗資料、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品質量跟蹤報告等技術文件的撰寫進行指導。隨著對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品認識的不斷深入，以及相關法規(guī)和標準的不斷完善，這些內容也將隨時調整。
二、境內無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫
在按照?境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監(jiān)械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎上，建議在產(chǎn)品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。
（一）技術報告
1、國內外同類產(chǎn)品動態(tài)分析：包括國內外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產(chǎn)品的國內外發(fā)展狀況。
2、對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體使用的相關研究資料。
3、產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型式、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產(chǎn)者組織生產(chǎn)，并作為設計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學性與規(guī)范性，需要在產(chǎn)品技術報告中提供產(chǎn)品分類及分類依據(jù)，產(chǎn)品名稱及其確定依據(jù)。
4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對人體無毒性，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設計中首先考慮的重要問題。材料在生產(chǎn)加工中可能引起機體反應的因素主要有：
材料中殘留有毒性的低分子物質； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；
材料及制品在滅菌過程中吸附的化學毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物；
材料的酸堿度。
因此，建議生產(chǎn)者在注冊產(chǎn)品技術報告中提供有關技術資料，以供生產(chǎn)者對其產(chǎn)品的安全性進行全面評價。具體包括：
⑴產(chǎn)品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間）；可接受的最長接觸時間的確定依據(jù)及相關研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產(chǎn)物的相關研究資料；
⑵明示產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量，商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；
⑶產(chǎn)品性能、結構（相應圖示）與組成，需提供產(chǎn)品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品規(guī)格型號間的異同點；
⑷產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產(chǎn)品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本；
⑸使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復滅菌（消毒）的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。
5、有效期確定依據(jù)：產(chǎn)品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如：穩(wěn)定性試驗，其目的就是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時需要提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括：涉及產(chǎn)品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。
6、產(chǎn)品使用壽命的研究資料。
7、生產(chǎn)者認為應在技術報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其它材料。
（二）風險分析報告
根據(jù)YY/T0316-2003《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。
（三）注冊產(chǎn)品標準
1、根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標準應執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,生產(chǎn)者應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應經(jīng)過驗證。
2、注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：
⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；
⑵引用或參照的相關標準和資料；
⑶管理類別確定的依據(jù)；
⑷產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；
⑸其它需要說明的內容。
3、注冊產(chǎn)品標準中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；
4、經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補充資料過程中提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品重新注冊時提供的注冊產(chǎn)品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者需要同時提供相對于原注冊產(chǎn)品標準的修訂說明。
（四）臨床試驗資料
1、根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；
2、臨床試驗方案
（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；
（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；
（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；
（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗；
（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
3、臨床試驗報告
（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；
注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的病種。
（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；
（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；
（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。
（五）產(chǎn)品說明書
1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；
2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；
3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術報告中所述一致。
（六）產(chǎn)品質量跟蹤報告（重新注冊）
1、為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質量跟蹤報告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；
2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；
3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；
4、為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產(chǎn)者詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：
⑴材料及材料供應商 ⑵加工工藝
⑶產(chǎn)品結構
⑷預期用途
⑸包裝材料
⑹滅菌方式
若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。
三、境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫
（一）技術支持文件
為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據(jù)技術審評的需要，建議申請者提供產(chǎn)品境外上市批準時要求提交的技術支持文件（內容可參照境內產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持文件需要由國外生產(chǎn)企業(yè)簽章。
（二）注冊產(chǎn)品標準
1、根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標準應執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,生產(chǎn)者應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應經(jīng)過驗證。
2、注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：
⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；
⑵引用或參照的相關標準和資料；
⑶管理類別確定的依據(jù)；
⑷產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；
⑸其它需要說明的內容。
3、注冊產(chǎn)品標準中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；
4、經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補充資料過程中提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品重新注冊時提供的注冊產(chǎn)品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者需要同時提供相對于原注冊產(chǎn)品標準的修訂說明。
（三）臨床試驗資料
1、在國內進行臨床試驗的境外申請注冊產(chǎn)品，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；
2、臨床試驗方案
（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；
（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；
（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；
（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗；（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
3、臨床試驗報告
（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；
注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的病種。
（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；
（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；
（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。
（四）產(chǎn)品說明書
1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；
2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；
3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術報告中所述一致。
（五）產(chǎn)品質量跟蹤報告（重新注冊）
1、為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質
量跟蹤報告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；
2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；
3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；
4、為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產(chǎn)者詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：
⑴材料及材料供應商
⑵加工工藝
⑶產(chǎn)品結構
⑷預期用途
⑸包裝材料
⑹滅菌方式
若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。
四、名詞解釋
1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。
2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應的材料。
3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。
五、參考文獻
1、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》
2、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》
3、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》
4、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）
5、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》
6、《境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械[2005]111號）
7、《生物醫(yī)用材料》
8、《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》
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