第一篇：含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

2009-02-20 09:00

一、概述

含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品是一種由藥物和醫(yī)療器械組成并以醫(yī)療器械起主要作用的新型醫(yī)療器械產(chǎn)品。由于該類產(chǎn)品大多具有風(fēng)險(xiǎn)高，技術(shù)性能復(fù)雜，涉及知識(shí)領(lǐng)域廣泛，影響產(chǎn)品性能因素較多的特點(diǎn)，與常規(guī)醫(yī)療器械相比，在該類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)中還需生產(chǎn)者提交與藥物相關(guān)的技術(shù)性資料。為指導(dǎo)生產(chǎn)者對(duì)該類醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行撰寫，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》等規(guī)章基礎(chǔ)上，根據(jù)含藥類醫(yī)療器械的具體技術(shù)特性而制定的指南性文件。

由于含藥醫(yī)療器械種類繁多，本指導(dǎo)原則中主要體現(xiàn)了含藥醫(yī)療器械（下簡(jiǎn)稱為含藥器械）中藥物部分相關(guān)技術(shù)資料的基本內(nèi)容要求。生產(chǎn)者需根據(jù)含藥器械產(chǎn)品自身特點(diǎn)，參考本指導(dǎo)原則和《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則》等其它相關(guān)技術(shù)文件撰寫產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)技術(shù)資料。同樣，由于藥物種類的多樣性，生產(chǎn)者可能需要根據(jù)所用藥物的自身特點(diǎn)，在本指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上提供更多的研究資料以證明含藥器械的安全有效。

本指導(dǎo)原則中僅提出了一些基本的內(nèi)容要求，各項(xiàng)要求的具體研究方法及參數(shù)指標(biāo)需由生產(chǎn)者自行研究。

二、含藥器械注冊(cè)申報(bào)資料中需增加的內(nèi)容

（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告

1、含藥器械的描述

對(duì)含藥器械進(jìn)行詳細(xì)、準(zhǔn)確的描述是體現(xiàn)申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、制造材料、預(yù)期用途等重要信息的必要條件。

因此，技術(shù)報(bào)告中需有含藥器械的描述內(nèi)容。生產(chǎn)者需詳細(xì)介紹注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途、產(chǎn)品組成、空間結(jié)構(gòu)和制造材料。提供所含藥物的相關(guān)信息，一般包括：藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、在含藥器械中的預(yù)期功能及與醫(yī)療器械的結(jié)合方式等。

如已有相同預(yù)期用途的含藥器械獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場(chǎng)，建議對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場(chǎng)的含藥器械在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較。

2、藥物的來源、質(zhì)量要求及其他相關(guān)信息

藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性是保證含藥器械終產(chǎn)品性能的重要因素之一，需生產(chǎn)者對(duì)所用藥物的來源、質(zhì)量要求進(jìn)行說明。

如果生產(chǎn)者使用已在中國境內(nèi)上市的藥品（含原料藥），需提供《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》或《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》復(fù)印件。如所含藥物未獲準(zhǔn)在中國境內(nèi)上市，需按相關(guān)規(guī)定辦理。

若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確生產(chǎn)者對(duì)藥物的質(zhì)量要求。

生產(chǎn)者應(yīng)對(duì)含藥器械中所含藥物與已在中國境內(nèi)上市藥品在給藥途徑、作用方式、給藥劑量等方面進(jìn)行比較，并闡明已上市藥品的安全、有效性在含藥器械中的適用性。

若所含藥物為牛源性藥物、麻醉藥物、精神藥物和屬于新藥的放射性藥物，應(yīng)符合我國目前的相關(guān)規(guī)定。

3、含藥器械中藥物載體材料直接與藥物接觸，載體材料質(zhì)量的變化直接影響產(chǎn)品的最終性能。因此，生產(chǎn)者需保證載體材料的質(zhì)量穩(wěn)定性，在技術(shù)報(bào)告中明確含藥器械中藥物載體的來源及質(zhì)量要求。

4、藥物作為含藥器械中極為重要的一種原材料，生產(chǎn)者在研發(fā)時(shí)需要充分了解所選藥物的安全有效性。生產(chǎn)者需在技術(shù)報(bào)告中提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)等研究資料綜述和已上市藥物的臨床不良反應(yīng)綜述。

5、生產(chǎn)工藝的研究是產(chǎn)品研發(fā)過程的重要環(huán)節(jié)。生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，選擇適合的藥物及藥物載體，并制定合理的生產(chǎn)工藝，制定出有效的質(zhì)量控制措施及控制指標(biāo)。生產(chǎn)者需在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供含藥器械的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，特別需提供藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料和藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料。生產(chǎn)者還需提供醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料。如含藥器械產(chǎn)品中含有多種藥物，生產(chǎn)者需提供藥物間相互作用的研究性資料。

6、藥物含量是含藥器械在臨床使用中藥物能否發(fā)揮預(yù)期作用的重要指標(biāo)，生產(chǎn)者需在技術(shù)報(bào)告中提供含藥器械中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料。

7、如含藥器械中藥物的釋放型式為緩釋或控制，生產(chǎn)者需提交藥物釋放速率的研究資料或文獻(xiàn)資料。

8、對(duì)于任何一種醫(yī)療器械產(chǎn)品，生產(chǎn)者均應(yīng)對(duì)該產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，考察產(chǎn)品在溫度、濕度等環(huán)境因素影響下保持其原有特性的能力。含藥器械產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)工藝、藥物載體和內(nèi)包裝材料均可能對(duì)含藥器械中藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。因此，需生產(chǎn)者在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供含藥器械的穩(wěn)定性研究資料，根據(jù)研究結(jié)果確定產(chǎn)品的貯存條件及有效期。

9、生物安全性評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性的重要評(píng)價(jià)項(xiàng)目之一。生產(chǎn)者應(yīng)在技術(shù)報(bào)告中提供含藥器械的生物安全性評(píng)價(jià)資料。由于含藥器械具有局部釋放藥物的特點(diǎn)，因此生產(chǎn)者應(yīng)注意提供含藥器械作用于局部的耐受性研究資料。如選用的藥物在生殖毒性、長期毒性、致癌性和依賴性方面存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供相關(guān)試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。

10、需提供含藥器械的藥效學(xué)評(píng)價(jià)資料。

11、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后，所含藥物在劑型、輔料、生產(chǎn)工藝和給藥途徑方面往往與單獨(dú)使用時(shí)發(fā)生變化，這些改變可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性能產(chǎn)生影響。因此，需生產(chǎn)者提供含藥器械的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。

（二）產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出藥物名稱、含量，在技術(shù)要求中規(guī)定藥物定性、定量的技術(shù)要求及檢測(cè)方法。如適用，還需規(guī)定藥物在器械中的控制釋放量指標(biāo)及檢測(cè)方法，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中明確上述技術(shù)要求及檢測(cè)方法的確定依據(jù)。若含藥器械在貯存、運(yùn)輸?shù)确矫嬗刑厥庖蟮?，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中做出具體規(guī)定。

（三）產(chǎn)品說明書

除執(zhí)行醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書有關(guān)規(guī)定外，產(chǎn)品說明書中還需表明所含藥物的標(biāo)識(shí)信息，一般應(yīng)包括：藥物名稱（通用名）、成份、含量、預(yù)期功能、藥物在含藥器械中特定劑量及給藥途徑下可導(dǎo)致的藥物副作用等內(nèi)容。若含藥器械在貯存、運(yùn)輸?shù)确矫嬗刑厥庖蟮?，在產(chǎn)品說明書中應(yīng)予以具體說明。

三、名詞解釋

1、醫(yī)療器械：是指單獨(dú)或者組合使用于人體的儀器、設(shè)備、器具、材料或者其他物品，包括所需要的軟件；其用于人體體表及體內(nèi)的作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的手段獲得，但是可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；其使用旨在達(dá)到下列預(yù)期目的：

（一）對(duì)疾病的預(yù)防、診斷、治療、監(jiān)護(hù)、緩解；

（二）對(duì)損傷或者殘疾的診斷、治療、監(jiān)護(hù)、緩解、補(bǔ)償；

（三）對(duì)解剖或者生理過程的研究、替代、調(diào)節(jié)；

（四）妊娠控制。

2、藥品：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生物制品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。

3、含藥醫(yī)療器械：將某種物質(zhì)作為醫(yī)療器械產(chǎn)品的一部分，若該物質(zhì)單獨(dú)使用時(shí)，被認(rèn)定為藥物，該藥物在該醫(yī)療器械產(chǎn)品中具有輔助作用，這種產(chǎn)品則定義含藥醫(yī)療器械。

四、參考文獻(xiàn)

1、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》 2004年4月1日

2、《中華人民共和國藥品管理法》 2001年12月1日

3、《藥品注冊(cè)管理辦法》 2007年10月1日

4、化學(xué)藥物制劑基本技術(shù)指導(dǎo)原則 2005年3月

5、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005年3月

6、化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005年3月

7、《Incorporating First Draft Revision dated 1 October 2004 to COUNCIL DIRECTIVE 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices》

第二篇：動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

一、概述

某些醫(yī)療器械可能含有動(dòng)物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動(dòng)物組織及其衍生物的使用可能會(huì)比非動(dòng)物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會(huì)增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械安全性的評(píng)價(jià)，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內(nèi)容。如果生產(chǎn)者在撰寫醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的效率。為指導(dǎo)生產(chǎn)者對(duì)該類醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于所有采用無生命的動(dòng)物組織制成的或取材于動(dòng)物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用了動(dòng)物組織的衍生物或由動(dòng)物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。

本指導(dǎo)原則僅是針對(duì)申報(bào)資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）撰寫時(shí)在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容，對(duì)于其他注冊(cè)申報(bào)資料的要求，申請(qǐng)者應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號(hào)）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則》等其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報(bào)醫(yī)療器械的自身特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)備。

由于動(dòng)物源性醫(yī)療器械的多樣性，對(duì)于某些特定的動(dòng)物源性醫(yī)療器械或材料可能需要根據(jù)具體產(chǎn)品的特性適當(dāng)增減相關(guān)內(nèi)容，此時(shí)需申報(bào)企業(yè)對(duì)涉及到的內(nèi)容做出相應(yīng)的說明，并具體闡述其理由及科學(xué)依據(jù)。

二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需增加的內(nèi)容

以下申報(bào)資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告

對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。

鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動(dòng)物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動(dòng)物種類的確定對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。此外，動(dòng)物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動(dòng)物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。

對(duì)于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動(dòng)物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。

對(duì)于動(dòng)物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

因此，在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中至少需增加以下內(nèi)容：

1、動(dòng)物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

2、對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

3、對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

4、對(duì)所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

5、生產(chǎn)者對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。）

6、對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；

7、對(duì)清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

（二）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對(duì)病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。

鑒于使用動(dòng)物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)者需具體說明在所申報(bào)的醫(yī)療器械中使用動(dòng)物源性材料同使用非動(dòng)物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢(shì)，以便充分評(píng)價(jià)使用動(dòng)物源性材料的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。對(duì)于不同的動(dòng)物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)因取材動(dòng)物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再對(duì)其進(jìn)行有效地控制。

對(duì)感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析需包括動(dòng)物的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動(dòng)物源性材料的取材、加工處理，以及動(dòng)物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。

因此，在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告中需至少增加以下內(nèi)容：

1、使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其它材料替代，或者動(dòng)物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢(shì)；

2、對(duì)動(dòng)物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；

3、對(duì)取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

4、對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

5、對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。

（三）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動(dòng)物的種類和部位需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時(shí)，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測(cè)定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測(cè)定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。

（四）產(chǎn)品說明書

出于對(duì)患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

三、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料增加內(nèi)容

境外動(dòng)物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)同境內(nèi)動(dòng)物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動(dòng)物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫格式不盡相同，因此對(duì)技術(shù)資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對(duì)技術(shù)內(nèi)容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。

（一）動(dòng)物源安全性技術(shù)資料

這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告的內(nèi)容，至少包括：

1、使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其它材料替代，以及動(dòng)物源性材料與其它材料的比較分析；

2、對(duì)所取材動(dòng)物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

3、對(duì)飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件），以及對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；（注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照ISO 22442進(jìn)行提供）

4、對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；

5、對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；

6、生產(chǎn)者對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。）

（二）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中需明確所取材動(dòng)物的種類和部位。必要時(shí)，在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)。

（三）產(chǎn)品說明書

出于對(duì)患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料

為了提高動(dòng)物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料中需增加對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

對(duì)這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：

（一）指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/ml）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對(duì)物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會(huì)隨著處理情況的變化而變化。

表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例

病毒 小囊狀口腔炎病毒 副流感病毒 鼠白血病病毒（MulV）辛德比斯病毒 牛濾過性腹瀉病毒（BVDV）偽狂犬病毒

科 屬

天然 基因 囊大小

宿主 組 膜(nm）

形狀

耐受性

彈狀病毒 水泡性病毒 馬牛 RNA 有 70×175 子彈狀 低

多面體/球形 球形 球形 多面體/球形 副粘屬 副粘液病毒 多種 RNA 有 100-200

C型腫瘤病

毒

低

逆轉(zhuǎn)錄 外衣 黃熱

小鼠 RNA 有 80-110 低 低 低 中

阿爾發(fā)病毒 人 RNA 有 60－70 疫瘟病毒 牛 RNA 有 50－70 皰疹病毒 水痘病毒 豬 DNA 有 120-200 球形

脊髓灰質(zhì)炎薩賓微小RNA病

腸道病毒 人 RNA 無 25-30 二十面體 中

1型病毒 毒 腦心肌炎病毒微小RNA?。‥MC）毒 呼腸病毒3 SV40 人類免疫缺陷病毒 甲型肝炎病毒 細(xì)小病毒(犬、豬)呼腸 乳多孔

心病毒 小鼠 RNA 無 25-30 二十面體 中 正呼腸病毒 各種 RNA 無 60-80

球形

中

多瘤病毒 猴 DNA 無 40-50 二十面體 很高

球形

低 逆轉(zhuǎn)錄 Lentivirus 人 RNA 有 80-100 Picorna 細(xì)小

肝病毒

人 RNA 無 25-30 二十面體 高

細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無 18-24 二十面體 很高

（二）效果的判定

驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不需將其計(jì)算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測(cè)方法造成病毒降低量＜4 logs時(shí)，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認(rèn)定是有效的滅活病毒工藝。

（三）關(guān)于朊蛋白

由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對(duì)去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對(duì)牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對(duì)源頭進(jìn)行控制。基于目前對(duì)朊蛋白滅活工藝驗(yàn)證的認(rèn)知程度，對(duì)于牛、羊源性醫(yī)療器械，我們可以接受按照四

（一）、（二）規(guī)定的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對(duì)朊蛋白研究水平的不斷提高，我們的要求也將隨時(shí)調(diào)整。

五、其它需要注意的問題

（一）對(duì)于由無脊椎動(dòng)物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對(duì)于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)企業(yè)需作相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊(cè)證的動(dòng)物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊(cè)證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。

（三）對(duì)于某些組成成分中不含動(dòng)物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動(dòng)物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動(dòng)物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。

（四）對(duì)于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動(dòng)物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

（五）對(duì)于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動(dòng)物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其它部分資料仍需符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。

六、名詞解釋

動(dòng)物：任何脊椎或無脊椎動(dòng)物[包括兩棲動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物（如甲殼綱動(dòng)物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動(dòng)物、軟體動(dòng)物和哺乳動(dòng)物]，不包括人（智人）。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

醫(yī)療器械：同《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中的定義。

衍生物：通過制造工藝從動(dòng)物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

組織性質(zhì)：指所取材動(dòng)物組織的健康狀況。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳播性病原體的數(shù)量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或者可傳播病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。

七、參考文獻(xiàn) 1.ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives 2.國家藥品監(jiān)督管理局，血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（國藥監(jiān)注[2002]160號(hào)），2002.5

第三篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）

2007-12-14 09:00 概述

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)質(zhì)上是經(jīng)各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品。從這個(gè)意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到產(chǎn)品的安全使用。

植入性醫(yī)療器械大多風(fēng)險(xiǎn)高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，而且涉及多學(xué)科領(lǐng)域。在注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要提供較多的技術(shù)支持性資料，因此，根據(jù)當(dāng)前實(shí)際工作情況，迫切需要對(duì)該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行規(guī)范。為了進(jìn)一步明確對(duì)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的要求，指導(dǎo)生產(chǎn)者對(duì)該類醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動(dòng)物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對(duì)于這些產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫，還需要參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預(yù)期用途不同，加工工藝的復(fù)雜程度不同，本指導(dǎo)原則有些內(nèi)容可能并不完全適用，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，對(duì)適用的部分給予采納，對(duì)不適用的部分給予合理說明。

本指導(dǎo)原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》等相關(guān)規(guī)章基礎(chǔ)上，根據(jù)無源植入性醫(yī)療器械的特點(diǎn)，對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料中技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)資料、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告等技術(shù)文件的撰寫進(jìn)行指導(dǎo)。隨著對(duì)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，這些內(nèi)容也將隨時(shí)調(diào)整。

二、境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫

在按照?境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)?（國食藥監(jiān)械[2005]111號(hào)）對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料形式要求撰寫注冊(cè)申報(bào)資料基礎(chǔ)上，建議在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告等技術(shù)文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立裝訂；涉及到的證明文件、試驗(yàn)報(bào)告、參考文獻(xiàn)文本等可作為附件提交。

（一）技術(shù)報(bào)告

1、國內(nèi)外同類產(chǎn)品動(dòng)態(tài)分析：包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對(duì)比情況,以便管理部門全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r。

2、對(duì)于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

3、產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對(duì)產(chǎn)品的品種、型式、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進(jìn)行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產(chǎn)者組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計(jì)和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，需要在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供產(chǎn)品分類及分類依據(jù)，產(chǎn)品名稱及其確定依據(jù)。

4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對(duì)人體無毒性，對(duì)人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題。材料在生產(chǎn)加工中可能引起機(jī)體反應(yīng)的因素主要有：

材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；

材料及制品在滅菌過程中吸附的化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物；

材料的酸堿度。

因此，建議生產(chǎn)者在注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以供生產(chǎn)者對(duì)其產(chǎn)品的安全性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。具體包括：

⑴產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時(shí)間（包括多量次產(chǎn)品的積累時(shí)間）；可接受的最長接觸時(shí)間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

⑵明示產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量，商品名/材料代號(hào)等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評(píng)價(jià)資料；

⑶產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，需提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)文件及相關(guān)研究性資料或文獻(xiàn)資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)間的異同點(diǎn)；

⑷產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對(duì)殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產(chǎn)品安全有效的性能要求、性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本；

⑸使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品對(duì)推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

5、有效期確定依據(jù)：產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如：穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的就是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需要提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括：涉及產(chǎn)品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當(dāng)闡述無有效期要求的理由。

6、產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

7、生產(chǎn)者認(rèn)為應(yīng)在技術(shù)報(bào)告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其它材料。

（二）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

根據(jù)YY/T0316-2003《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

（三）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。

2、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

⑶管理類別確定的依據(jù)；

⑷產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑸其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號(hào)的，明示材料牌號(hào)，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補(bǔ)充資料過程中提供了新版的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，則需要同時(shí)提供說明新舊標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)比情況的文件；生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)提供的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如果不同于原注冊(cè)申報(bào)時(shí)的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者需要同時(shí)提供相對(duì)于原注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的修訂說明。

（四）臨床試驗(yàn)資料

1、根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；

2、臨床試驗(yàn)方案

（1）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；

（2）臨床試驗(yàn)方案中對(duì)試驗(yàn)樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評(píng)價(jià)，需要設(shè)置合理對(duì)照；

（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照；

（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)；

（6）試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

3、臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)及所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)；

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的病種。

（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。

（五）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)與臨 床試驗(yàn)報(bào)告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中所述一致。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊(cè)）

1、為全面了解已注冊(cè)產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供已注冊(cè)各型號(hào)產(chǎn)品市場(chǎng)銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對(duì)不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對(duì)重新注冊(cè)產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請(qǐng)重新注冊(cè)產(chǎn)品與原注冊(cè)產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

⑴材料及材料供應(yīng)商 ⑵加工工藝

⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

⑷預(yù)期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會(huì)帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。

三、境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫

（一）技術(shù)支持文件

為了對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，依據(jù)技術(shù)審評(píng)的需要，建議申請(qǐng)者提供產(chǎn)品境外上市批準(zhǔn)時(shí)要求提交的技術(shù)支持文件（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告具體要求），作為境外上市批準(zhǔn)文件的附件。技術(shù)支持文件需要由國外生產(chǎn)企業(yè)簽章。

（二）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。

2、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

⑶管理類別確定的依據(jù)；

⑷產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑸其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號(hào)的，明示材料牌號(hào)，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補(bǔ)充資料過程中提供了新版的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，則需要同時(shí)提供說明新舊標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)比情況的文件；生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)提供的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如果不同于原注冊(cè)申報(bào)時(shí)的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者需要同時(shí)提供相對(duì)于原注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的修訂說明。

（三）臨床試驗(yàn)資料

1、在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的境外申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；

2、臨床試驗(yàn)方案

（1）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；

（2）臨床試驗(yàn)方案中對(duì)試驗(yàn)樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評(píng)價(jià)，需要設(shè)置合理對(duì)照；

（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照；

（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)；（6）試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

3、臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)及所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)；

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的病種。

（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。

（四）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)與臨 床試驗(yàn)報(bào)告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中所述一致。

（五）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊(cè)）

1、為全面了解已注冊(cè)產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)

量跟蹤報(bào)告中提供已注冊(cè)各型號(hào)產(chǎn)品市場(chǎng)銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對(duì)不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對(duì)重新注冊(cè)產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請(qǐng)重新注冊(cè)產(chǎn)品與原注冊(cè)產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

⑴材料及材料供應(yīng)商

⑵加工工藝

⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

⑷預(yù)期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會(huì)帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術(shù)達(dá)到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或?yàn)樘娲媳砥せ蜓郾砻?此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。

2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機(jī)體中的組織、器官或增進(jìn)其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對(duì)人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。

3、多中心臨床試驗(yàn)：是指有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗(yàn)方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

五、參考文獻(xiàn)

1、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

2、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》

3、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》

4、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）

5、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》

6、《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)》（國食藥監(jiān)械[2005]111號(hào)）

7、《生物醫(yī)用材料》

8、《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

第四篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

2009-02-20 09:00

一、概述

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)質(zhì)上是經(jīng)各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品。從這個(gè)意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到產(chǎn)品的安全使用。

植入性醫(yī)療器械大多風(fēng)險(xiǎn)高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，而且涉及多學(xué)科領(lǐng)域,在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需要提供較多的技術(shù)支持性資料，因此，迫切需要對(duì)該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行規(guī)范。為了進(jìn)一步明確對(duì)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的要求，指導(dǎo)生產(chǎn)者對(duì)該類醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個(gè)條件或其中之一的醫(yī)療器械：a）接觸時(shí)間大于30天；b）由可吸收/可瀝濾材料制成。

本指導(dǎo)原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動(dòng)物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對(duì)于這些產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫，還需要參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預(yù)期用途不同，加工工藝的復(fù)雜程度不同，本指導(dǎo)原則有些內(nèi)容可能并不完全適用，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，對(duì)適用的部分予以采納，對(duì)不適用的部分予以合理說明。

本指導(dǎo)原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》等相關(guān)規(guī)章基礎(chǔ)上，根據(jù)無源植入性醫(yī)療器械的特點(diǎn)，對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料中技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)資料、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告等技術(shù)文件的撰寫進(jìn)行指導(dǎo)。隨著對(duì)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，這些內(nèi)容也將隨時(shí)調(diào)整。

二、境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫

在按照?境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)?（國食藥監(jiān)械[2005]111號(hào)）對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料形式要求撰寫注冊(cè)申報(bào)資料基礎(chǔ)上，建議在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告等技術(shù)文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立裝訂；涉及到的證明文件、試驗(yàn)報(bào)告、參考文獻(xiàn)文本等可作為附件提交。

（一）技術(shù)報(bào)告

1、國內(nèi)外同類產(chǎn)品動(dòng)態(tài)分析：包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對(duì)比情況,以便管理部門全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r。

2、對(duì)于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

3、產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對(duì)產(chǎn)品的品種、型式、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進(jìn)行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產(chǎn)者組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計(jì)和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，需要在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供產(chǎn)品分類及分類依據(jù)，產(chǎn)品名稱及其確定依據(jù)。

4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對(duì)人體是安全的，對(duì)人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題。建議生產(chǎn)者在注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以供生產(chǎn)者對(duì)其產(chǎn)品的安全性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。具體包括：

（1）產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時(shí)間（包括多量次產(chǎn)品的積累時(shí)間）；預(yù)期的最長接觸時(shí)間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；注明是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

（2）明示產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）的基本信息,如:公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、商品名/材料代號(hào)等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)人用制品的支持性資料。若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評(píng)價(jià)資料；

（3）產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，需提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)文件及相關(guān)研究性資料或文獻(xiàn)資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)間的異同點(diǎn)；

（4）產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對(duì)殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產(chǎn)品加工過程的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等；

（5）使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品對(duì)推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

5、有效期確定依據(jù)：產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如：穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的就是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需要提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括：涉及產(chǎn)品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當(dāng)闡述無有效期要求的理由。

6、產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

7、生產(chǎn)者認(rèn)為應(yīng)在技術(shù)報(bào)告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必 需的其它材料。

（二）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

（三）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)該是已經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的。

2、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

（1）與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

（2）引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

（3）管理類別確定的依據(jù)；

（4）產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

（5）其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號(hào)的，明示材料牌號(hào)，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補(bǔ)充資料過程中提供了新版的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，則需要同時(shí)提供說明新舊標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)比情況的文件；生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)提供的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如果不同于原注冊(cè)申報(bào)時(shí)的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者需要同時(shí)提供相對(duì)于原注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的修訂說明。

（四）臨床試驗(yàn)資料

1、根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；

2、臨床試驗(yàn)方案

（1）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；

（2）臨床試驗(yàn)方案中對(duì)試驗(yàn)樣本量的確定1）需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評(píng)價(jià)，需要設(shè)置合理對(duì)照；

（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照；

（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)；

（6）試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

3、臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)及所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)；

注：臨床適用范圍/適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。

（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。

（五）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)與臨床試驗(yàn)報(bào)告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中所述一致。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊(cè)）

1、為全面了解已注冊(cè)產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供已注冊(cè)產(chǎn)品市場(chǎng)銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；如果產(chǎn)品型號(hào)間差異較大時(shí),應(yīng)提供不同型號(hào)產(chǎn)品銷售情況；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對(duì)不良事件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對(duì)重新注冊(cè)產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請(qǐng)重新注冊(cè)產(chǎn)品與原注冊(cè)產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

（1）材料及材料供應(yīng)商

（2）加工工藝

（3）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（4）預(yù)期用途

（5）包裝材料

（6）滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會(huì)帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。

三、境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫

（一）技術(shù)支持文件（首次注冊(cè)）:為了對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，依據(jù)技術(shù)審評(píng)的需要，建議申請(qǐng)者在首次申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提供產(chǎn)品境外上市批準(zhǔn)時(shí)要求提交的技術(shù)支持文件（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告具體要求），作為境外上市批準(zhǔn)文件的附件。技術(shù)支持文件需要由國外生產(chǎn)企業(yè)簽章。

（二）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)該是已經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的。

2、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

（1）與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

（2）引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

（3）管理類別確定的依據(jù)；

（4）產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

（5）其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號(hào)的，明示材料牌號(hào)，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補(bǔ)充資料過程中提供了新版的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，則需要同時(shí)提供說明新舊標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)比情況的文件；生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)提供的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如果不同于原注冊(cè)申報(bào)時(shí)的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者需要同時(shí)提供相對(duì)于原注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的修訂說明。

（三）臨床試驗(yàn)資料

1、在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的境外申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；

2、臨床試驗(yàn)方案

（1）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；

（2）臨床試驗(yàn)方案中對(duì)試驗(yàn)樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評(píng)價(jià)，需要設(shè)置合理對(duì)照；

（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照；

（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)；

（6）試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

3、臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)及所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)，各病例的隨訪時(shí)間，試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)。

注：臨床適用范圍/適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。

（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因。

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。

（四）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)與臨 床試驗(yàn)報(bào)告保持一致。

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中所述一致。

（五）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊(cè)）

1、為全面了解已注冊(cè)產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供已注冊(cè)產(chǎn)品市場(chǎng)銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；如果產(chǎn)品型號(hào)間差異較大時(shí),應(yīng)提供不同型號(hào)產(chǎn)品銷售情況。

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況。

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對(duì)不良事 件、投訴原因分析與處理情況。

4、為了對(duì)重新注冊(cè)產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請(qǐng)重新注冊(cè)產(chǎn)品與原注冊(cè)產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

（1）材料及材料供應(yīng)商

（2）加工工藝

（3）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

（4）預(yù)期用途

（5）包裝材料

（6）滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會(huì)帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術(shù)達(dá)到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或?yàn)樘娲媳砥せ蜓郾砻?此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。

2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機(jī)體中的組織、器官或增進(jìn)其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對(duì)人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。

3、多中心臨床試驗(yàn)：是指有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗(yàn)方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

五、參考文獻(xiàn)

a)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

b)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》 c)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》

d)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）

e)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》

f)《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)》（國食藥監(jiān)械[2005]111號(hào)）

g)《生物醫(yī)用材料》

h)《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

第五篇：動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則

動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)申請(qǐng)者/制造商對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備。某些醫(yī)療器械可能含有動(dòng)物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動(dòng)物組織及其衍生物的使用可能會(huì)比非動(dòng)物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會(huì)增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械安全性的評(píng)價(jià)，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果申請(qǐng)者/制造商在準(zhǔn)備醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的效率。

本指導(dǎo)原則是在注冊(cè)申報(bào)資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)提出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。對(duì)于其他注冊(cè)申報(bào)資料的要求，申請(qǐng)者/制造商應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號(hào)）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等其他相關(guān)法規(guī)文件的要求。申請(qǐng)人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人/制造商還應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用無生命動(dòng)物組織制成的

或取材于動(dòng)物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除 外）的注冊(cè)申報(bào)。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動(dòng)物組織衍生 物或由動(dòng)物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。

三、基本要求

（一）動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料要求

1．境內(nèi)動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：

（1）技術(shù)報(bào)告

對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。

鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動(dòng)物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動(dòng)物種類的確定對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。此外，動(dòng)物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動(dòng)物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。

對(duì)于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動(dòng)物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。

對(duì)于動(dòng)物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告至少應(yīng)增加以下內(nèi)容：

① 動(dòng)物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

② 對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

③ 對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

④ 對(duì)所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

⑤ 制造商對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。

⑥ 對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；

⑦ 對(duì)清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

（2）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對(duì)病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。

鑒于使用動(dòng)物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)者/制造商需具體說明在所申報(bào)的醫(yī)療器械中使用動(dòng)物源性材料同使用非動(dòng)物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢(shì)，以便充分評(píng)價(jià)使用動(dòng)物源性材料的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。

對(duì)于不同的動(dòng)物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)因取材動(dòng)物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再對(duì)其進(jìn)行有效地控制。

對(duì)感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析需包括動(dòng)物的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動(dòng)物源性材料的取材、加工處理，以及動(dòng)物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。因此，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告應(yīng)至少增加以下內(nèi)容：

① 使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其他材料替代，以及動(dòng)物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對(duì)動(dòng)物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；

③ 對(duì)取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

④ 對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

⑤ 對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。

（3）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動(dòng)物的種類和部位應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時(shí)，應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測(cè)定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測(cè)定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中應(yīng)給出制定這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。

（4）產(chǎn)品說明書

出于對(duì)患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

2．境外動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料

境外動(dòng)物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)同境內(nèi)動(dòng)物源性醫(yī)療器械一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動(dòng)物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械的管理方式不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的格式不盡相同，因此對(duì)技術(shù)資料的格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對(duì)技術(shù)內(nèi)容應(yīng)全部涵蓋，若有不適用的條款應(yīng)逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。

（1）動(dòng)物源安全性技術(shù)資料

這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告的內(nèi)容，至少應(yīng)包括：

① 使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其他材料替代，以及動(dòng)物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對(duì)所取材動(dòng)物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

③ 對(duì)飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照ISO 22442提供。

④ 對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；

⑤ 對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；

⑥ 制造商對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。

（2）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確所取材動(dòng)物的種類和部位。必要時(shí)，在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)。

（3）產(chǎn)品說明書

出于對(duì)患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。

（二）病毒滅活有效性驗(yàn)證資料

為了提高動(dòng)物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中需增加對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

對(duì)這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，應(yīng)至少遵循以下原則：

1．指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應(yīng)有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應(yīng)包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對(duì)物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會(huì)隨著處理情況的變化而變化。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例

天然宿基因囊大小(n主

組 膜 m）

70×175

耐受性 病毒 科 屬 形狀

小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒

毒

馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病

毒 C型腫瘤多種 RNA 有

100-20多面體/0

球形

低

逆轉(zhuǎn)錄 小鼠 RNA 有 80-110 球形 低

（MulV）

病毒 阿爾發(fā)病辛德比斯病毒 外衣 毒

牛濾過性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒

脊髓灰質(zhì)炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒

腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸

毒

SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉(zhuǎn)錄 病毒

us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－70

120-20 0

25-30 25-30 60-80 40-50 80-100 25-30 球形

/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體

球形

二十面體

低

低

中

中

中

中

很高低

高

有多面體 有 有 無無無

無

有無細(xì)小病毒(犬、豬)細(xì)小 細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無 18-24

二十面體

很高

2．效果的判定

驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應(yīng)分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應(yīng)將其計(jì)算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測(cè)方法造成病毒降低量＜4 logs時(shí)，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出,才可認(rèn)定是有效的病毒滅活工藝。

3．關(guān)于朊蛋白

由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對(duì)去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對(duì)牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對(duì)源頭進(jìn)行控制。基于目前對(duì)朊蛋白滅活工藝驗(yàn)證的認(rèn)知程度，對(duì)于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第1、2條規(guī)定的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對(duì)朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。

四、其他需要注意的問題

（一）對(duì)于由無脊椎動(dòng)物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應(yīng)參照此指導(dǎo)原則。對(duì)于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)者/制造商應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊(cè)證的動(dòng)物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊(cè)證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。

（三）對(duì)于某些組成成分中不含動(dòng)物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動(dòng)物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動(dòng)物源成分的培養(yǎng)基），原則上也應(yīng)提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。

（四）對(duì)于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動(dòng)物種類應(yīng)提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

（五）對(duì)于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動(dòng)物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其他部分資料仍應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。

五、名詞解釋

動(dòng)物：任何脊椎或無脊椎動(dòng)物［包括兩棲動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物（如甲殼綱動(dòng)物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動(dòng)物、軟體動(dòng)物和哺乳動(dòng)物］，不包括人（智人）。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

衍生物：通過制造工藝從動(dòng)物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

組織性質(zhì)：指所取材動(dòng)物組織的健康狀況。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。

六、參考文獻(xiàn)

1．ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives

2．《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號(hào)），2002.5