第一篇：藥品生產現(xiàn)場檢查風險評定指導原則2014
藥品生產現(xiàn)場檢查風險評定指導原則
藥品監(jiān)督管理部門對在企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷應根據(jù)本指導原則進行分類，附件列舉了部分缺陷事例及其分類情況，旨在規(guī)范藥品檢查行為，指導藥品檢查機構（人員）對發(fā)現(xiàn)的缺陷進行科學評定。
本指導原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執(zhí)行情況的，也可參照本指導原則進行檢查和判定。
一、缺陷的分類
缺陷分為“嚴重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風險等級依次降低。（具體舉例見附件1～3）
（一）嚴重缺陷
嚴重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：
1．對使用者造成危害或存在健康風險；
2．與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產品質量帶來嚴重風險；
3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實的欺騙行為；4．存在多項關聯(lián)主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。
（二）主要缺陷
主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷： 1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產品質量帶來較大風險；
2．不能按要求放行產品，或質量受權人不能有效履行其放行職責；
3．存在多項關聯(lián)一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。
（三）一般缺陷
一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、產品風險分類
企業(yè)所生產的藥品，依據(jù)風險高低分為高風險產品和一般風險產品。
（一）高風險產品以下產品屬高風險產品:1．治療窗窄的藥品；
2．高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的藥品，如青霉素類、細胞毒性、性激素類藥品）； 3．無菌藥品；
4．生物制品（含血液制品）；
5．生產工藝較難控制的產品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產品不均一或不符合質量標準的產品，如：脂質體、微球、某些長效或緩釋、控釋產品等）。
（二）一般風險產品
指高風險產品以外的其他產品。
三、風險評定原則
對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應根據(jù)其缺陷嚴重程度以及產品風險分類，綜合判定其風險高低。風險評定應遵循以下原則：
（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現(xiàn)次數(shù)有關。
（二）所評定的風險與產品風險類別有關。
（三）所評定的風險與企業(yè)的整改情況有關。當企業(yè)重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當?shù)念A防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風險等級可根據(jù)具體情況上升一級。
四、檢查結果判定
檢查結果判定按照《關于印發(fā)藥品生產質量管理規(guī)范認證管理辦法的通知》（國食藥監(jiān)安〔2011〕365號）第24條有關規(guī)定處理。附件：1.嚴重缺陷（舉例）2.主要缺陷（舉例）3.一般缺陷(舉例)附件1 嚴重缺陷（舉例）
本附件列舉了部分嚴重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
（一）空氣凈化系統(tǒng)生產需要時不運行。
（二）空氣凈化系統(tǒng)存在不足導致產生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預防措施，仍繼續(xù)生產。
（三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專用和獨立的廠房。
（四）潔凈區(qū)內蟲害嚴重。
二、設備
（一）用于高風險產品生產的關鍵設備未經確認符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運行。
（二）純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運行，難以保證穩(wěn)定提供質量合格的工藝用水并造成藥品質量受到影響。
（三）有證據(jù)表明產品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）嚴重污染，且未采取措施。
（四）非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經有效驗證。
三、生產管理
（一）無書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊要求不一致。
（二）生產處方或生產批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導致產品不合格并投放到市場。
（三）偽造或篡改生產和包裝指令、記錄，或不如實進行記錄。
四、質量管理
（一）沒有建立有效的質量管理系統(tǒng)，質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的質量決定權，有證據(jù)表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。
（二）產品未經質量管理部門放行批準即可銷售。
（三）原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產，產品已放行。
五、原輔料檢驗
偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果。
六、成品檢驗
（一）質量標準內容不完整。
（二）批準放行銷售前，未按照質量標準完成對成品的全項檢驗。
（三）偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果／偽造檢驗報告。
七、記錄
偽造/篡改記錄或不如實進行記錄。
八、無菌產品
（一）產品滅菌程序未經驗證。
（二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗或未模擬全部無菌生產工藝進行培養(yǎng)基灌裝試驗以證明無菌灌裝操作的有效性。
（三）培養(yǎng)基灌裝試驗失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產。
（四）未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據(jù)復試結果批準放行產品。
附件2 主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、人員
（一）聘用或委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。
（二）質量管理部門與生產部門人員不足，導致偏差或檢驗結果超標多次發(fā)生。
（三）與生產、質量管理有關的人員培訓不足，導致多次發(fā)生相關的GMP偏差。
二、廠房
（一）存在可能導致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。
（二）高風險產品未對空氣凈化系統(tǒng)的過濾器更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。
（三）高風險產品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。
（四）有證據(jù)表明潔凈區(qū)內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。
（五）原輔料取樣沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
（六）無微生物／環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產品生產潔凈區(qū)未設糾偏限度。
三、設備
（一）設備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內運行。
（二）用于關鍵生產工藝的設備未經確認符合要求。（待定）
（三）在線清潔（CIP）設備及在線滅菌（SIP）設備確認內容不完整，不能證明其運行有效性。
（四）與無菌產品接觸的設備或管道墊圈不密封。
（五）關鍵設備無使用記錄。
（六）專用生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。
四、生產管理
（一）關鍵生產工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。
（二）無清場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經驗證。
（三）工藝規(guī)程上的主要變更未經批準／無書面記錄。
（四）生產中的偏差無書面記錄，或未經質量管理部門批準。
（五）未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。
（六）未定期檢查測量器具／無檢查記錄。
（七）不同的中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。
（八）不合格的物料和產品標識、貯存不當，可能引起混淆。
（九）非自動化管理倉儲系統(tǒng)，物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。
（十）未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。
（十一）生產批量的變更未經有資質的人員準備／審核，或生產批量未在驗證的范圍之內變更。
（十二）批生產記錄、批包裝記錄的內容不準確／不完整，易對產品質量造成影響。
（十三）無包裝操作的書面規(guī)程。
（十四）包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經調查。
（十五）打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。
五、質量控制
（一）設施、人員和檢驗儀器與生產規(guī)模不匹配。
（二）質量控制人員無權進入生產區(qū)域。
（三）無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。
（四）質量管理部門未能正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。
（五）偏差或超出趨勢的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。
（六）原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產，但產品尚未放行。
（七）未經質量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
（八）可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準／未予以執(zhí)行。
（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。
（十）檢驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制[包括確認、操作、校驗、環(huán)境和設備維護、標準品（對照品）、各種溶液以及記錄保存]無法確保檢驗結果和所作結論準確、精密和可靠。
（十一）隔離和處理方式不當，會導致召回產品或退貨產品重新發(fā)貨銷售。
（十二）無自檢計劃／無自檢記錄。
六、原輔料檢驗
（一）企業(yè)接收物料后未在工廠內對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗的方式確認每一個包裝內的原輔料正確無誤。
（二）質量標準未經質量管理部門批準。
（三）檢驗方法未經驗證或確認。
（四）超過復驗期的原料藥未經適當復驗即使用。
（五）一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
（六）對供應商的審計無文件記錄。
七、包裝材料檢驗
（一）質量標準未經質量管理部門批準。
（二）生產企業(yè)接收后，未在工廠通過核對或檢驗的方式來確認包材／標簽正確無誤。
八、成品檢驗
（一）成品質量標準未經質量管理部門批準。
（二）檢驗方法未經驗證或確認。
（三）運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
九、文件記錄
（一）對供應商的審計無文件記錄
（二）成品的運輸或儲存條件無文件規(guī)定。
十、留樣
未保存成品留樣。
十一、穩(wěn)定性
（一）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。
（二）當穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
（三）無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。
（四）穩(wěn)定性試驗的檢驗方法未經驗證或確認。
十二、無菌產品
（一）采用無菌工藝生產的區(qū)域對D級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域對非潔凈區(qū)呈負壓。
（二）房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
（三）采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。
（四）廠房與設備的設計或維護未將污染／塵粒產生降到最小的限度。
（五）純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當。
（六）清潔與消毒計劃不正確。
（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預防措施不當。
（八）未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
（九）未考慮產品滅菌前的微生物污染水平。
（十）生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。
（十一）培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。
（十二）培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。
（十三）培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產情況。
（十四）培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。
（十五）未做安瓿檢漏試驗。
（十六）無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產周期。
（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產品視為一個單獨的批次進行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。
（十八）未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗細菌內毒素。
（二十）注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗細菌內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。
附件3 一般缺陷舉例
本附件列舉了部分一般缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
（一）地漏敞口／無存水彎。
（二）液體和氣體的管道出口處無標志。
（三）生產區(qū)內從事與生產無關的活動。
（四）休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。
二、設備
（一）設備與墻面的間距太小而無法清潔。
（二）潔凈區(qū)內固定設備的基座連接處未完全密封。
（三）長期或頻繁使用臨時性的方法和裝置進行維修。
（四）有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。
三、清潔
書面清潔規(guī)程內容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。
四、生產管理
（一）原輔料與產品處理的SOP內容不完整。
（二）未嚴格限制未經授權人員進入生產區(qū)域。
（三）對接收物料的檢查不完全。
五、質量管理
召回規(guī)程內容不完整。
六、原輔料檢驗
檢驗方法驗證或確認的內容不完整。
七、包裝材料檢驗
（一）運輸和儲藏規(guī)程內容不當。
（二）過期／報廢包裝材料的處理不當。
（三）一次接收的包裝材料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
八、文件記錄
（一）產品的記錄/文件內容不完整。
（二）記錄和憑證的保存時間不夠。
（三）無組織機構圖。
（四）清潔記錄內容不完整。
九、留樣
（一）無原輔料留樣。
（二）成品或原料藥留樣數(shù)量不足。
（三）貯存條件不正確。
十、穩(wěn)定性
（一）持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。
（二）樣品數(shù)量不足以完成檢驗。
十一、無菌產品
（一）未監(jiān)測滅菌用蒸汽，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分。
（二）進入潔凈區(qū)和無菌生產區(qū)的最多人數(shù)控制不當。國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳 2014年5月日印發(fā)
第二篇：藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則征求意見
關于《藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則》征求意見的函
食藥監(jiān)安函[2012]75號
各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：
為推動《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》的貫徹實施，規(guī)范檢查認證行為，國家局組織起草了《藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則》（征求意見稿）?，F(xiàn)將征求意見稿發(fā)給你們，同時在國家局網(wǎng)站上公開征求意見，任何單位或個人，如有意見和建議，請將書面意見于2012年7月27日前反饋藥品安全監(jiān)管司生產監(jiān)管處。
聯(lián)系人：溫慶輝 郭清伍
電
話：010-88330830，88330852
傳
真：010-88330810
電子信箱：ajgmp@sda.gov.cn
附件：《藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則》（征求意見稿）
國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司
二○一二年六月二十九日 藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則
（征求意見稿）
本原則規(guī)定了藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，應根據(jù)其風險進行分類，列舉了部分缺陷項目及其分類情況，旨在統(tǒng)一檢查標準，規(guī)范檢查認證行為。
本原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查。
一、缺陷項目的分類
缺陷項目分為“嚴重缺陷項目”、“主要缺陷項目”和“一般缺陷項目”，其風險等級依次降低。
（一）嚴重缺陷項目
嚴重缺陷項目是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷項目。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷項目：
1、對使用者造成危害或存在健康風險；
2、與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產品不合格；
3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實；
4、存在多項主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。
（二）主要缺陷項目
主要缺陷項目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項目：
1、與藥品GMP要求有較大偏離；
2、不能按要求放行產品，或質量受權人不能履行其放行職責；
3、存在多項一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。
（三）一般缺陷項目
一般缺陷項目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項目。
二、產品風險分類
企業(yè)所生產的產品，依據(jù)風險分為高風險產品和一般風險產品。
（一）高風險產品
以下產品屬高風險產品：
1、治療窗窄的藥品；
2、高活性、高毒性、高致敏性產品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的產品，如青霉素類、細胞毒性產品、性激素類）；
3、無菌藥品；
4、生物制品；
5、血液制品；
6、生產工藝復雜的產品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產品不均一或不符合質量標準的工藝，如：長效或緩釋產品，無菌藥品）
（二）一般風險產品
指高風險產品以外的其它產品。
三、風險評定原則
對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，應根據(jù)其缺陷嚴重程度以及產品風險分類，綜合判定其風險高低。風險評定應遵循以下原則：
（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現(xiàn)次數(shù)有關。
（二）所評定的風險與產品的類別有關。當產品為一般風險產品時，缺陷項目一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。
（三）所評定的風險與企業(yè)的整改情況有關。當企業(yè)重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當?shù)念A防措施防止此類缺陷項目再次發(fā)生，風險等級可根據(jù)具體情況上升一級。
四、檢查結果判定
檢查結果判定按《關于印發(fā)藥品生產質量管理規(guī)范認證管理辦法的通知》（國食藥監(jiān)安[2011]365號）第24條有關規(guī)定處理。附件1：
嚴重缺陷項目舉例
本附件列舉了部分嚴重缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。
人員
— 高風險產品生產企業(yè)的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。
廠房
— 無空氣過濾系統(tǒng)以消除生產或包裝時容易產生的空氣污染。
— 有大范圍交叉污染，表明通風系統(tǒng)普遍存在故障。
— 生產區(qū)或檢驗區(qū)未與其它用于高風險產品的生產區(qū)有效分隔。
— 廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產殘留物積聚／有清潔不充分導致的異物。
— 蟲害嚴重。
設備
— 用于高風險產品的復雜生產操作用設備未經確認符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。
生產管理
— 無書面的生產處方。
— 生產處方或生產批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。
— 偽造或篡改生產和包裝指令。
質量管理
— 質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據(jù)表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。
原輔料檢驗
— 偽造或篡改分析結果。
成品檢驗
— 批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。
— 偽造或篡改檢驗結果／偽造檢驗報告。
記錄
— 偽造或篡改記錄。
穩(wěn)定性
— 無確定產品效期的數(shù)據(jù)。
— 偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)／偽造檢驗報告。
無菌產品
— 關鍵滅菌程序未經驗證。
— 注射用水（WFI）系統(tǒng)未經驗證，有證據(jù)表明存在微生物／內毒素超標的情況。
— 未做培養(yǎng)基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。
— 無菌灌裝產品在灌裝期間無環(huán)境控制／未監(jiān)控微生物。
— 培養(yǎng)基灌裝驗證失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產。
— 未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據(jù)復試結果批準放行產品。
附件2：
主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。
人員
— 生產企業(yè)的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。
— 委托無足夠資質的的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。
— 質量管理部門與生產部門人員不足，導致差錯率高。
— 與生產、質量管理有關的人員培訓不足，導致發(fā)生相關的GMP偏差。
— 健康要求內容不完整。
廠房
— 存在可能導致局部或偶發(fā)交叉污染的通風系統(tǒng)故障。
— 未對空氣過濾器的更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。
— 輔助系統(tǒng)（蒸氣、空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。
— 空調凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經確認符合要求。
— 未根據(jù)需要控制或監(jiān)測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。
— 與生產區(qū)或產品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面／天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）。
— 因管道或固定設備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產品或生產設備的上方。
表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。
— 有證據(jù)表明生產區(qū)域內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。
— 生產區(qū)域空間太小，可能導致混淆。
— 未經授權的人員可進入物理和電子分隔的待驗區(qū)域／物理分隔的待驗區(qū)域無良好標志，且／或未按規(guī)程使用。
— 原輔料取樣無獨立區(qū)域／沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
— 廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。
— 無微生物／環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產品生產區(qū)未設糾偏限度。
設備
— 設備未在規(guī)定的標準范圍內運行。
— 用于復雜生產工藝的設備未經確認符合要求。
— 在線清潔（CIP）設備未經驗證。
— 液體制劑或油膏劑的生產罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。
— 未對存放的設備采取防止污染的措施。
— 設備不適用于生產：表面多孔且無法清潔／材質有顆粒物脫落。
— 有證據(jù)表明產品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。
— 大罐、料斗或類似的生產設備沒有蓋子。
— 設備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。
— 在共用區(qū)域內，設備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。
— 未維護或運行純化水（PW）系統(tǒng)以提供質量合格的生產用水。
— 墊圈不密封。
— 無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃／未保存校驗記錄。
— 無設備使用記錄。
— 生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。
— 非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經驗證。
生產管理
— 生產處方由無資質人員編寫／核對。
— 復雜的生產工藝未經驗證。
— 復雜生產工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。
— 無品種更換生產的規(guī)程，或該規(guī)程未經驗證。
— 生產工藝規(guī)程上的主要變更未經批準／無書面記錄。
— 生產中的偏差無書面記錄，且未經質量管理部門批準。
— 未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。
— SOP未包括生產不同產品之間的清場，且無書面記錄。
— 未定期檢查測量器具／無檢查記錄。
— 生產操作間和中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。
— 不合格的物料和產品標識、貯存不當，可能引起混淆。
— 物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未在待檢區(qū)存放。
— 未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。
— 待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料標識不當／不正確。
— 未按SOP由有資質的人員對原輔料進行配料。
— 生產處方不完整，或在生產操作過程中顯示出生產處方不準確。
— 生產批量的變更未經有資質的人員準備／審核。
— 生產／包裝批文件的內容不準確／不完整。
— 盡管有文件記錄，但未經質量管理部門批準即合并批號／SOP未涵蓋此內容。
— 無包裝操作的書面規(guī)程。
— 包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經有資質人員的調查。
— 打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。
質量控制
— 設施、人員和檢驗儀器不完備。
— 質量控制人員無權進入生產區(qū)域。
— 無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。
— 產品未經質量管理部門批準即可銷售。
— 質量管理部門未經正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。
— 偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。
— 原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產。
— 未經質量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
— 無投訴與退貨處理系統(tǒng)。
— 可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準／未予以執(zhí)行。
— 無變更控制系統(tǒng)。
— 檢驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制（包括確認、操作、校驗和設備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結果和所作結論是準確、精密和可靠的。
— 無藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無法實施完全召回（無發(fā)貨記錄或未保存記錄）。
— 隔離和處理方式不當，會導致召回的產品、退貨重新發(fā)貨銷售。
— 無自檢計劃或自檢計劃不完全／自檢記錄內容不完整或未保存。原輔料檢驗
— 未對銷售商／供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。
— 生產用水的質量不符合要求。
— 企業(yè)接收物料后未在工廠內做鑒別試驗／未對每個容器中的原料藥，或經第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。
— 檢驗報告顯示檢驗項目不全。
— 質量標準內容不完整。
— 質量標準未經質量管理部門批準。
— 檢驗方法未經驗證。
— 超過復驗期的原料藥未經適當復驗即使用。
— 一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
— 運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
— 對供應商的審計無文件記錄。
包裝材料檢驗
— 未對供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。
— 未對包裝材料進行檢驗。
— 質量標準未經質量管理部門批準。
— 包裝／貼簽生產企業(yè)接收物料后，未在工廠做鑒別試驗。
— 對供應商的審計無文件記錄。
成品檢驗
— 質量標準內容不完整／不正確。
— 成品質量標準未經質量管理部門批準。
— 檢驗項目不全。
— 檢驗方法未經驗證。
— 運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
文件記錄
— 無生產工藝規(guī)程。
— 供應商提供文件記錄不及時。
樣品
— 未保存成品留樣。
穩(wěn)定性
— 用于確定產品有效期的批次不足／穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。
— 當穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
— 無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。
— 生產（處方）／包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。
— 檢驗方法未經驗證。
無菌產品
— 未經恰當評價或未經注冊批準，未對水溶性產品進行最終蒸汽滅菌。
— 生產／灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。
— 采用無菌工藝生產的區(qū)域對D級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域對非潔凈區(qū)呈負壓。
— 房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
— 采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。
— 廠房與設備的設計或維護未將污染／塵粒產生降到最小的限度。
— 純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當。
— 純化水與注射用水系統(tǒng)在維護、改造和出現(xiàn)超標趨勢后，未進行適當?shù)脑衮炞C。
— 人員培訓不當。
— 潔凈區(qū)、無菌區(qū)的更衣方式不當。
— 清潔與消毒計劃不正確。
— 最大限度減少污染或防止混淆的方式／預防措施不當。
— 未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
— 未考慮滅菌前的微生物污染水平。
— 生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。
— 培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。
— 培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。
— 培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產情況。
— 培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。
— 培養(yǎng)基灌裝的結果判定錯誤。
— 未做安瓿檢漏試驗。
— 無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產周期。
— 未將滅菌柜每次裝載的產品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。
— 未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸氣發(fā)生器的源水。
— 用于注射劑配制的注射用水未檢驗內毒素。
— 注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。
附件3：
一般缺陷舉例
本附件列舉了部分一般缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。
廠房
— 人員可通過生產與包裝區(qū)域的門直達室外。
— 地漏敞口／無存水彎。
— 液體和氣體的出口處無標志。
— 不與暴露產品直接相鄰或不直接位于暴露產品上方的表面有損壞。
— 生產區(qū)內從事與生產無關的活動。
— 休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。
設備
— 設備與墻面的間距太小而無法清潔。
— 固定設備的基座連接處未完全密封。
— 使用臨時性的方法和裝置進行維修。
— 有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。
— 用于非高風險產品的小型設備未經確認符合要求。
清潔
— 書面清潔規(guī)程內容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。
— 清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實施。
生產管理
— 原輔料與產品處理的SOP內容不完整。
— 未嚴格限制未經授權人員進入生產區(qū)域。
— 對接收物料的檢查不完全。
質量管理
— 召回規(guī)程內容不完整。
原輔料檢驗
— 用于符合性檢驗的原輔料，未經質量管理部門批準即用于生產。
— 檢驗方法的驗證內容不完整。
包裝材料檢驗
— 運輸和儲藏規(guī)程內容不當。
— 過期／報廢包裝材料的處理不當。
— 檢驗項目不全。
— 質量標準不全。
— 一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
成品檢驗
— 物理指標的檢驗項目不全。
文件記錄
— 產品的記錄/文件內容不完整。
— 生產用建筑的平面圖和標準不完整。
— 記錄和憑證的保存時間不夠。
— 無組織機構圖。
— 清潔記錄內容不完整。
樣品
— 無原輔料樣品。
— 成品或原料藥樣品數(shù)量不足。
— 貯存條件不正確。
穩(wěn)定性
— 持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。
— 檢驗項目不全。
— 樣品數(shù)量不足以完成檢驗。
無菌產品
— 未監(jiān)測滅菌用蒸氣，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分。
— 進入潔凈區(qū)和無菌工藝生產區(qū)的最多人數(shù)控制不當。
— 用于沖洗溶液和保護產品的氣體未經除菌過濾器過濾。
— 微粒與缺陷的檢查不當。
第三篇：《藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則》(征求意見稿)
《藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則》（征求意見稿）
國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司
二○一二年六月二十九日
藥品生產企業(yè)現(xiàn)場檢查風險評定原則
（征求意見稿）
本原則規(guī)定了藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，應根據(jù)其風險進行分類，列舉了部分缺陷項目及其分類情況，旨在統(tǒng)一檢查標準，規(guī)范檢查認證行為。
本原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查。
一、缺陷項目的分類
缺陷項目分為“嚴重缺陷項目”、“主要缺陷項目”和“一般缺陷項目”，其風險等級依次降低。
（一）嚴重缺陷項目
嚴重缺陷項目是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷項目。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷項目：
1、對使用者造成危害或存在健康風險；
2、與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產品不合格；
3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實；
4、存在多項主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。
（二）主要缺陷項目
主要缺陷項目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項目：
1、與藥品GMP要求有較大偏離；
2、不能按要求放行產品，或質量受權人不能履行其放行職責；
3、存在多項一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。
（三）一般缺陷項目
一般缺陷項目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項目。
二、產品風險分類
企業(yè)所生產的產品，依據(jù)風險分為高風險產品和一般風險產品。
（一）高風險產品
以下產品屬高風險產品：
1、治療窗窄的藥品；
2、高活性、高毒性、高致敏性產品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的產品，如青霉素類、細胞毒性產品、性激素類）；
3、無菌藥品；
4、生物制品；
5、血液制品；
6、生產工藝復雜的產品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產品不均一或不符合質量標準的工藝，如：長效或緩釋產品，無菌藥品）
（二）一般風險產品
指高風險產品以外的其它產品。
三、風險評定原則
對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，應根據(jù)其缺陷嚴重程度以及產品風險分類，綜合判定其風險高低。風險評定應遵循以下原則：
（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現(xiàn)次數(shù)有關。
（二）所評定的風險與產品的類別有關。當產品為一般風險產品時，缺陷項目一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。
（三）所評定的風險與企業(yè)的整改情況有關。當企業(yè)重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當?shù)念A防措施防止此類缺陷項目再次發(fā)生，風險等級可根據(jù)具體情況上升一級。
四、檢查結果判定
檢查結果判定按《關于印發(fā)藥品生產質量管理規(guī)范認證管理辦法的通知》（國食藥監(jiān)安[2011]365號）第24條有關規(guī)定處理。附件1：
嚴重缺陷項目舉例
本附件列舉了部分嚴重缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。
人員
— 高風險產品生產企業(yè)的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。
廠房
— 無空氣過濾系統(tǒng)以消除生產或包裝時容易產生的空氣污染。
— 有大范圍交叉污染，表明通風系統(tǒng)普遍存在故障。
— 生產區(qū)或檢驗區(qū)未與其它用于高風險產品的生產區(qū)有效分隔。
— 廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產殘留物積聚／有清潔不充分導致的異物。
— 蟲害嚴重。
設備
— 用于高風險產品的復雜生產操作用設備未經確認符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。
生產管理
— 無書面的生產處方。
— 生產處方或生產批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。
— 偽造或篡改生產和包裝指令。
質量管理
— 質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據(jù)表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。
原輔料檢驗
— 偽造或篡改分析結果。
成品檢驗
— 批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。
— 偽造或篡改檢驗結果／偽造檢驗報告。
記錄
— 偽造或篡改記錄。
穩(wěn)定性
— 無確定產品效期的數(shù)據(jù)。
— 偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)／偽造檢驗報告。
無菌產品
— 關鍵滅菌程序未經驗證。
— 注射用水（WFI）系統(tǒng)未經驗證，有證據(jù)表明存在微生物／內毒素超標的情況。
— 未做培養(yǎng)基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。
— 無菌灌裝產品在灌裝期間無環(huán)境控制／未監(jiān)控微生物。
— 培養(yǎng)基灌裝驗證失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產。
— 未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據(jù)復試結果批準放行產品。附件2：
主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。
人員
— 生產企業(yè)的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。
— 委托無足夠資質的的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。
— 質量管理部門與生產部門人員不足，導致差錯率高。
— 與生產、質量管理有關的人員培訓不足，導致發(fā)生相關的GMP偏差。
— 健康要求內容不完整。
廠房
— 存在可能導致局部或偶發(fā)交叉污染的通風系統(tǒng)故障。
— 未對空氣過濾器的更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。
— 輔助系統(tǒng)（蒸氣、空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。
— 空調凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經確認符合要求。
— 未根據(jù)需要控制或監(jiān)測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。
— 與生產區(qū)或產品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面／天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）。
— 因管道或固定設備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產品或生產設備的上方。表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。
— 有證據(jù)表明生產區(qū)域內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。
— 生產區(qū)域空間太小，可能導致混淆。
— 未經授權的人員可進入物理和電子分隔的待驗區(qū)域／物理分隔的待驗區(qū)域無良好標志，且／或未按規(guī)程使用。
— 原輔料取樣無獨立區(qū)域／沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
— 廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。
— 無微生物／環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產品生產區(qū)未設糾偏限度。
設備
— 設備未在規(guī)定的標準范圍內運行。
— 用于復雜生產工藝的設備未經確認符合要求。
— 在線清潔（CIP）設備未經驗證。
— 液體制劑或油膏劑的生產罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。
— 未對存放的設備采取防止污染的措施。
— 設備不適用于生產：表面多孔且無法清潔／材質有顆粒物脫落。
— 有證據(jù)表明產品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。
— 大罐、料斗或類似的生產設備沒有蓋子。
— 設備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。
— 在共用區(qū)域內，設備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。
— 未維護或運行純化水（PW）系統(tǒng)以提供質量合格的生產用水。
— 墊圈不密封。
— 無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃／未保存校驗記錄。
— 無設備使用記錄。
— 生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。
— 非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經驗證。
生產管理
— 生產處方由無資質人員編寫／核對。
— 復雜的生產工藝未經驗證。
— 復雜生產工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。
— 無品種更換生產的規(guī)程，或該規(guī)程未經驗證。
— 生產工藝規(guī)程上的主要變更未經批準／無書面記錄。
— 生產中的偏差無書面記錄，且未經質量管理部門批準。
— 未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。
— SOP未包括生產不同產品之間的清場，且無書面記錄。
— 未定期檢查測量器具／無檢查記錄。
— 生產操作間和中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。
— 不合格的物料和產品標識、貯存不當，可能引起混淆。
— 物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未在待檢區(qū)存放。
— 未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。
— 待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料標識不當／不正確。
— 未按SOP由有資質的人員對原輔料進行配料。
— 生產處方不完整，或在生產操作過程中顯示出生產處方不準確。
— 生產批量的變更未經有資質的人員準備／審核。
— 生產／包裝批文件的內容不準確／不完整。
— 盡管有文件記錄，但未經質量管理部門批準即合并批號／SOP未涵蓋此內容。
— 無包裝操作的書面規(guī)程。
— 包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經有資質人員的調查。
— 打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。
質量控制
— 設施、人員和檢驗儀器不完備。
— 質量控制人員無權進入生產區(qū)域。
— 無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。
— 產品未經質量管理部門批準即可銷售。
— 質量管理部門未經正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。
— 偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。
— 原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產。
— 未經質量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
— 無投訴與退貨處理系統(tǒng)。
— 可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準／未予以執(zhí)行。
— 無變更控制系統(tǒng)。
— 檢驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制（包括確認、操作、校驗和設備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結果和所作結論是準確、精密和可靠的。
— 無藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無法實施完全召回（無發(fā)貨記錄或未保存記錄）。
— 隔離和處理方式不當，會導致召回的產品、退貨重新發(fā)貨銷售。
— 無自檢計劃或自檢計劃不完全／自檢記錄內容不完整或未保存。原輔料檢驗
— 未對銷售商／供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。
— 生產用水的質量不符合要求。
— 企業(yè)接收物料后未在工廠內做鑒別試驗／未對每個容器中的原料藥，或經第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。
— 檢驗報告顯示檢驗項目不全。
— 質量標準內容不完整。
— 質量標準未經質量管理部門批準。
— 檢驗方法未經驗證。
— 超過復驗期的原料藥未經適當復驗即使用。
— 一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
— 運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
— 對供應商的審計無文件記錄。
包裝材料檢驗
— 未對供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。
— 未對包裝材料進行檢驗。
— 質量標準未經質量管理部門批準。
— 包裝／貼簽生產企業(yè)接收物料后，未在工廠做鑒別試驗。
— 對供應商的審計無文件記錄。
成品檢驗
— 質量標準內容不完整／不正確。
— 成品質量標準未經質量管理部門批準。
— 檢驗項目不全。
— 檢驗方法未經驗證。
— 運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
文件記錄
— 無生產工藝規(guī)程。
— 供應商提供文件記錄不及時。
樣品
— 未保存成品留樣。
穩(wěn)定性
— 用于確定產品有效期的批次不足／穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。
— 當穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
— 無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。
— 生產（處方）／包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。
— 檢驗方法未經驗證。
無菌產品
— 未經恰當評價或未經注冊批準，未對水溶性產品進行最終蒸汽滅菌。
— 生產／灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。
— 采用無菌工藝生產的區(qū)域對D級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域對非潔凈區(qū)呈負壓。
— 房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
— 采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。
— 廠房與設備的設計或維護未將污染／塵粒產生降到最小的限度。
— 純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當。
— 純化水與注射用水系統(tǒng)在維護、改造和出現(xiàn)超標趨勢后，未進行適當?shù)脑衮炞C。
— 人員培訓不當。
— 潔凈區(qū)、無菌區(qū)的更衣方式不當。
— 清潔與消毒計劃不正確。
— 最大限度減少污染或防止混淆的方式／預防措施不當。
— 未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
— 未考慮滅菌前的微生物污染水平。
— 生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。
— 培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。
— 培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。
— 培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產情況。
— 培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。
— 培養(yǎng)基灌裝的結果判定錯誤。
— 未做安瓿檢漏試驗。
— 無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產周期。
— 未將滅菌柜每次裝載的產品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。
— 未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸氣發(fā)生器的源水。
— 用于注射劑配制的注射用水未檢驗內毒素。
— 注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。附件3：
一般缺陷舉例
本附件列舉了部分一般缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。
廠房
— 人員可通過生產與包裝區(qū)域的門直達室外。
— 地漏敞口／無存水彎。
— 液體和氣體的出口處無標志。
— 不與暴露產品直接相鄰或不直接位于暴露產品上方的表面有損壞。
— 生產區(qū)內從事與生產無關的活動。
— 休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。
設備
— 設備與墻面的間距太小而無法清潔。
— 固定設備的基座連接處未完全密封。
— 使用臨時性的方法和裝置進行維修。
— 有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。
— 用于非高風險產品的小型設備未經確認符合要求。
清潔
— 書面清潔規(guī)程內容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。
— 清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實施。
生產管理
— 原輔料與產品處理的SOP內容不完整。
— 未嚴格限制未經授權人員進入生產區(qū)域。
— 對接收物料的檢查不完全。
質量管理
— 召回規(guī)程內容不完整。
原輔料檢驗
— 用于符合性檢驗的原輔料，未經質量管理部門批準即用于生產。
— 檢驗方法的驗證內容不完整。
包裝材料檢驗
— 運輸和儲藏規(guī)程內容不當。
— 過期／報廢包裝材料的處理不當。
— 檢驗項目不全。
— 質量標準不全。
— 一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
成品檢驗
— 物理指標的檢驗項目不全。
文件記錄
— 產品的記錄/文件內容不完整。
— 生產用建筑的平面圖和標準不完整。
— 記錄和憑證的保存時間不夠。
— 無組織機構圖。
— 清潔記錄內容不完整。
樣品
— 無原輔料樣品。
— 成品或原料藥樣品數(shù)量不足。
— 貯存條件不正確。
穩(wěn)定性
— 持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。
— 檢驗項目不全。
— 樣品數(shù)量不足以完成檢驗。
無菌產品
— 未監(jiān)測滅菌用蒸氣，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分。
— 進入潔凈區(qū)和無菌工藝生產區(qū)的最多人數(shù)控制不當。
— 用于沖洗溶液和保護產品的氣體未經除菌過濾器過濾。
— 微粒與缺陷的檢查不當。
第四篇：藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點
藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點及判定原則
一、藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點
1.機構和人員
1.1企業(yè)建立的藥品生產和質量管理組織機構是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責。
1.2參與樣品批量生產的各級人員，包括物料管理、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力。
1.3樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄。
2.廠房與設施、設備
2.1生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產要求。
2.2生產批量與其實際生產條件和能力是否匹配。
2.3如不是專用生產線，樣品與原有產品安全生產帶來的風險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。
2.4為增加該產品生產，原有廠房與設施、設備是否作相應的變更，變更是否經批準并經驗證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產前與產品生產相關的廠房與設施、關鍵設備是否經確認（IQ/OQ/PQ）。
3.原輔料和包裝材料
3.1生產過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度并遵照執(zhí)行。
3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經批準。
3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質量標準要求。
3.4是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進行審計并經質量管理部門批準。
4.樣品批量生產過程
4.1是否制定樣品生產工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容是否一致。
4.2是否進行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產的關鍵工藝參數(shù)。
4.3清潔方法是否經驗證。
4.4生產現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程進行操作。
4.5批記錄內容是否真實、完整，至少包括以下內容：
4.5.1產品名稱、規(guī)格、生產批號；
4.5.2生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；
4.5.3重要生產工序操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如 稱量）復核人員的簽名；
4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數(shù)量）；
4.5.5所有相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備的編號；
4.5.6中間控制和所得結果的記錄以及操作人員的簽名；
4.5.7不同生產工序所得產量及必要的物料平衡計算；
4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經簽字批準。
4.5.9批檢驗報告單。
4.6關鍵生產設備使用記錄時間與批量生產時間是否一致。
4.7已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否吻合。
4.8樣品生產使用物料量、庫存量與總量是否吻合。
5.質量控制實驗室
5.1是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器設備、標準物質。
5.2檢驗儀器、設備是否經檢定合格，各儀器是否有使用記錄。
5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規(guī)定。
5.4質量控制部門是否具有與樣品相關的文件：
5.4.1與核定標準一致的質量標準；
5.4.2取樣規(guī)程和記錄；
5.4.3檢驗操作規(guī)程和記錄；
5.4.4檢驗方法驗證記錄。
5.5是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察。
第五篇：藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請指南
《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請指南》
國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心8月18日發(fā)布
為提高藥品注冊生產現(xiàn)場檢查工作質量和工作效率，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心于8月18日發(fā)布了《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請指南》。內容如下：
1、申請人應當自收到國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)出的藥品生產現(xiàn)場檢查通知之日起，6個月內向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出現(xiàn)場檢查申請。
2、檢查申請需以電子及紙質二種方式進行提交。申請人應在收到藥品審評中心發(fā)出的現(xiàn)場檢查通知后，登錄國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心網(wǎng)站（http//004km.cn），點擊“藥品注冊生產現(xiàn)場檢查”系統(tǒng)（簡稱系統(tǒng)）進行網(wǎng)絡填報、提交。
3、認證中心收到藥品審評中心《藥品生產現(xiàn)場檢查告知書》及相關材料并經登記確認后，注冊檢查填報系統(tǒng)中的“新藥生產現(xiàn)場檢查申請公示列表”顯示相應品種申請人和注冊受理號信息，同時系統(tǒng)自動開放申請生產單位電子《申請表》填報界面。
4、申請人需在“新藥生產現(xiàn)場檢查申請公示列表”中查詢到品種相關信息，點擊“創(chuàng)建電子申請表”，并經填寫核對受理號、申請生產單位名稱、新藥受理日期、現(xiàn)場檢查通知流水號以及系統(tǒng)臨時分配的驗證碼后，方可進入到相應品種網(wǎng)絡填報界面。
5、申請人應按照界面提示如實填報《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》（以下簡稱“《申請表》”），包括申報注冊生產時三批樣品生產信息等，不得有空項。如遇表格項下要求相關信息確實沒有，則應填寫“無”?！渡暾埍怼返母袷胶蛢热莶坏蒙米愿?，詳見《填表說明》。
6、在填寫申請表信息過程中，申請人可以點擊【保存】按鈕進行臨時保存。在正式提交前打印的申請書，均為測試打印版，沒有條碼信息，不可作為正式紙質提交版本使用。
7、經確認相關信息已填寫完整無誤后，申請人通過點擊【提交】按鈕，將申請書電子信息提交至認證中心，并在提交完成后打印三份《申請表》（正式提交版本應在首頁左上角顯示條碼），分別加蓋申請人公章及騎縫章，并一份復印件共四份郵寄至藥品認證管理中心檢查二處（地址：北京市崇文區(qū)法華南里小區(qū)11號樓三層；郵編：100061）。
8、紙質《申請表》提交采取郵寄形式，如遇特殊情況當面送達，須附申請人委托書以及受托人身份證復印件，如無委托書和受托人身份證復印件的材料應予以拒絕或退回。
9、電子和紙質《申請表》均收到后，認證中心正式啟動品種檢查工作程序，同時電子申報系統(tǒng)將向申請人反饋接收狀態(tài)。
10、電子申報系統(tǒng)對該品種申請生產單位開放時限為6個月。6個月期滿如不提交申請，系統(tǒng)將關閉該受理號品種申請界面，認證中心將啟動終結該品種在認證中心的檢查工作程序。
11、如遇該品種生產車間正在技術改造或其他特殊原因，申請人無法在《藥品注冊管理辦法》規(guī)定時限內提交檢查申請的，申請人應在滿六個月前向認證中心提交正式的書面延遲申請，延期申請中應至少包括申請人、品種及受理號名稱、延期原因、延期時限等，并有該品種生產申請人所在省局注冊處出具的確認意見。另外，延期申請應同時抄送藥品審評中心備案。
藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請說明
1、申請人應當自收到國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)出的藥品生產現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱“中心”）提出現(xiàn)場檢查申請，需以電子及紙質二種方式進行提交。
2、申請人需在“申請公示列表”中查詢到品種相關信息后，點擊“創(chuàng)建電子申請表”進入填報界面，并按照界面提示填報《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》（以下簡稱“《申請表》”）?！渡暾埍怼返母袷胶蛢热莶坏蒙米愿?。
3、申請人需將網(wǎng)上填報并經確認提交的的電子《申請表》打印三份（正式提交版本應在首頁左上角顯示條碼），分別加蓋申請人公章及騎縫章，并一份復印件共四份郵寄至我中心檢查二處（地址：北京市崇文區(qū)法華南里小區(qū)11號樓三層；郵編：100061）。如遇特殊情況需當面遞交時，申請人委托的辦事人一定要攜帶申請人（與申請表蓋章單位一致）委托具體辦事人及所辦事項的委托書及辦事人本人的身份證明原件與復印件（原件核對后退回），否則不予辦理。
4、電子和書面《申請表》均收到后，電子申報系統(tǒng)將反饋接收狀態(tài)。
藥品注冊生產現(xiàn)場檢查需知
藥品注冊生產現(xiàn)場檢查首次會議時，申請生產單位需簡要匯報產品研制、注冊生產檢查前相關工作開展情況以及企業(yè)藥品GMP執(zhí)行情況等。申請單位應提前認真準備上述匯報內容，并要求準備一份正式的書面材料交給檢查組帶回中心。匯報內容至少應包括：
1、申請產品的研發(fā)歷程、注冊申報過程，包括生產工藝研發(fā)的詳細情況，以及是否有補充申請等情況；
2、接受注冊生產現(xiàn)場檢查準備工作情況：
3、人員培訓情況；
4、原輔料等物料檢驗及物料供應商的情況；
5、生產線的設備、設施與該產品生產需求情況，批量確定以及生產規(guī)模情況，與其它品種共線生產及風險評估的情況；
6、生產工藝驗證，包括設備能力、批量、清潔驗證情況；
7、中間品、成品質量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等情況；
8、產品穩(wěn)定性考察情況；
9、檢查品種現(xiàn)場生產安排情況等。
10、質量體系運行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認證缺陷整改情況。
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