第一篇：美國(guó)FDA檢查工廠要點(diǎn)整理1

FDA迎查指南

一、概述FDA檢查工廠的背景：

近年來(lái)，美國(guó)連續(xù)發(fā)生多起的污染事件，美國(guó)每年有4800萬(wàn)人感染食源性疾病，每6個(gè)人就有一人因食品危害受到感染，超過(guò)10萬(wàn)人住院，其中3000人死亡。2011年1月4日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬簽署了《FDA食品安全現(xiàn)代法案》，這是美國(guó)對(duì)《聯(lián)邦食品藥品化妝品安全法》的重大修訂，根據(jù)現(xiàn)行法律，美國(guó)FDA有權(quán)對(duì)境外食品生產(chǎn)的廠家實(shí)施檢查，以此提高供給美國(guó)的食品質(zhì)量安全。

二、檢查要點(diǎn)

1、檢查接受的重要性 美國(guó)FDA在對(duì)被檢查企業(yè)，接到通知后，必須24小時(shí)回復(fù)同意接受檢查，否則將會(huì)列入FDA黑名單，該企業(yè)將不能對(duì)美國(guó)進(jìn)行食品出口。

2、記錄的檢查

FDA官員對(duì)工廠進(jìn)行檢查時(shí)，要求檢查食品生產(chǎn)過(guò)程中的所有環(huán)節(jié)原料的種植、管理、收獲、運(yùn)輸，環(huán)節(jié)控制，生產(chǎn)加工的質(zhì)量控制措施，以及產(chǎn)品包裝發(fā)貨運(yùn)輸，同時(shí)需要提供原料的檢驗(yàn)報(bào)告，半成品檢驗(yàn)報(bào)告，成品檢驗(yàn)報(bào)告以及輔助材料的檢驗(yàn)報(bào)告，以此證明該批次產(chǎn)品質(zhì)量每個(gè)環(huán)節(jié)都得到有效的控制。要求記錄必須嚴(yán)格一致，不得有造假現(xiàn)象（尤其是筆跡不得一樣），尤其是公司有電子版的記錄一定與紙質(zhì)的記錄一致。

3、檢查依據(jù)

FDA來(lái)廠檢查時(shí)會(huì)拿著公司出口美國(guó)的通關(guān)單，根據(jù)通關(guān)單提供的信息，要求公司提供相關(guān)記錄，所以要求所有出口到美國(guó)的產(chǎn)品，必須記錄齊全，及時(shí)提供給FDA檢查的官員。

4、溝通的重要性

企業(yè)需要至少有一位精通外語(yǔ)并且熟悉公司質(zhì)量控制體系的人，對(duì)FDA官員的檢查給予合理的解釋，如果解釋的能讓FDA官員所接受，對(duì)于檢查的深度將會(huì)大大地減少，反之，F(xiàn)DA官員將會(huì)對(duì)某一個(gè)問(wèn)題刨根問(wèn)底，直至查處問(wèn)題。

5、產(chǎn)品標(biāo)識(shí)的關(guān)注

FDA來(lái)廠檢查時(shí)，會(huì)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)，所有標(biāo)識(shí)必須嚴(yán)格與該產(chǎn)品的特性保持一致。如果標(biāo)識(shí)與產(chǎn)品不相符合，將嚴(yán)重影響檢查結(jié)果。

6、制定計(jì)劃的實(shí)施情況檢查

他們將會(huì)根據(jù)公司書面的監(jiān)控計(jì)劃，查驗(yàn)相關(guān)的檢驗(yàn)記錄，如果公司制定了計(jì)劃，就必須有相關(guān)的記錄來(lái)滿足和支持計(jì)劃的要求，否則將視為不符合項(xiàng)。

7、檢測(cè)報(bào)告滿足客戶要求的重要性 實(shí)驗(yàn)室要根據(jù)客戶的要求實(shí)施檢測(cè)，并且有相印證的檢測(cè)報(bào)告，不得出現(xiàn)客戶對(duì)某項(xiàng)指標(biāo)有要求但是公司沒(méi)有相對(duì)應(yīng)的檢測(cè)報(bào)告來(lái)滿足客戶的要求。

8、蓄意破壞的控制FDA來(lái)廠檢查將會(huì)關(guān)注公司的食品安保措施，以及公司如何控制人員蓄意破壞的控制措施。

9、HACCP體系有效運(yùn)行重要性

FDA來(lái)廠檢查將會(huì)關(guān)注HACCP體系在整個(gè)生產(chǎn)加工環(huán)節(jié)的運(yùn)行情況，要求確保HACCP體系有效運(yùn)行。

10、報(bào)告留檔時(shí)間以及報(bào)告的一致性

11、提供給客戶的質(zhì)量報(bào)告必須留檔，并且公司保留的檔案必須與提供給客戶的一致。避免公司保留的該批產(chǎn)品報(bào)告與FDA官員手里的報(bào)告不一致，將會(huì)出現(xiàn)涉嫌造假情況，檔案保留年限不得低于2年。

三、企業(yè)應(yīng)該做好的幾項(xiàng)工作

1、全面學(xué)習(xí)掌握《FDA食品安全現(xiàn)代法案》的要點(diǎn)，并且滿足該法案對(duì)企業(yè)的要求。

2、堅(jiān)決不得夾帶出口，走私出口，如被FDA發(fā)現(xiàn)，將列入黑名單，對(duì)企業(yè)以后出口美國(guó)將是致命打擊。

3、企業(yè)全面提升企業(yè)的管理水平很質(zhì)量控制水平，以應(yīng)萬(wàn)變。

4、企業(yè)隨時(shí)做好被抽查的準(zhǔn)備，F(xiàn)DA將會(huì)采取飛行檢查的方式對(duì)企業(yè)突襲檢查。

四、接受過(guò)FDA檢查企業(yè)的迎查心得

1、做一項(xiàng)工作，首先要問(wèn)自己為什么做？怎么做？誰(shuí)來(lái)做？什么時(shí)間做（包括完成的時(shí)間）？

2、評(píng)審文件；按QSIT方法——基于7個(gè)子系統(tǒng)，4個(gè)主要子系統(tǒng)（管理、設(shè)計(jì)、糾正預(yù)防、生產(chǎn)過(guò)程）；3個(gè)支持子系統(tǒng)（文件、物料、生產(chǎn)工具和設(shè)備控制）；FDA檢查工作時(shí)會(huì)以點(diǎn)帶面，抓住一點(diǎn)，可在一個(gè)問(wèn)題上幾個(gè)來(lái)回，也可能檢查整個(gè)公司的質(zhì)量管理體系。

3、在FDA官員來(lái)工廠檢查前公司內(nèi)部應(yīng)進(jìn)行多次的核查和確認(rèn)；對(duì)任何公司來(lái)說(shuō)，通過(guò)FDA驗(yàn)廠最重要的條件是自己要嚴(yán)格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和作業(yè)流程，文件編制合理性及可操作性當(dāng)然重要，檢查官員對(duì)有文件不執(zhí)行最反感。

4、FDA對(duì)工藝過(guò)程特別是特殊過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證(Validation)非常重視。但他們更注重過(guò)程控制，應(yīng)該有的作業(yè)指導(dǎo)書一定要準(zhǔn)備好；

5、FDA非常重視對(duì)生產(chǎn)記錄的檢查，對(duì)原材料的入庫(kù)、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過(guò)程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

6、FDA檢查官對(duì)不合格品和顧客投訴的控制及處理方法、過(guò)程及相關(guān)的記錄非常關(guān)注。

7、接待人員回答提問(wèn)要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答，可以先查文件，幾個(gè)人商量定下來(lái)再回答。更不要“靈機(jī)一動(dòng)”，以為自己應(yīng)付得了。

8、檢查結(jié)果：什么都沒(méi)有得到，這是最好的情況，但這恐怕不太可能。能接到無(wú)批評(píng)的483表（無(wú)不合格項(xiàng)，只有觀察項(xiàng)）已經(jīng)是相當(dāng)不錯(cuò)；到于做得不夠好的企業(yè)也許會(huì)接到有批評(píng)的483表，這就危險(xiǎn)啦，它可能導(dǎo)致：警告信（Warning letter）、自動(dòng)滯留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

所以，凡是接美國(guó)FDA通知要來(lái)工廠的企業(yè)務(wù)請(qǐng)注意，需要全公司員工的非常重視，全員動(dòng)員，全力準(zhǔn)備，將可能出現(xiàn)的不符合減到最少，才能避面被警告。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的標(biāo)識(shí)不在乎以下幾個(gè)方面：

9、生產(chǎn)區(qū)域的標(biāo)識(shí)。包括生產(chǎn)區(qū)域的總平面圖，不同潔凈級(jí)別區(qū)域的標(biāo)志，按定臵管理要 求劃分的不同區(qū)域進(jìn)入控制區(qū)的程序等

10、生產(chǎn)設(shè)備容器和管線的標(biāo)識(shí)，包括設(shè)備容器的名稱、編號(hào)、型號(hào)規(guī)格和安裝日期等，以及用不同顏色區(qū)分不同類型的管線并標(biāo)明流向。

11、設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)的標(biāo)識(shí)、標(biāo)明設(shè)備處于生產(chǎn)、清洗還是維修等。

12、生產(chǎn)過(guò)程的各種物料的標(biāo)識(shí)，包括原輔料、包裝材料、半成品或中間體和成品的 品名、批號(hào)、數(shù)量、來(lái)源等標(biāo)識(shí)及標(biāo)明檢驗(yàn)狀態(tài)的標(biāo)識(shí)（待驗(yàn)、合格或不合格）13.儀器、儀表、量具和衡器的校驗(yàn)

生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具和衡器等準(zhǔn)備與否，關(guān)系到工藝參數(shù)的控制與檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，如其出現(xiàn)差錯(cuò)，在產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制中操作者會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的判斷，產(chǎn)品質(zhì)量難以保證，F(xiàn)DA官員對(duì)此非常重視，檢查中特別關(guān)注廠房生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具和衡 器等的管理。藥廠用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具和衡器有成千上萬(wàn)，做到“其適用范圍和精密度符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗(yàn)”對(duì)其進(jìn)行有條不紊的管理確實(shí)不是一件易事，為此，工廠要有嚴(yán)密的組織體系，制定嚴(yán)格的控制規(guī)程并保證其有效的執(zhí)行。FDA官員會(huì)對(duì)照現(xiàn)場(chǎng)看到的某一儀表的校驗(yàn)標(biāo)簽，檢查該儀表所用的標(biāo)準(zhǔn)儀器的校驗(yàn)，對(duì)于一些大型精密儀器，廠方往往會(huì)委托國(guó)家的計(jì)量管理部門進(jìn)行校驗(yàn)，得到一張校驗(yàn)合格證和部分校驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA官員認(rèn)為這些數(shù)據(jù)并不充分，廠方必須制定該儀器的校驗(yàn)規(guī)程

并有校驗(yàn)原始數(shù)據(jù)。

14、.批記錄的準(zhǔn)備

FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，往往抽取三批產(chǎn)品，以批號(hào)為線索進(jìn)行追蹤檢查，初次檢查一般從近期生產(chǎn)的產(chǎn)品中抽取三批，復(fù)查時(shí)會(huì)讓廠方提供自上次檢查后銷往美國(guó)的產(chǎn)品的批號(hào)，并按年度抽取三批，故廠方應(yīng)充分準(zhǔn)備，要求廠內(nèi)各部門嚴(yán)格復(fù)查批生產(chǎn)記錄，批檢驗(yàn)記錄及這些批次有關(guān)的物料、留樣、檢驗(yàn)用的各種溶液或試劑等的記錄，但要注意，不要在發(fā)現(xiàn)記錄有問(wèn)題時(shí)重新抄寫，這往往會(huì)引起編制記錄的嫌疑，平時(shí)要養(yǎng)好良好的記錄填寫及對(duì)生 產(chǎn)和檢驗(yàn)中的偏差正確處理的習(xí)慣。

15、.穩(wěn)定性試驗(yàn)

FDA的化學(xué)原料藥檢查指南中明確規(guī)定，化學(xué)原料藥要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。FDA認(rèn)為“生產(chǎn)過(guò)程的細(xì)微變化或使用的原材料不可控質(zhì)量指標(biāo)的變化都對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性造成影響”。同時(shí)規(guī)定“最初投入市場(chǎng)的三批產(chǎn)品和以后生產(chǎn)的產(chǎn)品每年至少一批需要留樣進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，：盡管指南中沒(méi)有明確規(guī)定穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，但一般試驗(yàn)條件為溫度25±20C，相對(duì)濕度60±5%，檢查頻次為第一年按留樣的0，3，6，9，12月進(jìn)行檢查，第二年18，24月進(jìn)行檢查，以后每年依次，直至產(chǎn)品有效期后一年。另外，還要按上述檢查頻次檢查產(chǎn)品按標(biāo)淺聲明的貯存條件保存的樣品，并與上述穩(wěn)定性結(jié)果比較分析，需要注意的是進(jìn)行穩(wěn) 定性試驗(yàn)的恒溫箱（室）控制溫濕度的儀表要定期校驗(yàn)，并按計(jì)劃做好溫濕度監(jiān)控。

16、水處理系統(tǒng) 水是藥品生產(chǎn)中用量最大，使用最廣的重要原料，水質(zhì)的優(yōu)劣直接影響到藥品質(zhì)量，純化水、注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在美國(guó)藥典24版的正文中做了明確規(guī)定，另外在其附錄中也詳細(xì)規(guī)定了制藥用水系統(tǒng)的類型，水的選用，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，安裝要求、清洗和消毒及維護(hù)等。FDA檢查時(shí)特別留意純水系統(tǒng)，往往會(huì)花上相當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行檢查，我們從近年來(lái)FDA對(duì)海外檢查的警告信中也可看出，許多廠家在制藥用水的控制上出了問(wèn)題：有些廠家由于產(chǎn)品生產(chǎn)中內(nèi)毒素難以去除，需要從源頭控制，由此可以看出，“藥品制造過(guò)程的任何一個(gè)環(huán)節(jié)都影響到產(chǎn)品的質(zhì)量”這一GMP思想，成為FDA對(duì)藥品控制的一項(xiàng)基本原則。當(dāng)然，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理是一個(gè)系統(tǒng)工程，準(zhǔn)備接受FDA檢驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照GMP的要求進(jìn)行，但是，畢竟現(xiàn)場(chǎng)檢查的時(shí)間有限，而且存在語(yǔ)言的障礙，作好這些準(zhǔn)備工作，無(wú)疑會(huì)對(duì)檢查的順利通過(guò)大 有裨益 迎查注意事項(xiàng)：

一、質(zhì)量控制體系文件

1、公司建有完善的質(zhì)量控制體系，并且有相關(guān)的質(zhì)量控制記錄對(duì)該體系的正常、正確運(yùn)行提供足夠的支持證據(jù)。

2、提供公司相關(guān)資料、如：建廠時(shí)間: 廠房面積生產(chǎn)能力、年產(chǎn)量工廠平面圖、車間平面圖、水流圖、物流圖、衛(wèi)生注冊(cè)證書，稅務(wù)登記證書

3、所有已經(jīng)發(fā)貨的產(chǎn)品，需要提供完善的生產(chǎn)加工記錄。原料的感官驗(yàn)收記錄、原料的農(nóng)殘檢驗(yàn)記錄、原料的出入庫(kù)記錄、車間生產(chǎn)HACCP體系運(yùn)行記錄，產(chǎn)品包裝運(yùn)行記錄、產(chǎn)品的監(jiān)裝放行記錄、輔助材料的驗(yàn)收記錄、尤其是關(guān)鍵控制點(diǎn)記錄必須完善，包括衛(wèi)生控制記錄、蟲鼠害控制記錄，并必須前后對(duì)應(yīng)，確保真實(shí)，字跡不能出自一人之手。記錄要求保持兩年以上。

4、標(biāo)識(shí)的管理，車間所加工的半成品、產(chǎn)成品，庫(kù)房存放的原料、半成品、產(chǎn)成品都必須有相關(guān)的追溯標(biāo)識(shí)，這些標(biāo)識(shí)并且有相關(guān)的記錄加以印證，確保該追溯標(biāo)識(shí)有跡可尋。

二、工廠結(jié)構(gòu)設(shè)施的設(shè)計(jì)施工應(yīng)合理，以便確保生產(chǎn)出安全優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。應(yīng)很好地維護(hù)設(shè)施。工廠設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)要求如下：

1、建筑設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)包括公用固定設(shè)施應(yīng)防止并杜絕對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)與處理的潛在污染源。

2、內(nèi)/外部結(jié)構(gòu)應(yīng)無(wú)裂縫、孔洞、開口或其它任何會(huì)讓害蟲藏匿或進(jìn)入的地方。

3、外部房門應(yīng)能夠自動(dòng)關(guān)閉，關(guān)閉時(shí)應(yīng)有良好的密封性。裝卸區(qū)應(yīng)維護(hù)良好無(wú)害蟲，根據(jù)情況可設(shè)門廳、風(fēng)幕等限制空氣進(jìn)入。

4、屋頂應(yīng)排雨通暢無(wú)滲漏。

5、生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)盡量避免有窗。如有可打開的窗戶應(yīng)將其適當(dāng)?shù)钠帘巍Ｋ械耐L(fēng)口與風(fēng)扇都應(yīng)適當(dāng)屏蔽。

6、門、窗或其他開口處應(yīng)禁止非工作人員的進(jìn)入。

7、地面設(shè)施應(yīng)維護(hù)良好防止任何安全威脅。

8、工廠結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合理，原材料與加工分區(qū)，控制各區(qū)域之間的交通模式

9、地板、墻壁、天花板及高架設(shè)施應(yīng)易于清潔，結(jié)構(gòu)上應(yīng)能夠抗產(chǎn)品或清潔劑的侵蝕。

10、地板應(yīng)封縫，保持良好狀態(tài)并有適當(dāng)?shù)膬A斜以便避免存水。使水能夠流入排水道，墻壁與地板結(jié)合處應(yīng)為凹縫。

11、所有新安裝的地面排水道都應(yīng)配備防臭活門及排風(fēng)，以防下水道返味，還應(yīng)該易于觸及和清潔。原有的未安裝防臭活門和排風(fēng)的地面排水道應(yīng)封死或?qū)嵤┨娲桨浮?/p>

三、設(shè)備維護(hù)與保養(yǎng)

1、生產(chǎn)所選設(shè)備與材料應(yīng)適用且維護(hù)良好，文件規(guī)定的計(jì)劃性維護(hù)應(yīng)為預(yù)防維修與故障檢修。該規(guī)范應(yīng)包括：食品處理設(shè)備清單、維修頻率與維修記錄。對(duì)可能影響到食品安全與員工安全的設(shè)備應(yīng)優(yōu)先維護(hù)。

2、在生產(chǎn)中進(jìn)行維修維護(hù)時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┍Ｗo(hù)產(chǎn)品，應(yīng)將維護(hù)區(qū)域與運(yùn)行中的生產(chǎn)線隔離，應(yīng)對(duì)維修完成后重修恢復(fù)的生產(chǎn)線實(shí)施規(guī)劃（在修好的設(shè)備正式投入生產(chǎn)前,設(shè)備應(yīng)被適當(dāng)?shù)那鍧嵓跋荆?/p>

3、對(duì)于所有加工設(shè)備來(lái)說(shuō)，預(yù)防性維護(hù)規(guī)劃應(yīng)該時(shí)時(shí)更新。該規(guī)劃應(yīng)該包括實(shí)施明確的檢查，以便對(duì)紗網(wǎng)、過(guò)濾器、磁鐵、墊圈等等以及任何潛在的金屬之間的結(jié)合處的情況進(jìn)行評(píng)估。如果生產(chǎn)線沿線沒(méi)有探測(cè)設(shè)備（比如說(shuō)，金屬探測(cè)器、磁鐵、紗網(wǎng)），就應(yīng)該定期的并且更加經(jīng)常的實(shí)施詳細(xì)的評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括穿著和產(chǎn)品接觸設(shè)備的條件（例如: 刮刀刀刃、傳送帶、螺旋式熱交換器的管狀物、巴氏殺菌器的板片、研磨機(jī)的金屬板、閥門、泵和墊圈）。評(píng)估的目的是檢測(cè)潛在的污染。對(duì)于用于產(chǎn)品生產(chǎn)和包裝的壓縮空氣與空氣的例行預(yù)防性維護(hù)應(yīng)該記錄備案。其內(nèi)容包括檢查或清洗或替換空氣過(guò)濾器、O形環(huán)、墊圈、泵、軸承等等。預(yù)防性措施的頻率應(yīng)該根據(jù)上一次的調(diào)節(jié)和設(shè)備歷史情況做出調(diào)整。

4、在食品加工設(shè)備上應(yīng)該使用食用級(jí)潤(rùn)滑劑。在此類設(shè)備上，潤(rùn)滑劑或熱載體油與食物產(chǎn)品之間可能有直接和/或間接接觸。

5、在產(chǎn)品接觸區(qū)域所有的金屬焊接應(yīng)該是無(wú)毒性、能清潔、無(wú)凹陷、無(wú)褶皺、無(wú)裂痕、無(wú)缺口并且無(wú)夾雜物。

6、工具應(yīng)該被清潔和消毒，并且應(yīng)該有一個(gè)特別的區(qū)域來(lái)做清洗和消毒。當(dāng)工具從生產(chǎn)品區(qū)移入熟產(chǎn)品區(qū)時(shí)，應(yīng)實(shí)施適當(dāng)?shù)南境绦?。維修設(shè)備的設(shè)備和工具不應(yīng)該直接放在地板上或被踩踏的表面（比如，甲板）。

7、設(shè)備維修的目的是使設(shè)備持久運(yùn)行，并且應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)牟牧希ū热缗R時(shí)性維修可能對(duì)產(chǎn)品的食品安全/質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，因此應(yīng)該適時(shí)地用持久性維修來(lái)替換）。

8、在維護(hù)活動(dòng)之后（比如，鉆孔、切割、打磨和焊接），應(yīng)該確保設(shè)備和設(shè)施在開始生產(chǎn)之前是清潔的、消毒的,并且處于良好狀態(tài)。

四、蟲害的控制

1、應(yīng)制訂文件化的蟲害管理計(jì)劃，以便有效地監(jiān)控和控制蟲害在工廠設(shè)施內(nèi)及其周圍的活動(dòng)。蟲害控制行動(dòng)應(yīng)該由有蟲害控制執(zhí)照的承包者或經(jīng)過(guò)相應(yīng)培訓(xùn)的員工來(lái)施行。前者是指擁有有效合同和由相關(guān)地方權(quán)威機(jī)構(gòu)頒發(fā)的執(zhí)照副本，包括保險(xiǎn)責(zé)任范圍。

2、在任何可行的、適用的地點(diǎn)，蟲害管理規(guī)范或是其他控制蟲害的方法和用具比殺蟲劑的使用都要優(yōu)先考慮，比如說(shuō)驅(qū)逐和誘捕害蟲的策略。關(guān)于這些策略的詳細(xì)情況和工作。

3、應(yīng)繪制完整精確的平面圖，指示室內(nèi)捕鼠器、粘鼠板、滅蠅燈、室外毒餌投放點(diǎn)、生化信息素捕殺裝臵等的位臵。

4、殘留殺蟲劑不得以煙霧、氣霧等的形式使用。當(dāng)目標(biāo)是某種具體的害蟲時(shí)，可使用誘餌。在使用的場(chǎng)所，誘餌裝臵應(yīng)該是一個(gè)堅(jiān)固的、不易被毀損的并且安全的結(jié)構(gòu)。滅鼠劑只可以塊狀或固體膏狀的形式投放（不允許以粒狀、丸狀或粉狀等形式滅鼠藥使用）。滅鼠劑通常應(yīng)著重點(diǎn)在廠區(qū)外投放。捕鼠器和誘餌裝臵最好在建筑物內(nèi)部使用。滅蠅燈的燈泡必須定期更換（根據(jù)各生產(chǎn)商的要求）以便發(fā)揮它們的最高效能。滅蠅燈應(yīng)該安臵在靠近出口的接收區(qū)或是倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)，但是不應(yīng)該安臵在容易把害蟲吸引到建筑物內(nèi)部的位臵。

5、用于蟲害控制的化學(xué)品必須附上精確標(biāo)簽，詳細(xì)編目，同時(shí)當(dāng)不使用時(shí)要安全存放（有閉鎖的門的地方），只有經(jīng)過(guò)授權(quán)或是指定的人員方可以接觸到。例行檢查應(yīng)按必要的頻率進(jìn)行，以確定害蟲活動(dòng)、其藏匿處和侵入點(diǎn)。蟲害檢查之結(jié)果應(yīng)做記錄。有關(guān)殺蟲劑使用的文件記錄應(yīng)該包括：殺蟲劑的品牌名稱、可追溯性信息（比如說(shuō)批號(hào)）、使用量、使用殺蟲劑的方法、目標(biāo)害蟲和處理時(shí)間。廠家應(yīng)附有所有殺蟲劑的標(biāo)簽和材料安全數(shù)據(jù)單(MSDS)或是相應(yīng)的材料、選址安全注意事項(xiàng)。

6、必須分析蟲害活動(dòng)數(shù)據(jù)以找出其活動(dòng)的去向。如果發(fā)現(xiàn)有蟲害活動(dòng)，針對(duì)性的控制級(jí)別也要相應(yīng)的升級(jí)。

五、車間現(xiàn)場(chǎng)參照公司制定的SSOP GMP個(gè)人規(guī)范 執(zhí)行

在GMP區(qū)域內(nèi)不允許出現(xiàn)下列行為：

1、只能在廠區(qū)指定許可的區(qū)域內(nèi)飲食。

2、嚼口香糖、糖果、潤(rùn)喉糖、止咳糖、與煙草等。

3、嘴內(nèi)含有牙簽、火柴棍或其它物件。

4、耳朵后面夾鋼筆或香煙等物。

5、戴假睫毛或假指甲，指甲不能有任何裝飾（包括貼花、涂指甲油等）。

6、腰帶或腰部以上攜帶物件（如鋼筆、手電筒、溫度計(jì)等。）

7、在生產(chǎn)區(qū)吐痰（吐唾沫）。

8、在GMP區(qū)域內(nèi)禁止佩戴戒指、手表、耳環(huán)、項(xiàng)鏈及其它珠寶首飾（包括在如鼻、舌等身體暴露部分穿孔裝飾）。

9、如果廠區(qū)允許吸煙，只能在指定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，不能出現(xiàn)在GMP區(qū)域內(nèi)。

10、使用徽章或佩戴用夾子夾的身份證必須在腰部以下，允許使用來(lái)賓身份標(biāo)識(shí)徽章但絕不能成為廠區(qū)的一種污染源。

11、午餐應(yīng)在指定區(qū)域內(nèi)貯存，午餐應(yīng)裝在可清洗、可再用的或一次性容器內(nèi)（午餐紙袋或塑料袋/包裝）。

12、個(gè)人鎖柜必須保持無(wú)垃圾及油污衣服，禁止在鎖柜內(nèi)存放食物與直接接觸產(chǎn)品的工具。

13、所有服裝都應(yīng)維修良好，員工服裝不應(yīng)改成為一種污染源。

14、在GMP區(qū)域內(nèi)工作的員工只能穿公司指定的服裝，服裝應(yīng)確保頭發(fā)、汗液或其它異物不能污染產(chǎn)品（例如，不穿短褲、緊身短背心、無(wú)袖襯衫等）。非生產(chǎn)人員、承包商、來(lái)賓等進(jìn)入GMP區(qū)域的人員必須著實(shí)驗(yàn)服（或其它指定服裝），鞋子也要與廠方要求一致。

15、腰部以上的口袋要拆除或縫閉，只允許用拉鏈、夾子、粘拉鏈作為襯衫、外套、實(shí)驗(yàn)室工作服或工作服的扣件。

16、如果有關(guān)于著裝與穿鞋的規(guī)定存在，在微生物敏感區(qū)域工作的員工禁止把公司的服裝與鞋子穿到廠區(qū)之外。不用時(shí)，此類服裝應(yīng)以衛(wèi)生的方式貯存（如用衣架或衣鉤）。

17、在GMP區(qū)域內(nèi)工作的職員在下列情況下一定要洗手：在進(jìn)入GMP以前；每次去盥洗室、洗手間、午餐室以及休息室重返GMP以前；在接觸產(chǎn)品或與產(chǎn)品接觸表面以前；其他任何雙手被弄臟或污染的時(shí)候，雙手都應(yīng)經(jīng)清洗和消毒處理。此外，在微生物敏感區(qū)域工作的職員一定要先洗手后消毒；如果看到手臟了，必須洗手后重新消毒。

18、在GMP區(qū)域內(nèi)工作，應(yīng)避免用手從事未消毒的操作。手尤其不能用于：撓頭部或身體，摸臉或擦額頭，把手指放在口、鼻或耳里/上。

19、如果手直接接觸產(chǎn)品或與產(chǎn)品相接觸的表面時(shí)，不能使用護(hù)手霜。如果不違反工作條件和規(guī)章制度，可以使用無(wú)香味的護(hù)手霜外面戴上被認(rèn)可的手套。

指甲必須保持潔凈，適當(dāng)修剪，毫無(wú)裝飾（如假指甲或指甲油）。在GMP區(qū)域內(nèi)工作的員工禁止使用假指甲。20、手上有劃傷或其它傷害的職員務(wù)必保護(hù)好傷口，使其保持清潔不受感染。只要傷口用不滲透的消毒材料包扎好就允許他們?cè)谏a(chǎn)線上工作，在使用金屬探測(cè)器的廠區(qū)膠帶必須可金屬探測(cè)的。

敬請(qǐng)各部門，各車間根據(jù)要求高度關(guān)注進(jìn)行整理備查。

2011

年3月15日 李寶強(qiáng)整理

第二篇：FDA工廠檢查心得

FDA工廠檢查心得

FDA工廠檢查是美國(guó)FDA對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的調(diào)查。檢查對(duì)象是所有在美國(guó)境內(nèi)銷售醫(yī)療器械的制造商，包括美國(guó)內(nèi)和國(guó)外的制造商。由美國(guó)FDA派出檢查官員到醫(yī)療器械實(shí)際生產(chǎn)場(chǎng)所，執(zhí)行對(duì)工廠檢查，以確定被檢查的工廠是否符合QSR法規(guī)的要求。

在這里對(duì)FDA的工廠檢查談一點(diǎn)感受。

一、企業(yè)必須按FDA QSR的要求編制質(zhì)量手冊(cè)和相關(guān)的程序文件及第三層次文件，要充分了解和理解法規(guī), 制定既符合要求又實(shí)用的體系文件。最最重要的是要切實(shí)地執(zhí)行這些文件，整理相關(guān)的歷史記錄和資料，工作必須嚴(yán)謹(jǐn)，不得浮于表面。做一項(xiàng)工作，首先要問(wèn)自己為什么做？怎么做？誰(shuí)來(lái)做？什么時(shí)間做（包括完成的時(shí)間）？

二、FDA檢查重點(diǎn)：評(píng)審文件；按QSIT方法——基于7個(gè)子系統(tǒng)

4個(gè)主要子系統(tǒng)（管理、設(shè)計(jì)、糾正預(yù)防、生產(chǎn)過(guò)程）；3個(gè)支持子系統(tǒng)（文件、物料、生產(chǎn)工具和設(shè)備控制）；FDA檢查工作時(shí)會(huì)以點(diǎn)帶面，抓住一點(diǎn)，可在一個(gè)問(wèn)題上幾個(gè)來(lái)回，也可能檢查整個(gè)公司的質(zhì)量管理體系。

三、在FDA官員來(lái)工廠檢查前公司內(nèi)部應(yīng)進(jìn)行多次的核查和確認(rèn)；對(duì)任何公司來(lái)說(shuō)，通過(guò)FDA驗(yàn)廠最重要的條件是自己要嚴(yán)格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和作業(yè)流程，文件編制合理性及可操作性當(dāng)然重要，檢查官員對(duì)有文件不執(zhí)行最反感。這樣的事情肯定會(huì)上Form483。

四、FDA對(duì)工藝過(guò)程特別是特殊過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證(Validation)非常重視。但他們更注重過(guò)程控制，應(yīng)該有的作業(yè)指導(dǎo)書一定要準(zhǔn)備好；至少要有懂行的人陪同，萬(wàn)一缺少文件，這時(shí)就*懂行的人員臨場(chǎng)發(fā)揮，只要能說(shuō)出你們實(shí)際操作、控制的方法，能說(shuō)服檢查官，一般也過(guò)得去，觀察項(xiàng)可能會(huì)有，但不太會(huì)作為不符合項(xiàng)，這一點(diǎn)他們到不死板。

五、FDA非常重視對(duì)生產(chǎn)記錄的檢查，對(duì)原材料的入庫(kù)、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過(guò)程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

六、FDA檢查官對(duì)不合格品和顧客投訴的控制及處理方法、過(guò)程及相關(guān)的記錄非常關(guān)注。這方面的準(zhǔn)備務(wù)必充分，來(lái)不得半點(diǎn)馬虎，在這里利嘴巧舌不管用，必須得有真實(shí)的證據(jù)。

七、接待人員回答提問(wèn)要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答，可以先查文件，幾個(gè)人商量定下來(lái)再回答。更不要“靈機(jī)一動(dòng)”，以為自己應(yīng)付得了，接下來(lái)的問(wèn)題可能會(huì)讓你目瞪口呆。我曾看到過(guò)報(bào)道： FDA檢查官在工廠檢查時(shí)問(wèn)：你們的文件看起來(lái)怎么很新啊，回答人員靈機(jī)一動(dòng)：哦，我們的文件均用塑料文件袋保管的。檢查官也不再說(shuō)什么了，可到了最后一天，檢查官突然說(shuō)：我在你們工廠檢查了4天，可我從沒(méi)有看見(jiàn)你們遞給我的文件使用塑料文件袋保管的。到了這時(shí)你還有什么話說(shuō)？

八、檢查結(jié)果：什么都沒(méi)有得到，這是最好的情況，但這恐怕不太可能。能接到無(wú)批評(píng)的483表（無(wú)不合格項(xiàng)，只有觀察項(xiàng)）已經(jīng)是相當(dāng)不錯(cuò)；到于做得不夠好的企業(yè)也許會(huì)接到有批評(píng)的483表，這就危險(xiǎn)啦，它可能導(dǎo)致：警告信（Warning letter）、自動(dòng)滯留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

所以，凡是接美國(guó)FDA通知要來(lái)工廠的企業(yè)務(wù)請(qǐng)注意，需要全公司員工的非常重視，全員動(dòng)員，全力準(zhǔn)備，將可能出現(xiàn)的不符合減到最少，才能避免接到警告信

第三篇：美國(guó)FDA清洗驗(yàn)證檢查指南

美國(guó)FDA清洗驗(yàn)證檢查指南

Ⅰ.簡(jiǎn)介

對(duì)于清洗程序的驗(yàn)證的討論，已經(jīng)在FDA原料藥檢查指南和生物制品檢查指南中有了簡(jiǎn)要地解釋。這些官方文件明確表達(dá)了清洗驗(yàn)證的期望。

本指南通過(guò)討論一些可接受（或不可接受）的實(shí)例來(lái)建立檢查的連貫性和一致性。同時(shí)我們必須意識(shí)到清洗驗(yàn)證同其他過(guò)程的驗(yàn)證一樣，都有不止一種的方法進(jìn)行驗(yàn)證。最后驗(yàn)證證明，是否有科學(xué)數(shù)據(jù)表明系統(tǒng)確實(shí)如預(yù)期穩(wěn)定，并滿足預(yù)設(shè)規(guī)定的結(jié)果。

這個(gè)指南僅涉及對(duì)設(shè)備化學(xué)殘留物的清洗。

Ⅱ.背景

FDA對(duì)于設(shè)備使用前的清洗沒(méi)有什么新要求，1963GMP規(guī)范中（133.4部分）有以下陳述“設(shè)備***應(yīng)保持清潔和有序的狀態(tài)***”。在1978cGMP規(guī)范的設(shè)備清潔中有非常類似的章節(jié)。當(dāng)然，設(shè)備清洗的主要目的是為了防止藥品的污染和混淆。歷史上，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)由于設(shè)備的清洗和維護(hù)的不充分及不良的灰塵控制系統(tǒng)帶來(lái)總體上的不衛(wèi)生。歷史上來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA更關(guān)注非青霉素類受青霉素類的污染和高活性的類固醇或激素對(duì)藥物的交叉污染。過(guò)去的幾十年里，許多產(chǎn)品由于實(shí)際存在或潛在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消膽胺樹脂USP制劑的召回事件使FDA對(duì)由于不充分的清洗程序造成的潛在交叉污染更為重視。產(chǎn)品生產(chǎn)中用到的化學(xué)原料藥有低量的中間體和農(nóng)業(yè)殺蟲劑的降解物污染。那個(gè)事件中交叉污染被認(rèn)為來(lái)自回收溶劑的套用過(guò)程?；厥杖軇┑奈廴臼怯捎谌鄙賹?duì)溶劑罐重復(fù)使用的控制。殺蟲劑生產(chǎn)過(guò)程中存放回收溶劑的罐子隨后用于存放樹脂生產(chǎn)過(guò)程中的回收溶劑。公司對(duì)這些溶劑罐未嚴(yán)格管理，對(duì)存放的溶劑未充分檢測(cè)，對(duì)罐子的清洗程序未驗(yàn)證。

殺蟲劑污染了的原料藥運(yùn)到另一個(gè)地方提供給第二個(gè)工廠最后加工。這對(duì)后一個(gè)工廠流化床干燥器上用到的捕塵袋造成殺蟲劑污染。這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致在這里生產(chǎn)的多個(gè)批次交叉污染，而這里正常情況下沒(méi)有殺蟲劑生產(chǎn)。

FDA在1992年對(duì)外國(guó)原料藥廠家發(fā)出進(jìn)口警告，針對(duì)的是用普通設(shè)備生產(chǎn)高活性的類固醇和非類固醇類產(chǎn)品的廠家。這個(gè)公司是一個(gè)生產(chǎn)多種原料藥的廠家。FDA考慮到潛在交叉污染的嚴(yán)重性，可能對(duì)公眾造成嚴(yán)重的健康危害。這個(gè)公司僅僅在最近檢查的時(shí)候開始清洗驗(yàn)證程序，而它被FDA認(rèn)為是不合適的。認(rèn)為他們做得不合適的理由之一是公司僅尋找無(wú)前期成份的化合物的證據(jù)。這個(gè)公司通過(guò)沖洗液的TLC測(cè)試證明存在反應(yīng)副產(chǎn)物的殘留和前面過(guò)程的降解物。

Ⅲ.常規(guī)要求

FDA專家希望公司有SOP來(lái)詳細(xì)敘述設(shè)備不同部分的清洗過(guò)程。如果公司用一個(gè)清洗程序清

洗不同批次的同一產(chǎn)品，用不同程序清洗不同的產(chǎn)品，應(yīng)在SOP中予以說(shuō)明。同樣的，如果公司有除去水溶性殘留物的程序和除去非水溶性殘留物的另一種程序，SOP中應(yīng)強(qiáng)調(diào)說(shuō)明使其在執(zhí)行時(shí)明確。原料藥廠可能采用特定設(shè)備用于一些特定的化學(xué)生產(chǎn)過(guò)程，這些化學(xué)過(guò)程能產(chǎn)生難以從設(shè)備上除去的焦油狀或膠質(zhì)的殘留物。流化床干燥器的捕塵袋是設(shè)備的另一個(gè)例子，它們難以清洗并經(jīng)常用于一種特定產(chǎn)品。清潔過(guò)程本身帶來(lái)的任何殘留物（洗滌劑，溶劑等）也必須從設(shè)備上除去。

FDA希望公司有一個(gè)總的關(guān)于如何進(jìn)行清洗驗(yàn)證的書面計(jì)劃。

總驗(yàn)證計(jì)劃能明確誰(shuí)負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗(yàn)證研究、可接受標(biāo)準(zhǔn)、再驗(yàn)證周期等。

FDA希望公司對(duì)每一個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備預(yù)先準(zhǔn)備專門的驗(yàn)證方案，以明確取樣程序，運(yùn)用的分析方法及其靈敏性等。

FDA希望公司按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證，并將驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行歸檔。

FDA希望由經(jīng)理批準(zhǔn)的最終驗(yàn)證報(bào)告，闡明清洗程序是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)能充分支持殘留物減少到可接受水平的結(jié)論。

Ⅳ.清洗驗(yàn)證評(píng)價(jià)

第一步關(guān)注驗(yàn)證過(guò)程的客觀性，我們發(fā)現(xiàn)一些公司難以做到這點(diǎn)。常見(jiàn)廠商按照清洗程序大范圍的抽樣和檢測(cè)而沒(méi)有真正地評(píng)價(jià)設(shè)備清洗步驟的有效性。在評(píng)價(jià)清洗程序時(shí)需要強(qiáng)調(diào)幾個(gè)問(wèn)題。例如，怎樣才能說(shuō)一臺(tái)設(shè)備或系統(tǒng)是干凈的？必須用手擦洗嗎？手洗比僅用溶劑清洗在什么方面有效？批與批之間，產(chǎn)品與產(chǎn)品之間手工清洗有何區(qū)別？由于要確定過(guò)程的總體效果，這些問(wèn)題的答案對(duì)于檢查和評(píng)價(jià)清洗程序明顯是很重要的。這些問(wèn)題的答案也能明確可去除的步驟，以提高效率、節(jié)省公司資源。

確定每一臺(tái)設(shè)備清洗程序的數(shù)目。理想的情況下，一臺(tái)設(shè)備或一套系統(tǒng)有一個(gè)清洗程序，但是這將取決于生產(chǎn)的產(chǎn)品和清洗是否在同產(chǎn)品不同批之間（相對(duì)于一個(gè)較長(zhǎng)的生產(chǎn)周期）或不同產(chǎn)品之間。當(dāng)清洗程序僅用于相同產(chǎn)品不同批（或原料藥過(guò)程中相同中間體的不同批）之間時(shí)，公司僅需要滿足設(shè)備“目測(cè)干凈”的標(biāo)準(zhǔn)。這種在批之間的清洗程序不需要驗(yàn)證。

1.設(shè)備設(shè)計(jì)

檢查設(shè)備的設(shè)計(jì)，尤其在那些運(yùn)用半自動(dòng)或全自動(dòng)的在線清洗系統(tǒng)及關(guān)鍵的大型系統(tǒng)中。例如，可以使用無(wú)球閥的潔凈管線。當(dāng)使用非衛(wèi)生球閥時(shí)，清洗很困難，這在原料藥企業(yè)中很普遍。檢查時(shí)如發(fā)現(xiàn)使用后一種設(shè)備，應(yīng)了解操作者在清洗時(shí)是否知道這一設(shè)備的問(wèn)題，針對(duì)這一系統(tǒng)及球閥是否進(jìn)行專門培訓(xùn)以及培訓(xùn)的水平，是否有清洗經(jīng)驗(yàn)等是非常重要的。也要檢查書面和驗(yàn)證過(guò)的清洗程序，以確定這類系統(tǒng)是否被專門說(shuō)明和驗(yàn)證。

在大型系統(tǒng)中，如那些使用長(zhǎng)管線的設(shè)備，要核對(duì)流程圖和管線圖以確定閥門和清潔SOP。管道和閥門應(yīng)被標(biāo)記，易被清洗操作員辨認(rèn)。有時(shí)，由于圖上及現(xiàn)場(chǎng)閥門標(biāo)識(shí)不清楚，不易識(shí)別，易導(dǎo)致不正確的清潔操作。

要現(xiàn)場(chǎng)核對(duì)清洗程序文件中的一個(gè)重要問(wèn)題，確定和控制操作結(jié)束和每個(gè)清潔步驟之間相距的時(shí)間。這對(duì)于外用藥、混懸劑、原料藥的操作尤其重要。殘留物干燥將直接影響清洗的效果。無(wú)論在線清洗系統(tǒng)是否用在過(guò)程設(shè)備的清潔，都應(yīng)該考慮到設(shè)備清洗的微生物檢測(cè)。這包括大量的預(yù)防措施而不是在發(fā)生污染后再去清除。應(yīng)該有一些證據(jù)證明日常清潔和設(shè)備貯存不會(huì)讓微生物繁殖。例如，設(shè)備應(yīng)在貯存前干燥，清洗操作后不允許設(shè)備有淤水。

當(dāng)設(shè)備用作無(wú)菌工藝，或非無(wú)菌工藝，所生產(chǎn)的產(chǎn)品易滋生微生物時(shí)，設(shè)備清潔過(guò)程后須經(jīng)滅菌或消毒程序。而這樣的滅菌或消毒程序超出這個(gè)指南范圍，必須指出，設(shè)備通過(guò)適當(dāng)?shù)那逑春唾A存以控制生物負(fù)載，對(duì)于確保滅菌或消毒程序能取得必要的無(wú)菌保證是很重要的。從無(wú)菌工藝控制熱原的觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)，這尤其重要，因?yàn)樵O(shè)備滅菌程序可能未明顯的滅活或除去熱原。

2．清洗SOP的撰寫

程序和文件

對(duì)于驗(yàn)證過(guò)的清洗過(guò)程，應(yīng)檢查程序的細(xì)節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。我們已經(jīng)看過(guò)總的SOPs，并看過(guò)其它一些用于執(zhí)行每一步驟所需的專門文件類型，如批生產(chǎn)記錄及日志。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決于系統(tǒng)和清洗過(guò)程的復(fù)雜性、操作者的能力和培訓(xùn)程度。

當(dāng)需要較復(fù)雜的清洗程序時(shí)，制定關(guān)鍵的清洗步驟（像原料藥的合成過(guò)程）是重要的。在這方面，關(guān)于設(shè)備本身具體的文件包括誰(shuí)清潔和何時(shí)清潔是必要的。但是，對(duì)于相對(duì)簡(jiǎn)單的清潔操作，執(zhí)行總的清洗程序的文件就夠了。

其他因素如清洗歷史、清洗后殘留物水平和測(cè)試結(jié)果的可變性都會(huì)決定要求的文件數(shù)量。例如，在執(zhí)行認(rèn)為是可接受的清洗程序后殘留物檢測(cè)數(shù)據(jù)變化，則必須進(jìn)一步建立更有效的程序且使操作者可執(zhí)行。適當(dāng)評(píng)價(jià)是需要的，當(dāng)操作者操作存在問(wèn)題時(shí)，要求有更多的文件（指南）和培訓(xùn)。

3.分析方法

應(yīng)確定用來(lái)測(cè)定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。隨著分析技術(shù)的進(jìn)展，生產(chǎn)和清潔過(guò)程的殘留物能在很低的水平檢測(cè)出來(lái)。如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒(méi)有殘留污染。這僅意味著樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測(cè)限低。公司應(yīng)在取樣確實(shí)能覆蓋設(shè)備表面污染的情況下做挑戰(zhàn)分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。這在得出結(jié)論前是必要的。一種不好的取樣技術(shù)也可以導(dǎo)致反面的結(jié)果。（見(jiàn)下文）

4.取樣

通常有兩種取樣方法可被接受。最可取的是從設(shè)備表面直接取樣。另一種方法用沖洗溶液法。a.直接表面取樣-確定使用的取樣材料類型和對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。如用于刷條的粘合劑被發(fā)現(xiàn)能干擾樣品的分析。因此，在早期驗(yàn)證時(shí)，要確保取樣媒介和溶劑（溶媒中提取用）是適當(dāng)?shù)募耙资褂玫摹?/p>

直接取樣的優(yōu)點(diǎn)是能評(píng)價(jià)最難清洗和易接近的區(qū)域，從而建立每個(gè)給定表面區(qū)域上的污染物或殘留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的殘留物能通過(guò)這種物理方式取樣。

b.沖洗溶液取樣-使用沖洗溶液取樣的兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能在更大表面取樣，不易進(jìn)入的系統(tǒng)或不能常規(guī)拆卸取樣的系統(tǒng)可以被取樣和評(píng)價(jià)。

沖洗取樣的缺點(diǎn)是殘留物或污染不能被溶解或可能在設(shè)備里結(jié)垢時(shí)不能被評(píng)價(jià)。相似的情況也發(fā)生在“死角”。死角清洗的評(píng)價(jià)中，尤其對(duì)于有干燥殘留物，不能通過(guò)沖洗水去判斷是否干凈，而是應(yīng)該用目測(cè)。

檢查發(fā)現(xiàn)當(dāng)清洗驗(yàn)證時(shí)直接測(cè)沖洗水殘留物和污染情況。僅測(cè)試沖洗水的水質(zhì)（在簡(jiǎn)要測(cè)試中確實(shí)遇到）而不測(cè)試其中潛在的污染是不可接受的。

c.常規(guī)生產(chǎn)過(guò)程控制

監(jiān)測(cè)-間接取樣，當(dāng)清洗程序被驗(yàn)證過(guò)，這對(duì)常規(guī)檢測(cè)是有價(jià)值的，如電導(dǎo)率測(cè)試。對(duì)原料藥廠家尤其如此，其中反應(yīng)器、離心機(jī)和大型設(shè)備間的管線只能沖洗液取樣。任何間接測(cè)試方法必須與設(shè)備情況相關(guān)。在驗(yàn)證中，公司應(yīng)對(duì)間接測(cè)試中不潔凈設(shè)備測(cè)試得出的不合格結(jié)果進(jìn)行歸檔。

V.限度的建立

FDA不會(huì)去設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)或方法來(lái)決定一個(gè)清洗程序是否被驗(yàn)證。因?yàn)檎麄€(gè)原料藥和制劑工業(yè)中使用的設(shè)備和產(chǎn)品具有廣泛的多樣性，這樣做尤其不現(xiàn)實(shí)。公司建立殘留物限度的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在廠商對(duì)涉及物料了解的邏輯基礎(chǔ)上，而且是實(shí)際的，可行的，可證實(shí)的。為了制定合理的限度，定義分析方法的靈敏性是重要的。工業(yè)界已在文獻(xiàn)提出一些限度要求，包括分析檢測(cè)水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治療劑量和感官水平如無(wú)可見(jiàn)殘留物。

核對(duì)建立限度的方式。不像制劑的化學(xué)殘留鑒定是已知的（如活性物質(zhì)，非活性物質(zhì)，降解物質(zhì)），原料藥過(guò)程有部分反應(yīng)物和多余的副產(chǎn)物可能無(wú)法用化學(xué)鑒定。在建立殘留限度中，僅關(guān)注主要的反應(yīng)物是不夠的，因?yàn)槠渌鞣N化學(xué)成分可能更難去除。除化學(xué)分析以外有些情況需要薄層掃描。在原料藥的生產(chǎn)工藝中，尤其是高活性的化學(xué)品如一些類固醇，如果設(shè)備不專用就要考慮副產(chǎn)物。檢查的目的是確保任何限度的基礎(chǔ)是科學(xué)公正的。

VI．其他問(wèn)題

a.安慰劑產(chǎn)品

為了評(píng)價(jià)和驗(yàn)證清洗程序，一些廠家在設(shè)備中生產(chǎn)一批安慰劑產(chǎn)品，基本上是按照原藥物同樣的操作參數(shù)生產(chǎn)。安慰劑批次的取樣就為了測(cè)試殘留的污染物。但是，我們記錄幾個(gè)重要的問(wèn)題，當(dāng)使用安慰劑產(chǎn)品驗(yàn)證清洗程序時(shí)這些是需要指出的。

不能保證污染物在整個(gè)系統(tǒng)中分散的一致。例如，如果出口閥或攪拌機(jī)的槳被污染了，污染物可能不會(huì)均勻分散在安慰劑中，它最可能集中在批次的最開始排出的部分。此外，如果污染物或殘留物是大顆粒的，它可能不能均勻分散在安慰劑中。

一些公司假設(shè)殘留污染物在設(shè)備表面均勻的逐漸減少，這也是錯(cuò)誤的結(jié)論。最終，檢測(cè)效果也隨著污染物的稀釋極大的降低。因?yàn)檫@樣的問(wèn)題，沖洗和擦拭取樣應(yīng)與安慰劑的方法相結(jié)合進(jìn)行。

b.清潔劑

如果清潔中使用清潔劑或肥皂試檢測(cè)殘留物時(shí)，判斷和分析將變得很困難。在清潔劑的使用中最常見(jiàn)問(wèn)題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不能提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。對(duì)于產(chǎn)品殘留，生產(chǎn)商評(píng)價(jià)清洗程序去除殘留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于產(chǎn)品殘留，我們希望清潔后沒(méi)有清潔劑存在（或者嚴(yán)格分析方法-很低）。清潔劑不是生產(chǎn)過(guò)程的一個(gè)部分，僅在清洗過(guò)程中添加到清潔設(shè)備中。因此，它們應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

c.測(cè)試到清潔

應(yīng)檢查和評(píng)價(jià)測(cè)試水平與再測(cè)試結(jié)果，因?yàn)闇y(cè)試到清潔被一些廠商作為概念使用。他們測(cè)試，再取樣，再測(cè)試設(shè)備或系統(tǒng)直至達(dá)到可接受的殘留物水平。對(duì)于已做過(guò)清洗程序的系統(tǒng)或設(shè)備，不應(yīng)該再取樣，這僅在很少的情況下被接受。連續(xù)的再測(cè)試和再取樣是能表明清洗程序沒(méi)有被驗(yàn)證，因?yàn)檫@些再測(cè)試實(shí)際記錄了無(wú)效的清洗程序、不可接受的殘留物和污染物的存在。

出處：浙江藥品認(rèn)證中心

作者：不詳

注釋：這份文件是檢查員和其他FDA人員的參考資料。這份文件不約束FDA，不授予任何人任何權(quán)力、特權(quán)、利益或豁免權(quán)。僅供學(xué)習(xí)參考

第四篇：美國(guó) FDA 對(duì)企業(yè)的檢查重點(diǎn)

美國(guó) FDA 對(duì)企業(yè)的檢查重點(diǎn)

美國(guó) FDA 對(duì)企業(yè)的檢查重點(diǎn)是時(shí)效性與動(dòng)態(tài)性，時(shí)效性是強(qiáng)調(diào)以現(xiàn)行 GMP 為依據(jù)（即 CGMP）。因?yàn)?GMP 是一個(gè)不斷提高、螺旋式上升的一種管理模式，沒(méi)有最好，只有更好，因此現(xiàn)行 GMP 就代表了一定時(shí)期內(nèi)較先進(jìn)的管理水平。動(dòng)態(tài)性是強(qiáng)調(diào)檢查時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)的品種在生產(chǎn)狀態(tài)下動(dòng)態(tài)檢查；每隔兩年要對(duì)申請(qǐng)企業(yè)進(jìn)行復(fù)查 , 以保證企業(yè)處于良好的、持續(xù)的按照現(xiàn)行 GMP 管理的狀態(tài)。

FDA 檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序來(lái)進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA 對(duì)工藝過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證（Validation）非常重視。

FDA 在對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗(yàn)證、清潔方法、設(shè)備驗(yàn)證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗(yàn)以及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證等非常重視。

FDA 對(duì)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)以下幾個(gè)方面：

1.對(duì)原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視

其中包括原材料入庫(kù)、堆垛、標(biāo)記及標(biāo)簽、檢驗(yàn)及發(fā)放的制度、庫(kù)房的倉(cāng)儲(chǔ)條件。

2.原料藥生產(chǎn)工藝

通常重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對(duì)于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。

3.驗(yàn)證

FDA 從 1991 年起決定要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，凡未進(jìn)行過(guò)工藝驗(yàn)證的廠家，F(xiàn)DA 要強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對(duì)已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)（工藝、設(shè)備、原材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法），應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。

4.對(duì)生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機(jī)、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)尤為重要。

5.供出口美國(guó)的成品批量對(duì)于一般的美國(guó)終端用戶來(lái)說(shuō)批量較大為好，這樣可以減少批檢驗(yàn)所需的成本。但是批的劃分一定要能達(dá)到均質(zhì)性，而且要對(duì)均質(zhì)性進(jìn)行驗(yàn)證，包括每一桶、每一機(jī)等。

5.FDA 對(duì)工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)結(jié)果的資料。對(duì)制劑用水的要求比對(duì)原料藥的要求更為嚴(yán)格，每月每季每年要作趨勢(shì)分析。

6.對(duì)原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)與對(duì)制劑藥的要求一樣進(jìn)行嚴(yán)格的控制。

7.對(duì)生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過(guò)程，倉(cāng)庫(kù)的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

8.FDA 非常重視對(duì)生產(chǎn)記錄的檢查，對(duì)原材料的入庫(kù)、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過(guò)程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA 官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的 GMP 管理的水平。

9.生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。FDA 均要求申報(bào)廠家在 DMF 文件中作詳細(xì)的描述。FDA 官員只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。

10.凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制定校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。無(wú)論自?；蛭庑６家４嬗涗洠⒁匈Y質(zhì)證明。

11.FDA 認(rèn)為在原料廠中化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理最重要。對(duì)產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進(jìn)行充分驗(yàn)證，也不能對(duì)該工藝的變化進(jìn)行評(píng)估，在 DMF 中工廠應(yīng)對(duì)此作出敘述。

12.FDA 對(duì)工藝過(guò)程控制的要求是過(guò)程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來(lái)進(jìn)行。

13.FDA 要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的規(guī)程及正確的實(shí)施。在 DMF 中對(duì)此要加以描述，并提供實(shí)例及數(shù)據(jù)。

14.FDA 要求所有≥ 0.1% 的雜質(zhì)必須要有確定的名稱和結(jié)構(gòu)。

15.雜質(zhì)檢查要求使用二級(jí)管矩陣檢測(cè)器，要求檢查雜質(zhì)的純度。

16.對(duì)分析方法的驗(yàn)證特別嚴(yán)格，必須按 ICH Q7A 中規(guī)定的驗(yàn)證方法進(jìn)行驗(yàn)證。在具體檢驗(yàn)樣品時(shí)做 HPLC 方法系統(tǒng)適應(yīng)性必須進(jìn)樣 5 次，測(cè)定 RSD 標(biāo)準(zhǔn)。

17.要求對(duì)微生物超凈工作臺(tái)每年重新鑒定一次，按照超凈工作臺(tái)的參數(shù)來(lái)判定是否符合要求。

18.要求對(duì)菌種的傳代次數(shù)作出規(guī)定，一般不超過(guò) 5 次。

需要承諾繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)有結(jié)果時(shí)，提交相關(guān)部門。

按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國(guó)內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國(guó)外檢查官，每個(gè)FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對(duì)藥物生產(chǎn)廠家每?jī)赡隀z查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。

美國(guó)GMP的一個(gè)特點(diǎn)是時(shí)間性和動(dòng)態(tài)性，它強(qiáng)調(diào)是現(xiàn)行的GMP，即cGMP，還有一個(gè)顯著的特點(diǎn)是，生產(chǎn)、質(zhì)控和物流的全過(guò)程以及設(shè)施設(shè)備都必須驗(yàn)證。美國(guó)GMP還具有可追溯性和說(shuō)明性，也正因如此，通常認(rèn)為美國(guó)的GMP法規(guī)是世界上最為嚴(yán)格的。實(shí)際上，F(xiàn)DA 對(duì)中國(guó)原料藥廠家的要求雖然很嚴(yán)格, 但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查是很嚴(yán)肅, 但并很不挑剔。這正是許多的國(guó)內(nèi)廠家通過(guò)了FDA批準(zhǔn)的原因。

FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)工藝順序從進(jìn)廠接收原料到成品包裝出廠的順序來(lái)進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA官員的檢查既是全面的又是有重點(diǎn)的，通常對(duì)工藝過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證（Validation）結(jié)果很重視。FDA認(rèn)為生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證是藥品質(zhì)量得以保證的基本條件，凡未經(jīng)驗(yàn)證的工藝，原則上不能進(jìn)行正式生產(chǎn)。對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對(duì)已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外, 生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過(guò)程，倉(cāng)庫(kù)的成品及原材料的入庫(kù)、檢驗(yàn)及發(fā)放、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等都要有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。

美國(guó)FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查嚴(yán)格但不苛刻，只要認(rèn)真準(zhǔn)備，我國(guó)的企業(yè)完全有能力通過(guò)美國(guó)的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查并獲得FDA批準(zhǔn)，從而使自己的產(chǎn)品打入美國(guó)市場(chǎng)。當(dāng)然，成功通過(guò)FDA的批準(zhǔn)有賴于各方努力，也就是企業(yè)所具備的實(shí)力和扎實(shí)的工作，嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的工作程序和質(zhì)量保證體系。

按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations)的要求，任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國(guó)內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國(guó)外檢查官，每個(gè)FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對(duì)藥物生產(chǎn)廠家每2年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。FDA檢查的主要內(nèi)容：

(1)FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA對(duì)工藝過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證(Validation)非常重視。

(2)FDA檢查官對(duì)原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視，其中包括原材料入庫(kù)、堆垛、標(biāo)記及標(biāo)簽、檢驗(yàn)及發(fā)放的制度。

(3)原料藥生產(chǎn)工藝范圍極廣，通常FDA官員重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對(duì)于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。

(4)FDA從1991年起決定要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，凡未進(jìn)行過(guò)工藝驗(yàn)證的廠家，F(xiàn)DA要強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大工業(yè)規(guī)模，對(duì)已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。

(5)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機(jī)、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)尤為重要。

(6)供出口美國(guó)的成品批量對(duì)于一般的美國(guó)終端用戶來(lái)說(shuō)批量較大為好，這樣可以減少批檢驗(yàn)所需的成本。(7)FDA對(duì)工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)結(jié)果的資料。對(duì)制劑用水的要求比對(duì)原料藥的要求更為嚴(yán)格。

(8)對(duì)原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)與對(duì)制劑藥的要求一樣進(jìn)行嚴(yán)格的控制。

(9)對(duì)生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過(guò)程，倉(cāng)庫(kù)的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

(10)FDA非常重視對(duì)生產(chǎn)記錄的檢查，對(duì)原材料的入庫(kù)、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過(guò)程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

(11)生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。FDA均要求申報(bào)廠家在DMF文件中作詳細(xì)的描述。FDA官員只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。

(12)凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。

(13)FDA認(rèn)為在原料藥廠中沒(méi)有比化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理更為重要的了。在有些方面，它對(duì)原料藥比制劑更為重要。FDA認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進(jìn)行充分驗(yàn)證，也不能對(duì)該工藝的變化進(jìn)行評(píng)估，在DMF中工廠應(yīng)對(duì)此作出敘述。

(14)FDA對(duì)工藝過(guò)程控制的要求是這些過(guò)程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來(lái)進(jìn)行。

(15)FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的規(guī)程及正確的實(shí)施。在DMF中對(duì)此要加以描述，并提供實(shí)例及數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查的結(jié)論

FDA 官員對(duì)申請(qǐng)企業(yè)進(jìn)行檢查后，在最后一次檢查通報(bào)會(huì)上，將存在的問(wèn)題寫在 483 表（檢查問(wèn)題清單）中通報(bào)給企業(yè)。當(dāng)然此時(shí) FDA 檢查官會(huì)讓企業(yè)相關(guān)人員證實(shí)存在問(wèn)題的客觀性，企業(yè)如果認(rèn)為 483 表的問(wèn)題與實(shí)際情況不符合時(shí)可以重新拿出證據(jù)證明駁回或修改；如果企業(yè)不能拿出證明那么就要寫在 483 表中。

在通報(bào)存在問(wèn)題的同時(shí)，如果存在的問(wèn)題不是嚴(yán)重警告，他們也可以當(dāng)場(chǎng)口頭宣布企業(yè)通過(guò)檢查；如果是嚴(yán)重警告，他們也會(huì)口頭宣布企業(yè)未通過(guò)檢查。最終是否通過(guò)要以書面報(bào)告為準(zhǔn)。

企業(yè)接到 483 表后要針對(duì)存在的每一個(gè)問(wèn)題提出整改計(jì)劃或整改措施，能當(dāng)場(chǎng)整改完成的一定要在 FDA 官員填寫 483 表之前完成，讓他們確認(rèn)已經(jīng)完成，就不會(huì)寫在 483 表中。不能當(dāng)場(chǎng)完成的列出計(jì)劃、提出措施反饋給 FDA，F(xiàn)DA 結(jié)合企業(yè)最終的整改結(jié)果和現(xiàn)場(chǎng)檢查的情況給 FDA 總部寫一份檢查報(bào)告（EIR），另外 FDA 給企業(yè)一份信函，即簡(jiǎn)稱 FMD-145 信函，同時(shí)附一份 EIR 復(fù)印件，此信函告訴企業(yè)審核結(jié)果.

第五篇：美國(guó)FDA工廠審查情況總結(jié)報(bào)告(速凍方便食品)

FDA審查情況報(bào)告

2009年8月3日、8月4日FDA駐廣州辦事處檢查官對(duì)廣州XXXXX公司有關(guān)輸美水產(chǎn)品制品加工情況及HACCP計(jì)劃的實(shí)施情況進(jìn)行了文件和現(xiàn)場(chǎng)審查。

8月3日10：00-16：00（12：00-13：00為吃飯時(shí)間），審查過(guò)程在公司的會(huì)客室進(jìn)行。審查官對(duì)我們公司的管理概況、HACCP計(jì)劃文件、SSOP執(zhí)行情況及水產(chǎn)品制品的原料質(zhì)量監(jiān)控情況、加工過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控情況進(jìn)行提問(wèn)和檢查。以下為檢查官提出的一些具體問(wèn)題和審查細(xì)節(jié)，現(xiàn)匯總?cè)缦拢海?）企業(yè)的雇員人數(shù)、上班時(shí)間。（2）企業(yè)在美國(guó)的客戶有哪些。

（3）查看公司輸美的產(chǎn)品包裝標(biāo)識(shí)。并詢問(wèn)了有關(guān)產(chǎn)品的保質(zhì)期。

（4）要求提供企業(yè)管理組織架構(gòu)圖。并對(duì)組織架構(gòu)圖上的部門主管人員姓名、職務(wù)了解后用英文進(jìn)行了注明。（5）企業(yè)對(duì)人員的培訓(xùn)情況，培訓(xùn)時(shí)間多長(zhǎng)。

（6）要求企業(yè)提供HACCP計(jì)劃文件及SSOP文件。并讓翻譯人員全部譯成英文版，檢查官保留一份。

（7）工廠對(duì)加工用水的監(jiān)測(cè)情況。并要求提供水樣的檢測(cè)報(bào)告。（8）工廠對(duì)產(chǎn)品的日常檢測(cè)項(xiàng)目有哪些。

（9）水產(chǎn)品原料質(zhì)量的監(jiān)控情況，并要求提供水產(chǎn)品的檢測(cè)報(bào)告。

了解企業(yè)的客戶投訴情況，并提問(wèn)企業(yè)處理客戶投訴的程序。（10）了解企業(yè)的產(chǎn)品追溯情況。

（11）工廠的保安管理情況。提問(wèn)工廠的保安員日常工作范圍和內(nèi)容。

8月4日10：00-16：00（12：00-13：00為吃飯時(shí)間），F(xiàn)DA檢查官對(duì)我 公司的原輔料倉(cāng)庫(kù)、成品庫(kù)、預(yù)冷庫(kù)、急凍庫(kù)各個(gè)生產(chǎn)車間（前處理車間、包制車間、蒸后加工車間進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查。當(dāng)天我司車間安排生產(chǎn)蓮蓉包和豆沙包。以下為檢查官檢查過(guò)程中提出的一些問(wèn)題及審查細(xì)節(jié)，現(xiàn)匯總?cè)缦拢海?）洗手消毒液的成份是什么。要求提供消毒液外包裝標(biāo)簽。消毒液的配制濃度及頻率。

（2）查看了水產(chǎn)品原料加工車間、配料間，面粉處理間，提問(wèn)原料傳送進(jìn)入車間的路線。

（3）車間內(nèi)錄像監(jiān)控管理情況，并了解錄像保存時(shí)間。（4）車間工用具清洗消毒方法。（5）產(chǎn)品的發(fā)酵溫度、時(shí)間。（6）產(chǎn)品的蒸煮溫度、時(shí)間。

（7）產(chǎn)品的預(yù)冷時(shí)間、溫度。并查看了溫度計(jì)。

（8）急凍庫(kù)的溫度。產(chǎn)品的速凍時(shí)間。并提問(wèn)是否有溫度連續(xù)監(jiān)控裝置。（9）金屬檢測(cè)機(jī)的使用情況，并提出現(xiàn)場(chǎng)用測(cè)試片進(jìn)行示范。對(duì)現(xiàn)場(chǎng)的金屬檢測(cè)記錄表進(jìn)行了查看。

（10）查看了成品庫(kù)及溫度，并提問(wèn)是否有溫度連續(xù)監(jiān)控裝置。（11）了解工廠對(duì)原輔料的驗(yàn)收流程。并提問(wèn)待檢暫放原料和不合格原料的處理程序。

（12）查看了水產(chǎn)品原料倉(cāng)庫(kù)，原輔料貯存溫度要求，提問(wèn)有否有連續(xù)監(jiān)控裝置。并對(duì)連續(xù)監(jiān)控裝置（自動(dòng)溫度記錄儀）進(jìn)行了核實(shí)。（13）檢查了有毒有害物品倉(cāng)庫(kù)，并查看了洗手消毒液外包裝上的標(biāo)簽。（14）對(duì)照HACCP計(jì)劃文件，檢查官查看了并保留CCP1、CCP2、CCP3的相關(guān)記錄。（15）對(duì)照SSOP文件，檢查官查看了SSOP文件中附錄的質(zhì)量監(jiān)控記錄。

在整個(gè)審查過(guò)程中，我們對(duì)檢查官提出的要求和問(wèn)題都進(jìn)行了一一回復(fù)，審查結(jié)束后，檢查官對(duì)我們這兩天以來(lái)給予他工作上的配合表示感謝，并對(duì)我們公司的管理狀況口頭上表示了肯定，并告知將會(huì)把這次的審查結(jié)果向FDA總部匯報(bào)。直至檢查結(jié)束，F(xiàn)DA檢查官對(duì)我們公司在書面上或口頭上均沒(méi)有提出不符合項(xiàng)或整改的要求，同時(shí)也沒(méi)有作出審查是否通過(guò)的結(jié)論。

二00九年八月五日