第一篇：FDA檢查指南

美國(guó)FDA關(guān)注的問(wèn)題

1.原料

2.工廠的每日衛(wèi)生檢查

3.HACCP計(jì)劃

4.HACCP計(jì)劃中列明的所有記錄

5.對(duì)出口美國(guó)的途徑、方式、進(jìn)口商的情況也很關(guān)心

6.此外，F(xiàn)DA官員對(duì)培訓(xùn)、加工過(guò)程中的溫度時(shí)間的控制等也表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)年P(guān)注。

FDA HACCP官方驗(yàn)證的內(nèi)容和方法

1.進(jìn)行初次訪談（具備一定資格的官方驗(yàn)證人員要事先了解有關(guān)情況，必要時(shí)進(jìn)行初次訪談。第一次初訪應(yīng)表明你的身份，要確定在檢查期間所涉及的產(chǎn)品，時(shí)間盡可能短。）了解有關(guān)信息，主要包括：

（1）企業(yè)生產(chǎn)加工的食品品種；

（2）當(dāng)天正在加工的產(chǎn)品情況；

（3）HACCP小組成員及培訓(xùn)情況；

（4）被驗(yàn)證企業(yè)制定和實(shí)施食品

HACCP體系、SSOP的情況； 企業(yè)最近一次驗(yàn)證或體系審核情況，特別是存在的問(wèn)題和整改措施。

2.官方驗(yàn)證人員進(jìn)行自己的危害分析

官方驗(yàn)證人員在對(duì)食品生產(chǎn)加工企業(yè)HACCP計(jì)劃驗(yàn)證前本人首先應(yīng)進(jìn)行危害分析，通過(guò)比較，對(duì)企業(yè)危害分析的完整性和準(zhǔn)確性做出判斷

自己的危害分析最好在檢查工廠期間進(jìn)行，檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)的官方驗(yàn)證人員要通過(guò)觀察和交談，盡可能多的收集有關(guān)加工過(guò)程和工廠控制方面的材料。

官方驗(yàn)證人員開(kāi)展危害分析的前提條件：

本人要有食品生產(chǎn)加工及檢驗(yàn)的知識(shí)和工作經(jīng)驗(yàn)；

深入生產(chǎn)實(shí)際，熟悉整個(gè)加工過(guò)程，能主動(dòng)向企業(yè)管理人員和操作人員了解情況。

? 繪制或核查工廠提供的生產(chǎn)工藝流程圖，并對(duì)每一個(gè)工序的描述進(jìn)行核查；

? 觀察生產(chǎn)加工過(guò)程；

? 可以向企業(yè)管理和操作人員了解有關(guān)的一些內(nèi)容；

? 對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程每一工序存在的生物、化學(xué)、物理危害的可能性進(jìn)行分析；

? 了解企業(yè)對(duì)生產(chǎn)加工中可能發(fā)生的危害是否采取了預(yù)防控制措施以控制危害的發(fā)生；

? 官方驗(yàn)證人員進(jìn)行危害分析時(shí)，要特別注意企業(yè)在安全衛(wèi)生方面存在的問(wèn)題。

? 對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中觀察和了解到的信息資料做出評(píng)價(jià)并將有關(guān)信息記錄于危害分析工作單中。

? 對(duì)在生產(chǎn)加工過(guò)程中觀察了了解過(guò)程中確認(rèn)的危害及控制產(chǎn)生質(zhì)疑時(shí)，應(yīng)該查閱有關(guān)法規(guī)、技術(shù)資料或向有關(guān)專家咨詢。對(duì)食品生產(chǎn)加工中的顯著危害、預(yù)防控制措施和關(guān)鍵控制點(diǎn)做出判斷（可利用判斷樹(shù)進(jìn)行），完成自己的危害分析工作單 3.審查評(píng)價(jià)企業(yè)的危害分析和控制措施

將自己的危害分析與工廠的危害分析進(jìn)行比較。要爭(zhēng)取看到工廠的書(shū)面的危害分析。工廠對(duì)顯著危害的判斷可能與自己不同。并需要討論你的判斷并審查工廠是基于何種情況做出此判斷。在這個(gè)階段，相互交流是關(guān)鍵 ? 比較生產(chǎn)工藝流程圖 ? 比較危害分析

? 危害分析存在差異的原因

4.評(píng)價(jià)企業(yè)的HACCP計(jì)劃

? 當(dāng)檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)的官方驗(yàn)證人員就顯著危害達(dá)成一致后，要評(píng)價(jià)工廠書(shū)面的HACCP計(jì)劃。評(píng)價(jià)期間，檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)的官方驗(yàn)證人員要就關(guān)鍵限值和監(jiān)控程序等是否適當(dāng)做出判斷。

? 制定、重新評(píng)估和修改計(jì)劃的人員必須接受過(guò)HACCP原理應(yīng)用方面的培訓(xùn)，或是通過(guò)修完標(biāo)準(zhǔn)的課程，或者擁有相當(dāng)?shù)膶?shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

官方驗(yàn)證人員主要是審查生產(chǎn)加工企業(yè)是否正確的制定和實(shí)施HACCP計(jì)劃

? HACCP計(jì)劃的簽署和發(fā)布實(shí)施必須是企業(yè)的最高負(fù)責(zé)人或更高一級(jí)的職員。

食品生產(chǎn)加工企業(yè)首次制定的HACCP計(jì)劃或計(jì)劃修改或每年審核后都應(yīng)簽署發(fā)布

? HACCP計(jì)劃的簽署和發(fā)布實(shí)施必須是企業(yè)的最高負(fù)責(zé)人或更高一級(jí)的職員。

食品生產(chǎn)加工企業(yè)首次制定的HACCP計(jì)劃或計(jì)劃修改或每年審核后都應(yīng)簽署發(fā)布

對(duì)HACCP計(jì)劃評(píng)價(jià)的技術(shù)要求 分析評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮以下內(nèi)容 : ? 計(jì)劃是否將官方驗(yàn)證企業(yè)危害分析時(shí)確定的關(guān)鍵控制點(diǎn)和顯著危害列入；

? 計(jì)劃是否對(duì)各關(guān)鍵控制點(diǎn)建立了關(guān)鍵限值；

? 計(jì)劃中建立的關(guān)鍵限值是否合理； 計(jì)劃中是否制定了對(duì)關(guān)鍵限值的監(jiān)控程序 ? 分析評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮以下內(nèi)容 : ? 計(jì)劃中的監(jiān)控程序的方式和頻率是否合理；

? 計(jì)劃中對(duì)各關(guān)鍵限值是否建立了糾偏程序；

? 計(jì)劃中所列的糾偏程序是否適用；

? 分析評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮以下內(nèi)容 : ? 計(jì)劃中對(duì)監(jiān)控設(shè)備是否有校準(zhǔn)程序；

? 計(jì)劃中所列的監(jiān)控設(shè)備校準(zhǔn)程序的方法和頻率是否合適；

? 計(jì)劃中是否將用于監(jiān)控、驗(yàn)證的記錄列入； ? 計(jì)劃是否將支持HACCP計(jì)劃的有關(guān)文件列入。對(duì)HACCP計(jì)劃中的危害和關(guān)鍵控制點(diǎn)的審查

? 即使食品生產(chǎn)加工企業(yè)在HACCP計(jì)劃中未將官方驗(yàn)證點(diǎn)人員認(rèn)定的顯著危害和關(guān)鍵控制點(diǎn)列出，但還是應(yīng)按照雙方預(yù)先確定的顯著危害和關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行審查。

? 審查監(jiān)控程序

? 審查記錄

? 審查糾偏措施

? 審查驗(yàn)證程序

5.確定HACCP計(jì)劃是否正確地執(zhí)行

? 檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)的官方驗(yàn)證人員將評(píng)價(jià)工廠HACCP計(jì)劃執(zhí)行的情況。這個(gè)評(píng)價(jià)最好通過(guò)觀察生產(chǎn)線上所發(fā)生的事情來(lái)完成。在一定程度上，這是最初巡查工廠的繼續(xù)。目的是看HACCP計(jì)劃中包含的監(jiān)控程序是否完成和這個(gè)計(jì)劃在執(zhí)行中是否走樣。

? 觀察 ? 詢問(wèn)

? 詢問(wèn)和觀察的目的不僅在于確定生產(chǎn)加工企業(yè)是否正確實(shí)施HACCP計(jì)劃，而且可以向驗(yàn)證人員審查有關(guān)記錄時(shí)提供有價(jià)值的信息。

HACCP計(jì)劃要素的驗(yàn)證 包含以下內(nèi)容： ? 監(jiān)測(cè)監(jiān)控是否按照計(jì)劃規(guī)定進(jìn)行；

? 監(jiān)測(cè)監(jiān)控是否按規(guī)定頻率進(jìn)行；

? 有無(wú)檢測(cè)監(jiān)控設(shè)備；

? 監(jiān)測(cè)監(jiān)控設(shè)備是否處于良好操作狀態(tài)；

? 監(jiān)測(cè)監(jiān)控設(shè)備是否按計(jì)劃規(guī)定校準(zhǔn)；

? 監(jiān)測(cè)監(jiān)控結(jié)果記錄是否及時(shí)準(zhǔn)確。

? 關(guān)鍵限值偏離時(shí)是否采取了糾偏措施。糾偏措施應(yīng)糾正偏離的原因，確保無(wú)不安全食品出售；

? 糾偏措施是否如實(shí)準(zhǔn)確地記錄；

? 其它驗(yàn)證程序，如：是否每周對(duì)成品按規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)； 如果需要，還應(yīng)對(duì)企業(yè)的驗(yàn)證程序是否有準(zhǔn)確的記錄進(jìn)行核查 ? 驗(yàn)證人員抽取成品食品送檢驗(yàn)檢疫機(jī)構(gòu)認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，以驗(yàn)證企業(yè)對(duì)HACCP體系實(shí)施的有效性。

6.審查記錄

? 主要評(píng)價(jià)工廠的HACCP記錄，如監(jiān)控記錄、糾偏記錄、驗(yàn)證記錄等。

? 官方驗(yàn)證人員對(duì)HACCP體系驗(yàn)證時(shí)必須審查相關(guān)記錄，記錄審查最好在驗(yàn)證即將結(jié)束時(shí)進(jìn)行，這可使驗(yàn)證人員在生產(chǎn)加工中能親眼目睹記錄形成的過(guò)程。對(duì)記錄的審查意味著對(duì)HACCP審核工作的即將完成。

? 關(guān)鍵限值的監(jiān)控記錄 ? 糾偏行動(dòng)記錄 ? 驗(yàn)證記錄

? HACCP計(jì)劃的支持性文件資料等記錄 ? 監(jiān)控和糾正記錄

? 驗(yàn)證活動(dòng)的相關(guān)記錄

審查記錄的選擇

? 官方驗(yàn)證人員首先必須選擇足夠數(shù)量的監(jiān)控記錄、糾偏活動(dòng)記錄和驗(yàn)證記錄，對(duì)這些記錄按照以下要求做出評(píng)價(jià)：

? 記錄是否完整、準(zhǔn)確；

? 操作是否符合關(guān)鍵限值；

當(dāng)關(guān)鍵限值偏離時(shí)，是否采取了糾偏行動(dòng)

? 檢測(cè)監(jiān)控設(shè)備是否進(jìn)行了校準(zhǔn)并符合HACCP計(jì)劃的要求，是否對(duì)成品食品及其生產(chǎn)加工過(guò)程的中間品進(jìn)行了檢測(cè)；

? 記錄是否按要求的時(shí)間進(jìn)行審核。

? 官方驗(yàn)證人員選擇某一生產(chǎn)日期的全套記錄包括衛(wèi)生監(jiān)控記錄進(jìn)行審查。

? 官方驗(yàn)證人員應(yīng)當(dāng)選擇當(dāng)天正在生產(chǎn)加工食品的記錄進(jìn)行審查，這樣會(huì)使驗(yàn)證人員了解記錄形成的全過(guò)程。

? 審查記錄的選擇方法：

? 確定所選審查記錄的生產(chǎn)天數(shù)及具體日期，可從最后一次審查開(kāi)始算起，也可從HACCP計(jì)劃開(kāi)始執(zhí)行之日算起。

? 將所先生產(chǎn)日的天數(shù)開(kāi)平方根，即得出驗(yàn)證所需審查記錄的生產(chǎn)日天數(shù)，但所選天數(shù)不得少于12天。

? 將所選的天數(shù)分配到生產(chǎn)的各個(gè)月。

? 在同一個(gè)月內(nèi)應(yīng)選取最不良狀況下的生產(chǎn)日期。

在開(kāi)始審查記錄時(shí)，如果遇到重大問(wèn)題，驗(yàn)證人員應(yīng)從發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的期間大量選取記錄，一直到確定了問(wèn)題所涉及的范圍及問(wèn)題得到解決時(shí)為止。在審查記錄中要對(duì)出現(xiàn)的問(wèn)題加以分析，從而對(duì)問(wèn)題發(fā)生的偶然性或?qū)龠`法事件做出判斷 ? 監(jiān)控記錄的審查 ? 糾偏記錄的審查

? 驗(yàn)證記錄的審查

? 虛假記錄的審查

? 復(fù)印記錄

7.審查企業(yè)的衛(wèi)生監(jiān)控

? 官方驗(yàn)證人員在審查評(píng)價(jià)被驗(yàn)證食品生產(chǎn)加工企業(yè)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SSOP）時(shí)，主要對(duì)衛(wèi)生監(jiān)控、衛(wèi)生糾正、監(jiān)控和糾正的記錄保持等進(jìn)行核查，核查的內(nèi)容至少包括前面講到的SSOP的八個(gè)方面。

8.違反HACCP的報(bào)告

? 主要對(duì)涉及安全衛(wèi)生和HACCP計(jì)劃方面的問(wèn)題應(yīng)特別注意。

? 美國(guó)FDA海產(chǎn)品HACCP法規(guī)（21CFR 123）等。填寫(xiě)不符合項(xiàng)的要求

? 屬實(shí)，即實(shí)際觀察到的。不受個(gè)人意見(jiàn)和假設(shè)影響。報(bào)告實(shí)際的結(jié)論，不能報(bào)告未經(jīng)本人證實(shí)的不可靠的結(jié)論。

? 以簡(jiǎn)明和直接的方式書(shū)寫(xiě)，書(shū)寫(xiě)應(yīng)使接收表格的人員容易理解。

? 與觀察到的潛在問(wèn)題有顯著關(guān)聯(lián)，潛在問(wèn)題應(yīng)有 理由可能發(fā)生。

? 簡(jiǎn)潔，歸納相似的現(xiàn)象以防累贅，重要的是事項(xiàng)（不符合項(xiàng)）的顯著性而非數(shù)量。對(duì)不是顯著的缺陷，可以以口頭方式建議，不必記入報(bào)告。

? 不要寫(xiě)入相關(guān)法規(guī)、規(guī)定的內(nèi)容。

? 當(dāng)觀察記錄特別長(zhǎng)的時(shí)候，應(yīng)首先將缺陷或問(wèn)題放在觀察記錄的開(kāi)頭部分。這樣可以直接突出問(wèn)題而不是把它放在長(zhǎng)篇累牘之中。

如何判斷被驗(yàn)證企業(yè)是否合格？

? 驗(yàn)證中要樹(shù)立體系觀念?？幢或?yàn)證企業(yè)是否在體系上存在重大問(wèn)題？

? 是否是嚴(yán)重地違反法規(guī)或安全衛(wèi)生問(wèn)題？

? 驗(yàn)證人員的經(jīng)驗(yàn)非常重要

? 小組討論的結(jié)果

? 為避免誤判、錯(cuò)判，應(yīng)盡可能地多收集證據(jù)，從各個(gè)方面、各個(gè)角度去論證

第二篇：美國(guó)FDA清洗驗(yàn)證檢查指南

美國(guó)FDA清洗驗(yàn)證檢查指南

Ⅰ.簡(jiǎn)介

對(duì)于清洗程序的驗(yàn)證的討論，已經(jīng)在FDA原料藥檢查指南和生物制品檢查指南中有了簡(jiǎn)要地解釋。這些官方文件明確表達(dá)了清洗驗(yàn)證的期望。

本指南通過(guò)討論一些可接受（或不可接受）的實(shí)例來(lái)建立檢查的連貫性和一致性。同時(shí)我們必須意識(shí)到清洗驗(yàn)證同其他過(guò)程的驗(yàn)證一樣，都有不止一種的方法進(jìn)行驗(yàn)證。最后驗(yàn)證證明，是否有科學(xué)數(shù)據(jù)表明系統(tǒng)確實(shí)如預(yù)期穩(wěn)定，并滿足預(yù)設(shè)規(guī)定的結(jié)果。

這個(gè)指南僅涉及對(duì)設(shè)備化學(xué)殘留物的清洗。

Ⅱ.背景

FDA對(duì)于設(shè)備使用前的清洗沒(méi)有什么新要求，1963GMP規(guī)范中（133.4部分）有以下陳述“設(shè)備***應(yīng)保持清潔和有序的狀態(tài)***”。在1978cGMP規(guī)范的設(shè)備清潔中有非常類似的章節(jié)。當(dāng)然，設(shè)備清洗的主要目的是為了防止藥品的污染和混淆。歷史上，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)由于設(shè)備的清洗和維護(hù)的不充分及不良的灰塵控制系統(tǒng)帶來(lái)總體上的不衛(wèi)生。歷史上來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA更關(guān)注非青霉素類受青霉素類的污染和高活性的類固醇或激素對(duì)藥物的交叉污染。過(guò)去的幾十年里，許多產(chǎn)品由于實(shí)際存在或潛在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消膽胺樹(shù)脂USP制劑的召回事件使FDA對(duì)由于不充分的清洗程序造成的潛在交叉污染更為重視。產(chǎn)品生產(chǎn)中用到的化學(xué)原料藥有低量的中間體和農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑的降解物污染。那個(gè)事件中交叉污染被認(rèn)為來(lái)自回收溶劑的套用過(guò)程?；厥杖軇┑奈廴臼怯捎谌鄙賹?duì)溶劑罐重復(fù)使用的控制。殺蟲(chóng)劑生產(chǎn)過(guò)程中存放回收溶劑的罐子隨后用于存放樹(shù)脂生產(chǎn)過(guò)程中的回收溶劑。公司對(duì)這些溶劑罐未嚴(yán)格管理，對(duì)存放的溶劑未充分檢測(cè)，對(duì)罐子的清洗程序未驗(yàn)證。

殺蟲(chóng)劑污染了的原料藥運(yùn)到另一個(gè)地方提供給第二個(gè)工廠最后加工。這對(duì)后一個(gè)工廠流化床干燥器上用到的捕塵袋造成殺蟲(chóng)劑污染。這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致在這里生產(chǎn)的多個(gè)批次交叉污染，而這里正常情況下沒(méi)有殺蟲(chóng)劑生產(chǎn)。

FDA在1992年對(duì)外國(guó)原料藥廠家發(fā)出進(jìn)口警告，針對(duì)的是用普通設(shè)備生產(chǎn)高活性的類固醇和非類固醇類產(chǎn)品的廠家。這個(gè)公司是一個(gè)生產(chǎn)多種原料藥的廠家。FDA考慮到潛在交叉污染的嚴(yán)重性，可能對(duì)公眾造成嚴(yán)重的健康危害。這個(gè)公司僅僅在最近檢查的時(shí)候開(kāi)始清洗驗(yàn)證程序，而它被FDA認(rèn)為是不合適的。認(rèn)為他們做得不合適的理由之一是公司僅尋找無(wú)前期成份的化合物的證據(jù)。這個(gè)公司通過(guò)沖洗液的TLC測(cè)試證明存在反應(yīng)副產(chǎn)物的殘留和前面過(guò)程的降解物。

Ⅲ.常規(guī)要求

FDA專家希望公司有SOP來(lái)詳細(xì)敘述設(shè)備不同部分的清洗過(guò)程。如果公司用一個(gè)清洗程序清

洗不同批次的同一產(chǎn)品，用不同程序清洗不同的產(chǎn)品，應(yīng)在SOP中予以說(shuō)明。同樣的，如果公司有除去水溶性殘留物的程序和除去非水溶性殘留物的另一種程序，SOP中應(yīng)強(qiáng)調(diào)說(shuō)明使其在執(zhí)行時(shí)明確。原料藥廠可能采用特定設(shè)備用于一些特定的化學(xué)生產(chǎn)過(guò)程，這些化學(xué)過(guò)程能產(chǎn)生難以從設(shè)備上除去的焦油狀或膠質(zhì)的殘留物。流化床干燥器的捕塵袋是設(shè)備的另一個(gè)例子，它們難以清洗并經(jīng)常用于一種特定產(chǎn)品。清潔過(guò)程本身帶來(lái)的任何殘留物（洗滌劑，溶劑等）也必須從設(shè)備上除去。

FDA希望公司有一個(gè)總的關(guān)于如何進(jìn)行清洗驗(yàn)證的書(shū)面計(jì)劃。

總驗(yàn)證計(jì)劃能明確誰(shuí)負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗(yàn)證研究、可接受標(biāo)準(zhǔn)、再驗(yàn)證周期等。

FDA希望公司對(duì)每一個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備預(yù)先準(zhǔn)備專門(mén)的驗(yàn)證方案，以明確取樣程序，運(yùn)用的分析方法及其靈敏性等。

FDA希望公司按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證，并將驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行歸檔。

FDA希望由經(jīng)理批準(zhǔn)的最終驗(yàn)證報(bào)告，闡明清洗程序是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)能充分支持殘留物減少到可接受水平的結(jié)論。

Ⅳ.清洗驗(yàn)證評(píng)價(jià)

第一步關(guān)注驗(yàn)證過(guò)程的客觀性，我們發(fā)現(xiàn)一些公司難以做到這點(diǎn)。常見(jiàn)廠商按照清洗程序大范圍的抽樣和檢測(cè)而沒(méi)有真正地評(píng)價(jià)設(shè)備清洗步驟的有效性。在評(píng)價(jià)清洗程序時(shí)需要強(qiáng)調(diào)幾個(gè)問(wèn)題。例如，怎樣才能說(shuō)一臺(tái)設(shè)備或系統(tǒng)是干凈的？必須用手擦洗嗎？手洗比僅用溶劑清洗在什么方面有效？批與批之間，產(chǎn)品與產(chǎn)品之間手工清洗有何區(qū)別？由于要確定過(guò)程的總體效果，這些問(wèn)題的答案對(duì)于檢查和評(píng)價(jià)清洗程序明顯是很重要的。這些問(wèn)題的答案也能明確可去除的步驟，以提高效率、節(jié)省公司資源。

確定每一臺(tái)設(shè)備清洗程序的數(shù)目。理想的情況下，一臺(tái)設(shè)備或一套系統(tǒng)有一個(gè)清洗程序，但是這將取決于生產(chǎn)的產(chǎn)品和清洗是否在同產(chǎn)品不同批之間（相對(duì)于一個(gè)較長(zhǎng)的生產(chǎn)周期）或不同產(chǎn)品之間。當(dāng)清洗程序僅用于相同產(chǎn)品不同批（或原料藥過(guò)程中相同中間體的不同批）之間時(shí)，公司僅需要滿足設(shè)備“目測(cè)干凈”的標(biāo)準(zhǔn)。這種在批之間的清洗程序不需要驗(yàn)證。

1.設(shè)備設(shè)計(jì)

檢查設(shè)備的設(shè)計(jì)，尤其在那些運(yùn)用半自動(dòng)或全自動(dòng)的在線清洗系統(tǒng)及關(guān)鍵的大型系統(tǒng)中。例如，可以使用無(wú)球閥的潔凈管線。當(dāng)使用非衛(wèi)生球閥時(shí)，清洗很困難，這在原料藥企業(yè)中很普遍。檢查時(shí)如發(fā)現(xiàn)使用后一種設(shè)備，應(yīng)了解操作者在清洗時(shí)是否知道這一設(shè)備的問(wèn)題，針對(duì)這一系統(tǒng)及球閥是否進(jìn)行專門(mén)培訓(xùn)以及培訓(xùn)的水平，是否有清洗經(jīng)驗(yàn)等是非常重要的。也要檢查書(shū)面和驗(yàn)證過(guò)的清洗程序，以確定這類系統(tǒng)是否被專門(mén)說(shuō)明和驗(yàn)證。

在大型系統(tǒng)中，如那些使用長(zhǎng)管線的設(shè)備，要核對(duì)流程圖和管線圖以確定閥門(mén)和清潔SOP。管道和閥門(mén)應(yīng)被標(biāo)記，易被清洗操作員辨認(rèn)。有時(shí)，由于圖上及現(xiàn)場(chǎng)閥門(mén)標(biāo)識(shí)不清楚，不易識(shí)別，易導(dǎo)致不正確的清潔操作。

要現(xiàn)場(chǎng)核對(duì)清洗程序文件中的一個(gè)重要問(wèn)題，確定和控制操作結(jié)束和每個(gè)清潔步驟之間相距的時(shí)間。這對(duì)于外用藥、混懸劑、原料藥的操作尤其重要。殘留物干燥將直接影響清洗的效果。無(wú)論在線清洗系統(tǒng)是否用在過(guò)程設(shè)備的清潔，都應(yīng)該考慮到設(shè)備清洗的微生物檢測(cè)。這包括大量的預(yù)防措施而不是在發(fā)生污染后再去清除。應(yīng)該有一些證據(jù)證明日常清潔和設(shè)備貯存不會(huì)讓微生物繁殖。例如，設(shè)備應(yīng)在貯存前干燥，清洗操作后不允許設(shè)備有淤水。

當(dāng)設(shè)備用作無(wú)菌工藝，或非無(wú)菌工藝，所生產(chǎn)的產(chǎn)品易滋生微生物時(shí)，設(shè)備清潔過(guò)程后須經(jīng)滅菌或消毒程序。而這樣的滅菌或消毒程序超出這個(gè)指南范圍，必須指出，設(shè)備通過(guò)適當(dāng)?shù)那逑春唾A存以控制生物負(fù)載，對(duì)于確保滅菌或消毒程序能取得必要的無(wú)菌保證是很重要的。從無(wú)菌工藝控制熱原的觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)，這尤其重要，因?yàn)樵O(shè)備滅菌程序可能未明顯的滅活或除去熱原。

2．清洗SOP的撰寫(xiě)

程序和文件

對(duì)于驗(yàn)證過(guò)的清洗過(guò)程，應(yīng)檢查程序的細(xì)節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。我們已經(jīng)看過(guò)總的SOPs，并看過(guò)其它一些用于執(zhí)行每一步驟所需的專門(mén)文件類型，如批生產(chǎn)記錄及日志。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決于系統(tǒng)和清洗過(guò)程的復(fù)雜性、操作者的能力和培訓(xùn)程度。

當(dāng)需要較復(fù)雜的清洗程序時(shí)，制定關(guān)鍵的清洗步驟（像原料藥的合成過(guò)程）是重要的。在這方面，關(guān)于設(shè)備本身具體的文件包括誰(shuí)清潔和何時(shí)清潔是必要的。但是，對(duì)于相對(duì)簡(jiǎn)單的清潔操作，執(zhí)行總的清洗程序的文件就夠了。

其他因素如清洗歷史、清洗后殘留物水平和測(cè)試結(jié)果的可變性都會(huì)決定要求的文件數(shù)量。例如，在執(zhí)行認(rèn)為是可接受的清洗程序后殘留物檢測(cè)數(shù)據(jù)變化，則必須進(jìn)一步建立更有效的程序且使操作者可執(zhí)行。適當(dāng)評(píng)價(jià)是需要的，當(dāng)操作者操作存在問(wèn)題時(shí)，要求有更多的文件（指南）和培訓(xùn)。

3.分析方法

應(yīng)確定用來(lái)測(cè)定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。隨著分析技術(shù)的進(jìn)展，生產(chǎn)和清潔過(guò)程的殘留物能在很低的水平檢測(cè)出來(lái)。如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒(méi)有殘留污染。這僅意味著樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測(cè)限低。公司應(yīng)在取樣確實(shí)能覆蓋設(shè)備表面污染的情況下做挑戰(zhàn)分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。這在得出結(jié)論前是必要的。一種不好的取樣技術(shù)也可以導(dǎo)致反面的結(jié)果。（見(jiàn)下文）

4.取樣

通常有兩種取樣方法可被接受。最可取的是從設(shè)備表面直接取樣。另一種方法用沖洗溶液法。a.直接表面取樣-確定使用的取樣材料類型和對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。如用于刷條的粘合劑被發(fā)現(xiàn)能干擾樣品的分析。因此，在早期驗(yàn)證時(shí)，要確保取樣媒介和溶劑（溶媒中提取用）是適當(dāng)?shù)募耙资褂玫摹?/p>

直接取樣的優(yōu)點(diǎn)是能評(píng)價(jià)最難清洗和易接近的區(qū)域，從而建立每個(gè)給定表面區(qū)域上的污染物或殘留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的殘留物能通過(guò)這種物理方式取樣。

b.沖洗溶液取樣-使用沖洗溶液取樣的兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能在更大表面取樣，不易進(jìn)入的系統(tǒng)或不能常規(guī)拆卸取樣的系統(tǒng)可以被取樣和評(píng)價(jià)。

沖洗取樣的缺點(diǎn)是殘留物或污染不能被溶解或可能在設(shè)備里結(jié)垢時(shí)不能被評(píng)價(jià)。相似的情況也發(fā)生在“死角”。死角清洗的評(píng)價(jià)中，尤其對(duì)于有干燥殘留物，不能通過(guò)沖洗水去判斷是否干凈，而是應(yīng)該用目測(cè)。

檢查發(fā)現(xiàn)當(dāng)清洗驗(yàn)證時(shí)直接測(cè)沖洗水殘留物和污染情況。僅測(cè)試沖洗水的水質(zhì)（在簡(jiǎn)要測(cè)試中確實(shí)遇到）而不測(cè)試其中潛在的污染是不可接受的。

c.常規(guī)生產(chǎn)過(guò)程控制

監(jiān)測(cè)-間接取樣，當(dāng)清洗程序被驗(yàn)證過(guò)，這對(duì)常規(guī)檢測(cè)是有價(jià)值的，如電導(dǎo)率測(cè)試。對(duì)原料藥廠家尤其如此，其中反應(yīng)器、離心機(jī)和大型設(shè)備間的管線只能沖洗液取樣。任何間接測(cè)試方法必須與設(shè)備情況相關(guān)。在驗(yàn)證中，公司應(yīng)對(duì)間接測(cè)試中不潔凈設(shè)備測(cè)試得出的不合格結(jié)果進(jìn)行歸檔。

V.限度的建立

FDA不會(huì)去設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)或方法來(lái)決定一個(gè)清洗程序是否被驗(yàn)證。因?yàn)檎麄€(gè)原料藥和制劑工業(yè)中使用的設(shè)備和產(chǎn)品具有廣泛的多樣性，這樣做尤其不現(xiàn)實(shí)。公司建立殘留物限度的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在廠商對(duì)涉及物料了解的邏輯基礎(chǔ)上，而且是實(shí)際的，可行的，可證實(shí)的。為了制定合理的限度，定義分析方法的靈敏性是重要的。工業(yè)界已在文獻(xiàn)提出一些限度要求，包括分析檢測(cè)水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治療劑量和感官水平如無(wú)可見(jiàn)殘留物。

核對(duì)建立限度的方式。不像制劑的化學(xué)殘留鑒定是已知的（如活性物質(zhì)，非活性物質(zhì)，降解物質(zhì)），原料藥過(guò)程有部分反應(yīng)物和多余的副產(chǎn)物可能無(wú)法用化學(xué)鑒定。在建立殘留限度中，僅關(guān)注主要的反應(yīng)物是不夠的，因?yàn)槠渌鞣N化學(xué)成分可能更難去除。除化學(xué)分析以外有些情況需要薄層掃描。在原料藥的生產(chǎn)工藝中，尤其是高活性的化學(xué)品如一些類固醇，如果設(shè)備不專用就要考慮副產(chǎn)物。檢查的目的是確保任何限度的基礎(chǔ)是科學(xué)公正的。

VI．其他問(wèn)題

a.安慰劑產(chǎn)品

為了評(píng)價(jià)和驗(yàn)證清洗程序，一些廠家在設(shè)備中生產(chǎn)一批安慰劑產(chǎn)品，基本上是按照原藥物同樣的操作參數(shù)生產(chǎn)。安慰劑批次的取樣就為了測(cè)試殘留的污染物。但是，我們記錄幾個(gè)重要的問(wèn)題，當(dāng)使用安慰劑產(chǎn)品驗(yàn)證清洗程序時(shí)這些是需要指出的。

不能保證污染物在整個(gè)系統(tǒng)中分散的一致。例如，如果出口閥或攪拌機(jī)的槳被污染了，污染物可能不會(huì)均勻分散在安慰劑中，它最可能集中在批次的最開(kāi)始排出的部分。此外，如果污染物或殘留物是大顆粒的，它可能不能均勻分散在安慰劑中。

一些公司假設(shè)殘留污染物在設(shè)備表面均勻的逐漸減少，這也是錯(cuò)誤的結(jié)論。最終，檢測(cè)效果也隨著污染物的稀釋極大的降低。因?yàn)檫@樣的問(wèn)題，沖洗和擦拭取樣應(yīng)與安慰劑的方法相結(jié)合進(jìn)行。

b.清潔劑

如果清潔中使用清潔劑或肥皂試檢測(cè)殘留物時(shí)，判斷和分析將變得很困難。在清潔劑的使用中最常見(jiàn)問(wèn)題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不能提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。對(duì)于產(chǎn)品殘留，生產(chǎn)商評(píng)價(jià)清洗程序去除殘留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于產(chǎn)品殘留，我們希望清潔后沒(méi)有清潔劑存在（或者嚴(yán)格分析方法-很低）。清潔劑不是生產(chǎn)過(guò)程的一個(gè)部分，僅在清洗過(guò)程中添加到清潔設(shè)備中。因此，它們應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

c.測(cè)試到清潔

應(yīng)檢查和評(píng)價(jià)測(cè)試水平與再測(cè)試結(jié)果，因?yàn)闇y(cè)試到清潔被一些廠商作為概念使用。他們測(cè)試，再取樣，再測(cè)試設(shè)備或系統(tǒng)直至達(dá)到可接受的殘留物水平。對(duì)于已做過(guò)清洗程序的系統(tǒng)或設(shè)備，不應(yīng)該再取樣，這僅在很少的情況下被接受。連續(xù)的再測(cè)試和再取樣是能表明清洗程序沒(méi)有被驗(yàn)證，因?yàn)檫@些再測(cè)試實(shí)際記錄了無(wú)效的清洗程序、不可接受的殘留物和污染物的存在。

出處：浙江藥品認(rèn)證中心

作者：不詳

注釋：這份文件是檢查員和其他FDA人員的參考資料。這份文件不約束FDA，不授予任何人任何權(quán)力、特權(quán)、利益或豁免權(quán)。僅供學(xué)習(xí)參考

第三篇：FDA微生物化驗(yàn)室的檢查指南翻譯稿（推薦）

微生物化驗(yàn)室的檢查指南

質(zhì)檢化驗(yàn)室的檢查指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了有關(guān)化學(xué)分析方面的內(nèi)容，對(duì)于微生物檢查的內(nèi)容涉及比較少，本文將作為化驗(yàn)室檢查中對(duì)微生物檢查方面的指南。對(duì)于任何一次質(zhì)檢室的檢查，我們都建議需要有熟悉這方面知識(shí)的分析學(xué)家或者微生物學(xué)家參與檢查。

由于種種理由，我們發(fā)現(xiàn)一些外用制劑、滴鼻劑和吸入劑會(huì)產(chǎn)生微生物污染的問(wèn)題。但USP中有關(guān)微生物檢測(cè)的章節(jié)<1111>對(duì)此方面只提到了“對(duì)于非無(wú)菌藥品的微生物特性，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品用途、產(chǎn)品特性以及對(duì)使用者產(chǎn)生的潛在危害進(jìn)行評(píng)價(jià)”。USP建議對(duì)某些種類的藥品應(yīng)進(jìn)行微生物污染總數(shù)及微生物鑒定方面的檢測(cè)。例如，對(duì)植物藥、動(dòng)物藥和某些礦物藥應(yīng)進(jìn)行沙門(mén)氏菌的檢測(cè)，對(duì)口服液應(yīng)進(jìn)行大腸桿菌的檢測(cè)，對(duì)外用制劑應(yīng)進(jìn)行綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌的檢測(cè)，對(duì)供直腸、尿道或陰道用的制劑應(yīng)進(jìn)行酵母菌和霉菌的檢測(cè)。在藥典的一些各論中也包括了特定的微生物限度要求。

作為藥品微生物污染可接受水平和類型的總指南，F(xiàn)DA藥物局的Dunnigan博士對(duì)微生物所產(chǎn)生的健康危害作了評(píng)論。在1970年，他指出使用被革蘭氏陰性菌污染的外用制劑會(huì)產(chǎn)生中度到重度的健康為害。通過(guò)文獻(xiàn)的報(bào)道及我們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多種感染都與外用制劑的革蘭氏陰性菌污染有關(guān)。最典型的例子就是幾年前在麻薩諸塞州的一家醫(yī)院發(fā)生的洋蔥假單胞菌污染聚維酮碘事件。

因此，每家公司都應(yīng)該為他們的非無(wú)菌藥品制定微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。USP微生物限度章節(jié)<61>也提供了檢測(cè)一些微生物的方法，但并不包括所有的致病菌。例如，在外用制劑或者滴鼻劑中如存在大量的洋蔥假單胞菌會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害，但是，在USP中卻未能提供鑒別該微生物的方法。

有關(guān)這個(gè)問(wèn)題的相應(yīng)例子還有對(duì)間羥異丙腎上腺素吸入劑的召回事件。USPXXII專論中規(guī)定對(duì)這種產(chǎn)品不需要進(jìn)行微生物檢測(cè)。但FDA將被唐菖蒲假單胞菌污染的間羥異丙腎上腺素吸入劑作為I類召回。不良反應(yīng)評(píng)估指出這些污染菌對(duì)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)非常大，并且對(duì)患有慢性阻塞性呼吸道疾病、囊腫性纖維化和免疫功能低下的病人具有潛在的生命威脅。然而，藥典中有關(guān)微生物限度檢測(cè)章節(jié)中介紹的方法并不能檢測(cè)出這種細(xì)菌。

現(xiàn)行的USP微生物限度章節(jié)<61>規(guī)定微生物檢測(cè)要進(jìn)行復(fù)測(cè)，但是現(xiàn)在也有人建議應(yīng)取消這一規(guī)定。與其他檢測(cè)一樣，對(duì)初測(cè)的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行回顧和檢查。微生物污染不會(huì)均勻的分布在一批產(chǎn)品或取樣的樣品中，在一個(gè)樣品發(fā)現(xiàn)微生物，而在另一個(gè)樣品中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)微生物并不會(huì)對(duì)最初的檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響。復(fù)測(cè)的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行回顧和評(píng)價(jià)，但是更應(yīng)該強(qiáng)調(diào)復(fù)測(cè)方法的基本原理和合理性。

為了分離出產(chǎn)品中的微生物，F(xiàn)DA實(shí)驗(yàn)室與許多藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室一樣，采用一些含有抑制劑如吐溫或卵磷脂的培養(yǎng)基。這種培養(yǎng)基能使產(chǎn)品中的防腐劑失效，并能為已受損的或生長(zhǎng)緩慢的微生物細(xì)胞提供更好的生長(zhǎng)環(huán)境。其它一些生長(zhǎng)參數(shù)如較低的培養(yǎng)溫度和較長(zhǎng)的培養(yǎng)時(shí)間（至少5天）也能為受損細(xì)胞和生長(zhǎng)緩慢的細(xì)胞提供更好的生長(zhǎng)環(huán)境。

例如，F(xiàn)DA實(shí)驗(yàn)室采用《細(xì)菌分析指南》第6章中的化妝品檢測(cè)方法來(lái)鑒別污染非無(wú)菌藥品的微生物。這種方法包括在改良的letheen肉湯中進(jìn)行微生物的聚集。經(jīng)培養(yǎng)后，在血瓊脂和麥康凱瓊脂培養(yǎng)皿中作進(jìn)一步的鑒別。這個(gè)鑒別方法要求FDA的微生物學(xué)家對(duì)所有潛在的致病菌的復(fù)蘇進(jìn)行最優(yōu)化處理，并對(duì)復(fù)蘇后的微生物進(jìn)行計(jì)數(shù)和分類。這種方法的另外一個(gè)重要的作用就是用來(lái)確定在所有使用的培養(yǎng)基中微生物的生長(zhǎng)特性。

選擇合適的中和劑很大程度上決定于產(chǎn)品的防腐劑及處方組成。如果在增菌培養(yǎng)肉湯中有菌落生長(zhǎng)，那么應(yīng)將該菌落轉(zhuǎn)移到更具有選擇性的瓊脂培養(yǎng)基或者合適的增菌瓊脂中繼續(xù)培養(yǎng)，這對(duì)于接下來(lái)的微生物鑒別是很有必要的。

微生物檢測(cè)應(yīng)包括對(duì)細(xì)菌總數(shù)測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的菌落進(jìn)行鑒別，而且，這種鑒別應(yīng)不僅僅局限于USP規(guī)定的鑒別方法。

對(duì)細(xì)菌總數(shù)測(cè)試和增菌測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的菌落數(shù)進(jìn)行鑒別的重要性取決于產(chǎn)品本身及預(yù)期用途。如果在檢測(cè)口服固體制劑如片劑時(shí)，可以允許在微生物污染水平較高時(shí)才進(jìn)行微生物的鑒別。但是，對(duì)于其它制劑，如外用制劑，吸入劑或者滴鼻劑，一旦在細(xì)菌總數(shù)測(cè)試和增菌測(cè)試中發(fā)現(xiàn)有菌落存在，就應(yīng)該立即進(jìn)行微生物鑒別。

Ⅲ 設(shè)施、設(shè)備和培養(yǎng)基

檢查開(kāi)始前應(yīng)對(duì)分析方法進(jìn)行回顧，并檢查用來(lái)培養(yǎng)微生物的培養(yǎng)皿和試管（對(duì)防止培養(yǎng)皿和試管被微生物污染應(yīng)有警示說(shuō)明）。要特別值得注意的是，復(fù)測(cè)項(xiàng)目是否形成文件，對(duì)微生物污染調(diào)查中的特殊項(xiàng)目是否確定。這些內(nèi)容在回顧陽(yáng)性結(jié)果的分析過(guò)程（產(chǎn)品因素或環(huán)境因素）都應(yīng)該進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)該要求對(duì)前一天的培養(yǎng)皿和培養(yǎng)基進(jìn)行觀察，并與之前的記錄進(jìn)行比較。對(duì)用于滅菌的壓力蒸汽滅菌鍋進(jìn)行檢查。壓力蒸汽滅菌鍋不能將蒸汽替代為無(wú)菌過(guò)濾空氣，因此，對(duì)于密封的瓶裝培養(yǎng)基來(lái)說(shuō)，這是沒(méi)有問(wèn)題的。但是對(duì)于非密封性的培養(yǎng)器皿來(lái)說(shuō)，非無(wú)菌空氣就有可能會(huì)污染培養(yǎng)基。另外，滅菌時(shí)間少于規(guī)定時(shí)間也會(huì)使培養(yǎng)介質(zhì)滅菌不徹底，引起檢測(cè)結(jié)果的假陽(yáng)性。這些問(wèn)題在工作量大的實(shí)驗(yàn)室中是普遍存在的。

過(guò)熱會(huì)引起培養(yǎng)基中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)變性或燒焦，因此應(yīng)對(duì)壓力蒸汽滅菌器的溫度進(jìn)行檢查。溫度應(yīng)低于上述強(qiáng)調(diào)的微生物的最佳復(fù)原溫度。對(duì)于假陽(yáng)性結(jié)果的出現(xiàn)，最明顯的問(wèn)題就是不能區(qū)分這個(gè)結(jié)果是由操作疏忽導(dǎo)致的微生物污染引起的還是由樣品的實(shí)際污染引起的。

IV 無(wú)菌檢測(cè)

在1991年11月10日，F(xiàn)DA公布了一篇有關(guān)無(wú)菌生產(chǎn)制劑和最終滅菌制劑生產(chǎn)的議案。其中列舉了一些無(wú)菌生產(chǎn)，但受到污染或者有可能被污染，后來(lái)被召回的一些制劑的名單。大多數(shù)對(duì)這些召回產(chǎn)品的調(diào)查都是從最初的無(wú)菌檢測(cè)失敗開(kāi)始的。FDA對(duì)廠家的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、調(diào)查和失誤的調(diào)查，以及產(chǎn)品質(zhì)量事故的證據(jù)（無(wú)菌檢測(cè)失?。?，最終導(dǎo)致了產(chǎn)品的召回。

USP指出用于做無(wú)菌檢測(cè)的設(shè)施應(yīng)與用于生產(chǎn)的設(shè)施相同。USP中提到“與無(wú)菌生產(chǎn)的設(shè)施一樣，用于無(wú)菌檢測(cè)的設(shè)施也應(yīng)進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)和塵埃粒子監(jiān)測(cè)”。對(duì)無(wú)菌檢測(cè)設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到潔凈服和緩沖間。環(huán)境監(jiān)測(cè)和潔凈服應(yīng)與產(chǎn)品生產(chǎn)的相一致。

由于在做無(wú)菌檢測(cè)過(guò)程中要處理大量的產(chǎn)品和培養(yǎng)基，我們建議應(yīng)實(shí)地檢查無(wú)菌檢測(cè)的操作，不過(guò)許多公司都會(huì)以當(dāng)場(chǎng)操作會(huì)引起操作人員緊張為由阻止檢查。檢查組應(yīng)該特別注意那些會(huì)對(duì)正常的操作環(huán)境產(chǎn)生破壞的操作，雖然這些方面還不足以使這部分的檢查不合格。

檢查無(wú)菌檢測(cè)過(guò)程的一個(gè)重要方面就是檢查初次實(shí)驗(yàn)中結(jié)果為陽(yáng)性的那些記錄。索要一份陽(yáng)性結(jié)果檢測(cè)的清單有助于檢查生產(chǎn)和控制記錄以及調(diào)查報(bào)告。對(duì)那些高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌灌裝制劑，尤其要檢查檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的批次及對(duì)此展開(kāi)的調(diào)查研究記錄。當(dāng)無(wú)菌灌裝制劑的初次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，生產(chǎn)廠家如不能確定是由無(wú)菌檢測(cè)控制過(guò)程引起的，那么是很難確?？梢詫a(chǎn)品正常放行。應(yīng)檢查使用陰性對(duì)照的過(guò)程。陰性對(duì)照對(duì)于無(wú)菌檢測(cè)來(lái)說(shuō)是很重要的。陰性對(duì)照最好是采用已高溫滅菌或輻照滅菌的樣品作為對(duì)照組。或者，也可以采用在培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中灌裝安瓶或小瓶的方法。

要特別注意那些生產(chǎn)無(wú)菌灌裝制劑卻從來(lái)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)初次無(wú)菌檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果的廠家，因?yàn)檫@種情況是很少見(jiàn)的。如果真的出現(xiàn)這種情況，那么他們的記錄很有可能是偽造的。同樣，無(wú)陽(yáng)性結(jié)果也有可能是該檢測(cè)方法未對(duì)產(chǎn)品或防腐劑本身對(duì)細(xì)菌的抑制作用進(jìn)行驗(yàn)證。

應(yīng)檢查自動(dòng)操作系統(tǒng)或者隔離系統(tǒng)，如La Calhene公司的無(wú)菌隔離系統(tǒng)。這些設(shè)備可以達(dá)到無(wú)人操作。如果在這種系統(tǒng)中操作的無(wú)菌檢測(cè)結(jié)果仍為陽(yáng)性，那么即使通過(guò)復(fù)驗(yàn)也很難將產(chǎn)品放行，尤其在陰性對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果為陰性的情況下。

應(yīng)對(duì)樣品的培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)，有關(guān)這個(gè)方面的規(guī)定最近剛被確實(shí)。USP規(guī)定無(wú)菌檢測(cè)樣品至少要培養(yǎng)7天，有人建議將時(shí)間延長(zhǎng)至14天。樣品培養(yǎng)時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)該由產(chǎn)品的性能和無(wú)菌檢測(cè)的方法決定。7天有可能是不夠的，尤其是當(dāng)有生長(zhǎng)緩慢的菌存在的時(shí)候。應(yīng)對(duì)培養(yǎng)基灌裝、檢測(cè)環(huán)境、和無(wú)菌測(cè)試的結(jié)果進(jìn)行回顧，確保不存在生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌。同樣，要對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)的方法進(jìn)行比較，確定是否符合經(jīng)核準(zhǔn)的或待申請(qǐng)的列表上的方法。

V 方法學(xué)與驗(yàn)證

要明確無(wú)菌檢測(cè)方法的出處。生產(chǎn)廠商會(huì)參考許多種方法，包括USP，BAM和其它微生物參考資料。實(shí)際上是不可能對(duì)所有的致病菌的檢測(cè)方法都進(jìn)行完全的驗(yàn)證。不過(guò)，檢測(cè)方法最好要確保樣品中的抑菌劑能被中和。

在檢查過(guò)程中，也包括批準(zhǔn)前的檢查，應(yīng)對(duì)微生物檢測(cè)的方法學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，檢測(cè)方法應(yīng)能鑒別出洋蔥假單胞菌或其他假單胞菌等致病菌屬。在進(jìn)行批準(zhǔn)前的檢查時(shí)，應(yīng)將現(xiàn)場(chǎng)使用的方法與企業(yè)申報(bào)資料時(shí)所報(bào)的方法進(jìn)行比較。同時(shí)也要確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室是否有做這些實(shí)驗(yàn)需要的設(shè)備，這些設(shè)備是否可用，在做實(shí)驗(yàn)的期間的狀態(tài)是否良好。

USP規(guī)定可以采用其它方法代替藥典中規(guī)定的方法，但是要經(jīng)過(guò)詳細(xì)的驗(yàn)證證明兩種方法具有等同性或者比規(guī)定的方法更好。

在制備培養(yǎng)基時(shí)會(huì)使用到脫水的培養(yǎng)基，應(yīng)對(duì)制備好的培養(yǎng)基定期做微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。其中包括USP中的微生物指示劑，還有正常菌種。培養(yǎng)基的制備過(guò)程、滅菌（過(guò)熱）過(guò)程和儲(chǔ)存過(guò)程都會(huì)影響到培養(yǎng)基培養(yǎng)微生物的能力。這些問(wèn)題在檢查時(shí)都應(yīng)引起重視，同時(shí)對(duì)于一個(gè)管理良好的微生物實(shí)驗(yàn)室來(lái)說(shuō)，也應(yīng)充分考慮到這些因素。

VI 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)

微生物測(cè)試結(jié)果可以寫(xiě)在實(shí)驗(yàn)日志或者活頁(yè)紙上，并進(jìn)行分析。不過(guò)一些生產(chǎn)企業(yè)不能提供表格、匯總或者其它反應(yīng)微生物測(cè)試結(jié)果的打印物，在進(jìn)行鑒別潛在存在的微生物問(wèn)題時(shí)這些數(shù)據(jù)是要用來(lái)作回顧分析的。當(dāng)數(shù)據(jù)的匯總沒(méi)有時(shí)，檢查組應(yīng)檢查足夠多的數(shù)據(jù)對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果和質(zhì)量控制進(jìn)行匯總評(píng)價(jià)。

一些實(shí)驗(yàn)室利用預(yù)先打印好的表格來(lái)記錄測(cè)試數(shù)據(jù)，檢查過(guò)程中也有實(shí)驗(yàn)室指出只能在單個(gè)的批記錄里才能看到微生物檢測(cè)數(shù)據(jù)。然而，大多數(shù)情況是，預(yù)先印好的表格有很多復(fù)印件。一些企業(yè)采用日志本的方式來(lái)記錄數(shù)據(jù)，對(duì)這些日志本也應(yīng)進(jìn)行檢查。

另外，許多企業(yè)還配備了自動(dòng)化的微生物鑒別系統(tǒng)。這類系統(tǒng)所進(jìn)行的測(cè)試及鑒別的日志對(duì)于處理潛在微生物問(wèn)題時(shí)也是很有用處的。

注射劑生產(chǎn)廠家常常會(huì)采用這種自動(dòng)化的微生物鑒別系統(tǒng)，可以與環(huán)境、水處理系統(tǒng)和人員進(jìn)行有效隔離。

巴爾的摩實(shí)驗(yàn)室的微生物學(xué)家是使用自動(dòng)化微生物分析系統(tǒng)的專家。他們是首批使用此類設(shè)備的FDA實(shí)驗(yàn)室，并且在對(duì)這些儀器的驗(yàn)證上有豐富的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于這類分析系統(tǒng)的信息和問(wèn)題可以直接聯(lián)系巴爾的摩的實(shí)驗(yàn)室。如有些廠家使用大型的這類設(shè)備，就應(yīng)該派巴爾的摩的實(shí)驗(yàn)室的人員參與檢查。

VII 質(zhì)量管理

分析和解釋微生物檢測(cè)數(shù)據(jù)是確定檢測(cè)結(jié)果中比較困難的一個(gè)方面，要求在微生物學(xué)方面有很豐富的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。要理解微生物檢測(cè)的方法，更重要的是要理解該方法存在的局限性，而這往往又是難度比較大的。例如，生產(chǎn)廠家發(fā)現(xiàn)在天然藥物的口服制劑中存在較大量的E.cloacae菌，由于他們沒(méi)有檢測(cè)出大腸桿菌，就將該批藥品放行了。FDA檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)在這批的大多數(shù)樣品中發(fā)現(xiàn)E.cloacae菌，在一個(gè)樣品中甚至發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌。在這個(gè)案例中，該企業(yè)沒(méi)有認(rèn)識(shí)到微生物的污染是不均一的，微生物測(cè)試方法是存在缺陷的，而在做鑒別測(cè)試時(shí)，其它微生物的存在會(huì)掩蓋特定的微生物。檢查時(shí)應(yīng)了解樣品中發(fā)現(xiàn)的微生物和可能存在的致病菌的關(guān)系。例如，如果操作過(guò)程中有E.cloacae菌存在，那么也有可能會(huì)存在指示劑能檢測(cè)出的致病菌存在。生物學(xué)家應(yīng)考慮一些因素如方法學(xué)、微生物在樣品中的生長(zhǎng)狀態(tài)、其它的一些與微生物分析有關(guān)的基礎(chǔ)性因素來(lái)評(píng)價(jià)這些潛在的因素。

應(yīng)評(píng)價(jià)外部委托實(shí)驗(yàn)室的管理程序來(lái)審計(jì)他們的工作質(zhì)量。VIII．委托檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室

許多生產(chǎn)廠家會(huì)委托私人或者獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行微生物檢測(cè)。由于這些實(shí)驗(yàn)室只僅限于完成廠家要求的項(xiàng)目，因此要確定一份給委托實(shí)驗(yàn)室的特定的操作要求。應(yīng)評(píng)價(jià)這些要求能保證必要的測(cè)試都能夠進(jìn)行。例如，在最近一次檢查中，產(chǎn)品為局部外用藥，要求做的檢測(cè)項(xiàng)目為細(xì)菌總數(shù)和USP規(guī)定的指示微生物測(cè)試。委托實(shí)驗(yàn)室就只做了這些測(cè)試，卻沒(méi)有從產(chǎn)品的預(yù)期用途出發(fā)尋找有可能存在的其它致病菌。

委托實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)后應(yīng)提供檢測(cè)報(bào)告，但是不管檢測(cè)結(jié)果是合格的還是不合格的，常常會(huì)存在委托實(shí)驗(yàn)室不能提供完整的檢測(cè)報(bào)告的現(xiàn)象。因此，應(yīng)對(duì)檢測(cè)結(jié)果尤其是有額外測(cè)試或者復(fù)測(cè)的項(xiàng)目進(jìn)行檢查。

委托實(shí)驗(yàn)室或者生產(chǎn)廠家必須進(jìn)行抑菌/抑真菌測(cè)試。這些測(cè)試結(jié)果必須為陰性，否則任何無(wú)菌測(cè)試的結(jié)果都是無(wú)效的。

第四篇：FDA工廠檢查心得

FDA工廠檢查心得

FDA工廠檢查是美國(guó)FDA對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的調(diào)查。檢查對(duì)象是所有在美國(guó)境內(nèi)銷售醫(yī)療器械的制造商，包括美國(guó)內(nèi)和國(guó)外的制造商。由美國(guó)FDA派出檢查官員到醫(yī)療器械實(shí)際生產(chǎn)場(chǎng)所，執(zhí)行對(duì)工廠檢查，以確定被檢查的工廠是否符合QSR法規(guī)的要求。

在這里對(duì)FDA的工廠檢查談一點(diǎn)感受。

一、企業(yè)必須按FDA QSR的要求編制質(zhì)量手冊(cè)和相關(guān)的程序文件及第三層次文件，要充分了解和理解法規(guī), 制定既符合要求又實(shí)用的體系文件。最最重要的是要切實(shí)地執(zhí)行這些文件，整理相關(guān)的歷史記錄和資料，工作必須嚴(yán)謹(jǐn)，不得浮于表面。做一項(xiàng)工作，首先要問(wèn)自己為什么做？怎么做？誰(shuí)來(lái)做？什么時(shí)間做（包括完成的時(shí)間）？

二、FDA檢查重點(diǎn)：評(píng)審文件；按QSIT方法——基于7個(gè)子系統(tǒng)

4個(gè)主要子系統(tǒng)（管理、設(shè)計(jì)、糾正預(yù)防、生產(chǎn)過(guò)程）；3個(gè)支持子系統(tǒng)（文件、物料、生產(chǎn)工具和設(shè)備控制）；FDA檢查工作時(shí)會(huì)以點(diǎn)帶面，抓住一點(diǎn)，可在一個(gè)問(wèn)題上幾個(gè)來(lái)回，也可能檢查整個(gè)公司的質(zhì)量管理體系。

三、在FDA官員來(lái)工廠檢查前公司內(nèi)部應(yīng)進(jìn)行多次的核查和確認(rèn)；對(duì)任何公司來(lái)說(shuō)，通過(guò)FDA驗(yàn)廠最重要的條件是自己要嚴(yán)格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和作業(yè)流程，文件編制合理性及可操作性當(dāng)然重要，檢查官員對(duì)有文件不執(zhí)行最反感。這樣的事情肯定會(huì)上Form483。

四、FDA對(duì)工藝過(guò)程特別是特殊過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證(Validation)非常重視。但他們更注重過(guò)程控制，應(yīng)該有的作業(yè)指導(dǎo)書(shū)一定要準(zhǔn)備好；至少要有懂行的人陪同，萬(wàn)一缺少文件，這時(shí)就*懂行的人員臨場(chǎng)發(fā)揮，只要能說(shuō)出你們實(shí)際操作、控制的方法，能說(shuō)服檢查官，一般也過(guò)得去，觀察項(xiàng)可能會(huì)有，但不太會(huì)作為不符合項(xiàng)，這一點(diǎn)他們到不死板。

五、FDA非常重視對(duì)生產(chǎn)記錄的檢查，對(duì)原材料的入庫(kù)、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過(guò)程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

六、FDA檢查官對(duì)不合格品和顧客投訴的控制及處理方法、過(guò)程及相關(guān)的記錄非常關(guān)注。這方面的準(zhǔn)備務(wù)必充分，來(lái)不得半點(diǎn)馬虎，在這里利嘴巧舌不管用，必須得有真實(shí)的證據(jù)。

七、接待人員回答提問(wèn)要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答，可以先查文件，幾個(gè)人商量定下來(lái)再回答。更不要“靈機(jī)一動(dòng)”，以為自己應(yīng)付得了，接下來(lái)的問(wèn)題可能會(huì)讓你目瞪口呆。我曾看到過(guò)報(bào)道： FDA檢查官在工廠檢查時(shí)問(wèn)：你們的文件看起來(lái)怎么很新啊，回答人員靈機(jī)一動(dòng)：哦，我們的文件均用塑料文件袋保管的。檢查官也不再說(shuō)什么了，可到了最后一天，檢查官突然說(shuō)：我在你們工廠檢查了4天，可我從沒(méi)有看見(jiàn)你們遞給我的文件使用塑料文件袋保管的。到了這時(shí)你還有什么話說(shuō)？

八、檢查結(jié)果：什么都沒(méi)有得到，這是最好的情況，但這恐怕不太可能。能接到無(wú)批評(píng)的483表（無(wú)不合格項(xiàng)，只有觀察項(xiàng)）已經(jīng)是相當(dāng)不錯(cuò)；到于做得不夠好的企業(yè)也許會(huì)接到有批評(píng)的483表，這就危險(xiǎn)啦，它可能導(dǎo)致：警告信（Warning letter）、自動(dòng)滯留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

所以，凡是接美國(guó)FDA通知要來(lái)工廠的企業(yè)務(wù)請(qǐng)注意，需要全公司員工的非常重視，全員動(dòng)員，全力準(zhǔn)備，將可能出現(xiàn)的不符合減到最少，才能避免接到警告信

第五篇：Peter Baker 和FDA 檢查

Peter Baker 和FDA 檢查---沒(méi)啥秘密的揭秘

2016-11-03

Peter Baker，一個(gè)外國(guó)人，不遠(yuǎn)萬(wàn)里，來(lái)到東方，早期以志愿者身份暫居廣西柳州，習(xí)得基本漢語(yǔ)，兼而了解炎黃子孫的秉性乃至思維習(xí)慣。后返美，在藥廠實(shí)驗(yàn)室操練ＨＰＬＣ，據(jù)稱對(duì)Ａｇｉｌｅｎｔ之Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ了如指掌，猜測(cè)其亦頓悟?qū)嶒?yàn)室儀器數(shù)據(jù)處理的后門(mén)和漏洞。加入ＦＤＡ，后派駐印度，頻發(fā)警告信，把印度各大藥廠攪得雞飛狗跳，把數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題（現(xiàn)曰數(shù)據(jù)可靠性）提到了前所未有的高度?，F(xiàn)派駐中國(guó)北京辦事處，每年執(zhí)行約２０個(gè)檢查，不少國(guó)內(nèi)藥廠亦頻頻中招，Peter B所到之處不免人心惶惶。細(xì)數(shù)Peter B的厲害之處在于: 精通實(shí)驗(yàn)室操作流程，也深諳數(shù)據(jù)“處理之道”，思維敏捷，檢查過(guò)程直接“粗暴”，不留情面；還有，通中文。

現(xiàn)就Peter Baker采用的檢查流程和可能的應(yīng)對(duì)之策，作一簡(jiǎn)要匯總。由于信息來(lái)源有限，難免掛一漏萬(wàn)，權(quán)作參考吧。

檢查通知：

由于是北京辦公室派出的檢查員，一般通知期較短。多數(shù)是周末通知（周四、周五），下周一即開(kāi)始檢查。若確定是Peter Baker，除了接機(jī)接站，不必費(fèi)心思接風(fēng)，安排游玩等等接待活動(dòng)。該美國(guó)公務(wù)員廉潔奉公，不與公司餐聚，不接受禮物，不要求額外接待，所以好好準(zhǔn)備業(yè)務(wù)檢查就好。

檢查準(zhǔn)備：

若有一點(diǎn)時(shí)間，二三天也很寶貴呀！能做什么準(zhǔn)備呢？電子數(shù)據(jù)真有問(wèn)題，靠臨時(shí)處理，早干嘛去了？不建議再做處理了，時(shí)間短，處理急，反而弄巧成拙。熟悉下目前的流程、數(shù)據(jù)情況，特別是缺陷情況非常重要，因?yàn)橐獪?zhǔn)備解釋呀，或者招供呀！

若時(shí)間還比較寬裕，目前FDA檢查周期還是規(guī)律，所以一般工廠能預(yù)感FDA要來(lái)，那么建議整個(gè)自查報(bào)告，數(shù)據(jù)完整性專項(xiàng)自查吧。面對(duì)Peter Baker沒(méi)有啥抹不開(kāi)臉面的，勇敢自查，自爆短處，自揭傷疤。這樣做，有利有弊。好處，下面詳解，壞處是，風(fēng)聞Peter Baker曾將自查結(jié)果直接寫(xiě)進(jìn)了483缺陷中。但個(gè)未經(jīng)授權(quán)許可，嚴(yán)禁轉(zhuǎn)載 人判斷還是自查報(bào)告寫(xiě)得有瑕疵，不深刻，遮遮掩掩，整改措施也不到位，一句話，打鐵還需自己硬。

檢查過(guò)程：

Peter Baker的檢查，看時(shí)間吧，若有五天，那么P老兄會(huì)過(guò)一下實(shí)驗(yàn)室以外的系統(tǒng)；若時(shí)間短，譬如四天，乃至三天，那么，棄其他不顧直奔實(shí)驗(yàn)室而去，也是情理之中，確實(shí)也發(fā)生過(guò)的。舉個(gè)極端例子：某次，暫定四天實(shí)則執(zhí)行了三天的FDA檢查，Peter 檢查大員（僅Peter一位檢查員），在換名片，介紹彼此，亮出FDA檢查工作證后，便打斷工廠意欲開(kāi)場(chǎng)PPT介紹，PPT可以打出來(lái)，帶回去看，咱們直接去QC開(kāi)始工作吧。面面相覷哦，大家可以體會(huì)其中的感受吧！

談?wù)勔?jiàn)識(shí)過(guò)的Peter正常的檢查流程。某次FDA檢查（二位檢查員，Peter是當(dāng)仁不讓的主角嘍）。開(kāi)幕會(huì)結(jié)束，言明去現(xiàn)場(chǎng)，在辦公樓前，了解方向位置后，指向車庫(kù)，先從門(mén)衛(wèi)車庫(kù)開(kāi)始，然后基本溜邊而行，鉆廠區(qū)圍墻，清潔工具存放間，廢棄物存放間，鍋爐房，外圍的廁所，任何不明、沒(méi)有標(biāo)識(shí)的房間，統(tǒng)統(tǒng)打開(kāi)，看啥？你懂的。。文件、物料嘛！

某次現(xiàn)場(chǎng)巡查，工廠聲明某建筑物幾間房是同場(chǎng)地兄弟公司的地盤(pán)，Peter B先和陪同管理層核實(shí): 非工廠管轄，沒(méi)有工廠任何文件、物料，不在工廠體系，有否書(shū)面協(xié)議證據(jù)，如何標(biāo)識(shí)，如何分割。似乎工廠的表述沒(méi)有漏洞。轉(zhuǎn)過(guò)臉Peter B 堅(jiān)決要求開(kāi)門(mén)，一番磨蹭拖延。。開(kāi)門(mén)后，文件。。物料。。Peter Baker的小數(shù)碼相機(jī)“咔咔，咔咔”的同時(shí)，大家。。在數(shù)“草泥馬”啦！然后，PeterB嚴(yán)斥工廠不誠(chéng)實(shí)，并申明要中斷檢查。Peter B 的檢查之道還有欲擒故縱哦。

基本的判斷，Peter Baker走其他現(xiàn)場(chǎng)，除了暗查不該有的物料，文件外，主要在于了解實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的樣品取樣、中控、結(jié)果報(bào)告的流程，更好地檢查實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)問(wèn)題。

下面說(shuō)說(shuō)Peter B 的興奮點(diǎn)---實(shí)驗(yàn)室檢查。首先，Peter B一般會(huì)事先詢問(wèn)，實(shí)驗(yàn)室有沒(méi)有研發(fā)樣品檢測(cè)，小試樣品檢測(cè)等一切不必嚴(yán)格GMP條件下完成的操作。若承認(rèn)有，下一個(gè)問(wèn)題，如何區(qū)分? 如批號(hào)、文件名、操作記錄、樣品登記，等等。有時(shí)還會(huì)問(wèn)，實(shí)驗(yàn)室是否還有專有的實(shí)驗(yàn)室“偏差”系統(tǒng)（針對(duì)有工廠專設(shè)實(shí)驗(yàn)室異常處理程序，游離于偏差系統(tǒng)之外）。這時(shí)，一定要如實(shí)回答??！這時(shí)不實(shí)說(shuō)，按Peter B的描述，就上綱上線到欺騙美國(guó)政府，有點(diǎn)狠哦！也見(jiàn)過(guò)Peter B直接問(wèn)，工廠自己有沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不合規(guī)的數(shù)據(jù)處理操作，這時(shí)，自查報(bào)告可以適時(shí)登場(chǎng)，據(jù)個(gè)人的實(shí)際體驗(yàn)，凡是Peter B查出的數(shù)據(jù)問(wèn)題，若自查報(bào)告中有體現(xiàn)，則他都沒(méi)有寫(xiě)進(jìn)483，還算有職業(yè)道德。

走實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)，一般常被Peter Baker深究的問(wèn)題還有：

? ? ? ? ? 天平稱量的打印管理，紫外儀器的審計(jì)追蹤功能，紅外的使用前校準(zhǔn)的記錄和操作，樣品的保存（特別是有小樣、研發(fā)樣品納入GMP體系時(shí)），GMP放行實(shí)驗(yàn)室和研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的關(guān)系（可能會(huì)特地去研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，看看系統(tǒng)里的數(shù)據(jù)），儀器數(shù)量和實(shí)驗(yàn)員數(shù)量（親見(jiàn)，4臺(tái)GC，3個(gè)操作分析員，被Peter B 寫(xiě)上483，實(shí)驗(yàn)室人員配備不充分），主管的職責(zé)，只要是在數(shù)據(jù)、電子數(shù)據(jù)的審核方面（親見(jiàn)，說(shuō)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理有上機(jī)復(fù)核的職責(zé)，則讓經(jīng)理演示上機(jī)，結(jié)果以經(jīng)理操作不熟練，上483的）

走實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)也不會(huì)是個(gè)拖延時(shí)間的手段，因?yàn)橥鶝](méi)有等到走完整個(gè)實(shí)驗(yàn)室，Peter B 就已經(jīng)迫不及待地坐在了電腦前，選擇的對(duì)象，可能是最舊的那臺(tái)儀器。坐定，一般就是一天哦。先問(wèn)操作者，再問(wèn)管理員權(quán)限，確認(rèn)管理員權(quán)限可以查看任何數(shù)據(jù)。然后，請(qǐng)以管理員權(quán)限登入，以保證可以審核所有數(shù)據(jù)信息，開(kāi)始了最激動(dòng)人心的檢查。

一般流程是：

問(wèn)，操作系統(tǒng)工作站，數(shù)據(jù)存哪個(gè)盤(pán)符，哪個(gè)文件夾，如何命名，如何歸檔，如何備份。演示操作路徑。

看，設(shè)備使用記錄，選取個(gè)時(shí)間段，可能是近三年，每年選取幾周，逐條上機(jī)核查。

核，書(shū)面的原始檢驗(yàn)記錄和數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)批記錄，大家一定費(fèi)心準(zhǔn)備過(guò)的啦。調(diào)，備份數(shù)據(jù)。備份數(shù)據(jù)的恢復(fù)和完整性，大家自己心里掂掂分量啦。查，系統(tǒng)中數(shù)據(jù)和上述文件、記錄、數(shù)據(jù)的一致性。

重點(diǎn)來(lái)了。。一般，初始，Peter檢查員會(huì)請(qǐng)管理員權(quán)限人員操作，但不一會(huì)兒，便會(huì)親自上陣，更具體的程序大致是：

?

? ? 任意挑一天開(kāi)始，工作站有操作，但設(shè)備使用記錄沒(méi)有登記的操作和數(shù)據(jù)，會(huì)優(yōu)先關(guān)注先查。若設(shè)備使用記錄登記在案，則核對(duì)是否登記信息完整（如產(chǎn)品、批號(hào)、人員）。即設(shè)備使用記錄的信息和電腦中數(shù)據(jù)的一致性。任何一項(xiàng)電腦操作系統(tǒng)（審計(jì)追蹤或日志）中有操作痕跡，但沒(méi)有登入設(shè)備使用記錄的，都會(huì)細(xì)問(wèn)。譬如，系統(tǒng)中有積分處理的記錄，但沒(méi)有相應(yīng)的人員登入記錄，便順藤摸瓜，先把當(dāng)事分析員或操作者叫來(lái)，細(xì)問(wèn)數(shù)據(jù)處理細(xì)節(jié)。這里提示大家，設(shè)備使用記錄一定填寫(xiě)完整呀！包括不入賬、不開(kāi)報(bào)告的研發(fā)樣品、小試樣品（也該有記錄啊，因?yàn)檫M(jìn)入了GMP體系了），重復(fù)測(cè)試、重新處理這事就不贅述該不該記錄了哈！

? 查序列信息和報(bào)告數(shù)據(jù)，序列安排了7針，報(bào)告記錄了6針? 那一針為什么不記錄報(bào)告？SOP規(guī)定了嗎？分析員你當(dāng)時(shí)是啥考慮？序列中斷，有偏差調(diào)查嗎？調(diào)查結(jié)果拿來(lái)看看? ? 按照序列的提示，逐針核對(duì)審計(jì)追蹤，先看進(jìn)針順序，后看每針間隔（基本一致，偶爾的序列中斷或停頓都可能問(wèn)理由和解釋），再看存儲(chǔ)路徑，還看有么有異常出錯(cuò)信息。

? 按照打印圖譜和審計(jì)追蹤提示的路徑信息（不止一次發(fā)現(xiàn)有工廠二者顯示的路徑不一致，可想而知想干嘛呢），去對(duì)應(yīng)路徑查看圖譜文件，先點(diǎn)數(shù)（文件少了，又想干嘛呢!），后看文件名，再看文件夾中有沒(méi)有近似文件名（特別是批號(hào)相同的）。

? 在工作站調(diào)看圖譜，積分合理與否在放大縮小指指畫(huà)畫(huà)中比對(duì)進(jìn)行，在上列路徑中發(fā)現(xiàn)的任何有興趣的圖譜也一并調(diào)出審看。

再看審計(jì)追蹤記錄，是否有相同批號(hào)的檢測(cè)，被發(fā)現(xiàn)沒(méi)有原因的復(fù)測(cè)可是低級(jí)錯(cuò)誤哦。一般，序列運(yùn)行前的任何單針進(jìn)樣都值得審問(wèn)，更別提相同批號(hào)乃至序列被發(fā)現(xiàn)重復(fù)進(jìn)樣，還沒(méi)有調(diào)查和評(píng)估。?

? 有時(shí)，PeterBaker會(huì)要求把備份數(shù)據(jù)恢復(fù)，和工作站中的數(shù)據(jù)、紙質(zhì)打印的數(shù)據(jù)一并核對(duì)，看備份的完整性(怎么完整的數(shù)據(jù)備份，大家看指南哈)

坦白說(shuō)，我寫(xiě)煩了。還有未盡信息，也到此為止吧！

總結(jié)三句：打鐵還靠自身硬，平日里合規(guī)，十個(gè)Peter 來(lái)也無(wú)妨。若有問(wèn)題，數(shù)據(jù)完整性的專項(xiàng)自查、評(píng)估和整改報(bào)告很重要。誠(chéng)信很重要，檢查時(shí)的合作坦誠(chéng)，至少對(duì)Peter有點(diǎn)效果。