第一篇：16.ICH Q7 原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范GMP)指南

ICH Q7 原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南

1.引言 1.1目的

本文件旨在為在合適的質(zhì)量管理體系下制造活性藥用成分（以下稱原料藥）提供GMP指南。以確保原料藥符合預(yù)期的或應(yīng)當具有的質(zhì)量特性與純度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生產(chǎn)、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、原料藥的儲存和銷售及其相關(guān)控制的一系列活動。本指南中，“應(yīng)當”一詞表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各種建議。也可以采用其他方法和手段，只要他們能滿足實際情況的具體需求。本指南中的“現(xiàn)行優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）”和“優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）”二者目標是等同的。

本指南在總體上未涉及生產(chǎn)人員的安全問題，亦不包括環(huán)保方面的內(nèi)容。這方面的管理是生產(chǎn)者固有的責任，應(yīng)按國家有關(guān)法律法規(guī)管理。

本指南無意詳述注冊/登記備案的要求、修改藥典的要求。鑒于藥品上市/制造授權(quán)或藥品申請的情況，本指南不左右藥政管理部門在審批原料藥注冊/登記備案方面的要求。注冊/登記備案中的所有承諾必須做到。1.2法規(guī)的適用性

在世界范圍內(nèi)，作為原料藥的物質(zhì)的法定分類存在差異。不管在哪個國家或地區(qū)，當某種物料被稱為原料藥用于藥品生產(chǎn)時，均應(yīng)實施本指南。1.3范圍

本指南適用于人用藥品（醫(yī)療用品）所用原料藥的生產(chǎn)。它適用于無菌原料藥在滅菌前的各個步驟，不包括無菌原料藥的滅菌和無菌操作過程。這些操作應(yīng)符合所在國或區(qū)域的GMP指南。

本指南所適用的原料藥包括通過化學(xué)合成、提取、細胞培養(yǎng)/發(fā)酵，自然資源利用或由這些工藝組合而生產(chǎn)的原料藥。對細胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南，在第18章論述。

本指南不不適用于疫苗、完整細胞、全血和血漿、血和血漿的衍生物（血漿成分）和基因治療的原料藥。但是適用于以血或血漿為原料生產(chǎn)的原料藥。應(yīng)當說明，各種細胞基底（哺乳動物、植物、昆蟲或微生物的細胞、組織或包括轉(zhuǎn)基因動物在內(nèi)的動物資源）及其前幾道生產(chǎn)操作，可能應(yīng)遵循GMP規(guī)范，但它們并未包括在本指南之內(nèi)。另外，本指南不適用于醫(yī)用氣體、待包裝藥品（例如散裝的片劑和膠囊）和放射性藥品。本指南第19章只適用于臨床實驗用藥（研究用醫(yī)療產(chǎn)品）的原料藥生產(chǎn)。“原料藥的起始物料”是指一種原料、中間體或用來生產(chǎn)該原料藥的一種活性原料成分（其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)將進入原料藥中）。原料藥的起始物料可以是市售的、按合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供應(yīng)商處購得的，也可以是由企業(yè)自制的。原料藥的起始物料具有確定的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當有文件說明原料藥的生產(chǎn)起點并闡明該起點的理由。對于合成工藝而言，就是“原料藥的起始物料”開始加工的那一點。對其他工藝（如：發(fā)酵，提取，純化等）原料藥加工的起點，應(yīng)根據(jù)具體情況分別闡述。表1給出了原料藥的起始物料引入工藝過程的起點指南。

從這步開始的中間體和/或原料藥生產(chǎn)的各步操作，應(yīng)當符合本指南的有關(guān)要求。這包括對原料藥質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝步驟進行驗證。但是，應(yīng)當注意的是廠商選擇某一步驟進行驗證，并不一定意味著將該步驟定為關(guān)鍵步驟。本指南通常適用于表1中加灰色步驟，這并不是說表中所示的各步均必須完成。原料藥生產(chǎn)中的GMP要求應(yīng)當隨著工藝的進行，從原料藥生產(chǎn)的前幾步到最后幾步，精制和包裝，越來越嚴格。原料藥的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例如制粉、微粉化）均應(yīng)符合本指南。

本指南不適用于原料藥生產(chǎn)起點以前的各步操作。表 1: 原料藥生產(chǎn)中本指南適用工序的說明

2．質(zhì)量管理 2.1原則 2.10 參與原料藥生產(chǎn)的每一個人都應(yīng)當對質(zhì)量負責。

2.11 每一個生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)當以文件的形式建立有效的質(zhì)量管理體系并予以實施。質(zhì)量體系要求全體管理人員和操作人員積極參與。

2.12 質(zhì)量管理體系應(yīng)當包括組織機構(gòu)、各種規(guī)程、工藝和資源，以及確保原料藥符合預(yù)期質(zhì)量與純度要求所必需的一系列活動。所有與質(zhì)量相關(guān)的活動都應(yīng)有詳細規(guī)定，并有相應(yīng)的文件和記錄。

2.13 應(yīng)當設(shè)立一個獨立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門，同時履行質(zhì)量保證(QA)和質(zhì)量控制(QC)的職責。其形式依照組織機構(gòu)的規(guī)模大小，可以是分開的QA和QC部門，或者只是一個人或一個小組。

2.14 應(yīng)當指定專人授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥。2.15 所有有關(guān)質(zhì)量的活動均應(yīng)當及時記錄。

2.16 任何偏離既定規(guī)程的情況都應(yīng)當以文字形式記錄并做出解釋。關(guān)鍵性偏差應(yīng)當進行調(diào)查，調(diào)查及其結(jié)果均應(yīng)記錄在案。

2.17 除建立了適當?shù)南到y(tǒng)，可允許有條件使用外(如10.20條款所述的待檢情況下的使用，或是原料或中間體在等待評價結(jié)束時的使用），在質(zhì)量部門對物料完全結(jié)束評價之前，任何物料都不得發(fā)放或投入使用。

2.18 應(yīng)當建立各種有關(guān)的制度和規(guī)程，以便確保公司管理層能及時得到有關(guān)藥政檢查、嚴重的GMP缺陷、產(chǎn)品缺陷及其相關(guān)活動（如質(zhì)量投訴，召回，藥監(jiān)部門的管理措施等）的信息。

2.2質(zhì)量部門的職責

2.20 質(zhì)量部門應(yīng)當參與與質(zhì)量有關(guān)的一切活動。2.21 質(zhì)量部門應(yīng)當審核并批準所有與質(zhì)量有關(guān)的文件。

2.22 獨立的質(zhì)量部門的主要職責不應(yīng)當委派給他人。應(yīng)以書面文件形式詳細闡明質(zhì)量部門的職責，質(zhì)量部門的職責通常包括以下各項，但不限于： 1.所有原料藥的放行與否決。非本企業(yè)使用的中間體的放行與否決； 2.建立原材料、中間體、包裝材料和標簽的放行與拒收系統(tǒng)；

3.在決定原料藥放行前，審核已完成的關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實驗室控制記錄； 4.確保各種重大偏差已進行調(diào)查并已解決； 5.批準所有的質(zhì)量標準和主工藝規(guī)程；

6.批準所有與原料藥和中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程； 7.確保進行內(nèi)部審計（自檢）； 8.批準中間體或原料藥的委托生產(chǎn)商；

9.批準對中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更； 10.審核并批準驗證方案和報告；

11.確保對質(zhì)量相關(guān)的投訴進行調(diào)查并解決；

12.確保確立有效的體系，用于關(guān)鍵設(shè)備的維護，保養(yǎng)和校驗； 13.確保物料都經(jīng)過了適當?shù)臋z驗并有檢測報告；

14.確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗期或有效期和儲存條件； 15.對產(chǎn)品質(zhì)量情況進行回顧及審核（詳見2.5節(jié)）。

2.3生產(chǎn)部門的職責

應(yīng)當以文件形式闡述生產(chǎn)部門的職責，通常包括，但不限于以下內(nèi)容： 1.按書面程序起草、審核、批準和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程； 2.按照已批準的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥或者中間體； 3.審核所有的批生產(chǎn)記錄確保記錄完整并已簽名；

4.確保所有的生產(chǎn)偏差都已報告、評價，關(guān)鍵的偏差已做了調(diào)查，并有結(jié)論和記錄；

5.確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔，并在必要時消毒； 6.確保進行必要的校驗，并有記錄； 7.確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)，并有記錄； 8.確保驗證方案和報告的審核與批準； 9.對產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更做出評估；

10.確保新的（或經(jīng)過改造的）生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過確認。

2.4內(nèi)部審計（自檢）

2.40應(yīng)當按照批準的計劃進行定期的內(nèi)部審計，以確認符合原料藥GMP要求。2.41 自檢結(jié)果及整改措施應(yīng)當形成文件，并報公司管理層。討論決定的整改措施應(yīng)當及時、有效地完成。

2.5產(chǎn)品質(zhì)量回顧

2.50 應(yīng)定期對原料藥的質(zhì)量進行回顧性審核，以確認工藝的一致性。此種審核通常應(yīng)當每年進行一次，并有記錄，內(nèi)容至少包括： * 關(guān)鍵過程控制以及原料藥關(guān)鍵測試結(jié)果的匯總及分析； * 所有檢驗結(jié)果不符合既定質(zhì)量標準的產(chǎn)品批號的匯總及分析； * 所有關(guān)鍵的偏差/不符合項及有關(guān)調(diào)查的匯總及分析； * 任何工藝或分析方法變更情況的匯總及分析； * 穩(wěn)定性考察結(jié)果的匯總及分析；

* 所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨、投訴和召回的匯總及分析； * 整改措施充分與否的匯總及分析。

2.51 應(yīng)當對質(zhì)量回顧性審核結(jié)果進行評估，以做出是否需要采取糾偏措施或需要進行再驗證的結(jié)論。應(yīng)有文件和記錄闡明此類糾偏措施的理。討論決定了的整改措施應(yīng)當及時、有效地完成。

3.人員 3.1人員的資質(zhì)

3.10 應(yīng)當配備足夠數(shù)量的受過適當教育、培訓(xùn)并具有一定經(jīng)驗的人員從事原料藥和中間體的生產(chǎn)和管理。3.11 從事原料藥和中間體生產(chǎn)的所有人員的職責應(yīng)當有詳細的書面規(guī)定。3.12 人員的定期培訓(xùn)應(yīng)當由適當資質(zhì)（格）的人員承擔，內(nèi)容至少應(yīng)當包括員工所從事工作的崗位操作和相關(guān)的GMP。應(yīng)有培訓(xùn)記錄并應(yīng)存檔。應(yīng)定期對培訓(xùn)情況進行評估。3.2 人員的衛(wèi)生

3.20 人員應(yīng)當養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習慣。

3.21 人員應(yīng)當穿著適合其所從事生產(chǎn)操作的清潔工作服并在必要時更換。必要時頭、臉、手和臂還應(yīng)采取其它保護性用品，以免原料藥和中間體受到污染。3.22 人員應(yīng)當避免直接接觸中間體或原料藥。

3.23 吸煙、吃、喝、咀嚼及存放食品僅限于與生產(chǎn)區(qū)隔開的指定區(qū)域。3.24 患傳染性疾病或身表有開放性創(chuàng)傷的人員不應(yīng)當從事危及原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)活動。在任何時候，任何經(jīng)臨床檢查或經(jīng)觀察患有危及到原料藥質(zhì)量的疾病或開放性創(chuàng)傷的人員均應(yīng)調(diào)離生產(chǎn)作業(yè)，直到健康狀況已恢復(fù)，或者有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員確認該員工不會危及到原料藥的安全性和質(zhì)量。

3.3 顧問

3.30 中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的顧問應(yīng)當具備適當?shù)膶W(xué)歷，受過培訓(xùn)并有相應(yīng)的經(jīng)驗，能勝任所承擔的工作。

3.31 顧問的姓名、地址、資質(zhì)和提供服務(wù)的類型都應(yīng)記錄在案。

4.廠房和設(shè)施 4.1 設(shè)計與建造

4.10 用于中間體和原料藥生產(chǎn)的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計和建造應(yīng)當便于清潔，維護和適應(yīng)一定類型和階段的生產(chǎn)操作。設(shè)施的設(shè)計應(yīng)考慮到最大限度地減少潛在的污染。如果中間體或原料藥的生產(chǎn)有微生物限度要求，還應(yīng)當考慮到減少設(shè)施的暴露，以防微生物的污染。

4.11 廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便有秩序地放置設(shè)備和物料，防止混淆和污染。4.12 自身具有充分保護物料能力的設(shè)備（如密閉系統(tǒng)或可關(guān)閉的系統(tǒng)），可以在戶外放置。

4.13 通過廠房和設(shè)施的物流和人流的設(shè)計，應(yīng)考慮到防止混料和污染的要求。4.14 以下活動應(yīng)當有指定區(qū)域或其它控制系統(tǒng)： * 來料的接收、鑒別、取樣和待驗，等待放行或拒收； * 中間體和原料藥放行或拒收前的待驗； * 中間體和原料藥的取樣

* 不合格物料處理（如退貨、返工或銷毀）前的暫存； * 已放行物料的貯存； * 生產(chǎn)操作；

* 包裝及貼標簽操作； * 實驗室操作。

4.15 應(yīng)當為員工提供足夠和清潔的盥洗設(shè)施。這些盥洗設(shè)施應(yīng)當裝有冷熱水（視情況而定）、肥皂或清潔劑，烘手機和一次性毛巾。盥洗室應(yīng)當與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應(yīng)方便到達。應(yīng)當根據(jù)情況提供足夠的淋浴和/或更衣設(shè)施。4.16 實驗室區(qū)域/操作通常應(yīng)當與生產(chǎn)區(qū)隔離。有些實驗室區(qū)域，特別是用于過程控制的，可以設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，只要生產(chǎn)工藝操作對實驗室測量的準確性沒有負面影響，與此同時，實驗室及其操作對生產(chǎn)過程，或中間體/原料藥也沒有負面影響。4.2 公用設(shè)施

4.20 所有對產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響的公用系統(tǒng)（如蒸汽，氣體，壓縮空氣和空調(diào)凈化系統(tǒng)）都應(yīng)當確認合格并進行適當監(jiān)控。在超出限度時，應(yīng)當采取糾正措施。應(yīng)當有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖。

4.21 應(yīng)當根據(jù)需要，配置足夠的通風、空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的設(shè)計和建造應(yīng)當有利于降低污染和交叉污染風險至最低限度。應(yīng)視生產(chǎn)步驟的要求，設(shè)置包括控制氣壓、微生物（如果適用）、灰塵、濕度和溫度的設(shè)備。應(yīng)特別注意原料藥暴露的環(huán)境。

4.22 如果空氣再循環(huán)回到生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)當采取適當?shù)拇胧?，控制污染和交叉污染的風險。4.23 永久性安裝的管道應(yīng)當有適宜的標識?？刹捎貌煌姆绞酵瓿蓸俗R，如將每根管道分別標識、用記錄或文件標識、用計算機控制系統(tǒng)或其它方法。為避免中間體/原料藥污染的風險，管道作業(yè)的位置應(yīng)當合理。

4.24 下水道應(yīng)當有足夠的大小并設(shè)有空氣阻尼閥或其他適當?shù)难b置，以防止倒吸。4.3 水

4.30 應(yīng)當證明原料藥生產(chǎn)中使用的水適合于其預(yù)定的用途。

4.31 除非有其它理由，工藝用水最低限度應(yīng)當符合世界衛(wèi)生組織（WHO）的飲用水標準。

4.32 如果飲用水尚不足以保證原料的質(zhì)量，并要求更為嚴格的化學(xué)和/或微生物水質(zhì)指標，應(yīng)當制定合適的物理/化學(xué)特性、微生物總數(shù)、控制菌和/或內(nèi)毒素的質(zhì)量標準。

4.33 當制水工藝由生產(chǎn)企業(yè)承擔時，為達到規(guī)定的質(zhì)量，水處理工藝應(yīng)當經(jīng)過驗證，并用適當?shù)奶幹孟薅燃右员O(jiān)測。

4.34 當非無菌原料藥生產(chǎn)廠打算或者聲稱該工藝用水適用于生產(chǎn)無菌藥品時，則最終分離和精制階段的用水應(yīng)當進行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測和控制。4.4 特殊要求

4.40 高致敏性物質(zhì)，如青霉素或頭孢菌素類的生產(chǎn)，應(yīng)當在專用的生產(chǎn)區(qū)進行，使用專用的設(shè)施、空氣處理設(shè)備和/或工藝設(shè)備。

4.41 易感染、高藥理活性或有毒物料（如某些甾體化合物或抗腫瘤的毒劑），也應(yīng)在專用的生產(chǎn)區(qū)進行，除非經(jīng)過驗證，確立了滅活和/或清洗程序并始終實施這些規(guī)程。

4.42 應(yīng)采取有效措施，防止人員和物料在各專用區(qū)流動時造成交叉污染。4.43 劇毒的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動（包括稱重、粉碎或包裝）都不應(yīng)當使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設(shè)備。這類劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲存都應(yīng)當與原料藥分開。4.5 照明

4.50 所有區(qū)域都應(yīng)有充足的照明，以便于清潔維護保養(yǎng)或其它操作。4.6 排污和垃圾 4.60 廠房建筑及其周圍排放的污水、垃圾和其他廢物（如生產(chǎn)中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的副產(chǎn)物）應(yīng)當以安全、及時、衛(wèi)生的方式加以處理。廢物的容器和/或管道應(yīng)有明顯的標志。4.7 衛(wèi)生和保養(yǎng)

4.70 生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房應(yīng)當適當?shù)乇ｐB(yǎng)、維修并保持清潔。4.71 應(yīng)當各種書面規(guī)程，以明確衛(wèi)生的職責并詳細闡述廠房和設(shè)備的清潔日程計劃、所采取的方法、設(shè)備和材料。

4.72 必要時，為防止對設(shè)備、原料、包裝/標簽、中間體和原料藥造成污染，還應(yīng)制訂使用適當滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔/消毒劑的使用規(guī)程。

5.生產(chǎn)設(shè)備 5.1 設(shè)計和建造

5.10 中間體和原料藥生產(chǎn)中使用的設(shè)備應(yīng)當設(shè)計合理并有足夠的大小，其安裝或放置的位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒（必要時）和保養(yǎng)。

5.11 設(shè)備的建造應(yīng)保證接觸原料、中間體或原料藥的設(shè)備表面不會改變原料、中間體和原料藥的質(zhì)量并導(dǎo)致超出法定或其他已規(guī)定的質(zhì)量標準的結(jié)果。5.12 生產(chǎn)設(shè)備只應(yīng)在已確認的操作范圍內(nèi)運行。

5.13 中間體或原料藥生產(chǎn)過程中使用的主要設(shè)備（如反應(yīng)釜、貯存容器）和永久性安裝的工藝管道，應(yīng)當有適當?shù)臉俗R。

5.14 設(shè)備運轉(zhuǎn)所需的任何物質(zhì)，如潤滑劑、加熱液或冷卻劑，不應(yīng)與中間體或原料藥接觸，以免影響質(zhì)量，導(dǎo)致其超出法定或其它已規(guī)定的質(zhì)量標準。應(yīng)對任何偏離這一要求的做法做出評估，以確保它們對各種物料的適用性無不良影響。可能的話，應(yīng)當使用食用級的潤滑劑和油類。

5.15 應(yīng)當盡量使用可關(guān)閉的設(shè)備或密封設(shè)備。若使用敞口式設(shè)備或須將設(shè)備打開時，應(yīng)采取適當?shù)念A(yù)防措施，將污染的風險降至最小。

5.16 應(yīng)當保存一套與實際設(shè)備和關(guān)鍵的安裝（如測試設(shè)備和公用系統(tǒng)）相符的圖紙。

5.2 設(shè)備保養(yǎng)和清潔

5.20 應(yīng)當制訂設(shè)備預(yù)防性維護保養(yǎng)日常計劃和規(guī)程（包括職責與分工）。5.21 應(yīng)當制訂設(shè)備清潔及清潔后允許用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書面程序。清潔程序應(yīng)當足夠詳細，使操作者能以有效、重復(fù)性好的方式對各類設(shè)備進行清潔。這些程序應(yīng)包括： * 設(shè)備清潔的職責與分工；

* 清潔計劃（周期），必要時包括消毒計劃；

* 對清潔方法和材料的詳細描述，包括設(shè)備清潔的清潔劑的稀釋方法； * 必要時，制定每個設(shè)備的拆卸和重新裝配的方法，以確保正確的清洗； * 拿走或抹掉上一批標識的具體方法；

* 保護易清潔的設(shè)備在再次使用前免遭污染的方法； * 如果可行，在使用前對設(shè)備的清潔情況進行檢查的方法； * 必要時，確定生產(chǎn)結(jié)束至設(shè)備清洗之間允許的最長時間間隔。

5.22 設(shè)備和用具應(yīng)當清潔，必要時還應(yīng)進行消毒或滅菌，妥善存放，以防止污染或殘留物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量，導(dǎo)致其超出法定的或其它已規(guī)定的質(zhì)量標準。

5.23 若設(shè)備用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號的階段性生產(chǎn)，應(yīng)當在適當?shù)拈g隔時間對設(shè)備進行清潔，以防污染物（如降解物或達到有害程度的微生物）的累積和夾帶。

5.24 為防止交叉污染，通用設(shè)備用于不同物料時，應(yīng)當進行清潔。5.25 對殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇，應(yīng)當有明確規(guī)定并說明理由。

5.26 應(yīng)采用適當?shù)姆椒嗣髟O(shè)備的內(nèi)容物及其清潔狀況。5.3 校驗

5.30 應(yīng)當按照書面程序并在規(guī)定的周期內(nèi)，對用于保證中間體或原料藥質(zhì)量關(guān)鍵的控制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設(shè)備進行校驗。

5.31 必要時，如果有合格標準，應(yīng)按照可追溯到已檢定的標準的標準來對設(shè)備進行校驗。

5.32 校驗記錄應(yīng)予保存。

5.33 關(guān)鍵設(shè)備的當前校驗狀態(tài)應(yīng)當清楚并有檔可查。5.34 不符合校驗標準的儀器均不得使用。

5.35 關(guān)鍵儀器存在偏差時，應(yīng)當進行調(diào)查，以確定這些偏差對自上次校正合格后，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否受到影響。5.4 計算機控制系統(tǒng)

5.40 與GMP相關(guān)的計算機化系統(tǒng)應(yīng)當驗證。應(yīng)根據(jù)計算機化系統(tǒng)應(yīng)用的差異性、復(fù)雜性和重要性，來決定驗證的深度和范圍。

5.41 適當?shù)陌惭b確認和操作確認應(yīng)當能證明計算機硬件和軟件適合于完成預(yù)期的任務(wù)。

5.42 經(jīng)確認合格的商用軟件不需要進行同一水平的試驗。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時沒有進行驗證，要是有足夠的文件記錄時，可進行回顧性驗證。5.43 應(yīng)當對計算機化系統(tǒng)進行足夠的控制，防止未授權(quán)人員接近或改動數(shù)據(jù)。應(yīng)當有防止數(shù)據(jù)丟失（如系統(tǒng)關(guān)閉，數(shù)據(jù)沒保存）的控制措施。任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、誰作的更改和什么時候更改都應(yīng)當有記錄。5.44 應(yīng)當有計算機化系統(tǒng)操作和維護的書面程序。

5.45 手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時，輸入的準確性須另行復(fù)核。這可由第二位操作人員或系統(tǒng)本身來完成。

5.46 對與計算機化系統(tǒng)有關(guān)并可能影響中間體或原料藥質(zhì)量、影響記錄或測試結(jié)果可靠性的的偶發(fā)事件，應(yīng)當加以記錄并進行調(diào)查。

5.47 對計算機化系統(tǒng)所作的變更應(yīng)當按照變更程序進行。這類變更應(yīng)經(jīng)過正式批準，有文件記錄并經(jīng)過測試。所有變更的記錄都應(yīng)當保存，包括對系統(tǒng)的硬件、軟件和任何其它重要元件的修改和升級。這些記錄應(yīng)能證明系統(tǒng)保持在已驗證過的狀態(tài)。

5.48 如果系統(tǒng)的故障或失效會導(dǎo)致記錄的永久丟失，則應(yīng)設(shè)有備份系統(tǒng)。所有計算機化的系統(tǒng)都應(yīng)當有數(shù)據(jù)保護措施。

5.49 除計算機系統(tǒng)之外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄。

6.文件和記錄

6.1 文件系統(tǒng)和質(zhì)量標準

6.10 與中間體或原料藥生產(chǎn)有關(guān)的所有文件都應(yīng)當按照書面程序進行起草、審核、批準和分發(fā)。這些文件可以是紙張或電子形式。6.11 所有文件的發(fā)放、修訂、替換和收回應(yīng)當通過保存修訂歷史來控制。

6.12 應(yīng)當制訂一個文件歸檔規(guī)程，以保存如開發(fā)歷程報告、擴產(chǎn)報告、技術(shù)轉(zhuǎn)移報告、工藝驗證報告、培訓(xùn)記錄、生產(chǎn)記錄、控制記錄和銷售記錄。應(yīng)當規(guī)定這些文件的保存期。

6.13 所有生產(chǎn)、控制、銷售記錄都應(yīng)保留至該批的有效期后至少一年。對于有復(fù)驗期的原料藥，所有記錄應(yīng)當保留至該批全部發(fā)出后三年。

6.14 記錄應(yīng)當在剛做操作后及時完成，以不可擦掉的方式將內(nèi)容填入預(yù)留的空白處并由記錄人簽名。修改記錄時應(yīng)當注明日期、簽名并保持原來的記錄仍可識讀。

6.15 在存檔期間，記錄的原件或副本都應(yīng)保留在相關(guān)活動發(fā)生的地方，以方便查閱。能以電子或其它方式從另一地點即時恢復(fù)的記錄也可以接受。6.16 質(zhì)量標準、使用說明書、規(guī)程和記錄保存方式可以是原件，或者真實的副本如影印本、縮微膠卷、縮微平片，或其它原始文件的準確復(fù)制件。在使用壓縮技術(shù)如縮微膠卷或電子記錄時，應(yīng)當有獲得相應(yīng)紙張副本的設(shè)備和方法。6.17 應(yīng)當以文件的形式制訂原料、中間體（必要時）、原料藥和標簽及包裝材料的質(zhì)量標準/規(guī)格。此外，中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的工藝助劑、墊圈等其他物料，當它們對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標準。應(yīng)以文件形式制定中間控制可接受的標準。

6.18 如果文件采用電子簽名，它們應(yīng)當手續(xù)完備并且安全可靠。6.2 設(shè)備的清潔和使用記錄

6.20 主要設(shè)備的使用、清潔、消毒和/或滅菌和保養(yǎng)記錄應(yīng)當記錄日期、時間（如有必要的話）、產(chǎn)品、設(shè)備中加工的每批批號，以及進行清潔和保養(yǎng)的人員。

6.21 如果一種中間體或原料藥的生產(chǎn)使用專用設(shè)備，而且該中間體或原料藥的批號有可追溯性的順序，這類設(shè)備就不需要有單獨的設(shè)備記錄。專門設(shè)備的清潔、保養(yǎng)及使用記錄可以作為批記錄的一部分，也可以單獨保存。6.3 原料、中間體、原料藥的標簽和包裝材料的記錄 6.30 以下記錄應(yīng)該保存，包括：

* 每次到貨的每批原料、中間體、原料藥標簽和包裝材料的生產(chǎn)商的名稱，標識和到貨數(shù)量；供應(yīng)商的名稱、供應(yīng)商的控制號，或其它識別號碼（如果有的話）；物料接收編號和接收日期； * 所進行的任何測試或檢查結(jié)果，以及由此得出的結(jié)論； * 跟蹤物料使用的記錄；

* 檢查和審核原料藥的標簽和包裝材料符合規(guī)定標準的記錄文件； * 拒收原料、中間體或原料藥的標簽和包裝材料的最終決定。6.31 基準標簽（已批準的）應(yīng)當保留，用來與發(fā)放的標簽作比較。6.4 生產(chǎn)工藝規(guī)程（基準批生產(chǎn)和控制記錄）

6.40 為確保批與批的一致性，每種中間體和原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當由一人起草、注明日期并簽名，并由質(zhì)量部門的另一人獨立進行檢查、注明日期和簽名。

6.41 生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當包括：

* 要生產(chǎn)的中間體或原料藥的名稱，如有可能，寫明文件編號； * 標有名稱或代碼（代表質(zhì)量標準）的原料和中間體完整清單。

* 準確說明所用的每種原料或中間體的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不是固定的，應(yīng)當寫明每批的批量或產(chǎn)率的計算方法。此外，還應(yīng)當包括數(shù)量合理的變動范圍； * 生產(chǎn)地點及使用的主要設(shè)備； * 生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：工藝參數(shù)的范圍，-取樣方法，過程控制及其認可標準，-某些情況下，要說明完成某一工序和/或整個工藝過程的時間，-按工藝步驟或時間計算的預(yù)期產(chǎn)率范圍。

* 必要時，需遵循的預(yù)防措施、注意事項，或它們的交叉索引；

* 為保證中間體或原料藥的適用性而制定的說明，包括標簽、包裝材料及有時間限制的特殊的貯存條件。

6.5 批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）6.50每種中間體和原料藥均應(yīng)編寫批生產(chǎn)記錄，內(nèi)容應(yīng)當包括與各批生產(chǎn)和控制有關(guān)的完整資料。批記錄發(fā)放之前，應(yīng)當檢查版本是否正確，是否是相應(yīng)的生產(chǎn)工藝規(guī)程完全一致。如果批生產(chǎn)記錄是按基準文件的另一獨立部分制定的，該文件應(yīng)當包括現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程的編號。

6.51 批記錄在發(fā)放時應(yīng)當有一個唯一（不會重復(fù)出現(xiàn)）的批號或標識號，有日期和簽名。連續(xù)生產(chǎn)時，在最終批號確定前，可以將產(chǎn)品代碼、日期和時間結(jié)合起來作為唯一的識別符號。

6.52 批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)記錄和控制記錄）中每一重要步驟完成的記錄文件應(yīng)當包括：

* 日期和時間（必要時）；

* 主要設(shè)備（如反應(yīng)釜，干燥器，磨粉機等）的標識；

* 要特別寫明每一批生產(chǎn)中用的原料、中間體或任何返工物料的重量、計量單位、批號；

* 記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)的實際值； * 任何已完成的取樣操作；

* 操作者的簽名，直接指導(dǎo)者或關(guān)鍵步驟復(fù)核者的簽名； * 過程控制和實驗室的測試結(jié)果； * 一定操作步驟或時間的實際收率；

* 中間體或原料藥的包裝和貼簽操作的詳細描述； * 原料藥或中間體（系商業(yè)銷售品）標簽的樣張；

* 偏差及評估說明、所作的調(diào)查（必要時），或索引號（如調(diào)查報告分開存放時）；

* 放行測試（最終測試）的結(jié)果。

6.53 應(yīng)當建立并遵循書面程序，對中間體或原料藥不符合規(guī)格的重大偏差（或失敗）進行調(diào)查。當其他批號與該偏差（或失敗）相關(guān)時，還應(yīng)將調(diào)查延伸到那些與此相關(guān)的其它批號。6.6 實驗室控制記錄

6.60 實驗室控制記錄是指確保符合規(guī)定的質(zhì)量要求和標準所做的所有測試的完整數(shù)據(jù)，包括各種檢查和含量測定。內(nèi)容包括： * 所收到檢測樣品的描述，包括物料名稱或來源、批號或其它編號、取樣日期，收樣數(shù)量和收樣時間（必要時）； * 所用每一檢測方法的說明或編號；

* 測試方法規(guī)定的樣品量（重量或單位）；標準品、試劑和標準溶液的配制及標定的數(shù)據(jù)或索引號；

* 除實驗室儀器測得的圖譜、圖表和光譜（標有所測試具體物料和批號）外，還應(yīng)有從每次測試得到的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄；

* 與測試有關(guān)的所有計算，包括測量單位、換算系數(shù)以及等值因素等； * 檢測結(jié)果說明，以及如何與規(guī)定的認可標準比較的說明； * 每項測試的操作者的簽名以及測試的日期；

* 復(fù)核人的簽名、日期（表明原始記錄已經(jīng)經(jīng)過復(fù)核，數(shù)據(jù)準確、完整并符合規(guī)定的標準）。

6.61 應(yīng)當完整保存下列記錄： * 已制定分析方法的任何修改；

* 實驗室儀器、設(shè)備、儀表和記錄裝置的定期校驗； * 原料藥所有的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)； * 超標（OOS）的調(diào)查。6.7批生產(chǎn)記錄的審核

6.70 應(yīng)當制定并遵循批生產(chǎn)記錄(包括包裝和貼簽)和實驗室控制記錄審核和批準的書面規(guī)程。以便在做出放行或銷售的決定前，確定中間體或原料藥是否符合規(guī)定標準。

6.71 在一批原料藥放行或銷售之前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)記錄和實驗室控制記錄應(yīng)當由質(zhì)量部門審核和批準。非關(guān)鍵性工序的生產(chǎn)和實驗室控制記錄可按照經(jīng)質(zhì)量部門批準的程序，由有資格的生產(chǎn)人員或其它部門審核。

6.72 在決定批放行前，所有偏差，調(diào)查和超標（OOS）報告都應(yīng)當作為批記錄的一部分進行審核。

6.73 質(zhì)量部門可將發(fā)放中間體的職責和權(quán)力委派給生產(chǎn)部門，發(fā)往外單位的中間體除外。

7.物料管理 7.1 控制通則

7.10 應(yīng)當有書面程序闡明物料的接收、標識、待驗、貯存、搬運、取樣、測試和批準或拒收。

7.11 原料藥和/或中間體生產(chǎn)廠應(yīng)當有對關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評估系統(tǒng)。7.12 應(yīng)當按質(zhì)量部門批準的標準從一個或多個供應(yīng)商處采購物料。7.13 如果關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是該物料的生產(chǎn)商，原料藥或中間體的生產(chǎn)商應(yīng)當知道該物料生產(chǎn)商的名稱和地址。

7.14 關(guān)鍵原料的供應(yīng)商的變更應(yīng)當參照第13章“變更控制”進行。7.2接收和待驗

7.20 物料接收時需進行驗收，應(yīng)當目測檢查物料每個或每組包裝容器的標簽是否正確（包括品名，如果供應(yīng)商所用名稱與內(nèi)部使用的名稱不一致，應(yīng)當檢查其相互關(guān)系）、容器是否損壞、密封是否受損，是否有損壞或污染的證據(jù)。物料在取樣、檢查或檢驗并放行前，應(yīng)存放在待驗區(qū)。

7.21 進廠原物料與現(xiàn)有的庫存（如儲倉中的溶劑或貨物）混放之前，應(yīng)有正確的標識、經(jīng)檢驗測試（必要時）并放行。應(yīng)有規(guī)程防止把來料錯放到現(xiàn)有的庫存中。

7.22 對于非專用槽車運送的大宗物料，為避免來自槽車所致的交叉污染。可采用以下的一種或幾種方法： * 清潔證書

* 對微量殘留物進行測試 * 對供應(yīng)商進行審計

7.23 大的儲存容器及其隨附的配件、進料和出料管都應(yīng)當有適當?shù)臉俗R。7.24 應(yīng)將每個或每組物料容器（幾批）的物料人為指定為批（劃分批號），并標上專一性編號、批號或接收號。此號碼應(yīng)當用于記錄每批的處置情況。應(yīng)當有一個識別每批物料所處狀態(tài)的系統(tǒng)。7.3 進廠物料的取樣與測試 7.30 除7.32中指出的物料外，每批物料至少要做一個鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)廠有供應(yīng)商審計體系時，供應(yīng)商的分析報告可以用來替代其他項目的測試。7.31 批準的供應(yīng)商的核準應(yīng)有一評估資料，該資料有足夠的證據(jù)（如過去的質(zhì)量記錄）證明該生產(chǎn)商始終都能提供符合質(zhì)量標準的物料。至少應(yīng)當對三批物料作全檢之后，方可減少全檢的次數(shù)。然而，至少每隔一定時間應(yīng)當進行一次全檢，并與生產(chǎn)商分析報告進行比較。分析報告的可靠性應(yīng)當定期進行檢查。7.32當能取得生產(chǎn)商的分析報告，證明這些原料符合規(guī)定的質(zhì)量標準時，工藝助劑、有害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉(zhuǎn)移到公司控制范圍內(nèi)的另一個部門的物料不用測試。對容器、標簽和批號記錄進行目測檢查，以確認這些物料。對這些物料不作現(xiàn)場測試時應(yīng)當說明理由并有正式記錄。

7.33 取樣應(yīng)當能代表被取的那批物料。取樣方法應(yīng)當規(guī)定：取樣的容器數(shù)，取樣部位，每個容器的取樣量。取樣容器數(shù)和取樣量應(yīng)當根據(jù)取樣方案而定。取樣方案的制定要綜合考慮物料的重要性、可變性、供應(yīng)商過去的質(zhì)量情況，以及分析需用量。

7.34 應(yīng)當在規(guī)定的地點，按規(guī)定的方法取樣，以避免取樣的物料被污染，或污染其它物料。

7.35 被取樣的容器應(yīng)當小心開啟，取樣后重新密封。應(yīng)在這些容器上做“已取樣”的標記。7.4儲存

7.40 物料的搬運和貯存應(yīng)當防止降解、污染和交叉污染。

7.41 纖維板桶、袋裝或箱裝物料應(yīng)當離地貯存，并根據(jù)情況留出適當空間便于清潔和檢查。

7.42 應(yīng)保證貯存期內(nèi)物料的貯存條件不影響物料的質(zhì)量。物料的管理通常應(yīng)遵循“先進先出（老的庫存先用掉）”的原則。

7.43如果識別標簽保持清晰，容器在開啟和使用前能進行適當清潔，某些裝在適當容器中的物料可以存放在室外。

7.44 不合格物料應(yīng)當有不合格標識，并用待驗系統(tǒng)控制，以防止未經(jīng)許可而用于生產(chǎn)。7.5重新評估

7.50 必要時（如長期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當根據(jù)情況對物料重新進行評估，以確定其適用性。8.生產(chǎn)和過程控制 8.1 生產(chǎn)操作

8.10 用于生產(chǎn)中間體和原料藥的原料應(yīng)當在適宜的條件下稱重或量取，以便不影響其適用性。稱重和測量裝置應(yīng)當達到規(guī)定的精度。

8.11 如果將某物料分裝，供以后的生產(chǎn)中使用，應(yīng)當使用適當?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)做好標識并有下列信息： * 物料的名稱和/或代號； * 接收號或控制號；

* 新容器中物料的重量或數(shù)量； * 必要時，標明復(fù)驗或評價日期。

8.12 關(guān)鍵的稱重、測量或分裝操作應(yīng)當有人復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當檢查該物料確是中間體或原料藥的批記錄中規(guī)定的物料。8.13 其它關(guān)鍵活動應(yīng)當有人復(fù)核或有類似的控制手段。

8.14 應(yīng)將不同生產(chǎn)步驟的實際收率與預(yù)計收率作比較。預(yù)計收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)當對關(guān)鍵生產(chǎn)工序收率的各種偏差進行調(diào)查，以確定它們對相關(guān)批最終質(zhì)量的影響或潛在影響。8.15 任何偏差都應(yīng)當記錄并作解釋。任何關(guān)鍵的偏差應(yīng)當進行調(diào)查。8.16 應(yīng)當用直接標在每個設(shè)備上，或者用記錄法、計算機控制系統(tǒng)或其它替代的方法標明主要設(shè)備的運行狀態(tài)。

8.17 需要返工或重新加工的物料應(yīng)予控制，防止未經(jīng)批準投入使用。8.2 時間控制

8.20 應(yīng)遵循生產(chǎn)工藝規(guī)程（見6.40）中規(guī)定的時間限制，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時，應(yīng)作記錄并進行評價。時間限制并不適用于生產(chǎn)中有一目標值（如pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標準）的情況。因為在此情況下，反應(yīng)的終點或加工步驟的完成是由取樣和測試來確定的。

8.21 有待進一步加工的中間體應(yīng)當在適宜的條件下存放，以確保其適用性。8.3 過程中的取樣和控制 8.30 生產(chǎn)步驟的運行狀態(tài)，會影響中間體及原料藥的質(zhì)量特性，應(yīng)制訂書面規(guī)程，對生產(chǎn)加工過程進行監(jiān)控。應(yīng)根據(jù)開發(fā)階段獲得的資料或以往生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定加工過程中控制的程序及控制標準。

8.31 綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性，反應(yīng)類型，加工步驟以及該工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定可接受的標準，檢測類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間體控制標準可以松一些，越接近成品，中間控制的標準越嚴（如分離，純化）。

8.32 關(guān)鍵的中間控制（和關(guān)鍵工藝監(jiān)控），包括控制點和控制方法，應(yīng)當書面規(guī)定，并經(jīng)質(zhì)量部門批準。

8.33 中間控制可以由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔，對工藝的調(diào)整也可以事先不經(jīng)質(zhì)量部門批準，只要調(diào)整的范圍是在質(zhì)量部門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)。所有測試及結(jié)果都應(yīng)當記錄在案并歸入批記錄。

8.34 應(yīng)當制定書面程序，詳細闡述在加工中的物料、中間體和原料藥的取樣方法。應(yīng)當基于科學(xué)合理的取樣實踐來制訂取樣方案和取樣程序。8.35 陰干規(guī)程進行中間取樣，防止污染所取的樣品和其他中間體或原料藥。應(yīng)制訂各種規(guī)程，保證取樣后樣品的完整性。

8.36 中間控制的目的是工藝監(jiān)控和工藝調(diào)整，因此，中間控制結(jié)果超標OOS）通常不需要進行調(diào)查。8.4 中間體或原料藥的混批

8.40 本指南中，混合是將同一質(zhì)量標準的物料合并在一起得到一個均一的中間體或原料藥的加工過程。在加工過程中將來自同一批號的幾部分（例如同一結(jié)晶批號由幾次離心機收集的料）混合，或者將幾個批號來的部分物料混合在一起作進一步加工，看作是生產(chǎn)工藝的一部分，而不是混合。

8.41 不合格的批號不能與其他批號混合在一起來達到符合質(zhì)量標準的目的?；旌系拿恳粋€批號都應(yīng)該是用規(guī)定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，單獨檢測并符合相應(yīng)的質(zhì)量標準，方可混合。

8.42 可接受的混合操作包括（但不限于）： * 將小批混合，增大批量；

* 將多批同一中間體或原料藥的尾料（如分離的相對較少量的物料）混合成為一個批號。

8.43 混合過程應(yīng)當充分控制并有記錄，混合后的批號必要時應(yīng)進行測試，以確認是否達到質(zhì)量標準。8.44 混合過程的批記錄應(yīng)能追溯到混合前的每個單獨批號。

8.45 如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要（例如，用于固體口服制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝應(yīng)予驗證，以證明混合后的批均勻性。驗證還應(yīng)當包括對關(guān)鍵特性（如粒度分布，堆密度和松密度）的測試，因混合可能會對這些特性產(chǎn)生影響。

8.46 如果混合可能對穩(wěn)定性產(chǎn)生不良影響，則應(yīng)對最終的混合批進行穩(wěn)定性試驗。

8.47 混合批號的有效期或復(fù)驗期應(yīng)當以混合物中生產(chǎn)日期最早的尾料或批次的批號為基準。8.5 污染控制

8.50 在充分控制的前提下，同一中間體或原料藥的剩余物可以被帶入后續(xù)的數(shù)個連續(xù)批號中。例如，黏附在微粉機壁上的殘留物，離心出料后殘留在離心機筒體內(nèi)的潮濕的結(jié)晶，將物料轉(zhuǎn)至下一步工序時無法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。此類帶入不得引入降解物或微生物的污染，不得給原料藥的雜質(zhì)狀況帶來不良影響。

8.51 生產(chǎn)操作應(yīng)當防止中間體或原料藥被其它物料污染。8.52 原料藥精制后的操作，應(yīng)當采取預(yù)防污染的措施。

9.原料藥和中間體的包裝和貼簽 9.1 總則

9.10 應(yīng)當有書面規(guī)程闡述包裝和貼簽用物料的接收、鑒別、待驗、取樣、檢查和/或測試、放行和搬運。

9.11 包裝和貼簽用物料應(yīng)當符合規(guī)定的質(zhì)量標準。不合格者要拒收，以防止在生產(chǎn)操作中誤用。

9.12 每次運來的標簽和包裝材料應(yīng)當有接收、檢查或測試、以及合格還是拒收的記錄。9.2 包裝材料

9.20 容器應(yīng)當能夠保護中間體和原料藥，使其在運輸和建議的貯存條件下不會變質(zhì)或受到污染。9.21 容器應(yīng)當清潔，如果中間體或原料藥有特性要求時，還應(yīng)消毒，以確保其適用性。容器應(yīng)無反應(yīng)活性、加和性或吸附性，以免影響中間體或原料藥的質(zhì)量，使其超出質(zhì)量標準的限度。

9.22 重復(fù)使用的容器，應(yīng)當按照規(guī)定程序進行清潔，并將容器上的原有標簽除去或涂毀。9.3 標簽發(fā)放與控制

9.30 只有獲準人員才能進入標簽貯存區(qū)。

9.31 應(yīng)當建立標簽數(shù)額平衡的規(guī)程，發(fā)出的、使用的加上退回的標簽數(shù)量應(yīng)一致，并對已貼簽的容器數(shù)和發(fā)出的標簽數(shù)之間的差額做出評估。對這種差額，應(yīng)作調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當由質(zhì)量保證部批準。

9.32 所有剩余的印有批號或與批有關(guān)內(nèi)容的標簽都應(yīng)當銷毀。退庫標簽應(yīng)當有適當?shù)臉俗R，其保留和貯存方式應(yīng)能防止混淆和差錯的發(fā)生。9.33 廢棄的和過期的標簽應(yīng)予銷毀。

9.34 應(yīng)當對包裝操作中使用的標簽打印設(shè)備進行監(jiān)控，以確保所有打印內(nèi)容與批生產(chǎn)記錄中的內(nèi)容相一致。

9.35 應(yīng)當仔細檢查供某批使用的已打印標簽的標識，此標識必須與主（基準）生產(chǎn)記錄的規(guī)定相一致。檢查結(jié)果應(yīng)當記錄在批生產(chǎn)記錄中。9.36 批生產(chǎn)記錄中應(yīng)保留已打印標簽有代表性的樣張。9.4 包裝和貼簽操作

9.40 應(yīng)制訂書面規(guī)程，確保包裝材料和標簽的正確使用。

9.41 帖簽操作的設(shè)計應(yīng)防止混淆。不同中間體或原料藥的包裝貼簽操作區(qū)域應(yīng)設(shè)物理或空間的隔離。

9.42 中間體或原料藥容器的標簽上應(yīng)注明名稱、識別代碼和產(chǎn)品批號。如中間體或原料藥對儲存條件有特殊要求時，還應(yīng)注明儲存條件。

9.43 如果中間體或原料藥要向生產(chǎn)商的物料管理系統(tǒng)控制范圍以外運輸，標簽上還應(yīng)當包括生產(chǎn)商的名稱、地址，裝量，特定的運輸條件和其它特殊的法定要求。有失效期的中間體或原料藥，其標簽和分析報告單上應(yīng)當注明失效期。對于有復(fù)驗期的中間體或原料藥，標簽和/或分析報告單上應(yīng)當注明復(fù)驗期。9.44 包裝和帖簽設(shè)施應(yīng)當在使用前進行檢查，以確定下一次包裝操作不需要的所有物料都已清除。應(yīng)在批生產(chǎn)記錄、設(shè)備日志或其它形式的記錄中記錄清場檢查的結(jié)果。9.45 應(yīng)當檢查已包裝和帖簽的中間體或原料藥，以確保該批容器和包裝的標簽正確無誤。該檢查應(yīng)當作為包裝操作的一部分。檢查結(jié)果應(yīng)當記錄在批生產(chǎn)或控制記錄中。

9.46需向生產(chǎn)商的物料管理系統(tǒng)控制范圍以外運輸?shù)闹虚g體或原料藥的容器應(yīng)采用特殊的密封形式，以至一旦密封破損或遺失，收貨者會留意到其內(nèi)容物有可能被動過。

10.儲存和分發(fā) 10.1 入庫程序

10.10 應(yīng)當有合適的貯存設(shè)施，能在適當?shù)臈l件下貯存所有物料（必要時控制溫度和濕度）。對保持物料特性至關(guān)重要的貯存條件，應(yīng)予記錄。

10.11 除非另有其它系統(tǒng)可以防止待驗的、不合格的退回或召回的物料的誤用或未經(jīng)許可擅自使用，應(yīng)當為以上物料設(shè)單獨的臨時存放區(qū)，直至作出將來如何使用的決定。10.2 分發(fā)程序

10.20 原料藥和中間體經(jīng)質(zhì)量部門放行后才能分發(fā)給第三方。經(jīng)質(zhì)量部門授權(quán)并有適當?shù)目刂萍拔募涗?，可允許待驗的原料藥和中間體在公司的控制范圍內(nèi)，由一個部門轉(zhuǎn)運到另一部門。

10.21 原料藥和中間體的運輸方式不得對其質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。10.22 原料藥或中間體的特殊運輸或貯存條件應(yīng)當在標簽上注明。

10.23 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當確保運輸原料藥或中間體的合同接受方（承包人）了解并遵循所規(guī)定的貯運條件。

10.24 應(yīng)當建立一個系統(tǒng)，以快速查明每批中間體和/或原料藥的分發(fā)情況并方便召回產(chǎn)品。

11.實驗室控制 11.1 控制通則

11.10 獨立的質(zhì)量部門應(yīng)當有受其支配的、足夠的實驗室設(shè)施。11.11 應(yīng)有書面規(guī)程，詳細闡述物料取樣、測試、物料批準或拒收，和實驗室的記錄及保存。實驗室記錄應(yīng)當按照6.6節(jié)中所述要求保存。

11.12 所有的質(zhì)量標準，取樣方案和測試程序都應(yīng)當科學(xué)合理、完善，以確保原料、中間體、原料藥，標簽和包裝材料能達到規(guī)定的質(zhì)量和/或純度標準。質(zhì)量標準和測試方法應(yīng)當與注冊/備案登記申報材料中的一致。可以有注冊/申報資料中沒有收載的附加質(zhì)量標準。質(zhì)量標準、取樣方案和檢驗方法及其變更，應(yīng)當由相關(guān)的部門起草，并由質(zhì)量部門審核、批準。

11.13 應(yīng)當根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標準及其一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量標準。質(zhì)量標準應(yīng)當包括對雜質(zhì)的控制（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)，殘留溶劑）。如果原料藥有微生物純度的要求，應(yīng)當制訂總菌落數(shù)和致病菌的控制限度標準，并達到此標準。如果原料藥有內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)當制訂內(nèi)毒素限度標準，并執(zhí)行此標準。

11.14 應(yīng)當遵守實驗室控制規(guī)程，在操作時及時記錄。對上述程序的任何偏離都應(yīng)當有記錄并作出解釋。

11.15任何超標的結(jié)果都應(yīng)當按照規(guī)定程序進行調(diào)查并有記錄。該程序要求對數(shù)據(jù)進行分析，評價是否存在重大問題，明確整改措施并得出結(jié)論意見。出現(xiàn)檢驗結(jié)果超標后，應(yīng)按照規(guī)程重新取樣和/或重新測試。

11.16 應(yīng)當按照書面程序來配制試劑和標準溶液并貼標簽。分析試劑或標準溶液必要時可采用“用至----”日期的表達形式。

11.17 必要時，原料藥生產(chǎn)應(yīng)合適的一級標準品。每一個一級標準品的來源均應(yīng)有可溯源的記錄文件。應(yīng)按供應(yīng)商的建議儲存和使用每個一級標準品并作相應(yīng)的記錄。從官方認可的渠道獲得的一級標準品，只要儲存條件和供貨商建議的一致，通常無需檢驗即可使用。

11.18 無法從官方認可的貨源處獲得一級標準品時，應(yīng)該制備一個“內(nèi)部基本標準品”。應(yīng)當做必要的測試，以完全確定該基本標準品的鑒別和純度。測試記錄應(yīng)予保存。

11.19 二級標準品應(yīng)用適當?shù)姆椒▉碇苽?，鑒別，測試，批準并儲存。每一批二級標準品在第一次使用前，應(yīng)當與基本標準品進行比較，來確定其適用性。每一批二級標準品應(yīng)當根據(jù)書面方案，定期進行重新標定。11.2 中間體和原料藥的測試

11.20 每一批中間體和原料藥都應(yīng)當進行適當?shù)膶嶒炇覝y試，以確定是否符合質(zhì)量標準。

11.21 每一種原料藥都應(yīng)當有雜質(zhì)概況，用以描述典型批號中存在的已確定和未確定的雜質(zhì)，該產(chǎn)品由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。雜質(zhì)概況應(yīng)當包括觀測到的雜質(zhì)的鑒別或其定量分析的指標（如保留時間）、雜質(zhì)量，以及已確定雜質(zhì)的類別（如有機的、無機的、溶劑）。雜質(zhì)概況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。從植物或動物組織中得到的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)概況。對生物制品的要求見ICH指南Q6B。

11.22應(yīng)定期將雜質(zhì)概況與藥政申報中的雜質(zhì)概況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以查明原材料、設(shè)備運行參數(shù)或生產(chǎn)工藝的修改所造成的原料藥的變化。11.23 對中間體或原料藥有微生物質(zhì)量要求時，應(yīng)對每一批中間體和原料藥進行微生物學(xué)檢查。11.3 分析方法的驗證 見第12章 11.4 分析報告單

11.40 必要時，應(yīng)當為每一批中間體或原料藥出具可信的分析報告單。11.41 分析報告單應(yīng)當提供中間體或原料藥的名稱，必要時包括其等級（如粉末、結(jié)晶）、批號和放行日期。有有效期的中間體或原料藥，應(yīng)當在標簽和分析報告單上注明失效期。有復(fù)驗期的中間體或原料藥，應(yīng)當在標簽和/或分析報告單上注明復(fù)驗期。

11.42 報告單應(yīng)當列明按藥典或客戶要求所做的各項測試，包括可接受的限度和得到的數(shù)據(jù)結(jié)果（如果測試結(jié)果是數(shù)值）。

11.43 報告單應(yīng)當由質(zhì)量部門的指定人員注明日期并簽名，此外，還應(yīng)注明原生產(chǎn)商的名稱、地址和電話。如果檢驗是由重新包裝者或重新加工單位完成，則分析報告單應(yīng)當注明重新包裝者/重新加工單位的名稱、地址和電話，并附注原生產(chǎn)商的名稱。

11.44 如果由重新包裝者/重新加工單位、代理人，中間人或由其代表出具新的報告單，這些報告單上應(yīng)當注明完成該試驗的實驗室的名稱、地址和電話。還應(yīng)當附注原生產(chǎn)商的名稱和地址及原始的分析報告單，并附上原始檢驗報告單復(fù)印件。

11.5 原料藥的穩(wěn)定性監(jiān)測

11.50 應(yīng)當建立一個書面的連續(xù)監(jiān)測計劃，以監(jiān)測原料藥的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性監(jiān)測的結(jié)果應(yīng)用于確定適當?shù)馁A存條件、復(fù)驗日期或有效期。11.51 穩(wěn)定性考察規(guī)程應(yīng)經(jīng)過驗證，并能指示產(chǎn)品穩(wěn)定性。11.52 穩(wěn)定性考察樣品存放容器應(yīng)與銷售產(chǎn)品的容器相仿。例如，如果原料藥是裝袋后放在纖維桶里銷售的，穩(wěn)定性樣品也可以采用類似的或相同的包裝，但尺寸可以小一些。

11.53 頭三個銷售批號通常應(yīng)列入穩(wěn)定性監(jiān)測計劃，以確認復(fù)驗期或有效期。然而，如果以前的研究數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性至少在兩年以上時，則可少于三批。

11.54 此后，穩(wěn)定性計劃中每年至少再加一批（除非當年不生產(chǎn)）。此批每年至少需測試一次，以確認穩(wěn)定性。

11.55 對于儲存期較短的原料藥，測試應(yīng)當更頻繁。例如，儲存期不超過一年的生物技術(shù)/生物制品或其它原料藥，頭三個月內(nèi)應(yīng)當每月測試，隨后每三個月測試一次。如果有數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性不受影響，可以考慮將測試間隔放長（如9個月）。

11.56 根據(jù)情況，穩(wěn)定性考察的儲存條件應(yīng)當與ICH穩(wěn)定性指南一致。11.6 有效期和復(fù)驗期

11.60 當一個中間體已制訂了有效期或復(fù)驗期，此中間體要轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)商物料管理系統(tǒng)控制范圍以外，有效期或復(fù)檢期就應(yīng)以現(xiàn)成的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為依據(jù)（如公開發(fā)表的數(shù)據(jù)、測試結(jié)果）。

11.61 原料藥的有效期或復(fù)驗期應(yīng)當基于穩(wěn)定性研究所得數(shù)據(jù)的評估。常見的做法是使用復(fù)驗期，而不使用有效期。

11.62 如果（1）中試批號采用的生產(chǎn)方法和規(guī)程和商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終工藝相似，而且（2）中試原料藥的質(zhì)量代表了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，則原料藥的有效期或復(fù)驗期可以按中試規(guī)模的考察結(jié)果初步確定。11.63 應(yīng)當取具有代表性的樣品進行復(fù)驗。11.7 留樣

11.70 留樣的包裝和儲存是為了今后可能會對原料藥批質(zhì)量進行評價，而不是以將來的穩(wěn)定性測試為目的的。

11.71 適當標識的每批原料藥留樣時間應(yīng)為效期后一年，或銷售后三年，以較長時間者為準。有復(fù)驗期的原料藥，留樣時間應(yīng)為商全部銷售完該批號后三年。11.72 適當標識的每一批原料藥留樣應(yīng)當儲存在與市售品相同的包裝材料中，或同樣的包裝系統(tǒng)中，或比市售品更好的包裝容器中。應(yīng)當留足夠的量可進行至少兩次法定的全檢，或者沒有藥典專論時，兩次質(zhì)量標準的全檢分析。12.驗證 12.1 驗證方針

12.10 公司的驗證總方針、驗證目的和方法（包括生產(chǎn)工藝、清潔規(guī)程、分析方法、過程控制測試規(guī)程以及計算機系統(tǒng)）以及負責設(shè)計、審核、批準和驗證各階段文件記錄的人員都應(yīng)有明文規(guī)定。

12.11 關(guān)鍵的工藝參數(shù)/屬性通常應(yīng)當在開發(fā)階段或根據(jù)歷史的數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要范圍。包括： * 確定原料藥產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性；

* 確定可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)； * 確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。

12.12 驗證還應(yīng)當擴大到那些對原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作。12.2 驗證文件

12.20 應(yīng)當有書面的驗證方案，闡明如何進行某個工藝的驗證。驗證方案應(yīng)當由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準。

12.21 驗證方案應(yīng)闡明驗證的關(guān)鍵工序、認可標準需進行驗證的類型（回顧性、預(yù)驗證、同步驗證）和驗證試驗的次數(shù)。

12.22 應(yīng)當擬定一份驗證報告，此報告交叉引用驗證方案的數(shù)據(jù)，匯總驗證的結(jié)果，對偏差進行說明，提出變更或整改建議，并作適當結(jié)論。12.23 對驗證方案的任何偏離均應(yīng)記錄、歸檔并作適當說明。12.3 確認

12.30 在工藝驗證活動開始前，應(yīng)當完成關(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認。確認一般是由以下幾項活動，他們可單獨進行，也可組合起來實施：

* 設(shè)計確認（DQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的；

* 安裝確認（IQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明已安裝或調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)符合設(shè)計、生產(chǎn)廠建議和/或用戶的要求；

* 運行確認（OQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明安裝并經(jīng)調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)能在預(yù)期的運行范圍內(nèi)正常運行； * 性能確認（PQ）：有文件和記錄的各種試驗、審核和檢查，以證明設(shè)備及輔助系統(tǒng)連接后，能有效的、穩(wěn)定的運行，其結(jié)果符合批準的工藝和質(zhì)量標準。12.4 工藝驗證的方法

12.40 工藝驗證（PV）是證明工藝在確定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行時，能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的有文件記錄的一系列活動。

12.41 驗證方法有三種，預(yù)驗證是首選的方法，但在其它場合下，也可以采用其他方法。這些方法及其適用范圍見下文。

12.42 12.1中所定義的所有原料藥生產(chǎn)工藝一般都應(yīng)當進行預(yù)驗證。只有原料藥工藝的預(yù)驗證完成后，用該原料藥制成的制劑方可開始銷售。

12.43由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗證過的但已變更的工藝生產(chǎn)，難以從原料藥的連續(xù)生產(chǎn)中得到現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。同步驗證完成之前，只要對原料藥批號進行了充分的監(jiān)控和測試，這些批號可以放行并用于最終制劑藥的商業(yè)銷售。

12.44 某些工藝已確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，此時就可以例外地進行回顧性驗證。這一驗證方法適合于下列情況：

1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定； 2.已確立了合適的過程控制和認可標準；

3.除了操作人員失誤或設(shè)備故障外，從來沒有出現(xiàn)過較大的工藝/產(chǎn)品的不合格問題；

4.原料藥的雜質(zhì)概況已確定。

12.45 回顧性驗證所用的批號應(yīng)當是此階段中的所有批號的代表批號，包括任何不合格的批號。而且應(yīng)當有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定。為了對工藝進行回顧性驗證，必要時可用測試留樣來獲取驗證數(shù)據(jù)。12.5 工藝驗證的程序

12.50 生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)，應(yīng)當由工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小來決定。預(yù)驗證和同步驗證應(yīng)當采用三個連續(xù)的、成功的批號可作為一個指導(dǎo)性意見，但在某些情況下，需要更多的批號才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥工藝）?；仡櫺则炞C一般需要審查10到30個連續(xù)批號得到的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性，但是，如果有充分理由，審查的批數(shù)可以少些。12.51 工藝驗證期間，應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。

12.52 工藝驗證應(yīng)證明，每一個原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)。雜質(zhì)概況應(yīng)當與以往的數(shù)據(jù)相似或更好，如果可能，應(yīng)與工藝開發(fā)階段確定的雜質(zhì)概況及臨床和毒理研究批號的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，雜質(zhì)情況應(yīng)相似或更好些。12.6已驗證系統(tǒng)的定期審核

12.60 應(yīng)當對系統(tǒng)和工藝進行周期性的評價，以確認它們?nèi)匀贿\行在已驗證的狀態(tài)。如果系統(tǒng)或工藝沒有大的變動，而且質(zhì)量回顧證實系統(tǒng)和工藝能始終如一地生產(chǎn)著符合質(zhì)量標準的物料，通常就不必再驗證了。12.7 清洗驗證

12.70 清洗程序通常應(yīng)進行驗證。一般來說，清洗驗證應(yīng)當針對污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來最大風險的地點及工藝步驟。例如，在生產(chǎn)的前期階段，可能沒有必要驗證設(shè)備的清洗程序，因為后面的純化步驟可去除殘留。12.71 都在同一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，而該設(shè)備用同一個程序清洗，那么就可選擇代表性的中間體或原料藥來作清洗驗證的參照物。應(yīng)當根據(jù)溶解度，清洗難度，以及殘留物的限度來選擇清洗驗證參照物。而殘留物的限度則須依據(jù)效價、毒性和穩(wěn)定性計算而定。

12.72 清洗驗證方案應(yīng)當描述要清洗的設(shè)備、程序、物料、可接受的清洗標準、要監(jiān)控的參數(shù)、以及分析方法。該方案還應(yīng)規(guī)定需取樣品的類型，如何取樣及標記。

12.73 取樣方法應(yīng)包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合適的話），同時檢測不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應(yīng)當能定量地檢測出清洗之后設(shè)備表面的殘留物。由于設(shè)備的設(shè)計和/或工藝限制（如軟管的內(nèi)表面，輸送管道，反應(yīng)釜的開口很小或反應(yīng)釜處理有毒物質(zhì)，又如微粉粉碎機，流化床式微粉機這類小的復(fù)雜設(shè)備），很難觸及與產(chǎn)品接觸的表面時，擦拭取樣就不太實際。

12.74 應(yīng)當采用驗證過的、具有檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每一個分析方法的檢測限必須足夠靈敏，足以檢測到殘留物或污染物的規(guī)定的可接受水平。應(yīng)當規(guī)定方法可達到的回收率。殘留物的限度應(yīng)切實可行，可檢測，并根據(jù)最有害的殘留物來確定。此限度標準可以根據(jù)原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定。

12.75 有些工藝過程，需要降低原料藥中的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素污染水平，另一類工藝，如生產(chǎn)無菌制劑產(chǎn)品的非無菌原料藥工藝，特別關(guān)注微生物及內(nèi)毒素類污染問題，因此，設(shè)備清洗/消毒的研究中，應(yīng)當對此詳細闡述。12.76 清洗程序經(jīng)驗證后，應(yīng)當定期進行監(jiān)測，以確保這些程序在日常生產(chǎn)中的有效性。設(shè)備的清潔程度可以通過測試或目測來監(jiān)控。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重的污染。12.8 分析方法的驗證

12.80 分析方法應(yīng)當進行驗證，除非采用的方法列在相關(guān)的藥典或其它公認的參照標準中。然而，所有測試方法的適應(yīng)性應(yīng)當在實際使用條件下確認，并有相應(yīng)的文件及記錄。

12.81 方法驗證應(yīng)當包括ICH分析方法驗證指南中對性狀的考慮。方法驗證的實施應(yīng)當與分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟相適應(yīng)。

12.82應(yīng)當在分析儀器設(shè)備的確認完成后，再著手分析方法的驗證。12.83 對已驗證過的分析方法的任何修改都應(yīng)有完整的記錄。這類記錄應(yīng)當包括修改的理由和充分的數(shù)據(jù)，以證實該修改的方法和規(guī)定的方法同樣準確、可靠。

13.變更的控制

13.10 應(yīng)當建立正式的變更控制系統(tǒng)，以評估可能影響中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的所有變更。

13.11 應(yīng)有書面程序?qū)υ稀①|(zhì)量標準、分析方法、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（包括計算機硬件）、工藝步驟、標簽和包裝材料、計算機軟件所作的各種變更進行鑒別、文件記錄、適當?shù)膶徍伺鷾省?/p>

13.12 任何與GMP有關(guān)的變更建議都應(yīng)當由相應(yīng)的部門進行起草、審核和批準，并報質(zhì)量部門審核批準。

13.13 應(yīng)當評估所建議的變更對中間體或原料藥質(zhì)量的潛在影響。一種分類方法可能有助于確定測試、驗證和文件記錄是否充分，是否足以說明驗證工藝變更的合理性。可以根據(jù)變更的性質(zhì)，范圍/程度及變更對工藝的影響將變更分類（如，次要的或主要的）。一個已驗證工藝的變更需要進行哪些驗證試驗、做什么樣的附加測試，這些需要科學(xué)的判斷。

13.14已批準的變更實施前，應(yīng)當采取措施確保與變更有關(guān)的文件都已修訂。13.15 變更實施后，應(yīng)當對變更之后生產(chǎn)或測試的頭幾個批次進行評估。13.16 關(guān)鍵的變更對規(guī)定的復(fù)驗期和有效期的可能影響應(yīng)進行評估。如有必要，可以將用修改了的工藝生產(chǎn)的中間體或原料藥的樣品列入加速穩(wěn)定性考察計劃，并/或列入穩(wěn)定性監(jiān)測計劃。13.17 應(yīng)將生產(chǎn)及工藝控制步驟所作的變更（可能影響原料藥質(zhì)量的）情況，通知目前制劑生產(chǎn)商。

14.物料的拒收和再利用 14.1 拒收

14.10 不合格中間體和原料藥應(yīng)有不合格標志，并隔離。這些中間體和原料藥可以按下述方法進行返工或重新加工。不合格物料的最終處置情況應(yīng)有記錄。14.2 返工

14.20 將不符合標準或規(guī)格的中間體或原料藥返回工藝過程，重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一結(jié)晶步驟或其它化學(xué)或物理處理步驟（如蒸餾、過濾、層析、粉碎），這種做法通常是可以接受的。然而，如果大多數(shù)的批號都要返工，那么該返工就應(yīng)當作為常規(guī)生產(chǎn)工藝的一部分。

14.21 經(jīng)中間控制的測試表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步操作，屬于正常生產(chǎn)，不屬于返工。

14.22 將未反應(yīng)的物料返回某一工序，并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，屬于返工，除非這一過程已列入常規(guī)的生產(chǎn)過程。這種返工前，應(yīng)仔細評估，以確保中間體或原料藥的質(zhì)量不會因可能形成的副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而受到負面影響。14.3 重新加工

14.30不合格批號進行重新加工前，應(yīng)對造成不符合的原因進行調(diào)查。14.31 重新加工的批號應(yīng)作評估、測試及穩(wěn)定性測試（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗證常常是重新加工程序驗證的適當手段。它用一個方案同時確定了重新加工程序（如何進行）和預(yù)期結(jié)果。如果只有一批產(chǎn)品需要重新加工，一旦被認可，即可寫一份報告，該批即可放行。

14.32 應(yīng)有書面規(guī)程，將每一重新加工批的雜質(zhì)概況與正常工藝生產(chǎn)的批進行比較。如果常規(guī)分析方法不足以說明重新加工批的特性，應(yīng)采用另外的方法。14.4 物料與溶劑的回收

14.40 如果有經(jīng)批準的回收方法，且回收的物料符合使用標準，則反應(yīng)物、中間體或原料藥的回收（從母液或濾液中）是可以接受的。14.41 溶劑可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收過程得到了控制和監(jiān)測，能確保在重新使用或與其它批準的物料混合前，符合一定的標準。

14.42 新鮮的和回收溶劑/試劑可以混合，如果有足夠的測試數(shù)據(jù)表明它們對生產(chǎn)工序的適用性。

14.43 回收溶劑、母液和其它回收的物料的使用應(yīng)有完整的記錄文件。14.5 退貨

14.50 退回的原料藥或中間體應(yīng)當鑒定，并隔離。

14.51 如果中間體或原料藥退貨前或退貨期間的儲存或運輸條件有問題，或者包裝容器的狀況可能影響質(zhì)量，退回的中間體或原料藥應(yīng)當根據(jù)情況進行返工、重新加工或銷毀。

14.52 退回的中間體或原料藥應(yīng)有記錄。每次退貨應(yīng)記錄如下內(nèi)容： * 收件人姓名和地址；

* 退回的中間體或原料藥、批號和數(shù)量； * 退貨原因；

* 退回中間體或原料藥的使用或處置意見。

15.投訴與召回

15.10 所有與質(zhì)量有關(guān)的投訴，無論口頭或書面的，都應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程作好記錄并進行調(diào)查。

15.11 投訴記錄應(yīng)當包括： * 投訴人姓名地址

* 遞交投訴材料人的姓名（必要時包括職位）和電話 * 投訴性質(zhì)（包括原料藥名稱和批號）* 收到投訴的日期

* 最初采取的措施（包括日期和執(zhí)行者的身份）* 隨后采取的任何措施

* 對投訴人的回復(fù)（包括發(fā)出回復(fù)的日期）* 對該批中間體或原料藥的最終處置

15.12 投訴記錄應(yīng)予保存，旨在評估其變化趨勢、涉及產(chǎn)品的投訴頻率及其嚴重性，以便采取更多的，即時的（必要時）糾正措施。

15.13 應(yīng)當有書面程序規(guī)定在何種情況下應(yīng)當考慮召回中間體或原料藥。15.14 召回程序應(yīng)明確參與召回評估的人員、啟動召回的方法、召回應(yīng)當通知到的對象、以及召回后物料的處理方法。

15.15 如果情況嚴重或可能威及生命，則應(yīng)當通知地方、國家或國際當局，并征求其建議。

16.委托生產(chǎn)商（包括實驗室）

16.10 所有接受委托的生產(chǎn)商（包括實驗室）應(yīng)當遵循本指南所規(guī)定的GMP。應(yīng)當特別注意防止交叉污染，并保持可追溯性。

16.11 合同委托方應(yīng)當對接受委托的生產(chǎn)商（包括實驗室）進行評估，以確保在委托地的各種操作符合GMP。

16.12 合同委托方與合同接受方之間應(yīng)當有經(jīng)過認定的書面合同或正式協(xié)議書，詳細規(guī)定各方的GMP責任，包括質(zhì)量措施。

16.13 合同應(yīng)當允許合同委托方對合同接受方的設(shè)施進行GMP審計。16.14 在允許分包的情況下，未經(jīng)合同委托方事先的評估和批準，合同接受方不應(yīng)當將合同中委托給他的工作轉(zhuǎn)包給第三方。

16.15 生產(chǎn)和分析記錄應(yīng)當保存在生產(chǎn)廠，并隨時可供調(diào)閱。

16.16 應(yīng)當在通知合同委托方，并得到批準后，才可以對工藝、設(shè)備、測試方法、規(guī)格標準或其它合同要求進行變更。

17.代理商、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝和重新貼簽者 17.1適用范圍 17.10 本章內(nèi)容適用于除原生產(chǎn)商以外，從事貿(mào)易和/或購買、重新包裝、重新貼簽、處理、分發(fā)和儲存原料藥或中間體的任何一方。

17.11 所有的代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝和重新貼簽者都必須遵循本章的GMP要求。

17.2經(jīng)銷的原料藥和中間體的可追溯性

17.20 代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者和重新貼簽者應(yīng)完整地保持所經(jīng)銷原料藥和中間體記錄的可追溯性。應(yīng)記錄歸檔并隨時可查的文件包括： * 原生產(chǎn)商的身份 * 原生產(chǎn)商的地址 * 訂單

* 提貨單（運輸文件）* 收貨記錄

* 原料藥或中間體的名稱或命名 * 生產(chǎn)商的批號 * 運輸和發(fā)貨記錄

* 所有有效的分析報告單，包括原生產(chǎn)商的 * 復(fù)驗期或失效期 17.3質(zhì)量管理

17.30 代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者應(yīng)當按第2節(jié)的規(guī)定建立并執(zhí)行一個有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)。17.4原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢

17.40 原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢應(yīng)當按本指南的要求管理，以避免混淆、標志脫落或純度受到影響。

17.41 重新包裝應(yīng)在適當?shù)沫h(huán)境條件下進行，以避免污染和交叉污染。17.5穩(wěn)定性 17.50 原料藥或中間體的重新包裝所使用的容器與原料藥或中間體的生產(chǎn)商所使用的不同時，應(yīng)進行穩(wěn)定性研究，以確認規(guī)定的失效期或復(fù)驗期。17.6 信息的傳遞

17.60 代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者應(yīng)當將從原料藥或中間體生產(chǎn)商全部質(zhì)量及藥事信息轉(zhuǎn)達給客戶，反之亦然。

17.61 將原料藥或中間體銷售給客戶的代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者，應(yīng)當提供所供原料藥或中間體的原生產(chǎn)商的名稱和原批號。

17.62 當藥品主管部門需要時，代理還應(yīng)提供原生產(chǎn)商的身份和標識。原生產(chǎn)商可直接或通過其授權(quán)代理向藥政當局作回復(fù)。（此處“授權(quán)”是指由原生產(chǎn)商所作的授權(quán)），這取決于原料藥或中間體的原生產(chǎn)商和授權(quán)代理之間的法律關(guān)系。

17.63 應(yīng)當遵循第11.4節(jié)所述有關(guān)報告單的要求。17.7 投訴和召回的處理

17.70 參照第15章的要求，代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者應(yīng)保留向他們提出的所有投訴和召回的記錄。

17.71 如果情況允許，代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者應(yīng)當與原料藥或中間體的生產(chǎn)商一起審閱投訴，以確定是否應(yīng)當與其它收到該原料藥或中間體的客戶，或者藥政當局一起決定是否采取進一步的措施。應(yīng)當由合適的一方對投訴和召回的原因進行調(diào)查，并記錄備查。

17.72 如果投訴是針對原料藥或中間體的原生產(chǎn)商，由代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者保存的記錄文件中應(yīng)當包括從原料藥或中間體原生產(chǎn)商處得到的答復(fù)意見（包括日期和資料）。17.8 退貨的處理

17.80 退貨應(yīng)當按照14.5節(jié)進行處理。代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者應(yīng)當保留原料藥或中間體的退貨文檔。

18.用細胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南

18.1 總則

18.10第18節(jié)旨在描述利用天然或重組有機體對通過細胞培養(yǎng)或發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥或中間體的一些在前面章節(jié)中沒有充分闡明的特殊控制。不要將此節(jié)作為一個孤立的章節(jié)，因為，從總體上看，本指南中其他章節(jié)的GMP 原則均適用于本節(jié)。值得注意的是盡管生產(chǎn)小分子的“經(jīng)典”工藝的發(fā)酵原理和用重組或非重組有機體生產(chǎn)蛋白質(zhì)和/或多肽的發(fā)酵原理是一樣的，但是，控制程度有所不同。本章節(jié)將在適當?shù)牡胤疥U述這些不同點?？偟膩碚f，用于生產(chǎn)蛋白質(zhì)和多肽的生物技術(shù)，其工藝控制要求要嚴于經(jīng)典的發(fā)酵工藝。

18.11 “生物技術(shù)”是指用重組DNA、雜交瘤或其它技術(shù)產(chǎn)生或改良的細胞或生物來生產(chǎn)原料藥。用生物技術(shù)生產(chǎn)的原料藥通常由蛋白質(zhì)和多肽這類高分子量的物質(zhì)組成，本節(jié)將介紹這類物質(zhì)的GMP指南。有些低分子量的原料藥，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類也可以用重組DNA技術(shù)來生產(chǎn)。對此類原料藥的控制程度與經(jīng)典發(fā)酵的相似。

18.12 “經(jīng)典發(fā)酵”是指用自然界存在的和/或以傳統(tǒng)方法(如，輻照或化學(xué)誘變)改良的微生物來生產(chǎn)原料藥的工藝。用“經(jīng)典發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是低分子量的產(chǎn)品。如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。

18.13用細胞培養(yǎng)或發(fā)酵來生產(chǎn)原料藥或中間體包括生物工藝過程，諸如細胞培養(yǎng)，從活體生物提取和純化物質(zhì)等。值得注意的是，還可能有一些諸如物理化學(xué)改良的生產(chǎn)工藝，它們是生產(chǎn)工藝的組成部分。所用的原料(培養(yǎng)基、緩沖成分)可能為微生物污染創(chuàng)造了可能。根據(jù)原料藥或中間體的來源、制備方法和預(yù)期用途，可能有必要在生產(chǎn)和工藝控制的適當階段控制微生物、病毒污染和/或內(nèi)毒素。

18.14生產(chǎn)過程的所有階段都應(yīng)當建立必要的控制，以保證中間體和/或原料藥的質(zhì)量。盡管本指南從細胞培養(yǎng)/發(fā)酵步驟作為起點，但是前期步驟(如建細胞庫)應(yīng)當在必要的工藝控制條件下進行。本指南涵蓋了由小瓶細胞庫至生產(chǎn)使用的細胞培養(yǎng)/發(fā)酵過程。

18.15應(yīng)當采取適當?shù)脑O(shè)備和環(huán)境控制手段來將污染的風險降低到最低程度。環(huán)境質(zhì)量的認可標準和監(jiān)控的頻率應(yīng)當根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件(敞口，密閉，或封閉系統(tǒng))而定。

18.16以下各項通常應(yīng)有工藝控制： * 工作細胞庫的維護(必要時)； * 接種和擴大培養(yǎng)；

* 發(fā)酵/細胞培養(yǎng)過程中關(guān)鍵操作參數(shù)的控制；

* 細胞生長、存活率(大多數(shù)生物技術(shù)工藝)和生產(chǎn)能力的監(jiān)控；

* 收集和純化工藝過程-去除細胞、細胞碎片和培養(yǎng)基組分，需保護中間體和原料藥不受污染(特別是微生物學(xué)特征)，保持質(zhì)量； * 在適當?shù)纳a(chǎn)階段進行生物負載控制，必要時進行內(nèi)毒素的控制； * ICH 指南Q5A “生物制品的質(zhì)量：從人體或動物源細胞得到的生物制品的病毒安全性評估”中描述的生物制品的病毒安全性。

18.17必要時，應(yīng)證明培養(yǎng)基、宿主細胞蛋白、其它與工藝有關(guān)的雜質(zhì)、與產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。18.2細胞庫的維護和記錄的保存

18.20只有經(jīng)授權(quán)的人員才能進入細胞庫。

18.21細胞庫的儲存條件，應(yīng)能保持細胞存活并防止污染。18.22細胞庫中小瓶細胞的使用和儲存條件應(yīng)有記錄。18.23應(yīng)對細胞庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。

18.24有關(guān)細胞庫的詳細論述請參見ICH 指南Q5D“生物制品的質(zhì)量：用于生物技術(shù)/生物制品生產(chǎn)的細胞基底的來源和鑒定”。18.3細胞培養(yǎng)/發(fā)酵

18.30需在無菌操作條件下添加細胞基底、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應(yīng)當采用密閉或封口系統(tǒng)。如果初始容器接種或轉(zhuǎn)種或加料(培養(yǎng)基，緩沖液)使用敞口容器操作，應(yīng)有在線控制措施和規(guī)程將污染的風險減少到最低限度。18.31當微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器的操作應(yīng)當在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進行。

18.32操作人員應(yīng)當穿著適宜并在處理培養(yǎng)基時采取預(yù)防措施。

18.33應(yīng)對關(guān)鍵的運行參數(shù)(如溫度，pH，攪拌速度，充氣，壓力)進行監(jiān)控，確保與工藝規(guī)定一致。對細胞生長，細胞存活率(大多數(shù)生物技術(shù)工藝)及生產(chǎn)能力（必要時）也應(yīng)監(jiān)控。不同工藝的關(guān)鍵操作參數(shù)各不相同，經(jīng)典發(fā)酵的某些參數(shù)如細胞存活率，可不必監(jiān)控。

18.34細胞培養(yǎng)物設(shè)備在使用后應(yīng)當清洗和滅菌。必要時，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當清洗和消毒或滅菌。

18.35為了保證原料藥的質(zhì)量，必要時，細胞培養(yǎng)基在使用前應(yīng)當滅菌。18.36現(xiàn)場應(yīng)有適當?shù)囊?guī)程以檢測是否染菌并決定相應(yīng)措施。該程序應(yīng)當包括確定染菌對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，消除污染使設(shè)備恢復(fù)后，后續(xù)批號適用的條件等內(nèi)容。應(yīng)對發(fā)酵工藝中檢出的外來有機體進行鑒別，并在必要時就其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行評估。在處理生產(chǎn)出來的物料時應(yīng)當考慮該評估結(jié)論。18.37染菌事例的所有記錄均應(yīng)保存。

18.38在換品種生產(chǎn)時，共用(多產(chǎn)品)設(shè)備清潔后要進行更多的檢測，以便將交叉污染的風險減少到最低限度。18.4收取、分離和精制

18.40富集收取步驟的操作，不管是在去除細胞或細胞組分，還是在細胞破裂后收集細胞組分，所用的設(shè)備以及操作區(qū)的設(shè)計，應(yīng)能將污染風險減少到最低程度。

18.41收集及純化：本工序去除或滅活生產(chǎn)用有機體、細胞碎片或培養(yǎng)基組分(同時應(yīng)注意減少降解、污染、防止質(zhì)量損失)，收集和純化規(guī)程應(yīng)比較完善，以確保所得中間體或原料藥具有恒定的質(zhì)量。

18.42所有的設(shè)備使用后應(yīng)當適當清洗，并在必要時消毒。如果中間體和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可以采取多批連續(xù)生產(chǎn)而在批次間不加清洗的方法。18.43如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應(yīng)能保持產(chǎn)品質(zhì)量。18.44如果設(shè)備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要增加更多的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進行額外檢測。18.5 病毒的去除/滅活步驟

18.50更具體的資料參見ICH 指南Q5A“生物技術(shù)制品的質(zhì)量：從人體或動物源細胞得到的生物技術(shù)制品的病毒安全性評估”。

18.51病毒的去除和滅活是某些工藝的關(guān)鍵步驟。這些步驟應(yīng)按驗證的參數(shù)操作。

18.52應(yīng)當采取必要的預(yù)防措施來防止去除病毒/滅活病毒操作前后可能的病毒污染。因此，敞口操作區(qū)應(yīng)與其它操作區(qū)分開的，并設(shè)獨立的空氣凈化系統(tǒng)。18.53同一臺設(shè)備通常不用于不同的精制操作。如果使用同一臺設(shè)備，則在再使用之前應(yīng)當進行適當?shù)那鍧嵑拖尽?yīng)采取必要的預(yù)防措施來防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境從前面的步驟帶入后道。

19.用于臨床研究的原料藥

19.1 總則

19.10本指南前面章節(jié)中所有的控制并不都適合于開發(fā)階段新原料藥（臨床研究用的）的生產(chǎn)。第19章提供了針對此種情況的特殊指南。19.11臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)控制應(yīng)當與開發(fā)階段相一致。其工藝和檢驗程序應(yīng)有柔性，隨著工藝知識的積累，隨著臨床前到臨床階段的藥品臨床測試的進展而作必要的調(diào)整。一旦藥物的開發(fā)到了為用于臨床試驗的藥品生產(chǎn)原料藥的階段，生產(chǎn)者應(yīng)當做到用合適的設(shè)備及適當?shù)纳a(chǎn)控制規(guī)程來生產(chǎn)原料藥，以保證原料藥的質(zhì)量。19.2 質(zhì)量

19.20應(yīng)將GMP基本概念應(yīng)用于臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)，每批原料藥應(yīng)當當有適當?shù)膶徟绦颉?/p>

19.21應(yīng)當建立獨立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門，負責每批臨床試驗用原料藥的放行或拒收。

19.22某些通常由質(zhì)量部門執(zhí)行的測試功能可以由其它部門承擔。

19.23質(zhì)量的測試應(yīng)形成系統(tǒng)，覆蓋原料、包裝材料、中間體和原料藥的測試。19.24工藝和質(zhì)量方面的問題應(yīng)當進行評估。

19.25臨床試驗用原料藥的貼簽應(yīng)當有適當?shù)目刂疲瑧?yīng)將其貼上“臨床試驗用”的標簽。19.3 設(shè)備和設(shè)施

19.30在整個臨床開發(fā)階段，包括用小型設(shè)備或?qū)嶒炇疫M行臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)，在線應(yīng)有各種規(guī)程確保設(shè)備經(jīng)過校驗、清潔并適于其預(yù)定的用途。19.31設(shè)施使用程序應(yīng)確保各種物料處理時，污染和交叉污染的風險減少到最低限度。19.4 原料的控制

19.40臨床試驗用原料藥生產(chǎn)用的物料應(yīng)當檢驗并經(jīng)評估，或者憑供應(yīng)商的分析報告單接收，并進行鑒別試驗。如系危險品，有供應(yīng)商的分析報告單即可。19.41有時，物料的適用性可根據(jù)其小試（如使用測試）的可接受程度而定，而不單憑分析報告單。19.5 生產(chǎn)

19.50臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)使用實驗室記錄本、批記錄或以其它適合的方式記錄。記錄應(yīng)包括所用的生產(chǎn)原料、設(shè)備、工藝，和科學(xué)觀察的結(jié)果。19.51預(yù)期產(chǎn)量同正式生產(chǎn)的預(yù)期產(chǎn)量相比，確定性小，波動大。無需對產(chǎn)量變化進行調(diào)查。19.6 驗證

19.60臨床試驗用原料藥僅只生產(chǎn)一批，或者原料藥開發(fā)中工藝有變更使批難以重現(xiàn)或不精確，這時作原料藥的工藝驗證是不充分的。只有各種控制、校驗和必要的設(shè)備確認的結(jié)合才能保證開發(fā)階段原料藥的質(zhì)量。

19.61生產(chǎn)商用原料藥，即使是在中試室或小規(guī)模生產(chǎn)時，應(yīng)當按照第12章要求進行工藝驗證。19.7 變更

19.70在整個開發(fā)階段，隨著知識的積累和生產(chǎn)規(guī)模的擴大，會有變更。對生產(chǎn)、規(guī)格或檢驗方法的每一個變更都應(yīng)當有記錄。19.8 實驗室控制

19.80盡管臨床試驗用原料藥的分析方法可能尚未驗證，但它們應(yīng)當是科學(xué)合理的。

19.81應(yīng)有留樣系統(tǒng)，以保存所有批號的樣品。該系統(tǒng)應(yīng)確保每個批有足夠的留樣，以致它們能保存到注冊申請批準、結(jié)束或終止后的適當時間。19.82按第11.6節(jié)規(guī)定的有效期或復(fù)驗期適用于現(xiàn)存的臨床試驗用原料藥，但它通常不適于臨床試驗的前期階段。19.9 文件

19.90應(yīng)有系統(tǒng)確保臨床試驗用原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)過程中得到的各種信息資料記錄歸檔并可查閱。

19.91臨床試驗用原料藥的分析方法是此類產(chǎn)品放行的工具，其開發(fā)和試驗資料應(yīng)有記錄并可查閱。

19.92應(yīng)有保存生產(chǎn)和控制的記錄和文件的系統(tǒng)。該系統(tǒng)應(yīng)保證記錄和文件保存至注冊申請批準、結(jié)束或終止后的適當時間。

20.術(shù)語

可接受標準測試結(jié)果可以接受的數(shù)字限度、范圍或其它合適的量度標準?；钚运幬锍煞?原料藥)用于藥品生產(chǎn)中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，當用于藥品生產(chǎn)時，它將成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)具有藥理活性或在疾病的診斷，治愈，癥狀緩解，治療或疾病的預(yù)防中有直接作用，或者能影響機體的功能和結(jié)構(gòu)。原料藥的起始物料原料藥生產(chǎn)中，以主要結(jié)構(gòu)單元被并入該原料藥的原料、中間體或原料藥。原料藥的起始物料可以是市售的，根據(jù)合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供應(yīng)商處購得，或者自己生產(chǎn)。它通常具有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。批由一個或一系列工藝過程生產(chǎn)的在一定限度范圍內(nèi)具有均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的物料。在連續(xù)生產(chǎn)中，符合預(yù)期均一性要求的某一特定部分可以作為一批。可以用一個固定數(shù)量來定義批量，或以固定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的數(shù)量來定義批量。

批號用于標識批的數(shù)字、字母和/或符號的唯一組合，從中可追溯該批藥品生產(chǎn)和銷售的歷史。

生物負載可能存在于原料、原料藥的起始物料、中間體或原料藥中的微生物的數(shù)量和種類(例如，致病菌或非致病菌)。生物負載不應(yīng)視作污染，除非生物負載超標，或者檢出致病菌。

校驗在適當?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)，與一參照標準或可溯源標準相比，證明某個儀器或裝置所測得的結(jié)果符合規(guī)定限度。

計算機系統(tǒng)為完成某一項或一組功能的一組硬件元件和關(guān)聯(lián)的軟件的設(shè)計安裝組合。

計算機化系統(tǒng)與計算機系統(tǒng)整合的一種工藝或操作。

污染在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸過程中，具化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或外來物質(zhì)進入或沾染原料、中間體或原料藥。合同生產(chǎn)商以原制造商名義進行部分生產(chǎn)加工的生產(chǎn)商。偏差對批準的指令或規(guī)定的標準的任何偏離。

有效期原料藥容器/標簽上注明的日期，在此時間內(nèi)，在規(guī)定條件下貯存該原料藥符合預(yù)期規(guī)格標準，超過這一期限則不應(yīng)使用。

過程控制生產(chǎn)過程中的檢測和/或檢查，以保證中間體或原料藥符合其規(guī)格，必要時調(diào)整工藝。

中間體原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進一步分子變化或純化才能成為原料藥的物料。中間體可以分離，也可不作分離。(注：本指南只討論某一公司確定原料藥生產(chǎn)起始點以后產(chǎn)生的中間體。)生產(chǎn)物料的接收、原料藥的生產(chǎn)、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、貯存和銷售以及所有相關(guān)的控制活動。

物料原料(起始物料，試劑，溶劑)，工藝輔助用品，中間體，原料藥，和包裝及貼簽材料的統(tǒng)稱。母液結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。母液可能含有未反應(yīng)的物料、中間體、不同級別的原料藥和/或雜質(zhì)。它可用于進一步加工。

工藝助劑除溶劑外，在原料藥或中間體生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料(例如，助濾劑、活性炭)。

確認證明設(shè)備或輔助系統(tǒng)安裝正確、運行正常、確實產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果，并有文件證明的一系列活動。確認是驗證的一部分，但每個確認步驟不能獨自構(gòu)成工藝驗證。

質(zhì)量保證為確保所有原料藥質(zhì)量符合預(yù)期用途、得到質(zhì)量體系維持所作的全部有組織活動的總和。

質(zhì)量控制為滿足質(zhì)量標準所作的檢查或測試。

質(zhì)量部門獨立于生產(chǎn)部門的履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制職責的組織機構(gòu)。按照組織機構(gòu)的大小和結(jié)構(gòu)，可以是單獨的QA 和QC部門，或一個個人或小組。原料中間體或原料藥生產(chǎn)中所用的起始物料、試劑和溶劑的總稱。

基準標準品經(jīng)廣泛分析測試，具有高純度并有證書的物質(zhì)。這類標準品可以：1)來源于官方認可的機構(gòu)，2)單獨合成，3)取自高純度的現(xiàn)有生產(chǎn)物料，或4)將現(xiàn)成生產(chǎn)物進一步精制而得。

二級標準品與基準標準品比較，具有規(guī)定質(zhì)量和純度，并用作日常實驗室分析的標準品。

返工將不符合標準或規(guī)格的一個中間體或原料藥返回工藝過程，重復(fù)現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝中的某一結(jié)晶步驟或其它合適的化學(xué)或物理處理步驟(如蒸餾，過濾，層析，磨粉)。中間控制的測試表明一工藝步驟沒有完成，從而繼續(xù)該步操作，屬正常生產(chǎn)，而不是返工。

重新加工將不符合規(guī)格標準的中間體或原料藥用不同于現(xiàn)生產(chǎn)工藝的一個或幾個步驟進行處理，以得到合格的中間體或原料藥的過程(如：用不同溶劑進行重結(jié)晶)。

驗證高度確保某一特定的工藝、分析方法或系統(tǒng)能夠持續(xù)地獲得符合預(yù)定接受標準結(jié)果的書面計劃。

驗證方案一個闡述如何進行驗證并確定可接受標準的書面計劃。例如，生產(chǎn)工藝驗證方案應(yīng)說明所用設(shè)備、關(guān)鍵工藝參數(shù)/運行范圍、產(chǎn)品特性、取樣計劃、應(yīng)當收集的測試數(shù)據(jù)、驗證試驗的次數(shù)以及驗證結(jié)果可接受的標準。預(yù)期產(chǎn)量在以往實驗室、中試或生產(chǎn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，預(yù)計的適當生產(chǎn)階段所得物料的量或理論產(chǎn)量的百分比。理論產(chǎn)量根據(jù)投料量計算的，不計任何實際生產(chǎn)損失或過失的，在適當生產(chǎn)階段應(yīng)得的產(chǎn)量

第二篇：原料藥生產(chǎn)GMP流程

GMP車間流程

一．物料管理：包括原料，輔料和包裝材料，中間產(chǎn)品，成品等；

目標：（1）預(yù)防污染，混淆和差錯；

（2）確保儲存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量；

（3）防止不合格物料投入使用或成品出廠；

（4）控制物料的追溯性，數(shù)量，狀態(tài)和效期； 內(nèi)容：（1）規(guī)范購入：藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)符合藥品標準，包裝材料標準或其他有關(guān)規(guī)定，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；藥品所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定驗收入庫；可通過以下措施來保障：供應(yīng)商的選擇和評估，定點采購，按批驗收和取樣檢驗；

（2）合理儲存：物料的儲存需按其性質(zhì)分類貯存，在規(guī)定條件下貯存，在規(guī)定期限內(nèi)使用及貯存期的養(yǎng)護

①分類原則：常溫，陰涼，冷藏及低濕等分開；固體，液體原料分開儲存；

揮發(fā)性物料避免污染其他物料；特殊物料按相應(yīng)規(guī)定儲存和管理并立明顯標志；

②儲存條件：溫度：冷藏：2~10℃

陰涼：20℃以下

常溫：0~30℃

相對濕度：一般為45%~75%；特殊要求按規(guī)定儲存；

儲存要求：遮光、干燥、密閉、密封、通風等；

③使用期限：物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過三年，期滿后復(fù)檢；

④倉儲設(shè)施及養(yǎng)護：儲存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，用于存放物料，中間產(chǎn)品，待驗品和成品，應(yīng)能最大限度地減少差錯和交叉污染；倉儲區(qū)要保持清潔和干燥，照明通風及溫濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測；

（3）控制放行與發(fā)放接收：①物料狀態(tài)與控制：待驗：黃色，處于擱置等待

狀態(tài)；合格：綠色，允許使用或被批準放行；不合格：紅色，不能使用或不準放行； ②發(fā)放和使用：質(zhì)量管理部門依據(jù)物料的購進情況及檢驗結(jié)果確定物料是否被放行，依據(jù)生產(chǎn)，包裝指令發(fā)放，發(fā)放領(lǐng)用應(yīng)復(fù)核，及時登記卡，帳，便于追溯，物料的拆零環(huán)境應(yīng)和生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng)，防止污染，做到先進先出，近期先出；

③中間產(chǎn)品的流轉(zhuǎn)：為避免物料在傳遞的過程中出錯，應(yīng)按規(guī)程操作，及時正確標志、發(fā)放、接收、認真復(fù)核并做好記錄；

④成品放行：放行前質(zhì)量管理部門應(yīng)對有關(guān)記錄進行審核，包括配料，稱重過程的復(fù)核，各生產(chǎn)工序檢查記錄，儀器設(shè)備操作記錄，清場記錄，中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗結(jié)果，成品質(zhì)量檢驗結(jié)果等，符合要求并有審核人簽字方可放行；未經(jīng)審核批準的成品不得發(fā)放銷售； ⑤特殊物料的管理：成品標簽應(yīng)由專人保管，憑批包裝指令發(fā)放，按實際需求量領(lǐng)用，標簽要計數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人核對，簽名，使用數(shù)，殘損數(shù)及剩余數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)相符，印有批號的殘損或剩余標簽應(yīng)有專人負責計數(shù)銷毀，標簽發(fā)放使用銷毀應(yīng)有記錄；劇毒品及貴重物品應(yīng)專人專柜，雙人雙鎖保存；

（4）有效追溯：物料，中間產(chǎn)品和成品均要建立系統(tǒng)唯一的編碼，以區(qū)別于

其他所有種類和批次：①物料的編碼系統(tǒng)：物料代碼：通過物料代碼能有效識別物料的種類，具體名稱，規(guī)格及其標準，根據(jù)物料代

碼領(lǐng)取物料，能有效防止混淆和差錯；②物料及產(chǎn)品批號：通過物料批號使任一具體批次的物料的購進、驗收、取樣、檢驗、儲存、發(fā)放、使用等信息通過批號聯(lián)系起來，使物料便于識別，核對和追溯；

③帳卡物相符：物料帳：同一物料相關(guān)信息的登記，包括來源去向

及結(jié)存數(shù)量；貨位卡：識別貨跺的依據(jù)，記載該貨位的來源及去向；物料簽：用于識別單獨一件物料或產(chǎn)品的依據(jù)和標示，帳卡物相應(yīng)信息必須保持一致；各檔案相關(guān)性和可追溯性：批檔案包括物料的購進、驗收、儲存、發(fā)放及批物料檢驗等，產(chǎn)品檔案包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄、批監(jiān)控記錄及批發(fā)貨記錄和批銷售記錄；所有相關(guān)信息應(yīng)一致并可追溯；

二：生產(chǎn)管理：包括生產(chǎn)過程控制和生產(chǎn)環(huán)境控制；

生產(chǎn)管理是實現(xiàn)物料到成品的轉(zhuǎn)變過程，物料的質(zhì)量和生產(chǎn)過程的質(zhì)量共同構(gòu)成產(chǎn)品的質(zhì)量；

（1）生產(chǎn)工藝：應(yīng)嚴格按注冊批準工藝規(guī)程進行生產(chǎn)，并依據(jù)工藝規(guī)程制定批指令，操作規(guī)程和批生產(chǎn)記錄，生產(chǎn)必須嚴格按照工藝和操作規(guī)程的方法，步驟進行，并對關(guān)鍵操作進行復(fù)核，（2）批生產(chǎn)記錄：①根據(jù)工藝規(guī)程制定批生產(chǎn)記錄母本，批記錄的發(fā)放應(yīng)可控，并可追溯；

②記錄的內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)批號，生產(chǎn)日期，操作者，復(fù)核者簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄等，批記錄的填寫應(yīng)及時、完整、準確、整潔、清晰可辨，不得撕毀和任意涂改，更改時應(yīng)在更改處簽名，注明日期并使原始數(shù)據(jù)仍可辨認，必要應(yīng)注明原因； ③批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保存至產(chǎn)品有效期后一年，未規(guī)定有效期的，其批生產(chǎn)記錄至少保存三年；

（3）①生產(chǎn)過程控制：生產(chǎn)前應(yīng)檢查現(xiàn)場衛(wèi)生及設(shè)備狀態(tài)標示，確認操作間及設(shè)備，容器及計量器具清潔完好，無上次生產(chǎn)遺留物；各儀器和設(shè)備標示清楚，處于待運行和已清潔的狀態(tài)；

②生產(chǎn)操作人員應(yīng)穿戴工作服，經(jīng)過上崗培訓(xùn)，能夠嚴格按規(guī)定事項、方法、步驟、順序、時間等進行操作，并對生產(chǎn)過程控制點及項目按照規(guī)定的頻次和標準進行取樣檢測控制和復(fù)核，③中間控制品或成品的取樣點的環(huán)境應(yīng)符合取樣要求，必要時應(yīng)有防止產(chǎn)生污染和交叉污染的措施；

④配料稱量前應(yīng)核對物料的品名、規(guī)格、批號、效期和狀態(tài)，計量器具經(jīng)過校準和調(diào)零，且其精度應(yīng)能滿足所稱重量的要求，并有其他人復(fù)核，稱量的環(huán)境應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，有捕塵和防止交叉污染的設(shè)施；

⑤生產(chǎn)過程中也應(yīng)有防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的塵粒、氣體、蒸汽等引起的污染和交叉污染的措施；

⑥每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備容器應(yīng)有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱，批號，數(shù)量等狀態(tài)標識；生產(chǎn)過程中使用的工藝用物料、水、氣、廢水等管道應(yīng)有明顯標示并注明流向；

⑦每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄，內(nèi)容包括：工序品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果，清場負責人及復(fù)查人簽名，清場記錄應(yīng) 歸入批生產(chǎn)記錄；

⑧在每批的一個工序或生產(chǎn)階段結(jié)束后，需要將物料的用量或產(chǎn)品產(chǎn)量的理論與實際之間比較，如果偏差超出正常情況，必須調(diào)查評價，排除質(zhì)量問題后才能流入下一工序或出廠，即物料，中間產(chǎn)品，成品在使用前、轉(zhuǎn)入下一工序時、出廠前都要經(jīng)QA審查是否符合規(guī)定，并決定是否放行或流轉(zhuǎn)；

⑨對成品有影響的關(guān)鍵物料，當供應(yīng)商發(fā)生改變時，生產(chǎn)前應(yīng)做應(yīng)用性試驗； ⑩使用后剩余的散裝物料應(yīng)及時密封，有使用人注明開啟日期，剩余量，使用者和復(fù)核者簽字后辦理退庫手續(xù)；

（4）①生產(chǎn)環(huán)境的控制：為控制污染和交叉污染，應(yīng)采取適當?shù)募夹g(shù)手段或措施：設(shè)置必要的氣閘和通風；

②盡量降低因空氣循環(huán)使用，或未充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)所致污染的風險；

③在易發(fā)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)，操作人員應(yīng)穿戴防護服；有避免交叉污染的捕塵和防塵設(shè)施；

④使用密閉的系統(tǒng)進行生產(chǎn)； ⑤設(shè)備使用清潔狀態(tài)標示；

⑥有適于物料中間產(chǎn)品及成品和所用器具暫存的區(qū)域；

⑦生產(chǎn)操作與設(shè)備應(yīng)按工藝的流程順序合理布局，使物料的生產(chǎn)按同一順序方向流轉(zhuǎn)，以減少交叉污染的可能性；

（5）①返工或重新加工及混批的管理：不合格的中間產(chǎn)品和成品一般不得進行返工或重新加工，只有經(jīng)質(zhì)量部門對相關(guān)風險進行評估，其不影響最終成品的質(zhì)量，符合質(zhì)量標準，才允許返工或重新加工處理，②返工或重新加工應(yīng)有專用記錄；加工后的批號在原批號后加一代碼以示區(qū)別； ③混批的批號應(yīng)在該流水批號后加一代碼區(qū)別，并由車間登記所有混批的批次；

（6）生產(chǎn)過程緊急情況處理：出現(xiàn)緊急情況時如停水、電或設(shè)備故障等，應(yīng)立即停止操作，關(guān)閉設(shè)備和電源，做好相關(guān)狀態(tài)標示和記錄，經(jīng)質(zhì)量部門評價后按規(guī)定處理；

三：包裝管理：①根據(jù)包裝指令包裝前應(yīng)檢查包裝清場紀錄，每一包裝場所應(yīng)標明包裝中的產(chǎn)品名稱和批號，②應(yīng)核對所有發(fā)放的包裝材料的數(shù)量和標簽內(nèi)容與生產(chǎn)指令是否相符，如實填寫批包裝記錄，內(nèi)容包括：待包裝產(chǎn)品的名稱，批號規(guī)格印有批號的標簽及產(chǎn)品合格證，包裝材料的發(fā)放數(shù)量、發(fā)放人、領(lǐng)用人及復(fù)核人的簽名，已包裝產(chǎn)品的數(shù)量及包裝清場記錄，③包裝結(jié)束后應(yīng)對已包裝和貼簽的產(chǎn)品進行檢查，保證本批容器和包裝的標簽正確無誤，包裝記錄應(yīng)有復(fù)核人簽名，生產(chǎn)負責人簽名等；

④已打印批號的剩余包材應(yīng)全部銷毀，并記錄，未打印批號的包材應(yīng)退庫，并嚴格按相關(guān)規(guī)程執(zhí)行；

⑤核對包裝后的清場記錄；

四：庫存管理：①產(chǎn)品入庫應(yīng)登記產(chǎn)品名稱，批號，入庫時間，數(shù)量，規(guī)格等相關(guān)信息，②庫存的環(huán)境應(yīng)能滿足產(chǎn)品的要求，③入庫后做好貨位狀態(tài)卡標示；

④產(chǎn)品的出庫發(fā)貨應(yīng)根據(jù)發(fā)貨指令做好登記記錄，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱，批號，發(fā)貨數(shù)量，剩余數(shù)量，發(fā)貨日期，去向及負責人等，應(yīng)做到最早批準庫存的產(chǎn)品先銷售，⑤銷售部門應(yīng)建立每批產(chǎn)品的批銷售記錄，以保證產(chǎn)品能有效追溯，若有必要，便于撤回；

第三篇：2010新版GMP規(guī)范

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》發(fā)布

2011年02月12日 發(fā)布

歷經(jīng)5年修訂、兩次公開征求意見的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》(以下簡稱新版藥品GMP)今天對外發(fā)布，將于2011年3月1日起施行。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱藥品GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。我國自1988年第一次頒布藥品GMP至今已有20多年，其間經(jīng)歷1992年和1998年兩次修訂，截至2004年6月30日，實現(xiàn)了所有原料藥和制劑均在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)的目標。新版藥品GMP共14章、313條，相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進經(jīng)驗，結(jié)合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。

藥品GMP的修訂是藥監(jiān)部門貫徹落實科學(xué)發(fā)展觀和醫(yī)療衛(wèi)生體制改革要求，進一步關(guān)注民生、全力保障公眾用藥安全的又一重大舉措，它的實施將進一步有利于從源頭上把好藥品質(zhì)量安全關(guān)。1998年修訂的藥品GMP的實施，在提升我國藥品質(zhì)量、確保公眾用藥安全方面發(fā)揮了重要的作用，取得了良好的社會效益和經(jīng)濟效益。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和社會的進步，世界衛(wèi)生組織及歐美等國家和地區(qū)藥品GMP的技術(shù)標準得到很大的提升，新的理念和要求不斷更新和涌現(xiàn)，我國現(xiàn)行藥品GMP需要與時俱進，以適應(yīng)國際藥品GMP發(fā)展趨勢，也是藥品安全自身的要求。

我國現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度較低，自主創(chuàng)新能力不足。實施新版藥品GMP，是順應(yīng)國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)變經(jīng)濟發(fā)展方式的要求。有利于促進醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調(diào)整醫(yī)藥經(jīng)濟結(jié)構(gòu)，以促進產(chǎn)業(yè)升級；有利于培育具有國際競爭力的企業(yè)，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場。

新版藥品GMP修訂的主要特點：一是加強了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。細化了對構(gòu)建實用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。二是全面強化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求。增加了對從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理人員素質(zhì)要求的條款和內(nèi)容，進一步明確職責。如，新版藥品GMP明確藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人等必須具有的資質(zhì)和應(yīng)履行的職責。三是細化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加了指導(dǎo)性和可操作性。四是進一步完善了藥品安全保障措施。引入了質(zhì)量風險管理的概念，在原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)控等方面，增加了供應(yīng)商審計、變更控制、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等制新制度和措施，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。提高了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境標準，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測要求，提高無菌藥品的質(zhì)量保證水平。

新版藥品GMP將于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間應(yīng)符合新版藥品GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)將給予不超過5年的過渡期，并依據(jù)產(chǎn)品風險程度，按類別分階段達到新版藥品GMP的要求。

國家食品藥品監(jiān)督管理局要求藥品生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合自身實際，制定實施計劃并組織實施。同時要求各級藥品監(jiān)督管理部門加強對企業(yè)的督促檢查和指導(dǎo)。

此外，國務(wù)院相關(guān)部門將加強溝通和協(xié)調(diào)，研究制定相關(guān)政策，推動新版藥品GMP的順利實施。

國家食品藥品監(jiān)督管理局正在制定新版藥品GMP的貫徹實施意見，將于近期發(fā)布。

新版GMP標準帶給制藥企業(yè)的喜憂

隨著2010新版GMP標準公布，國內(nèi)近5000藥企將迎來國內(nèi)制藥業(yè)最大的政策洗禮。新版GMP嚴格程度不亞于歐美等國，新的認證更多是在軟件上有高要求，如質(zhì)量控制、流程跟蹤等。

一、新版GMP出臺，更加強調(diào)質(zhì)量及流程管控

新版GMP改版參照了WHO、歐盟、美國FDA的GMP檔，并結(jié)合國內(nèi)實際情況，嘗試提升標準并與國際接軌。國內(nèi)現(xiàn)行的GMP標準，偏重于設(shè)備硬件的要求，而近年來發(fā)生數(shù)次藥害事件，事后檢討發(fā)現(xiàn)，往往和硬設(shè)備關(guān)聯(lián)不大，主因是人員在生產(chǎn)過程操作不當，又缺乏確切的產(chǎn)品質(zhì)量控管和追蹤流程。反觀國際GMP的要求，則更重視生產(chǎn)軟件，如人員操作、流程控制、質(zhì)量管理等等，因此新版GMP在這部分更加著重，以期貼近國際標準。其中，規(guī)定更具體地要求企業(yè)建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量風險管理體系，同時還新增了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、供貨商的審計和批準等內(nèi)容，并要求每個企業(yè)都有一個質(zhì)量受權(quán)人，對企業(yè)最終產(chǎn)品的放行負責。

二、新標執(zhí)行前藥企忙賤賣、搶注

新版GMP標準即將公布，業(yè)內(nèi)預(yù)計將有500-1000家藥廠或因達不到標準而被淘汰出局。當下醫(yī)藥資產(chǎn)低價掛牌轉(zhuǎn)讓風潮愈演愈烈。

近期，北京、山東、上海等地的產(chǎn)權(quán)交易市場都掛出了產(chǎn)權(quán)交易的醫(yī)藥企業(yè)名單，且多以股權(quán)或產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓方式為主，但轉(zhuǎn)讓價格估值普遍較低，多數(shù)都屬于經(jīng)營業(yè)績一般，或是因為央企剝離資產(chǎn)及國有股權(quán)退出。

此外，按照新版GMP實施的基本原則，新建企業(yè)或車間應(yīng)達到新版GMP要求，而對于現(xiàn)有已獲原GMP認證的企業(yè)給予3年過渡期。因此，一些還未拿到GMP認證的新建中小藥企則計劃盡快取得老版認證，為緩解即將到來的壓力爭取時間。

三、正反兩面看新版GMP的實施

（一）有利方面

新的藥品GMP專家修訂稿涵蓋了歐盟GMP的基本要求，相關(guān)標準要求趕超歐盟GMP，此GMP的公布實行將會使全世界對我國制藥企業(yè)的總體水平進行再認識，隨著此GMP執(zhí)行的不斷深入，世界各國對我國GMP將不斷認同，有利于提高國產(chǎn)藥品在國際上的認可度。新的藥品GMP專家修訂稿會使這些問題的整改提升到法規(guī)層面，有利于公司整體GMP管理水平的提升，帶來的連鎖效應(yīng)就是產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定提高、客戶的認可度提升、訂單增加、客戶增加。

（二）不利方面

目前，企業(yè)對新版GMP執(zhí)行心存忐忑緣于兩方面：一是投入產(chǎn)出比，二是技術(shù)設(shè)備能否滿足要求。據(jù)測算，如果單獨改造空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)需要投入100萬元左右，全國總計投入2.98億元。國產(chǎn)凍干粉針機價格在2000萬到3000萬元之間，最低也要1000萬元以上。僅更換該設(shè)備一項，預(yù)計全國的投入為60億至90億元。與此同時，有關(guān)專家提醒，我國從1998年開始進行GMP認證、2004年第一次在全國強制性推行GMP以來，全國在GMP認證方面的總投資已達1500億元，其中40%為銀行貸款，目前為止，仍有近400億元資金為壞賬，而金融危機對于實體經(jīng)濟的影響就在于資金鏈的斷裂導(dǎo)致企業(yè)陷入泥潭。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）

2011年02月12日 發(fā)布

中華人民共和國衛(wèi)生部令

第 79 號

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。

部

長

陳竺

二○一一年一月十七日

第一章 總 則

第一條 為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。

第二條 企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。

第三條 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。

第四條 企業(yè)應(yīng)當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。

第二章 質(zhì)量管理

第一節(jié) 原 則

第五條 企業(yè)應(yīng)當建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。

第六條 企業(yè)高層管理人員應(yīng)當確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當共同參與并承擔各自的責任。

第七條 企業(yè)應(yīng)當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必要的條件。

第二節(jié) 質(zhì)量保證

第八條 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。

第九條 質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當確保：

（一）藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；

（二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求；

（三）管理職責明確；

（四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；

（五）中間產(chǎn)品得到有效控制；

（六）確認、驗證的實施；

（七）嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復(fù)核；

（八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準后方可放行；

（九）在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當措施；

（十）按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。

第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：

（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；

（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；

（三）配備所需的資源，至少包括：

1.具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員； 2.足夠的廠房和空間；

3.適用的設(shè)備和維修保障；

4.正確的原輔料、包裝材料和標簽； 5.經(jīng)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程； 6.適當?shù)馁A運條件。

（四）應(yīng)當使用準確、易懂的語言制定操作規(guī)程；

（五）操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操作；

（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；

（七）批記錄和發(fā)運記錄應(yīng)當能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；

（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風險；

（九）建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；

（十）調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。

第三節(jié) 質(zhì)量控制

第十一條 質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。

第十二條 質(zhì)量控制的基本要求：

（一）應(yīng)當配備適當?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動；

（二）應(yīng)當有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；

（三）由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；

（四）檢驗方法應(yīng)當經(jīng)過驗證或確認；

（五）取樣、檢查、檢驗應(yīng)當有記錄，偏差應(yīng)當經(jīng)過調(diào)查并記錄；

（六）物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；

（七）物料和最終包裝的成品應(yīng)當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)當與最終包裝相同。

第四節(jié) 質(zhì)量風險管理

第十三條 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。

第十四條 應(yīng)當根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當與存在風險的級別相適應(yīng)。

第三章 機構(gòu)與人員 第一節(jié) 原 則

第十六條 企業(yè)應(yīng)當建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機構(gòu)，并有組織機構(gòu)圖。

企業(yè)應(yīng)當設(shè)立獨立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責。質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。

第十七條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負責審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。

第十八條 企業(yè)應(yīng)當配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應(yīng)當明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責。崗位職責不得遺漏，交叉的職責應(yīng)當有明確規(guī)定。每個人所承擔的職責不應(yīng)當過多。

所有人員應(yīng)當明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。

第十九條 職責通常不得委托給他人。確需委托的，其職責可委托給具有相當資質(zhì)的指定人員。

第二節(jié) 關(guān)鍵人員

第二十條 關(guān)鍵人員應(yīng)當為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人。

質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應(yīng)當制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。

第二十一條 企業(yè)負責人

企業(yè)負責人是藥品質(zhì)量的主要責任人，全面負責企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負責人應(yīng)當負責提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責。

第二十二條 生產(chǎn)管理負責人

（一）資質(zhì)：

生產(chǎn)管理負責人應(yīng)當至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。

（二）主要職責：

1.確保藥品按照批準的工藝規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量；

2.確保嚴格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程；

3.確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；

4.確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；

5.確保完成各種必要的驗證工作；

6.確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。第二十三條 質(zhì)量管理負責人

（一）資質(zhì)：

質(zhì)量管理負責人應(yīng)當至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。

（二）主要職責：

1.確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準的要求和質(zhì)量標準；

2.確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核；

3.確保完成所有必要的檢驗；

4.批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程；

5.審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；

6.確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；

7.批準并監(jiān)督委托檢驗；

8.監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護，以保持其良好的運行狀態(tài)；

9.確保完成各種必要的確認或驗證工作，審核和批準確認或驗證方案和報告；

10.確保完成自檢；

11.評估和批準物料供應(yīng)商；

12.確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時、正確的處理；

13.確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；

14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；

15.確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。

第二十四條 生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人通常有下列共同的職責：

（一）審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件；

（二）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；

（三）確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認；

（四）確保完成生產(chǎn)工藝驗證；

（五）確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容；

（六）批準并監(jiān)督委托生產(chǎn)；

（七）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；

（八）保存記錄；

（九）監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；

（十）監(jiān)控影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。

第二十五條 質(zhì)量受權(quán)人

（一）資質(zhì)：

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨立履行其職責。

（二）主要職責：

1.參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；

2.承擔產(chǎn)品放行的職責，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準；

3.在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。

第三節(jié) 培 訓(xùn)

第二十六條 企業(yè)應(yīng)當指定部門或?qū)Ｈ素撠熍嘤?xùn)管理工作，應(yīng)當有經(jīng)生產(chǎn)管理負責人或質(zhì)量管理負責人審核或批準的培訓(xùn)方案或計劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)當予以保存。

第二十七條 與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當經(jīng)過培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當與崗位的要求相適應(yīng)。除進行本規(guī)范理論和實踐的培訓(xùn)外，還應(yīng)當有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責、技能的培訓(xùn)，并定期評估培訓(xùn)的實際效果。

第二十八條 高風險操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)當接受專門的培訓(xùn)。

第四節(jié) 人員衛(wèi)生

第二十九條 所有人員都應(yīng)當接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。

第三十條 人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。

第三十一條 企業(yè)應(yīng)當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。

第三十二條 企業(yè)應(yīng)當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。

第三十三條 參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應(yīng)當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導(dǎo)。

第三十四條 任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。

第三十五條 進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。

第三十六條 生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。

第三十七條 操作人員應(yīng)當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。

第四章 廠房與設(shè)施 第一節(jié) 原 則

第三十八條 廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。

第三十九條 應(yīng)當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。

第四十條 企業(yè)應(yīng)當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)當對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當合理。

第四十一條 應(yīng)當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。

第四十二條 廠房應(yīng)當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。

第四十三條 廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應(yīng)當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。

第四十四條 應(yīng)當采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。

第四十五條 應(yīng)當保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)

第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應(yīng)當綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應(yīng)當經(jīng)過凈化處理；

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。

第四十七條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。

第四十八條 應(yīng)當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

第四十九條 潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應(yīng)當進行消毒。

第五十條 各種管道、照明設(shè)施、風口和其他公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。

第五十一條 排水設(shè)施應(yīng)當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。

第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。

第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。

第五十四條 用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當合理設(shè)計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當有隔離措施。

第五十五條 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當滿足操作要求。

第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險。

第三節(jié) 倉儲區(qū)

第五十七條 倉儲區(qū)應(yīng)當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。

第五十八條 倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)當能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。

第五十九條 高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當貯存于安全的區(qū)域。

第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)當能夠保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。

第六十一條 如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應(yīng)當有醒目的標識，且只限于經(jīng)批準的人員出入。

不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當隔離存放。

如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當具有同等的安全性。

第六十二條 通常應(yīng)當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當能夠防止污染或交叉污染。

第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)

第六十三條 質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)當彼此分開。

第六十四條 實驗室的設(shè)計應(yīng)當確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。

第六十五條 必要時，應(yīng)當設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。

第六十六條 處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實驗室應(yīng)當符合國家的有關(guān)要求。

第六十七條 實驗動物房應(yīng)當與其他區(qū)域嚴格分開，其設(shè)計、建造應(yīng)當符合國家有關(guān)規(guī)定，并設(shè)有獨立的空氣處理設(shè)施以及動物的專用通道。

第五節(jié) 輔助區(qū)

第六十八條 休息室的設(shè)置不應(yīng)當對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。

第六十九條 更衣室和盥洗室應(yīng)當方便人員進出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。

第七十條 維修間應(yīng)當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當放置在專門的房間或工具柜中。

第五章 設(shè) 備 第一節(jié) 原 則

第七十一條 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。

第七十二條 應(yīng)當建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。

第七十三條 應(yīng)當建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認的文件和記錄。

第二節(jié) 設(shè)計和安裝

第七十四條 生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。

第七十五條 應(yīng)當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。

第七十六條 應(yīng)當選擇適當?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。

第七十七條 設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當盡可能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒?/p>

第七十八條 生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)當制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。

第三節(jié) 維護和維修

第七十九條 設(shè)備的維護和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。

第八十條 應(yīng)當制定設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護和維修應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。

第八十一條 經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。

第四節(jié) 使用和清潔

第八十二條 主要生產(chǎn)和檢驗設(shè)備都應(yīng)當有明確的操作規(guī)程。

第八十三條 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當在確認的參數(shù)范圍內(nèi)使用。

第八十四條 應(yīng)當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進行清潔。

如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。

第八十五條 已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當在清潔、干燥的條件下存放。

第八十六條 用于藥品生產(chǎn)或檢驗的設(shè)備和儀器，應(yīng)當有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。

第八十七條 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當有明顯的狀態(tài)標識，標明設(shè)備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號）；沒有內(nèi)容物的應(yīng)當標明清潔狀態(tài)。

第八十八條 不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，未搬出前，應(yīng)當有醒目的狀態(tài)標識。

第八十九條 主要固定管道應(yīng)當標明內(nèi)容物名稱和流向。

第五節(jié) 校 準

第九十條 應(yīng)當按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準的量程范圍應(yīng)當涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。

第九十一條 應(yīng)當確保生產(chǎn)和檢驗使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準，所得出的數(shù)據(jù)準確、可靠。

第九十二條 應(yīng)當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應(yīng)當符合國家有關(guān)規(guī)定。校準記錄應(yīng)當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。

第九十三條 衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當有明顯的標識，標明其校準有效期。

第九十四條 不得使用未經(jīng)校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。

第九十五條 在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當按照操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。

第六節(jié) 制藥用水

第九十六條 制藥用水應(yīng)當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當采用飲用水。

第九十七條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。

第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當避免死角、盲管。

第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第一百條 應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

第一百零一條 應(yīng)當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程

第六章 物料與產(chǎn)品

第一節(jié) 原 則

第一百零二條 藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當符合食用標準要求。

進口原輔料應(yīng)當符合國家相關(guān)的進口管理規(guī)定。

第一百零三條 應(yīng)當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。

第一百零四條 物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當進行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準后方可采購。

第一百零五條 物料和產(chǎn)品的運輸應(yīng)當能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對運輸有特殊要求的，其運輸條件應(yīng)當予以確認。

第一百零六條 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當檢查，以確保與訂單一致，并確認供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。

物料的外包裝應(yīng)當有標簽，并注明規(guī)定的信息。必要時，還應(yīng)當進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)當向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。

每次接收均應(yīng)當有記錄，內(nèi)容包括：

（一）交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；

（二）企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；

（三）接收日期；

（四）供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱；

（五）供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）標識的批號；

（六）接收總量和包裝容器數(shù)量；

（七）接收后企業(yè)指定的批號或流水號；

（八）有關(guān)說明（如包裝狀況）。

第一百零七條 物料接收和成品生產(chǎn)后應(yīng)當及時按照待驗管理，直至放行。

第一百零八條 物料和產(chǎn)品應(yīng)當根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運應(yīng)當符合先進先出和近效期先出的原則。

第一百零九條 使用計算機化倉儲管理的，應(yīng)當有相應(yīng)的操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯。

使用完全計算機化倉儲管理系統(tǒng)進行識別的，物料、產(chǎn)品等相關(guān)信息可不必以書面可讀的方式標出。

第二節(jié) 原輔料

第一百一十條 應(yīng)當制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。

第一百一十一條 一次接收數(shù)個批次的物料，應(yīng)當按批取樣、檢驗、放行。

第一百一十二條 倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當有適當?shù)臉俗R，并至少標明下述內(nèi)容：

（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；

（二）企業(yè)接收時設(shè)定的批號；

（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣）；

（四）有效期或復(fù)驗期。

第一百一十三條 只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準放行并在有效期或復(fù)驗期內(nèi)的原輔料方可使用。

第一百一十四條 原輔料應(yīng)當按照有效期或復(fù)驗期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況，應(yīng)當進行復(fù)驗。

第一百一十五條 應(yīng)當由指定人員按照操作規(guī)程進行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標識。

第一百一十六條 配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當由他人獨立進行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。

第一百一十七條 用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當集中存放，并作好標識。

第三節(jié) 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品

第一百一十八條 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當在適當?shù)臈l件下貯存。

第一百一十九條 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當有明確的標識，并至少標明下述內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；

（二）產(chǎn)品批號；

（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；

（四）生產(chǎn)工序（必要時）；

（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣）。

第四節(jié) 包裝材料

第一百二十條 與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。

第一百二十一條 包裝材料應(yīng)當由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤。

第一百二十二條 應(yīng)當建立印刷包裝材料設(shè)計、審核、批準的操作規(guī)程，確保印刷包裝材料印制的內(nèi)容與藥品監(jiān)督管理部門核準的一致，并建立專門的文檔，保存經(jīng)簽名批準的印刷包裝材料原版實樣。

第一百二十三條 印刷包裝材料的版本變更時，應(yīng)當采取措施，確保產(chǎn)品所用印刷包裝材料的版本正確無誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。

第一百二十四條 印刷包裝材料應(yīng)當設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準人員不得進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆。

第一百二十五條 印刷包裝材料應(yīng)當由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。

第一百二十六條 每批或每次發(fā)放的與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料，均應(yīng)當有識別標志，標明所用產(chǎn)品的名稱和批號。

第一百二十七條 過期或廢棄的印刷包裝材料應(yīng)當予以銷毀并記錄。

第五節(jié) 成 品

第一百二十八條 成品放行前應(yīng)當待驗貯存。

第一百二十九條 成品的貯存條件應(yīng)當符合藥品注冊批準的要求。

第六節(jié) 特殊管理的物料和產(chǎn)品

第一百三十條 麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品（包括藥材）、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應(yīng)當執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。

第七節(jié) 其 他

第一百三十一條 不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的每個包裝容器上均應(yīng)當有清晰醒目的標志，并在隔離區(qū)內(nèi)妥善保存。

第一百三十二條 不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的處理應(yīng)當經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準，并有記錄。

第一百三十三條 產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準，并對相關(guān)的質(zhì)量風險進行充分評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收?；厥諔?yīng)當按照預(yù)定的操作規(guī)程進行，并有相應(yīng)記錄。回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。

第一百三十四條 制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標準，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關(guān)風險充分評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當有相應(yīng)記錄。

第一百三十五條 對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)當考慮需要進行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。

第一百三十六條 企業(yè)應(yīng)當建立藥品退貨的操作規(guī)程，并有相應(yīng)的記錄，內(nèi)容至少應(yīng)當包括：產(chǎn)品名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。同一產(chǎn)品同一批號不同渠道的退貨應(yīng)當分別記錄、存放和處理。

第一百三十七條 只有經(jīng)檢查、檢驗和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨質(zhì)量未受影響，且經(jīng)質(zhì)量管理部門根據(jù)操作規(guī)程評價后，方可考慮將退貨重新包裝、重新發(fā)運銷售。評價考慮的因素至少應(yīng)當包括藥品的性質(zhì)、所需的貯存條件、藥品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)運與退貨之間的間隔時間等因素。不符合貯存和運輸要求的退貨，應(yīng)當在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。對退貨質(zhì)量存有懷疑時，不得重新發(fā)運。

對退貨進行回收處理的，回收后的產(chǎn)品應(yīng)當符合預(yù)定的質(zhì)量標準和第一百三十三條的要求。

退貨處理的過程和結(jié)果應(yīng)當有相應(yīng)記錄。

第七章 確認與驗證

第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風險評估來確定。

第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

第一百四十條 應(yīng)當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標：

（一）設(shè)計確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；

（三）運行確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準；

（四）性能確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；

（五）工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

第一百四十二條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。

第一百四十三條 清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。

第一百四十五條 企業(yè)應(yīng)當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。

第一百四十六條 驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。

第一百四十七條 應(yīng)當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應(yīng)當明確職責。

第一百四十八條 確認或驗證應(yīng)當按照預(yù)先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應(yīng)當寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當有記錄并存檔。

第一百四十九條 應(yīng)當根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程處理。第八章 文件管理

第一節(jié) 原 則

第一百五十條 文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。

第一百五十一條 企業(yè)應(yīng)當建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計、制定、審核、批準和發(fā)放文件。與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)當經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。

第一百五十二條 文件的內(nèi)容應(yīng)當與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。

第一百五十三條 文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。

第一百五十四條 文件的起草、修訂、審核、批準均應(yīng)當由適當?shù)娜藛T簽名并注明日期。

第一百五十五條 文件應(yīng)當標明題目、種類、目的以及文件編號和版本號。文字應(yīng)當確切、清晰、易懂，不能模棱兩可。

第一百五十六條 文件應(yīng)當分類存放、條理分明，便于查閱。

第一百五十七條 原版文件復(fù)制時，不得產(chǎn)生任何差錯；復(fù)制的文件應(yīng)當清晰可辨。

第一百五十八條 文件應(yīng)當定期審核、修訂；文件修訂后，應(yīng)當按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應(yīng)當為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。

第一百五十九條 與本規(guī)范有關(guān)的每項活動均應(yīng)當有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。記錄應(yīng)當留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應(yīng)當及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除。

第一百六十條 應(yīng)當盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)當簽注姓名和日期。

第一百六十一條 記錄應(yīng)當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當作為重新謄寫記錄的附件保存。

第一百六十二條 每批藥品應(yīng)當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當由質(zhì)量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。

質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應(yīng)當長期保存。

第一百六十三條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應(yīng)當經(jīng)過核對。

使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當有記錄；應(yīng)當使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當由他人獨立進行復(fù)核。

用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。

第二節(jié) 質(zhì)量標準

第一百六十四條 物料和成品應(yīng)當有經(jīng)批準的現(xiàn)行質(zhì)量標準；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)當有質(zhì)量標準。

第一百六十五條 物料的質(zhì)量標準一般應(yīng)當包括：

（一）物料的基本信息：

1.企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；

2.質(zhì)量標準的依據(jù)；

3.經(jīng)批準的供應(yīng)商；

4.印刷包裝材料的實樣或樣稿。

（二）取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；

（三）定性和定量的限度要求；

（四）貯存條件和注意事項；

（五）有效期或復(fù)驗期。

第一百六十六條 外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則應(yīng)當制定與成品質(zhì)量標準相對應(yīng)的中間產(chǎn)品質(zhì)量標準。

第一百六十七條 成品的質(zhì)量標準應(yīng)當包括：

（一）產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼；

（二）對應(yīng)的產(chǎn)品處方編號（如有）；

（三）產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式；

（四）取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；

（五）定性和定量的限度要求；

（六）貯存條件和注意事項；

（七）有效期。

第三節(jié) 工藝規(guī)程

第一百六十八條 每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當以注冊批準的工藝為依據(jù)。

第一百六十九條 工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應(yīng)當按照相關(guān)的操作規(guī)程修訂、審核、批準。

第一百七十條 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當包括：

（一）生產(chǎn)處方：

1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；

2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；

3.所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中使用，但不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應(yīng)當說明計算方法。

（二）生產(chǎn)操作要求：

1.對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等）；

2.關(guān)鍵設(shè)備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號；

3.詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；

4.所有中間控制方法及標準；

5.預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；

6.待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；

7.需要說明的注意事項。

（三）包裝操作要求：

1.以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；

2.所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標準有關(guān)的每一包裝材料的代碼；

3.印刷包裝材料的實樣或復(fù)制品，并標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置；

4.需要說明的注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；

5.包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項、包裝材料使用前的核對；

6.中間控制的詳細操作，包括取樣方法及標準；

7.待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。

第四節(jié) 批生產(chǎn)記錄

第一百七十一條 每批產(chǎn)品均應(yīng)當有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。

第一百七十二條 批生產(chǎn)記錄應(yīng)當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。

第一百七十三條 原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人審核和批準。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。

第一百七十四條 在生產(chǎn)過程中，進行每項操作時應(yīng)當及時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當由生產(chǎn)操作人員確認并簽注姓名和日期。

第一百七十五條 批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當包括：

（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；

（二）生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；

（三）每一生產(chǎn)工序的負責人簽名；

（四）生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)當有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；

（五）每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；

（六）相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；

（七）中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；

（九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。

第五節(jié) 批包裝記錄

第一百七十六條 每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)當有批包裝記錄，以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。

第一百七十七條 批包裝記錄應(yīng)當依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當注意避免填寫差錯。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)當標注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。

第一百七十八條 批包裝記錄應(yīng)當有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品的批號和計劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同。

第一百七十九條 在包裝過程中，進行每項操作時應(yīng)當及時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當由包裝操作人員確認并簽注姓名和日期。

第一百八十條 批包裝記錄的內(nèi)容包括：

（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期；

（二）包裝操作日期和時間；

（三）包裝操作負責人簽名；

（四）包裝工序的操作人員簽名；

（五）每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數(shù)量；

（六）根據(jù)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；

（七）包裝操作的詳細情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號；

（八）所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品；

（九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準；

（十）所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。

第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄

第一百八十一條 操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。

第一百八十二條 廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當有編號（或代碼），并制定編制編號（或代碼）的操作規(guī)程，確保編號（或代碼）的唯一性。

第一百八十三條 下述活動也應(yīng)當有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當有記錄：

（一）確認和驗證；

（二）設(shè)備的裝配和校準；

（三）廠房和設(shè)備的維護、清潔和消毒；

（四）培訓(xùn)、更衣及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜；

（五）環(huán)境監(jiān)測；

（六）蟲害控制；

（七）變更控制；

（八）偏差處理；

（九）投訴；

（十）藥品召回；

（十一）退貨。

第九章 生產(chǎn)管理 第一節(jié) 原 則

第一百八十四條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。

第一百八十五條 應(yīng)當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

第一百八十六條 應(yīng)當建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。

第一百八十七條 每批產(chǎn)品應(yīng)當檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在質(zhì)量風險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。

第一百八十八條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。

第一百八十九條 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。

第一百九十條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。

第一百九十一條 生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當標明生產(chǎn)工序。

第一百九十二條 容器、設(shè)備或設(shè)施所用標識應(yīng)當清晰明了，標識的格式應(yīng)當經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。

第一百九十三條 應(yīng)當檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。

第一百九十四條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當對前次清場情況進行確認。

第一百九十五條 應(yīng)當盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。

第一百九十六條 生產(chǎn)廠房應(yīng)當僅限于經(jīng)批準的人員出入。

第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染

第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；

（二）采用階段性生產(chǎn)方式；

（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當有壓差控制；

（四）應(yīng)當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風險；

（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；

（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測；

（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；

（八）干燥設(shè)備的進風應(yīng)當有空氣過濾器，排風應(yīng)當有防止空氣倒流裝置；

（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當在規(guī)定時間內(nèi)完成；

（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當規(guī)定貯存期和貯存條件。

第一百九十八條 應(yīng)當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

第三節(jié) 生產(chǎn)操作

第一百九十九條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當有記錄。

生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。

第二百條 應(yīng)當進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。

第二百零一條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當納入批生產(chǎn)記錄。

第四節(jié) 包裝操作

第二百零二條 包裝操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。

第二百零三條 包裝開始前應(yīng)當進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當有記錄。

第二百零四條 包裝操作前，還應(yīng)當檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。

第二百零五條 每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當有標識標明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。

第二百零六條 有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

第二百零七條 待用分裝容器在分裝前應(yīng)當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。

第二百零八條 產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當及時貼簽。未能及時貼簽時，應(yīng)當按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。

第二百零九條 單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當增加檢查頻次。

第二百一十條 使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應(yīng)當采取專門措施，防止混淆。

第二百一十一條 應(yīng)當對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準確運行。檢查應(yīng)當有記錄

第二百一十二條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當清晰，不易褪色和擦除。

第二百一十三條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當至少包括下述內(nèi)容：

（一）包裝外觀；

（二）包裝是否完整；

（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；

（四）打印信息是否正確；

（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。

樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。

第二百一十四條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準。重新包裝應(yīng)當有詳細記錄。

第二百一十五條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。

第二百一十六條 包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當由專人負責全部計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當按照操作規(guī)程執(zhí)行。

第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理

第二百一十七條 質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

企業(yè)通常不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，應(yīng)當按照第十一章中委托檢驗部分的規(guī)定，委托外部實驗室進行檢驗，但應(yīng)當在檢驗報告中予以說明。

第二百一十八條 質(zhì)量控制負責人應(yīng)當具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室。

第二百一十九條 質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。

第二百二十條 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標準物質(zhì)。

第二百二十一條 質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當符合第八章的原則，并符合下列要求：

（一）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當至少有下列詳細文件：

1.質(zhì)量標準；

2.取樣操作規(guī)程和記錄；

3.檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?/p>

4.檢驗報告或證書；

5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；

6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄；

7.儀器校準和設(shè)備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。

（二）每批藥品的檢驗記錄應(yīng)當包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況；

（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；

（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。

第二百二十二條 取樣應(yīng)當至少符合以下要求：

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調(diào)查；

（二）應(yīng)當按照經(jīng)批準的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當詳細規(guī)定：

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；

2.取樣方法；

3.所用器具；

4.樣品量；

5.分樣的方法；

6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；

7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標識；

8.取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；

9.貯存條件；

10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。

（三）取樣方法應(yīng)當科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；

（四）留樣應(yīng)當能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；

（五）樣品的容器應(yīng)當貼有標簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；

（六）樣品應(yīng)當按照規(guī)定的貯存要求保存。

第二百二十三條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當至少符合以下要求：

（一）企業(yè)應(yīng)當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；

（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當對檢驗方法進行驗證：

1.采用新的檢驗方法；

2.檢驗方法需變更的；

3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；

4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。

（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠；

（四）檢驗應(yīng)當有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致；

（五）檢驗應(yīng)當有可追溯的記錄并應(yīng)當復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應(yīng)當嚴格核對；

（六）檢驗記錄應(yīng)當至少包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；

2.依據(jù)的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程；

3.檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；

4.檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號；

5.檢驗所用動物的相關(guān)信息；

6.檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；

7.檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；

8.檢驗日期；

9.檢驗人員的簽名和日期；

10.檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期。

（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進行的中間控制），均應(yīng)當按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準的方法進行，檢驗應(yīng)當有記錄；

（八）應(yīng)當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行質(zhì)量檢查；

（九）必要時應(yīng)當將檢驗用實驗動物在使用前進行檢驗或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當符合相關(guān)的實驗動物管理規(guī)定。動物應(yīng)當有標識，并應(yīng)當保存使用的歷史記錄。

第二百二十四條 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。

第二百二十五條 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。

留樣應(yīng)當至少符合以下要求：

（一）應(yīng)當按照操作規(guī)程對留樣進行管理；

（二）留樣應(yīng)當能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；

（三）成品的留樣：

1.每批藥品均應(yīng)當有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當保留一件最小市售包裝的成品；

2.留樣的包裝形式應(yīng)當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；

3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當能夠確保按照注冊批準的質(zhì)量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；

4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當進行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；

5.留樣觀察應(yīng)當有記錄；

6.留樣應(yīng)當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；

7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。

（四）物料的留樣：

1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；

2.物料的留樣量應(yīng)當至少滿足鑒別的需要；

3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；

4.物料的留樣應(yīng)當按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當適當包裝密封

第二百二十六條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當至少符合以下要求：

（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當對供應(yīng)商進行評估；

（二）應(yīng)當有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應(yīng)當在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期；

（三）應(yīng)當按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當對試劑進行鑒別或其他檢驗；

（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應(yīng)當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄；

（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當進行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當有培養(yǎng)基使用記錄；

（六）應(yīng)當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；

（七）檢定菌應(yīng)當有適當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；

（八）檢定菌應(yīng)當按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應(yīng)當對檢定菌的生長特性有不利影響。

第二百二十七條 標準品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當至少符合以下要求：

（一）標準品或?qū)φ掌窇?yīng)當按照規(guī)定貯存和使用；

（二）標準品或?qū)φ掌窇?yīng)當有適當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件；

（三）企業(yè)如需自制工作標準品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)當建立工作標準品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或?qū)φ掌窇?yīng)當用法定標準品或?qū)φ掌愤M行標化，并確定有效期，還應(yīng)當通過定期標化證明工作標準品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標化的過程和結(jié)果應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。

第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行

第二百二十八條 應(yīng)當分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應(yīng)的記錄。

第二百二十九條 物料的放行應(yīng)當至少符合以下要求：

（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果；

（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定；

（三）物料應(yīng)當由指定人員簽名批準放行。

第二百三十條 產(chǎn)品的放行應(yīng)當至少符合以下要求：

（一）在批準放行前，應(yīng)當對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當符合注冊和本規(guī)范要求，并確認以下各項內(nèi)容：

1.主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證；

2.已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；

3.所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名；

4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更已得到批準；

5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；

6.所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當一并處理。

（二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定；

（三）每批藥品均應(yīng)當由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行；

（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當取得批簽發(fā)合格證明。

第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察

第二百三十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。

第二百三十二條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察。

第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當有考察方案，結(jié)果應(yīng)當有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。

第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當至少包括以下內(nèi)容：

（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；

（三）檢驗方法依據(jù)；

（四）合格標準；

（五）容器密封系統(tǒng)的描述；

（六）試驗間隔時間（測試時間點）；

（七）貯存條件（應(yīng)當采用與藥品標示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；

（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應(yīng)當說明理由。

第二百三十五條 考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn)。

第二百三十六條 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。

第二百三十七條 關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當有書面協(xié)議，且均應(yīng)當保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。

第二百三十八條 應(yīng)當對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。對任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。

第二百三十九條 應(yīng)當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當定期審核總結(jié)報告。

第四節(jié) 變更控制

第二百四十條 企業(yè)應(yīng)當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應(yīng)當在得到批準后方可實施。

第二百四十一條 應(yīng)當建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當指定專人負責變更控制。

第二百四十二條 變更都應(yīng)當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當有科學(xué)依據(jù)。

第二百四十三條 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質(zhì)量管理部門審核批準。變更實施應(yīng)當有相應(yīng)的完整記錄。

第二百四十四條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。

第二百四十五條 變更實施時，應(yīng)當確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。

第二百四十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當保存所有變更的文件和記錄。

第五節(jié) 偏差處理

第二百四十七條 各部門負責人應(yīng)當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。

第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。

第二百四十九條 任何偏差都應(yīng)當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。

第二百五十條 任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

第二百五十一條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄

第六節(jié) 糾正措施和預(yù)防措施

第二百五十二條 企業(yè)應(yīng)當建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當與風險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。

第二百五十三條 企業(yè)應(yīng)當建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：

（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當采用適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；

（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。

第二百五十四條 實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。

第七節(jié) 供應(yīng)商的評估和批準

第二百五十五條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。

主要物料的確定應(yīng)當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。

企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估。

第二百五十六條 應(yīng)當建立物料供應(yīng)商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應(yīng)商批準的程序。

如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察方案。

第二百五十七條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當指定專人負責物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗。

第二百五十八條 現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應(yīng)當對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當有報告。

第二百五十九條 必要時，應(yīng)當對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。

第二百六十條 質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)當包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。

第二百六十一條 改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。

第二百六十二條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。

第二百六十三條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當明確雙方所承擔的質(zhì)量責任。

第二百六十四條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當定期對物料供應(yīng)商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。

第二百六十五條 企業(yè)應(yīng)當對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。

第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

第二百六十六條 應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。

當有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。

回顧分析應(yīng)當有報告。

企業(yè)至少應(yīng)當對下列情形進行回顧分析：

（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；

（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；

（三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；

（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；

（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；

（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；

（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；

（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；

（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；

（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當完成的工作情況；

（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；

（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。

第二百六十七條 應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。

第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求。

第九節(jié) 投訴與不良反應(yīng)報告

第二百六十九條 應(yīng)當建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負責管理。

第二百七十條 應(yīng)當主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。

第二百七十一條 應(yīng)當建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。

第二百七十二條 應(yīng)當有專人及足夠的輔助人員負責進行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當向質(zhì)量受權(quán)人通報。

第二百七十三條 所有投訴都應(yīng)當?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查。

第二百七十四條 發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。

第二百七十五條 投訴調(diào)查和處理應(yīng)當有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。

第二百七十六條 應(yīng)當定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應(yīng)措施。

第二百七十七條 企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其他重大質(zhì)量問題，應(yīng)當及時采取相應(yīng)措施，必要時還應(yīng)當向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。

第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗

第一節(jié) 原 則

第二百七十八條 為確保委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和委托檢驗的準確性和可靠性，委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責任、委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。

第二百七十九條 委托生產(chǎn)或委托檢驗的所有活動，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求。

第二節(jié) 委托方

第二百八十條 委托方應(yīng)當對受托方進行評估，對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托工作的能力，并能保證符合本規(guī)范的要求。

第二百八十一條 委托方應(yīng)當向受托方提供所有必要的資料，以使受托方能夠按照藥品注冊和其他法定要求正確實施所委托的操作。

委托方應(yīng)當使受托方充分了解與產(chǎn)品或操作相關(guān)的各種問題，包括產(chǎn)品或操作對受托方的環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品可能造成的危害。

第二百八十二條 委托方應(yīng)當對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督。

第二百八十三條 委托方應(yīng)當確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。

第三節(jié) 受托方

第二百八十四條 受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗工作的要求。

第二百八十五條 受托方應(yīng)當確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。

第二百八十六條 受托方不得從事對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動。

第四節(jié) 合 同

第二百八十七條 委托方與受托方之間簽訂的合同應(yīng)當詳細規(guī)定各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責，其中的技術(shù)性條款應(yīng)當由具有制藥技術(shù)、檢驗專業(yè)知識和熟悉本規(guī)范的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗的各項工作必須符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊的有關(guān)要求并經(jīng)雙方同意。

第二百八十八條 合同應(yīng)當詳細規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。

第二百八十九條 合同應(yīng)當規(guī)定何方負責物料的采購、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制），還應(yīng)當規(guī)定何方負責取樣和檢驗。

在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)當規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣。

第二百九十條 合同應(yīng)當規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運記錄及樣品，委托方應(yīng)當能夠隨時調(diào)閱或檢查；出現(xiàn)投訴、懷疑產(chǎn)品有質(zhì)量缺陷或召回時，委托方應(yīng)當能夠方便地查閱所有與評價產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的記錄。

第二百九十一條 合同應(yīng)當明確規(guī)定委托方可以對受托方進行檢查或現(xiàn)場質(zhì)量審計。

第二百九十二條 委托檢驗合同應(yīng)當明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查

第十二章 產(chǎn)品發(fā)運與召回

第一節(jié) 原 則

第二百九十三條 企業(yè)應(yīng)當建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品。

第二百九十四條 因質(zhì)量原因退貨和召回的產(chǎn)品，均應(yīng)當按照規(guī)定監(jiān)督銷毀，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響的除外。

第二節(jié) 發(fā) 運

第二百九十五條 每批產(chǎn)品均應(yīng)當有發(fā)運記錄。根據(jù)發(fā)運記錄，應(yīng)當能夠追查每批產(chǎn)品的銷售情況，必要時應(yīng)當能夠及時全部追回，發(fā)運記錄內(nèi)容應(yīng)當包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等。

第二百九十六條 藥品發(fā)運的零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應(yīng)當標明全部批號，并建立合箱記錄。

第二百九十七條 發(fā)運記錄應(yīng)當至少保存至藥品有效期后一年。

第三節(jié) 召 回

第二百九十八條 應(yīng)當制定召回操作規(guī)程，確保召回工作的有效性。

第二百九十九條 應(yīng)當指定專人負責組織協(xié)調(diào)召回工作，并配備足夠數(shù)量的人員。產(chǎn)品召回負責人應(yīng)當獨立于銷售和市場部門；如產(chǎn)品召回負責人不是質(zhì)量受權(quán)人，則應(yīng)當向質(zhì)量受權(quán)人通報召回處理情況。

第三百條 召回應(yīng)當能夠隨時啟動，并迅速實施。

第三百零一條 因產(chǎn)品存在安全隱患決定從市場召回的，應(yīng)當立即向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。

第三百零二條 產(chǎn)品召回負責人應(yīng)當能夠迅速查閱到藥品發(fā)運記錄。

第三百零三條 已召回的產(chǎn)品應(yīng)當有標識，并單獨、妥善貯存，等待最終處理決定。

第三百零四條 召回的進展過程應(yīng)當有記錄，并有最終報告。產(chǎn)品發(fā)運數(shù)量、已召回數(shù)量以及數(shù)量平衡情況應(yīng)當在報告中予以說明。

第三百零五條 應(yīng)當定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進行評估。

第十三章 自 檢 第一節(jié) 原 則

第三百零六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當定期組織對企業(yè)進行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。

第二節(jié) 自 檢

第三百零七條 自檢應(yīng)當有計劃，對機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回等項目定期進行檢查。

第三百零八條 應(yīng)當由企業(yè)指定人員進行獨立、系統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或?qū)＜疫M行獨立的質(zhì)量審計。

第三百零九條 自檢應(yīng)當有記錄。自檢完成后應(yīng)當有自檢報告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當報告企業(yè)高層管理人員。

第十四章 附 則

第三百一十條 本規(guī)范為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求。對無菌藥品、生物制品、血液制品等藥品或生產(chǎn)質(zhì)量管理活動的特殊要求，由國家食品藥品監(jiān)督管理局以附錄方式另行制定。

第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。

第三百一十二條 本規(guī)范下列術(shù)語（按漢語拼音排序）的含義是：

（一）包裝

待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品的無菌灌裝，以及最終滅菌產(chǎn)品的灌裝等不視為包裝。

（二）包裝材料

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運用的外包裝材料。

（三）操作規(guī)程

經(jīng)批準用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標準操作規(guī)程。

（四）產(chǎn)品

包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。

（五）產(chǎn)品生命周期

產(chǎn)品從最初的研發(fā)、上市直至退市的所有階段。

（六）成品

已完成所有生產(chǎn)操作步驟和最終包裝的產(chǎn)品。

（七）重新加工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標準。

（八）待包裝產(chǎn)品

尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品。

（九）待驗

指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分，在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態(tài)。

（十）發(fā)放

指生產(chǎn)過程中物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、文件、生產(chǎn)用模具等在企業(yè)內(nèi)部流轉(zhuǎn)的一系列操作。

（十一）復(fù)驗期

原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期。

（十二）發(fā)運

指企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送到經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸?shù)取?/p>

（十三）返工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標準。

（十四）放行

對一批物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，作出批準使用或投放市場或其他決定的操作。

（十五）高層管理人員

在企業(yè)內(nèi)部最高層指揮和控制企業(yè)、具有調(diào)動資源的權(quán)力和職責的人員。

（十六）工藝規(guī)程

為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等內(nèi)容。

（十七）供應(yīng)商

指物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。

（十八）回收

在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。

（十九）計算機化系統(tǒng)

用于報告或自動控制的集成系統(tǒng)，包括數(shù)據(jù)輸入、電子處理和信息輸出。

（二十）交叉污染

不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。

（二十一）校準

在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對應(yīng)的參照標準量值之間關(guān)系的一系列活動。

（二十二）階段性生產(chǎn)方式

指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。

（二十三）潔凈區(qū)

需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。

（二十四）警戒限度

系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。

（二十五）糾偏限度

系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。

（二十六）檢驗結(jié)果超標

檢驗結(jié)果超出法定標準及企業(yè)制定標準的所有情形。

（二十七）批

經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

（二十八）批號

用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。

（二十九）批記錄

用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。

（三十）氣鎖間

設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。

（三十一）企業(yè)

在本規(guī)范中如無特別說明，企業(yè)特指藥品生產(chǎn)企業(yè)。

（三十二）確認

證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。

（三十三）退貨

將藥品退還給企業(yè)的活動。

（三十四）文件

本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。

（三十五）物料

指原料、輔料和包裝材料等。

例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。

（三十六）物料平衡

產(chǎn)品或物料實際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。

（三十七）污染

在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。

（三十八）驗證

證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。

（三十九）印刷包裝材料

指具有特定式樣和印刷內(nèi)容的包裝材料，如印字鋁箔、標簽、說明書、紙盒等。

（四十）原輔料

除包裝材料之外，藥品生產(chǎn)中使用的任何物料。

（四十一）中間產(chǎn)品

指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品。

（四十二）中間控制

也稱過程控制，指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標準，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時進行調(diào)節(jié)而做的各項檢查?？蓪Νh(huán)境或設(shè)備控制視作中間控制的一部分。

第三百一十三條 本規(guī)范自2011年3月1日起施行。按照《中華人民共和國藥品管理法》第九條規(guī)定，具體實施辦法和實施步驟由國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定。

第四篇：GMP實施指南

GMP工程設(shè)計

GMP在藥品生產(chǎn)企業(yè)的實施包括兩方面的內(nèi)容：軟件和硬件。軟件是指先進可靠的生產(chǎn)工藝，嚴格的管理制度、文件和質(zhì)量控制系統(tǒng)；硬件是指合格的廠房，生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備。硬件設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件。

GMP工程包括以下內(nèi)容：

1、建筑裝修裝飾部分；

2、凈化空調(diào)系統(tǒng)；

3、電氣系統(tǒng)；

4、水系統(tǒng)；

5、在線監(jiān)控及監(jiān)測系統(tǒng)；

6、消防及安全系統(tǒng)。

一、建筑裝修裝飾部分

1、平面布置：GMP 的核心就是防治生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。

1）、平面布置設(shè)計內(nèi)容：生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)、儲存區(qū)、人流通道、物流通道、安全通道、輔助區(qū)域設(shè)計等方面。

2）生產(chǎn)區(qū)、、包裝區(qū)、儲存區(qū)：按照產(chǎn)品特點、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模進行布局，3）人流通道：更鞋、一更、二更、緩沖及消毒。

4）、物流通道：原材料、內(nèi)包材進入通道；成品外出通道；廢品及污物通道；不合格品回收通道。

2、平面布置工程實例。

1）、人流通道：完全符合GMP要求；如果受到場地限制，也可調(diào)整為2個或3個房間。

2）、生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)

3）、物流通道：成品外出通道、廢品外出通道、內(nèi)包材進入通道、安全通道。

4）、安全通道：潔凈室應(yīng)設(shè)置應(yīng)急安全通道。

5）、有待改進地方：A、物凈間既作為內(nèi)包材脫外包間，又是污物通道。B、潔凈服回收和發(fā)放不順暢。

二、凈化空調(diào)系統(tǒng)

潔凈室技術(shù)指標：潔凈度、溫度、濕度、噪音、靜壓差、照度。

設(shè)計步驟如下：

1、根據(jù)平面圖，按照GMP要求確定各房間的潔凈度、溫度、濕度指標；根據(jù)房間的潔凈級別，按照GMP要求確定各房間的靜壓差、噪音指標；

2、參數(shù)計算：

1）、設(shè)計風量平衡表

換氣次數(shù)：根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》確定一個換氣次數(shù)，（受房間高和氣流組織影響）；根據(jù)溫濕度負荷計算一個換氣次數(shù)。那個大選取那個。正壓風量：根據(jù)房間密閉狀況和靜壓差確定，一般采用2—5次/h。

2）、計算冷、熱負荷和加濕、除濕量 根據(jù)焓濕圖計算，現(xiàn)在可用軟件。3)、臭氧消毒量的計算

首先確定臭氧濃度，然后計算出臭氧發(fā)生器規(guī)格，用軟件計算。

3、保證技術(shù)性能措施

1）、系統(tǒng)確定及凈化空調(diào)機組主機選型

A、凈化原理：初效過濾-----中效過濾-----高效過濾，受機組影響也可作變更。初效過濾器：G1----G4，選G3或G4;中效過濾器：F5-----F9，選F7；高效過濾：H10---H15，常把H10—H12叫亞高效。B、確定制冷、制熱量和除濕、加濕量 按照參數(shù)計算得出。適當考慮余量。C、確定送風量、回風量、新風量

送風量=參數(shù)計算送風量×1.05；回風量、新風量同理

D、機組機外余壓：按照最遠的房間計算

機外余壓=風管阻力（直管道阻力+彎頭阻力+調(diào)節(jié)閥阻力）+高效過濾器終阻力+房間靜壓+回風口阻力+余量

2）、風管口徑計算

風管口徑面積=風量/風速

風速：主管選取8---10米/s主要考慮到噪音影響；支管選取6—8米/s；有風口的支管選取3—5米/s。

3）、氣流組織：百級采用水平層流或垂直層流；其它采用亂流，一般采用上送下側(cè)回。氣流組織設(shè)計對保證潔凈度有非常重要作用。4）、回風口徑計算

回風口徑面積=風量/風速

風速：風速選取1—1.5米/s。

4、其它：根據(jù)工程實際情況確定消音器、調(diào)節(jié)閥、防火閥、控制系統(tǒng)的配備等

5、圖紙設(shè)計：

1、規(guī)劃風管走向及布局

2、按照制圖規(guī)范制圖。

3、風管主材采用鍍鋅鋼板，保溫采用B1級保溫板。材料選用關(guān)系到工程的質(zhì)量，如：大連珍奧在材料選取上用的改進：

1）、彩鋼板全部采用手工紙蜂窩單面玻鎂彩鋼板 2）、門：采用潔凈成品門，外感美觀、內(nèi)置閉門器、自動升降掃地條、潔凈門鎖。

3）、潔凈窗戶：成品潔凈窗戶，與墻一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。

4）、塑膠地板上墻75mm：在彩鋼板下部使用專用新型鋁合金型材，塑膠地板上墻后與墻面一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。

第五篇：原料藥制造排污許可證審核要點

制藥工業(yè)—原料藥制造 排污許可證審核要點

（第一版）

排污單位各項申請材料和環(huán)保部門補充信息應(yīng)完整、規(guī)范。

復(fù)審時，除應(yīng)關(guān)注是否按照前版審核意見修改外，還須注意是否出現(xiàn)新問題。

一、材料的完整性

應(yīng)具備排污許可證申請表、承諾書、申請前信息公開情況說明表、附圖、附件等材料。其中，附圖應(yīng)包括生產(chǎn)工藝流程圖和平面布置圖。

二、材料的規(guī)范性

（一）申請前信息公開

1、信息公開時間應(yīng)不少于5個工作日。

2、信息公開內(nèi)容應(yīng)符合《排污許可證管理暫定規(guī)定》要求。

3、信息公開情況說明表應(yīng)填寫完整，包括信息公開的起止時間、信息公開方式。署名應(yīng)為法定代表人，且應(yīng)與排污許可證申請表、承諾書等保持一致。有法定代表人的一定要填寫法定代表人，對于沒有法定代表人的企事業(yè)單位，如個體工商戶、私營企業(yè)者等，這些單位可以由實際負責人簽字。此外對于集團公司下屬不具備法定代表人資格的獨立分公司，也可由實際負責人簽字。

4、申請前信息公開期間收到的意見應(yīng)進行逐條答復(fù)，如無反饋意見則填寫“無反饋意見”。

（二）排污許可證申請表

排污許可證申請表主要核查企業(yè)基本信息，主要生產(chǎn)裝置、產(chǎn)品及產(chǎn)能信息，主要原輔材料及燃料信息，生產(chǎn)工藝流程圖，廠區(qū)總平面布置圖，廢氣、廢水等產(chǎn)排污環(huán)節(jié)，排放污染物種類及污染治理設(shè)施信息，執(zhí)行的排放標準，許可排放濃度和排放量，申請排放量限值計算過程，自行監(jiān)測及記錄信息，環(huán)境管理臺賬記錄等。

1、表1-填寫重點區(qū)域的，應(yīng)結(jié)合環(huán)保部相關(guān)公告，核實是否執(zhí)行特別排放限值；通過企業(yè)投產(chǎn)時間，核實該企業(yè)是否為現(xiàn)有源；原則上，企業(yè)應(yīng)具備環(huán)評批復(fù)或認定關(guān)于備案文件，如兩者全無，應(yīng)核實企業(yè)具體情況；污染物總量控制要求應(yīng)具體到污染物類型及其指標，同時應(yīng)與后續(xù)許可量計算過程及許可量申請數(shù)據(jù)進行對比，按技術(shù)規(guī)范確定許可量。

2、表2-主要生產(chǎn)單元、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)施按技術(shù)規(guī)范填報，不應(yīng)混填，如有必填項應(yīng)必須填寫；除技術(shù)規(guī)范明確的選填生產(chǎn)設(shè)施外，相同類別生產(chǎn)設(shè)施應(yīng)分行填報，不應(yīng)采取備注數(shù)量的方式；產(chǎn)品名稱應(yīng)與主要生產(chǎn)單元相對應(yīng)，不可重復(fù)填寫；年運行時間填寫設(shè)計值；生產(chǎn)能力、近三年實際產(chǎn)量的計量單位均為t/a。共用設(shè)施，應(yīng)在一條生產(chǎn)線上填寫，并備注在另一條生產(chǎn)線上共用，在共用的那條生產(chǎn)線此共用設(shè)備不再填報。研發(fā)中心填入公用單元，中試生產(chǎn)線填入生產(chǎn)線單元。研發(fā)中心或小品種原料藥，生產(chǎn)設(shè)施只填固定資產(chǎn)類，不填低值易耗品。

3、表3-原輔料應(yīng)按設(shè)計規(guī)范填寫完整；揮發(fā)性有機物應(yīng)全部列入有機溶劑表格（參與反應(yīng)的揮發(fā)性有機物應(yīng)單獨備注）；燃料應(yīng)包括所有燃燒用的燃煤、燃油、天然氣、生物質(zhì)燃料等，如厭氧廢水處理產(chǎn)生的沼氣作為燃料時也應(yīng)填報。有機溶劑純度為必填項。

4、表4-應(yīng)按照技術(shù)規(guī)范將產(chǎn)排污環(huán)節(jié)填寫完整；應(yīng)根據(jù)GB 13271、GB 14554、GB 18484、GB16297、地方排放標準等確定污染因子，技術(shù)規(guī)范中表2“納入許可管理的廢氣排放源及污染物項目”明確的內(nèi)容不得丟項，避免主要排放口和一般排放口分辨不清；污染治理設(shè)施工藝應(yīng)將每個處理單元全部填寫，并與技術(shù)規(guī)范中表7“煙氣治理可行技術(shù)參照表”、表8“生產(chǎn)過程廢氣治理可行技術(shù)參照表”比對后判斷是否是可行技術(shù)，對于未采用最佳可行技術(shù)的污染控制環(huán)節(jié)，應(yīng)填寫“否”，并提供相關(guān)證明材料；由于鍋爐煙氣中汞及其化合物、林格曼黑度采用的是協(xié)同治理措施，因此其污染治理設(shè)施編號應(yīng)填“無”或“/”，并在“污染治理設(shè)施其他信息”中備注“協(xié)同處理”。排放形式，根據(jù)實際情況填報有組織或無組織。通風櫥排氣不在此次管理范圍內(nèi)。

5、表5-應(yīng)按照技術(shù)規(guī)范將廢水類別填寫完整；污染治理設(shè)施相同的廢水可合并填報，污染治理設(shè)施不同的廢水須單獨填報。廢水類別包括主生產(chǎn)過程排水（提取廢水、發(fā)酵廢水、合成廢水、設(shè)備沖洗水、其他）、循環(huán)冷卻水排水、中水回用系統(tǒng)排水、水環(huán)真空泵排水、儲罐切水、地面沖洗水、制水排水、蒸餾設(shè)備冷凝水、廢氣處理設(shè)施廢水、生活污水、初期雨水等；應(yīng)根據(jù)GB 21903、GB 21904、GB21905、地方排放標準等確定污染因子，技術(shù)規(guī)范中表4“納入許可管理的廢水排放源及污染物項目”明確的內(nèi)容不得丟項，避免主要排放口和一般排放口分辨不清；對于未采用最佳可行技術(shù)的廢水治理措施，應(yīng)填寫“否”，并提供相關(guān)證明材料；對于廢水排入其他企業(yè)治理的，應(yīng)在處理協(xié)議寫明水量、各項水污染物指標排水要求，還應(yīng)在后續(xù)表格中填報相關(guān)信息；對于接納其他企業(yè)廢水的，須增加相應(yīng)廢水來源。

6、表7-污染因子數(shù)量符合技術(shù)規(guī)范要求；按照國家以及地方污染物排放標準從嚴確定許可限值，注意特別排放限值，環(huán)評批復(fù)要求應(yīng)以數(shù)據(jù)形式填報。生活污水間接排放的，僅表明排放去向即可。直接排放的執(zhí)行《污水綜合排放標準》一級排放標準，監(jiān)測因子及監(jiān)測頻次參照技術(shù)規(guī)范內(nèi)容。

7、表8-申請的許可排放量應(yīng)與計算過程保持一致；對于一般排放口，無須申請許可排放量；對于主要排放口，按照技術(shù)規(guī)范中表2和表4“許可排放量污染物項目”，依據(jù)總量控制指標及技術(shù)規(guī)范“5.2.3”規(guī)定的方法從嚴確定許可排放量，2015年1月1日（含）后取得環(huán)境影響評價批復(fù)的排污單位，還應(yīng)同時滿足環(huán)境影響評價文件和批復(fù)要求。對于沒有績效值的產(chǎn)品，僅按基于許可排放濃度（速率）方法核算許可排放量。對于各類主要排放口基于許可排放濃度（速率）方法核算的許可排放量加和，大于基于績效值方法核算的許可排放量的，以績效值方法核算的許可排放量為準，并按照各類主要排放口基于許可排放濃度（速率）方法核算的許可排放量的比例，將基于績效值方法核算的許可排放量分配到各類主要排放口。

8、表9-增加廠界信息，廠界無組織排放因子應(yīng)包括揮發(fā)性有機物、臭氣濃度、特征污染物；對于國家和地方排放標準中無要求的無組織產(chǎn)污環(huán)節(jié)，如無特殊規(guī)定，不建議給出許可排放濃度、許可排放量等量化考核要求，僅說明控制措施即可。

9、表12-間接排放廢水應(yīng)寫明受納污水處理廠執(zhí)行的外排濃度限值。

10、表15-監(jiān)測因子數(shù)量及最低監(jiān)測，頻次應(yīng)符合技術(shù)規(guī)范，鍋爐煙囪監(jiān)測因子及監(jiān)測頻次應(yīng)符合《排污單位自行監(jiān)測技術(shù)指南火力發(fā)電廠及鍋爐》的要求；重點關(guān)注監(jiān)測點位、監(jiān)測指標與監(jiān)測頻次是否符合技術(shù)規(guī)范，若地方有現(xiàn)行監(jiān)測要求，則按其要求填報。

11、表16-應(yīng)按照技術(shù)規(guī)范要求填報環(huán)境管理臺賬記錄內(nèi)容和頻次等要求，可以采取復(fù)制粘貼的形式；應(yīng)記錄有組織廢氣處理設(shè)施、廢水處理設(shè)施及無組織控制措施運行維護要求等；記錄形式應(yīng)按照電子和紙質(zhì)同時記錄。

12、許可排放量—許可排放量計算過程應(yīng)清晰完整，且列出不同計算方法及取嚴過程。按照技術(shù)規(guī)范計算時，計算方法及參數(shù)選取符合規(guī)范要求，應(yīng)詳細列出計算公式，各參數(shù)選取原則及選取值，及計算結(jié)果；明確給出總量指標來源及具體數(shù)值，環(huán)評文件及其批復(fù)要求（環(huán)評文件及其批復(fù)中的排水量、排污量可作為計算依據(jù)），最終按取嚴原則確定申請的許可排污量。對于間接排放廢水的排污單位，應(yīng)注意其已有化學(xué)需氧量、氨氮等總量控制要求是否為企業(yè)最終外排總量，注意與接管排放量區(qū)分，接管排放量與最終外排量之間不再取嚴；對于排污單位自愿采取更低排放要求申請許可排放濃度和許可排放量的（如排污單位自愿采用超低排放要求作為申請許可排放濃度和許可排放量的依據(jù)），應(yīng)進行核實，并告知環(huán)保部門及排污單位利弊關(guān)系。

13、附圖-工藝流程圖與總平面布置圖要清晰可見、圖例明確，且不存在上下左右顛倒的情況；工藝流程圖應(yīng)包括主要生產(chǎn)單元名稱、主要物料走向、主要工藝（與填報一致）等內(nèi)容；平面布置圖應(yīng)應(yīng)標明主要生產(chǎn)單元及公用設(shè)施名稱、位置，有組織排放源、廢水排放口位置，尤其應(yīng)注明廠區(qū)雨水、污水收集和運輸走向等內(nèi)容。

14、附件-應(yīng)提供承諾書、信息公開情況說明表及其他必要的說明材料,如未采用可行技術(shù)但具備達標排放能力的說明材料、前三年實際平均產(chǎn)能的說明材料等；

（三）環(huán)保部門審核意見及排污許可證副本

1、應(yīng)按技術(shù)規(guī)范填寫執(zhí)行報告內(nèi)容、頻次等要求；原料藥制造企業(yè)應(yīng)包括、季度執(zhí)行報告。

2、應(yīng)按照、企業(yè)事業(yè)單位信息公開管理辦法、排污許可證管理暫行規(guī)定等現(xiàn)行文件的管理要求，填報信息公開方式、時間、內(nèi)容等信息。

3、環(huán)保部門可將對企業(yè)現(xiàn)行廢氣、廢水管理要求，以及法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范中明確的污染防治措施運行維護管理要求寫入“其他環(huán)境管理要求”部分中；若無地方法規(guī)要求，暫不建議寫入關(guān)于噪聲、固廢、環(huán)境風險等方面的管理要求。

4、環(huán)保部門應(yīng)重點審核許可事項，如排放口的數(shù)量、類型，許可排放濃度執(zhí)行的標準、許可排放量取值是否符合技術(shù)規(guī)范要求。管理要求要明確，且符合技術(shù)規(guī)范要求，為將來的監(jiān)管執(zhí)法提供依據(jù)。載明事項中存在的低級錯誤，邏輯不通的內(nèi)容，需明確提出修改要求。