第一篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則(修訂版)_20150610

動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則

2015年修訂版（征求意見稿）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人/制造商對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價(jià)，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果注冊申請人/制造商在準(zhǔn)備醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報(bào)的效率。

本指導(dǎo)原則是在注冊申報(bào)資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（研究資料、風(fēng)險(xiǎn)分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)提 出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。對于其他注冊申報(bào)資料的要求，申請者/制造商應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（總局公告2014年第43號）、YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用》、YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2007《動物源醫(yī)療器械 第2部分：來源、收集與處臵的控制》、YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《動物源醫(yī)療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)》等其它相關(guān)文件的要求。注冊申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊申請人/制造商還應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水 平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）的注冊申報(bào)。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)。

三、基本要求

（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料要求 動物源性醫(yī)療器械的產(chǎn)品注冊申報(bào)資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還需增加下述內(nèi)容：

1.研究資料

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。

鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。

為降低動物源性材料的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細(xì)胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)、α-Gal 抗原和其他小分子物質(zhì)等）進(jìn)行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M(jìn)行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告至少需增加以下內(nèi)容：

① 動物的種屬（若風(fēng)險(xiǎn)與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來源（對于無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息）、年齡（與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)時(shí)適用，例 如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

② 對于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動物種類（如牛、羊、豬、馬、雞等），提供制造商與動物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位（或雙方分別與中間商）簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商（如動物源性材料供應(yīng)商），需提供所有中間商的有關(guān)資質(zhì)證明；

③ 對于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動物種類，提供制造商（或動物源性材料供應(yīng)商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

④ 對于所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

⑥ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；

⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程 的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)（例如按照GB/T16886.20/ISO 10993-20進(jìn)行的免疫毒理學(xué)試驗(yàn)，參照YY/T0606.25進(jìn)行的殘留DNA檢測及α-Gal 抗原的檢測，或通過其他物理的或化學(xué)的試驗(yàn)間接地證明產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制）數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

注：在按照GB/T16886.20/ISO 10993-20進(jìn)行動物試驗(yàn)的免疫毒理學(xué)評價(jià)時(shí)宜充分考慮到動物種屬對動物源性生物材料/醫(yī)療器械免疫反應(yīng)的敏感性和特異性。如：α-Gal 抗原是一種引起人體超急性或慢性免疫排斥反應(yīng)的主要靶抗原，其廣泛存在于除古世紀(jì)猴、類人猿、狒狒之外的低等動物體內(nèi)。因此，使用常規(guī)的野生型動物不能充分地評價(jià)α-Gal 抗原殘留可能給人體帶來的免疫排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)外均已研發(fā)出α-Gal 抗原缺失的小動物模型，如α-Gal 抗原缺失小鼠。建議使用特殊的模式動物，如：α-Gal 抗原缺失的模式動物進(jìn)行動物源性生物材料/醫(yī)療器械可能帶來的不期望的免疫反應(yīng)評價(jià)。

2.風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，申請者/制造商需具體說明在所申報(bào)的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價(jià)使用動物源性材料的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。

對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險(xiǎn)也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再對其進(jìn)行有效地控制。

對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析需包括動物 的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。

因此，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告需至少增加以下內(nèi)容： ① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；

② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、動物源性蛋白質(zhì)飼料的使用情況、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件）；

③ 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件）；

④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照YY/T 0771 / ISO 22442提供。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時(shí)，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)一般是通過體外試驗(yàn)測定的能夠 間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、殘留DNA含量、殘留α-Gal 抗原表位含量、殘留雜蛋白含量等）。產(chǎn)品性能研究資料中需給出制定這些具體指標(biāo)及檢測方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。

注：可結(jié)合α-Gal 抗原缺失小動物模型的免疫學(xué)評價(jià)制定產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的技術(shù)指標(biāo)和可接受范圍，如殘留DNA含量及殘留α-Gal 抗原表位含量的技術(shù)指標(biāo)。

4.產(chǎn)品說明書

出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

（二）病毒滅活有效性驗(yàn)證資料

為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

注：關(guān)于進(jìn)行滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝有效性驗(yàn)證的驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的資質(zhì)要求需遵循相應(yīng)的法規(guī)?？紤]到某些病毒可能會對從事驗(yàn)證研究的人員造成健康危害，宜考慮采取適宜的保護(hù)措施。

對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：

1.驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)

（1）病毒滅活有效性驗(yàn)證研究通常是將已知量的指示用活病毒，加入到模擬的原液（材料）或者不同生產(chǎn)工藝階 段的中間產(chǎn)品中，然后定量測定經(jīng)特定工藝步驟或者技術(shù)方法處理后病毒滴度下降的幅度，由此評價(jià)工藝的去除/滅活病毒效果。所采用的病毒定量檢測分析方法需具有充分的靈敏度和可重復(fù)性，需設(shè)計(jì)適宜的重復(fù)樣本試驗(yàn)和對照，以確保結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上足夠的精確性(同一檢測方法內(nèi)不同樣本間差異的95%可信限宜達(dá)到±0.5log以內(nèi)，否則需對檢測結(jié)果的可信度進(jìn)行充分的論證)。需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會對檢測的準(zhǔn)確度造成干擾，盡量設(shè)計(jì)采取相應(yīng)措施避免這些干擾。若無法避免，必要時(shí)需對干擾進(jìn)行定量評估。若采用感染性病毒檢測以外的其他方法進(jìn)行病毒測定，需提供充分的論證依據(jù)和理由。

（2）需合理設(shè)計(jì)與實(shí)際生產(chǎn)工藝相關(guān)的病毒去除/滅活研究試驗(yàn)方案。一般只對病毒去除/滅活的有效工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證，不必對每個(gè)生產(chǎn)工藝步驟都進(jìn)行驗(yàn)證。采用模擬生產(chǎn)工藝（縮小的工藝）的方法，需盡可能模擬真實(shí)生產(chǎn)過程，按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進(jìn)行設(shè)計(jì)。需分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對病毒滅活效果的影響。

（3）如果可能，試驗(yàn)樣品中的病毒宜不經(jīng)過進(jìn)一步的處理（如超速離心、透析）或儲存而直接進(jìn)行檢測。在進(jìn)一步處理或儲存無法避免時(shí)，宜采用適當(dāng)?shù)膶φ?，以確定這些處理和儲存過程對研究結(jié)果的影響。需詳細(xì)說明樣本制備及 驗(yàn)證試驗(yàn)的過程并論證其合理性。

（4）病毒滅活、去除的有效性同材料的結(jié)構(gòu)、尺寸和形狀以及病毒在材料中的分布有關(guān)，在研究設(shè)計(jì)中宜對此予以考慮。當(dāng)驗(yàn)證樣品為固體材料時(shí)，需盡量模擬生物材料的病毒負(fù)載方式，使負(fù)載病毒充分而且均勻地浸入到材料的內(nèi)部。若此法不可行，則需采用對于去除/滅活效果更為不利的病毒負(fù)載方式。

（5）為達(dá)到有效的去除/滅活效果，通常需聯(lián)合使用滅活與去除步驟，甚至多個(gè)從機(jī)制上能夠互補(bǔ)的去除和/或滅活步驟。要獲得對每個(gè)有效步驟的準(zhǔn)確評價(jià)，必須保證每個(gè)步驟在起始時(shí)加入了足夠多的病毒負(fù)載量。然而，所加入的病毒懸液的體積不宜超過將要染毒的試驗(yàn)樣品總體積的10%，以使試驗(yàn)樣品在成分方面與生產(chǎn)材料保持相近。一般需將病毒加入到每個(gè)待驗(yàn)證步驟的中間品內(nèi)，有些情況下則將高滴度的病毒直接加入到未處理的原液（材料）中，然后檢測兩個(gè)步驟之間病毒滴度的下降情況。計(jì)算病毒滴度的降低量要基于染毒的原材料中可檢測的病毒量，而不是基于所加入的病毒量。

（6）滅活研究宜設(shè)計(jì)為在不同的時(shí)間點(diǎn)（包括零時(shí)）采樣，從而建立滅活動力學(xué)曲線。

（7）在進(jìn)行去除研究時(shí)，如通過將病毒分離為沉淀物或去除某些組分來降低病毒感染性，則需對被除去的樣品也 進(jìn)行研究。宜盡可能給出病毒在不同部分間的對比分布。

2.指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥10/mL）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。

表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例

病毒 小囊狀口腔炎病毒 副流感病毒 鼠白血病病毒（MuLV）辛德比斯病毒 牛病毒性腹瀉病科

屬

天然宿主

基因組

囊

大小(nm）形狀

膜

耐受性 低

6彈狀病毒 水泡性病毒 馬牛 RNA 有 70×175 子彈狀

多面體/球形 球形 球形 副粘液病毒 副粘液病毒 多種 RNA 有 100-200 低

逆轉(zhuǎn)錄病毒 C型腫瘤病毒 小鼠 RNA 有 80-110 披蓋病毒 披蓋病毒

阿爾發(fā)病毒 人 瘟病毒

牛

RNA 有 60－70

低 低 低

RNA 有 50－70 多面體/ 毒（BVDV）偽狂犬病毒（PRV）皰疹病毒

水痘病毒

豬

DNA 有 120-200

球形 球形

中

脊髓灰質(zhì)炎薩賓微小RNA病毒 腸道病毒 1型病毒（polio V）腦心肌炎病毒微小RNA病毒（EMC）呼腸孤病毒3型 呼腸孤病毒 猿猴空泡病毒40（SV40）人類免疫缺陷病毒

心病毒 正呼腸孤病

毒 多瘤病毒

人 RNA 無 25-30 二十面體 中

小鼠 RNA 無 25-30 二十面體 中

各種 RNA 無 60-80 球形 中

多瘤病毒 猴 DNA 無 40-50 二十面體 很高

逆轉(zhuǎn)錄病毒 慢病毒 人 人

RNA 有 80-100 RNA 無

球形 低

甲型肝炎病毒 微小RNA病毒 肝炎病毒 細(xì)小病毒(犬、豬)（PPV）細(xì)小病毒

25-30 二十面體 高 18-24 二十面體 很高

細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無

3.效果的判定

（1）病毒去除/滅活的總量（降低系數(shù)）

驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量（用去除/滅活前后病毒滴度的常用對數(shù)的差值表示）。如果產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟（這里指不同機(jī)制的步驟），需分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不宜將其計(jì)算在總量中。原則上病毒降低總量≥6 logs（即病毒滴度下降到未滅活時(shí)滴度的百萬分之一）表示該工藝去除/滅活病毒有效。在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)需注意，如果將多步驟的去除/滅活病毒降低系數(shù)相加（特別是將滅活效果不明顯的步驟相加）或者將工藝過程中重復(fù)采用的同樣或者類似滅活機(jī)制形成的滅活效果累加，可能會高估工藝實(shí)際能達(dá)到的效能。需注意有效步驟對病毒的去除/滅活效果可能與實(shí)際生產(chǎn)工藝中使用的效果有一定偏差。需認(rèn)清的是，即使驗(yàn)證研究證明了去除/滅活病毒工藝的有效性，這僅說明動物源材料中殘留病毒的感染性大幅度降低，但其數(shù)值永遠(yuǎn)不可能降至零。

（2）病毒去除/滅活動力學(xué)

評價(jià)驗(yàn)證結(jié)果不能僅考慮病毒降低量，同時(shí)也要考慮病毒滅活動力學(xué)。需以作圖的形式報(bào)告滅活動力學(xué)驗(yàn)證結(jié)果。如果病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果病毒滅活速率緩慢，在滅活結(jié)束時(shí)才達(dá)到最低檢出限度值，則不能認(rèn)為是一個(gè)有效的病毒滅活方法。如果滅活曲線與歷史數(shù)據(jù)相比不夠典型，宜給予特別的考慮和解釋。

4.關(guān)于朊蛋白

由于目前尚難以采用朊蛋白（如傳播性海綿狀腦病因子）的指示因子對去除朊蛋白的工藝進(jìn)行驗(yàn)證，因此對牛、羊源性材料制品的傳播性海綿狀腦病安全性還主要是對源頭進(jìn)行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼?yàn)證的認(rèn)知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第1、2、3條規(guī)定 的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。

四、其它需要注意的問題

（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)者/制造商需進(jìn)行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。

（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。

（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

（五）對于YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用》附錄C中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗(yàn)證研究資料，但其它部分資料仍需符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。

五、名詞解釋

動物：除人類以外的脊椎動物或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥類、珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物]。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如牛海綿狀腦病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。

六、參考文獻(xiàn)

1.YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用》

2.YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2007《動物源醫(yī)療 器械 第2部分：來源、收集與處臵的控制》、3.YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《動物源醫(yī)療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)》

4.《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注[2002]160號），2002.5 5.《生物組織提取制品和真核細(xì)胞表達(dá)制品的病毒安全性評價(jià)技術(shù)審評一般原則》，2005.12

七、起草單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

第二篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則

動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)申請者/制造商對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價(jià)，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果申請者/制造商在準(zhǔn)備醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報(bào)的效率。

本指導(dǎo)原則是在注冊申報(bào)資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)提出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。對于其他注冊申報(bào)資料的要求，申請者/制造商應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等其他相關(guān)法規(guī)文件的要求。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請人/制造商還應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的

或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除 外）的注冊申報(bào)。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生 物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)。

三、基本要求

（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料要求

1．境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：

（1）技術(shù)報(bào)告

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。

鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。

對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。

對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告至少應(yīng)增加以下內(nèi)容：

① 動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

② 對于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

③ 對于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

④ 對所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

⑥ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；

⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

（2）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，申請者/制造商需具體說明在所申報(bào)的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價(jià)使用動物源性材料的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。

對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險(xiǎn)也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再對其進(jìn)行有效地控制。

對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析需包括動物的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。因此，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告應(yīng)至少增加以下內(nèi)容：

① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；

③ 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

⑤ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。

（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時(shí)，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中應(yīng)給出制定這些具體指標(biāo)及檢測方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。

（4）產(chǎn)品說明書

出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

2．境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料

境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)同境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械的管理方式不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對技術(shù)內(nèi)容應(yīng)全部涵蓋，若有不適用的條款應(yīng)逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。

（1）動物源安全性技術(shù)資料

這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告的內(nèi)容，至少應(yīng)包括：

① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

③ 對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照ISO 22442提供。

④ 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；

⑤ 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）；

⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確所取材動物的種類和部位。必要時(shí)，在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。

（3）產(chǎn)品說明書

出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

（二）病毒滅活有效性驗(yàn)證資料

為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，應(yīng)至少遵循以下原則：

1．指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應(yīng)有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應(yīng)包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例

天然宿基因囊大小(n主

組 膜 m）

70×175

耐受性 病毒 科 屬 形狀

小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒

毒

馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病

毒 C型腫瘤多種 RNA 有

100-20多面體/0

球形

低

逆轉(zhuǎn)錄 小鼠 RNA 有 80-110 球形 低

（MulV）

病毒 阿爾發(fā)病辛德比斯病毒 外衣 毒

牛濾過性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒

脊髓灰質(zhì)炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒

腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸

毒

SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉(zhuǎn)錄 病毒

us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－70

120-20 0

25-30 25-30 60-80 40-50 80-100 25-30 球形

/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體

球形

二十面體

低

低

中

中

中

中

很高低

高

有多面體 有 有 無無無

無

有無細(xì)小病毒(犬、豬)細(xì)小 細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無 18-24

二十面體

很高

2．效果的判定

驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應(yīng)分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應(yīng)將其計(jì)算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時(shí)，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出,才可認(rèn)定是有效的病毒滅活工藝。

3．關(guān)于朊蛋白

由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進(jìn)行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼?yàn)證的認(rèn)知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第1、2條規(guī)定的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時(shí)調(diào)整。

四、其他需要注意的問題

（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也應(yīng)參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)者/制造商應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。

（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也應(yīng)提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的證明資料。

（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類應(yīng)提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

（五）對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其他部分資料仍應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。

五、名詞解釋

動物：任何脊椎或無脊椎動物［包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物］，不包括人（智人）。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

組織性質(zhì)：指所取材動物組織的健康狀況。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳染性病原體的數(shù)量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。

六、參考文獻(xiàn)

1．ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives

2．《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號），2002.5

第三篇：動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

一、概述

某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價(jià)，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多的方面的內(nèi)容。如果生產(chǎn)者在撰寫醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料時(shí)有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報(bào)的效率。為指導(dǎo)生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報(bào)資料進(jìn)行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于所有采用無生命的動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。

本指導(dǎo)原則僅是針對申報(bào)資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）撰寫時(shí)在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容，對于其他注冊申報(bào)資料的要求，申請者應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關(guān)要求并參照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)》、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械［2006］407號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則》等其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報(bào)醫(yī)療器械的自身特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)備。

由于動物源性醫(yī)療器械的多樣性，對于某些特定的動物源性醫(yī)療器械或材料可能需要根據(jù)具體產(chǎn)品的特性適當(dāng)增減相關(guān)內(nèi)容，此時(shí)需申報(bào)企業(yè)對涉及到的內(nèi)容做出相應(yīng)的說明，并具體闡述其理由及科學(xué)依據(jù)。

二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料需增加的內(nèi)容

以下申報(bào)資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。

鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。

對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。為確保風(fēng)險(xiǎn)的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)能夠及時(shí)查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。此外，定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。

對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

因此，在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中至少需增加以下內(nèi)容：

1、動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

2、對于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

3、對于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

4、對所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

5、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）

6、對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；

7、對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

（二）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)者需具體說明在所申報(bào)的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價(jià)使用動物源性材料的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險(xiǎn)也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再對其進(jìn)行有效地控制。

對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析需包括動物的飼養(yǎng)、運(yùn)輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。

因此，在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告中需至少增加以下內(nèi)容：

1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢；

2、對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；

3、對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

4、對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；

5、對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。

（三）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時(shí)，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。

（四）產(chǎn)品說明書

出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

三、境外醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料增加內(nèi)容

境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)同境內(nèi)動物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對技術(shù)內(nèi)容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。

（一）動物源安全性技術(shù)資料

這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告的內(nèi)容，至少包括：

1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；

2、對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；

3、對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施；（注：該項(xiàng)內(nèi)容可按照ISO 22442進(jìn)行提供）

4、對產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；

5、對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本指導(dǎo)原則第四章）；

6、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）

（二）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中需明確所取材動物的種類和部位。必要時(shí)，在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。

（三）產(chǎn)品說明書

出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料

為了提高動物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：

（一）指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/ml）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。

表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例

病毒 小囊狀口腔炎病毒 副流感病毒 鼠白血病病毒（MulV）辛德比斯病毒 牛濾過性腹瀉病毒（BVDV）偽狂犬病毒

科 屬

天然 基因 囊大小

宿主 組 膜(nm）

形狀

耐受性

彈狀病毒 水泡性病毒 馬牛 RNA 有 70×175 子彈狀 低

多面體/球形 球形 球形 多面體/球形 副粘屬 副粘液病毒 多種 RNA 有 100-200

C型腫瘤病

毒

低

逆轉(zhuǎn)錄 外衣 黃熱

小鼠 RNA 有 80-110 低 低 低 中

阿爾發(fā)病毒 人 RNA 有 60－70 疫瘟病毒 牛 RNA 有 50－70 皰疹病毒 水痘病毒 豬 DNA 有 120-200 球形

脊髓灰質(zhì)炎薩賓微小RNA病

腸道病毒 人 RNA 無 25-30 二十面體 中

1型病毒 毒 腦心肌炎病毒微小RNA?。‥MC）毒 呼腸病毒3 SV40 人類免疫缺陷病毒 甲型肝炎病毒 細(xì)小病毒(犬、豬)呼腸 乳多孔

心病毒 小鼠 RNA 無 25-30 二十面體 中 正呼腸病毒 各種 RNA 無 60-80

球形

中

多瘤病毒 猴 DNA 無 40-50 二十面體 很高

球形

低 逆轉(zhuǎn)錄 Lentivirus 人 RNA 有 80-100 Picorna 細(xì)小

肝病毒

人 RNA 無 25-30 二十面體 高

細(xì)小病毒 犬豬 DNA 無 18-24 二十面體 很高

（二）效果的判定

驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不需將其計(jì)算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時(shí)，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認(rèn)定是有效的滅活病毒工藝。

（三）關(guān)于朊蛋白

由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進(jìn)行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼?yàn)證的認(rèn)知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，我們可以接受按照四

（一）、（二）規(guī)定的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，我們的要求也將隨時(shí)調(diào)整。

五、其它需要注意的問題

（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)企業(yè)需作相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。

（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。

（四）對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

（五）對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗(yàn)證試驗(yàn)資料，但其它部分資料仍需符合相關(guān)法規(guī)和本指導(dǎo)原則的要求。

六、名詞解釋

動物：任何脊椎或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物]，不包括人（智人）。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

醫(yī)療器械：同《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中的定義。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

組織性質(zhì)：指所取材動物組織的健康狀況。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實(shí)體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳播性病原體的數(shù)量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或者可傳播病原體引起感染或者致病反應(yīng)的能力的過程。

七、參考文獻(xiàn) 1.ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives 2.國家藥品監(jiān)督管理局，血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（國藥監(jiān)注[2002]160號），2002.5

第四篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則

一、前言

無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品，且大多風(fēng)險(xiǎn)高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，涉及多學(xué)科領(lǐng)域。該類醫(yī)療器械在注冊時(shí)需要提供較多的技術(shù)支持性資料。為了進(jìn)一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的要求，指導(dǎo)申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個(gè)條件或其中之一的醫(yī)療器械：一是接觸時(shí)間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導(dǎo)原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的撰寫，還需參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則系對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報(bào)。

三、基本要求

（一）境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料要求

在按照《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）對注冊申報(bào)資料形式要求的基礎(chǔ)上，建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告等技術(shù)文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據(jù)有關(guān)要求，申請人/制造商在注冊申報(bào)時(shí)除按要求提交其他注冊申報(bào)資料外，須同時(shí)提交兩份注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，建議將該兩份注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立裝訂；涉及到的證明文件、試驗(yàn)報(bào)告、參考文獻(xiàn)文本等可作為附件提交。

1．技術(shù)報(bào)告

（1）國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r。

（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適于人體使用的相關(guān)研究資料。

（3）產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型號、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進(jìn)行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計(jì)和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱，并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣應(yīng)是無源植入性醫(yī)療器械研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以便于管理部門全面掌握其對產(chǎn)品安全性進(jìn)行評價(jià)的情況。具體包括：

① 產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時(shí)間（包括多量次產(chǎn)品的積累時(shí)間）；預(yù)期與人體最長接觸時(shí)間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

② 產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的支持性資料；若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是保存在液體中，則提供保存液體的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價(jià)資料；

③ 產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，應(yīng)提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)文件及相關(guān)研究性資料或文獻(xiàn)資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品型號、規(guī)格間的異同點(diǎn)；

④ 產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產(chǎn)品加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

（5）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)。產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當(dāng)闡述無有效期要求的理由。

（6）產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認(rèn)為應(yīng)在技術(shù)報(bào)告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。

2．風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，制造商應(yīng)對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

3．注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗(yàn)證的。

（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

③ 管理類別確定的依據(jù)；

④ 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。

（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，若制造商在原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，制造商在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊時(shí)，應(yīng)同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。

有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設(shè)計(jì)和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)通過注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，其注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的更新。

（5）申請人/制造商在申報(bào)過程中，按照補(bǔ)充資料通知單要求進(jìn)行補(bǔ)充資料時(shí)，若對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時(shí)提供說明標(biāo)準(zhǔn)變更前后對比情況的資料。

4．臨床試驗(yàn)資料

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料。

（2）臨床試驗(yàn)方案

① 臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確療效評價(jià)指標(biāo)，且應(yīng)采用國際公認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

② 臨床試驗(yàn)方案中試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價(jià)，應(yīng)根據(jù)情況設(shè)置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。

⑤ 試驗(yàn)組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)。

⑥ 試驗(yàn)組和對照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告

① 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項(xiàng)。

臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進(jìn)行臨床試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。

② 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。

③ 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提交參與療效評價(jià)與安全性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

④ 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)器械的關(guān)系。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。5．產(chǎn)品說明書

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)與臨床試驗(yàn)報(bào)告保持一致。

（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。

6．質(zhì)量跟蹤報(bào)告（適用于重新注冊產(chǎn)品）

（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時(shí),應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，建議制造商詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

① 材料及材料供應(yīng)商

② 加工工藝

③ 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

④ 預(yù)期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證與評價(jià)資料。

7．其他

醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應(yīng)規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應(yīng)產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則，并應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復(fù)之處，且申報(bào)資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。

（二）境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料要求

1．技術(shù)支持資料（適用于首次注冊產(chǎn)品）

為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，依據(jù)技術(shù)審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品首次申請注冊時(shí)提供產(chǎn)品境外上市批準(zhǔn)時(shí)要求提交的技術(shù)支持資料（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告具體要求），作為境外上市批準(zhǔn)文件的附件。技術(shù)支持資料應(yīng)由境外產(chǎn)品制造商簽章。

2．注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗(yàn)證的。

（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

③ 管理類別確定的依據(jù)；

④ 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。

（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，若制造商在原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，制造商在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊時(shí)，應(yīng)同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。

有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設(shè)計(jì)和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)通過注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，其注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的更新。

（5）申請人/制造商在申報(bào)過程中，按照補(bǔ)充資料通知單要求進(jìn)行補(bǔ)充資料時(shí)，若對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時(shí)提供說明標(biāo)準(zhǔn)變更前后對比情況的資料。

3．臨床試驗(yàn)資料

（1）申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料。

（2）臨床試驗(yàn)方案

① 臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確療效評價(jià)指標(biāo)，且應(yīng)采用國際公認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

② 臨床試驗(yàn)方案中試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價(jià)，應(yīng)根據(jù)情況設(shè)置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。

⑤ 試驗(yàn)組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)。

⑥ 試驗(yàn)組和對照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告

① 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項(xiàng)。

臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進(jìn)行臨床試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。

② 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。

③ 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提交參與療效評價(jià)與安全性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

④ 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)器械的關(guān)系。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。

4．產(chǎn)品說明書

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)與臨床試驗(yàn)報(bào)告保持一致。

（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。

5．質(zhì)量跟蹤報(bào)告（適用于重新注冊產(chǎn)品）

（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時(shí),應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，建議制造商詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

① 材料及材料供應(yīng)商

② 加工工藝

③ 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

④ 預(yù)期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證與評價(jià)資料。

6．其他

醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應(yīng)規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應(yīng)產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則，并應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復(fù)之處，且申報(bào)資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術(shù)達(dá)到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或?yàn)樘娲媳砥せ蜓郾砻?此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。

生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機(jī)體中的組織、器官或增進(jìn)其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。

多中心臨床試驗(yàn)：是指有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗(yàn)方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

第五篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）

2007-12-14 09:00 概述

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)質(zhì)上是經(jīng)各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品。從這個(gè)意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到產(chǎn)品的安全使用。

植入性醫(yī)療器械大多風(fēng)險(xiǎn)高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，而且涉及多學(xué)科領(lǐng)域。在注冊申報(bào)時(shí)需要提供較多的技術(shù)支持性資料，因此，根據(jù)當(dāng)前實(shí)際工作情況，迫切需要對該類產(chǎn)品注冊申報(bào)資料進(jìn)行規(guī)范。為了進(jìn)一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的要求，指導(dǎo)生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報(bào)資料進(jìn)行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的撰寫，還需要參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預(yù)期用途不同，加工工藝的復(fù)雜程度不同，本指導(dǎo)原則有些內(nèi)容可能并不完全適用，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，對適用的部分給予采納，對不適用的部分給予合理說明。

本指導(dǎo)原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》等相關(guān)規(guī)章基礎(chǔ)上，根據(jù)無源植入性醫(yī)療器械的特點(diǎn)，對注冊申報(bào)資料中技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)資料、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告等技術(shù)文件的撰寫進(jìn)行指導(dǎo)。隨著對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品認(rèn)識的不斷深入，以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，這些內(nèi)容也將隨時(shí)調(diào)整。

二、境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的撰寫

在按照?境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)?（國食藥監(jiān)械[2005]111號）對注冊申報(bào)資料形式要求撰寫注冊申報(bào)資料基礎(chǔ)上，建議在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告等技術(shù)文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立裝訂；涉及到的證明文件、試驗(yàn)報(bào)告、參考文獻(xiàn)文本等可作為附件提交。

（一）技術(shù)報(bào)告

1、國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析：包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r。

2、對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

3、產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型式、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進(jìn)行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產(chǎn)者組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計(jì)和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，需要在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供產(chǎn)品分類及分類依據(jù)，產(chǎn)品名稱及其確定依據(jù)。

4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對人體無毒性，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題。材料在生產(chǎn)加工中可能引起機(jī)體反應(yīng)的因素主要有：

材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；

材料及制品在滅菌過程中吸附的化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物；

材料的酸堿度。

因此，建議生產(chǎn)者在注冊產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以供生產(chǎn)者對其產(chǎn)品的安全性進(jìn)行全面評價(jià)。具體包括：

⑴產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時(shí)間（包括多量次產(chǎn)品的積累時(shí)間）；可接受的最長接觸時(shí)間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

⑵明示產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量，商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價(jià)資料；

⑶產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，需提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)文件及相關(guān)研究性資料或文獻(xiàn)資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品規(guī)格型號間的異同點(diǎn)；

⑷產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產(chǎn)品安全有效的性能要求、性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本；

⑸使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

5、有效期確定依據(jù)：產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如：穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的就是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)需要提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括：涉及產(chǎn)品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當(dāng)闡述無有效期要求的理由。

6、產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

7、生產(chǎn)者認(rèn)為應(yīng)在技術(shù)報(bào)告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其它材料。

（二）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

根據(jù)YY/T0316-2003《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

（三）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。

2、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

⑶管理類別確定的依據(jù)；

⑷產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑸其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補(bǔ)充資料過程中提供了新版的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，則需要同時(shí)提供說明新舊標(biāo)準(zhǔn)變更對比情況的文件；生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊時(shí)提供的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如果不同于原注冊申報(bào)時(shí)的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者需要同時(shí)提供相對于原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的修訂說明。

（四）臨床試驗(yàn)資料

1、根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；

2、臨床試驗(yàn)方案

（1）療效評價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；

（2）臨床試驗(yàn)方案中對試驗(yàn)樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價(jià)，需要設(shè)置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；

（5）試驗(yàn)組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)；

（6）試驗(yàn)組和對照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

3、臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)；

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的病種。

（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評價(jià)與安全性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)與臨 床試驗(yàn)報(bào)告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中所述一致。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報(bào)告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

⑴材料及材料供應(yīng)商 ⑵加工工藝

⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

⑷預(yù)期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。

三、境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的撰寫

（一）技術(shù)支持文件

為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，依據(jù)技術(shù)審評的需要，建議申請者提供產(chǎn)品境外上市批準(zhǔn)時(shí)要求提交的技術(shù)支持文件（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告具體要求），作為境外上市批準(zhǔn)文件的附件。技術(shù)支持文件需要由國外生產(chǎn)企業(yè)簽章。

（二）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。

2、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

⑶管理類別確定的依據(jù)；

⑷產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑸其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)，需要同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補(bǔ)充資料過程中提供了新版的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，則需要同時(shí)提供說明新舊標(biāo)準(zhǔn)變更對比情況的文件；生產(chǎn)者在申報(bào)產(chǎn)品重新注冊時(shí)提供的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，如果不同于原注冊申報(bào)時(shí)的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者需要同時(shí)提供相對于原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的修訂說明。

（三）臨床試驗(yàn)資料

1、在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的境外申請注冊產(chǎn)品，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供臨床試驗(yàn)資料；

2、臨床試驗(yàn)方案

（1）療效評價(jià)指標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案中需明確，且需采用國際公認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；

（2）臨床試驗(yàn)方案中對試驗(yàn)樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價(jià)，需要設(shè)置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；

（5）試驗(yàn)組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。如為多中心臨床試驗(yàn)，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)；（6）試驗(yàn)組和對照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

3、臨床試驗(yàn)報(bào)告

（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗(yàn)病種和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)；

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論的病種。

（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評價(jià)與安全性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)與臨 床試驗(yàn)報(bào)告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中所述一致。

（五）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)

量跟蹤報(bào)告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價(jià)，建議生產(chǎn)者詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個(gè)方面：

⑴材料及材料供應(yīng)商

⑵加工工藝

⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

⑷預(yù)期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術(shù)達(dá)到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或?yàn)樘娲媳砥せ蜓郾砻?此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。

2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機(jī)體中的組織、器官或增進(jìn)其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。

3、多中心臨床試驗(yàn)：是指有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗(yàn)方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

五、參考文獻(xiàn)

1、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

2、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》

3、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》

4、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（試行）

5、《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》

6、《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)》（國食藥監(jiān)械[2005]111號）

7、《生物醫(yī)用材料》

8、《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》