第一篇：2013.12.02.保健食品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

保健食品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

保健食品注冊(cè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)按照國(guó)家相關(guān)規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)等要求，根據(jù)樣品具體情況，合理地進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究。

一、基本原則

（一）保健食品穩(wěn)定性試驗(yàn)是指保健食品通過(guò)一定程序和方法的試驗(yàn)，考察樣品的感官、化學(xué)、物理及生物學(xué)的變化情況。

（二）通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察樣品在不同環(huán)境條件下（如溫度、相對(duì)濕度等）的感官、化學(xué)、物理及生物學(xué)隨時(shí)間增加其變化程度和規(guī)律，從而判斷樣品包裝、貯存條件和保質(zhì)期內(nèi)的穩(wěn)定性。

（三）根據(jù)樣品特性不同，穩(wěn)定性試驗(yàn)可采取短期試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)或加速試驗(yàn)。

1.短期試驗(yàn)：該類樣品保質(zhì)期一般在6個(gè)月以內(nèi)（含6個(gè)月），在常溫或說(shuō)明書(shū)規(guī)定的貯存條件下考察其穩(wěn)定性。

2.長(zhǎng)期試驗(yàn)：該類樣品一般保質(zhì)期為6個(gè)月以上，在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的條件下考察樣品穩(wěn)定性。

3.加速試驗(yàn)：該類樣品一般保質(zhì)期為2年，為縮短考察時(shí)間，可在加速條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，在加速條件下考察樣品的感官、化學(xué)、物理及生物學(xué)方面的變化。

二、試驗(yàn)要求

（一）樣品分類。

1.普通樣品。對(duì)貯存條件沒(méi)有特殊要求的樣品，可在常溫條件下貯存，如固體類樣品（片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑等）；液體類樣品（口服液、飲料、酒劑等）。

2.特殊樣品。對(duì)貯存條件有特殊要求的樣品，如益生菌類、鮮蜂王漿類等。

（二）樣品批次、取樣和用量。應(yīng)符合現(xiàn)行法規(guī)，滿足穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求。

（三）樣品包裝及試驗(yàn)放置條件。穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品所用包裝材料、規(guī)格和封裝條件應(yīng)與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)中的要求一致。

1.普通樣品。加速試驗(yàn)應(yīng)置于溫度37±2℃、相對(duì)濕度RH75±5%、避免光線直射的條件下貯存3個(gè)月。短期試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的儲(chǔ)存條件下貯存，貯存時(shí)間根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說(shuō)明書(shū)聲稱的保質(zhì)期而定。

2.特殊樣品。在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的貯存條件下貯存。

（四）試驗(yàn)時(shí)間。穩(wěn)定性試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)置多個(gè)考察時(shí)間點(diǎn)，其考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)根據(jù)對(duì)樣品的性質(zhì)（感官、理化、生物學(xué)）了解及其變化的趨勢(shì)設(shè)定。

1.普通樣品。長(zhǎng)期試驗(yàn)一般考察時(shí)間應(yīng)與樣品保質(zhì)期一致，如保質(zhì)期定為2年的樣品，則應(yīng)對(duì)0、3、6、9、12、18、24個(gè)月樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。0月數(shù)據(jù)可以使用同批次樣品衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。

加速試驗(yàn)一般考察時(shí)間為3個(gè)月，即對(duì)放置0、1、2、3個(gè)月樣品進(jìn)行考察。0月數(shù)據(jù)可以使用同批次樣品衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。

2.特殊樣品。在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行考察。保質(zhì)期在3個(gè)月之內(nèi)的，應(yīng)在貯存0、終月（天）進(jìn)行檢測(cè)；保質(zhì)期大于3個(gè)月的，應(yīng)按每3個(gè)月檢測(cè)一次（包括貯存0、終月）的原則進(jìn)行考察。

（五）考察指標(biāo)。應(yīng)按照產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，對(duì)申請(qǐng)人送檢樣品的衛(wèi)生學(xué)及其與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的指標(biāo)在保質(zhì)期內(nèi)的變化情況進(jìn)行的檢測(cè)。

（六）檢測(cè)方法。應(yīng)按產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗(yàn)方法進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察指標(biāo)的檢測(cè)。

三、結(jié)果評(píng)價(jià)

保健食品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)是對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析和判斷，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

（一）貯存條件的確定。應(yīng)參照穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果，并結(jié)合保健食品在生產(chǎn)、流通過(guò)程中可能遇到的情況，同時(shí)參考同類已上市產(chǎn)品的貯存條件，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的產(chǎn)品貯存條件。

（二）直接接觸保健食品的包裝材料、容器等的確定。一般應(yīng)根據(jù)保健食品具體情況，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定適宜的包裝材料。

（三）保質(zhì)期的確定。保健食品保質(zhì)期應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況和穩(wěn)定性考察結(jié)果綜合確定。采用短期試

驗(yàn)或長(zhǎng)期試驗(yàn)考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的樣品，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的保質(zhì)期，應(yīng)以與0月數(shù)據(jù)相比無(wú)明顯改變的最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)為參考，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果及產(chǎn)品具體情況，綜合確定保質(zhì)期；采用加速試驗(yàn)考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的樣品，根據(jù)加速試驗(yàn)結(jié)果，保質(zhì)期一般定為2年；同時(shí)進(jìn)行了加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的樣品，其保質(zhì)期一般主要參考長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果確定。

第二篇：保健食品原料及相關(guān)問(wèn)題解答

保健食品原料及相關(guān)問(wèn)題解答

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2006年01月25日 9:43:23

《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》實(shí)施以來(lái)，以新資源食品或食品新資源為原料的保健食品日漸增多，申請(qǐng)人對(duì)保健食品新原料的應(yīng)用、申報(bào)要求和審評(píng)原則等存在疑問(wèn)，為方便申請(qǐng)注冊(cè)申請(qǐng)，現(xiàn)將有關(guān)問(wèn)題解答如下:

一、根據(jù)《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》、《關(guān)于實(shí)施<保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）>有關(guān)問(wèn)題的通知》的有關(guān)規(guī)定，在國(guó)家局發(fā)布新規(guī)定之前，保健食品原、輔料的使用和審批暫按照衛(wèi)生部發(fā)布的《衛(wèi)生部關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2002］51號(hào)）文件執(zhí)行。

二、根據(jù)《衛(wèi)生部關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號(hào)）文件規(guī)定，按以下原則審評(píng)：

（一）普通食品可作為生產(chǎn)保健食品的原輔料。

（二）申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品中涉及食品添加劑的，應(yīng)符合《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，即所用品種為列入《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB2760）、《食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB14880）或衛(wèi)生部公告名單中的食品添加劑新品種。

（三）真菌類保健食品是指利用可食大型真菌和小型絲狀真菌的子實(shí)體或菌絲體生產(chǎn)的產(chǎn)品。申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品中涉及真菌物品的，除長(zhǎng)期襲用的可食真菌的子實(shí)體及其菌絲體外，可用于保健食品的真菌種名單應(yīng)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的《可用于保健食品的真菌菌種名單》中的菌種，經(jīng)過(guò)基因修飾的菌種不得用于生產(chǎn)保健食品。

（四）益生菌類保健食品是指能夠促進(jìn)腸道菌群生態(tài)平衡，對(duì)人體起有益作用的微生態(tài)產(chǎn)品。申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品中涉及益生菌物品的，益生菌菌種必須是人體正常菌群的成員，可利用其活菌、死菌及其代謝產(chǎn)物，可用于保健食品的益生菌菌種名單應(yīng)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的《可用于保健食品的益生菌菌種名單》的菌種，經(jīng)過(guò)基因修飾的菌種不得用于生產(chǎn)保健食品。

（五）衛(wèi)生部批準(zhǔn)的食品新資源或新資源食品（僅限于食品新資源或新資源食品生產(chǎn)批件中載明的申報(bào)單位使用）。

（六）申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品涉及動(dòng)植物物品的，該物品應(yīng)為衛(wèi)生部發(fā)布的《即是食品又是藥品的物品名單》和《可用于保健食品的物品名單》內(nèi)規(guī)定的物品。

（七）在我國(guó)新研制、新發(fā)現(xiàn)、新引進(jìn)的無(wú)食用習(xí)慣或僅在個(gè)別地區(qū)有食用習(xí)慣的，符合食品基本要求的物品，稱之為食品新資源或新資源食品，申請(qǐng)注冊(cè)保健食品中涉及食品新資源或新資源食品的，應(yīng)按照《新資源食品衛(wèi)生管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，申請(qǐng)人應(yīng)按以下要求提供該物品相應(yīng)的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)的食用安全資料：

1、根據(jù)衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號(hào)文件規(guī)定，申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品中含有動(dòng)植物物品（或原料）總數(shù)不得超過(guò)14個(gè)，允許使用《既是食品又是藥品的物品名單》（附件1）、《可用于保健食品的物品名單》（附件2）之外的動(dòng)植物物品（或原料），總個(gè)數(shù)不得超過(guò)1個(gè)，且該物品（或原料）應(yīng)參照《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》（GB15193.1-1994）及《保健食品檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范（2003）》的有關(guān)要求進(jìn)行安全性毒理學(xué)試驗(yàn)，原則上應(yīng)進(jìn)行第一、二、三個(gè)階段毒性試驗(yàn)，及必要的人群流行病學(xué)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行第四階段試驗(yàn)。具體規(guī)定如下：

（1）國(guó)內(nèi)外均無(wú)食用歷史的原料或成分作為保健食品原料時(shí)，應(yīng)對(duì)該原料或成分進(jìn)行四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。

（2）僅在國(guó)外少數(shù)國(guó)家或國(guó)內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分，原則上應(yīng)對(duì)該原料或成分進(jìn)行第一、二、三階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行第四階段毒性試驗(yàn)。

（3）若根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)資料及成分分析，未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微不至構(gòu)成對(duì)健康損害的物質(zhì)，以及較大數(shù)量人群有長(zhǎng)期食用歷史而未發(fā)現(xiàn)有害作用的動(dòng)植物及微生物等，可以先對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行第一、二階段的毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，決定是否需要進(jìn)行下一階段的毒性試驗(yàn)。

（4）凡以已知的化學(xué)物質(zhì)為原料，國(guó)際組織已對(duì)其進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，同時(shí)申明我國(guó)產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致，則可對(duì)該化學(xué)物質(zhì)先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)。若試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外產(chǎn)品的結(jié)果一致，一般不要求進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段毒性試驗(yàn)。

（5）在國(guó)外多個(gè)國(guó)家廣泛食用的原料，在提供安全性評(píng)價(jià)資料的基礎(chǔ)上，進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果決定是否進(jìn)行下一階段毒性試驗(yàn)。

2、根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《真菌類保健食品申報(bào)與審評(píng)規(guī)定（試行）》的規(guī)定，申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品使用《可用于保健食品的真菌菌種名單》之外真菌菌種的，除按要求提供確定的菌種屬名、種名、培養(yǎng)條件、保藏方法、菌種鑒定報(bào)告及菌種的安全性評(píng)價(jià)（包括毒力試驗(yàn)）等資料外，還應(yīng)提供以下資料：

（1）菌種具有功效作用的研究報(bào)告（試驗(yàn)報(bào)告或文獻(xiàn)資料）；

（2）菌種在國(guó)內(nèi)外長(zhǎng)期食用的安全性資料；

（3）菌種及其代謝產(chǎn)物不產(chǎn)生任何有毒有害作用的資料。

3、根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《益生菌類保健食品申報(bào)與審評(píng)規(guī)定（試行）》的規(guī)定，申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品使用《可用于保健食品的益生菌菌種名單》之外益生菌菌種的，除按要求提供確定的菌種屬名、種名、培養(yǎng)條件、保藏方法、菌種鑒定報(bào)告及菌種的安全性評(píng)價(jià)（包括毒力試驗(yàn)）等資料外，還應(yīng)提供以下資料：

（1）菌種具有功效作用的研究報(bào)告（試驗(yàn)報(bào)告或文獻(xiàn)資料）；

（2）菌種在國(guó)內(nèi)外長(zhǎng)期食用的安全性資料；

（3）菌種及其代謝產(chǎn)物不產(chǎn)生任何有毒有害作用的資料。

4、提供省級(jí)以上行政管理部門出具的該食品新資源或新資源食品具有廣泛食用歷史的證明文件。證明文件中應(yīng)包括食用地區(qū)、涉及人口數(shù)量及食用時(shí)間等內(nèi)容。

5、提供省級(jí)以上專業(yè)機(jī)構(gòu)出具的該食品新資源或新資源食用安全、食用歷史、不良反應(yīng)等情況的檢索報(bào)告。檢索報(bào)告應(yīng)為食用的相關(guān)內(nèi)容，有關(guān)藥用的內(nèi)容不予認(rèn)可。

6、其它有助于該食品新資源或新資源食品安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)資料。

三、食品新資源或新資源食品安全性毒理學(xué)試驗(yàn)（包括菌種毒力試驗(yàn)）應(yīng)由確定的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。

四、申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品涉及的食品新資源或新資源食品，雖在已批準(zhǔn)的保健食品中使用過(guò)，但以下情況仍應(yīng)按照《新資源食品衛(wèi)生管理辦法》的規(guī)定進(jìn)行安全性毒學(xué)評(píng)價(jià)：

（一）未列入國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的可用于保健食品的或衛(wèi)生部公布可食用的名單內(nèi)；

（二）未列入衛(wèi)生部公布或批準(zhǔn)的食品新資源或新資源食品名單內(nèi)；

（三）衛(wèi)生部已批準(zhǔn)為食品新資源或新資源食品，但保健食品注冊(cè)申請(qǐng)人與食品新資源或新資源食品生產(chǎn)批件中載明的申報(bào)單位不一致。

五、申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品中涉及食品新資源或新資源食品時(shí)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織保健食品審評(píng)專家，在審評(píng)保健食品的同時(shí)對(duì)涉及的食品新資源或新資源食品進(jìn)行審評(píng)，并從嚴(yán)掌握，基本原則如下：

（一）食品新資源或新資源食品未按照《新資源食品衛(wèi)生管理辦法》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的，申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品不予批準(zhǔn)。

（二）已按要求提了供食品新資源或新資源食品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)資料的，按以下原則審評(píng)：

1、經(jīng)專家審評(píng)后認(rèn)為，該食品新資源或新資源食品保健功能確切，符合食品的基本要求，可以食用且安全，申報(bào)資料完整規(guī)范，可用于保健食品。

2、經(jīng)專家審評(píng)后認(rèn)為，該食品新資源或新資源食品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)不完整、不規(guī)范，或主要為藥用，不符合食品的基本要求，不能食用的，食用安全性判定依據(jù)不足，則不可用于保健食品，申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品不予批準(zhǔn)。

3、經(jīng)專家審評(píng)后認(rèn)為，該食品新資源或新資源食品保健功能確切，安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)規(guī)范、完整，符合食品的基本要求，可以初步判定其安全性，但仍需提供廣泛食用證明、檢索報(bào)告等其它證明資料或文獻(xiàn)資料，以進(jìn)一步證實(shí)其食用安全的，允許補(bǔ)充相關(guān)資料后再審。

第三篇：關(guān)于印發(fā)保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)

關(guān)于印發(fā)《保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)

核查規(guī)定（試行）》的通知

國(guó)食藥監(jiān)注[2005]261號(hào)

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局(藥品監(jiān)督管理局)：

根據(jù)《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》，為規(guī)范申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，我局制定了《保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)定（試行）》，現(xiàn)予印發(fā)并于2005年7月1日起正式實(shí)施。

鑒于《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》制定頒布前，未明確規(guī)定申請(qǐng)注冊(cè)國(guó)產(chǎn)保健食品所需樣品，應(yīng)當(dāng)在符合《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》的車間生產(chǎn)，其加工過(guò)程必須符合《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》的要求，因此，對(duì)于在2005年7月1日以前已經(jīng)由衛(wèi)生部、省級(jí)衛(wèi)生行政管理部門認(rèn)定的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)正式受理試驗(yàn)，但在2005年7月1日以后向我局申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品，其樣品試制單位的生產(chǎn)資質(zhì)核查只供審查時(shí)參考。

特此通知。

附件：保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)定（試行）

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 二○○五年六月十日

附件：

（試

行）

第一章 總則

第一條 為規(guī)范申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，根據(jù)《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》，制定本規(guī)定。

第二條 保健食品樣品試制/試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)規(guī)定的核查內(nèi)容對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品的樣品試制/試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查，并提出核查意見(jiàn)。

試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查包括安全性毒理學(xué)試驗(yàn)、功能學(xué)試驗(yàn)、功效成分和標(biāo)志性成分檢測(cè)、衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)等現(xiàn)場(chǎng)的核查。

第三條 省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門受國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的委托，負(fù)責(zé)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的國(guó)產(chǎn)保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查并抽取檢驗(yàn)用樣品。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的進(jìn)口保健食品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查。

第二章 國(guó)產(chǎn)保健食品現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容

第四條 樣品試制現(xiàn)場(chǎng)核查的內(nèi)容：

（一）樣品試制單位的生產(chǎn)資質(zhì)證明；

（二）按照申報(bào)資料的工藝流程圖核查樣品的生產(chǎn)工藝過(guò)程；

（三）樣品的原料來(lái)源和投料記錄；

（四）抽取檢驗(yàn)用樣品；

（五）其它需要核查的內(nèi)容。保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)定

第五條 樣品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查的內(nèi)容：

（一）樣品試驗(yàn)報(bào)告是否由該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具；

（二）與試驗(yàn)相關(guān)記錄，包括試驗(yàn)樣品受理、傳遞及管理記錄，試驗(yàn)原始記錄，儀器設(shè)備使用記錄以及與試驗(yàn)相關(guān)的其他內(nèi)容；

（三）必要時(shí)，抽取檢驗(yàn)用樣品。

第六條 食品藥品監(jiān)督管理部門可對(duì)試驗(yàn)行為規(guī)范，管理嚴(yán)格的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)化核查內(nèi)容。

第三章 國(guó)產(chǎn)保健食品現(xiàn)場(chǎng)核查程序

第七條 現(xiàn)場(chǎng)核查應(yīng)當(dāng)由樣品試制現(xiàn)場(chǎng)所在地的省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織進(jìn)行，并提出現(xiàn)場(chǎng)核查意見(jiàn)。

樣品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)不在樣品試制現(xiàn)場(chǎng)所在地的，樣品試制現(xiàn)場(chǎng)所在地的省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門可以商試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)所在地的省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門協(xié)助進(jìn)行樣品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的核查。

第八條 省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在保健食品注冊(cè)申請(qǐng)受理后的15日內(nèi)組織并完成現(xiàn)場(chǎng)核查。

第九條 現(xiàn)場(chǎng)核查小組由2—3人組成，并指定一人為組長(zhǎng)。成員應(yīng)當(dāng)熟悉申報(bào)資料中相關(guān)內(nèi)容，具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和現(xiàn)場(chǎng)核查經(jīng)驗(yàn)。

第十條 現(xiàn)場(chǎng)核查小組開(kāi)展核查工作前，應(yīng)當(dāng)提前通知被核查單位；核查時(shí)應(yīng)當(dāng)出示省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門的書(shū)面委派函。

第十一條 被核查單位接到核查通知后，應(yīng)當(dāng)指派專人協(xié)助核查工作。

第十二條 核查人員可以采取交談、查看現(xiàn)場(chǎng)，調(diào)閱相關(guān)資料等方式進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；必要時(shí)也可以對(duì)相關(guān)現(xiàn)場(chǎng)、資料進(jìn)行照相或者復(fù)制，并要求被核查單位確認(rèn)。

第十三條 核查小組在試制現(xiàn)場(chǎng)抽樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)隨機(jī)抽取連續(xù)三個(gè)批號(hào)產(chǎn)品樣品，抽樣數(shù)量應(yīng)為檢驗(yàn)所需量的三倍；在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)抽取的樣品量應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目確定。抽樣后應(yīng)當(dāng)在樣品外包裝上加貼蓋有抽樣單位公章的封條，并注明樣品名稱、封樣日期、封樣人及被核查單位簽字。

第十四條 抽樣時(shí)，核查人員應(yīng)當(dāng)填寫(xiě)《現(xiàn)場(chǎng)樣品抽樣單》，并要求被抽樣單位進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)。

第十五條 現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)束時(shí)，核查人員根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查的情況提出初步核查意見(jiàn)并告知被核查單位；被核查單位對(duì)初步核查意見(jiàn)有異議的，可以當(dāng)場(chǎng)進(jìn)行陳述、申辯并提供相關(guān)資料。核查小組在聽(tīng)取被核查單位意見(jiàn)后填寫(xiě)《樣品試制/試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查表》，并交被核查單位簽署意見(jiàn)。

第十六條 組織核查的食品藥品監(jiān)督管理部門在此基礎(chǔ)上提出核查意見(jiàn)，報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，并向確定的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)出檢驗(yàn)通知書(shū)，提供檢驗(yàn)用樣品及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第四章 附則

第十七條 對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的進(jìn)口保健食品產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)、試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的核查參照上述規(guī)定執(zhí)行。

第十八條 申請(qǐng)益生菌、真菌等保健食品注冊(cè)的樣品試制現(xiàn)場(chǎng)核查，應(yīng)結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

第十九條 核查過(guò)程中涉及被核查單位的有關(guān)資料和信息不得對(duì)外泄露。

第二十條 本規(guī)定由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)解釋。

第二十一條 本規(guī)定自二○○五年七月一日起實(shí)施。

第四篇：環(huán)孢素滴眼液穩(wěn)定性的長(zhǎng)期試驗(yàn)考察

0.05%環(huán)孢素滴眼液穩(wěn)定性的長(zhǎng)期試驗(yàn)考察

1.前言

環(huán)孢素（Cyclosporine，CS）是一種真菌源性、由11個(gè)氨基酸組成的親脂性環(huán)狀多肽類物質(zhì)，也是一種高效免疫抑制劑。它廣泛地應(yīng)用于器官移植和多種自身免疫性疾病的治療中[1]，也是國(guó)際上認(rèn)可的可以治療干眼癥的處方藥[2]。其藥理作用主要通過(guò)選擇性、可逆性地抑制T淋巴細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)，通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，作用于T細(xì)胞活化過(guò)程中信號(hào)，抑制神經(jīng)鈣蛋白，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增長(zhǎng)與分化[3]，最終達(dá)到免疫抑制效果。在臨床上多用于治療器官移植后的免疫排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[4]等自身免疫疾病，并且可提高存活率。環(huán)孢素用于眼表疾病也具有顯著的療效。其在眼科的應(yīng)用分為全身用藥和局部用藥兩種方式。然而全身用藥受到血-眼屏障等因素不易進(jìn)入眼內(nèi)，并且會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[5]，因此多為眼局部用藥。

角膜移植排斥反應(yīng)是由供體角膜的特殊抗原引起的一種炎性反應(yīng)。環(huán)孢素作為一種強(qiáng)效免疫抑制劑，可有效抑制角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)[6]，在臨床的治療方面仍以糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素為主，但是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用激素會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。環(huán)孢素抑制T細(xì)胞由G0期向G1期轉(zhuǎn)變，從而抑制T淋巴細(xì)胞的抗原呈遞并抑制白介素2和γ-干擾素的產(chǎn)生，減輕術(shù)后的排斥反應(yīng)[7]。

蠶蝕性角膜潰瘍又名Mooren＇s潰瘍，是一種慢性、進(jìn)行性、疼痛性角膜潰瘍，初發(fā)于角膜周邊部位，沿角膜周邊部延伸，并向角膜中央匍行發(fā)展，最終累及全角膜。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用激素和環(huán)孢素滴眼液及環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑藥物治療。該術(shù)后藥物維持治療研究結(jié)果[8]證明局部環(huán)孢素滴眼液?jiǎn)为?dú)或聯(lián)合板層角膜移植術(shù)可以有效治療難治性蠶蝕性角膜潰瘍。

腺病毒感染引起的流行性角膜結(jié)膜炎（Epidemic

keratitis

conjunctivitis，EKC）是一種世界性廣泛流行的眼部傳染病，但可通過(guò)自身免疫系統(tǒng)的建立，很快自愈。其臨床特點(diǎn)是急性濾泡性或假膜性結(jié)膜炎，伴有角膜上皮下浸潤(rùn)，常由免疫反應(yīng)所引起。通常需要?dú)v時(shí)一定時(shí)間才會(huì)吸收，長(zhǎng)達(dá)數(shù)月、甚至數(shù)年潰瘍不會(huì)形成[9]，如果瞳孔區(qū)發(fā)生了病變，定會(huì)對(duì)該病人的視力造成的傷害較為嚴(yán)重。Jeng[10]等報(bào)道應(yīng)用環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素點(diǎn)眼對(duì)其進(jìn)行治療較為理想，應(yīng)用環(huán)孢素進(jìn)行治療會(huì)顯得更加有效、安全、無(wú)副作用。

此外，環(huán)孢素多用于治療臨床中常見(jiàn)的干眼癥(DES)[11]，干眼癥多為種復(fù)雜原因所致淚液質(zhì)和量及動(dòng)力學(xué)的異常從而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定性和或眼表面異常、并伴有眼部不適癥狀的一類疾病。在臨床方面用藥效果較好，可以有效緩解干眼等不適癥狀，且不良反應(yīng)小，可以長(zhǎng)期使用。干眼癥又名角結(jié)膜干燥癥(KCS)，是因?yàn)檠郾頊I液減少、黏液分泌異常等原因引發(fā)的淚液蒸發(fā)較多，分布異常的綜合征。其大致可分為四種類型：①由于淚腺功能低下所致的水樣夜缺乏性干眼??；②由于沙眼、化學(xué)傷所致的黏性蛋白缺乏性干眼??；③由于眼瞼缺損、配帶角膜接觸鏡等導(dǎo)致淚液分布不均勻而引起淚液動(dòng)力學(xué)異常；④由于瞼板腺功能障礙引起脂質(zhì)缺乏性干眼癥；在普通人群中的發(fā)病率為0.3%[12]，干眼癥的治療應(yīng)著手于去除病因，減少眼表和淚腺的炎癥，改善淚膜的結(jié)構(gòu)和功能。

DES的發(fā)病率與多種因素有關(guān)，其中50歲以上女性患病率約為男性的2倍。

在某些疾病中，其發(fā)病率更高，如在糖尿病患者和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中分別為54.3%和46.7%[13]。環(huán)孢素滴眼液療效好，且無(wú)全身性不良反應(yīng)，近年來(lái)在歐美國(guó)家臨床得到了廣泛應(yīng)用。對(duì)于斯耶格倫氏綜合征(Sjorgren＇s

syndrome)這類與炎癥相關(guān)的干眼癥，可使用環(huán)孢素等消炎藥進(jìn)行治療[14]。各類臨床試驗(yàn)也證明，使用環(huán)孢素滴眼液能增加患者眼淚量。環(huán)孢素較人造眼淚的療效要好，某些患者經(jīng)人造眼淚治療數(shù)月無(wú)效，但使用環(huán)孢素后效果顯著，且增強(qiáng)了患者角膜及結(jié)膜知覺(jué)的敏感度[15]?；加屑易逍缘矸蹣佣喟l(fā)性神經(jīng)病變的患者，通過(guò)環(huán)孢素治療后干眼癥狀明顯減輕，且無(wú)任何不良反應(yīng)[16]。環(huán)孢素的作用是有效緩解慢性干眼癥潛在的炎癥過(guò)程，局部應(yīng)用環(huán)孢素能阻止某些患者干眼進(jìn)程，對(duì)治療干眼癥有良好的療效。

滴眼劑是眼病治療常用途徑。環(huán)孢素具有脂溶性，易溶于植物油中，現(xiàn)如今環(huán)孢素的眼用劑型為普通乳劑型滴眼劑。由于環(huán)孢素的相對(duì)分子質(zhì)量大且呈疏水性，眼內(nèi)通透性差，難以達(dá)到治療水平，影響療效。

微乳（microemulsion,ME）系指粒徑為10～100nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。微乳一般在一定條件下可自發(fā)（或輕度振搖）形成，其乳滴多為大小比較均勻的球形，呈透明或半透明狀。微乳是由油相、表面活性劑（SF）、助表面活性劑（CoSF）以及水相組成的，在一定溫度長(zhǎng)時(shí)間放置或離心(1300

r/min，30min)均較穩(wěn)定。

我們按照《中國(guó)藥典》關(guān)于溶液顏色檢查法的方法、澄清度檢查法以及制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)原則的要求對(duì)該制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察。按藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，考察滴眼液性狀、可見(jiàn)異物、含量、PH值、有關(guān)物質(zhì)及無(wú)菌情況。為0.05%環(huán)孢素滴眼液的生產(chǎn)、包裝、貯存、使用條件提供科學(xué)依據(jù)。

儀器與試藥

2.1

儀器

數(shù)顯無(wú)極恒速攪拌器

（鞏義市英峪予華儀器廠）

日本島津產(chǎn)LC-10AVP型高效液相色譜儀

SPD-10AVP型紫外檢測(cè)器

LC-10AVP泵

CTO-10AVP柱溫箱

Class-up工作站

Shim-packvp-ODS色譜柱（150mm*4.6mm）

日本島津產(chǎn)紫外分光光度計(jì)UV-2450

隔膜真空泵GM-0.33

(天津市津騰實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）

電子分析天平AG135

(梅特勒-托利多儀器有限公司）

實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)FE20

(梅特勒-托利多儀器有限公司）

Model

C3860A超聲儀

(CBL

Photoelectron

Technology

Co．Lid．)

滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀SMC

30B

(天河醫(yī)療儀器有限公司）

針頭式微孔濾膜過(guò)濾器

(天津市雙

吉色譜儀器經(jīng)營(yíng)部）

一次性使用無(wú)菌注射器

(浙江京環(huán)醫(yī)療用品有限公司）

燈檢裝置

A．帶有遮光板的日光燈光源

B．不反光的黑色背景；

C．不反光的白色背景和底部

D．反光的白色背景（指遮光板內(nèi)側(cè)）。

藥品光照試驗(yàn)箱

溫度

XMTA908

光照強(qiáng)度XMTA808

（重慶漢瞻儀器有限公司）

調(diào)溫調(diào)濕箱

（天津天宇機(jī)電有限公司）

2.2

試藥

環(huán)孢素

(福建科瑞藥業(yè)有限公司，批號(hào)：140201（N）)

環(huán)孢素對(duì)照品

（中國(guó)藥品生物制品鑒定所，含量為98.8%）

大豆油

(新興（鐵嶺）藥業(yè)有限公司，批號(hào)：15050106-2-01)

聚乙二醇PEG400

（江西益普生藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20141001）

聚山梨酯80

（四川金山制藥有限公司，批號(hào)：150502）

羥苯乙酯

（廣州市廣譜醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：141102）

甲醇

（色譜純，天津市康科德科技有限公司）

乙腈

（特級(jí)品，天津市康科德科技有限公司）

磷酸

（化學(xué)純，石家莊市試劑廠冀都化學(xué)試劑有限公司）

水為純化水

三乙胺為分析純

0.05%環(huán)孢素滴眼液

（自制三批：160203,160204,160205）

色譜用試劑為色譜純，其他試劑為分析純，水為注射用水。

方法

3.1

樣品的制備：

取羥苯乙酯0.3g加入700ml純化水，加熱使之溶解，加入60ml聚乙二醇-400，攪拌，混勻；取0.5g環(huán)孢素至乳缽中，加10

ml大豆油，80

ml聚山梨酯80，充分研磨，倒入上述溶液中，快速攪拌，加純化水至1000ml，混勻，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌分裝，即得。

3.2

色譜條件及方法學(xué)研究：

3.2.1色譜條件：

色譜柱：

Shim-packvp-ODS色譜柱（150mm*4.6mm）

流動(dòng)相：

乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：0.5），用磷酸調(diào)pH到2.93

檢驗(yàn)波長(zhǎng)：

210nm

柱溫：

°C

流速：

1.2

ml/min

進(jìn)流量：

飽和進(jìn)樣

進(jìn)樣量：

20μL

3.2.2樣品預(yù)處理：

取C18固相萃取小柱兩個(gè)，串聯(lián)使用并將其活化（活化順序?yàn)椋杭状?水-水-甲醇，每次各5ml），用5ml的移液管精密吸取樣品5ml至小燒杯中，用注射器全部吸取并緩慢打入小柱，收集濾液，用注射器二次吸取完全，再次通過(guò)小柱，棄去濾液，后用5ml純化水沖洗雜質(zhì)，再用乙腈、水的混合液（1：1）洗脫樣品于10ml的容量瓶中定容，混勻。過(guò)濾（孔徑0.45μm），作為供試品。

3.2.3系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)：

用移液管精密量取該樣品5ml，按照3.2.2的處理方法操作，再3.2.1的色譜條件下進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算理論塔板數(shù),分離度。比較標(biāo)準(zhǔn)品、樣品和空白微乳的色譜圖。

3.2.4標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：

精密稱取環(huán)孢素對(duì)照品25mg于50ml容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度使成儲(chǔ)備液。再分別精密移取儲(chǔ)備液3，4，5，6，7ml于10ml容量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，配成0.15,0.2,0.25,0.3,0.35μg/ml的溶液，并按上述色譜條件分別進(jìn)樣，記錄對(duì)應(yīng)的峰面積。以峰面積（Y）與對(duì)照品濃度（X）回歸，觀察其是否呈良好的線性關(guān)系，計(jì)算其回歸方程。

3.3

制劑穩(wěn)定性的長(zhǎng)期試驗(yàn)考察：

3.3.1溶液的性狀：

本品為淡黃色澄明液體。照《中國(guó)藥典》溶液顏色檢查法，配制黃綠色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。分別取6℃±2℃條件下，于0月，1月，2月，3月的環(huán)孢素滴眼液樣品直接與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，樣品與標(biāo)準(zhǔn)色體積相等，同置白色背景前，平視觀察。

3.3.2鑒別

在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間分別一致。

3.3.3無(wú)菌情況的檢測(cè)：

取本品0.05%環(huán)孢素滴眼液，采用薄膜過(guò)濾法處理，用0.1%無(wú)菌蛋白胨水溶液沖洗（每膜不少于100ml）,以金黃色葡萄球菌為陽(yáng)性對(duì)照菌，依照法檢查（中國(guó)藥典），應(yīng)符合規(guī)定。

3.3.4pH和滲透壓的檢查：

本品pH值應(yīng)在5.0～6.5之間，滲透壓摩爾濃度應(yīng)在290～430mOsmol/kg范圍內(nèi)。分別取6℃±2℃條件下0月，1月，2月，3月的0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品適量，測(cè)定其pH值、滲透壓并觀察制劑理化性質(zhì)是否穩(wěn)定。

3.3.5可見(jiàn)異物檢查：

分別取6℃±2℃條件下0月，1月，2月，3月的環(huán)孢素滴眼液樣品20支，去除容器標(biāo)簽，把容器外壁清潔干凈，調(diào)節(jié)光照度至2000~3000lx，將供試品置于遮光板邊緣處，并在人眼的清晰觀測(cè)距離內(nèi)（約為25cm），分別置于黑色和白色背景下，手持供試品頸部輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中可能存在的可見(jiàn)異物懸?。ǖ珣?yīng)避免產(chǎn)生氣泡），輕輕翻搖后即用目檢視，重復(fù)3次，總時(shí)限為20秒。

樣品制劑在靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)無(wú)煙霧、狀微粒柱，且沒(méi)有檢出金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度或最大粒徑超過(guò)2mm的纖維和塊狀物等明顯可見(jiàn)異物；也沒(méi)有檢查出微細(xì)可見(jiàn)異物（如點(diǎn)狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等）。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，觀察該0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品的可見(jiàn)異物檢查是否符合標(biāo)準(zhǔn)。

3.3.6樣品含量的測(cè)定：

取0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品，按照3.2.2樣品預(yù)處理方法項(xiàng)下操作，供試品20μl進(jìn)樣，使用外標(biāo)法根據(jù)峰面積計(jì)算樣品的含量。要求該制劑含環(huán)孢素（C62H111N11O12）的含量應(yīng)在90%～110%的范圍內(nèi)。

3.3.7有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)：

分別取6℃±2℃條件下0月，1月，2月，3月的0.05%環(huán)孢素滴眼液樣品適量，進(jìn)行精密稱定。按照3.2.2的操作步驟完成樣品預(yù)處理后，然后用乙腈定容，制成每1ml中含0.25mg的溶液，作為供試品溶液；同理制成每1ml中約有2.5μg的溶液，作為對(duì)照液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各20μl，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液色譜圖中，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照液主峰面積的7/10

(0.7%)，測(cè)得的各個(gè)雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照液主峰面積的1.5倍（1.5%），按照處方制備的要求制作出不含環(huán)孢素的空白微乳，做為對(duì)照空白；供試品溶液中和空白對(duì)照重合的峰應(yīng)被扣除。

結(jié)果與分析

4.1

系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果：

經(jīng)證明，在此實(shí)驗(yàn)條件下能達(dá)到環(huán)孢素與制劑中其他組分的的分離，按環(huán)孢素主峰的保留時(shí)間及峰寬計(jì)算出理論塔板數(shù)n=2328.30>600，分離度R=3.018>1.5,均符合藥典要求。如圖4-1、4-2、4-3

圖4-1

環(huán)孢素色譜圖

圖4-2

空白色譜圖

圖4-3

標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖

4.2

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：如圖4-4

圖4-4標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

以峰面積（Y）與對(duì)照品濃度（X）回歸,在0.15-0.35μg范圍內(nèi)，呈良好的線性關(guān)系。回歸方程為Y=2×107x+201893.5(r2=0.9996)。

4.3穩(wěn)定性考察結(jié)果：

取3批環(huán)孢素滴眼液，置于6℃±2℃環(huán)境中放置，分別于第0，1，2，3月取樣檢測(cè)，考察性狀、可見(jiàn)異物、無(wú)菌情況、pH、滲透壓、及藥物含量等指標(biāo)。

結(jié)果表明，3批樣品在6℃±2℃環(huán)境中放置，分別于第0，1，2，3月取樣檢測(cè)，各指標(biāo)均符合規(guī)定，如表4-6穩(wěn)定性考察結(jié)果：

表4-6穩(wěn)定性考察結(jié)果

4.4

樣品含量測(cè)定

表4-6中數(shù)據(jù)顯示，三批樣品的標(biāo)示量百分含量分別均在90.0%～110.0%的范圍之內(nèi)，該制劑含量符合相關(guān)規(guī)定。

4.5

有關(guān)物質(zhì)的檢查：

在6℃±2℃條件下0月，1月，2月，3月自制0.05%環(huán)孢素滴眼液的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果：如表4-6。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的試驗(yàn)觀察，測(cè)得的單個(gè)雜質(zhì)峰面積均小于對(duì)照液主峰面積的7/10，各雜質(zhì)峰面積的和均小于對(duì)照液主峰面積的1.5倍，符合規(guī)定。

表4-7

有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果

綜上試驗(yàn)結(jié)果表明：0.05%環(huán)孢素滴眼液在6℃±2℃的儲(chǔ)存條件下，經(jīng)過(guò)0月，1月，2月，3月的穩(wěn)定性考察其性狀，pH值、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量等理化性質(zhì)均合格，符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)。

討論

5.1

微乳型制劑確定：

眼部生理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有高度的敏感性和獨(dú)特的保護(hù)屏障，因此眼部給藥存在較大的差異，眼部藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計(jì)存在很大的困難。微乳乳滴由油相、SF、CoSF和水相組成，適合作為水中溶解度較小的藥物的載體，其界面膜具有兩親性，有利于藥物穿過(guò)角膜屏障進(jìn)入眼內(nèi)，提高藥物在眼部的生物利用度。環(huán)孢素眼用制劑在臨床上通常使用0.05%的濃度，且低濃度環(huán)孢素對(duì)眼部的刺激很小，患者的耐受性較佳。微乳是一種安全、穩(wěn)定、刺激性小的新型給藥系統(tǒng)，且兼具制備方便、易于滅菌、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢(shì)，正在被科研工作者投以越來(lái)越多的關(guān)注。

微乳與傳統(tǒng)的滴眼液相比具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)眼用制劑目前在市場(chǎng)上應(yīng)用雖然廣泛，但是這些傳統(tǒng)劑型的主要缺點(diǎn)是眼部的生物利用度很低。在眼球運(yùn)動(dòng)和鼻淚系統(tǒng)的作用下會(huì)導(dǎo)致藥物在角膜前停留時(shí)間變短,藥物的跨角膜轉(zhuǎn)運(yùn)也會(huì)因藥物自身的理化性質(zhì)和角膜的屏障作用而受到影響。一般情況下只有小于5%的藥物才可以進(jìn)入眼睛的前房組織。患者使用滴眼液要重復(fù)多次給藥,對(duì)于術(shù)后的患者應(yīng)用更為不便。因此，研究新型眼部藥物載體來(lái)促進(jìn)眼部的吸收、提高眼部的生物利用度是相當(dāng)重要的。本制劑0.05%環(huán)孢素滴眼液用油性基質(zhì)制成微乳型滴眼液，具有安全、緩釋、穩(wěn)定、刺激性低的優(yōu)點(diǎn)。

5.2

樣品的預(yù)處理原因：

本試驗(yàn)的樣品為水包油型微乳，加之大量輔料，不能直接進(jìn)樣，必須通過(guò)破乳或者固相萃取小柱，使藥物暴露出來(lái)才能進(jìn)行檢測(cè)。本實(shí)驗(yàn)曾試過(guò)用乙腈破乳，破乳效果良好，但由于輔料聚山梨酯80與藥物溶解性相似，不易分離，且聚山梨酯80的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥物環(huán)孢素，聚山梨酯80對(duì)藥物的檢測(cè)有很大的影響。后使用固相萃取小柱，水洗時(shí)可將大部分的輔料和聚山梨酯80洗去，大大降低了聚山梨酯80的干擾。為了防止萃取小柱本身對(duì)樣品的吸附，減少檢測(cè)過(guò)程中所造成的干擾，需對(duì)萃取小柱進(jìn)行活化，即用5ml甲醇和5ml純化水分別通過(guò)萃取小柱，并吹干。通過(guò)活化過(guò)的C18固相萃取小柱，先用水將大部分輔料和聚山梨酯80洗去，再用乙腈將藥物洗脫出來(lái)進(jìn)樣，這樣可以減少雜質(zhì)造成的干擾。

5.3

流動(dòng)相的配比：

本實(shí)驗(yàn)曾試過(guò)的流動(dòng)相有乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：1.0）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（180：620：200：1.0）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（220：580：200：1.0）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：620：180：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：580：220：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（220：600：180：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（180：600：120：0.5）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：0.25）；乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：1.0）；等等。多組流動(dòng)相的配比，最終考慮基線，保留時(shí)間，峰形等各個(gè)方面的因素，選擇

乙腈：甲醇：水：三乙胺（200：600：200：0.5），用磷酸調(diào)流動(dòng)相的pH到2-3之間。

5.4

柱溫的確定

本實(shí)驗(yàn)的柱溫定為65

℃，有充分的理論與實(shí)踐意義。若柱溫過(guò)高，會(huì)使儀器的穩(wěn)定性降低，產(chǎn)生基線的漂移；若柱溫過(guò)低，則會(huì)嚴(yán)重影響到峰形以及出峰時(shí)間。由于環(huán)孢素相對(duì)分子質(zhì)量大，脂溶性高，采用色譜柱分離時(shí)需用較高的柱溫才能使其有效分離，否則峰形很寬，呈丘陵?duì)睢１緦?shí)驗(yàn)分別嘗試使用了55，60，65，70，75

℃的柱溫，發(fā)現(xiàn)隨著柱溫升高，峰寬逐步減小，峰形改善明顯，考慮到柱溫太高會(huì)影響色譜柱壽命，故最終確定柱溫為65

℃。因此，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，65

℃為本實(shí)驗(yàn)的最佳柱溫。

5.5

流速的選擇

流速主要決定出峰的時(shí)間，該實(shí)驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行了三個(gè)流速的測(cè)定，分別為1.0

ml/min、1.2

ml/min、1.5

ml/min。在流速低的情況下，會(huì)出現(xiàn)出峰時(shí)間拖后的現(xiàn)象；若是流速較高的話，分離度則會(huì)受到影響。出峰時(shí)間最好控制在10-20

min之間，綜合考慮，最終決定使用流速為1.2

ml/min。

5.6

藥物制劑穩(wěn)定性的意義

藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間質(zhì)量發(fā)生變化的速度和程度，是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥物制劑的穩(wěn)定性通過(guò)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察藥物的理化性質(zhì)，對(duì)藥品在制備過(guò)程中及保存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)變化進(jìn)行相關(guān)考察，探討其影響因素，尋找避免或延緩藥物降解、增加藥物制劑穩(wěn)定性各種措施，預(yù)測(cè)制劑在貯存期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的最長(zhǎng)時(shí)間。藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于保證藥品的質(zhì)量，作到安全、有效、穩(wěn)定。還可以用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制和開(kāi)發(fā)，在某種定程度上也可以減少經(jīng)濟(jì)損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全療效方面具有重要意義。對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的研究是為了提高藥品的內(nèi)在質(zhì)量，應(yīng)全面地考慮各種因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性所產(chǎn)生的影響，從而篩選出最佳處方為臨床提供安全，穩(wěn)定，有效的藥物制劑。

5.7

pH的穩(wěn)定性觀察

正常淚液的pH值在7.2～7.4之間（患眼病時(shí)有所改變）。滴眼液的pH過(guò)低會(huì)因刺激而大量分泌淚液，從而稀釋藥液并將藥物沖出結(jié)膜囊，影響藥物作用效果。同時(shí)，過(guò)于偏酸的藥液可凝固眼黏膜，造成損害；pH值過(guò)高可使眼黏膜上皮細(xì)胞硬化或膨脹，導(dǎo)致組織壞死。所以在配置滴眼液時(shí)，常加入緩沖物質(zhì)以調(diào)節(jié)溶液pH值，使其與淚液大體相近，減少刺激性。正常人眼可耐受的pH值范圍為5.0～9.0之間。通過(guò)對(duì)0.05%環(huán)孢素滴眼液pH值的穩(wěn)定性觀察，發(fā)現(xiàn)其pH值均在5.0～6.5范圍內(nèi)，在實(shí)驗(yàn)觀察過(guò)程中無(wú)明顯變化，符合眼用制劑的要求。

5.8

滲透壓穩(wěn)定性觀察

在涉及溶質(zhì)的擴(kuò)散或通過(guò)生物膜生物膜的液體轉(zhuǎn)運(yùn)各種生物過(guò)程中，滲透壓都起著極其重要的作用。因此，在制備眼用液體制劑等藥物制劑時(shí)，需要觀察其滲透壓的穩(wěn)定性。溶液的滲透壓，依賴于溶液中溶質(zhì)粒子的數(shù)量，是溶液的依數(shù)性之一通常以滲透壓摩爾濃度來(lái)表示。本實(shí)驗(yàn)使用SMC

30B滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀對(duì)0.05%環(huán)孢素滴眼液的進(jìn)行滲透壓穩(wěn)定性觀察，對(duì)6℃±2℃條件下的0月，1月，2月，3月的0.05%環(huán)孢素滴眼液分別進(jìn)行測(cè)定，其結(jié)果顯示滲透壓摩爾濃度值均在290~430

mOsmol/kg范圍內(nèi)，達(dá)到了滴眼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且多次測(cè)量滲透壓值保持穩(wěn)定，長(zhǎng)期放置該藥物穩(wěn)定性較好。

5.9

高效液相色譜法測(cè)定藥物含量

高效液相色譜法測(cè)定藥物含量準(zhǔn)確性高，重現(xiàn)性好，近年來(lái)多種眼科制劑均采用此種方法測(cè)定其含量。多次實(shí)驗(yàn)證明，該方法科學(xué)有效，測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定。高效液相色譜法通常用來(lái)測(cè)定0.05%環(huán)孢素滴眼液的含量，通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定，0.05%環(huán)孢素滴眼液制劑樣品含量等指標(biāo)均合乎醫(yī)院制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其各項(xiàng)理化性質(zhì)檢測(cè)指標(biāo)均令人滿意。

5.10

有關(guān)物質(zhì)的考察

有關(guān)物質(zhì)考察中，首先將制劑樣品環(huán)孢素按照3.2.2的處理方法操作作為供試品，但同上述方法所制成的對(duì)照品溶液的濃度應(yīng)低于最低檢測(cè)限（0.01

mg/ml）。因此，我們采用10倍濃度的環(huán)孢素樣品按照3.2.2的處理方法操作作為供試品，能更好的檢測(cè)出環(huán)孢素滴眼劑產(chǎn)生的雜峰。

在1月、2月、3月后的考察中出現(xiàn)了1-2個(gè)雜峰，說(shuō)明環(huán)孢素滴眼劑有降解物。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)孢素含有的雜質(zhì)有：環(huán)孢素C、環(huán)孢素B、環(huán)孢素G、環(huán)孢素H、異環(huán)孢素H和異環(huán)孢素A，其中環(huán)孢素H、異環(huán)孢素H、異環(huán)孢素A均可為降解產(chǎn)物，但通過(guò)計(jì)算有關(guān)雜質(zhì)含量符合藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

小結(jié)

干眼癥是眼科門診的常見(jiàn)病和多發(fā)病，臨床上可用0.05%環(huán)孢素滴眼液對(duì)其進(jìn)行治療。0.05%環(huán)孢素滴眼液能夠有效緩解干眼癥的癥狀,提高患者的生活質(zhì)量，而且對(duì)多種眼表疾病的治療也具有較好的治療效果。

本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)0.05%環(huán)孢素滴眼液的穩(wěn)定性進(jìn)行了長(zhǎng)期的試驗(yàn)考察，在6℃±2℃儲(chǔ)存條件下，通過(guò)0月，1月，2月，3月的穩(wěn)定性考察其性狀，pH值、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量等理化性質(zhì)均合格，全都符合《中國(guó)藥典》的標(biāo)準(zhǔn)，充分說(shuō)明了0.05%環(huán)孢素滴眼液的穩(wěn)定性較好，參數(shù)指標(biāo)合格，為0.05%環(huán)孢素滴眼液的生產(chǎn)、包裝、貯存、使用條件提供科學(xué)依據(jù)。

總之,環(huán)孢素滴眼液是是眼科醫(yī)生治療干眼癥的一種較為安全、有效的藥物。

第五篇：上海市食品（保健食品）原輔材料采購(gòu)合同

合同編號(hào)：_________

供方：_________

住所：_________

郵編：_________

營(yíng)業(yè)執(zhí)照號(hào)碼：_________

電話：_________

法定代表人：_________

傳真：_________

需方：_________

住所：_________

郵編：_________

營(yíng)業(yè)執(zhí)照號(hào)碼：_________

電話：_________

法定代表人：_________

傳真：_________

供需雙方依據(jù)《中華人民共和國(guó)合同法》、《中華人民共和國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量法》、《食品衛(wèi)生法》及其他有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，在平等、自愿、協(xié)商一致的基礎(chǔ)上，就原輔材料的采購(gòu)事宜，訂立本合同。

第一條　產(chǎn)品名稱、商標(biāo)或品牌、規(guī)格、計(jì)量單位、單價(jià)及數(shù)量、金額（含稅價(jià)）、交貨（時(shí)間）和地點(diǎn)

┌────┬───┬──┬──┬─────┬──┬──┬────┬────┐

│產(chǎn)品名稱│商標(biāo)　│規(guī)格│計(jì)量│單價(jià)（元）│數(shù)量│金額│交貨時(shí)間│交貨地點(diǎn)│

││或品牌││單位││││││

├────┼───┼──┼──┼─────┼──┼──┼────┼────┤

││││││││││

││││││││││

└────┴───┴──┴──┴─────┴──┴──┴────┴────┘

第二條　產(chǎn)品質(zhì)量要求

1．產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按下列第_________項(xiàng)履行：

1．1　按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)_________履行。

1．2　按行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)_________履行。

1．3　按供需雙方約定的質(zhì)量要求履行，但衛(wèi)生要求不能低于國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（可另寫(xiě)附件）。

2．保質(zhì)期限：

供方所提供的產(chǎn)品，保質(zhì)期限不少于_________個(gè)月（自產(chǎn)品出廠之日起計(jì)算）。

第三條　產(chǎn)品包裝

1．包裝要求：在外包裝上應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、配料、產(chǎn)品批準(zhǔn)號(hào)、生產(chǎn)廠名、地址、生產(chǎn)日期、保質(zhì)期、凈含量、貯藏要求等。

2．包裝物由_________方提供，費(fèi)用由_________方承擔(dān)。

3．包裝物處理按下列第_________項(xiàng)執(zhí)行。

3．1　包裝物不回收。

3．2　包裝物由供方回收。

第四條　交提貨方式

交提貨方式，按下列第_________項(xiàng)履行。

1．供方送貨：產(chǎn)品運(yùn)輸由供方負(fù)責(zé)辦理，供方送至_________，運(yùn)費(fèi)由供方承擔(dān)。

2．供方代辦運(yùn)輸：供方根據(jù)雙方約定的協(xié)議代辦運(yùn)輸，運(yùn)費(fèi)由需方承擔(dān)（代辦運(yùn)輸協(xié)議另訂附件）。

3．需方自提：需方前往供方指定地點(diǎn)_________，自行提貨、自行運(yùn)輸。

第五條　驗(yàn)收方法

1．供方提供的每一批產(chǎn)品都須附隨根據(jù)雙方確認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)的檢驗(yàn)合格報(bào)告，但若有下列情況之一，必須附隨計(jì)量認(rèn)證合格的檢驗(yàn)

機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)合格報(bào)告。

1．1　供方首次向需方所銷售的產(chǎn)品（不包括同品牌不同規(guī)格的產(chǎn)品）；

1．2　供方停產(chǎn)一個(gè)生產(chǎn)周期又恢復(fù)生產(chǎn)的產(chǎn)品（一個(gè)生產(chǎn)周期為_(kāi)________月）；

1．3　供方所供產(chǎn)品，在生產(chǎn)制造時(shí)工藝及原輔材料（有較大）改變的；

1．4　其他。

2．產(chǎn)品到達(dá)目的地后，需方應(yīng)指定專人按雙方約定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)包括主要衛(wèi)生指標(biāo)、內(nèi)外包裝、保質(zhì)期、標(biāo)識(shí)感官等）及時(shí)進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)，完成驗(yàn)收程序。如有質(zhì)量問(wèn)題，需方應(yīng)在收貨后天內(nèi)書(shū)面通知供方，同協(xié)商處理辦法。如對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)定發(fā)生異議，由（以）方所在地供需雙方共同認(rèn)可的經(jīng)計(jì)量認(rèn)證的機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)報(bào)告為準(zhǔn)。

3．需方根據(jù)合同規(guī)定或要貨通知單及供方送貨單做好收貨工作，并及時(shí)通知質(zhì)量驗(yàn)收員驗(yàn)收產(chǎn)品。

第六條　付款方式

需方選擇下述第_________種方式付款，并按該方式所定時(shí)間如期足額將貨款支付給供方。

1．一次性付款方式：

_________年_________月_________日支付全部貨款，計(jì)人民幣_(tái)________元，大寫(xiě)_________。

2．分期付款方式：

2．1　簽署本合同時(shí)，支付貨款全部的_________%，計(jì)人民幣_(tái)________元，2．2　_________年_________月_________日前支付貨款全部的_________%，計(jì)人民幣_(tái)________元，大寫(xiě)_________。

2．3　_________年_________月_________日前支付貨款全部的_________%，計(jì)人民幣_(tái)________元，大寫(xiě)_________。

3．預(yù)付款條款：_________。（如無(wú)此項(xiàng)請(qǐng)劃去。）

4．其他約定的付款方式：_________。

第七條　違約責(zé)任

1．供方如未履行本合同約定的義務(wù)，應(yīng)承擔(dān)違約責(zé)任，并賠償由此給需方造成的經(jīng)濟(jì)損失。需方要求繼續(xù)履行本合同的，供方應(yīng)繼續(xù)履行本合同。

2．需方若未按第六條第2款在規(guī)定時(shí)間內(nèi)付款，須承擔(dān)下列第_________項(xiàng)違約責(zé)任。

2．1　向供方支付違約金人民幣_(tái)________元。

2．2　自延期之日起至實(shí)際付款日止，按銀行同期貸款利率向供方支付違約金。

3．供方應(yīng)承擔(dān)因產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題造成需方的直接經(jīng)濟(jì)損失。

4．需方違約拒收產(chǎn)品或在驗(yàn)收期間保管不妥造成產(chǎn)品損失的，需方應(yīng)當(dāng)承擔(dān)由此所造成的相應(yīng)的損失。

第八條　不可抗力

任何一方由于不可抗力且自身無(wú)過(guò)錯(cuò)造成的不能履行或部分不能履行本合同的義務(wù)將不視為違約，但應(yīng)在條件允許下采取必要的補(bǔ)救措施，以減少不可抗力造成的損失。遇有不可抗力的一方，應(yīng)在_________日內(nèi)將事件的情況以書(shū)面形式通知對(duì)方，并在事件發(fā)生后_________日內(nèi)，提交不能履行或者部分不能履行本合同以及需要延期履行的理由的證明。

第九條　解決爭(zhēng)議的方法

1．供需雙方在履行本合同過(guò)程中發(fā)生爭(zhēng)議，應(yīng)協(xié)商解決。協(xié)商不成，選定下面_________種方式解決：

A、申請(qǐng)仲裁?！?/p>

B、依法起訴?！?/p>

2．雙方選擇仲裁方式的，約定向下列其中之一的仲裁機(jī)構(gòu)申請(qǐng)仲裁：

A、上海仲裁委員會(huì)。□

B、中國(guó)國(guó)際經(jīng)濟(jì)貿(mào)易仲裁委員會(huì)上海分會(huì)?！?/p>

C、仲裁委員會(huì)?！?/p>

3．雙方選擇訴訟方式的，約定向下列其中之一的人民法院依法起訴：

A、本合同簽訂地人民法院?！?/p>

B、供方住所地人民法院?！?/p>

C、需方住所地人民法院?！?/p>

D、交貨地人民法院?！?/p>

E、人民法院?！?/p>

第十條　其他

1．供方應(yīng)向需方提供如下文件的復(fù)印件，并承諾保證復(fù)印件與原件一致，否則應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任：（選定的打√，不選的打×。）

1．1　營(yíng)業(yè)執(zhí)照□

1．2　稅務(wù)登記證□

1．3　衛(wèi)生許可證（保健食品生產(chǎn)企業(yè)須符合GMp要求）□

1．4　印刷許可證□

1．5　檢疫證明□

1．6　產(chǎn)地證明□

1．7　每批產(chǎn)品的檢驗(yàn)合格報(bào)告□

1．8　有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)證證書(shū)□

1．8?。?綠色食品認(rèn)證書(shū)□

1．8?。?有機(jī)食品認(rèn)證書(shū)□

1．8?。?產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文本□

1．8?。?保健食品批準(zhǔn)證書(shū)□

1．8　．5危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)認(rèn)證書(shū)（HACCp）□

1．8?。?質(zhì)量安全認(rèn)證書(shū)（QS）□

1．8?。?供需雙方約定的其他□

2．需方應(yīng)向供方提供如下文件的復(fù)印件，并承諾保證復(fù)印件與原件一致，否則應(yīng)承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任：（選定的打√，不選的打×。）

2．1　營(yíng)業(yè)執(zhí)照□

2．2　稅務(wù)登記證□

2．3　組織機(jī)構(gòu)代碼證□

2．4　其他□

3．本合同有效期自_________年_________月_________日起至_________年_________月_________日止。

合同履行期內(nèi)，雙方不得隨意變更或解除合同。合同若有未盡事宜，須經(jīng)雙方共同協(xié)商，簽訂補(bǔ)充協(xié)議；補(bǔ)充協(xié)議與合同具有同等效力。

4．雙方約定的其他條款_________。

5．本合同一式兩份，供需雙方各執(zhí)一份。自雙方簽字或蓋章之日起生效。

購(gòu)貨單位（需方）（公章）：_________供貨單位（供方）（公章）：_________

委托代理人（簽字）：_________委托代理人（簽字）：_________

地址：_________地址：_________

開(kāi)戶銀行：_________開(kāi)戶銀行：_________

帳號(hào)：_________帳號(hào)：_________

電話：_________電話：_________

_________年____月____日_________年____月____日

附件

1．本合同文本是根據(jù)《中華人民共和國(guó)合同法》、《中華人民共和國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量法》、《中華人民共和國(guó)食品衛(wèi)生法》及其他有關(guān)法律、法規(guī)制定的示范文本，供食品、保健食品行業(yè)原輔材料買賣合同雙方當(dāng)事人參照使用。

2．本合同主要為確保產(chǎn)品質(zhì)量和食品安全的有關(guān)條款的實(shí)施而制定。

3．經(jīng)雙方當(dāng)事人協(xié)商確定，可以對(duì)本示范文本的條款內(nèi)容（包括選擇內(nèi)容、填寫(xiě)空格部分的內(nèi)容）進(jìn)行選擇、修改、增補(bǔ)或刪減。

4．為更好地維護(hù)雙方當(dāng)事人的權(quán)益，簽訂合同時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，訂立具體條款，需要約定的必須表述清楚，力求具體、嚴(yán)密。

5．如果是非法定代表人簽字，需要有法定代表人出具的授權(quán)委托書(shū)。