第一篇：海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀及展望

海洋藥物研究發(fā)展現(xiàn)狀及展望

摘要：現(xiàn)代生物技術(shù)在制藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)揮了重要作用，海洋生物技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展推動了海洋生物藥物的研究，是今后生物技術(shù)藥物的發(fā)展方向。綜述了生物技術(shù)在海洋藥物開發(fā)中的應(yīng)用，并展望了新世紀(jì)海洋生物制藥的前景。

關(guān)鍵詞： 海洋生物藥物生物技術(shù)基因工程研究展望

海洋生物是巨大的生物資源庫，由于海洋環(huán)境的特殊性和科學(xué)技術(shù)手段的限制，以往人們對海洋生物的研究和開發(fā)受到嚴(yán)重的限制。現(xiàn)代生物技術(shù)的迅速發(fā)展為研究和開發(fā)海洋生物搭建的平臺，提供了銳利的武器。海洋生物技術(shù)是將現(xiàn)代生物技術(shù)的各種技術(shù)手段，基因工程技術(shù)、細胞工程技術(shù)、微生物技術(shù)、酶工程技術(shù)、生化分離技術(shù)等應(yīng)用于海洋生物領(lǐng)域形成的現(xiàn)代生物技術(shù)的重要分支[1]。

海洋藥物研究經(jīng)歷近半個世紀(jì)的探索和發(fā)展，已經(jīng)獲得了許多寶貴的經(jīng)驗積累和豐富的研究資料，特別是近年來生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，為海洋藥物開發(fā)提供了新的研究方法、研究思路和發(fā)展方向。現(xiàn)代的化學(xué)研究方法與多種生物技術(shù)越來越緊密地結(jié)合，已成為當(dāng)今海洋藥物研究發(fā)展的主流，并且是今后數(shù)十年海洋藥物研究的主要趨勢。隨著海洋開發(fā)步伐的加快和現(xiàn)代生物技術(shù)的廣泛應(yīng)用，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物，并將其開發(fā)成新型藥物得到了研究人員的普遍重視。

（一）海洋生物活性成分的研究

1、海洋生物藥物

21世紀(jì)人類社會面臨著“人口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化”三大問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，一直以來作為藥物主要來源的陸地生物正面臨著被開發(fā)殆盡的危險。向海洋進軍，開發(fā)海洋藥物迫在眉睫。海洋作為一個特殊的生態(tài)系統(tǒng)，在某種意義上，本身就是一個復(fù)雜的培養(yǎng)體系。海洋生物處于高鹽、高壓、低溫和無光照的環(huán)境中，相互間的生態(tài)作用多是通過物種間化學(xué)作用物質(zhì)如信息素(pheromones)、種間激素(kairomones)、拒食劑(feeding deterrents)等來實現(xiàn)，遠比陸生生物復(fù)雜和廣泛，這導(dǎo)致海洋生物，特別是深海生物體內(nèi)含有與陸地生物無法比擬的化學(xué)結(jié)構(gòu)奇特、新穎并具有高活性、高藥效的先導(dǎo)化合物，為新藥研發(fā)提供了大量模式結(jié)構(gòu)和藥物前體[3]。

2、海洋天然活性成分的發(fā)現(xiàn)

海洋天然活性成分的研究是海洋藥物開發(fā)的基礎(chǔ)和源泉。海洋生物種類繁多，存在著許多特殊的次生代謝產(chǎn)物。然而，目前對海洋生物中活性成分的發(fā)現(xiàn)還僅僅處在開始階段，[2]

經(jīng)過較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究的海洋生物還不到總數(shù)1％，還有大量海洋生物有待于進行系統(tǒng)的化學(xué)成分研究和活性篩選。研究重點主要集中在無脊椎動物等低等的海洋生物。海洋天然活性成分往往具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)而且含量極低，建立快速、微量的提取分離和結(jié)構(gòu)測定方法以及應(yīng)用多靶點的生物篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)新的生物活性成分是當(dāng)前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。

（二）開展海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)研究

海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)是結(jié)合海洋天然產(chǎn)物化學(xué)和生態(tài)學(xué)方法，探討海洋生物化學(xué)防御機制、追蹤活性天然產(chǎn)物的生物源頭及其生態(tài)學(xué)作用，揭示海洋生態(tài)系統(tǒng)的化學(xué)本質(zhì)。研究海洋生態(tài)環(huán)境中活性化學(xué)物質(zhì)在生物間的信息傳遞方式、化學(xué)防御機制、生物間的相互關(guān)系以及食物鏈關(guān)系等，從生態(tài)的宏觀角度探討生物活性物質(zhì)的作用機制。

1、海洋藥物基因工程

海洋藥物基因工程，是指利用分離自海洋生物的有藥用價值的基因或以規(guī)模化養(yǎng)殖的海洋生物作為表達受體進行遺傳操作，從而大量獲得高值廉價的藥物。根據(jù)其供體基因和表達受體的不同，可以分為3個方面：

(1)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入陸地生物中表達。將藥物目的基因重組入適當(dāng)?shù)妮d體后，借鑒微生物基因工程、植物基因工程和動物基因工程的方法，可在陸地微生物、植物或動物中表達。

(2)將來自陸地的藥物基因轉(zhuǎn)入海洋生物中表達。某些海藻的養(yǎng)殖，如海帶，已經(jīng)形成大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)，在產(chǎn)量上相對于某些高產(chǎn)的陸地作物也具有很大的優(yōu)勢?？梢詫⒑Ｑ笊镒鳛閬碜躁懙氐乃幬锘虻睦硐氡磉_受體，生產(chǎn)人們所需要的藥物。

(3)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入海水養(yǎng)殖生物中表達。將稀有昂貴的藥物基因轉(zhuǎn)入產(chǎn)業(yè)化的海水養(yǎng)殖生物中表達，不僅可以獲得藥物，還可以促進多種優(yōu)良性狀的優(yōu)化組合，培育海水養(yǎng)殖新品種，帶動現(xiàn)代海水養(yǎng)殖業(yè)向縱深發(fā)展。

目前，利用基因工程技術(shù)，將克隆的海洋藥物取得了一定的進展。存在于某些藻類藻膽體中的藻膽蛋白具有顯著的抗癌、抗輻射以及促進造血功能等多方面的生物活性，并能提高患癌生物的存活率。秦松等在克隆到別藻藍蛋白(APC)基因后，將該基因轉(zhuǎn)化到大腸桿菌后獲得高效表達基因重組別藻藍蛋白— — 鐳普克(rAPC)，該藥物具有明顯的抑制小鼠S，舯肉瘤的活性，相關(guān)的藥理藥效研究正在進行之中。中國藥科大學(xué)生物技術(shù)中心在從鯊魚肝臟中分離純化肝刺激物質(zhì)(sHSS)，測定N．端氨基酸殘基序列，根據(jù)序列分析結(jié)果合成簡并引物并獲得sHSS的cDNA序列。在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建了該基因的原核表達載體質(zhì)粒，轉(zhuǎn)化大腸桿菌BL21后，利用半乳糖誘導(dǎo)，獲得了重組產(chǎn)物。中山大學(xué)生命科學(xué)院海洋生物

功能基因組開放實驗室從南海側(cè)花?？?Anthopleura sp．)觸手毒腺cDNA文庫中篩選、經(jīng)基因工程技術(shù)改造后獲得新型重組?？念惗舅豩k2a，通過建立新西蘭兔CCHF模型，給藥后可即刻增加左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，具有起效快、作用強，持續(xù)時間長，對心率無明顯影響等特點，是一種新型的潛在正性肌力藥物[4]；中國科學(xué)院上海生化細胞研究所克隆了芋螺毒素(Conotoxin)的cDNA，是神經(jīng)科學(xué)研究的有力工具藥和新藥開發(fā)的新來源。

目前，在海洋藥物的開發(fā)研究領(lǐng)域走在前列的是美國、日本等科技發(fā)達國家，在我國，對海洋藥物的研究尚是一個方興未艾的領(lǐng)域。

有關(guān)資料顯示，我國目前已有6種海洋藥物獲國家批準(zhǔn)上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘露醇等；另有10種獲健字號的海洋保健品。我國正在開發(fā)的抗腫瘤海洋藥物有6－硫酸軟骨素、海洋寶膠囊、脫溴海兔毒素、海鞘素Ａ（BC）、扭曲肉芝酯、刺參多糖鉀注射液和膜海鞘素等藥物，但其長期療效還有待于進一步觀察評價。此外，尚有多個擬申報一類新藥的產(chǎn)品進入臨床研究，如新型抗艾滋病海洋藥物“911”、抗心腦血管疾病藥物“D－聚甘酯”和“916”等，國家二類新藥治療腎衰藥物“腎海康”等。

（三）海洋生物制藥研究展望

21世紀(jì)的海洋生物技術(shù)，將向著水產(chǎn)養(yǎng)殖、天然產(chǎn)物獲取和新能源開發(fā)3個方向發(fā)展，海洋生物技術(shù)的興起，大大繁榮海洋藥物的研究與開發(fā)。今后海洋生物制藥的主要發(fā)展方向有：

(1)開發(fā)海洋生物基因工程藥物。用細菌、酵母、藍藻作為表達系統(tǒng)，選擇海洋生物中藥理活性強的多肽和蛋白質(zhì)類物質(zhì)為突破口，開展基因工程研究，促進基因工程藥品的發(fā)展。如不僅從受體生物中分離純化單一成分的目的產(chǎn)物，還可以直接以海產(chǎn)品為口服性藥物，進行海洋基因工程疫苗研究。

(2)開發(fā)海洋生物細胞工程藥物。選擇海藻細胞為突破口，通過篩選和改良，選取藥用價值高的細胞株，利用相應(yīng)的生物反應(yīng)器，進行規(guī)模化生產(chǎn)。

(3)增強海洋天然產(chǎn)物的活性。以基因工程、細胞工程和酶工程為手段，培育出生長快、活性高、抗病性強的海洋藥材新品種，并利用生物技術(shù)防治海洋藥材人工養(yǎng)殖中的病蟲害。

隨著人類對海洋資源的依賴和開發(fā)，海洋生物技術(shù)的研究及應(yīng)用對生產(chǎn)生活的影響日益增加。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段，隨著生物技術(shù)向海洋生物研究領(lǐng)域的滲透，必將加速海洋藥物的產(chǎn)業(yè)化進程。

海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)化，應(yīng)當(dāng)堅持“務(wù)實、高效”的原則，一方面通過政府政策鼓勵和

宏觀管理，增加在海洋生物技術(shù)尤其是海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)方面的投入；另一方面在大學(xué)、研究所和企業(yè)間建立密切聯(lián)系，發(fā)揮各自在人力、智力、財力上的優(yōu)勢，協(xié)調(diào)合作，重點發(fā)展幾個社會效益高、市場前景廣闊的項目。最終形成在基礎(chǔ)研究方面不斷取得進展，并將研究成果迅速轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實的生產(chǎn)力，反過來支持和促進基礎(chǔ)研究這一良性循環(huán)的局面。

現(xiàn)代生物技術(shù)應(yīng)用于海洋藥物的研究，改變了以往單純從海洋生物中提取活性物質(zhì)制藥的模式，解決了海洋藥物開發(fā)中規(guī)?；秃侠砘拿?，使生物技術(shù)制藥進入一個新的時代，為海洋科學(xué)和制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人類可持續(xù)地開發(fā)海洋資源開辟了新的道路。

參考文獻

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[2]關(guān)美君，林文翰，丁源．海洋藥物一二十一世紀(jì)中國藥學(xué)研究的新熱點．中國海洋藥物，20Ol，20(1)：1—5

[3] 相建海．跨越新世紀(jì)的海洋生物高技術(shù)前沿．高技術(shù)通訊，2000，10(7)：1—4

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第二篇：國內(nèi)外生物制藥研究現(xiàn)狀及展望

國內(nèi)外生物制藥研究現(xiàn)狀及展望

摘要：生物制藥技術(shù)作為一種高新技術(shù)，首先通過分析其主要藥物和藥物趨勢，緊接著了解它的市場和發(fā)展問題，以及技術(shù)研究對策和產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀。

Summary：Biopharmaceutical manufacturing technologies as a high-tech, first by analyzing the major drugs and drug trends, followed by the market and understand its development, and research strategies and industry status.關(guān)鍵字： 主要藥物 市場概況 發(fā)展面臨問題 技術(shù)研究對策 產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和發(fā)展 Keyword：Major drug，Market，Problems facing the development，Research measures，Industry status and development

生物制藥技術(shù)作為一種高新技術(shù)，是以基因工程為基礎(chǔ)的現(xiàn)代生物工程，即利用現(xiàn)代生物技術(shù)對DNA進行切割、連接、改造，生產(chǎn)出傳統(tǒng)制藥技術(shù)難以獲得的生物藥品。

三十多年來，生物制藥技術(shù)的飛速發(fā)展為醫(yī)療業(yè)、制藥業(yè)的發(fā)展開辟了廣闊的前景，極大地改善了人們的生活。因此，世界各國都把生物制藥確定為21世紀(jì)科技發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)和新興產(chǎn)業(yè)。

一.生物制藥的主要藥物

就目前來看, 生物制藥主要表現(xiàn)在以下幾個方向: 1.腫瘤

在全世界腫瘤死亡率居首位, 美國每年診斷為腫瘤的患者為100萬, 死于腫瘤者達54.7 萬。用于腫瘤的治療費用1020 億美元。腫瘤是多機制的復(fù)雜疾病, 目前仍用早年在期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后lO年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤, 應(yīng)用導(dǎo)向IL一2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤, 應(yīng)用基因治療法治療腫瘤(如應(yīng)用C 一干擾素基因治療骨髓瘤)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑frNMPs)可抑制腫瘤血管生長, 阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑, 已有3 種化合物進入臨床試驗。

2、神經(jīng)退化性疾病

老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療,胰島素生長因子rh IGF)l已進入ó 期臨床。神經(jīng)生長因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子)用于治療末稍神經(jīng)炎, 肌萎縮硬化癥, 均已進入ó 期臨床。美國每年有中風(fēng)患者60 萬, 死于中風(fēng)的人數(shù)達l5 萬。中風(fēng)癥的有效防治藥物不多。尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少,Cerestal已證明對中風(fēng)患者的腦力能有明顯改善和穩(wěn)定作用, 現(xiàn)已進入ó 期臨床。Gen en tech的溶栓活性酶:(activase重組tPX)用于中風(fēng)患者治療, 可以消除癥狀30%。3.自身免疫性疾病

許多炎癥由自身免疫缺陷引起, 如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4OOO萬, 每年醫(yī)療費達上千億美元, 一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如G enen tech 公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘, 已進入ò 期臨床;Cetor s公司研制一種TNF-A 抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效率達80%。Ch iton公司的B-干擾素用于治療多發(fā)性硬化病。還有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病, 如將胰島素基因?qū)嘶颊叩钠つw細胞, 再將細胞注人人體, 使工程細胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。二．目前生物制藥藥物的趨勢

1.哺乳動物細胞表達的生物技術(shù)藥物所占比重越來越大

生物制藥的發(fā)展初期都是表達一些分子量較小、結(jié)構(gòu)簡單的蛋白質(zhì), 如胰島素、干擾素或集落刺激因子, 氨基酸殘基都在以下, 一般只有對二硫鍵甚至沒有二硫鍵, 因此采用大腸桿菌表達系統(tǒng)既經(jīng)濟又簡便。但是, 生物制藥的發(fā)展趨勢是從細胞因子等激動劑為主的產(chǎn)品, 轉(zhuǎn)變?yōu)橐赞卓棺饔脼橹鞯男律锛夹g(shù)藥物, 如天然拮抗劑、中和作用的單抗如、拮抗劑受體一融合蛋白, 一一蛋白水解酶抑制劑、抑制與 細胞融合的等。越來越多的分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的功能性蛋白得到開發(fā), 如抗體。2.治療性抗體發(fā)展迅猛

由于抗體分子與靶標(biāo)抗原具有高度特異的親和力, 抗體類藥物在治療過程中表現(xiàn)出專一性強、療效好、毒副作用小等特點, 成為各大制藥公司研究開發(fā)的熱點領(lǐng)域。年批準(zhǔn)了第一個治療性鼠源單抗川竹用于防止腎移植的超急性排斥。但是, 隨后抗體藥物的開發(fā)卻陷人低潮, 在將近年的時間內(nèi), 都沒有批準(zhǔn)治療性抗體藥物。主要原因是在這段時間內(nèi), 許多用于臨床治療試驗的單抗均源自小鼠細胞, 這些鼠源單抗在臨床試驗中療效很不理想, 存在以下缺點半壽期很短, 只有一小時, 遠小于完整人源抗體的半壽期天, 在人體中易被清除。人體免疫細胞受體結(jié)合鼠舀的段的能力很差, 不能有效引發(fā)抗體依賴性介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)和補體依賴性細胞毒效應(yīng), 即不能發(fā)揮抗體的生物學(xué)功能。反復(fù)使用鼠源單抗會產(chǎn)生人抗鼠抗體認(rèn), 反應(yīng)可以有效快速地破壞這種鼠源單抗, 并且反應(yīng)可能會引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。3.分子大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)

許多遺傳性疾病如血友病、溶酶體貯積病、肺囊性纖維化等都是難于治愈危及生命的疾病, 其病因都是基因突變等導(dǎo)致體內(nèi)缺乏某種生理活動代謝過程所需要的酶。這些酶都是分子量大、結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的蛋白質(zhì), 在基因工程時代到來之前, 有的只能通過從人體血液或組織中提取才能獲得, 不僅來技術(shù)可以制備人源抗體, 這些技術(shù)又為治療性抗體藥物的研發(fā)提供了新技術(shù)方法。么刃年勺批準(zhǔn)的用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的單抗, 就是使用噬菌體顯示技術(shù)構(gòu)建的人源抗體, 標(biāo)志著治療性抗體的研究與開發(fā)又上了一個新臺階。這些藥物在治療腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等方面表現(xiàn)出非常理想的療效。

三、生物制藥市場概況

1、國際生物技術(shù)藥品市場發(fā)展迅猛。

2000年全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)市場預(yù)計共3000～3250億美元，其中生物制藥市場240～260億美元，占全球醫(yī)藥市場的8％，而市場占有率仍以EPO促紅細胞生成素（erythropoi—etine）為最大，占全球整個生物技術(shù)市場28％；其次為胰島素（insulin）占18％；干擾素（interferon）及集落刺激因子各占15％，人生長激素占11％；纖維蛋白溶酸原活化劑占4％，其它藥品類占9％。

在發(fā)達國家，醫(yī)藥工業(yè)已成為蓬勃發(fā)展的龐大產(chǎn)業(yè)，而隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)愈來愈成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的焦點。目前全世界約有3600多家生物技術(shù)公司。有人預(yù)測到2025年美國生物技術(shù)市場的貿(mào)易額將達到25200億美元，歐洲國家在5年內(nèi)也將達到3360億美元，日本到2010年將達到2080億美元。

2、我國生物醫(yī)藥的發(fā)展也是令人矚目的。

政府在生物技術(shù)的研究開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展中給予了優(yōu)惠和扶持；國內(nèi)各大企業(yè)為生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)投入了大量資金；我國金融界也積極參與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，許多有實力的公司進行了生物技術(shù)開發(fā)，并且從金融市場融資從事生物技術(shù)研究和產(chǎn)業(yè)化。

據(jù)有關(guān)專家介紹，目前，我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)總體水平在國際上處于中等偏上水平，我國現(xiàn)有200多個單位在從事生物技術(shù)研究，有140多家生物技術(shù)公司正在從事生物醫(yī)藥制品的開發(fā)，預(yù)計2000年全國生物制藥年產(chǎn)值將達72億元。四．我國生物制藥產(chǎn)業(yè)

在國際生物醫(yī)藥發(fā)展形勢的推動下，政策強調(diào)“必須抓住世界生物科技革命和產(chǎn)業(yè)革命的機遇，將生物產(chǎn)業(yè)培育成為我國高技術(shù)領(lǐng)域的支柱產(chǎn)業(yè)?！?生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟中，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值所占比例達到70%以上，政策同時強調(diào)把對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的支持放在首位。

在這種形勢下，很多地方也先后成立了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，出臺了許多扶持生物醫(yī)藥的優(yōu)惠政策。各大型醫(yī)藥企業(yè)行及業(yè)外資本，也紛紛積極介入生物醫(yī)藥行業(yè)。生物醫(yī)藥已經(jīng)成為投資熱點。我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與世界相比，差距仍很大，處于實力較弱、發(fā)展較快的產(chǎn)業(yè)化初期。該時期的特點是：1）生物技術(shù)藥物發(fā)展速度和利潤增長速度都高于化藥和中藥；2）與后兩者相比，生物技術(shù)藥物藥在中國市場內(nèi)，仍具有較高的技術(shù)壁壘，競爭壓力相對較小，因此，生物技術(shù)藥物具有高附加值及高收益等市場優(yōu)勢。2009年，我國生物藥物已突破400億人民幣，同比增長26.2%，遠遠高于化藥和中藥。

五．我國生物制藥發(fā)展面臨問題

1，關(guān)稅下調(diào)給國產(chǎn)生物藥品帶來了巨大的壓力

入世使外藥進入中國的門檻進一步降低, 進口藥品在我國醫(yī)藥市場所占份額大幅攀升, 洋藥的大量涌入勢必嚴(yán)重沖擊年輕的中國生物制藥產(chǎn)業(yè)。根據(jù)世貿(mào)組織的要求, 在今后的10 年內(nèi), 我國制劑藥品進口的關(guān)稅將從20% 減到6.5%, 而目前我國的生物制藥企業(yè)無論從規(guī)模、效益等方面都無法與國外大公司抗衡, 人世將使得國內(nèi)的生物制藥企業(yè)失去靠關(guān)稅政策保護下的競爭力。2，外資企業(yè)蠶食國內(nèi)醫(yī)藥市場的速度進一步加劇獨資辦廠、合資控股等多種方式進軍我國。由于外資企業(yè)在我國可以享受特殊的優(yōu)惠政策, 加上我國有廉價的勞動力市場及巨大的消費市場, 致使這一現(xiàn)象有愈演愈烈之勢。

3，新藥開發(fā)投入不夠帶來的壓力

生物藥品的開發(fā)費用是驚人的, 美國僅1997 年對生物工程的風(fēng)險投資就已超過500 億美元, 并以每年50 億美元的速度追加。由于國力所限, 我國十幾年來對生物制藥的總投入還不到100 億元人民幣。開發(fā)經(jīng)費上的捉襟見肘使得我國在新產(chǎn)品的研究上極其缺乏競爭力, 新藥開發(fā)進程緩慢。有時因經(jīng)費的原因?qū)е聡飧偁帉κ謸屜壬陥笏幤穼＠麢?quán), 使得國內(nèi)的前期開發(fā)投資落空。

六、生物制藥技術(shù)研究對策 1.引進風(fēng)險資金。

科技創(chuàng)新與企業(yè)運營規(guī)模是生物制藥企業(yè)提高自身競爭力的兩個主要手段。然而新藥的三發(fā)往往需要投入巨額資金。據(jù)統(tǒng)計,僅1999 年,美國醫(yī)藥企業(yè)銷售額的20.8%用于了新藥的研發(fā),而同期的用于美國電訊業(yè)的研發(fā)費為5.7%,其他行業(yè)的研發(fā)費甚至更低, 新藥研發(fā)的資金需求可見一斑。

隨著WTO 的加入,開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品已成為我國生物制藥企業(yè)生存與發(fā)展的需求。過去傳統(tǒng)的各自為陣的小本經(jīng)營與開發(fā)模式已不能滿足當(dāng)今日益激烈的競爭需求, 面對新的更加嚴(yán)峻的市場競爭,只有引進風(fēng)險資金,才能有效地擴大研發(fā)資金的投入,促進科研成果向產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)變。2.建立吸引人才機制。

目前，中國生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展更多地依賴于人力資本集約，而不是設(shè)備集約。技術(shù)創(chuàng)新的主體是人，在市場經(jīng)濟條件下，個人和企業(yè)都是市場的主體，都有自己的經(jīng)濟利益。人力資源應(yīng)通過市場，在利益的驅(qū)動下實現(xiàn)優(yōu)化配置。因此，能否在利益驅(qū)動下吸引人才、留住人才是生物醫(yī)藥技術(shù)企業(yè)發(fā)展的原動力。健全市場機制。

3.如規(guī)范市場競爭環(huán)境健立統(tǒng)一、開放、競爭、有序的現(xiàn)代市場體系,避免過度競爭,在更大程度上發(fā)揮其在資源配置中的作用。同時發(fā)展市場中介服務(wù)機構(gòu),提供咨詢新藥、仿制藥、出口藥的政策信息和程序以及國內(nèi)外的專利咨詢,可以建立類似美國的生物技術(shù)工業(yè)協(xié)會等民間組織, 主要為我國生物技術(shù)企業(yè)服務(wù),另外還可為建立企業(yè)與科研院所的合作平臺服務(wù)。4.創(chuàng)新、仿制并舉。

在制藥行業(yè)能銷售的真正有價值的產(chǎn)品只有一種:那就是患者使用的藥物。創(chuàng)新是一個商業(yè)過程而不僅僅是學(xué)術(shù)過程,而企業(yè)創(chuàng)新應(yīng)當(dāng)首先從需求開始,然后尋找滿足這種需求的功能,由功能確認(rèn)技術(shù)構(gòu)思,再由技術(shù)構(gòu)思考慮技術(shù)方案,從而可以降低產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)風(fēng)險。

七．國內(nèi)外生物制藥的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和發(fā)展

歐美出現(xiàn)拮抗作用為主的新生物技術(shù)藥物, 而我國生物制藥仍是以細胞因子等激動劑為主。以治療性抗體為代表的拮抗劑, 在臨床治療中表現(xiàn)出副作用小、療效好等突出特點。而以細胞因子為代表的激動劑, 可開發(fā)的空間已極為有限, 相反, 中和某些細胞因子的拮抗劑卻成為歐美國家新藥研發(fā)的熱點。

基因重組治療領(lǐng)域嚴(yán)重滯后國外基因重組治療性抗體發(fā)展最迅速, 而我國仍停留在鼠源單抗層面。國外批準(zhǔn)的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體, 只有ant i-CD20 交聯(lián)放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。盡管抗體藥物的發(fā)展如火如荼, 但我國抗體藥物的研發(fā)卻舉步維艱, 至今還沒有一個基因工程抗體藥物上市。我國不僅在基因重組治療性抗體上游構(gòu)建技術(shù)嚴(yán)重落后, 處于臨床試驗階段的絕大多數(shù)為鼠源抗體這種沒有生物學(xué)效應(yīng)的治療性抗體, 而且大量生產(chǎn)抗體的動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍處于實驗室制備技術(shù)層面, 即大量的鼠源單抗還是通過小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的方法生產(chǎn)。目前主要有以下要點：

1、美國技術(shù)領(lǐng)先

繼第一個基因工程藥物上市以來，由于生物技術(shù)在解決人類疑難疾病方面具有獨特的作用，因而成為發(fā)達國家競相角逐的新的經(jīng)濟制高點。其后，又有53種基因工程藥物和疫苗在美國上市。目前有用于200多種疾病的369種生物技術(shù)產(chǎn)品在進行臨床試驗，包括175個用于癌癥及相關(guān)疾病的藥品或疫苗。其中20個生物技術(shù)產(chǎn)品已在美國提出上市申請，107個正在進行或已完成皿期臨床試驗。在美國開發(fā)用于癌癥以外疾病的生物技術(shù)產(chǎn)品有：傳染?。?9）、神經(jīng)?。?）、心臟病（26）、呼吸?。?2）、愛滋?。疕IV感染和相關(guān)疾病門）、自體免疫?。?9）、皮膚?。?9）、移植（13）、消化?。?1）、基因遺傳?。ɑ囟⒀巡。?）、糖尿病及相關(guān)疾?。ǎ?、不育（5）、眼病（3）、生長失調(diào)（3）、骨質(zhì)疏松（2）、防止妊娠（2）。其它有可能使用生物技術(shù)藥物治療的病癥包括：肥胖、尿失禁、精神分裂癥、骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺機能亢進、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺增生、慢性肝衰竭、粘膜炎、郁積性靜脈潰瘍、部分肝切除術(shù)。骨折、牙周病、休克、急性肝衰竭、急性感染性多神經(jīng)炎（枯一巴二氏綜合征）、粘膜炎和創(chuàng)傷。

2、國內(nèi)加大投入，進入發(fā)展階段

我國生物制藥始于70年代，90年代后才進人發(fā)展期，尤其是近幾年取得了長足的進步，已有一大批生物制品取得了生產(chǎn)批準(zhǔn)文號（見下表）。其中2000年上半年批準(zhǔn)的一類生物制品有5個品種，分別為：治療用粘質(zhì)沙雷氏菌菌苗（商品名：雷舒寧）、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子（商品名：扶濟復(fù)）（2種，不同申請單位和不同規(guī)格）、外用凍干重組人表皮生長因子、口服重組B亞單位瘤體霍亂菌苗（腸溶膠囊）。目前已建成一批投資規(guī)模較大的生物制藥基地，主要有：國家人類基因組北方研究中心：自中心成立以來，除核心實驗室正積極開展“人類基因組測序計劃”、“微生物基因組研究”等合作研究項目外，還就“人胎肝新的細胞因子的研究與開發(fā)”、“中國人H型糖尿病易感基因的定位和克隆”、“心血管疾病相關(guān)基因克隆”、“基因藥物篩選和開發(fā)研究”、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的“CDNA大規(guī)模測序”、“精神神經(jīng)疾病易感基因研究”、“遺傳性乳光牙本質(zhì)基因定位克隆”等項目與國內(nèi)科研院、所、大學(xué)進行合作研究。目前，已在肝臟和人股腦等組織中發(fā)現(xiàn)新基因348個，測定EST13000條以上，已有10個新基因申報了專利。

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第三篇：生物制藥論文-海洋生物制藥的研究及展望

海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀及展望

摘要：海洋生物制藥是當(dāng)前正處于發(fā)展階段的生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域，是新興的制藥工業(yè)的分支學(xué)科，是研究海洋生物的藥物來源、分布、形態(tài)、鑒別、采集加工、化學(xué)成分、藥理作用、炮制、制劑、臨床前研究及臨床應(yīng)用等多學(xué)科的綜合性科學(xué)。本文闡述了在對海洋生物制藥歷程與意義解析的基礎(chǔ)上，分析了目前海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀及展望。

關(guān)鍵詞：海洋生物；生物制藥；基因工程

海洋生物是巨大的生物資源庫，具有許多結(jié)構(gòu)新穎、活性奇特的化合物[1]，其中許多化合物如抗腫瘤、抗病毒、抗感染、抗血脂與降膽甾醇物質(zhì)、降血壓物質(zhì)、海洋生物毒素等生物活性物質(zhì)正是人類渴望獲得的，這些生物活性物質(zhì)對開發(fā)新藥具有巨大的研究和使用價值。近年來，隨著海洋開發(fā)步伐的加快和現(xiàn)代生物技術(shù)的廣泛應(yīng)用，海洋生物活性物質(zhì)的研究已涉及到生物、醫(yī)藥、化學(xué)等多方面的知識和技術(shù)，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物，并將其開發(fā)成新型藥物已經(jīng)得到了研究人員的普遍重視[2]，海洋生物制藥已成為一個嶄新的領(lǐng)域，有著廣闊的研究和市場前景。

一、海洋生物制藥的研究現(xiàn)狀

目前已經(jīng)從各類海洋生物中發(fā)現(xiàn)了3萬種以上的活性物質(zhì)，在此基礎(chǔ)上研究開發(fā)出了許多海洋生物藥物，其主要藥理作用包括抗腫瘤、防治心腦血管疾病、抗艾滋病、抗菌、抗病毒、延緩衰老及免疫調(diào)節(jié)功能等?，F(xiàn)已開發(fā)的海洋藥物[3]已在治療癌癥、艾滋病、心腦血管病、早老年癡呆癥等一些至今仍困擾人類的疾病方面顯示出巨大的潛力。目前，海洋藥物研究的重點領(lǐng)域有：

1、抗腫瘤海洋藥物的研究

海洋抗腫瘤藥物的研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用。癌癥是對人類威脅最大的疾病之一，從海洋生物中獲得的抗癌活性物質(zhì)或?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)改造所得的化合物，可被制成毒性低、療效高的治療藥物。因此，海洋藥物已成為尋找新的抗癌藥物的一個最有希望的藥源。據(jù)報告顯示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有 10％具有抗腫瘤活性，現(xiàn)已分離到的具有抗癌活性的物質(zhì)包括從海綿、海鞘、軟珊瑚、海兔等海洋生物中得到的尿苷、酰胺類、聚醚類、萜類、大環(huán)內(nèi)脂、環(huán)肽、直鏈肽等多種化合物。目前至少已有10種以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。因此，擴大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。

2、心腦血管系統(tǒng)海洋藥物的研究

目前已研究出多種海洋藥物可有效預(yù)防和治療心腦血管疾病，主要以多糖、毒素和多不飽和脂肪酸居多。如高度不飽和脂肪酸，其主要活性成分有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），主要存在于海洋魚類、貝類和藻類，特別是單細胞藻類含有豐富的EPA和DHA，這兩種脂肪酸都具有降低血壓，降低高脂血癥患者血漿中的三酰甘油（甘油三酯）、低密度脂蛋白和膽固醇，降低血小板凝聚，增加血凝時間等功能，這種高度不飽和脂肪酸是近年來研究和應(yīng)用較多的。還有多種海洋生物毒素，不僅有強心作用，而且有很強的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多。此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對于高血脂和動脈粥樣硬化有良好的預(yù)防和輔助治療作用。

3、抗菌、抗病毒海洋藥物的研究

與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，其微生物提取物或其細胞外產(chǎn)物都有抗微生物（包括細菌、真菌、微藻和原生動物）活性。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)約27％的海洋微生物代謝產(chǎn)物具有抗菌活性。近年來，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了大量具有抗細菌和真菌的化合物，包括脂肪酸類、糖脂類、丙烯酸、苯酚類、溴苯酚類、碳水化合物、N-糖苷、肽、多糖、β-胡蘿卜素等，這些化合物有的可能作為先導(dǎo)化合物，研制新的抗微生物藥物，有的可能在農(nóng)業(yè)上得到應(yīng)用，如從藍細菌中分離出來的具有抗水稻胚胞和小麥銹斑病的活性物質(zhì)。此外，從海綿、珊瑚、海鞘、凹頂藻等海洋生物中分離到的一些萜類、核苷類、多糖類、生物堿類和其他含氮化合物，都不同程度地顯示出抗病毒活性。

4、消化系統(tǒng)海洋藥物的研究

如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用強于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為“胃可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進入臨床研究。大連中藥廠配合中藥制成“海洋胃藥”應(yīng)用于臨床已取得較好效果。

5、消炎鎮(zhèn)痛海洋藥物的研究

從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶 A2 抑制劑，在上世紀(jì) 80 年代中期已被作為一個典型的抗炎劑在臨床試用。

6、泌尿系統(tǒng)海洋藥物的研究

褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循環(huán)、解毒、抑制白細胞及抗腫瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特別對改善腎功能，提高腎贓對肌酐的清除率尤為明顯，在國內(nèi)外首先用于治療慢性腎衰，挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無毒副作用?，F(xiàn)已按國家二類新藥獲準(zhǔn)進入臨床研究，商品名為“腎?？怠?。

7、免役調(diào)節(jié)作用海洋藥物的研究

海洋天然產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑的重要來源。具有免疫調(diào)節(jié)活性的角叉藻聚糖，是來自大型海藻的硫酸化多糖的一大類成分，被廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細胞應(yīng)答的修飾劑。

8、其他海洋藥物的研究

其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養(yǎng)出一系列高效的抗菌藥物，如來源于多種鏈霉菌的Teleocidin 即為一種強抗菌藥物。海洋毒素是海洋生物研究進展最為迅速的領(lǐng)域，多數(shù)海洋毒素具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒性的毒素是以針對生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ)，因此，這些毒素及其作用機制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索，也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎(chǔ)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為：聚醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類、記憶喪失性氨基酸貝毒、酯溶性酚類和含磷化合設(shè)物。

從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的大量活性天然成分，有的可以直接進入新藥的研究開發(fā)，但有的活性成分存在著活性較低或毒性較大等問題。因此，需要將這些活性成分作為先導(dǎo)化合物進一步進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，如結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造，以期獲得活性更高、毒性更小的新的化學(xué)成分。不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限制了該化合物進行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。尋找經(jīng)濟的、人工的、對環(huán)境無破壞的藥源已成為海洋藥物開發(fā)的緊迫課題。采用化學(xué)合成的方法進行化合物的全合成是解決藥源問題的一個重要手段，已有不少海洋活性天然產(chǎn)物實現(xiàn)了全合成，如草苔蟲內(nèi)酯和海鞘素B均已成功地進行了全合成，由于不少成分結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，要進行全合成，難度大、成本高，不易形成產(chǎn)業(yè)化。

目前，海洋生物制藥主要通過海洋藥物基因工程，包括：(1)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入陸地生物中表達；(2)將來自陸地的藥物基因轉(zhuǎn)入海洋生物中表達；(3)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入海水養(yǎng)殖生物中表達[4]。目前的熱點集中在海洋活性天然產(chǎn)物的研究及新藥研究、海洋多糖的研究及新藥開發(fā)、海洋微生物的研究及新藥開發(fā)和海洋生物基因工程技術(shù)的研究等四個方面。但我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)仍存在以下問題：1.研發(fā)費用與能力不足。2.技術(shù)兼經(jīng)營型人才與專業(yè)型人才缺乏。3.缺乏海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)化的有效機制。

二、海洋生物制藥的研究展望

二十一世紀(jì)的海洋生物技術(shù)，經(jīng)歷近半個世紀(jì)的探索和發(fā)展，已經(jīng)獲得了許多寶貴的經(jīng)驗積累和豐富的研究資料，將向著水產(chǎn)養(yǎng)殖、天然產(chǎn)物獲取和新能源

開發(fā)3個方向發(fā)展[5]。海洋生物技術(shù)的興起，再加上現(xiàn)代的化學(xué)研究方法與多種生物技術(shù)越來越緊密地結(jié)合，這大大繁榮了海洋藥物的研究與開發(fā)。

在未來的很長一段時間內(nèi)，海洋生物制藥的主要發(fā)展方向有：(1)增強海洋天然產(chǎn)物的活性；(2)加強海洋微生物藥物的開發(fā)；(3)開發(fā)海洋生物細胞工程藥物；(4)開發(fā)海洋生物基因工程藥物。當(dāng)前，我國海洋生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展正處于由起步向全面邁入產(chǎn)業(yè)化崛起的關(guān)鍵時期，應(yīng)在資金和技術(shù)兩方面加大投入，保障其持續(xù)發(fā)展。在增加政府公共投入的基礎(chǔ)上，可吸引社會風(fēng)險投資，支持企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)，同時提升企業(yè)自主研發(fā)能力，逐步形成以市場為導(dǎo)向、企業(yè)為主體、高校和科研院所為支撐、其他社會資源為補充的技術(shù)創(chuàng)新體系。高度重視人才的培養(yǎng)和引進、加強官、產(chǎn)、學(xué)、研相結(jié)合的方式，促進我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，為人類的健康、作出貢獻，使海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)在我國經(jīng)濟乃至世界經(jīng)濟中占有一席之地。預(yù)計我國未來還將形成深海養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)、生物資源評價和保護產(chǎn)業(yè)、海洋魚類疫苗產(chǎn)業(yè)等新型的海洋生物產(chǎn)業(yè)，因此，海洋生物產(chǎn)業(yè)將成為未來中國生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點領(lǐng)域之一。

從和諧發(fā)展的角度看，我們在看到海洋藥物的巨大潛力的同時，也應(yīng)注意避免海洋生態(tài)系統(tǒng)被破壞?，F(xiàn)代生物技術(shù)應(yīng)用于海洋藥物的研究，使生物技術(shù)制藥進入一個新的時代，為海洋科學(xué)和制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人類可持續(xù)地開發(fā)海洋資源開辟了新的道路。

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第四篇：生物制藥的現(xiàn)狀及展望

生物制藥的現(xiàn)狀及展望

摘要：隨著國家的發(fā)展以及政府對高科技的大力扶持，我國的生物技術(shù)研發(fā)項目和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都得到了迅速的發(fā)展。生物藥物是目前和未來新藥研發(fā)的重要領(lǐng)域，其中基因工程藥物是生物技術(shù)應(yīng)用的一個十分重要的領(lǐng)域。生物制藥技術(shù)將對生物技術(shù)藥物的創(chuàng)新與發(fā)展產(chǎn)生十分重要的影響和作用。

一生物制藥的概況

1.生物制藥的出現(xiàn)

“2 1世紀(jì)是生物的世紀(jì)”這一觀點已經(jīng)逐漸地被越來越多的人所接受，且正沿著它特有的軌道一步步的成為現(xiàn)實。生物技術(shù)是生物學(xué)和技術(shù)科學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，是通過技術(shù)手段利生物體或生物過程生產(chǎn)有用物質(zhì)的一門高新技術(shù)。近20年來，以基因工程、細胞工程，酶工程和發(fā)酵工程等為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展十分迅猛。而人類基因組90％測序工作的完成、克隆羊“比利”的誕生等都標(biāo)志著現(xiàn)代生物技術(shù)已發(fā)展到一個嶄新的階段，21世紀(jì)的的確確是生物技術(shù)的時代。目前以現(xiàn)代生物技術(shù)為特征，融入了包括醫(yī)學(xué)，生物學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科的最新研究成果的生物制藥也正在迅速崛起，生物制藥業(yè)已成為目前最活躍，發(fā)展最快的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。l997年全球生物技術(shù)藥品市場約為150億美元，且每年保持1 2％甚至更高的增長速度。

2.生物制藥的定義

所謂生物制藥是指運用微生物學(xué)，生物學(xué)，醫(yī)學(xué)，生物化學(xué)等的研究成果，從生物體，生物組織，細胞，體液等，綜合利用微生物學(xué)，化學(xué)，生物技術(shù)，免疫學(xué)，藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法進行加工，制造出的一類用于預(yù)防、治療和診斷的生物藥品。生物藥物的原料以天然的生物材料為主，包括微生物，人體，動物、植物、海洋生物等。所以說，生物藥物(或稱生物技術(shù)藥物)是集生物學(xué)，醫(yī)藥學(xué)的先進技術(shù)為一體，以化學(xué)、藥學(xué)基因等高技術(shù)為依托，以分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的突破為后盾所形成的產(chǎn)業(yè)。生物藥物按它的用途不同可分為三大類：生化藥物，生物工程藥物和生物制劑。生化藥物是指運用生物化學(xué)研究成果，由生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質(zhì)經(jīng)過提取，分離，純化等手段制造出的生物活性物質(zhì)，如氨基酸，多肽，蛋白質(zhì)，酶，輔酶，多糖，核苷酸，脂和生物胺等，以及其衍生物，降解物及大分子的結(jié)構(gòu)修飾物等。目前，我國非生物工程生產(chǎn)的生化藥有90多種，主要包括垂體后葉素，胃蛋白酶、胰蛋白酶，魚精蛋白，低分子量肝素鈉、肝素鈣，促肝細胞生長素，胸腺肽，單磷酸阿糖腺苷以及各種氨基酸等。

3.生物制藥的特點

3.1 投資大。

國際上一個新藥的研制一般需2—3 億美元以上，我國生物制藥業(yè)雖起點較高，但從基礎(chǔ)技術(shù)開始研制新藥也需5000～10000 萬元以上。

3.2 回報高。

生物制藥的高收益是引人注目的，一個新藥回報可在10 倍以上，一般上市2～3 年就可收回投資。

3.3 風(fēng)險大。

從剛開始有價值的理論研究，到轉(zhuǎn)化為可生產(chǎn)的產(chǎn)品只有10％左右能成功，即一個有實用前途的技術(shù)項目，如有10 家企業(yè)獨立研究開發(fā)，能成功的只有一家左右。

3.4 周期長。

一個生物技術(shù)產(chǎn)品從投入研制，到獲得技術(shù)開發(fā)成功，最少需6—7 年時間，再到臨床運用、廣泛推廣還需2～3 年時間，可見其開發(fā)周期相當(dāng)漫長。據(jù)美國1997 調(diào)查結(jié)果顯示，生物技術(shù)公司平均每個產(chǎn)品開發(fā)投人為1．5～2 0 億美元，周期 8～15 年。

3.5 低污染。

生物藥品的生產(chǎn)制造一般在常溫常壓下進行，能源、原材料的消耗量極少，對周圍環(huán)境幾乎不產(chǎn)生污染。

二生物制藥的現(xiàn)狀

1.世界及中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀

中山大學(xué)徐安龍教授介紹,在世界生物產(chǎn)業(yè)競賽的跑道上,美國獨占鰲頭,其次是歐洲發(fā)達國家、澳大利亞和日本,中國、印度、巴西處于第三梯隊。

1.1 美國技術(shù)領(lǐng)先

繼第一個基因工程藥物上市以來，由于生物技術(shù)在解決人類疑難疾病方面具有獨特的作用，因而成為發(fā)達國家競相角逐的新的經(jīng)濟制高點。其后，又有53 種基因工程藥物和疫苗在美國上市。2004年就有用于200 多種疾病的369 種生物技術(shù)產(chǎn)品在進行臨床試驗，包括175個用于癌癥及相關(guān)疾病的藥品或疫苗。其中20 個生物技術(shù)產(chǎn)品已在美國提出上市申請，107個正在進行或已完成皿期臨床試驗。預(yù)計到2014年，實際產(chǎn)值將達到3,501億美元。

1.2 國內(nèi)加大投入，進入發(fā)展階段

我國生物制藥始于70 年代，90 年代后才進人發(fā)展期，尤其是近幾年取得了長足的進步。其中2000 年上半年批準(zhǔn)的一類生物制品有5 個品種，分別為：治療用粘質(zhì)沙雷氏菌菌苗（商品名：雷舒寧）、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子（商品名：扶濟復(fù)）（2 種，不同申請單位和不同規(guī)格）、外用凍干重組人表皮生長因子、口服重組B 亞單位瘤體霍亂菌苗（腸溶膠囊）。

目前已建成一批投資規(guī)模較大的生物制藥基地，主要有：國家人類基因組北方研究中心：自中心成立以來，除核心實驗室正積極開展“人類基因組測序計劃”、“微生物基因組研究”等合作研究項目外，還就“人胎肝新的細胞因子的研究與開發(fā)”、“中國人H 型糖尿病易感基因的定位和克隆”、“心血管疾病相關(guān)基因克隆”、“基因藥物篩選和開發(fā)研究”、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的“CDNA 大規(guī)模測序”、“精神神經(jīng)疾病易感基因研究”、“遺傳性乳光牙本質(zhì)基因定位克隆”等項目與國內(nèi)科研院、所、大學(xué)進行合作研究。目前，已在肝臟和人股腦等組織中發(fā)現(xiàn)新基因348 個，測定EST13000 條以上，已有10 個新基因申報了專利。

2.我國生物制藥發(fā)展的障礙

目前我國生物制藥存在的問題：

2.1 投資模式不利于生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨大的經(jīng)濟效益來源于創(chuàng)新，發(fā)達國家現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都擁有自己實力雄厚的研究機構(gòu)，通常每年投人的經(jīng)費占全部銷售額的15％一20％，而美國每年用于研究開發(fā)生物藥品的投人占總投資額的 60％～70％。每個大型

醫(yī)藥公司都有自己“拳頭產(chǎn)品”，單個產(chǎn)品的年銷售額就可達十億至幾十億多元。公司擁有這些產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)，國家給予專利保護，產(chǎn)占可以在10 年或更長時間內(nèi)獨占市場，一個產(chǎn)品就可贏得豐厚的利潤，再從利潤中拿出巨額資金投入研究開發(fā)新的具有知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，周而復(fù)始形成良性循環(huán)。從美國生物制藥發(fā)展模式來看，技術(shù)力量雄厚的專家型小生物技術(shù)公司進行技術(shù)開發(fā)與創(chuàng)新，大制藥公司通過戰(zhàn)略聯(lián)盟實現(xiàn)生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，風(fēng)險投資為生物技術(shù)開發(fā)提供資金支持，這三種力量的有機結(jié)合是生物制藥產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展的關(guān)鍵。而從目前我國生物制藥產(chǎn)業(yè)模式來看，主要通過購買技術(shù)實現(xiàn)生產(chǎn)，風(fēng)險投資機制不足且資金太少，另外技術(shù)創(chuàng)新力量薄弱。因此，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)很難形成氣候。

我國的醫(yī)藥企業(yè)規(guī)模小而分散，大多不具備技術(shù)開發(fā)與創(chuàng)新能力，生產(chǎn)的產(chǎn)品基本是引起仿制產(chǎn)品，重復(fù)開發(fā)投資現(xiàn)象也非常嚴(yán)重，惡性性竟?fàn)幈厝粠硇б娴拖碌臓顩r。

2.2 低水平重復(fù)研究、重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重，市場競爭非常激烈。

生物技術(shù)產(chǎn)品的廣闊前景和豐厚收益吸引了國內(nèi)眾多企業(yè)加人開發(fā)，但其中多數(shù)是仿制國外的，品種少，廠家多，在同一水平上重復(fù)建設(shè)投資。例如，研制rhuG—CSF 的就有18 家公司。

另外，科研和產(chǎn)業(yè)脫節(jié)現(xiàn)象仍較為嚴(yán)重。在廣東藥學(xué)院院長朱家勇看來,生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展中,制度瓶頸是最大的障礙，生物制藥產(chǎn)業(yè)成敗在于“能否在生物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域先行先試,用改革來釋放制度的活力”。中國的生物產(chǎn)業(yè)都沒有形成融為一體的產(chǎn)業(yè)鏈,研發(fā)與轉(zhuǎn)化仍是“兩張皮”。而研發(fā)成果如果不能及時轉(zhuǎn)化,就會喪失市場機遇,迅速貶值甚至被淘汰,前期研究的很多投入也得不到應(yīng)有回報。

2.3 開拓市場能力低。

由于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝水平和經(jīng)營手段落后，國內(nèi)市場將面臨進口藥品的沖擊。具體表現(xiàn)為：一是對國外市場開拓不夠，許多企業(yè)的市場定位不準(zhǔn)；二是開發(fā)市場的投入量不足；三是生物藥品良好的臨床效果雖得到醫(yī)務(wù)人員和患者的肯定，但其售價相對偏高，消費能力不足。因此，我國需要進一步加大對生物制藥產(chǎn)業(yè)的資金與投術(shù)投人，并深化科研成果產(chǎn)業(yè)化的機制改革，在這一過程中，尤其要發(fā)揮資本市場和鳳險投資公司的積極作用。

三 生物制藥的展望

1.生物制藥的方向

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，不斷研制成功并已經(jīng)投放于市場的生物技術(shù)藥品和診斷試劑在幫助人們診治疾病的同時，更給人們帶來了攻克和治愈各種疑難病的希望。特另是疑難病癥上，它起到了傳統(tǒng)化學(xué)藥物難以達到的作用?，F(xiàn)在最受人們關(guān)注的生物藥物大多是一些基因工程產(chǎn)品，目前開發(fā)成功的多個藥品已被廣泛用于諸如腫瘤、愛滋病，心血管系統(tǒng)疾病(冠心病，心力衰竭等)，血液系統(tǒng)疾病(貧血，血友病等)，糖尿病，癌癥，肝炎，發(fā)育不良及某些罕見遺傳性疾病等危害人類健康的頑疾的診斷與治療。

目前生物制藥主要集中在以下幾個方向：

1.1腫瘤在全世界腫瘤死亡率居首位，美國每年診斷為腫瘤的患者為100萬，死于腫瘤者達54.7萬。用于腫瘤的治療費用1020億美元。腫瘤是多機制的復(fù)雜

疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。

1.2神經(jīng)退化性疾病老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長因子rhIGF-1已進入Ⅲ期臨床。神經(jīng)生長因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子)用于治療末稍神經(jīng)炎，肌萎縮硬化癥，均已進入Ⅲ期臨床。

1.3自身免疫性疾病許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000萬，每年醫(yī)療費達上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。

1.4冠心病美國有100萬人死于冠心病，每年治療費用高于1 170億美元。今后10年，防治冠心病的藥物將是制藥工業(yè)的重要增長點。Centocor′s Reopro公司應(yīng)用單克隆抗體治療冠心病的心絞痛和恢復(fù)心臟功能取得成功，這標(biāo)志著一種新型冠心病治療藥物的延生。

基因組科學(xué)的建立與基因操作技術(shù)的日益成熟，使基因治療與基因測序技術(shù)的商業(yè)化成為可能，正在達到未來治療學(xué)的新高度。轉(zhuǎn)基因技術(shù)用于構(gòu)造轉(zhuǎn)基因植物和轉(zhuǎn)基因動物，已逐漸進入產(chǎn)業(yè)階段，用轉(zhuǎn)基因綿羊生產(chǎn)蛋白酶抑制劑ATT，用于治療肺氣腫和囊性纖維變性，已進入Ⅱ，Ⅲ期臨床。大量的研究成果表明轉(zhuǎn)基因動、植物將成為未來制藥工業(yè)的另一個重要發(fā)展領(lǐng)域。

2.生物制藥的展望

由于生物醫(yī)藥行業(yè)具有高技術(shù)、高投人、長周期、高風(fēng)險的特點，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，卻存在著嚴(yán)重的問題，突出表現(xiàn)在研制開發(fā)力量薄弱，技術(shù)水平落后；項目重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重；企業(yè)規(guī)模小、設(shè)備落后等幾個方面。因此，今后應(yīng)該在人才、技術(shù)市場等方面加大投人。

2.l 培養(yǎng)科研開發(fā)決策、管理人才：在知識經(jīng)濟中，人將真正成為最活躍的因素，人和技術(shù)的結(jié)合將超越資本、設(shè)備、土地等生產(chǎn)要素，成為新世紀(jì)最重要的競爭武器。生物制藥屬于知識密集產(chǎn)業(yè)，對人才及其素質(zhì)要求更高。不僅要注意培養(yǎng)新藥開發(fā)人員的科研水平，更要提高新藥開發(fā)的決策水平。管理水平。必須把新藥開發(fā)決策、管理水平的提高，上升到與技術(shù)水平的提高相同的高度。

2.2 與國際合作，縮短研發(fā)時間：中國生物制藥技術(shù)的發(fā)展還處于研究開發(fā)階段，與先進國家差距約5 年，而制造生產(chǎn)方面差距則在10 年左右。但是，有差距并不意味著沒有機會，例如海外科技合作不失為走出去的好戰(zhàn)略，這是一種聰明而雙贏的合作方式，香雪制藥就是一個好例子。

2.3 引進風(fēng)險投資，參與市場競爭：在世界各地的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中，風(fēng)險投資都起到了極其重要的作用。未來企業(yè)之爭是技術(shù)、速度、反應(yīng)能力及規(guī)?；?jīng)營之爭，企業(yè)開發(fā)的新產(chǎn)品必須迅速進入市場并獲得利潤才能轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，高科技的技術(shù)發(fā)展性決定了一項產(chǎn)品如果不能及時進人產(chǎn)業(yè)化運作就會很快被

淘汰。所以，營銷能力也有可能成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)完成產(chǎn)業(yè)化運作中的障礙。國際知名的生物技術(shù)公司在市場上摸爬滾打幾十年，一個產(chǎn)品可以做到幾十億美元，國內(nèi)制藥廠傳統(tǒng)的自己做藥自己賣的經(jīng)營方式將面臨失敗。把自己企業(yè)不增長的環(huán)節(jié)“外包”出去，與風(fēng)險投資公司實現(xiàn)戰(zhàn)略性聯(lián)盟是必然趨勢。

2.4 研究和發(fā)展方向：我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)方向要結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)藥的優(yōu)勢，發(fā)展重點應(yīng)針對神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、心血管系統(tǒng)、艾滋病及免疫缺陷等重大疾病的多肽、蛋白質(zhì)和核酸。乙肝基因疫苗與單克隆抗體的研究開發(fā)、血液替代品的研究與開發(fā)、生物技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，如基因治療、生物人基因芯片、干細胞等。《國務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》釋放出一個強烈的信息:中國計劃用20年的時間,使生物產(chǎn)業(yè)等七大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)整體創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平達到世界先進水平,其中明確,生物產(chǎn)業(yè)是未來的支柱產(chǎn)業(yè)。到目前為止,還沒有哪個國家具有全球統(tǒng)治地位,沒有出現(xiàn)核心技術(shù)壟斷,我國生物產(chǎn)業(yè)是唯一與發(fā)達國家水平相距不甚遠的產(chǎn)業(yè),科研差距5-10年。因此,中國生物產(chǎn)業(yè)是最有希望趕上國際快速列車的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。

參考文獻：

著作類：

1、《基因工程制藥》，李德山主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2010.2.1 期刊類：

2、《國內(nèi)外生物制藥現(xiàn)狀及發(fā)展前景》，《TILS》——中國生命科學(xué)論壇精華專刊2004 年第1 期

3、《一段豬小腸“煉成”海普瑞傳奇》，《南方日報》，2010年11月24日 網(wǎng)絡(luò)文獻：

4、百度百科：生物制藥

第五篇：海洋生物制藥復(fù)習(xí)提綱

海洋生物制藥復(fù)習(xí)提綱

1.海洋生物制藥涵義

應(yīng)用海洋藥源生物具明確藥理作用的活性物質(zhì),按制藥工程進行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程。

2.海洋生物制藥品種與藥品特點

品種：中藥，化學(xué)藥（西藥），生物制品

特點：①是新發(fā)展的藥物研究領(lǐng)域

②藥源來自海洋藥用生物

③海洋生物活性物質(zhì)含量低微、結(jié)構(gòu)奇特、活性顯著，是海洋生物制藥先導(dǎo)化合物的豐富來源。

3.應(yīng)用海洋生物活性物質(zhì)研發(fā)海洋生物新藥的途徑與思路

研發(fā)途徑：

化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（分子修飾、人工半合成）?——藥物 活性物質(zhì)——構(gòu)效關(guān)系——???人工全合成??

研發(fā)構(gòu)思：

①了解海洋生物活性物質(zhì)的特點：活性集中（抗腫瘤）；來源于低等動植物；化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物來源具多樣性，含量低

②采集與提取標(biāo)準(zhǔn)化

③藥理篩選

④結(jié)合現(xiàn)代生物技術(shù)，保證可持續(xù)發(fā)展利用：再生資源優(yōu)先開發(fā)；養(yǎng)殖的工業(yè)化和生物合成；生物反應(yīng)器及基因工程技術(shù)的應(yīng)用；必須立足我國特有的海洋藥用生物資源研發(fā)海洋生物一類新藥

4.我國海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的重點領(lǐng)域

（1）海洋生物抗癌藥物的研究

（2）海洋生物心腦血管藥物的研究

（3）海洋生物抗菌、抗病毒藥物研究

（4）海洋生物消化系統(tǒng)藥物的研究

（5）海洋生物鎮(zhèn)痛抗炎藥物的研究

（6）海洋生物泌尿系統(tǒng)藥物研究

（7）海洋生物免疫調(diào)節(jié)作用藥物的研究

（8）海洋生物毒素先導(dǎo)化合物的研究

5.海洋生物的特點（海洋生物活性成分特異性的原因）

（1）生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；

（2）次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機制具有顯著特性；

（3）化合物結(jié)構(gòu)獨特、生物活性多樣；

（4）開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實際應(yīng)用價值。

8.海洋生物有效化學(xué)成份的概念和主要的化學(xué)成分種類

概念：指從海洋生物中分離純化出具有生物活性的天然有機化合物。

種類：①大環(huán)內(nèi)酯類；②聚醚類化合物；③肽類化合物；④C15乙酸原化合物；⑤前列腺類似物

9.溶劑分離法的原理與選用溶劑的注意點。

原理：根據(jù)活性物質(zhì)在溶劑中溶解度（極性）的差異分離

選擇溶劑注意點：①對有效成分溶解度大,對雜質(zhì)溶解度小；②不與化學(xué)成分起化學(xué)變化；③經(jīng)濟、易得、使用安全

10.色譜法原理及其分類。

原理：利用不同物質(zhì)在不同相態(tài)的選擇分配性，以流動相對固定相中物質(zhì)進行洗脫，混合物中不同物質(zhì)會以不同速度沿固相移動，最終達到分離效果

11.超臨界流體萃取的原理,什么是超臨界CO2萃取及其特點

原理：利用流體在超臨界狀態(tài)時具有密度大、粘度小、擴散系數(shù)大等優(yōu)良的傳質(zhì)特性而成功開發(fā)的，具有提取率高、產(chǎn)品純度好、流程簡單、能耗低的特點。

超臨界CO2萃?。阂猿R界狀態(tài)下的CO2為溶劑，利用該狀態(tài)下流體CO2所具有的高滲能力和高溶解能力分離混合物的過程。

特點：①可以在接近室溫(35-40℃)及CO2氣體籠罩下進行提取，有效地防止了熱敏性物質(zhì)的氧化和逸散，完-1-

整保留生物活性，而且能把高沸點，低揮發(fā)渡、易熱解的物質(zhì)在其沸點溫度以下萃取出來。

②由于全過程不用有機溶劑，因此萃取物絕無殘留溶媒，同時也防止了提取過程對人體的毒害和對環(huán)境的污染，100%的純天然，符合當(dāng)今“綠色環(huán)?！?、“回歸自然”的高品位追求。

③控制工藝參數(shù)可以分離得到不同的產(chǎn)物，可用來萃取多種產(chǎn)品，而且原料中的重金屬、無機物、塵土等都不會被CO2溶解帶出。

④蒸餾和萃取合二為一，可以同時完成蒸餾和萃取兩個過程，尤其適用于分離難分離的物質(zhì)，如有機混合物、同系物的分離精制等。

⑤能耗少；熱水、冷水全都是閉路循環(huán)，無 廢水、廢渣排放。CO2也是閉路循環(huán)，僅在排料時帶出少許，不會污染環(huán)境。由于能耗少、用人少、物料消耗少，所以運行費用非常低。12.高速逆流色譜儀(HSCCC)如何做到化合物樣品的分離

（1）樣品中一種高分配系數(shù)的化合物在固定相中的濃度要高于在流動相中的濃度，要晚一些從柱子里洗脫出來。

（2）另一種低分配系數(shù)的化合物在流動相中的濃度要高于在固定相中的濃度，要早一些洗脫出來。

（3）如果一種化合物在兩相中的是平均分配的(D=1)，不論哪一相溶劑被選為流動相，在流動相流出1倍柱體積的量后，這種化合物都會被洗脫出來。

13.質(zhì)譜儀器中最主要的三種離子是什么？分子離子的三個特征是什么？

分子離子：樣品分子失去一個電子而形成的離子稱為分子離子。

同位素離子：由重同位素組成的分子形成的離子

碎片離子：由M + ·或碎片離子單分子裂解產(chǎn)生的離子

特征：①質(zhì)核比為分子量；②是奇電離子，分子失去一個價電子生成的離子；③并非所有的有機物分子離子都能出現(xiàn)

14.質(zhì)譜在鑒定海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的應(yīng)用有哪些？

（1）（最基本）提供分子量信息

（2）確定碎片離子

（3）確定有機化合物的元素組成及其分子式

（4）確定有機化合物的結(jié)構(gòu)式

15.海洋藥用無脊椎動物的主要生物學(xué)來源有哪幾個門,各舉一例,并說明其主要的藥用價值。

（1）多孔動物門：海綿，活體檢測水質(zhì)，具有抗腫瘤活性物質(zhì)。

（2）環(huán)節(jié)動物門：沙蠶，提取沙蠶毒素。是一種仿殺蟲劑。

（3）腔腸動物門：海蜇，治療心血管疾病。珊瑚，抑制癌細胞增長。

（4）軟體動物門：貝類、烏賊、海兔，中藥：厴，海螵鞘，石決明，珍珠。

（5）節(jié)肢動物門：蝦、蟹、鱟，甲殼質(zhì)、殼聚糖。（6）苔蘚動物門：苔蟲素防腐蝕劑，抗癌，促進造血。

（7）棘皮動物門：海星、海膽、海參

16.海洋藥用大型藻類的主要生物學(xué)來源有哪幾個門，各舉一例，并說明其主要的藥用價值。

門類：紅藻門（石花菜）、褐藻門（裙帶菜）、輪藻門（苦草）

藥用價值：①石花菜：清肺化痰、清熱燥濕，滋陰降火、涼血止血

②裙帶菜：抗癌

③苦草：清熱解毒，止咳祛痰，養(yǎng)筋和血。用于急、慢性支氣管炎、咽炎，扁桃體炎，關(guān)節(jié)疼痛；

外治外傷出血。

17.紅樹林有哪些主要的次生代謝產(chǎn)物，簡述其中的一、兩種。

（1）萜類：是紅樹林植物中含量最為豐富的一種代謝產(chǎn)物,二萜是最為重要的化學(xué)成分,與多種生物活性密切相關(guān)。二倍半萜化合物-檸檬苦素具有較好的細胞毒性。

（2）糖苷類化合物：是紅樹林植物中一種重要的代謝產(chǎn)物。

（3）甾醇：植物甾醇是濱海濕地植物中的常見化學(xué)成分，含量高且類型單一。

（4）生物堿類：在濱海濕地植物中發(fā)現(xiàn)較少。但在紅樹林植物中發(fā)現(xiàn)了新穎結(jié)果的生物堿，有拒食活性。

（5）含硫化合物：是濱海濕地植物中一類比較特殊的成分，目前僅在紅樹科的Brugiera屬中有發(fā)現(xiàn)。有新穎結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)現(xiàn)。

（6）其它：芳香類表現(xiàn)抗革蘭氏陽性菌和陰性菌活性。

18.紅樹里植物的次生代謝產(chǎn)物主要有哪些生物學(xué)活性？

①抗病毒活性；②抗腫瘤活性；③鎮(zhèn)痛、抗炎及抗氧化活性；④抗菌、毒素和昆蟲拒食素及其他活性

19.海洋生物技術(shù)概念與內(nèi)容

概念：利用海洋生物或其組成部分，綜合應(yīng)用基因工程、細胞操作技術(shù)和細胞培養(yǎng)等技術(shù)手段，生產(chǎn)出有用的生物產(chǎn)品，以及定向改良海洋生物的某些遺傳特性的綜合性科學(xué)技術(shù)。

內(nèi)容：①開發(fā)、生產(chǎn)和改造海洋生物天然產(chǎn)物，以便用作藥物、食品、新材料；

②定向改良海洋動物、植物遺傳特性，為海水養(yǎng)殖業(yè)提供具有生長快、品質(zhì)高和抗病害的優(yōu)良品種； ③培養(yǎng)具有特殊用途的“超級細菌”，用來清除海洋環(huán)境的污染，或者生產(chǎn)具有特定生物治理的物質(zhì)。

20.海洋生物制藥研發(fā)瓶頸及其解決辦法

瓶頸：①有效成分無法確定；②藥源不足

解決辦法：①人工養(yǎng)殖；②開辟新的資源領(lǐng)域，探索新的方法和技術(shù)

21.優(yōu)點：①節(jié)省水、電和蒸汽耗量，降低生產(chǎn)成本；②提高產(chǎn)品得率；③經(jīng)濟效益顯著；④減輕勞動強度，改善生產(chǎn)環(huán)境。

22.什么是生物反應(yīng)器？生產(chǎn)藻類活性物質(zhì)生物反應(yīng)器技術(shù)的研究有哪兩項？

生物反應(yīng)器：一般是指利用固定化酶及固定化細胞高效生產(chǎn)產(chǎn)物的技術(shù)，是現(xiàn)代生物技術(shù)研究的焦點。生產(chǎn)藻類活性物質(zhì)生物反應(yīng)器技術(shù)的研究

光和微藻生物反應(yīng)器包括：

1.大面積室外養(yǎng)殖

2.真正意義上的生物反應(yīng)器—在可控條件下高密度養(yǎng)殖

23.藻類基因工程的概念與研究進展

概念——是指利用分離自海洋生物的有藥用價值的基因、以規(guī)?；B(yǎng)殖的海洋生物作為表達受體進行遺傳操作，從而大量獲得高值廉價的海洋生物藥物。

海洋藍藻基因工程的應(yīng)用研究—發(fā)展為兩個方向，海藻分子生物學(xué)與基因工程的研究；概念：從生物大分子角度研究海藻個體發(fā)育與系統(tǒng)發(fā)育，從分子水平上揭示海藻起源、進化及生命現(xiàn)象、生命過程的規(guī)律、本質(zhì)以及機理。

進展：1）克隆技術(shù)2）質(zhì)粒發(fā)現(xiàn)分離技術(shù)3）標(biāo)記技術(shù)4）克隆與遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)

24.簡答基因芯片在海洋生物制藥中的應(yīng)用

（1）新藥靶點發(fā)現(xiàn)；（2）藥物作用機制研究；（3）超高通量藥物篩選；（4）藥物毒理學(xué)研究；（5）藥物基因組學(xué)研究

26.什么是藥物篩選？目前活性篩選有哪些主要的方法？

藥物篩選：是現(xiàn)代藥物開發(fā)流程中檢驗和獲取具有特定生理活性化合物的一個步驟，系指通過規(guī)范化的試驗手段從大量化合物或者新化合物中選擇對某一特定作用靶點具有較高活性的化合物的過程。

目前活性篩選的三種方法：

（1）尋找某類已知化合物及其類似物：如青蒿素紫杉醇苔蘚蟲內(nèi)酯

（2）尋找具有某種活性的物質(zhì)：抗腫瘤活性、抗菌篩選、抗病毒篩選等

（3）多種活性篩選：高通量篩選（HTS）、高內(nèi)涵篩選、虛擬篩選

27.常用的藥物活性篩選方法有哪些？

（1）抗菌活性篩選---抗生素的研究：抗一般細菌、厭氧細菌、真菌、支原體藥物篩選

（2）對動物的影響活性：幼體定植或變態(tài)、無脊椎動物運動、金魚毒性、器官和生理系統(tǒng)監(jiān)測

（3）細胞水平篩選：抗腫瘤藥物篩選

（4）酶抑制劑篩選法：抗腫瘤、血栓、病毒、糖尿病等

（5）受體拮抗活性篩選

（6）免疫調(diào)節(jié)活性代謝物的篩選法

（7）抗病毒藥物的活性篩選

（8）其他篩選。如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗炎、心血管疾病藥物、抗氧化等篩選。

28.抗腫瘤藥物篩選經(jīng)常采用哪種篩選方法？常用的腫瘤篩選的細胞株？（4-5個即可）

方法：細胞水平篩選（MTT法、SRB法）

細胞株：P388（小鼠白血病細胞）；A-594（人肺癌細胞）；BEL-7404（人肝細胞性肝癌）；S180（小鼠移植性腫瘤）；Lewis（肺癌）

29.簡述如何采用MTT法篩選抗腫瘤活性藥物？

（1）接種一定量對數(shù)生長期細胞90μl/孔于96孔板，培養(yǎng)24h

（2）每孔加待測樣液10μl，37℃ 5% CO2培養(yǎng)48h

（3）每孔加MTT20μl，培養(yǎng)4h，每孔加三聯(lián)液50μl，CO2培養(yǎng)過夜

（4）酶標(biāo)儀測OD570，計算待測樣對細胞的影響

30.超高通量篩選平臺發(fā)展的兩個方向？高通量篩選技術(shù)體系的組成？

①微孔板/微陣列技術(shù)，芯片膜片鉗技術(shù)

②微流體芯片技術(shù)

體系的組成：（1）化合物樣品庫；（2）自動化的操作系統(tǒng)；（3）高靈敏度的檢測系統(tǒng)；（4）數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)。

31.高通量篩選技術(shù)的三種平臺及其優(yōu)缺點？

（1）反酵母雙雜交系統(tǒng)的藥物篩選模型

優(yōu)點：①該系統(tǒng)中的酵母細胞能夠繁殖，因此無須對靶分子進行耗時、耗力、耗材的生物純化過程，而且能夠在相對短的時間內(nèi)對大量的蛋白質(zhì)進行測試。

②該系統(tǒng)是在一個生物體環(huán)境內(nèi)進行的，因此與體內(nèi)環(huán)境較為接近。細胞通透性以 及細胞毒作用都作為參數(shù)在篩選過程中被考慮。而這一點恰前可以彌補體外篩選試驗的不足。

③該系統(tǒng)能夠與現(xiàn)有的高通量篩選兼容，從而可以在96孔或384孔板上測試組合化學(xué)分子庫中的化合物。另外它還很容易與計算機工作站相結(jié)合，從而能夠快捷地分析實驗數(shù)據(jù)。

不足：①細胞通透性問題；

②藥物濃度的要求超出了組合化學(xué)所能提供的水平等。

（2）基于細胞平臺的藥物篩選模型

優(yōu)點：①細胞平臺的藥物篩選系統(tǒng)可以直接選取來源于人源組織的細胞或者是人源轉(zhuǎn)化細胞株進行培養(yǎng)，更接近人體的情況，因此能夠改善一些蛋白靶點在異源細胞中表達情況不夠理想的局面。

②細胞的高通量篩選能夠提供化合物對于特定受體、離子通道或者是細胞內(nèi)的藥理活性，而傳統(tǒng)的生化分析往往不能得到這些活性數(shù)據(jù)。

（3）基于動物平臺的藥物篩選模型

優(yōu)點：將動物模型作為藥物篩選模型是今年來剛剛發(fā)展起來的。由于動物體的完整性，解決了篩選藥物的藥理活性和對藥物的吸收、分布、代謝、排泄進行研究的問題。該模型尚處于發(fā)展階段。

32.高通量篩選的的優(yōu)缺點？

優(yōu)點：①快速：每天篩選數(shù)萬次；

②微量：篩選樣品需要量為微克級；

③靈敏：準(zhǔn)確判斷篩選樣品的活性和選擇性；

④經(jīng)濟：篩選費用低。

缺點：①高通量篩選所采用的主要是分子、細胞水平的體外實驗?zāi)Ｐ?，因此任何模型都不可能反?yīng)藥物的全面藥理作用；

②用于高通量篩選的模型是有限的，要建立反應(yīng)機體全部生理機能或藥物對整個機體作用的理想模型，也是不現(xiàn)實的。

③其檢測模型均建立在單個藥物作用靶分子的基礎(chǔ)上，無法全面反映被篩樣品的生物活性特征，只得到有限的數(shù)據(jù)，初篩得到的陽性結(jié)果需要進一步確認(rèn)。

35.海洋新藥臨床前評價的主要內(nèi)容

（1）臨床前主要藥效學(xué)研究：①評價海洋生物新藥的主要藥效作用；②闡明海洋生物新藥的作用部位和作用機理

（2）臨床前藥理研究：①一般藥理研究；②復(fù)方藥理學(xué)研究

（3）海洋生物新藥臨床前作用機制研究

（4）海洋生物新藥臨床前的毒理評價

（5）海洋生物新藥的藥代動力學(xué)評價

36.海洋生物新藥臨床前評價的基本要求

（1）明確不同實驗的目的和意義

（2）把握藥理毒理學(xué)研究的整體性

（3）強調(diào)具體問題具體分析

（4）執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）

（5）注重“非臨床安全性的全程評價”

（6）對各種因素進行綜合分析

37.如何把握海洋生物新藥臨床前評價的”非臨床安全性的全程評價”?

（1）對研究方法的評價：要注重對研究方法（手段、模型）的評價，以判斷其預(yù)測臨床安全性價值的大小。

（2）對實驗結(jié)果的評價：應(yīng)圍繞實驗?zāi)康模ǘ拘园衅鞴?、安全范圍、提示臨床檢測指標(biāo)）來進行。

（3）注意全面理解實驗室檢查結(jié)果變化的統(tǒng)計學(xué)意義與臨床意義的關(guān)系，有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，不一定有臨床意義。反之也相關(guān)。要結(jié)合相關(guān)參數(shù)臨床上合實驗室參考范圍等綜合考慮。

38.如何選擇海洋生物新藥的主要藥效實驗的實驗動物?

（1）選擇健康的實驗動物。選擇動物必須健康、有些動物必須預(yù)選。

（2）實驗動物年齡和性別的選擇。一般是成年動物，常用雄性動物或雌雄各半。

（3）實驗動物種屬的異同性。實驗動物和人間對藥物的反應(yīng)有共同性也有差異；多選擇幾種動物；不同種屬動物對藥物反應(yīng)有明顯差別；同一種屬的不同品系之間，有時對藥物反應(yīng)也會有差異。

39.海洋生物新藥主要藥效學(xué)評價的指導(dǎo)原則

（1）負(fù)責(zé)人和研究人員專業(yè)

（2）實驗室條件、儀器設(shè)備、各種試劑及組織管理均符合規(guī)范化要求

（3）實驗設(shè)計應(yīng)遵循科學(xué)研究的基本規(guī)律，按隨機、對照和重復(fù)的原則進行設(shè)計

（4）試劑保證純度，規(guī)格恒定，實驗動物用藥后的觀察其內(nèi)，要加強管理

40.海洋生物藥物制劑研究的概念：指將原料通過制劑技術(shù)制成適宜劑型的過程。

41.海洋生物新藥制劑類型的選擇依據(jù)

（1）臨床需要和用藥對象；（2）藥物性質(zhì)和處方劑量；（3）充分考慮安全性

42.藥物動力學(xué)的概念及其研究目的和意義

概念：研究藥物在體內(nèi)的量變過程的規(guī)律，采用數(shù)學(xué)方法定量地研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄除的量變特征，特別是研究藥物在體內(nèi)方式中的量變規(guī)律。

目的和意義：

（1）為臨床安全用藥和合理用藥提供依據(jù)和參考；

（2）應(yīng)用藥代動力學(xué)和生物利用度研究結(jié)果指導(dǎo)新制劑的設(shè)計或改造；

（3）是新藥設(shè)計的中藥組成部分。

43.海洋生物新藥臨床前安全性評價的目的和內(nèi)容和意義。

目的：安全、有效是一切藥物所具備的兩大要素

內(nèi)容：①一般毒理學(xué)、②特殊毒理學(xué)、③藥物依賴性、④安全性藥理、⑤毒代動力學(xué)

意義：藥品是一種特殊的商品，它的安全與否關(guān)系到人民的生命健康，海洋生物新藥臨床前的安全性評價有助于人們了解藥品的安全情況，很大方面上避免新藥對人們生命健康的損害。

補充：

（說明：此部分內(nèi)容?？瓢嘟o的題庫中有，而我們班沒有的，可能是我們兩個班拷得題庫版本不同。）

1.什么是核磁共振譜、化學(xué)位移？影響化學(xué)位移的因素有哪些？

核磁共振譜：在靜磁場中具有磁矩的原子核(1H、13C)存在不同能級，當(dāng)原子核被特定頻率的電磁波照射時，原子核便產(chǎn)生能級的躍遷而獲得共振信號，即核磁共振譜。

化學(xué)位移：由于有機分子中各種質(zhì)子受到不同程度的屏蔽效應(yīng)，引起外加磁場（）或共振頻率（v）偏離標(biāo)準(zhǔn)值而產(chǎn)生移動的現(xiàn)象。

影響化學(xué)位移的因素：

2.使用核磁共振儀進行物質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定時，樣品應(yīng)該如何處理？

（1）對樣品的要求：樣品要純；樣品量不能太小，通常為1-3mg(低靈敏度NMR儀需10-30mg)、不含氧和灰塵；固體樣品要用合適溶劑溶解；加入內(nèi)標(biāo)，如TMS

（2）對溶劑的要求：不含質(zhì)子、沸點低、不與樣品締合、溶解度好，如CCl4, CS2, CHCl3,。為防干擾，多采用D代試劑，如CHCl3-d1,(CH3)2CO-d6, H2O-d2(水溶性試劑）TMS只能在測定時加入，不要加入過早。

3.核磁共振儀在海洋生物制藥中的主要應(yīng)用有哪些？

（1）結(jié)構(gòu)鑒定：對于1H-NMR的簡單圖譜，可用化學(xué)位移鑒別質(zhì)子的類型。

CH3O-, CH3CO-, CH2=C-, Ar-CH3,>HCH3, CH3CH2-,-CHO,-OH, 等。對于復(fù)雜的未知物，可以配合IR, UV, MS等數(shù)據(jù)，推定結(jié)構(gòu)。

（2）定量分析：

4.碳核磁共振譜（13C-NMR）的特征有哪些？

（1）13C-NMR譜比1HNMR譜作用更大（化學(xué)位移δ范圍更廣）;

（2）能反映出化合物結(jié)構(gòu)上的精細變化；

（3）有利于對化合物中碳原子的確認(rèn)；

（4）可以區(qū)別伯仲叔季各類碳原子；

（5）靈敏度較低，需要樣品量較大，費時。

（6）在實際應(yīng)用氫譜和碳譜是相互補充的。

5.什么是旋光光譜？如何表示，實際工作中又如何表示？

紫外及可見光經(jīng)尼可爾棱鏡產(chǎn)生偏振光，以偏振光照射具有旋光性的化合物，偏振光振動平面產(chǎn)生改變，產(chǎn)生旋光現(xiàn)象。

測出旋光度(α)，以波長對比旋度[α]×10作圖，所得曲線即旋光光譜。

[α]D =（α實/ C L）× 100

〔φ〕λ =〔α〕λ·M／ 100

6.什么是正常的或平坦的旋光譜線？什么叫簡單康頓效應(yīng)譜線？

（1）正常的或平坦的旋光譜線：化合物無發(fā)色團時，ORD譜線只是在一個相內(nèi)延伸，沒有峰也沒有谷

（2）簡單康頓效應(yīng)譜線：分子中有一個簡單的發(fā)色團時，ORD曲線在紫外光譜λmax處越過零點，進入另一個相區(qū)。形成的一個峰和一個谷組成的ORD譜線

7.如何利用本課程中學(xué)習(xí)的技術(shù)鑒定一個未知化合物的結(jié)構(gòu)（包括立體結(jié)構(gòu)）。

（1）質(zhì)譜(MS)：確定分子量、分子式

（2）計算不飽和度，推測化合物的大致類型

（3）紫外光譜(UV)：是否具有共軛基團，是芳香族還是脂肪族化合物。

（4）紅外光譜(IR)：官能團類型

（5）核磁共振氫譜(1H-NMR)：質(zhì)子類型(具有哪些種類的含氫官能團)；氫分布(各種官能團中含氫的數(shù)目)；氫核間的關(guān)系

（6）質(zhì)譜(MS)：驗證所推測的未知物結(jié)構(gòu)的正確性

8.高通量篩選的模型有哪些？

（1）分子水平的藥物篩選模型； 包括受體篩選模型；酶篩選模型；離子通道篩選模型。

（2）細胞水平藥物篩選模型；包括：內(nèi)皮細胞激活；細胞凋亡；抗腫瘤活性轉(zhuǎn)錄調(diào)控檢測；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；細菌蛋白分泌；細菌生長。

9.什么是虛擬藥物篩選？其組成如何？

虛擬藥物篩選定義：針對重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合QSAR模型的化合物，進行實驗篩選研究。

組成：虛擬藥物篩選應(yīng)用軟件，理論方法，操作對象，操作過程，結(jié)果分析評價。

10.基于分子對接的虛擬篩選的過程如何？

（1）收集文獻上發(fā)表的小分子化合物結(jié)構(gòu)的信息，組成二維小分子數(shù)據(jù)庫。對每個小分子進行原子類型和化學(xué)鍵歸屬，將2D結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變成3D結(jié)構(gòu)并進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，組成3D小分子數(shù)據(jù)庫。

（2）對生物大分子（蛋白質(zhì)）進行質(zhì)子化合原子電荷歸屬，并進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，確定小分子結(jié)合位點，構(gòu)建計算網(wǎng)格；

（3）將3D小分子數(shù)據(jù)庫中的每個化合物對接到生物大分子的活性位點，并進行打分-計算小分子-生物大分子的結(jié)合強度Ki（結(jié)合自由能）

（4）根據(jù)打分的結(jié)果挑選化合物（打分比較高的分子）進行類藥性評價，選擇化合物進行生物實驗測試。

11.什么是高內(nèi)涵篩選？其組成如何？

是指在保持細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，同時檢測被篩選樣品對細胞形形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各個環(huán)節(jié)的影響，在單一實驗中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。

組成：熒光顯微系統(tǒng)、自動化熒光圖像獲取系統(tǒng)、檢測儀器、圖像處理分析軟件、結(jié)果分析系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和其他（生物信息學(xué)工具、新型細胞株的研制和選擇性試劑）。

12.比較3種現(xiàn)代藥物篩選技術(shù)的優(yōu)缺點。

高通量：參見32題

虛擬篩選：優(yōu)點：提高了篩選化合物的速度和效率，縮短新藥研究的周期。

缺點：（課件上沒找到）

高內(nèi)涵篩選：

優(yōu)點：①篩選取得了縱向和橫向上的雙重突破。

②HCS獲得信息以細胞為單位

③獲取多個終點的定量數(shù)據(jù)的能力全面加深了研究者對篩選中得到信息的理解

④顯著提高發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的速率，減少開發(fā)后期的失敗率。

缺點：（課件上沒找到）

13.海洋中藥與陸生中藥一樣，亦有“四氣”、“五味”之別?！八臍狻笔侵负?、熱、溫、涼四種不同的藥性，還有一些藥性較為平和，成為“平”性?！拔逦丁敝感?、甘、酸、苦、咸五種不同的味道，在五味以外，還有淡味、澀味。海洋藥物體現(xiàn)了其具有甘、咸、寒、平。

14.2005年版《中華人民共和國藥典》收載了海藻、瓦楞子、石決明、牡蠣、昆布、海馬、海龍、還螵蛸等10余個品種。-2