第一篇：有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件 有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 有源醫(yī)療器械可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)和治療等功能，為了在臨床使用中維持上述功能，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人需確定產(chǎn)品的使用期限。在該期限內(nèi)，除了應(yīng)保證產(chǎn)品安全使用，也應(yīng)保證產(chǎn)品有效使用。同樣，在該期限內(nèi)，即意味著產(chǎn)品采用的所有風(fēng)險(xiǎn)控制措施仍然有效，已知剩余風(fēng)險(xiǎn)依然在可接受范圍內(nèi)。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)研究人員分析產(chǎn)品使用期限，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人提交有源醫(yī)療器械使用期限的注冊(cè)申報(bào)資料，同時(shí)指導(dǎo)審評(píng)人員對(duì)相關(guān)文件進(jìn)行審查。

本指導(dǎo)原則是對(duì)有源醫(yī)療器械使用期限的一般性要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的特性提交注冊(cè)申報(bào)資料，判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用，不適用內(nèi)容應(yīng)詳述理由。注冊(cè)申請(qǐng)人也可采用其他滿足法規(guī)要求的替代方法，但應(yīng)提供詳盡的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下，并參考了國(guó)外法規(guī)、指南和技術(shù)報(bào)告制定的。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及認(rèn)知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行修訂。

一、適用范圍 按照我國(guó)相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)關(guān)于產(chǎn)品使用期限及有效期的要求，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在注冊(cè)資料中明確產(chǎn)品的使用期限并提供相關(guān)的驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則適用于有源醫(yī)療器械，既包括有源非植入類器械（醫(yī)療器械軟件除外），也包括有源植入類醫(yī)療器械。

二、基本定義 （一）有源醫(yī)療器械使用期限是指由醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用的期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

失效日期是使用期限的終止，該時(shí)間節(jié)點(diǎn)之后，醫(yī)療器械的安全有效性將不能被保證。有源醫(yī)療器械使用期限自器械形成終產(chǎn)品之日起至失效日期止，既要考慮器械投入使用之前的時(shí)間段，也要考慮器械投入使用之后的時(shí)間段。

（二）有源醫(yī)療器械預(yù)期使用期限是指由醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人在上市前通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用的預(yù)期期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

三、適用原則 有源醫(yī)療器械的某一安全相關(guān)特性或所聲稱的性能可能隨時(shí)間推移而退化，則該器械需提供“使用期限”。在分析產(chǎn)品可能退化的特性時(shí)，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內(nèi)產(chǎn)品的安全有效性能不會(huì)降低到不可接受的程度。醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過程中通過風(fēng)險(xiǎn)分析動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的使用期限。當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，可維持上市前確定的預(yù)期使用期限；

或經(jīng)重新評(píng)估，也可以按法規(guī)要求延長(zhǎng)上市前確定的預(yù)期使用期限；

當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)其安全有效性能降低到風(fēng)險(xiǎn)不可接受的程度時(shí)，相關(guān)責(zé)任方（醫(yī)療器械注冊(cè)人和/或使用機(jī)構(gòu)）應(yīng)評(píng)估該風(fēng)險(xiǎn)并采取相應(yīng)措施。

如果器械旨在治療危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），則產(chǎn)品必須給出使用期限，且應(yīng)保證在使用期限內(nèi)失效率接近零。

四、評(píng)價(jià)方式 醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人確定產(chǎn)品使用期限的方式一般有兩種，一種為醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人根據(jù)評(píng)價(jià)或經(jīng)驗(yàn)預(yù)先設(shè)定使用期限，通過一種或多種方法進(jìn)行驗(yàn)證證明預(yù)先設(shè)定值的合理性；

一種為醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人不預(yù)先設(shè)定期限值，通過一種或多種方法最終確定產(chǎn)品的使用期限。

五、評(píng)價(jià)路徑 評(píng)價(jià)路徑1為直接對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。可以對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行使用狀態(tài)列舉，完整分析出臨床使用的情況，直接進(jìn)行產(chǎn)品的實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)或者加速老化試驗(yàn)等。試驗(yàn)時(shí)需參考臨床使用頻率和強(qiáng)度、使用環(huán)境的要求。

評(píng)價(jià)路徑2為通過將產(chǎn)品（系統(tǒng)）分解為不同子系統(tǒng)/部件的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。首先應(yīng)詳細(xì)分析分解關(guān)系，在此基礎(chǔ)上通過不同的分解方式（如將產(chǎn)品分為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更換部件及不可更換部件和/或運(yùn)動(dòng)部件及非運(yùn)動(dòng)部件和/或電子部件及機(jī)械部件等）確定產(chǎn)品的使用期限（詳見圖1）。

六、影響因素 使用期限不僅與產(chǎn)品相關(guān)，也與產(chǎn)品的使用環(huán)境、使用產(chǎn)品上市前的預(yù)期使用期限的分析及上市后產(chǎn)品的監(jiān)測(cè)、使用等過程中的其他因素相關(guān)（詳見圖2）。為了確定有源醫(yī)療器械的使用期限，應(yīng)綜合考慮不同的影響因素。由于存在影響產(chǎn)品使用期限的因素有許多，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人可能無法控制所有因素，但如果考慮得當(dāng)，可以使這些因素對(duì)產(chǎn)品性能的影響最小化。另一方面，沒有一套詳盡的標(biāo)準(zhǔn)適用于所有醫(yī)療器械，醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)器械的特點(diǎn)，分析影響該器械的因素。

有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件、使用頻率和強(qiáng)度、運(yùn)輸儲(chǔ)存及使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維護(hù)維修情況及商業(yè)因素等。注冊(cè)申請(qǐng)人可通過對(duì)上述因素的分析確定產(chǎn)品的預(yù)期使用期限。醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過程中通過風(fēng)險(xiǎn)分析動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的使用期限。另外，在產(chǎn)品使用過程中，對(duì)產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)可能是必須的。

評(píng)價(jià)方法 產(chǎn)品（系統(tǒng)）列舉在臨床應(yīng)用場(chǎng)景中影響設(shè)備使用期限的使用狀態(tài) 實(shí)時(shí)老化試驗(yàn) 加速老化試驗(yàn) … 分析分解關(guān)系 不可更換部件 可更換部件 運(yùn)動(dòng)部件 非運(yùn)動(dòng)部件 電子部件 機(jī)械部件 … … 分析方法 加速/實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)；

經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)；

可靠性分析方法、模擬測(cè)試方法或其他理論及仿真計(jì)算；

… 特征部件 非特征部件 評(píng)價(jià)路徑1 評(píng)價(jià)路徑2 圖1 產(chǎn)品使用期限評(píng)價(jià)路徑 以下列出可能對(duì)產(chǎn)品使用期限產(chǎn)生影響的幾個(gè)因素：

（一）關(guān)鍵部件 有源醫(yī)療器械一般由多個(gè)部件組成，其中發(fā)揮重要作用，與產(chǎn)品預(yù)期用途息息相關(guān)的部件可作為關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件的使用期限一般影響整機(jī)的使用期限。在評(píng)估關(guān)鍵部件時(shí)，可能需要考慮以下方面內(nèi)容：關(guān)鍵部件的安全有效性能（例如電介質(zhì)強(qiáng)度、電阻、機(jī)械強(qiáng)度或電池電量等理化特性）是否會(huì)隨時(shí)間退化？關(guān)鍵部件之間是否存在相互作用，導(dǎo)致實(shí)施預(yù)期功能的能力發(fā)生退化？不同生產(chǎn)制造過程或生產(chǎn)制造過程的改變是否對(duì)關(guān)鍵部件長(zhǎng)期使用性能產(chǎn)生影響？ 風(fēng)險(xiǎn)分析 產(chǎn)品監(jiān)測(cè) 其他變量 使用狀態(tài) 高完善性元器件等關(guān)鍵部件 使用頻率和強(qiáng)度 運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用環(huán)境 清洗消毒 部件維護(hù)維修情況 商業(yè)因素 … 預(yù)期使用期限 使用期限 上市前 上市后 確定預(yù)期使用期限 維持/延長(zhǎng) 評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并采取措施 未導(dǎo)致不可避免風(fēng)險(xiǎn) 導(dǎo)致不可避免風(fēng)險(xiǎn) 包裝和滅菌 圖2 產(chǎn)品使用期限影響因素 圖2 產(chǎn)品使用期限影響因素（二）使用頻率和強(qiáng)度 在同樣的使用環(huán)境等條件下，臨床使用頻繁或者使用強(qiáng)度較高的產(chǎn)品，其使用期限通常要短于使用次數(shù)較少且強(qiáng)度較低的產(chǎn)品。

產(chǎn)品或部件的臨床參考使用頻率既可以包括使用次數(shù)，連續(xù)工作時(shí)長(zhǎng)，也可以包括一系列的臨床應(yīng)用場(chǎng)景，或是各種因素的組合。醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人應(yīng)按照臨床使用情況評(píng)估產(chǎn)品的使用頻率。

產(chǎn)品或部件使用期限的使用強(qiáng)度可包含產(chǎn)品臨床正常使用情況或極限使用情況，例如正常/最大功率運(yùn)行，正常/最大電壓，正常/最大電流等情況，也可通過極限壓力測(cè)試對(duì)產(chǎn)品的使用強(qiáng)度進(jìn)行驗(yàn)證。

對(duì)有源植入式醫(yī)療器械，如果該醫(yī)療器械配有植入式電源，則隨機(jī)文件應(yīng)提供有關(guān)信息以便估計(jì)當(dāng)醫(yī)療器械被調(diào)整到醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人規(guī)定的標(biāo)稱設(shè)定值和調(diào)整到實(shí)際臨床應(yīng)用最高消耗電流組合參數(shù)時(shí)電源的使用期限。

（三）運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用環(huán)境 某些受環(huán)境影響大，容易老化的產(chǎn)品/部件，即使處于儲(chǔ)存階段放置不用也會(huì)減少其使用期限。另外，某些受運(yùn)輸過程影響大的產(chǎn)品/部件，使用期限也可能會(huì)受影響。因此，評(píng)估產(chǎn)品和部件的使用期限時(shí)應(yīng)考慮隨機(jī)文件中所述的極限運(yùn)輸及儲(chǔ)存和使用環(huán)境條件，如溫度、濕度、空氣壓力、可見光照、其他輻射、振動(dòng)、沖擊、堆碼等環(huán)境及機(jī)械條件對(duì)其帶來的腐蝕、老化、機(jī)械磨損或材料降解等影響。應(yīng)保證產(chǎn)品的使用期限可滿足運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用的要求。若通過風(fēng)險(xiǎn)分析后運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用環(huán)境條件并不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，則上述條件可不作為使用期限判定的重點(diǎn)內(nèi)容。

（四）清洗消毒 產(chǎn)品的使用過程中可能會(huì)涉及清洗和消毒。該過程中的升溫或干燥程序以及化學(xué)物質(zhì)殘留產(chǎn)生累積效應(yīng)可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生退化影響，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響。

（五）包裝和滅菌 不同的滅菌方式（蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌等）和包裝方式對(duì)產(chǎn)品的使用期限會(huì)產(chǎn)生不同的影響。除了評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的影響，還需要考慮各自的滅菌有效期特性。如在醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人滅菌環(huán)節(jié)/終端用戶滅菌環(huán)節(jié)應(yīng)考慮滅菌工藝（方法和參數(shù)）等對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響。

（六）部件維護(hù)維修情況 在考慮產(chǎn)品使用期限時(shí)，對(duì)產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)可能是必須的。應(yīng)考慮產(chǎn)品的維修、維護(hù)及部件的更換等因素對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響。

（七）商業(yè)因素 商業(yè)因素包括銷售策略、售后服務(wù)等，有些有源醫(yī)療器械的使用期限會(huì)根據(jù)該因素而確定。

七、評(píng)價(jià)方法 對(duì)產(chǎn)品的使用期限進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，首先應(yīng)制定評(píng)價(jià)方案，在方案中制定產(chǎn)品的采樣計(jì)劃，包括收集產(chǎn)品/部件的目的、選取產(chǎn)品/部件的數(shù)量及理由、選擇標(biāo)準(zhǔn)和要采樣的批次；

結(jié)合如第六部分所述的影響因素，明確使用期限評(píng)價(jià)時(shí)所采用的具體評(píng)估分析方法，其次應(yīng)按照評(píng)價(jià)方案進(jìn)行測(cè)試或通過其他過程得出結(jié)果，最終形成分析報(bào)告。

產(chǎn)品使用期限的具體評(píng)估分析方法包括：

（一）對(duì)產(chǎn)品/關(guān)鍵部件使用加速老化試驗(yàn)（詳見附1）進(jìn)行前瞻性研究，和/或用實(shí)時(shí)老化相關(guān)性進(jìn)行驗(yàn)證；

（二）使用本產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行匯總研究，其可能涉及樣本的測(cè)試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻(xiàn)的研究等；

（三）對(duì)產(chǎn)品/關(guān)鍵部件的可靠性評(píng)估分析方法、模擬測(cè)試方法或其他理論及仿真計(jì)算方法。

以上方法均可以單獨(dú)或組合采用。也可以采用其他合理、科學(xué)的方法。

（一）不同部件的測(cè)試驗(yàn)證 關(guān)鍵電子部件的使用期限分析可以依據(jù)可靠性預(yù)計(jì)或可靠性仿真等分析方法來評(píng)估。機(jī)械部件的使用期限分析可以采用壽命加速試驗(yàn)或者直接進(jìn)行臨床場(chǎng)景累計(jì)試驗(yàn)。例如：預(yù)期機(jī)械臂在10年內(nèi)伸縮10萬次，那么可以通過10萬次機(jī)械試驗(yàn)之后觀察機(jī)械臂的狀態(tài)得出結(jié)論。進(jìn)行加速試驗(yàn)的部件，需制定加速試驗(yàn)的理論模型，給出加速因子的計(jì)算方法。

（二）類比的原則 同類產(chǎn)品或者同類部件應(yīng)是硬件結(jié)構(gòu)基本一致，材料基本一致，電氣性能指標(biāo)（電壓，功率，電流）接近，主要的工藝流程類似，工作環(huán)境和臨床參考使用強(qiáng)度接近的產(chǎn)品或部件。

1.如果通過對(duì)同類產(chǎn)品的類比分析來評(píng)價(jià)產(chǎn)品的使用期限需給出詳細(xì)的對(duì)比信息。

基本信息應(yīng)包括：名稱，型號(hào)，規(guī)格或配置，注冊(cè)人。

技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和工藝特點(diǎn)。這些技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合實(shí)際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部分性能指標(biāo)，主要的工藝名稱等。

基準(zhǔn)條件信息包括：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機(jī)械環(huán)境（振動(dòng)耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強(qiáng)度等。

2.如果通過部件的類比分析來評(píng)價(jià)部件的使用期限時(shí)除了需要提供上述1中的信息外，還應(yīng)給出部件的如下信息：

基本信息應(yīng)包括：名稱，型號(hào)，規(guī)格或配置，生產(chǎn)企業(yè)。

技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和工藝特點(diǎn)。這些技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合實(shí)際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部件性能指標(biāo)，接口規(guī)范。

基準(zhǔn)條件信息包括：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機(jī)械環(huán)境（振動(dòng)耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強(qiáng)度等。

（三）經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) 可通過國(guó)內(nèi)外上市同類產(chǎn)品的使用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析推斷出申報(bào)產(chǎn)品的使用期限。使用已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行使用期限估計(jì)時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的如下特性：

1.真實(shí)性：市場(chǎng)數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)可靠；

2.充足性：達(dá)到聲明的使用期限的市場(chǎng)數(shù)據(jù)應(yīng)足夠多、覆蓋足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以便統(tǒng)計(jì)分析；

3.無偏性：不能有偏向性或者選擇性的提供市場(chǎng)數(shù)據(jù)；

4.溯源性：數(shù)據(jù)應(yīng)可溯源，且數(shù)據(jù)的追蹤鏈應(yīng)是可靠的。

應(yīng)提供具有上述特性數(shù)據(jù)的分布信息，給出置信區(qū)間。

八、使用期限的說明 按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號(hào)），醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人應(yīng)在研究資料、說明書及標(biāo)簽等注冊(cè)文件中明確有源醫(yī)療器械的使用期限，同時(shí)應(yīng)在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料中考慮。若產(chǎn)品發(fā)生與使用期限相關(guān)的變更時(shí)，應(yīng)重新考慮各因素對(duì)使用期限的影響。當(dāng)醫(yī)療器械標(biāo)簽由于大小受限而無法標(biāo)明使用期限全部?jī)?nèi)容的，可在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

使用期限可以用時(shí)間段來表示，可以用使用次數(shù)來表示，也可以通過臨床使用情況將次數(shù)換算為時(shí)間段。使用期限應(yīng)與產(chǎn)品的使用環(huán)境條件、使用頻率等影響因素同時(shí)給出。

在考慮產(chǎn)品使用期限時(shí)，對(duì)產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)可能是必須的。同時(shí)產(chǎn)品可用度和維修時(shí)間率應(yīng)符合合理的要求?？捎枚炔粦?yīng)太小，維修時(shí)間率不應(yīng)太大。產(chǎn)品的維修、維護(hù)信息和可更換部件的更換方法應(yīng)在隨機(jī)文件中予以說明。

醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人應(yīng)提供產(chǎn)品使用期限的分析報(bào)告（分析報(bào)告及舉例詳見附2）。若有關(guān)鍵部件，一般情況下應(yīng)提供關(guān)鍵部件的使用期限，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品的使用期限。針對(duì)具體產(chǎn)品的使用期限，除了考慮本指導(dǎo)原則的要求，應(yīng)同時(shí)參考具體產(chǎn)品的指導(dǎo)原則提供相應(yīng)資料。如申報(bào)X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備，應(yīng)同時(shí)參考《X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

九、參考文獻(xiàn) [1]FDA，Shelf life of medical devices，April，1991 [2]IEC 60601-1 Amd.1 Ed.3 Medical electrical equipment Part 1: General requirements for basic safety and essential performance [3]GB 16174.1-2015《手術(shù)植入物 有源植入式醫(yī)療器械 第1部分：安全、標(biāo)記和制造商所提供信息的通用要求》 [4]GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》 [5]GJB/Z 299C-2006《電子設(shè)備可靠性預(yù)計(jì)手冊(cè)》 十、起草單位 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。

附1 方法介紹 以下方法作為參考：

一、加速壽命試驗(yàn)。在進(jìn)行合理工程、統(tǒng)計(jì)假設(shè)及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機(jī)理的基礎(chǔ)上，利用與物理失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計(jì)模型對(duì)在超出正常應(yīng)力水平的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到試件在額定應(yīng)力水平下可靠性特征的可復(fù)現(xiàn)的數(shù)值估計(jì)的一種試驗(yàn)方法。每個(gè)加速模型都有其適用范圍，在選擇相應(yīng)的加速模型時(shí)應(yīng)考慮其適用于試驗(yàn)應(yīng)力的類型和試驗(yàn)對(duì)象。

進(jìn)行加速壽命試驗(yàn)必須確定一系列的參數(shù)，包括（但不限于）：試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、樣本數(shù)量、試驗(yàn)?zāi)康?、要求的置信度、需求的精度、加速因子、?shí)際使用環(huán)境、試驗(yàn)環(huán)境、加速因子計(jì)算、威布爾分布等。

加速因子是加速壽命試驗(yàn)的一個(gè)重要參數(shù)。它是正常應(yīng)力下壽命特征值與加速應(yīng)力下產(chǎn)品壽命特征值比值，也可稱為加速系數(shù)，是一個(gè)無量綱數(shù)。加速因子反映加速壽命試驗(yàn)中某加速應(yīng)力水平的加速效果，即是加速應(yīng)力的函數(shù)。

有源醫(yī)療器械的加速模型有多種，可參考GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》。

二、對(duì)有源植入物而言，大多數(shù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)使用壽命都為幾年。因此，在上市前以獲取準(zhǔn)確的故障時(shí)間或使用壽命信息為目的的試驗(yàn)常常是不可行的。公認(rèn)的辦法是改變?cè)囼?yàn)環(huán)境（加速試驗(yàn)），以縮短獲得信息所需的時(shí)間。只要符合下列條件，從這種試驗(yàn)結(jié)果中可以得到在更良好環(huán)境下的醫(yī)療器械的壽命特性：

a）在加速環(huán)境下觀察到的故障與在使用狀態(tài)下的觀察到的故障其形式相同；

而且b）對(duì)從加速環(huán)境下的表現(xiàn)推斷出使用狀態(tài)下的表現(xiàn)能夠有一定程度的保證。

附2 分析報(bào)告格式及舉例 有源醫(yī)療器械使用期限分析評(píng)價(jià)報(bào)告格式 產(chǎn)品名稱：

型號(hào)規(guī)格：

完成單位及人員簽名：

完成時(shí)間：

一、目的 應(yīng)說明本報(bào)告遵照的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，涉及的范圍（包括產(chǎn)品及型號(hào)）和驗(yàn)證的內(nèi)容。

二、評(píng)價(jià)方式 驗(yàn)證醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人預(yù)先設(shè)定的使用期限/生產(chǎn)企業(yè)使用何種方式確定產(chǎn)品的使用期限。

三、評(píng)價(jià)路徑 四、影響因素分析 五、評(píng)價(jià)方法概述 產(chǎn)品（系統(tǒng)）/子系統(tǒng)/部件名稱 影響因素 型號(hào) 屬性 分解關(guān)系類型（如適用）使用期限/ 故障率 評(píng)價(jià)方法 評(píng)價(jià)完成單位 使用期限內(nèi)是否導(dǎo)致不可接受風(fēng)險(xiǎn) 下級(jí)子系統(tǒng)/部件名稱 自主研發(fā)/外購件/...關(guān)鍵部件/非關(guān)鍵部件；

特征部件/非特征部件；

可更換部件/不可更換部件；

運(yùn)動(dòng)部件/非運(yùn)動(dòng)部件；

電子部件/機(jī)械部件/...加速/實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)；

經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)；

可靠性分析方法、模擬測(cè)試方法或其他理論及仿真計(jì)算；

… 具體評(píng)價(jià)過程詳見附件 是/否（采取措施詳見風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告）六、結(jié)論 綜合上述分析，通過何種評(píng)價(jià)方式得出產(chǎn)品的使用期限。在何種隨機(jī)文件中體現(xiàn)。

附件：相關(guān)驗(yàn)證資料。

有源醫(yī)療器械使用期限分析評(píng)價(jià)報(bào)告舉例 有源醫(yī)療器械使用期限分析評(píng)價(jià)報(bào)告 產(chǎn)品名稱：X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備 型號(hào)規(guī)格：A 完成單位及人員簽名：

完成時(shí)間：

一、目的 本報(bào)告依據(jù)XX法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)制定完成，旨在驗(yàn)證型號(hào)為A的X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備的使用期限。

二、評(píng)價(jià)方式 預(yù)先設(shè)定型號(hào)為A的X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備的使用期限為X年，通過試驗(yàn)和分析驗(yàn)證上述內(nèi)容。

三、評(píng)價(jià)路徑 將產(chǎn)品拆分為可更換部件和不可更換部件，通過評(píng)價(jià)最終確定產(chǎn)品的使用期限。

四、影響因素分析 使用頻率：每天檢查患者數(shù)為120例，則每年檢查患者數(shù)為30000例（120例*250工作日=30000例）。

使用環(huán)境：掃描室：環(huán)境溫度范圍、相對(duì)濕度范圍、大氣壓力范圍；

操作室：環(huán)境溫度范圍、相對(duì)濕度范圍、大氣壓力范圍......五、評(píng)價(jià)方法概述 參照下表所示方式，結(jié)合正文第七部分內(nèi)容，總述在分析本產(chǎn)品使用期限過程中所用的評(píng)價(jià)方法。

產(chǎn)品（系統(tǒng)）/子系統(tǒng)/部件名稱 影響 因素 型號(hào) 屬性 分解關(guān)系類型 使用期限/ 故障率 評(píng)價(jià)方法 評(píng)價(jià)完成單位 使用期限內(nèi)是否導(dǎo)致不可接受風(fēng)險(xiǎn) 子系統(tǒng)1：掃描架 準(zhǔn)直系統(tǒng) 使用頻率和強(qiáng)度 X 自主研發(fā) 可更換部件 X年 加速老化試驗(yàn)報(bào)告，見附件1 生產(chǎn) 企業(yè) 否（采取措施詳見風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告）滑環(huán) 使用頻率和強(qiáng)度 Y 外購件 不可更換部件 X年 疲勞測(cè)試報(bào)告，見附件2 供應(yīng)商 否（采取措施詳見風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告）探測(cè)器 使用頻率和強(qiáng)度 Z 自主研發(fā) 可更換部件 X年/輻射熱損傷 仿真計(jì)算報(bào)告，見附件3 生產(chǎn)企業(yè) 否（采取措施詳見風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告）高壓發(fā)生器 維護(hù)維修情況 A 外購件 可更換部件 何條件下的故障率X% 可靠性分析報(bào)告，見附件4 供應(yīng)商 否（采取措施詳見風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告）球管 曝光條件 B 外購件 可更換部件 何條件下的曝光次數(shù) 類比分析報(bào)告，見附件5 供應(yīng)商 否（采取措施詳見風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告）...六、結(jié)論 綜上分析，在考慮了何種影響因素、采用了何種評(píng)價(jià)方法的情況下，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析，本產(chǎn)品在何種條件下的使用期限可達(dá)X年。在何種隨機(jī)文件中體現(xiàn)。

附件（一）加速老化試驗(yàn)測(cè)試報(bào)告（二）疲勞測(cè)試報(bào)告（三）仿真計(jì)算報(bào)告（四）可靠性分析報(bào)告（五）經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)類比分析報(bào)告（六）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

第二篇：醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年）

附件2

醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查

指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為審評(píng)機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械上市前申報(bào)和審評(píng)過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮的主要因素。通過受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，列出統(tǒng)一的申請(qǐng)/審評(píng)考慮因素，有利于提高上市前評(píng)審過程的可預(yù)測(cè)性、一致性和透明度。

本指導(dǎo)原則是供審評(píng)機(jī)構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則闡釋了審評(píng)機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮的主要因素。在受益風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡不易時(shí)，起工具作用，必要時(shí)啟用。本指導(dǎo)原則中討論的概念適用于從設(shè)計(jì)到銷售的醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設(shè)計(jì)、臨床前測(cè)試、臨床評(píng)價(jià)、設(shè)計(jì)變更等階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可以考慮本指導(dǎo)原則中規(guī)定的受益-風(fēng)險(xiǎn)因素。

二、受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中考慮的因素

（一）器械受益的評(píng)估

可能的受益：通過單獨(dú)或總體考慮以下因素進(jìn)行評(píng)估：在器械的預(yù)期用途范圍內(nèi)，包括目標(biāo)人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。這些評(píng)估因素的內(nèi)容是提示性的，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關(guān)數(shù)據(jù)要求。

1.受益的類型

包括但不限于器械對(duì)臨床應(yīng)用、患者健康及目標(biāo)人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質(zhì)量、功能恢復(fù)、提高生存率、預(yù)防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點(diǎn)通?？梢灾苯訙y(cè)量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗(yàn)證的替代終點(diǎn)證明。對(duì)于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評(píng)估，因?yàn)榇祟惼餍的軌蜃R(shí)別特定的疾病并由此預(yù)防疾病的傳播，預(yù)測(cè)將來疾病的發(fā)生，提供疾病的早期診斷，或者識(shí)別該給定療法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根據(jù)特定評(píng)價(jià)終點(diǎn)或評(píng)估是否達(dá)到了預(yù)定的健康閾值等評(píng)估受益，通常使用臨床評(píng)分量表。通過評(píng)分量表測(cè)定的改變、終點(diǎn)改善或惡化、參與者健康情況改變等，我們可以評(píng)估患者受益的大小。同時(shí)考慮不同人群受益大小的變化。

3.受益的概率

根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標(biāo)人群中只有小部分患者受益，或者在整個(gè)目標(biāo)人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識(shí)別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權(quán)衡受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮受益和風(fēng)險(xiǎn)的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導(dǎo)致不同的判定結(jié)果。舉例來說，對(duì)于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

4.效果的持續(xù)時(shí)間

有些治療方法是治愈性的，有些需要長(zhǎng)期重復(fù)治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時(shí)間可能會(huì)直接影響其受益的確定。必須長(zhǎng)期重復(fù)的治療可能引入更大的風(fēng)險(xiǎn)，或者受益可能會(huì)隨著治療的重復(fù)而逐漸減弱。

（二）器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

應(yīng)綜合考慮以下因素評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)／傷害的程度：

1.與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴(yán)重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率

（1）器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害-因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴(yán)重傷害：危及生命；導(dǎo)致機(jī)體功能的永久性傷害或者機(jī)體結(jié)構(gòu)的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害-因使用器械引起，且不符合嚴(yán)重傷害的其他傷害。

（3）使用中的并發(fā)癥-不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關(guān)的并發(fā)癥。對(duì)于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)予以考慮。

2.不良事件的概率

預(yù)期使用人群中，預(yù)計(jì)將會(huì)遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計(jì)算過程中應(yīng)考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。

3.不良事件的持續(xù)時(shí)間

有些器械可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)的、輕微的傷害；有些器械可能會(huì)導(dǎo)致重復(fù)但可逆的傷害；而有些器械可能會(huì)導(dǎo)致永久性的、不可逆的傷害。審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮傷害的嚴(yán)重性及其持續(xù)時(shí)間。

4.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)

假陽性和假陰性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結(jié)果，患者可能接受不必要的治療（并導(dǎo)致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風(fēng)險(xiǎn)），或可能被誤診某種嚴(yán)重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結(jié)果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯(cuò)過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷。

還應(yīng)考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，以及它們累積產(chǎn)生的影響的嚴(yán)重性。當(dāng)多個(gè)傷害事件同時(shí)發(fā)生時(shí)，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個(gè)傷害事件在單獨(dú)發(fā)生時(shí)被視為輕微影響，但當(dāng)它與其他傷害事件一同發(fā)生時(shí)，則可能對(duì)患者產(chǎn)生重大的累積影響。

（三）在評(píng)估器械可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

1.不確定性

器械受益和風(fēng)險(xiǎn)的確定程度是評(píng)估受益-風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮的一個(gè)因素。諸如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、實(shí)施質(zhì)量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的確定性降低。此外，對(duì)于在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中無法對(duì)研究者和參與者設(shè)盲的器械類型，有時(shí)很難區(qū)分真實(shí)效果和安慰劑效應(yīng)；研究結(jié)果的可重復(fù)性、分析方法的確認(rèn)、其他類似研究的結(jié)果，以及研究是否為同類首次或獨(dú)立研究等因素都會(huì)影響確定性水平；試驗(yàn)結(jié)果對(duì)預(yù)期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓(xùn)或達(dá)到專業(yè)化水平，則試驗(yàn)結(jié)果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預(yù)期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群?？傊?，考慮臨床試驗(yàn)人群對(duì)預(yù)期的適用人群的代表性非常重要。

2.以患者為中心的評(píng)估和患者報(bào)告結(jié)局

以患者為中心、經(jīng)過驗(yàn)證的的衡量標(biāo)準(zhǔn)，例如與健康有關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)和其他患者報(bào)告結(jié)局（如患者疼痛或身體機(jī)能的評(píng)級(jí)或評(píng)分），可幫助患者和醫(yī)務(wù)人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。這類型衡量標(biāo)準(zhǔn)可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。

3.疾病的表征

疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對(duì)患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進(jìn)展（如病情是日漸好轉(zhuǎn)還是惡化，預(yù)計(jì)其概率分別是多少）等均為審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行疾病表征以及確定受益與風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的重要因素。

4.患者的觀點(diǎn)

如果風(fēng)險(xiǎn)是可識(shí)別、可確定的，患者的風(fēng)險(xiǎn)接受水平會(huì)存在差異，而這種差異將影響患者個(gè)體決定，即與可能獲得的受益相比，風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。在做出批準(zhǔn)受益風(fēng)險(xiǎn)決策時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者對(duì)受益與風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)表現(xiàn)為愿意承受非常高等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在風(fēng)險(xiǎn)和受益難以評(píng)估的時(shí)候，患者的觀點(diǎn)有助于審評(píng)員做出最終決策。不僅是單方面評(píng)估，患者偏好的評(píng)估還應(yīng)考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風(fēng)險(xiǎn)以換取可能的受益，以及評(píng)估患者如何權(quán)衡不同治療方案的風(fēng)險(xiǎn)與受益。

患者偏好研究可以提供患者如何評(píng)價(jià)受益與風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)。在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對(duì)特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會(huì)有所不同，將患者對(duì)不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評(píng)估，即為患者偏好信息。審評(píng)機(jī)構(gòu)還可以考慮看護(hù)人（例如父母）和醫(yī)務(wù)人員對(duì)特定器械的受益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)性的偏好。

與患者風(fēng)險(xiǎn)承受能力和其它以患者為中心的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質(zhì)、狀況、現(xiàn)有可采用的治療手段，以及其受益風(fēng)險(xiǎn)。

在評(píng)估這些數(shù)據(jù)時(shí)，有些患者為實(shí)現(xiàn)較低的受益愿意承擔(dān)非常高的風(fēng)險(xiǎn)，而其它患者則更加排斥風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定器械是否有效時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮構(gòu)成患者觀點(diǎn)中有意義的受益的因素，因?yàn)槟承┗颊呖赡鼙绕渌颊吒匾暿芤妗?yīng)注意，如果某種器械對(duì)所有適用的患者來說，可能的風(fēng)險(xiǎn)均超過可能的受益，則審評(píng)機(jī)構(gòu)將判定使用該器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會(huì)考慮接受的受益風(fēng)險(xiǎn)情況。很多因素都可能影響患者對(duì)受益風(fēng)險(xiǎn)的看法，包括：

（1）疾病或病情的嚴(yán)重度

患有非常嚴(yán)重疾病的患者（如危及生命的疾?。┛梢猿惺芨蟮娘L(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于診斷器械，患者個(gè)體可能更排斥與嚴(yán)重疾病假陰性診斷相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）疾病的長(zhǎng)期性

某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應(yīng)了所患疾病及其對(duì)日常生活的影響，因此他們可承受的風(fēng)險(xiǎn)較低，且要求獲得更大的治療受益；而某些患有嚴(yán)重慢性疾病的患者可以承受更高的風(fēng)險(xiǎn)以獲得較小的受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風(fēng)險(xiǎn)。

5.可供選擇的替代治療或診斷

在做出關(guān)于受益風(fēng)險(xiǎn)的判定時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮是否已經(jīng)批準(zhǔn)了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他療法時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮其治療效果如何；已知存在的風(fēng)險(xiǎn)；在現(xiàn)行醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用；受益風(fēng)險(xiǎn)情況；以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于具有明確受益的高風(fēng)險(xiǎn)器械，如果其治療對(duì)象尚無可用的替代治療方案，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風(fēng)險(xiǎn)。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風(fēng)險(xiǎn)，審評(píng)機(jī)構(gòu)仍有可能批準(zhǔn)該產(chǎn)品。

6.風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制

在適當(dāng)?shù)那闆r下，使用風(fēng)險(xiǎn)降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風(fēng)險(xiǎn)狀況。最常用的風(fēng)險(xiǎn)降低方式是在說明書、標(biāo)簽中包含恰當(dāng)?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A(yù)防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風(fēng)險(xiǎn)控制措施降低，包括培訓(xùn)和患者告知信息。對(duì)于體外診斷器械，可以采用補(bǔ)充診斷試驗(yàn)以降低風(fēng)險(xiǎn)。

7.上市后數(shù)據(jù)

器械在真實(shí)世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險(xiǎn)。在做受益風(fēng)險(xiǎn)的判定時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風(fēng)險(xiǎn)的附加信息。

這類研究或器械用于真實(shí)世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風(fēng)險(xiǎn)情況，尤其當(dāng)其識(shí)別出了新風(fēng)險(xiǎn)、確認(rèn)特定的風(fēng)險(xiǎn)已被降低、識(shí)別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對(duì)器械的響應(yīng)。

8.解決臨床需求的新技術(shù)

在評(píng)估受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮器械是否采用了突破性技術(shù)，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。滿足以下條件時(shí)視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術(shù)相比臨床上有顯著優(yōu)勢(shì)，與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益，與現(xiàn)有療法相比帶來更低風(fēng)險(xiǎn)，或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。

解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對(duì)較小，即使申請(qǐng)人只能證明相對(duì)較小的可能受益，仍可認(rèn)為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進(jìn)，其受益風(fēng)險(xiǎn)狀況可能會(huì)發(fā)生變化（例如受益可能增加或風(fēng)險(xiǎn)可能降低），預(yù)期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進(jìn)后的器械可能更具優(yōu)勢(shì)。在這些情況下，為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術(shù)相比，在對(duì)創(chuàng)新器械的受益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。

三、術(shù)語和定義

1.嚴(yán)重度（severity）

危險(xiǎn)（源）可能后果的度量。

2.患者偏好信息（Patient

preference

information，簡(jiǎn)稱PPI）

在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對(duì)特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會(huì)有所不同，將患者對(duì)不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評(píng)估。

3.患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported

outcome，簡(jiǎn)稱PRO）

通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評(píng)估獲得，也可通過他人詢問來進(jìn)行評(píng)估和記錄，但評(píng)估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。

四、編寫單位

遼寧省藥械審評(píng)與監(jiān)測(cè)中心

附錄：A

受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

B

假設(shè)性示例

C

基于受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)例

附錄A

受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

以下內(nèi)容，請(qǐng)結(jié)合產(chǎn)品的特性判斷，對(duì)適用項(xiàng)進(jìn)行填寫。“考慮的問題”是提示性的，不需要逐條解答。

因素

考慮的主要問題

評(píng)價(jià)記錄

器械受益的評(píng)估

1.受益的類型

a)

評(píng)價(jià)了哪些主要終點(diǎn)（替代終點(diǎn)）?

b)

評(píng)價(jià)了哪些次要終點(diǎn)（替代終點(diǎn)）?

c)

患者如何看待受益價(jià)值？

注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

2.受益的大小

a)

對(duì)于所評(píng)價(jià)的每個(gè)主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)：

i.每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i.按照該衡量方法，受益大小如何?

3.受益的概率

a)

這項(xiàng)研究是否能夠預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)受益?

b)

預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對(duì)于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價(jià)值？

4.效果的持續(xù)時(shí)間

a)

如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時(shí)間（包括主要和次要終點(diǎn)）是否能夠確定？如是，請(qǐng)明確。

b)

受益的持續(xù)時(shí)間對(duì)于患者是否有價(jià)值?

器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

5.不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)

器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害的不良事件?

2)

器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害不良事件?

3)

使用中的并發(fā)癥

患者會(huì)面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

6.不良事件的概率

a)

在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個(gè)不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預(yù)期中，評(píng)估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請(qǐng)明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時(shí)，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?

7.不良事件的持續(xù)時(shí)間

a)

不良事件會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對(duì)不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對(duì)措施？

8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)

a)

假陽性結(jié)果的后果是什么?

b)

假陰性結(jié)果的后果是什么?

c)

這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

評(píng)估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

9.不確定性：

1)

臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

2)

臨床研究實(shí)施質(zhì)量

a)

臨床試驗(yàn)是如何設(shè)計(jì)，實(shí)施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

3)

臨床研究結(jié)果分析的可靠性

a)

研究結(jié)果是否可重復(fù)?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?

4)

臨床研究結(jié)果的可推廣性

臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體?

10.以患者為中心的評(píng)估

器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對(duì)生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?

11.疾病的表征

a)

患病會(huì)給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

12.患者的觀點(diǎn)：

1)

患者偏好信息對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮

a)

申報(bào)器械對(duì)患者最重要的受益是什么?

b)

申報(bào)器械對(duì)患者影響最大的風(fēng)險(xiǎn)是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對(duì)于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報(bào)器械可能造成的風(fēng)險(xiǎn)來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對(duì)最大可接受風(fēng)險(xiǎn)和最小可接受受益的觀點(diǎn)，是否改變?cè)械漠a(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險(xiǎn)-受益之間的權(quán)衡？

2)

患者偏好信息相關(guān)性和可理解性

a)

每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)是否可識(shí)別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)

患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會(huì)因疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或其他患者特征而不同?如是，請(qǐng)明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請(qǐng)具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i.不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對(duì)替代療法的承受性如何?

i.不同亞組人群對(duì)替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會(huì)帶來哪些風(fēng)險(xiǎn)？

風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制

a)

是否有降低風(fēng)險(xiǎn)的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風(fēng)險(xiǎn)的手段?

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場(chǎng)上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報(bào)器械的預(yù)期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會(huì)改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估?

c)

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，是否有理由在上市后考慮進(jìn)一步評(píng)價(jià)以下方面?

i.醫(yī)療器械的長(zhǎng)期性能表現(xiàn)

ii.培訓(xùn)項(xiàng)目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預(yù)計(jì)申報(bào)器械的“真實(shí)世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

16.解決臨床需求的新技術(shù)

這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

受益總結(jié)

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

其他因素總結(jié)

附錄B

假設(shè)性示例

示例1

申報(bào)產(chǎn)品為一種用于治療嚴(yán)重慢性疾病的植入式器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗(yàn)中，進(jìn)行了單臂研究。研究的主要終點(diǎn)是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀的效果。

臨床研究結(jié)果如下：

受益：基于臨床研究結(jié)果分析，患者植入該器械可能所獲得實(shí)質(zhì)受益的概率為75%。研究已達(dá)成其主要臨床終點(diǎn)。一般而言，患有該嚴(yán)重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動(dòng)機(jī)能，預(yù)期壽命往往較長(zhǎng)。

然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續(xù)時(shí)間。

風(fēng)險(xiǎn)：臨床研究結(jié)果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術(shù)植入的器械均有其風(fēng)險(xiǎn)。就本案例而言，從文獻(xiàn)中可知，該器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。即使是在器械未啟動(dòng)的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（概率低于3%）。

其他因素：

不確定性：受試者癥狀改善的機(jī)理難以識(shí)別，外科植入手術(shù)是否對(duì)改善起到了促進(jìn)作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長(zhǎng)期受益?；颊咧踩肫餍岛罂赡塬@得受益的概率僅為75%。

患者的觀點(diǎn)：申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴(yán)重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險(xiǎn)的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)可以被降低。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：患者受益率相當(dāng)高（預(yù)期使用人群的受益率約為75%）。在這個(gè)案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風(fēng)險(xiǎn)，且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而，對(duì)于可能獲益的目標(biāo)人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，有些患者已經(jīng)表達(dá)了愿意接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的意愿。而且，盡管風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在，但如果僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)。最后，該器械所治療的嚴(yán)重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會(huì)獲得批準(zhǔn)。

假設(shè)示例1的工作表

因素

考慮的主要問題

評(píng)價(jià)記錄

器械受益的評(píng)估

1.受益的類型

a)

評(píng)價(jià)了哪些主要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)?

b)

評(píng)價(jià)了哪些次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)?

c)

患者如何看待受益價(jià)值？

注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

減輕癥狀。

改善行動(dòng)機(jī)能。

延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命。

2.受益的大小

a)

對(duì)于所評(píng)價(jià)的每個(gè)主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

有效減輕患者的癥狀。

3.受益的概率

a)

這項(xiàng)研究是否能夠預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)受益?

b)

預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對(duì)于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價(jià)值？

一旦器械上市銷售，患者有75%的概率（預(yù)測(cè)概率）可以受益。

受益的患者對(duì)器械非常認(rèn)可?；颊咧匾暙@得受益的機(jī)會(huì)。

4.受益的持續(xù)時(shí)間

a)

如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時(shí)間（包括主要和次要終點(diǎn)）是否能夠確定？如是，請(qǐng)明確。

b)

受益的持續(xù)時(shí)間對(duì)于患者是否有價(jià)值?

僅隨訪一年。

行動(dòng)機(jī)能改善的患者的預(yù)期壽命可能更長(zhǎng)。

患者認(rèn)可受益，即使受益僅維持一年。

器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

5.不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)

器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?

與永久植入性器械有關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)。器械斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)。

如需要，移除器械將比較困難。

2)

器械相關(guān)的一般不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件?

不適用

3)

使用中的并發(fā)癥

患者會(huì)面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，且具有較高風(fēng)險(xiǎn)。

6.不良事件的概率

a)

在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個(gè)不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預(yù)期中，評(píng)估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請(qǐng)明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時(shí)，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?

低。

外科手術(shù)的死亡率為1%。

植入器械后不良事件的發(fā)生率低于3%。

器械斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)相關(guān)的不良事件的發(fā)生率低于3%。

7.傷害事件的持續(xù)時(shí)間

a)

不良事件會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對(duì)不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對(duì)措施？

與器械有關(guān)的不良事件將在器械植入期間持續(xù)存在，但在器械移除后這些事件是可逆的。

8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)

a)

假陽性結(jié)果的后果是什么?

b)

假陰性結(jié)果的后果是什么?

c)

這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

不適用

評(píng)估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

9.不確定性：

1)

臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

臨床研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行情況良好，但隨訪期僅持續(xù)了一年。

2)

臨床研究實(shí)施質(zhì)量

a)

臨床試驗(yàn)是如何設(shè)計(jì)，實(shí)施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

可能存在問題：數(shù)據(jù)缺失。

3)

臨床研究結(jié)果分析的可靠性

a)

研究結(jié)果是否可重復(fù)?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?

存在數(shù)據(jù)缺失，但執(zhí)行了敏感度分析，并且結(jié)果相對(duì)可靠。

4)

臨床研究結(jié)果的可推廣性

臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體?

器械應(yīng)由專業(yè)臨床醫(yī)師操作。

10.以患者為中心的評(píng)估

器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對(duì)生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?

患者高度重視該治療方法，因?yàn)闆]有其他有效的替代治療方案，并且該治療方法有可能改善患者的總體生活質(zhì)量。

11.疾病的表征

a)

患病會(huì)給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

疾病非常嚴(yán)重并且會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和行動(dòng)能力。疾病是慢性且不可治愈的。

12.患者的觀點(diǎn)：

1)

患者偏好信息對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮

a)

申報(bào)器械對(duì)患者最重要的受益是什么?

b)

申報(bào)器械對(duì)患者影響最大的風(fēng)險(xiǎn)是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對(duì)于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報(bào)器械可能造成的風(fēng)險(xiǎn)來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對(duì)最大可接受風(fēng)險(xiǎn)和最小可接受受益的觀點(diǎn)，是否改變?cè)械漠a(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險(xiǎn)-受益之間的權(quán)衡？

為了獲得受益，患者愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠浒Y狀很嚴(yán)重，且沒有其他有效的替代治療方案。

2)

患者偏好信息相關(guān)性和可理解性

a)

每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)是否可識(shí)別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)

患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會(huì)因疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或其他患者特征而不同?如是，請(qǐng)明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請(qǐng)具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對(duì)替代療法的承受性如何?

i不同亞組人群對(duì)替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會(huì)帶來哪些風(fēng)險(xiǎn)？

有替代治療方案，但對(duì)接受該器械治療的患者無效。

風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制

a)

是否有降低風(fēng)險(xiǎn)的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風(fēng)險(xiǎn)的手段?

僅限專業(yè)臨床醫(yī)師使用該器械。

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場(chǎng)上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報(bào)器械的預(yù)期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會(huì)改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估?

c)

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，是否有理由在上市后考慮進(jìn)一步評(píng)價(jià)以下方面?

i.醫(yī)療器械的長(zhǎng)期性能表現(xiàn)

i.培訓(xùn)項(xiàng)目的有效性或使用者使用器械的偏好

ii.亞組人群（例如兒童、女性）

iii.罕見的不良事件

d)

是否有理由預(yù)計(jì)申報(bào)器械的“真實(shí)世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

市場(chǎng)上有針對(duì)不同適應(yīng)癥的類似器械，得以借此推測(cè)其長(zhǎng)期不良事件發(fā)生率，例如器械斷裂。

可以在上市后評(píng)價(jià)器械的長(zhǎng)期表現(xiàn)，例如受益的持續(xù)時(shí)間和長(zhǎng)期（1年以后）不良事件發(fā)生率。

如果器械是由專業(yè)臨床醫(yī)師遵照守說明書、標(biāo)簽的要求進(jìn)行操作，那么“真實(shí)世界”的性能表現(xiàn)應(yīng)與上市前類似。

獲得上市后信息之后，可以對(duì)培訓(xùn)的效果進(jìn)行評(píng)估（和改進(jìn)）。

16.解決臨床需求的新技術(shù)

這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

不適用

受益總結(jié)

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

其他因素總結(jié)

75%的概率改善患者的移動(dòng)性和生活質(zhì)量。

需要外科手術(shù)的永久植入式器械?；颊哂?5%的概率不能獲得受益。嚴(yán)重的不良事件包括死亡、器械斷裂、機(jī)械故障或不良生物反應(yīng)。

患者愿意接受風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槟軌颢@得實(shí)質(zhì)性受益的概率較高。通過限制僅由專業(yè)臨床醫(yī)師使用器械，可以降低風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論

可能受益是否大于可能風(fēng)險(xiǎn)？

是。適用人群沒有有效的替代治療方案，且病情嚴(yán)重?；颊唢@著改善生活質(zhì)量的概率為75%?；颊咴敢獬袚?dān)風(fēng)險(xiǎn)，即使無法確定是否能夠獲得受益，因?yàn)橐坏┦芤?，則必然是重大受益。這些患者已經(jīng)嘗試過替代治療方案，但均無效，因此，他們不會(huì)因?yàn)槭芤娌幻鞔_而放棄有效治療的方案。最后，與該器械有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，盡管嚴(yán)重，但并不高于類似治療方案。

示例2

申報(bào)產(chǎn)品為一種新型記憶替代性器械，預(yù)期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產(chǎn)品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術(shù)以使該器械能夠正常工作?；颊叩乃杏洃泴⒈幌螺d到計(jì)算機(jī)芯片上，進(jìn)而通過該芯片實(shí)現(xiàn)該器械的功能?；颊咭坏┲踩朐撈餍担浔Ａ舻乃惺Ｓ嘤洃浘鶎G失。

受益：該器械的臨床試驗(yàn)表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時(shí)植入該器械，受試者可體驗(yàn)到最大化的受益，其整體生活質(zhì)量也有所提高。由于該臨床試驗(yàn)涵蓋了兩個(gè)亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)，如器械獲準(zhǔn)上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。

風(fēng)險(xiǎn)：植入該器械，患者需接受高風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)。手術(shù)過程通常只有接受過特定培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生方可執(zhí)行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，此類外科手術(shù)本身的嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)概率約為8%。此外，針對(duì)該器械的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者可能發(fā)生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運(yùn)動(dòng)能力喪失、眩暈以及失眠癥（預(yù)期發(fā)生率為1%）；非嚴(yán)重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動(dòng)、以及言語不清（預(yù)期發(fā)生率為5%）。

其他因素：

不確定性：針對(duì)該器械開展的臨床試驗(yàn)中，納入的符合入組標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加的受試者數(shù)量較少，但該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行情況良好，數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。試驗(yàn)結(jié)果具有可推廣性。該試驗(yàn)結(jié)果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。

患者的觀點(diǎn)：由于該產(chǎn)品預(yù)期治療的疾病（癡呆和記憶障礙性疾?。?，對(duì)患者的生活質(zhì)量具有嚴(yán)重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進(jìn)展的特點(diǎn)，部分患者及其監(jiān)護(hù)人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發(fā)展至晚期可能造成的家庭的負(fù)擔(dān)，通常能夠承受更高的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可以接受發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。而其他患者，例如老年患者，可能對(duì)類似風(fēng)險(xiǎn)的接受程度偏低。

對(duì)于疾病進(jìn)展至晚期、癥狀更嚴(yán)重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重，其風(fēng)險(xiǎn)承受能力往往難以評(píng)估。

可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無可用的替代治療方案。

風(fēng)險(xiǎn)降低：與該器械有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較大。通過限定手術(shù)操作者必須為接受過特定培訓(xùn)的外科醫(yī)生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，但與人格改變相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)無法降低或預(yù)測(cè)。還可以通過以下方法來降低風(fēng)險(xiǎn)：限定該器械預(yù)期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標(biāo)簽中引用臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來說明癥狀越嚴(yán)重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。

解決臨床需求的新技術(shù)：目前尚無其他可用的類似技術(shù)。未來對(duì)于該器械的進(jìn)一步改進(jìn)可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認(rèn)知功能的疾病。此外，目前尚無其他治療方法能夠?yàn)槟繕?biāo)人群帶來與該器械相似的受益。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：該器械可為某個(gè)特定且預(yù)知的患者亞組帶來實(shí)質(zhì)性受益，而為另一個(gè)特定且預(yù)知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對(duì)該器械的臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，但數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，且結(jié)果的置信區(qū)間窄。該試驗(yàn)結(jié)果的不確定性與通常將試驗(yàn)結(jié)果從研究樣本推廣到真實(shí)世界人群而導(dǎo)致的不確定性一致。與器械使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較高，但通過對(duì)植入/移除（如需要）器械的醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)可降低部分此類風(fēng)險(xiǎn)。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時(shí)由于植入的時(shí)間更早，患者也需承擔(dān)更長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔(dān)最大的風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風(fēng)險(xiǎn)的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質(zhì)量。此外，另一項(xiàng)值得考慮的重要因素是，目前針對(duì)該類疾病尚無可用的替代療法。盡管器械相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無治療情況下該類疾病逐漸惡化的進(jìn)展特性，某些患者仍然可以接受這些風(fēng)險(xiǎn)。而相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風(fēng)險(xiǎn)，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評(píng)機(jī)構(gòu)可能僅批準(zhǔn)該器械適用人群為癡呆早期的患者。對(duì)于某個(gè)特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監(jiān)護(hù)人的偏好）和醫(yī)學(xué)判斷?；趯?duì)該類疾病進(jìn)展的可能性和時(shí)間范圍、以及患者不接受醫(yī)療干預(yù)可能發(fā)生的損傷的充分考慮，審評(píng)機(jī)構(gòu)有可能批準(zhǔn)該器械，但需要申請(qǐng)人在其說明書、標(biāo)簽中明確提示該類外科手術(shù)可能存在8%的嚴(yán)重不良事件率，并且規(guī)定只有受過充分培訓(xùn)的醫(yī)生才能實(shí)施該器械的植入手術(shù)。

假設(shè)示例2的工作表

因素

考慮的主要問題

評(píng)價(jià)記錄

器械受益的評(píng)估

1.受益的類型

a)

評(píng)價(jià)了哪些主要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)?

b)

評(píng)價(jià)了哪些次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)?

c)

患者如何看待受益價(jià)值？

注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

維持記憶。

改善生活質(zhì)量。

患者非常重視這些受益。

2.受益的大小

a)

對(duì)于所評(píng)價(jià)的每個(gè)主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

處于疾病早期的患者受益顯著；處于疾病晚期的患者受益較小。

3.受益的概率

a)

這項(xiàng)研究是否能夠預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)受益?

b)

預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對(duì)于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價(jià)值？

該試驗(yàn)針對(duì)兩個(gè)亞組人群進(jìn)行了研究，即疾病早期和晚期的受試者?？梢酝茢喑黾膊≡缙陔A段的患者受益較大，而處于疾病晚期階段的患者受益較小。

4.受益的持續(xù)時(shí)間

a)

如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時(shí)間（包括主要和次要終點(diǎn)）是否能夠確定？如是，請(qǐng)明確。

b)

受益的持續(xù)時(shí)間對(duì)于患者是否有價(jià)值?

器械植入后受益持續(xù)存在。

器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

5.不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?

部分肢體麻痹、失明、運(yùn)動(dòng)功能喪失、眩暈和失眠癥。

2)器械相關(guān)的一般不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件?

人格改變、情緒波動(dòng)和言語不清

3)使用中的并發(fā)癥

患者會(huì)面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

即使術(shù)者是經(jīng)過充分培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生，手術(shù)本身嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為8%

6.傷害事件概率

a)

在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個(gè)不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預(yù)期中，評(píng)估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請(qǐng)明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時(shí)，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?

高：手術(shù)造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重不良事件為8%；其中失明等嚴(yán)重不良事件的概率為1%；；非嚴(yán)重不良事件的概率為5%。綜合考慮，器械存在高風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于疾病早期階段的患者，由于接受器械植入后持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)，其可能面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些患者也會(huì)獲得更高的受益。

7.傷害事件的持續(xù)時(shí)間

a)

不良事件會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對(duì)不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對(duì)措施？

死亡和嚴(yán)重不良事件是永久的；非嚴(yán)重不良事件可能是可逆的。

8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)

a)

假陽性結(jié)果的后果是什么?

b)

假陰性結(jié)果的后果是什么?

c)

這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

不適用

評(píng)估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

9.不確定性：

1)臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

良好。盡管研究規(guī)模小，但臨床終點(diǎn)的置信區(qū)間很窄。

2)臨床研究實(shí)施質(zhì)量

a)

臨床試驗(yàn)是如何設(shè)計(jì)，實(shí)施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

非常好。幾乎所有受試者均接受了隨訪。

3)臨床研究結(jié)果分析的可靠性

a)

研究結(jié)果是否可重復(fù)?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?

非?？煽?。可以從結(jié)果中識(shí)別出器械效果最好的亞組。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中預(yù)先規(guī)定了亞組分析。

4)臨床研究結(jié)果的可推廣性

臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體?

可推廣，因?yàn)橹捞幱诩膊≡缙陔A段的患者反應(yīng)更好。

10.以患者為中心的評(píng)估

器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對(duì)生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?

患者高度重視該治療方法，因?yàn)樗麄儧]有其他治療方案，且該治療方法可以大幅改善他們的生活質(zhì)量。

11.疾病的表征

a)

患病會(huì)給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

疾病非常嚴(yán)重并且會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和記憶力。疾病是慢性且不可治愈的。

12.患者的觀點(diǎn)：

1)患者偏好信息對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮

a)

申報(bào)器械對(duì)患者最重要的受益是什么?

b)

申報(bào)器械對(duì)患者影響最大的風(fēng)險(xiǎn)是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對(duì)于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報(bào)器械可能造成的風(fēng)險(xiǎn)來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對(duì)最大可接受風(fēng)險(xiǎn)和最小可接受受益的觀點(diǎn)，是否改變?cè)械漠a(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險(xiǎn)-受益之間的權(quán)衡？

患者愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闆]有其他治療方案，并且他們的癥狀極其嚴(yán)重。

此類疾病的患者通常愿意冒死亡的風(fēng)險(xiǎn)以改善他們的預(yù)后。

2)患者偏好信息相關(guān)性和可理解性

a)

每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)是否可識(shí)別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會(huì)因疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或其他患者特征而不同?如是，請(qǐng)明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請(qǐng)具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i

不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對(duì)替代療法的承受性如何?

i

不同亞組人群對(duì)替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會(huì)帶來哪些風(fēng)險(xiǎn)？

沒有可用的替代治療方案。

風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制

a)

是否有降低風(fēng)險(xiǎn)的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風(fēng)險(xiǎn)的手段?

為外科醫(yī)生提供培訓(xùn)。

在說明書、標(biāo)簽中聲明該器械對(duì)處于疾病早期階段的患者效果更好。

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場(chǎng)上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報(bào)器械的預(yù)期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會(huì)改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估?

c)

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，是否有理由在上市后考慮進(jìn)一步評(píng)價(jià)以下方面?

i.醫(yī)療器械的長(zhǎng)期性能表現(xiàn)

ii.培訓(xùn)項(xiàng)目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預(yù)計(jì)申報(bào)器械的“真實(shí)世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

該器械是“同類首創(chuàng)”，市場(chǎng)上沒有類似的器械。故沒有關(guān)于其他器械的先驗(yàn)信息可用于推斷本器械的性能。因此，應(yīng)在上市后評(píng)估其長(zhǎng)期性能，包括長(zhǎng)期有效性、長(zhǎng)期不良事件、器械持續(xù)時(shí)間等。

可能會(huì)推薦開展上市后研究。

16.解決臨床需求的新技術(shù)

這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

申報(bào)器械采用了突破性技術(shù)。預(yù)期未來對(duì)于該器械的改進(jìn)可能降低當(dāng)前預(yù)期的器械相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

受益總結(jié)

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

其他因素總結(jié)

處于疾病早期階段的患者獲得受益的機(jī)會(huì)很大。受益包括保護(hù)記憶和提高生活質(zhì)量。患者及其重視該受益。

長(zhǎng)期植入的器械需要外科手術(shù)。

手術(shù)造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)為8%；嚴(yán)重不良事件的概率為1%；非嚴(yán)重不良事件的概率為5%。對(duì)于較年輕的患者來說風(fēng)險(xiǎn)較高，因?yàn)樗麄冃枰诤荛L(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)將該器械置于體內(nèi)。

患者愿意接受該器械的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槿绻餍灯鹦Щ颊邔@得實(shí)質(zhì)性受益，且目前尚無其他替代療法?？梢酝ㄟ^培訓(xùn)外科醫(yī)生和在說明書、標(biāo)簽中加以限制說明的方式降低風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論

可能受益是否大于可能風(fēng)險(xiǎn)？

是的。對(duì)部分患者來說受益大于風(fēng)險(xiǎn)，審評(píng)機(jī)構(gòu)傾向于為愿意接受其風(fēng)險(xiǎn)以換取其受益的患者提供接受該治療的機(jī)會(huì)。目前沒有其他替代治療方案，該器械預(yù)期用于治療某種嚴(yán)重疾病，且患者可能能夠顯著改善其生活質(zhì)量并維持記憶。因?yàn)槭芤婢薮笄夷軌蚋纳粕?，患者愿意承?dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，甚至包括較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管與該器械相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)很高，但可以通過培訓(xùn)外科醫(yī)生和在說明書、標(biāo)簽中加以限制說明的方式來降低風(fēng)險(xiǎn)。另外，該療法為創(chuàng)新療法，市場(chǎng)上沒有其他類似的替代療法?？v使其風(fēng)險(xiǎn)高，但考慮到可能的顯著受益且風(fēng)險(xiǎn)可被降低，仍認(rèn)為其受益高于風(fēng)險(xiǎn)。最后，預(yù)期隨著日后產(chǎn)品技術(shù)和手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)，該器械的不良事件率能夠有所下降。

示例3

申報(bào)產(chǎn)品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項(xiàng)血清學(xué)檢測(cè)試驗(yàn)，可以將乳房X線鉬靶檢查結(jié)果為BI-RADS

4級(jí)的患者分為兩組，即低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)組和其它組。對(duì)低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)組，醫(yī)生將建議等待數(shù)月后再進(jìn)行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發(fā)癥；而對(duì)其它組的BI-RADS

4級(jí)患者，則依照現(xiàn)行的診療規(guī)范建議其接受乳腺活檢。對(duì)于該體外診斷器械擬申請(qǐng)的預(yù)期用途為：

該體外診斷試驗(yàn)可測(cè)量10種肽分析物，并產(chǎn)生單一的定性結(jié)果。該檢測(cè)預(yù)期用于經(jīng)乳房X線照相術(shù)認(rèn)定乳腺病灶為BI-RADS

4級(jí)的40歲或以上的女性，以便幫助醫(yī)生決定是否建議進(jìn)行乳腺活檢。

陰性檢查結(jié)果（低風(fēng)險(xiǎn)）：不建議立即進(jìn)行乳腺活檢，等待數(shù)月再進(jìn)行隨訪檢查。

陽性檢查結(jié)果（高風(fēng)險(xiǎn)）：建議立即進(jìn)行乳腺活檢。

對(duì)預(yù)期適用人群進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果（包括所有受試者的活檢結(jié)果）為：

乳腺活檢

惡性

良性

血清學(xué)檢測(cè)試驗(yàn)

陽性

172

陰性

225

228

300

400

靈敏度＝97%（97/100），95%

雙側(cè)置信區(qū)間：91.5%至99.0%

特異度＝75%

(225/300)，95%

雙側(cè)置信區(qū)間：69.8%至79.6%

患病率=25%

(100/400)

陰性預(yù)測(cè)值（NPV）=98.7%

(225/228)

陽性預(yù)測(cè)值（PPV）=56.4%

(97/172)

受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測(cè)結(jié)果顯示低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的受試者避免了因立即進(jìn)行乳腺活檢所引起的可能并發(fā)癥。

風(fēng)險(xiǎn)：在血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風(fēng)險(xiǎn)在于對(duì)部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS

4級(jí)患者未能及時(shí)進(jìn)行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對(duì)于該風(fēng)險(xiǎn)，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS

4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因?yàn)椋篴）通常不建議BI-RADS

3級(jí)患者立即進(jìn)行活檢（相反，建議患者等待數(shù)月再進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)）；b）BI-RADS

3級(jí)患者中，乳腺癌的預(yù)期患病率為2%。從臨床研究中可測(cè)量的受益-風(fēng)險(xiǎn)比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS

4級(jí)受試者中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)低于BI-RADS

3級(jí)患者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。

其他因素：

不確定性：根據(jù)觀察到的研究結(jié)果所計(jì)算的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間通常存在不確定性。

與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發(fā)癥所帶來的臨床影響并不會(huì)左右獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。也就是說，受益類型并不一定與風(fēng)險(xiǎn)類型相對(duì)應(yīng)。

不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS

4級(jí)的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS

3級(jí)的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對(duì)于潛在風(fēng)險(xiǎn)/危害的程度存在不確定性。

檢測(cè)結(jié)果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS

4級(jí)患者將不會(huì)接受已有的良性疾病的組織病理學(xué)評(píng)估。

患者的觀點(diǎn)：患者通常對(duì)延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點(diǎn)需要在患者權(quán)衡避免與活檢相關(guān)的并發(fā)癥的價(jià)值時(shí)予以考慮。

可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項(xiàng)新測(cè)試的預(yù)期用途。

降低風(fēng)險(xiǎn)：檢測(cè)結(jié)果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和檢查。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：申請(qǐng)人合理地定義了受益和風(fēng)險(xiǎn)的類別和可能性。提出了與該檢測(cè)的性能參數(shù)相一致的針對(duì)可接受風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)踐指南。未能提供權(quán)衡不同類型獲受益與風(fēng)險(xiǎn)的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風(fēng)險(xiǎn)比?？紤]到受益的不確定性以及潛在的顯著風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)極少數(shù)患者），該器械可能暫時(shí)不會(huì)予以批準(zhǔn)，但在作出最終決定前很可能會(huì)提交專家委員會(huì)討論。

假設(shè)示例3的工作表

因素

考慮的主要問題

評(píng)價(jià)記錄

器械受益的評(píng)估

1.受益的類型

a)

評(píng)價(jià)了哪些主要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)?

b)

評(píng)價(jià)了哪些次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)?

c)

患者如何看待受益價(jià)值？

注：從臨床試驗(yàn)資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質(zhì)量、輔助功能恢復(fù)，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

避免乳腺活組織檢查引起的發(fā)病。

2.受益的大小

a)

對(duì)于所評(píng)價(jià)的每個(gè)主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)或替代終點(diǎn)：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

避免與乳腺活組織檢查有關(guān)的不便、疼痛和并發(fā)癥。

3.受益的概率

a)

這項(xiàng)研究是否能夠預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)受益?

b)

預(yù)期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對(duì)于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總?cè)丝诘男〔糠质芤?，這些患者如何看待受益價(jià)值？

在預(yù)期使用人群中約57%（228/400）。

4.受益的持續(xù)時(shí)間

a)

如果相關(guān)，治療效果的持續(xù)時(shí)間（包括主要和次要終點(diǎn)）是否能夠確定？如是，請(qǐng)明確。

b)

受益的持續(xù)時(shí)間對(duì)于患者是否有價(jià)值?

可變的?？赡苁情L(zhǎng)期的（終身不需要活組織檢查），或者可能僅持續(xù)到隨訪檢查提示進(jìn)行活組織檢查。

器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

5.不良事件（事件和后果）的嚴(yán)重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?

某些通過活組織檢查可檢測(cè)到的乳腺癌患者在隨訪檢查之前可能不會(huì)檢測(cè)/治療乳腺癌（假設(shè)發(fā)生隨訪檢查）。

2)器械相關(guān)的一般不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關(guān)的一般不良事件?

未能對(duì)本應(yīng)在活組織檢查中檢測(cè)到的非惡性疾病進(jìn)行特征描述。

3)使用中的并發(fā)癥

患者會(huì)面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

N/A

6.不良事件的概率

a)

在預(yù)期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個(gè)不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預(yù)期中，評(píng)估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請(qǐng)明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時(shí)，患者是否愿意接受可能的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?

最嚴(yán)重的有害事件發(fā)生在約1%（3/400）的預(yù)期使用人群中。在檢查呈陰性的受試者中的發(fā)生率略超過1%（3/228）。

7.不良事件的持續(xù)時(shí)間

a)

不良事件會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對(duì)不良事件，應(yīng)采取什么樣的應(yīng)對(duì)措施？

如果未檢測(cè)到可治療的/可治愈的乳腺癌，時(shí)間可能是終身的。

8.假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)

a)

假陽性結(jié)果的后果是什么?

b)

假陰性結(jié)果的后果是什么?

c)

這是相關(guān)疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

見上文。

評(píng)估器械可能受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

9.不確定性：

1)臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS

4的患者中未檢測(cè)到的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS

3的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，可能風(fēng)險(xiǎn)/危害的程度存在不確定性。

2)臨床研究實(shí)施質(zhì)量

a)

臨床試驗(yàn)是如何設(shè)計(jì)，實(shí)施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

好。

3)臨床研究結(jié)果分析的可靠性

a)

研究結(jié)果是否可重復(fù)?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結(jié)果的其他臨床研究?

合理可靠。

4)臨床研究結(jié)果的可推廣性

臨床研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于一般人群，還是僅適用于個(gè)別的、特定的群體?

與未檢測(cè)到一個(gè)本可通過活組織檢查檢測(cè)到的癌癥的臨床影響相比，患者對(duì)避免活組織檢查發(fā)病的重視程度未知。

10.以患者為中心的評(píng)估

器械受益和風(fēng)險(xiǎn)是否包括對(duì)生活質(zhì)量造成的影響（與健康相關(guān)）?

患者對(duì)受益和風(fēng)險(xiǎn)的重視程度各不相同?；颊咴谑盏紹I-RADS

3的結(jié)果后選擇不接受活組織檢查的相關(guān)信息可能有幫助。

11.疾病的表征

a)

患病會(huì)給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

疾病非常嚴(yán)重并且會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情況下可能是致命的。

12.患者的觀點(diǎn)：

1)患者偏好信息對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益的考慮

a)

申報(bào)器械對(duì)患者最重要的受益是什么?

b)

申報(bào)器械對(duì)患者影響最大的風(fēng)險(xiǎn)是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對(duì)于該治療結(jié)果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報(bào)器械可能造成的風(fēng)險(xiǎn)來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對(duì)最大可接受風(fēng)險(xiǎn)和最小可接受受益的觀點(diǎn)，是否改變?cè)械漠a(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或缺乏替代療法的因素后，接受風(fēng)險(xiǎn)-受益之間的權(quán)衡？

患者對(duì)推遲乳腺癌的診斷和治療的接受能力通常較低。這一點(diǎn)需要與患者對(duì)避免活組織檢查引起發(fā)病的重視程度進(jìn)行權(quán)衡。

2)患者偏好信息相關(guān)性和可理解性

a)

每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)是否可識(shí)別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會(huì)因疾病的嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性或其他患者特征而不同?如是，請(qǐng)明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預(yù)期患者?如果沒有，請(qǐng)具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對(duì)替代療法的承受性如何?

i不同亞組人群對(duì)替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會(huì)帶來哪些風(fēng)險(xiǎn)？

無替代治療方案或診斷可用于擬定的預(yù)期用途。

風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)癥限制

a)

是否有降低風(fēng)險(xiǎn)的手段（包括將適應(yīng)癥限制在受益大于風(fēng)險(xiǎn)的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽，組織培訓(xùn)，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風(fēng)險(xiǎn)的手段?

無替代治療方案或診斷可用于擬定的預(yù)期用途。

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場(chǎng)上是否還有其他類似適應(yīng)癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報(bào)器械的預(yù)期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會(huì)改變已上市同類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估?

c)

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，是否有理由在上市后考慮進(jìn)一步評(píng)價(jià)以下方面?

i.醫(yī)療器械的長(zhǎng)期性能表現(xiàn)

ii.培訓(xùn)項(xiàng)目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預(yù)計(jì)申報(bào)器械的“真實(shí)世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

如果確定器械是可批準(zhǔn)的，則可能需要補(bǔ)充（上市后）信息，以詳細(xì)說明對(duì)不確定因素的理解以及患者的風(fēng)險(xiǎn)承受能力及對(duì)受益的觀點(diǎn)。

16.解決臨床需求的新技術(shù)

這個(gè)器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

此技術(shù)非最新的。

受益總結(jié)

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

其他因素總結(jié)

在此案例中的受益是避免絕大部分BIRADS

4患者出現(xiàn)與活組織檢查有關(guān)的發(fā)病。

約有1%的被測(cè)患者（略高于1%的測(cè)試結(jié)果呈陰性的患者）延遲了乳腺癌的檢測(cè)/治療。

在當(dāng)前的實(shí)踐中，約2%的乳房X線照相術(shù)結(jié)果異常的患者（即BI-RADS

3），由于活組織檢查的推遲，在隨訪檢查之前可能檢測(cè)不到乳腺癌。

結(jié)論

可能受益是否大于可能風(fēng)險(xiǎn)？

合理地定義了受益和風(fēng)險(xiǎn)的種類和可能性。提出了針對(duì)可接受風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)踐參考，其與檢查出的性能特征一致。未直接說明不同類型的受益與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)重，需要其他信息以確定二者的權(quán)衡是否可接受?？紤]到受益的不確定性和（極少數(shù)患者）風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)質(zhì)性，該器械可能會(huì)被決定不予批準(zhǔn)。

附錄C

基于受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)例

冠狀動(dòng)脈狹窄是否導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學(xué)意義，是臨床上是否對(duì)狹窄進(jìn)行血運(yùn)重建的主要依據(jù)。已有大量的臨床研究證明冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估比冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)評(píng)估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動(dòng)脈病變血管功能學(xué)評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，為臨床常規(guī)利用冠狀動(dòng)脈造影影像判斷冠狀動(dòng)脈狹窄是否具有功能學(xué)意義提供了優(yōu)效的無創(chuàng)評(píng)估方法。

（一）受益評(píng)估

綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗(yàn)研究，產(chǎn)品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性可控，分析結(jié)果的一致性非劣效于金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估結(jié)果，診斷性能優(yōu)效于臨床常規(guī)評(píng)估結(jié)果。

產(chǎn)品簡(jiǎn)化了現(xiàn)階段臨床中冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的方法，提高了評(píng)估的安全性。產(chǎn)品采用無創(chuàng)分析方法，在臨床應(yīng)用中對(duì)患者沒有額外創(chuàng)傷，在臨床操作中不需要使用壓力導(dǎo)絲，避免了可能在遠(yuǎn)端誘發(fā)斑塊破裂、損傷血管的風(fēng)險(xiǎn)；無需使用微循環(huán)擴(kuò)張藥，避免誘發(fā)充血給患者帶來的副作用。產(chǎn)品解除了無法在哮喘、嚴(yán)重高血壓以及二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯患者中進(jìn)行冠狀動(dòng)脈病變血管功能學(xué)評(píng)價(jià)的限制。另外，產(chǎn)品可節(jié)省冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的時(shí)間。

（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.假陽性和假陰性分析結(jié)果導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)

部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陽性，患者可能接受不必要的血運(yùn)重建治療。由于影響因素較多，冠狀動(dòng)脈病變血管功能學(xué)評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)方法的陽性率偏高，導(dǎo)致分析結(jié)果可能出現(xiàn)假陽性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結(jié)果為陽性，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運(yùn)重建或采取強(qiáng)化藥物治療，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。

部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陰性，延遲介入治療手術(shù)可能會(huì)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動(dòng)脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫(yī)生可以綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運(yùn)重建治療或者進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)方法評(píng)估，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.冠狀動(dòng)脈造影質(zhì)量不佳和分析操作不規(guī)范導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)

冠狀動(dòng)脈造影質(zhì)量不佳或者分析人員分析不規(guī)范均會(huì)增加分析結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)冠狀動(dòng)脈造影醫(yī)生進(jìn)行造影采集規(guī)范化培訓(xùn)以及對(duì)分析人員進(jìn)行分析規(guī)范化培訓(xùn)，可控制風(fēng)險(xiǎn)。

（三）其他因素

1.不確定性

產(chǎn)品分析結(jié)果指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)的長(zhǎng)期臨床效果，需要在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息，設(shè)計(jì)臨床終點(diǎn)或者患者終點(diǎn)為觀察目標(biāo)的臨床研究來分析

QFR

指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)的長(zhǎng)期臨床效果。

（四）受益-風(fēng)險(xiǎn)的確定

患有哮喘、嚴(yán)重高血壓、二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或者其他無法采用金標(biāo)準(zhǔn)方法的適應(yīng)癥患者，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的容忍度較高，使用無創(chuàng)評(píng)估方法會(huì)提供冠狀動(dòng)脈功能性評(píng)估信息，患者可明顯獲得受益。

患有穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛的患者，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的容忍度較低，可以選擇無創(chuàng)評(píng)估方法或者金標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得功能學(xué)評(píng)估。由于患者病情穩(wěn)定，評(píng)估結(jié)果導(dǎo)致即刻血運(yùn)重建或者延遲血運(yùn)重建所帶來的風(fēng)險(xiǎn)較低，而且患者將受益于無創(chuàng)分析結(jié)果，避免了由于微循環(huán)擴(kuò)張藥物帶來的不適，減少診斷時(shí)間和費(fèi)用，綜合考慮患者受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于急性心梗急性期患者，一般需要在對(duì)罪犯病變血管進(jìn)行血運(yùn)重建幾天后，再次進(jìn)行非罪犯病變血管的功能學(xué)評(píng)估。由于無創(chuàng)評(píng)估方法避免了再次進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)，使得患者獲得受益。然而，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估對(duì)急性心?；颊呒毙云诜前胁∽冄艿呐R床指導(dǎo)價(jià)值仍需要臨床研究去探索。

考慮到風(fēng)險(xiǎn)控制措施已明確而且無創(chuàng)評(píng)估方法不是冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的唯一依據(jù)，臨床中還應(yīng)結(jié)合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結(jié)果和臨床醫(yī)生的專業(yè)判斷來綜合評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血管，患者可能接受與金標(biāo)準(zhǔn)方法一致性相近、優(yōu)效于臨床常規(guī)方法、操作更便捷和快速、費(fèi)用更低的新方法。

基于上述內(nèi)容，可做出受益大于風(fēng)險(xiǎn)的決策。

第三篇：一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進(jìn)行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對(duì)輸注過程需避光的藥物而設(shè)計(jì)制造的專用輸液器。注冊(cè)申報(bào)一次性使用避光輸液器產(chǎn)品，需要提交相關(guān)技術(shù)資料。

本指導(dǎo)原則是在注冊(cè)申報(bào)資料滿足常規(guī)一次性使用輸液器基本要求的基礎(chǔ)上，針對(duì)一次性使用避光輸液器產(chǎn)品特點(diǎn)提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。同時(shí)，本指導(dǎo)原則是對(duì)一次性使用避光輸液器注冊(cè)申報(bào)資料的通用要求，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指

—15— 導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料 1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能及規(guī)格型號(hào)劃分說明。

2.與已上市產(chǎn)品比較

一次性使用避光輸液器的結(jié)構(gòu)形式目前主要有：

2.1可避光的管材多層結(jié)構(gòu)，如內(nèi)層為常規(guī)輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。

2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質(zhì)管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。

如果設(shè)計(jì)了其他結(jié)構(gòu)形式的避光輸液器，亦可采用。應(yīng)詳細(xì)說明同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。對(duì)于首創(chuàng)的與已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式不同的產(chǎn)品，需提交產(chǎn)品特性及關(guān)鍵設(shè)計(jì)點(diǎn)的說明。對(duì)于仿制產(chǎn)品，需提交與已上市產(chǎn)品的比較資料，描述本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、貨架有效期等，建議以列表方式列出。

3.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn) — —16品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。

4.原材料

提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。

應(yīng)明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應(yīng)用史，提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對(duì)外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。

5.產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證

對(duì)于一次性使用避光輸液器，由于產(chǎn)品具有避光性能，設(shè)計(jì)驗(yàn)證的重點(diǎn)建議放在產(chǎn)品是否具有避光性能、與產(chǎn)品避光性能相關(guān)的成分與結(jié)構(gòu)是否給人體帶來新的風(fēng)險(xiǎn)上。產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證應(yīng)包括、但不限于以下驗(yàn)證：

5.1 色母粒中各成分應(yīng)和管壁的原材料有很好的相容性。申請(qǐng)人需提交試驗(yàn)數(shù)據(jù)或研究報(bào)告來闡明加入著色劑后對(duì)高分子材料性能的影響，包括物理機(jī)械性能、透明度等。申請(qǐng)人需提交相同材質(zhì)的避光與非避光產(chǎn)品物理性能評(píng)估報(bào)告。通過驗(yàn)證確定著色劑最佳用量。

5.2 產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行溶出物試驗(yàn)，明確產(chǎn)品的溶出物物質(zhì)名稱及溶出量，必要時(shí)需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)于材料中溶出物的分析應(yīng)明確前處理?xiàng)l件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗(yàn)證著

—17— 色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實(shí)驗(yàn)的條件建議至少考慮產(chǎn)品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結(jié)構(gòu)中外層避光劑向內(nèi)層的溶出遷移情況也需經(jīng)過驗(yàn)證。

5.3 應(yīng)驗(yàn)證所宣稱的避光作用，至少應(yīng)包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時(shí)需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chǎn)品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產(chǎn)品的有效避光光譜范圍應(yīng)涵蓋預(yù)期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細(xì)試驗(yàn)方法可參考6.2節(jié)內(nèi)容。

5.4 企業(yè)在提交驗(yàn)證報(bào)告中涉及試驗(yàn)部分的同時(shí)，應(yīng)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。

6.產(chǎn)品的藥物相容性評(píng)價(jià)

避光輸液器與藥物的相容性試驗(yàn)應(yīng)考察輸液器與藥物之間是否會(huì)引起相互的或單方面的遷移和吸附、質(zhì)量的變化以及避光效果。本試驗(yàn)應(yīng)在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進(jìn)行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

避光輸液器與藥物的相容性試驗(yàn)應(yīng)包括一般相容性試驗(yàn)和避光性能試驗(yàn)。

6.1一般性相容性試驗(yàn)（與藥物的相互作用）

6.1.1藥物相容性試驗(yàn)是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實(shí)驗(yàn)研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。

6.1.2一般相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下方面： a)生產(chǎn)所用材料；

b)添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；

— —18c)降解產(chǎn)物；

d)其他成分以及它們?cè)谳斠浩魃系南嗷プ饔茫?e)輸液器的性能和特點(diǎn)； f)藥物與輸液器的相互作用； g)試驗(yàn)用藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。6.1.3一般相容性試驗(yàn)的要求： a）藥物試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)考察藥物通過避光輸液器前后質(zhì)量的變化情況和輸液器對(duì)藥物的吸附作用。

(1)建議選擇預(yù)期擬輸注的藥物分別進(jìn)行研究。試驗(yàn)用藥物溶液的濃度應(yīng)采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時(shí)間。按照試驗(yàn)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標(biāo)，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質(zhì)量變化。

(2)藥物吸附試驗(yàn)應(yīng)考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內(nèi)的藥物溶液在不同時(shí)間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進(jìn)行對(duì)比。

b）添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移

除使用第a）款中藥物進(jìn)行試驗(yàn)外，還應(yīng)選用酸、堿以及低極性溶液進(jìn)行試驗(yàn)，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實(shí)際使用狀況，經(jīng)過一定的時(shí)間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測(cè)定方法測(cè)定樣品中添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況；測(cè)定方法需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。同時(shí)考察模擬臨床使用的藥物溶液

—19— 中的添加劑的溶出和遷移情況。

c)溫度

由于物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通?？紤]在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證過的方法進(jìn)行。

d)樣本

應(yīng)選用不少于三批的輸液器進(jìn)行試驗(yàn)。

6.1.4一般相容性試驗(yàn)應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵(lì)研究者開展新的研究。

6.2 避光性能試驗(yàn)

6.2.1避光性能試驗(yàn)是研究避光輸液器對(duì)有避光輸注要求藥物的保護(hù)作用和影響。

6.2.2避光性能試驗(yàn)應(yīng)考慮以下方面： a)著色劑的遮光機(jī)理； b)光敏藥物的光降解特性； c)藥物在避光輸液器內(nèi)停留時(shí)間； d)避光輸液器的容積；

e)避光物質(zhì)的組成和化學(xué)成分； f)避光物質(zhì)在最終產(chǎn)品中的比例；

g)避光輸液器性能的改變:參照產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，考察藥物經(jīng)過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。

6.2.3避光試驗(yàn)的要求：

— —20a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證的方法）測(cè)定避光輸液器對(duì)光線的阻隔范圍，從而推斷產(chǎn)品的避光范圍，避光輸液器應(yīng)能在盡可能寬的波長(zhǎng)范圍內(nèi)對(duì)光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內(nèi)。

b)避光物質(zhì)的溶出和脫落:避光物質(zhì)的溶出和脫落試驗(yàn)可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進(jìn)行。若企業(yè)采用其他方法測(cè)定避光物質(zhì)的溶出和脫落，應(yīng)對(duì)方法的科學(xué)適用性進(jìn)行論證。避光/遮光物質(zhì)溶出試驗(yàn)應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行，通過采用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法（如比色或重量法等，應(yīng)該進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證）測(cè)定溶出物含量；采用適當(dāng)?shù)臏y(cè)定方法（測(cè)定方法需要經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證）考察不同溶劑中避光物質(zhì)的脫落情況。

c)光源的選擇:照度或輻照量應(yīng)能量化，光源的波長(zhǎng)范圍應(yīng)與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。

d)試驗(yàn)時(shí)間周期:應(yīng)有足夠的試驗(yàn)時(shí)間，分別考察試驗(yàn)周期內(nèi)和單位時(shí)間輸液器對(duì)藥物的保護(hù)作用、藥物在光的作用下的分解曲線。

e)試驗(yàn)方法:按試驗(yàn)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢測(cè)方法模擬臨床實(shí)際使用狀況檢測(cè)藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標(biāo)的變化。

f)溫度的選擇:考察避光輸液器對(duì)藥物的保護(hù)作用，通?？紤]在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗(yàn)。

g)樣本:應(yīng)選用不少于三批的避光輸液器進(jìn)行試驗(yàn)。

6.2.4 避光性能試驗(yàn)應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵(lì)研究者開展新的研究。

6.3 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估

—21— 6.3.1生產(chǎn)商應(yīng)能詳細(xì)提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

6.3.2應(yīng)選用經(jīng)過有效性驗(yàn)證的產(chǎn)品對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。6.3.3避光輸液器對(duì)于藥物的影響是否在可接受的范圍內(nèi)。6.3.4添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chǎn)物等遷移是否帶給藥物不良影響。

6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對(duì)擬輸注的藥物起到保護(hù)作用。

6.3.6避光物質(zhì)的溶出和脫落是否會(huì)造成臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。7.生產(chǎn)工藝

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。例如：對(duì)于雙層結(jié)構(gòu)的一次性使用避光輸液器要詳細(xì)描述雙層結(jié)構(gòu)的制備工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及可靠性論證。詳細(xì)描述與驗(yàn)證設(shè)計(jì)輸出的參數(shù)如何通過工藝過程保證實(shí)施和符合要求。

8.一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

8.1 物理性能

避光性、脫色，其余應(yīng)符合GB 8368要求 8.2化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。

— —228.3生物性能

生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1對(duì)相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品在人體的最大累積作用時(shí)間，生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。

9.其他性能要求

對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

由于不同產(chǎn)品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產(chǎn)品的避光范圍和避光效果也會(huì)不同，建議申請(qǐng)人依據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品制訂注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)企業(yè)宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)志、運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求。

（三）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時(shí)應(yīng)注意：

1.說明書中應(yīng)客觀描述產(chǎn)品對(duì)波長(zhǎng)范圍的透過率試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2.清楚地標(biāo)明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標(biāo)人群。3.標(biāo)示藥物相容性相關(guān)警示信息。

四、其他需要注意的事項(xiàng)

1.該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械

—23— 實(shí)施細(xì)則（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)械?2009?835號(hào)）進(jìn)行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報(bào)告。帶針產(chǎn)品考核報(bào)告應(yīng)當(dāng)包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證。

2.質(zhì)量跟蹤報(bào)告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗(yàn)、日常檢驗(yàn)及質(zhì)量監(jiān)督抽驗(yàn)情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測(cè)制度及不良事件監(jiān)測(cè)情況報(bào)告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。

五、參考文獻(xiàn)

1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)藥監(jiān)注?2002?239號(hào)）

2.一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函?2011?116號(hào)）

3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA

— —24

第四篇：一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件8：(食藥監(jiān)局2011年03月24日 發(fā)布)一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)一次性輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

臨床治療與診斷時(shí)一次性使用，用于將容器內(nèi)的液體通過插入靜脈的針頭或?qū)Ч茌斎牖颊哐艿钠餍导坝糜趯⒁后w注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝臵、三通閥、藥液過濾器等器具。

三、基本要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料

產(chǎn)品的技術(shù)資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的用途、設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗(yàn)證、產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證、產(chǎn)品有效期驗(yàn)證、產(chǎn)品性能要求及依據(jù)。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1．產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)、以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2．與已上市產(chǎn)品比較

申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說明同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。

3．產(chǎn)品命名

產(chǎn)品名稱的命名應(yīng)以發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。產(chǎn)品名稱不得中英文混用。

4．原材料控制

提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。

說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對(duì)外購組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。

對(duì)原材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的驗(yàn)證報(bào)告。

如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)不同批次進(jìn)料，供方都應(yīng)提供符合GB 15593標(biāo)準(zhǔn)4．1和4．2條，YY/T 0242標(biāo)準(zhǔn)4．

1、4．

2、4．3條，YY/T 0114標(biāo)準(zhǔn)3．

1、3．

2、3．3條, YY/T 0031標(biāo)準(zhǔn)4．

1、4．

2、4．3和4．4條要求的出廠檢驗(yàn)報(bào)告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)對(duì)每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗(yàn)。

應(yīng)明確材料中的金屬成分，因?yàn)榻饘俪煞挚赡軙?huì)影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當(dāng)材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時(shí)，申報(bào)企業(yè)應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗(yàn)證資料。

應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物（如：色料添加劑、標(biāo)記物、不透射線的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報(bào)告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測(cè)DEHP釋放量的測(cè)試液、試驗(yàn)條件、檢測(cè)方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

對(duì)于預(yù)期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報(bào)告，至少應(yīng)包括所申報(bào)的器具對(duì)所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)論。同時(shí)，提交國(guó)內(nèi)外關(guān)于所申報(bào)器具對(duì)藥物吸附情況的綜述報(bào)告。

對(duì)于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

5．生產(chǎn)工藝

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。

6．產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。

7．產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB18279或GB18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達(dá)到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性。

8．產(chǎn)品穩(wěn)定性要求（有效期驗(yàn)證）

包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。對(duì)首次注冊(cè)未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊(cè)的資料中應(yīng)提交實(shí)時(shí)老化研究資料以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩(wěn)定性。

9．一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：（1）物理性能

注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長(zhǎng)度、容量等）、潤(rùn)滑劑（用量/cm2）、標(biāo)尺、標(biāo)尺的刻度容量線、標(biāo)尺的計(jì)量數(shù)字、標(biāo)尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動(dòng)性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構(gòu)型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護(hù)套等。

輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長(zhǎng)度、容量）、預(yù)充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強(qiáng)度、透明度、穿刺無落屑、管路長(zhǎng)度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤(rùn)滑劑、輸液針構(gòu)型、穿刺力、色標(biāo)、保護(hù)套等。（2）化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。（3）生物性能

生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886．1對(duì)相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對(duì)人體的最大累積作用時(shí)間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。

10．特殊性能要求（1）自毀性能

對(duì)于設(shè)計(jì)為自毀性能的注射類產(chǎn)品，申報(bào)企業(yè)應(yīng)對(duì)其自毀性能予以驗(yàn)證。自毀性能的生效時(shí)間可以因設(shè)計(jì)而不同，主要有以下幾種情況：

①從注射開始時(shí)起，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;②當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量的50%時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;③當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復(fù)使用。

（2）無針輸注系統(tǒng)

無針輸注系統(tǒng)可能會(huì)增加患者感染微生物的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楫a(chǎn)品的設(shè)計(jì)有可能導(dǎo)致微生物進(jìn)入無菌的液體通路。企業(yè)應(yīng)對(duì)此開展研究，對(duì)這類器械進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)模擬臨床上重復(fù)多次使用的情況。

應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、留臵期限也不相同，申報(bào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)來制定適合所申報(bào)產(chǎn)品的試驗(yàn)方法，在制定試驗(yàn)方案的過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容： ①試驗(yàn)步驟；

②試驗(yàn)用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細(xì)菌和2種革蘭氏陽性細(xì)菌，至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細(xì)菌和1種革蘭氏陽性細(xì)菌，所選擇用于試驗(yàn)的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布）進(jìn)行選擇；

③試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；

④微生物接種方法； ⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟； ⑥時(shí)間和微生物培養(yǎng)程序；

⑦試驗(yàn)用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗(yàn)環(huán)境，試驗(yàn)過程中使用的陽性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對(duì)照（未接種細(xì)菌的器械）；

⑧試驗(yàn)樣本大??；

⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗(yàn)證（運(yùn)用微生物學(xué)技術(shù)）。

（3）防針刺設(shè)計(jì)

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應(yīng)用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。（4）其他特殊性能

對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。無論是首次注冊(cè)還是重新注冊(cè)，都應(yīng)提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

產(chǎn)品首次注冊(cè)時(shí)，企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)，企業(yè)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行評(píng)審，并形成總結(jié)報(bào)告。當(dāng)原材料、原材料供方、關(guān)鍵工藝、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等方面的變化，如果有先前沒有認(rèn)識(shí)的危害或危害處境出現(xiàn)，或已估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)評(píng)價(jià)不再是可接受的，應(yīng)重新提供以下1、2、3、4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)管理資料并形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息： 1．可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題。

2．產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

企業(yè)應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時(shí)，至少應(yīng)有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害 如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險(xiǎn)。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評(píng)價(jià)（按GB/T16886．1規(guī)定進(jìn)行）等。可抽提物不僅僅是水的抽提物，還應(yīng)包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應(yīng)對(duì)使用DEHP進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。

②用于藥物輸注的器材還應(yīng)排除由于器具對(duì)藥物的吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足對(duì)治療的影響。

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應(yīng)、斷針、漏液、功能失效、標(biāo)識(shí)不清等。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：

①熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意兩點(diǎn)：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應(yīng)。因此，不能以單純檢測(cè)內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗(yàn)的方法來及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。

②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。③工藝用水。④添加劑。

（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害 如包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。（4）滅菌過程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。

（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害

如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動(dòng)其防針刺裝臵等。

3．產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

估計(jì)每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)照風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則做出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

4．風(fēng)險(xiǎn)控制措施及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

描述每一不可接受的風(fēng)險(xiǎn)所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的方案及相關(guān)文檔（如：設(shè)計(jì)圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。（許多標(biāo)準(zhǔn)闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護(hù)措施和安全性信息，對(duì)于那些采用了相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，可以認(rèn)為相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。）

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

直接采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)應(yīng)提供所申報(bào)產(chǎn)品采納國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即可保證產(chǎn)品安全、有效的聲明及承擔(dān)上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明，同時(shí)提交有關(guān)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的說明。

企業(yè)也可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖、產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)志、運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋所有產(chǎn)品的組件、材料，一一對(duì)應(yīng)關(guān)系明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

（四）產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)

注冊(cè)檢測(cè)資料應(yīng)包括注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告及相關(guān)的說明文件。注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項(xiàng)目?jī)?yōu)先委托具有受檢目錄的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。此外還應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：

1．典型樣品的選擇

所檢測(cè)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。其中使用不同原材料的產(chǎn)品均須分別檢測(cè)；相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測(cè)結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品，如果每個(gè)規(guī)格都不能代替其他規(guī)格產(chǎn)品，則需要分別單獨(dú)檢測(cè)；一次性使用注射器檢測(cè)最大、中、最小規(guī)格產(chǎn)品，至少一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品為全部性能；對(duì)于輸注泵產(chǎn)品應(yīng)檢測(cè)不同給液參數(shù)。

2．生物學(xué)評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886．1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》,建議根據(jù)器械不同的接觸時(shí)間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗(yàn)方法。符合國(guó)食藥監(jiān)械?2007?345號(hào)和國(guó)食藥監(jiān)械?2008?409號(hào)文件的應(yīng)提交相關(guān)的證明文件。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

對(duì)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（局令第5號(hào)）提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告及倫理委員會(huì)批件，同時(shí)，應(yīng)提交臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面：

1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

如隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、目標(biāo)值法的單組設(shè)計(jì)等。

2．比較的類型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，并說明選擇的依據(jù)。3．樣本量確定依據(jù)

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的計(jì)算公式及其出處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗(yàn)（又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)]；（3）允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率?（?通常不超過0．05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率?（?通常不超過0．2，1-?被稱為檢驗(yàn)效能）；（4）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對(duì)于非劣效和等效性試驗(yàn)，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化。

對(duì)于具有防針刺功能的產(chǎn)品和無針輸注系統(tǒng)，計(jì)算樣本量時(shí)應(yīng)主要從安全性角度考慮?？刹捎脝谓M目標(biāo)值法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過臨床試驗(yàn)證明研究受試產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率低于臨床允許的最高水平。

對(duì)于微量給液的輸注器具，計(jì)算樣本量時(shí)應(yīng)主要從有效性角度考慮。可采用隨機(jī)對(duì)照的非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過臨床試驗(yàn)證明受試產(chǎn)品的有效性，與同類已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同。

4．統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計(jì)算。（1）描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。（2）基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)于按照單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，基線統(tǒng)計(jì)按照上述描述性分析方法進(jìn)行；對(duì)于按照隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗(yàn)。（3）療效指標(biāo)分析

單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)不良事件的發(fā)生率，需給出發(fā)生率及其95%可信區(qū)間的估計(jì)；其余終點(diǎn)指標(biāo)將按照描述性分析方法進(jìn)行。

隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗(yàn)，需給出試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點(diǎn)指標(biāo)將參照基線分析進(jìn)行。（4）安全性評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

5．試驗(yàn)樣品的信息

應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）、使用方法、輸注的藥物等信息。

6．試驗(yàn)對(duì)象的選擇

詳細(xì)說明試驗(yàn)對(duì)象的范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組的設(shè)臵情況。

7．試驗(yàn)時(shí)間

應(yīng)說明臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、間隔和次數(shù)及其確定的理由。8．評(píng)價(jià)指標(biāo)

明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和禁忌癥）指標(biāo)和有效性（針對(duì)受試產(chǎn)品的特性確定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）指標(biāo)，對(duì)不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。

9．其他

明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時(shí)提供新產(chǎn)品臨床前研究資料，如材料質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（局令第10號(hào)）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時(shí)應(yīng)注意：

1．清楚地標(biāo)明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標(biāo)人群。2．正確書寫產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、性能結(jié)構(gòu)。同時(shí)應(yīng)列出產(chǎn)品的主要技術(shù)參數(shù)，如產(chǎn)品尺寸（長(zhǎng)度、內(nèi)徑、外徑、容積等）、滴數(shù)/ml、預(yù)充容量、過濾器的過濾介質(zhì)孔徑、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖（輸注泵產(chǎn)品）、能承受的壓力值。

3．詳細(xì)描述產(chǎn)品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步驟，尤其是對(duì)產(chǎn)品的特殊使用性能，如自毀、防針刺等性能的激活方法應(yīng)有詳細(xì)的說明；

（2）對(duì)于無針輸注系統(tǒng)，說明書中應(yīng)給出臨床使用中推薦的消毒操作程序，且推薦的消毒操作程序應(yīng)與微生物侵入試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情況的指導(dǎo)（如家庭使用時(shí)）；

（4）推薦的更換靜脈輸注器具或無針接入器械的頻率；（5）用于輸注脂肪乳、血液和血制品時(shí)的持續(xù)使用時(shí)間和更換頻率；

（6）每次使用時(shí)更換無菌保護(hù)帽的指南（僅適用無針輸注器械），若有保持保護(hù)帽無菌的方法則除外；（7）使用過的器械如何丟棄的指導(dǎo)；

（8）對(duì)輸注的環(huán)境或輸注藥物是否有特殊限制的說明（如環(huán)境溫度、壓力、液體粘度等）。

可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強(qiáng)對(duì)使用方法的理解。

4．明確產(chǎn)品滅菌方法及有效期。產(chǎn)品無菌、無熱原的文字說明或圖示。

5．警示和注意事項(xiàng)

（1）說明書中明確標(biāo)示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)生或護(hù)理人員使用”或類似的警示性語言。

（2）針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)，如胰島素注射器應(yīng)注明僅能注射相應(yīng)濃度的胰島素，對(duì)含有天然橡膠的產(chǎn)品應(yīng)注明對(duì)天然橡膠過敏者禁用。

（3）對(duì)配套使用的產(chǎn)品應(yīng)寫明相關(guān)配套產(chǎn)品的警示信息,如寫明胰島素筆、采血筆 “僅供個(gè)人專用，須一人一筆，不得多人共用”。（4）明確禁止使用的范圍，如標(biāo)明禁止用于高壓輸注系統(tǒng)。（5）藥物相容性信息應(yīng)寫明以下信息： ①企業(yè)已研究藥物的相容性信息；

②“企業(yè)未作其他藥物的相容性試驗(yàn)，用本產(chǎn)品輸注其他藥物時(shí)的相容性信息是未知的”；

③“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。6．可能發(fā)生的不良反應(yīng)與處理方法。

7．以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的產(chǎn)品，產(chǎn)品說明書中應(yīng)有以下內(nèi)容：

（1）明確標(biāo)識(shí)該產(chǎn)品含有DEHP；（2）警示信息寫明以下內(nèi)容： ① DEHP的相關(guān)毒性；

②“本產(chǎn)品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”； ③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產(chǎn)品輸注藥物”。

四、其他需要注意的事項(xiàng)

（一）企業(yè)在遞交申報(bào)資料前應(yīng)對(duì)申報(bào)資料的內(nèi)容認(rèn)真復(fù)核，所有申報(bào)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)前后一致，如申請(qǐng)表、標(biāo)準(zhǔn)、說明書中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號(hào)、適用范圍應(yīng)當(dāng)一致。申報(bào)資料中各項(xiàng)目間使用明顯的標(biāo)志區(qū)分，并裝訂成冊(cè)。申報(bào)的各項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)完整、清楚，不得涂改。申報(bào)資料的復(fù)印件應(yīng)當(dāng)完整、清晰，并與原件完全一致。申報(bào)資料的數(shù)據(jù)應(yīng)可靠、用語規(guī)范、翻譯準(zhǔn)確。申報(bào)資料中的研究報(bào)告必須詳細(xì)描述研究目的、研究條件、所用設(shè)備、對(duì)照、試驗(yàn)方法、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和討論。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將所有研究資料妥善保管并歸檔。對(duì)于申報(bào)資料中引用的參考文獻(xiàn)、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，企業(yè)應(yīng)提交這些資料的原文或復(fù)印件。

（二）該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行有效法規(guī)（如：《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）》等）進(jìn)行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報(bào)告。如有外購組件，須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證。

（三）質(zhì)量跟蹤報(bào)告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗(yàn)、日常檢驗(yàn)及質(zhì)量監(jiān)督抽驗(yàn)情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測(cè)制度及不良事件監(jiān)測(cè)情況報(bào)告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。

五、名詞解釋

1．無針輸注系統(tǒng)：無針輸注系統(tǒng)是指設(shè)計(jì)為可以不需針刺而反復(fù)向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械，此系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)液體的單向或雙向流動(dòng)，液體的雙向流動(dòng)允許使用者加藥或回抽液體。

2．防針刺設(shè)計(jì)：指器械的一個(gè)組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設(shè)計(jì)，該功能的激活方式既可以是主動(dòng)的，也可以是被動(dòng)的。

六、參考文獻(xiàn)

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第276號(hào)）2．《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）

3．《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）4．《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）

5．《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)）

6．Intravascular Administration Sets Premarket Notification Submissions［510(k)］；July 11, 2008 CDRH FDA 7．Submissions for Piston Syringes[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 8．Submissions for Hypodermic Single Lumen Needles[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 9．Medical Devices with Sharps Injury Prevention Features；August 9, 2005 CDRH FDA 10．ASTM F1980－07 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Medical Device Packages 11．Submissions for External Infusion Pumps[510(K)]；March，1993 CDRH FDA 12．Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing；May 1，1995 CDRH FDA

第五篇：2016年牙科種植體(系統(tǒng))注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

牙科種植體（系統(tǒng)）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

（2016年修訂版）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科種植體(系統(tǒng))的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科種植體(系統(tǒng))的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)當(dāng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布的《牙科種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的修

訂版。本次修訂按新法規(guī)的要求調(diào)整了原指導(dǎo)原則的順序和條目，沒有對(duì)技術(shù)要求部分進(jìn)行實(shí)質(zhì)性修改；在臨床試驗(yàn)部分增加了臨床評(píng)價(jià)要求路徑；增加了產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t等內(nèi)容。

二、范圍

本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)外科手術(shù)后保留于口腔內(nèi)的牙科種植體（系統(tǒng)）（不適用于刃狀穿骨植入體）。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料 1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。（2）分類編碼：6863（3）產(chǎn)品名稱：根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》命名，并詳細(xì)說明確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)側(cè)重闡述產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、加工工藝、材料的特性、表面處理等關(guān)鍵問題。

產(chǎn)品描述應(yīng)當(dāng)包含器械性能參數(shù)及要求的完整討論，并附該器械詳細(xì)的、帶標(biāo)示的設(shè)計(jì)圖紙。應(yīng)當(dāng)對(duì)器械性能參數(shù)、預(yù)期用途、競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)（和同類產(chǎn)品比較）進(jìn)行討論，應(yīng)當(dāng)有器械特性的詳細(xì)描述。器械特性應(yīng)當(dāng)包括形狀、幾何尺寸及公差、抗旋轉(zhuǎn)性能（如種植體外部/內(nèi)部六角特性）、種植體

軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽）等。對(duì)這些特征的充分研究和討論，有助于解決已確認(rèn)的器械風(fēng)險(xiǎn)及其他附加風(fēng)險(xiǎn)。

3.注冊(cè)單元及型號(hào)規(guī)格（1）注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t為：

①不同材質(zhì)的種植體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。②不同結(jié)構(gòu)的種植體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。③不同表面處理方式的種植體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

④種植體和基臺(tái)應(yīng)按不同注冊(cè)申報(bào)單元申報(bào)。（2）規(guī)格型號(hào)的劃分

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。同一注冊(cè)單元檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢測(cè)。

4.包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申報(bào)企業(yè)可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。提交申報(bào)產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品等同性的對(duì)比資料，同時(shí)列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料 1.原材料控制

應(yīng)當(dāng)說明材料的選擇依據(jù)、材料來源，對(duì)所選用的材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求，材料應(yīng)當(dāng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)外購材料應(yīng)當(dāng)評(píng)估供方資質(zhì)，提供材料的供方名錄。對(duì)所有組件，應(yīng)當(dāng)提供其組成材料的化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、力學(xué)性能和生物學(xué)特性（包括生物相容性）評(píng)價(jià)資料。

材料的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)當(dāng)包括：化學(xué)組成、相對(duì)雜質(zhì)含量及其上限、溶解性及其試驗(yàn)方法、降解性及其試驗(yàn)方法、復(fù)合材料的吸水性及試驗(yàn)方法、金屬材料的耐腐蝕性、電化學(xué)性

能及其測(cè)試方法。

材料的物理性能應(yīng)當(dāng)包含：輻射不透過性、磁性(鐵磁性及非鐵磁性)、表面涂層孔隙參數(shù)(孔徑及分布)、晶體特性。

材料的力學(xué)性能應(yīng)當(dāng)包含：對(duì)金屬材料，要考慮其0.2%非比例拉伸極限強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率、彈性模量；對(duì)陶瓷材料，要考慮其彎曲強(qiáng)度及測(cè)試方法；對(duì)復(fù)合材料，要考慮其彎曲強(qiáng)度及彈性模量。應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格控制措施，以保證種植體及配件材料成分、性能的一致性。

2.生產(chǎn)工藝

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。

3.產(chǎn)品性能研究（1）成品力學(xué)性能

有些成品性能從材料中無法完全反映出來, 例如種植體系統(tǒng)耐疲勞強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度和抗剪切強(qiáng)度、涂層粘結(jié)強(qiáng)度等。應(yīng)當(dāng)提供這些成品特性及性能研究、試驗(yàn)資料。

有的種植體并不使用單獨(dú)的基臺(tái)組件。但是對(duì)有些使用單獨(dú)基臺(tái)組件的種植體，應(yīng)當(dāng)對(duì)種植體/基臺(tái)組裝體進(jìn)行測(cè)

試。

應(yīng)當(dāng)建立試驗(yàn)方法，以確保能測(cè)試種植體、種植體/基臺(tái)系統(tǒng)的抗壓強(qiáng)度和抗剪切強(qiáng)度。測(cè)試條件應(yīng)當(dāng)盡量模擬真實(shí)的口腔環(huán)境，測(cè)試方法參考ISO14801 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。

有涂層的種植體，提供涂層的粘結(jié)強(qiáng)度測(cè)試結(jié)果及檢測(cè)方法。

若器械設(shè)計(jì)及試驗(yàn)部分依從相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)聲明試驗(yàn)遵從何種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)），企業(yè)應(yīng)當(dāng)按所依從的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)完成符合性試驗(yàn)。

（2）種植體對(duì)基臺(tái)的兼容性

如果企業(yè)認(rèn)為已合法上市的某企業(yè)生產(chǎn)的基臺(tái)或種植體與申請(qǐng)上市的基臺(tái)或種植體兼容（可配合使用），應(yīng)當(dāng)進(jìn)行上述種植體（系統(tǒng)）性能測(cè)試以證明其兼容性。

提交種植體申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交與不同型號(hào)種植體相連（配合使用）各種基臺(tái)特性的技術(shù)文件。提交基臺(tái)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交所有不同型號(hào)基臺(tái)的特性技術(shù)文件。在所有的提交材料中，器械特性應(yīng)當(dāng)包括尺寸、形狀以及連接類型。

（3）耐腐蝕試驗(yàn)

若種植體（系統(tǒng)）包含不同種類的金屬組件，并且以前未見相似的用法，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行耐腐蝕試驗(yàn)。耐腐蝕試驗(yàn)在37℃、生理鹽水溶液中進(jìn)行。鈍化及未鈍化的金屬表面均需評(píng)估。應(yīng)當(dāng)通過試驗(yàn)進(jìn)行以下評(píng)估：

①金屬或合金的腐蝕電位；

②異種金屬組裝種植體的耦合電位；

③異種金屬種植體系統(tǒng)的腐蝕率。

（4）表面改性

種植體表面形態(tài)對(duì)種植體與骨組織間的結(jié)合強(qiáng)度有較大的影響。這不但體現(xiàn)在粗糙度大小上，也體現(xiàn)在表面形態(tài)。若對(duì)種植體表面進(jìn)行改性，應(yīng)當(dāng)提供表面改性方法工藝技術(shù)資料并對(duì)其表面特征進(jìn)行表征，包括表面涂層、噴砂、酸蝕及其他表面處理；應(yīng)當(dāng)提供表面處理方法、表面形態(tài)特征與產(chǎn)品安全性、有效性關(guān)系的研究資料。

① 陶瓷涂層

若種植體表面涂層為陶瓷涂層，應(yīng)當(dāng)提供以下信息： 如涂層材料為粉末，需提供用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、粉末的化學(xué)成分及化學(xué)性質(zhì)分析；粉末的X-線衍射圖譜。

涂層信息：涂層制備工藝、后處理工藝及其特點(diǎn)；涂層的平均孔徑、涂層孔隙率以及涂層孔隙參數(shù)的測(cè)試方法和采用標(biāo)準(zhǔn)；種植體表面涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）；涂層厚度和公差及其測(cè)試方法和采用標(biāo)準(zhǔn)；涂層的化學(xué)性質(zhì)分析、涂層中所有晶相的百分比；涂層表面形態(tài)特征；涂層

X-線衍射圖譜；涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗(yàn)方法；涂層粘結(jié)強(qiáng)度及其測(cè)定方法和采用標(biāo)準(zhǔn)。

② 金屬涂層

若種植體表面涂層為金屬涂層，應(yīng)當(dāng)提供以下信息：涂層材料的化學(xué)成分及涂層自身的化學(xué)成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分?jǐn)?shù)、涂層表面形態(tài)特征、涂層中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂層表面化學(xué)性能特征、種植體涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）、涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗(yàn)方法。

③噴砂處理

若對(duì)種植體表面進(jìn)行粗糙化噴砂處理，應(yīng)當(dāng)提供以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學(xué)成分、種植體表面處理方法、是否有噴砂粒子殘留、用于去除噴砂粒子的物質(zhì)的理化特性及其工藝過程、種植體表面分析及種植體表面顯微照片。

④酸蝕處理

若對(duì)種植體表面進(jìn)行酸蝕處理，應(yīng)當(dāng)提供以下信息：種植體表面處理所用酸蝕劑的化學(xué)成分，處理工藝，處理后種植體表面酸蝕層的形態(tài)特征、表面化學(xué)組成分析及分析方法、掃描電鏡照片。應(yīng)當(dāng)控制酸蝕劑的殘留量。

⑤其他處理

若對(duì)種植體表面進(jìn)行其他技術(shù)處理，應(yīng)當(dāng)根據(jù)該處理的特點(diǎn)提供相應(yīng)的技術(shù)資料。

4.生物相容性評(píng)價(jià)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照YY/T 0268和YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。若申報(bào)產(chǎn)品包括組件、配件等，應(yīng)根據(jù)組件或配件與口腔組織的接觸類型和時(shí)間，充分評(píng)價(jià)組件或配件的生物相容性。按照國(guó)際慣例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》或符合美國(guó)ASTM系列標(biāo)準(zhǔn)的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經(jīng)改性處理或僅進(jìn)行了噴砂處理的牙科種植體（系統(tǒng)），可申請(qǐng)豁免進(jìn)行生物相容性檢測(cè)，但應(yīng)當(dāng)提交生物相容性評(píng)價(jià)報(bào)告。

5.滅菌工藝

應(yīng)提交滅菌驗(yàn)證報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

（1）產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性。（2）包裝與滅菌工藝適應(yīng)性。6.有效期

建議進(jìn)行有效期驗(yàn)證來支持企業(yè)確定的產(chǎn)品有效期。穩(wěn)定性研究應(yīng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間產(chǎn)品可正常使用。

7.包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝

驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。

8.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：

①模型選擇的依據(jù)

②研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體的治療參數(shù)的比較。

③實(shí)驗(yàn)方案和方法

若已有同類產(chǎn)品上市，建議選擇同類已上市產(chǎn)品作對(duì)照。

④結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）⑤結(jié)論 9.其他

申請(qǐng)人認(rèn)為在研究中應(yīng)提交的證明產(chǎn)品安全有效所必

需的其他材料。

（三）臨床試驗(yàn)及臨床評(píng)價(jià)資料

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)定》提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、倫理委員會(huì)意見等資料。如提供臨床評(píng)價(jià)資料，應(yīng)根據(jù)已經(jīng)發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）要求提供臨床評(píng)價(jià)資料。

考慮到牙科種植體（系統(tǒng)）臨床試驗(yàn)的特殊性，可不設(shè)置對(duì)照組，而采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來判定是否種植成功，即①臨床檢查種植體無松動(dòng)；②X線片檢查種植體周圍無透光區(qū)，種植體植入術(shù)后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年復(fù)查垂直骨吸收小于0.2mm；③種植后無持續(xù)性和（或）不可逆的癥狀及體征，如疼痛、感染、神經(jīng)過敏、感覺異常及神經(jīng)管損傷等；④修復(fù)后美學(xué)效果滿意。

對(duì)牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床試驗(yàn)，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注并記錄種植體及其基臺(tái)有無破損及松動(dòng)、種植體周圍骨吸收、種植體斷裂、感染情況等不良事件，并且對(duì)所有不能隨訪受試者做出詳細(xì)解釋。牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床試驗(yàn)主要包括以下6個(gè)方面的資料：

1.受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)當(dāng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；原則上，對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)當(dāng)予剔除。臨床試驗(yàn)建議選擇進(jìn)行單冠種植修復(fù)的病例，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)下列因素對(duì)受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗(yàn)組人數(shù)、性別及年齡分布、牙列狀況、咬合情況、牙槽突的骨量和骨質(zhì)、使用輔助材料情況等，并對(duì)前述的重要非試驗(yàn)因素的取值范圍作出明確的規(guī)定。

確定樣本含量的基本原則：應(yīng)當(dāng)給出具體的計(jì)算公式和公式的出處，并根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；（2）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)（若采用單組設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)前本領(lǐng)域內(nèi)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的種植體種植成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)給出主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)值）；（3）擬采取的比較類型；（4）應(yīng)當(dāng)明確給出允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率?（?通常不超過0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率?（?通常不超過0.2，1-?被稱為檢驗(yàn)效能或把握度）；（5）應(yīng)當(dāng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。

各中心參與研究人員應(yīng)當(dāng)接受統(tǒng)一的高標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)培訓(xùn)；對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)有重要影響的試驗(yàn)或指標(biāo)的檢測(cè)應(yīng)當(dāng)由一個(gè)有資質(zhì)的中心試驗(yàn)單位來完成，以最大限度地減弱和消除中心效應(yīng)對(duì)結(jié)果的影響。

2.植入前評(píng)估

臨床方案中植入前評(píng)估應(yīng)當(dāng)包含：受試者的全身狀況、影響試驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況、預(yù)植入的部位、特殊條件下種植體的植入（如IV類骨或上頜竇區(qū)域的種植等）、各種病理狀況（如感染、出血及炎癥等）、對(duì)頜部位的牙齒、口腔衛(wèi)生狀態(tài)、植入部位的骨質(zhì)骨量。

植入前評(píng)估應(yīng)當(dāng)包括種植體植入部位的標(biāo)準(zhǔn)化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及寬度，使用X射線機(jī)拍片評(píng)估種植部位骨狀況，研究期間所拍攝的X-光片/CT片應(yīng)當(dāng)具有可比性。該步驟還可在植入后評(píng)估中應(yīng)用。適合的影像學(xué)檢查結(jié)果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。

3.植入中觀察（1）術(shù)前準(zhǔn)備

應(yīng)當(dāng)記錄患者術(shù)前牙周治療情況、抗生素及漱口液使用情況、局麻患者常規(guī)心電監(jiān)護(hù)等。

（2）術(shù)中觀察項(xiàng)目

應(yīng)當(dāng)觀察并記錄手術(shù)消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖狀態(tài)、種植體類型及基本參數(shù)、種植方式、種植體植入后

初期穩(wěn)定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、種植體植入后位置、軟組織瓣縫合狀態(tài)、手術(shù)中器械使用的順應(yīng)性等。

（3）術(shù)后觀察項(xiàng)目

應(yīng)當(dāng)觀察并記錄術(shù)后的用藥情況，術(shù)后7天、14天傷口愈合情況及術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月X線片觀察種植體愈合情況

等。

4.植入后評(píng)估

臨床方案中植入后評(píng)估應(yīng)當(dāng)包含：（1）臨床及影像學(xué)評(píng)估頻率

應(yīng)當(dāng)說明臨床評(píng)估及影像學(xué)評(píng)估的次數(shù)、頻率。對(duì)于以下6類種植體：①與已上市器械有不同材料組成及設(shè)計(jì)的種植體；②長(zhǎng)度小于7mm 和（或）直徑小于3.25mm的種植體；③角度大于30°的基臺(tái)；④采用了新技術(shù)的種植體；⑤預(yù)期用途有異于同類器械的種植體；⑥表面有涂層的種植體（表面處理方法符合本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求），臨床觀察的時(shí)間點(diǎn)通常為種植修復(fù)完成后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年及3年；除上述以外的種植體，臨床觀察的時(shí)間點(diǎn)通常為種植修復(fù)完成后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年。

（2）植入期各階段的時(shí)間間隔

應(yīng)當(dāng)指明在治療各個(gè)階段之間的時(shí)間間隔（例如：種植體植入后到基臺(tái)植入前；種植體植入后到咬合面受力之前）。隨訪期是從種植體承受咬合力開始，應(yīng)當(dāng)按臨床研究方案中的要求描述咬合負(fù)重(功能性負(fù)重、非功能性負(fù)重或漸進(jìn)性負(fù)重)情況。

（3）研究過程的藥物治療

應(yīng)當(dāng)記錄在臨床研究期間任何可影響研究結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、止痛劑、漱口水之類的用藥情況均需記錄。

（4）影像學(xué)資料

應(yīng)當(dāng)獲取方案中提及的影像學(xué)資料。應(yīng)當(dāng)依據(jù)影像學(xué)資料定量分析牙槽嵴吸收情況；還應(yīng)當(dāng)記錄種植體周圍X-線透射的影像學(xué)證據(jù)。

植入后評(píng)估除上述四項(xiàng)外，臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)還包括：種植體周圍軟組織健康、牙齒及植入體活動(dòng)度、種植體周圍軟組織袋探診深度及術(shù)后并發(fā)癥。

5.不良事件和并發(fā)癥

應(yīng)當(dāng)對(duì)每項(xiàng)不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述并制表，應(yīng)當(dāng)包括如下事件：感染、種植體修復(fù)前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復(fù)后脫落、基臺(tái)螺絲松動(dòng)或折斷、疼痛、感覺異常等與種植體相關(guān)不良事件。應(yīng)當(dāng)提供失去隨訪的受試者數(shù)目、原因及失訪時(shí)間。對(duì)每例不良事件，應(yīng)當(dāng)提供詳細(xì)完備的事件分析報(bào)告。

6.數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)當(dāng)對(duì)所有受試者報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本，將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，記錄統(tǒng)計(jì)分析的方法及結(jié)果。應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，并對(duì)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對(duì)任何變更進(jìn)行解釋。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。在產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中應(yīng)當(dāng)說明所使用的安全風(fēng)險(xiǎn)管理方法及結(jié)果，包括器械特殊設(shè)計(jì)帶來的風(fēng)險(xiǎn)及安全風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果。指導(dǎo)原則確認(rèn)了和種植體、基臺(tái)有關(guān)的一般風(fēng)險(xiǎn)因素及所推薦用以降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。

已確認(rèn)的種植體的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：種植體功能不全或種植失?。ㄋ蓜?dòng)、完整性破壞）、損傷其他牙齒、感染（局部或整體感染，包括細(xì)菌性心內(nèi)膜炎）、術(shù)中損傷、穿孔（竇道、牙槽板）及術(shù)后并發(fā)癥等。已確認(rèn)的種植體基臺(tái)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：基臺(tái)功能不全（基臺(tái)與種植體不兼容）、種植失?。ㄋ蓜?dòng)、完整性破壞）、損傷其他牙齒等。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

1.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)控要求確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求，技術(shù)要求可直接引用或部分采用相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但制定注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)適用條款。對(duì)于不適用項(xiàng)目及產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)予以說明。

2.產(chǎn)品所使用的材料應(yīng)當(dāng)在技術(shù)要求中明確；申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分的說明，應(yīng)盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)當(dāng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。

3.檢測(cè)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。對(duì)多型號(hào)、涉及非全性能檢測(cè)的典型性檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別出具檢測(cè)報(bào)告。符合豁免生物相容性檢測(cè)的，應(yīng)當(dāng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說明。

（六）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）編制產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽。說明書還應(yīng)當(dāng)注意如下事項(xiàng)：

明確產(chǎn)品是否無菌、滅菌方法、有效期。如以非無菌狀態(tài)提供產(chǎn)品，但最終使用時(shí)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)為無菌狀態(tài)，說明書應(yīng)當(dāng)提供滅菌方法和滅菌條件。說明書中產(chǎn)品名稱、英文名稱應(yīng)當(dāng)和申報(bào)名稱、標(biāo)準(zhǔn)名稱相符合。原則上說明書中介紹的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)和申報(bào)產(chǎn)品（包括規(guī)格型號(hào)）、標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定產(chǎn)品具有唯一的對(duì)應(yīng)性，避免使用涵蓋未申報(bào)產(chǎn)品或規(guī)格型號(hào)的所謂大產(chǎn)品說明書備案，只有當(dāng)說明書中所介紹的產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報(bào)產(chǎn)品時(shí)才可以使用“大”產(chǎn)品說明書備案。

說明書不應(yīng)當(dāng)宣示沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)實(shí)事求是地介紹產(chǎn)品的特點(diǎn)。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應(yīng)當(dāng)有產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或提交的注冊(cè)技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”“等”“無毒”“對(duì)人體無害”等含混和絕對(duì)性用詞。明確產(chǎn)

品禁忌癥、使用注意事項(xiàng)和其他應(yīng)該說明的問題。

四、名稱解釋

（一）牙科種植體 dental implant 一類用外科手術(shù)植入頜骨內(nèi)或置于頜骨上，用以固定支持義齒的醫(yī)療器械，可以是穿齦的（種植體的一部分暴露在牙齦外作為基樁）或完全埋置于牙齦下（僅用作支撐可拆卸的牙修復(fù)體）。根據(jù)需要，牙種植體可做成圓柱狀、葉片狀和螺旋狀等多種形態(tài)，可以由金屬、陶瓷、聚合物或天然物質(zhì)等不同材料所構(gòu)成或由前述材料復(fù)合而成。

（二）種植體基臺(tái) implant abutment 基臺(tái)是牙科修復(fù)術(shù)中種植體的輔助器具，在手術(shù)植入種植體后，基臺(tái)也將經(jīng)由手術(shù)長(zhǎng)久附著于該種植體?；_(tái)伸向牙齦外部，構(gòu)成穿牙齦組分，用以固定義齒及其他矯正物（修復(fù)體）。若種植體自身包含完整的穿牙齦部分，則無須使用基臺(tái)。

（三）牙科種植體系統(tǒng) dental implant system 由完整組件組成的器械，也包括臨床和技工室對(duì)種植體的預(yù)備和放置、附屬修復(fù)體的構(gòu)建和插入所需的輔助工具和專用設(shè)備在內(nèi)。（種植體系統(tǒng)能夠表示一種特定的概念、創(chuàng)造或?qū)＠Ｋū仨毜牟考凸ぞ撸靡酝瓿煞N植體部植入和基臺(tái)的組裝。）

（四）涂層 coating

覆蓋或部分覆蓋種植體表面的材料層。

（五）生物相容性 biocompatibility 1.材料能執(zhí)行功能并且在特定應(yīng)用部位宿主能產(chǎn)生適當(dāng)反應(yīng)的能力；

2.能被特定生活環(huán)境所接受，且無不良或不期望的副作用的性質(zhì)。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

5.Guidance for industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous Dental Implant and Endosseous Dental Implant Abutments 6.ISO 10451:2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files 7.ISO/TS 22911:2005 Dentistry-Preclinical

Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods 8.ISO/TR 11175:1993E Dental Implants-Guidelines for Developing Dental Implants 9.YY0315—2008《鈦及鈦合金人工牙種植體》 10.GB13810—2007《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》 11.GB3620.1—2007《鈦及鈦合金牌號(hào)和成分》 12.國(guó)際公認(rèn)的種植體種植成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1986年Albrektsson標(biāo)準(zhǔn)）

13.ISO 14801:2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants

六、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。