第一篇：金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

附件3 金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術 審查指導原則 本指導原則旨在指導和規(guī)范金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報工作，幫助注冊申請人理解和掌握該類產(chǎn)品的原理/機理、結構、主要風險、性能、預期用途等內(nèi)容，用來指導注冊申請人準備和撰寫申報資料。同時也可以用于幫助審評人員把握技術審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術基礎上形成的。因此，相關人員參考時應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

一、適用范圍 本指導原則涵蓋的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)適用于四肢骨折髓內(nèi)固定，主要包括肱骨髓內(nèi)釘、股骨髓內(nèi)釘、脛骨髓內(nèi)釘、關節(jié)融合髓內(nèi)釘?shù)取＝饘偎鑳?nèi)釘系統(tǒng)通常由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9標準中已認可的金屬材料制成。本指導原則不涵蓋特殊設計或個性化定制金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，但適用部分可參照本指導原則。

二、技術審查要點 （一）產(chǎn)品名稱要求 產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）。根據(jù)產(chǎn)品的結構及組成可命名為金屬帶鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）、交鎖髓內(nèi)釘（系統(tǒng)）等。特征詞可包括使用部位、結構特點、插入方式等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成 1.產(chǎn)品結構及組成：金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)主要由髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽組成。鎖定部件可包括螺旋刀片、拉力螺釘、鎖定螺釘。

2.產(chǎn)品型號規(guī)格劃分：應在注冊申報資料綜述資料中提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品的型號劃分應考慮產(chǎn)品的設計特點及適用部位，明確各型號的產(chǎn)品描述，包括明確系統(tǒng)結構特點、主釘結構特點、適用部位、骨折部位、插入方式等信息，其中系統(tǒng)結構特點包括交鎖、帶鎖或者不帶鎖，主釘結構特點包括空心、實心，適用部位包括股骨、脛骨、肱骨等，骨折部位可分為近端、骨干、遠端，插入方式分為順行和逆行。例如股骨順行髓內(nèi)釘、股骨逆行髓內(nèi)釘、股骨干部順行髓內(nèi)釘、股骨近端髓內(nèi)釘?shù)取?/p>

應在注冊申報資料中提供主釘?shù)拈L度、直徑、角度（如適用）、鎖定孔的結構、尺寸及位置；

鎖釘?shù)拈L度、直徑；

封帽的直徑等。明確臨床使用時各組件間的配合關系。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理 髓內(nèi)釘經(jīng)骨遠端或近端置入髓腔內(nèi)，通過髓內(nèi)固定的方式實現(xiàn)骨折斷端固定，其對骨折的固定為應力分散式固定，而非應力遮擋式固定。

（四）注冊單元劃分的原則和實例 注冊單元劃分應符合《注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）的要求。

主要組成材料不同的產(chǎn)品原則上應劃分為不同的注冊單元，作為組合使用的組件可以按同一注冊單元申報，如髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件（包括：鎖釘（或螺栓）、拉力螺釘、螺旋刀片）、封帽等。產(chǎn)品的系統(tǒng)結構特點、固定原理不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元，如帶鎖髓內(nèi)釘或不帶鎖髓內(nèi)釘。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準 包括但不限于以下標準：

GB 4234.1-2017《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》 GB 23102-2008《外科植入物金屬材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》 GB/T 12417.1-2008《無源外科植入物骨接合與關節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》 GB/T 13810-2017《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》 GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》 GB/T 16886.5-2017《醫(yī)療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗》 GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》 GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》 GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》 YY 0341-2009《骨接合用無源外科金屬植入物通用技術條件》 YY 0605.9-2015《外科植入物金屬材料第9部分：鍛造高氮不銹鋼》 YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》 YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》 YY/T 0019.1-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：橫截面為三葉形或V形髓內(nèi)釘》 YY/T 0019.2-2011《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：髓內(nèi)針》 YY/T 0591-2011《骨接合植入物金屬帶鎖髓內(nèi)釘》 YY/T 0727.1-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第1部分：髓內(nèi)釘》 YY/T 0727.2-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：鎖定部件》 YY/T 0727.3-2009《外科植入物金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)第3部分：連接器械及髓腔擴大器直徑的測量》 YY/T 1615-2018《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》 ISO 5832-1《外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼》 ISO 5832-3《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-4釩合金》 ISO 5832-11《外科植入物金屬材料第3部分：鍛造鈦-6鋁-7鈮合金》 上述標準包括了產(chǎn)品適用的相關標準。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點所引用的其他標準。本指導原則中所列標準適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥 產(chǎn)品的適用范圍應與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并應與臨床評價資料結論一致。

適用范圍：該產(chǎn)品適用于四肢骨骨折髓內(nèi)固定。根據(jù)申報產(chǎn)品具體的適用部位應對適用范圍進行細化，明確適用部位。

禁忌癥：

1.髓內(nèi)釘入口處軟組織嚴重損失；

2.感染（髓內(nèi)釘入口處、髓腔、鎖定部件固定處）；

3.小兒的干骺端骨折；

4.多數(shù)關節(jié)內(nèi)骨折；

5.已被證明或懷疑對材料過敏；

6.任何能夠增加固定失敗或術后并發(fā)癥風險的精神或神經(jīng)肌肉性障礙；

7.感染性骨髓炎；

8.髓腔過小或閉塞；

9.其他手術禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的研究要求 1.產(chǎn)品性能研究 應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎。

由于金屬帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)的結構較為復雜，設計驗證要求較多，因此本指導原則著重以金屬帶鎖髓內(nèi)釘為例，介紹相關產(chǎn)品性能研究資料要求，其他髓內(nèi)釘產(chǎn)品可參照相關要求，選擇適用的驗證項目進行驗證。

1.1技術要求性能制定及性能指標的確定依據(jù) 注冊申請人應提供產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明。對于金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，注冊申請人應結合臨床適用部位的解剖結構及置釘方式等，提供關鍵尺寸參數(shù)的確定依據(jù)，如髓內(nèi)釘主釘直徑、長度、鎖定孔的結構及關鍵尺寸，鎖釘?shù)闹睆胶烷L度等。

1.2力學性能要求 1.2.1基本要求 1.2.1.1主釘?shù)撵o態(tài)四點彎曲 試驗用于驗證與髓內(nèi)釘主釘設計和材料有關的彎曲強度和彎曲剛度。注冊申請人可以參考YY/T 0591中的要求開展相關試驗。

應關注該方法的適用性，即該方法特指在沿主體長度（WL≥10×直徑）明確定義了均勻開放或封閉截面工作長度（WL）的帶鎖髓內(nèi)釘，并且其應用于股骨、脛骨、肱骨等骨干全長。

1.2.1.2主釘?shù)撵o態(tài)扭轉試驗 髓內(nèi)釘主釘扭轉剛度會對周圍骨和骨痂內(nèi)的載荷轉移和應力水平有影響，并且會影響骨愈合速率和強度以及骨的長期改建。髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)扭轉試驗用于主釘性能的比較。

1.2.1.3主釘?shù)膹澢谠囼?在正常的骨折愈合過程中，骨折愈合后可產(chǎn)生足夠的力學支撐，從而會降低髓內(nèi)釘?shù)膽λ健６诠侵尾蛔悴⑶已舆t愈合的情況下，骨愈合之前的幾周時間內(nèi)，髓內(nèi)釘工作長度的非支撐區(qū)域可能會產(chǎn)生主應力。此時髓內(nèi)釘?shù)牡脱h(huán)彎曲強度則會變得很重要。髓內(nèi)釘彎曲疲勞試驗則正是用于驗證髓內(nèi)釘主釘?shù)难h(huán)彎曲強度。

1.2.1.4鎖定螺釘彎曲疲勞 在植入人體后，鎖釘會受循環(huán)彎曲力作用。本試驗用于表征帶鎖髓內(nèi)釘鎖釘循環(huán)彎曲疲勞強度。

1.2.1.5基于產(chǎn)品適應癥選擇性能研究 由于髓內(nèi)釘系統(tǒng)在人體中的受力方式及受力水平未知，會受到多種因素如病人活動程度和類型、周圍骨和軟組織的狀態(tài)、骨折類型、病人體重等的影響，因此建議注冊申請人結合產(chǎn)品適用部位、結構設計以及骨折分型等，設計相關力學性能試驗，以論證產(chǎn)品結構設計、尺寸以及材料等性能的合理性。

對于適用于股骨近端骨折（如轉子間骨折、轉子下骨折或者合并骨折等）的帶鎖髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品，需選取結構設計的最差情況，評價拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與髓內(nèi)釘主釘（下稱主釘）連接部位的結構疲勞性能。建議通過包埋介質/模擬骨制成的股骨內(nèi)模型（按照骨折分型制作骨折斷面）/機械鎖定結構將主釘固定在試驗夾具內(nèi)。采用包埋介質固定時，夾具內(nèi)表面需帶有防止包埋介質旋轉的凹槽設計，使用軟塞將主釘遠端鎖定孔和中空開孔封堵，防止包埋介質填充。主釘?shù)倪h端干部（內(nèi)外方向）在夾具的垂直平面內(nèi)，主釘近端外偏角度模擬臨床使用情況，根據(jù)骨折斷面位置的最差情況設置主釘與拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘?shù)倪B接部位與包埋平面（或股骨模型骨折斷面）的距離。按照制造商推薦的臨床使用方法將螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強度合適的高分子聚合物）中，根據(jù)預設的股骨頭球心與主釘軸線的水平方向距離，將拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘鎖定。將夾具固定在疲勞試驗機基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4: 2010標準中規(guī)定的內(nèi)收角度α（10°±1°）和后傾角度β（9°±1°），或者可參照人體中股骨受力方向并結合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O計特點和安裝對線要求來設置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。除上述試驗對線設置外，也可在安裝時不設置冠狀面和矢狀面傾斜角度，需注意該情形中拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位以及主釘干部的受力模式與上述設置冠狀面和矢狀面傾斜角度情形的受力模式不同，不建議直接對比兩種方法的試驗數(shù)據(jù)。通過股骨頭球心對試驗樣品施加垂直向下的載荷，在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗樣品的斷裂失效模式（如連接部位斷裂失效、主釘斷裂等），并結合臨床使用部位的受力情況，說明其接受依據(jù)。

對于適用于股骨、脛骨遠端干部骨折的帶鎖髓內(nèi)釘產(chǎn)品，需選取結構設計的最差情況，評價遠端鎖定螺釘與主釘?shù)倪B接部位的結構疲勞性能。將主釘遠端部分固定在機械鎖定夾具或模擬骨制成的股骨內(nèi)模型內(nèi)（按照骨折分型制作骨折斷面），根據(jù)臨床使用推薦的工作距離最差情況設置骨折斷面與最靠近近端的遠端鎖定孔的距離，置入遠端鎖定螺釘。按照推薦的臨床使用方法將近端螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強度合適的高分子聚合物）中，將螺釘與髓內(nèi)釘鎖定。將夾具或股骨模型固定在疲勞試驗機基座上，主釘在冠狀面和矢狀面的傾斜角度可參照ISO 7206-4：2010標準中規(guī)定的內(nèi)收角度α和后傾角度β，或者可參照人體中股骨受力方向并結合帶鎖髓內(nèi)釘?shù)脑O計特點和安裝對線要求來設置冠狀面和矢狀面的傾斜角度。在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，描述試驗樣品的斷裂失效模式（如遠端鎖定螺釘斷裂等），并結合臨床使用部位的受力情況，說明其接受依據(jù)。

1.2.2力學性能最差情況選擇 結合產(chǎn)品使用部位、結構設計特點等選擇最差情況進行力學性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段選取。

YY/T 0591中規(guī)定的髓內(nèi)釘主釘靜態(tài)四點彎曲性能、靜態(tài)扭轉試驗、彎曲疲勞試驗和鎖定螺釘彎曲疲勞強度試驗等試驗用于對比產(chǎn)品設計、材料及尺寸等性能，建議結合臨床預期適用部位，選取直徑最小的髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件進行相關試驗。如有其他情形，注冊申請人應提供最差情形選擇的合理依據(jù)。

1.2.3試驗結果接受條件的確定依據(jù) 試驗建議選用對比法，對比試樣可選用已在中國境內(nèi)上市使用的同類器械，產(chǎn)品的材料、性能、結構、組成及適用范圍應具有可比性。

1.3特殊加工工藝 對于鈦合金產(chǎn)品，若其表面進行陽極氧化處理，為了評價表面處理工藝可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響，可按照YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》對材料的基體和陽極氧化層進行表征。

1.4產(chǎn)品設計相關研究 1.4.1鎖定部件的切出性能（Cut out）研究 注冊申請人需考慮拉力螺釘/螺旋刀片的設計（如螺紋/螺旋結構設計、組件間的連接結構設計、尺寸規(guī)格等）、適用的骨折分型等因素，提供拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能研究資料。試驗方法可參照附錄1。

1.4.2作為組合使用的組件材料不相同的，必要時應考慮電偶腐蝕效應。

YY/T 0591中要求制造金屬帶鎖髓內(nèi)釘鎖定部件的材料應與主釘材料一致。因此制造商若采用不同金屬材質的鎖釘部件與主釘配合，則需綜合考慮材料的種類、產(chǎn)品植入時間等內(nèi)容，必要時開展電偶腐蝕性能的研究。應考慮電偶腐蝕對髓內(nèi)釘力學性能的影響。

1.5其他 產(chǎn)品若預期在MRI環(huán)境中使用，建議開展MRI兼容性研究，否則應在說明書中予以警示。

2.生物相容性評價研究 申報產(chǎn)品的生物相容性評價，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，應進行必要的生物相容性試驗。

3.滅菌工藝研究 對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究 4.1注冊申請人應提交產(chǎn)品有效期研究確認資料，依據(jù)《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》（YY/T 0681.1）對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有效期。產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應同時進行。如果首次注冊時提交的是加速老化驗證資料，注冊申請人應繼續(xù)實時穩(wěn)定性試驗。當加速老化試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。

4.2注冊申請人應提交包裝研究資料，依據(jù)有關國內(nèi)、國外標準（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；

包裝材料的毒理學特性；

包裝材料與產(chǎn)品的適應性；

包裝材料與成型和密封過程的適應性；

包裝材料與滅菌過程的適應性；

包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；

包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；

包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；

包裝材料與貯存運輸過程的適應性。

4.3根據(jù)《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）的要求，無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；

包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

（八）產(chǎn)品的主要風險 需根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)產(chǎn)品的設計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等全生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的臨床應用及發(fā)展史，其主要風險包括（但不限于）：

髓內(nèi)釘相關設計的風險包括：結構不合理導致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等；

髓內(nèi)釘生產(chǎn)的風險主要包括：錯誤材料的使用、產(chǎn)品加工缺陷（如砂眼）、錯誤部件標記、標簽錯誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過程等。已識別或可預見導致髓內(nèi)釘臨床使用風險包括：將髓內(nèi)釘用于禁忌癥或不適宜的患者；

安裝時的緊固等操作造成應力分布不勻導致的植入物斷裂或失效；

拉力螺釘太強/太弱的壓力導致骨折不愈合或延遲愈合；

過度使用切削工具，鈍的切削工具的使用；

重復使用一次性器械等。

（九）產(chǎn)品技術要求應包括的主要性能指標 根據(jù)金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的主要結構特點及預期用途，產(chǎn)品的技術指標主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學性能和無菌性能等。不同注冊申請人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設計要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術特點制訂性能指標要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業(yè)標準的要求。具體內(nèi)容可參見YY 0341標準。

主要性能指標包括：

1.材料 2.硬度 3.不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能 4.表面質量 5.尺寸 主釘?shù)拈L度、直徑；

鎖釘?shù)闹睆健?/p>

6.配合性能 包括主釘和鎖釘部件的配合性能及主釘和封帽間的配合性能。

7.面經(jīng)陽極氧化處理的鈦合金產(chǎn)品 可參考YY/T 1615-2018《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》在技術要求中規(guī)定相關性能指標。

8.無菌（如適用）。

主釘、鎖定部件以及封帽等組件應從上述性能中根據(jù)其適用性分別制定相關性能指標要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例 髓內(nèi)釘主釘、鎖定部件和封帽均應分別進行檢測。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應分別進行檢測。如檢測的樣品不是所申報的所有產(chǎn)品，則應提供典型性樣品的確定依據(jù)。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關的要求 1.根據(jù)產(chǎn)品設計方案，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標明產(chǎn)品關鍵工序和過程控制點。如：產(chǎn)品的主要工藝有機加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。

需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關鍵工藝和特殊工序的工藝驗證資料。

2.應要求企業(yè)提交研制、生產(chǎn)場地的相關信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品臨床評價要求 注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1.同品種醫(yī)療器械評價路徑 在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。

選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進行對比，證明二者之間基本等同。與同品種醫(yī)療器械進行對比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.臨床試驗評價路徑 選擇進行臨床試驗，則應嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。

開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中需要考慮的因素：

2.1臨床試驗設計類型 建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

對于常規(guī)設計的金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)，鑒于該類產(chǎn)品在實際臨床應用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生本質改變，僅在結構設計、表面處理等方面進行改進或僅僅進行仿制，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。

2.2臨床試驗觀察時間 臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個月，也可根據(jù)實際研究內(nèi)容，適當延長觀察時間。應在術后7天內(nèi)、6周、12周、24周進行臨床隨訪評估。

2.3臨床試驗評價指標及判定標準 2.3.1主要評價指標 主要評價指標以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標，將“產(chǎn)品有效”定義為同時滿足以下要求（a）骨折愈合評價標準：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異?；顒?；

術后24周骨折部位正側位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側位X線片上可見連續(xù)性骨痂或骨小梁越過骨折線；

（b）術后24周受試產(chǎn)品無變形或斷裂。

2.3.2次要評價指標 有效性指標：（a）手術復位內(nèi)固定后骨折愈合時間；

（b）手術醫(yī)生對產(chǎn)品術中操作性能的評價，如手術時間，術中出血量等；

此外，對于關節(jié)周圍骨折，可納入功能評分評價產(chǎn)品的有效性：

①肱骨骨折采用constant-murley肩關節(jié)功能評分；

②股骨轉子間骨折采用Harris髖關節(jié)功能評分；

③股骨遠端骨折采用AKS膝關節(jié)功能評分；

④脛骨遠端骨折采用Mazur踝關節(jié)功能評分。

安全性指標：隨訪期間應觀察金屬髓內(nèi)釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。

2.4病例選擇 2.4.1入選標準 2.4.1.1年齡范圍：一般為18-80歲的患者；

2.4.1.2性別；

2.4.1.3疾病原因：創(chuàng)傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合；

2.4.1.4骨折分型。

2.4.2排除標準 如骨髓炎；

病理性骨折；

骨折伴有嚴重的軟組織損傷；

骨折合并血管損傷；

骨折合并骨筋膜室綜合征；

嚴重骨缺損；

嚴重多發(fā)傷；

研究者通過病史與骨折部位X線片判斷存在嚴重骨質疏松；

全身系統(tǒng)性疾??；

使用化療藥物；

接受放射治療；

系統(tǒng)性使用皮質類固醇激素；

使用生長因子；

長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）；

長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）；

一年內(nèi)有酗酒；

不能保證在骨折愈合期間戒煙；

藥物濫用；

研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）；

拒絕簽署知情同意書等。

2.4.3受試者退出標準及退出受試者的處理 2.4.3.1退出標準 ①受試者撤回知情同意書；

②研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

③受試者死亡；

④受試者失訪；

⑤申辦者要求終止試驗。

2.4.3.2退出受試者的處理 ①記錄最后一次生命體征、術后情況和局部體征檢查、影像學資料和不良事件等；

②將終止試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

④醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關事宜。

2.4.4不同部位骨折病例的納入比例 由于上肢和下肢的受力方式、愈合機理以及手術方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應低于50%。

2.5對照產(chǎn)品的選擇（如適用）若選擇隨機對照試驗，對照產(chǎn)品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的來源于同一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應證與試驗產(chǎn)品具有可比性。應提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.6樣本量的估算 若進行單組目標值試驗，注冊申請人應提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認可的主要評價指標的目標值、受試產(chǎn)品主要評價指標的預期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；

所用到的樣本量計算公式；

失訪率的合理估計；

使用的統(tǒng)計軟件；

引用的參考文獻等。若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預期療效和臨床認可的非劣效界值；

注冊申請人應根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。

2.7人口統(tǒng)計學和基線特征 2.7.1人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

2.7.2臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側位X線檢查，軟組織損傷類型（開放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

2.7.3既往病史：是否有骨質疏松、營養(yǎng)不良(鈣、磷、蛋白質、鐵等)、貧血、激素缺乏(生長激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、吸煙、嗜酒、手術史、糖尿病史等。

2.8統(tǒng)計分析方法 數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)，并在研究方案中預先說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如最差值法等）應在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；

安全性指標的分析應基于安全集。

應在方案中預先寫明具體的統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析軟件及版本。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。若進行單組目標值試驗，當受試產(chǎn)品主要評價指標的95%置信區(qū)間下限大于目標值，認為該臨床驗證成功，即受試產(chǎn)品達到行業(yè)認可的目標。若進行非劣效對照試驗，受試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品主要評價指標差值的95%置信區(qū)間下限大于非劣效界值，認為該臨床驗證成功。

對于同一患者存在兩處骨折的情況，應對試驗結果進行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進行統(tǒng)計分析。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關系應列表描述。

3.關于接受境外臨床試驗數(shù)據(jù) 對于已有境外臨床試驗數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，其臨床試驗如符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）中的情形，可按照該路徑提交臨床評價資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 不良事件的原因包含：斷裂、內(nèi)植入物變形、感染、固定失效、過敏反應、周圍組織激惹等。

召回原因涉及包裝、標志及標簽錯誤、產(chǎn)品加工錯誤等原因，相關單位及部門可引以為戒，加強生產(chǎn)加工流程管控，減少錯誤的發(fā)生。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求 金屬髓內(nèi)釘系統(tǒng)的說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關要求。說明書、標簽的內(nèi)容應當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應相互一致，并符合相關標準和規(guī)范要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據(jù)臨床評價或臨床試驗的結果進行確定。

產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。

說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關的試驗結果，提示其存在的風險。應考慮肥胖對于固定效果及手術操作等的影響并予以相應的警示。

三、編寫單位 本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附錄 1 拉力螺釘/螺旋刀片切出試驗（Cutout Test）目前，股骨帶鎖髓內(nèi)釘用于轉子間骨折內(nèi)固定時，存在股骨頭軸向或側向移位和拉力螺釘或螺旋刀片從股骨頭切出（cutout）失效的風險[1]。固定失效的影響因素包括骨折類型和不穩(wěn)定性（如內(nèi)側壁是否完整）、解剖復位的質量、骨質疏松程度以及拉力螺釘或螺旋刀片放置位置（尖頂距離TAD，Tip-Apex Distance）[2-3]。本試驗方法綜合多種臨床使用中的不利因素，如髖關節(jié)受力、骨質疏松、不穩(wěn)定骨折類型和不理想的置釘位置等，評價不同設計的拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能。

采用不超過15pfc等級的聚氨酯泡沫（ASTM F1839）模擬骨質疏松的股骨頭，聚氨酯泡沫制作成圓柱狀，股骨頭直徑50 mm。按照制造商推薦的手術方法將拉力螺釘或螺旋刀片置入股骨頭中，然后將股骨頭置入不銹鋼套筒中（厚度5 mm），尖頂距離TAD和螺釘?shù)妮S向偏距可參照文獻中的參數(shù)設置（尖頂距離TAD為12.2 mm，螺釘長軸與股骨頸軸線平行且向后偏心7 mm[4]或尖頂距離TAD為45 mm，螺釘沿股骨頸軸線置入，股骨頸軸線與不銹鋼套筒的軸線平行且向下偏心5 mm[6]）。

將拉力螺釘/螺旋刀片固定在基座夾具上，螺釘與夾具水平面的夾角保持與主釘在冠狀面上角度一致，固定方式與螺釘與主釘?shù)倪B接方式和約束相同。不銹鋼背板（厚度5 mm）與套筒機械固定，與聚乙烯支撐結構接觸，模擬拉力螺釘/螺旋刀片滑動后不穩(wěn)定轉子間骨折（后內(nèi)側壁不完整）斷面的接觸的情形，允許股骨頭內(nèi)翻和旋轉，但是限制股骨頭向外側移動。加載方向通過股骨頭球心垂直向下，加載方向的傾斜角度可參照文獻設定（夾角為19°，關節(jié)合力矢量角度16°加上與股骨解剖軸外翻角度3°[4]；

或夾角為23°，關節(jié)合力矢量角度18°加上與股骨解剖軸外翻角度5°[5]；

或加載方向與螺釘軸線的夾角29°[6]）。通過水平軸承和聚乙烯球窩襯墊對股骨頭施加循環(huán)壓縮載荷，直至達到規(guī)定的循環(huán)周期或螺釘切出。加載方式可參照文獻設定（正弦曲線，R=0.1，頻率3 Hz，循環(huán)周期100000，載荷水平為0.8 kN、1.0 kN、1.2 kN、1.4 kN[4]；

或峰值為1.45 kN的雙峰曲線[5]；

或加載方向同時考慮髖關節(jié)屈伸角度，階梯式加載，初始載荷600 N，每個階段700次循環(huán)，下一階段載荷增加50 N，直至螺釘切出失效[6]）。試驗裝置圖如圖1所示。

圖1 試驗裝置圖 通過測試螺釘與不銹鋼套筒之間的導電性探測螺釘是否發(fā)生切出，當螺釘切出股骨頭與不銹鋼套筒接觸時，觸發(fā)控制器停止試驗機加載，記錄經(jīng)歷的循環(huán)周期NCO。另外，通過三維運動捕捉系統(tǒng)記錄股骨頭相對于螺釘?shù)娜S位移數(shù)據(jù)，計算股骨頭內(nèi)翻角度αvarus和繞股骨頸軸旋轉角度αneck。

參考文獻 1.Yoshimine F, Latta LL, Milne EL.Sliding Characteristics of Compression Hip Screws in the Intertrochanteric Fracture: A Clinical Study.J Orthop Trauma.1993;7(4): 348-353.2.Kim W, Han C, Park J, et al.Failure of intertrochanteric fracture fixation with a dynamic hip screw in relation to pre-operative fracture stability and osteoporosis.Int Orthop.2001;25: 360-362.3.Baumgaertner MR, Curtin SL, Lindskog DM, et al.The value of the tip apex distance in predicting failure of fixation of peritrochanteric fractures of the hip.J Bone Joint Surg Am.1995;77: 1058-1064.4.Sommers MB, Roth C, Hall H, et al.A laboratory model to evaluate cut-out resistance of implants for pertrochanteric fracture fixation.J Orthop Trauma.2004;18: 361-368.5.Ehmke LW, Fitzpatrick DC, Krieg JC, et al.Lag screws for hip fracture fixation: evaluation of migration resistance under simulated walking.J Orthop Res.2005;23: 1329-1335.6.Christopher T.Born, Bernhard Karich, Christoph Bauer, Geert von Oldenburg, Peter Augat.Hip Screw Migration Testing: First Results for Hip Screws and Helical Blades Utilizing a New Oscillating Test Method.J Orthop Res.2011;29(5): 760-766.

第二篇：一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

附件13

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導和規(guī)范一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機理、結構、性能、預期用途等內(nèi)容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規(guī)的變化，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導原則的適用范圍為按第Ⅱ類醫(yī)療器械管理的一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品，分類代號為6866。

二、技術審評要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品以產(chǎn)品結構和應用范圍為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示材質的描述性詞語，如“PVC”、“硅膠”等字樣。

（二）產(chǎn)品的結構和組成典型的一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品按外形結構主要有普通型（見圖1）、加強型（見圖2）。產(chǎn)品所用材料主要有硅膠、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。

1-氣囊；

2-連接件；

3-通氣管；

4-充氣管；

5-指示球囊；

6-接頭；

7-充氣閥

圖1

普通型喉罩示例圖

1-氣囊；

2-連接件；

3-通氣管；

4-充氣管；

5-指示球囊；6-接頭；

7-充氣閥

圖2

加強型喉罩示例圖

（三）產(chǎn)品的工作原理

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內(nèi)提供一個氣體通道。使用時，將喉罩插入咽喉部，氣囊充氣后起到密封和固定作用。一次性醫(yī)用喉罩既可為患者自主呼吸提供通道，又能施行正壓通氣。充氣閥為單向閥，防止氣囊內(nèi)氣體外泄，醫(yī)生可通過指示球囊癟下或鼓起的狀態(tài)來監(jiān)視氣囊是否處在正常工作狀態(tài)。插、拔喉罩前，先對氣囊放氣，然后進行插或拔。

（四）產(chǎn)品適用的相關標準

表1

相關產(chǎn)品標準

GB/T

191-2008

《包裝儲運圖示標志》

GB/T

1962.1-2001

《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械用6%（魯爾）圓錐接頭

第1部分：通用要求》

GB/T

2828.1-2012

《計數(shù)抽樣檢驗程序

第1部分：按接受質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃》

GB/T

2829-2002

《周期檢驗計數(shù)抽樣程序及表（適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗）》

GB/T

14233.1-2008

《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法

第1部分：化學分析方法》

GB/T

14233.2-2005

《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法

第2部分：生物學試驗方法》

GB/T

16886.1-2011

《醫(yī)療器械生物學評價

第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

GB/T

16886.3-2008

《醫(yī)療器械生物學評價

第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》

GB/T

16886.5-2003

《醫(yī)療器械生物學評價

第5部分：體外細胞毒性試驗》

GB/T

16886.6-1997

《醫(yī)療器械生物學評價

第6部分：植入后局部反應試驗》

GB/T

16886.10-2005

《醫(yī)療器械生物學評價

第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗》

GB/T

16886.11-2011

《醫(yī)療器械生物學評價

第11部分：全身毒性試驗》

YY/T

0313-1998

《醫(yī)用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》

YY

0337.1-2002

《氣管插管

第1部分：常用型插管及接頭

》

YY/T

0466.1-2009

《醫(yī)療器械

用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號

第1部分:通用要求》

YY

1040.1-2003

《麻醉和呼吸設備

圓錐接頭

第1部分：錐頭與錐套》

ISO

14155-1

《用于人體的醫(yī)療器械的臨床研究

第1部分：一般要求》

ISO

14155-2

《用于人體的醫(yī)療器械的臨床研究

第2部分：臨床研究計劃》

上述標準包括了注冊產(chǎn)品標準中經(jīng)常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標準時是否引用了與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性引用文件”和“標準編制說明”中編寫標準所引用或參照相關標準和資料的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（五）產(chǎn)品的預期用途

一次性醫(yī)用喉罩主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內(nèi)提供一個氣體通道。

（六）產(chǎn)品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害。

（3）產(chǎn)品每項危害產(chǎn)生的傷害和侵害的定量或定性的風險評估。

（4）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）、產(chǎn)品結構的危害、原材料危害、綜合危害和環(huán)境條件。

（5）風險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學危害；產(chǎn)品質量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結果；操作信息（包括警示性語言、注意事項以及使用方法）的準確性；留置使用可能存在的危害等。

2.風險分析清單

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的風險管理報告應符合《醫(yī)療器械

風險管理對醫(yī)療器械的應用》（YY/T

0316-2008）的有關要求，審查要點包括：

（1）產(chǎn)品定性定量分析是否準確（依據(jù)YY/T

0316-2008

附錄C）。

（2）危害分析是否全面（依據(jù)YY/T

0316-2008附錄E）。

（3）風險可接收準則。

（4）產(chǎn)品風險評估。降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T

0316-2008附錄E對“一次性醫(yī)用喉罩”已知或可預見的風險進行判定，產(chǎn)品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2

產(chǎn)品主要危害

危害

可預見的事件序列

危害處境

損害

生物學危害（微生物污染）

(1)生產(chǎn)環(huán)境控制不達標

(2)滅菌操作不嚴格

產(chǎn)品帶菌

引起患者感染

化學的（不正確的配比）

(1)未按照工藝要求配料

(2)添加劑或助劑使用比例不正確

(1)可能引起小分子物質殘留量過大，造成毒性危害

(2)產(chǎn)品易老化

器官損傷

功能性喪失

生物相容性

(1)原材料配方不正確

(2)加工工藝控制不嚴格

(3)后處理工藝控制不嚴格

殘留物過多，如：PVC：氯乙烷超標、增塑劑量過大

硅膠：硫化劑分解不完全，紫外吸光超標，可能產(chǎn)生刺激

器官損傷

毒性或刺激

致癌

運輸和儲存

（不適當?shù)沫h(huán)境條件）

儲存條件或運輸條件偏離預定的環(huán)境條件（如溫度、濕度）

(1)產(chǎn)品非正常老化

(2)無菌有效期縮短，產(chǎn)品帶菌

功能性、使用性喪失

引起患者感染

儲運、使用過程中發(fā)生意外的機械性破壞

(1)產(chǎn)品帶菌

(2)產(chǎn)品使用性能無法得到保證

引起患者感染

功能性、使用性喪失

廢棄物處理

廢棄物或醫(yī)療器械處置的污染，如：使用后的產(chǎn)品沒有按照要求集中銷毀

造成環(huán)境污染或細菌病毒擴散

環(huán)境污染

交叉感染

標記

(1)標記不清晰、錯誤

(2)沒有按照要求進行標記

(1)錯誤使用

(2)儲存錯誤

(3)產(chǎn)品辨別錯誤

(4)導致無法保證使用安全性

引起患者感染

器官損傷

操作失效

操作說明書

(1)與其他醫(yī)療器械一起使用的說明不適當

(2)預先檢查規(guī)范不適當

(3)操作說明不準確

錯誤使用，導致無法保證使用安全性

器官損傷

操作失效

人為因素（由不熟練/未經(jīng)培訓的人員使用）

(1)插、拔操作不規(guī)范

(2)放置位置不對

(3)頭部位置不對

(4)打折或移位

(5)密封表面打折或扭曲

(6)體位變化

(7)規(guī)格型號選用錯誤

(1)造成咽部粘膜摩擦性損傷

(2)呼吸道部分或者完全性梗阻

(3)當醫(yī)用喉罩不能準確占據(jù)下咽部，正壓通氣中氣體可進入胃中

(4)通氣不暢

(5)密封不足

(6)密封失效或降低

(7)密封過盈

(1)咽喉疼痛、呼吸道阻塞、喉神經(jīng)損傷與聲帶麻痹

(2)發(fā)生胃脹氣

(3)誤吸或反流，造成誤吸性肺炎

(4)導致無法達到滿意的通氣效果，操作失效

警告

對副作用的警告不充分

對操作人員警示提示不足

器官損傷

操作失效

對一次性使用醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當

重復使用

交叉感染

功能性失效、老化引起的危害

對醫(yī)療器械壽命終止缺少適當?shù)囊?guī)定，沒有產(chǎn)品標識或標示不清

超出有效期的產(chǎn)品被使用，產(chǎn)品帶菌或老化

引起患者感染或者交叉感染

功能性、使用性喪失

充氣管及單向閥故障

（1）密封不足

（2）密封失效或降低

（3）密封過盈

導致無法達到滿意的通氣效果，操作失效

誤吸或反流

內(nèi)腔容積增加

密封不足

通氣管破裂

通氣不暢

不適當?shù)陌b

沒有進行包裝確認或確認不準確

造成產(chǎn)品污染，從而導致出現(xiàn)細菌感染

（七）產(chǎn)品的主要技術指標

本條款給出一次性醫(yī)用喉罩需要考慮的產(chǎn)品基本技術性能指標，企業(yè)應參考相應的國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術特點制定相應的注冊產(chǎn)品標準。以下技術指標如有不適用生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），應該在注冊標準編制說明中說明理由。

1.物理性能：

(1)

產(chǎn)品型號、規(guī)格、尺寸、外觀

應由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)實際產(chǎn)品在注冊產(chǎn)品標準中具體編寫。

喉罩的規(guī)格設計一般遵循以下協(xié)定：

1）規(guī)格范圍應從0到6，允許的最小增量是0.5；

2）規(guī)格0到6應設計對應產(chǎn)品規(guī)格從最小到最大，從兒童到成人過渡的規(guī)格是3。

對加強型喉罩外觀應包括支撐鋼絲不得外露。

(2)通氣開口

在喉罩的病人端或病人端附近要有一個允許通氣的孔，可以做一個輔助通氣開口以降低堵塞的風險。

(3)連接牢固度

接頭與通氣管、充氣管與氣囊、通氣管與連接件連接應牢固，在承受15N軸向靜拉力作用下持續(xù)15s，不得脫落或分離、斷裂。

(4)接頭

1）機器端應為一個15mm的外圓錐接頭，尺寸應符合YY

1040.1—2003中的規(guī)定。內(nèi)徑的任何變化都應該是漸進的，方便器械穿過和移動。

2）病人端開口應有一個與接頭病人端的長軸成90°±5°的平面。

(5)充氣系統(tǒng)

1）充氣系統(tǒng)應包括一根充氣管、一個指示球囊或其他能夠指示充氣或放氣的裝置。

2）充氣管的自由端應是開口的，用一個密封裝置或充氣閥封閉。如果需要與外部充氣裝置有接觸面，充氣管自由端應能夠與裝有符合GB/T

1962.1-2001的6%（魯爾）外圓錐接頭相匹配。

3）氣囊放氣時，充氣管、充氣閥或其他起單向閥作用的密封裝置不應阻礙放氣。

(6)密封性

1）在10cmH2O的正壓下，最少3s內(nèi)氣囊密封不應產(chǎn)生可聽的泄漏。

注：應通過臨床研究測試來檢驗是否符合要求。功能測試器或患者模擬器不應用來驗證喉罩的性能。臨床研究應記錄在保證聲明的產(chǎn)品性能的條件下的測試結果。臨床研究應符合ISO

14155-1和ISO

14155-2的要求。因此，該項要求可不寫入注冊產(chǎn)品標準，但應提供臨床研究測試資料。

2）喉罩氣囊、通氣管、充氣系統(tǒng)及各連接處應密封良好，應無漏氣現(xiàn)象。

(7)氣囊不能堵塞通氣開口或導致呼吸通路塌陷。

注：應通過對生產(chǎn)企業(yè)選擇的、基于對風險評估和相應的驗證、確認研究中風險降低措施的方法的檢查來評價是否符合要求。因此，該項要求可不寫入注冊產(chǎn)品標準，但應提供評價研究資料。

(8)生產(chǎn)企業(yè)應制定通氣管內(nèi)腔抗彎曲能力要求。

(9)生產(chǎn)企業(yè)應制定內(nèi)腔容積的要求。

(10)生產(chǎn)企業(yè)應規(guī)定能夠容易穿過呼吸通路的器械的最大規(guī)格（如適用）。

(11）通氣管管體標識

1.生產(chǎn)企業(yè)的名稱或商標；

2）用粗體標記規(guī)格，包含一系列規(guī)格的喉罩應標明相應的范圍；

3）“一次性使用”字樣或等效標識；

4）標稱插入深度標記或指示，它圍繞在上喉部通氣道的管身上，對應于患者的門齒或牙齦，用來指示預期插入深度的典型范圍；

注：插入深度范圍標記不需要在管身整個圓周上連續(xù)標記出來。

5）從通氣開口病人端開始，以cm為單位標出深度標識（如提供）。

(12)標記的材料應：

1）能抵抗因麻醉劑引起的老化；

2）在使用過程中保持字跡清晰。

2.化學性能：

根據(jù)不同材料特性，由企業(yè)決定是否對化學性能提出要求，至少應包括pH值。用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量的要求，應不大于10μg/g。

3.生物性能:

一次性醫(yī)用喉罩應以無菌形式提供，并進行細胞毒性、口腔粘膜刺激、遲發(fā)型超敏反應的生物學評價。

（八）產(chǎn)品的檢測要求

產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗至少包括型號、規(guī)格、尺寸、外觀、環(huán)氧乙烷殘留量（若采用環(huán)氧乙烷滅菌）、無菌的檢驗。

型式檢驗報告是證實生產(chǎn)過程有效性的文件之一。產(chǎn)品注冊申請時提供的型式檢驗報告，應由有資質的檢驗機構進行。型式檢驗時，若標準中無特殊規(guī)定，按相應的標準要求進行全性能檢驗，應全部合格。

（九）產(chǎn)品的臨床要求

臨床試驗機構應為國家食品藥品監(jiān)督管理部門會同國家衛(wèi)生計生部門認定公布的臨床試驗基地。臨床試驗應按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）附件12的要求進行，同時應注意以下要求：

1.確保受試人群具有代表性，充分考慮成人、小兒的差別。

2.明確產(chǎn)品型號、規(guī)格、用途。

3.臨床試驗例數(shù)為受試者人數(shù)，而不是使用產(chǎn)品的數(shù)量。

4.試驗持續(xù)時間應根據(jù)受試者的狀況和產(chǎn)品預期用途以及統(tǒng)計學的要求確定，例如：受試者的需要應用一次性醫(yī)用喉罩的時間、產(chǎn)品允許留置人體的時間等。

5.臨床對照一般采取隨機對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組進行臨床試驗，最后將結果進行比較。應明確對照產(chǎn)品注冊證號、生產(chǎn)廠家等信息。

6.應明確進行臨床研究的科室、臨床負責人、參與者等信息。

7.若提交同類產(chǎn)品臨床試驗資料或臨床文獻資料的醫(yī)療器械，則應滿足：

（1）如果提交其他企業(yè)已上市的同類產(chǎn)品臨床試驗報告或臨床文獻資料，則應提供詳細的對比說明，包括產(chǎn)品基本原理、結構組成、材料、主要技術性能指標、適用范圍、禁忌癥等方面的比對；

（2）如果兩種產(chǎn)品的材料不一致，如硅膠、PVC等，則應提供材料安全性等同的證明文件；

（3）臨床文獻資料是指“兩篇省級以上核心醫(yī)學刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預期臨床使用效果的學術論文、專著以及文獻綜述”。

8.對臨床試驗中如何正確使用產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應提供必要的培訓。

（十）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報道。

（十一）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）、《醫(yī)療器械

用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號

第1部分：通用要求》（YY

0466.1-2009）和《醫(yī)用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》（YY/T

0313-1998）等相關標準的要求。同時應注意以下要求：

1.根據(jù)注冊資料及有關技術文件，明確產(chǎn)品的適用人群（如按體重或按成人、小兒等）。

2.使用說明書，包括喉罩正確的插入和固定方法。

3.對產(chǎn)品允許留置人體的時間進行說明。

4.對使用長時間留置產(chǎn)品的患者如何監(jiān)護進行說明。

5.與其他器械一起使用時的使用說明，若標示。

6.按規(guī)定的測試方法，可適用的其他器械的最大規(guī)格。

7.內(nèi)腔容量，以mL表示。

8.按規(guī)定流量測試時的壓降，以cmH2O表示。

9.插入時最小齒間間隔，以mm表示。

10.喉罩的示意圖，顯示其主要部件，包括從接頭的機器端到通氣開口的內(nèi)部通路的公稱長度，以cm為單位表示，以及顯示喉罩內(nèi)部其他任何工作通道。

11.顯示上喉部通氣道解剖部位預期位置的一個示意圖；在風險評估和相關的驗證和確認研究中作為降低風險措施的解剖部位也應標記出來。

12.應提示對產(chǎn)品材料過敏者禁用。

13.喉罩含有天然橡膠（乳膠）的警告（如適用）。

14.應提示飽食、未禁食，具有反流危險者慎用。

15.應提示氣管受壓和軟化的病人麻醉后發(fā)生呼吸道梗阻者禁用。

16.應提示咽喉部病變導致呼吸道梗阻、肺順應性降低或呼吸道阻力高需要正壓通氣者慎用。

17.應提示喉部水腫、呼吸道急性炎癥及咽喉部膿腫患者慎用。

18.如果喉罩不能使氣管或者肺避免誤吸風險，則應給出警告。

19.當患者的頭部或者頸部位置發(fā)生變化時宜再次確認喉罩暢通的警示。

20.在N2O、O2或其他醫(yī)用氣體存在的情況下氣囊容積或壓力會改變的警告（如適用）。

21.在激光和電灼設備存在的情況下喉罩可能易燃的警告。

22.應標明一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。

23.應標明滅菌方式、滅菌日期、無菌有效期。

24.證明符合標準要求的一系列方法、材料、數(shù)據(jù)和臨床研究結果可供獲取的聲明（如適用）。

25.關于生物性危害物處理的預防措施相關信息。

26.生產(chǎn)企業(yè)應說明其合適的存儲條件。

(十二)注冊單元劃分的原則和實例

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）第二十七條規(guī)定：醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)。

例如：普通型、加強型基本性能指標和預期用途都基本一樣，可以作為一個注冊單元。

(十三)同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。

2.典型產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

例：普通型和加強型一次性醫(yī)用喉罩，如果通過申報資料知道兩種型號產(chǎn)品預期用途一致，生物、化學指標一致，而加強型的物理等性能指標涵蓋普通型的指標，能夠代表兩種產(chǎn)品的安全性、有效性。則由此可以確定加強型一次性醫(yī)用喉罩為這兩種產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

編制說明

一、指導原則編寫的原則

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范第二類一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產(chǎn)品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

（五）《醫(yī)療器械標準管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）

（六）關于印發(fā)《境內(nèi)第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械〔2005〕73號）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（八）相關現(xiàn)行的國家標準和行業(yè)標準

三、指導原則中部分具體內(nèi)容的編寫考慮

（一）隨著醫(yī)療技術的發(fā)展與進步，根據(jù)臨床使用要求可能會產(chǎn)生一些附加功能的衍生產(chǎn)品，如：插管型、食道引流型、插管及食道引流的多功能型、免充氣型等。

（二）一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品為無菌形式提供。

（三）一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的主要技術指標、風險分析是在編寫人員對現(xiàn)有產(chǎn)品技術和風險的認知基礎上制定的，供參考使用。

（四）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄主要從河南省藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中查找。

四、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由河南省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術審評人員、行政審批人員、器械檢驗人員、專業(yè)廠家代表、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。

第三篇：一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請人/生產(chǎn)企業(yè)對一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報資料進行準備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設計制造的專用輸液器。注冊申報一次性使用避光輸液器產(chǎn)品，需要提交相關技術資料。

本指導原則是在注冊申報資料滿足常規(guī)一次性使用輸液器基本要求的基礎上，針對一次性使用避光輸液器產(chǎn)品特點提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》。同時，本指導原則是對一次性使用避光輸液器注冊申報資料的通用要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指

—15— 導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品的技術資料 1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。

2.與已上市產(chǎn)品比較

一次性使用避光輸液器的結構形式目前主要有：

2.1可避光的管材多層結構，如內(nèi)層為常規(guī)輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。

2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。

如果設計了其他結構形式的避光輸液器，亦可采用。應詳細說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。對于首創(chuàng)的與已上市產(chǎn)品結構形式不同的產(chǎn)品，需提交產(chǎn)品特性及關鍵設計點的說明。對于仿制產(chǎn)品，需提交與已上市產(chǎn)品的比較資料，描述本次申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。

3.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品通用名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn) — —16品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術性能為依據(jù)，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。

4.原材料

提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質、光學數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應商、符合的標準等基本信息。

應明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應用史，提供原材料生產(chǎn)廠家的資質證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協(xié)議。

5.產(chǎn)品設計驗證

對于一次性使用避光輸液器，由于產(chǎn)品具有避光性能，設計驗證的重點建議放在產(chǎn)品是否具有避光性能、與產(chǎn)品避光性能相關的成分與結構是否給人體帶來新的風險上。產(chǎn)品設計驗證應包括、但不限于以下驗證：

5.1 色母粒中各成分應和管壁的原材料有很好的相容性。申請人需提交試驗數(shù)據(jù)或研究報告來闡明加入著色劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請人需提交相同材質的避光與非避光產(chǎn)品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。

5.2 產(chǎn)品應進行溶出物試驗，明確產(chǎn)品的溶出物物質名稱及溶出量，必要時需進行生物學評價。對于材料中溶出物的分析應明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證著

—17— 色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產(chǎn)品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結構中外層避光劑向內(nèi)層的溶出遷移情況也需經(jīng)過驗證。

5.3 應驗證所宣稱的避光作用，至少應包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chǎn)品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產(chǎn)品的有效避光光譜范圍應涵蓋預期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考6.2節(jié)內(nèi)容。

5.4 企業(yè)在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應提供方法學驗證資料。

6.產(chǎn)品的藥物相容性評價

避光輸液器與藥物的相容性試驗應考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質量的變化以及避光效果。本試驗應在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

避光輸液器與藥物的相容性試驗應包括一般相容性試驗和避光性能試驗。

6.1一般性相容性試驗（與藥物的相互作用）

6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學相容性等多方面內(nèi)容。

6.1.2一般相容性試驗應考慮以下方面： a)生產(chǎn)所用材料；

b)添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質；

— —18c)降解產(chǎn)物；

d)其他成分以及它們在輸液器上的相互作用； e)輸液器的性能和特點； f)藥物與輸液器的相互作用； g)試驗用藥物的物理和化學性質。6.1.3一般相容性試驗的要求： a）藥物試驗

本實驗考察藥物通過避光輸液器前后質量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。

(1)建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質量標準檢測通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質量變化。

(2)藥物吸附試驗應考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內(nèi)的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進行對比。

b）添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移

除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經(jīng)過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學驗證。同時考察模擬臨床使用的藥物溶液

—19— 中的添加劑的溶出和遷移情況。

c)溫度

由于物質在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通常考慮在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經(jīng)過方法學驗證過的方法進行。

d)樣本

應選用不少于三批的輸液器進行試驗。

6.1.4一般相容性試驗應不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.2 避光性能試驗

6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。

6.2.2避光性能試驗應考慮以下方面： a)著色劑的遮光機理； b)光敏藥物的光降解特性； c)藥物在避光輸液器內(nèi)停留時間； d)避光輸液器的容積；

e)避光物質的組成和化學成分； f)避光物質在最終產(chǎn)品中的比例；

g)避光輸液器性能的改變:參照產(chǎn)品標準，考察藥物經(jīng)過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。

6.2.3避光試驗的要求：

— —20a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經(jīng)過方法學驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產(chǎn)品的避光范圍，避光輸液器應能在盡可能寬的波長范圍內(nèi)對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內(nèi)。

b)避光物質的溶出和脫落:避光物質的溶出和脫落試驗可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進行。若企業(yè)采用其他方法測定避光物質的溶出和脫落，應對方法的科學適用性進行論證。避光/遮光物質溶出試驗應選擇適當?shù)娜軇┻M行，通過采用適當?shù)臋z測方法（如比色或重量法等，應該進行方法學驗證）測定溶出物含量；采用適當?shù)臏y定方法（測定方法需要經(jīng)過方法學驗證）考察不同溶劑中避光物質的脫落情況。

c)光源的選擇:照度或輻照量應能量化，光源的波長范圍應與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。

d)試驗時間周期:應有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內(nèi)和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。

e)試驗方法:按試驗藥物質量標準規(guī)定的檢測方法模擬臨床實際使用狀況檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。

f)溫度的選擇:考察避光輸液器對藥物的保護作用，通?？紤]在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。

g)樣本:應選用不少于三批的避光輸液器進行試驗。

6.2.4 避光性能試驗應不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.3 試驗結果的評估

—21— 6.3.1生產(chǎn)商應能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

6.3.2應選用經(jīng)過有效性驗證的產(chǎn)品對以上結果進行評估。6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內(nèi)。6.3.4添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chǎn)物等遷移是否帶給藥物不良影響。

6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。

6.3.6避光物質的溶出和脫落是否會造成臨床使用風險。7.生產(chǎn)工藝

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。例如：對于雙層結構的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結構的制備工藝、質控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設計輸出的參數(shù)如何通過工藝過程保證實施和符合要求。

8.一般性能要求

主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應包括但不限于以下內(nèi)容：

8.1 物理性能

避光性、脫色，其余應符合GB 8368要求 8.2化學性能

主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。

— —228.3生物性能

生物學性能應符合GB/T 16886.1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品在人體的最大累積作用時間，生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應、急性全身毒性、血液相容性等。

9.其他性能要求

對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品標準

由于不同產(chǎn)品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產(chǎn)品的避光范圍和避光效果也會不同，建議申請人依據(jù)所申報產(chǎn)品制訂注冊產(chǎn)品標準。技術指標應當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的技術參數(shù)和功能，應在注冊產(chǎn)品標準中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標準中應明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結構及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。

（三）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應注意：

1.說明書中應客觀描述產(chǎn)品對波長范圍的透過率試驗數(shù)據(jù)。2.清楚地標明器械的產(chǎn)品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。3.標示藥物相容性相關警示信息。

四、其他需要注意的事項

1.該類產(chǎn)品應依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械

—23— 實施細則（試行）》（國食藥監(jiān)械?2009?835號）進行質量體系考核，提交體系考核報告。帶針產(chǎn)品考核報告應當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。

2.質量跟蹤報告至少應包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對產(chǎn)品的質量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗、日常檢驗及質量監(jiān)督抽驗情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對產(chǎn)品質量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關于產(chǎn)品的相關質量信息。

五、參考文獻

1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則（試行）（國藥監(jiān)注?2002?239號）

2.一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術審查指導原則（食藥監(jiān)辦械函?2011?116號）

3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA

— —24

第四篇：醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風險評估注冊技術審查指導原則（2019年）

附件2

醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風險評估注冊技術審查

指導原則

本指導原則旨在為審評機構在醫(yī)療器械上市前申報和審評過程中需要進行受益-風險評估時應考慮的主要因素。通過受益-風險評估表，列出統(tǒng)一的申請/審評考慮因素，有利于提高上市前評審過程的可預測性、一致性和透明度。

本指導原則是供審評機構使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、范圍

本指導原則闡釋了審評機構在醫(yī)療器械技術審評過程中需要進行受益-風險評估時應考慮的主要因素。在受益風險權衡不易時，起工具作用，必要時啟用。本指導原則中討論的概念適用于從設計到銷售的醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設計、臨床前測試、臨床評價、設計變更等階段，注冊申請人可以考慮本指導原則中規(guī)定的受益-風險因素。

二、受益-風險評估中考慮的因素

（一）器械受益的評估

可能的受益：通過單獨或總體考慮以下因素進行評估：在器械的預期用途范圍內(nèi)，包括目標人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。這些評估因素的內(nèi)容是提示性的，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關數(shù)據(jù)要求。

1.受益的類型

包括但不限于器械對臨床應用、患者健康及目標人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質量、功能恢復、提高生存率、預防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點通常可以直接測量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗證的替代終點證明。對于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評估，因為此類器械能夠識別特定的疾病并由此預防疾病的傳播，預測將來疾病的發(fā)生，提供疾病的早期診斷，或者識別該給定療法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根據(jù)特定評價終點或評估是否達到了預定的健康閾值等評估受益，通常使用臨床評分量表。通過評分量表測定的改變、終點改善或惡化、參與者健康情況改變等，我們可以評估患者受益的大小。同時考慮不同人群受益大小的變化。

3.受益的概率

根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預測哪些患者將會受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標人群中只有小部分患者受益，或者在整個目標人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權衡受益和風險時應同時考慮受益和風險的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導致不同的判定結果。舉例來說，對于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風險；對于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風險。

4.效果的持續(xù)時間

有些治療方法是治愈性的，有些需要長期重復治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時間可能會直接影響其受益的確定。必須長期重復的治療可能引入更大的風險，或者受益可能會隨著治療的重復而逐漸減弱。

（二）器械風險的評估

應綜合考慮以下因素評估可能的風險／傷害的程度：

1.與器械使用有關的不良事件的嚴重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率

（1）器械相關的嚴重傷害-因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴重傷害：危及生命；導致機體功能的永久性傷害或者機體結構的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關的非嚴重傷害-因使用器械引起，且不符合嚴重傷害的其他傷害。

（3）使用中的并發(fā)癥-不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關的并發(fā)癥。對于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風險也應予以考慮。

2.不良事件的概率

預期使用人群中，預計將會遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計算過程中應考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。

3.不良事件的持續(xù)時間

有些器械可能會導致暫時的、輕微的傷害；有些器械可能會導致重復但可逆的傷害；而有些器械可能會導致永久性的、不可逆的傷害。審評機構將考慮傷害的嚴重性及其持續(xù)時間。

4.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

假陽性和假陰性相關風險可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結果，患者可能接受不必要的治療（并導致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風險），或可能被誤診某種嚴重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷。

還應考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，以及它們累積產(chǎn)生的影響的嚴重性。當多個傷害事件同時發(fā)生時，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個傷害事件在單獨發(fā)生時被視為輕微影響，但當它與其他傷害事件一同發(fā)生時，則可能對患者產(chǎn)生重大的累積影響。

（三）在評估器械可能的受益和風險時考慮的其他因素

1.不確定性

器械受益和風險的確定程度是評估受益-風險時應考慮的一個因素。諸如臨床試驗設計不合理、實施質量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導致研究結果的確定性降低。此外，對于在試驗設計中無法對研究者和參與者設盲的器械類型，有時很難區(qū)分真實效果和安慰劑效應；研究結果的可重復性、分析方法的確認、其他類似研究的結果，以及研究是否為同類首次或獨立研究等因素都會影響確定性水平；試驗結果對預期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓或達到專業(yè)化水平，則試驗結果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群?？傊?，考慮臨床試驗人群對預期的適用人群的代表性非常重要。

2.以患者為中心的評估和患者報告結局

以患者為中心、經(jīng)過驗證的的衡量標準，例如與健康有關的生活質量指標和其他患者報告結局（如患者疼痛或身體機能的評級或評分），可幫助患者和醫(yī)務人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。這類型衡量標準可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。

3.疾病的表征

疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進展（如病情是日漸好轉還是惡化，預計其概率分別是多少）等均為審評機構進行疾病表征以及確定受益與風險時考慮的重要因素。

4.患者的觀點

如果風險是可識別、可確定的，患者的風險接受水平會存在差異，而這種差異將影響患者個體決定，即與可能獲得的受益相比，風險是否可接受。在做出批準受益風險決策時，審評機構發(fā)現(xiàn)相當一部分患者對受益與風險的觀點表現(xiàn)為愿意承受非常高等級的風險以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質量的情況下。在風險和受益難以評估的時候，患者的觀點有助于審評員做出最終決策。不僅是單方面評估，患者偏好的評估還應考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風險以換取可能的受益，以及評估患者如何權衡不同治療方案的風險與受益。

患者偏好研究可以提供患者如何評價受益與風險的觀點。在眾多治療的結果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估，即為患者偏好信息。審評機構還可以考慮看護人（例如父母）和醫(yī)務人員對特定器械的受益風險評估的相關性的偏好。

與患者風險承受能力和其它以患者為中心的評估標準的設定將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質、狀況、現(xiàn)有可采用的治療手段，以及其受益風險。

在評估這些數(shù)據(jù)時，有些患者為實現(xiàn)較低的受益愿意承擔非常高的風險，而其它患者則更加排斥風險。因此，在確定器械是否有效時，審評機構將考慮構成患者觀點中有意義的受益的因素，因為某些患者可能比其他患者更重視受益。應注意，如果某種器械對所有適用的患者來說，可能的風險均超過可能的受益，則審評機構將判定使用該器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會考慮接受的受益風險情況。很多因素都可能影響患者對受益風險的看法，包括：

（1）疾病或病情的嚴重度

患有非常嚴重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的風險。對于診斷器械，患者個體可能更排斥與嚴重疾病假陰性診斷相關的風險。

（2）疾病的長期性

某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應了所患疾病及其對日常生活的影響，因此他們可承受的風險較低，且要求獲得更大的治療受益；而某些患有嚴重慢性疾病的患者可以承受更高的風險以獲得較小的受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風險。

5.可供選擇的替代治療或診斷

在做出關于受益風險的判定時，審評機構將考慮是否已經(jīng)批準了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他療法時，審評機構將考慮其治療效果如何；已知存在的風險；在現(xiàn)行醫(yī)療實踐中的應用；受益風險情況；以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風險對于具有明確受益的高風險器械，如果其治療對象尚無可用的替代治療方案，審評機構將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風險。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風險，審評機構仍有可能批準該產(chǎn)品。

6.風險降低和適應癥限制

在適當?shù)那闆r下，使用風險降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風險狀況。最常用的風險降低方式是在說明書、標簽中包含恰當?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風險控制措施降低，包括培訓和患者告知信息。對于體外診斷器械，可以采用補充診斷試驗以降低風險。

7.上市后數(shù)據(jù)

器械在真實世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風險。在做受益風險的判定時，審評機構可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風險控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風險的附加信息。

這類研究或器械用于真實世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風險情況，尤其當其識別出了新風險、確認特定的風險已被降低、識別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對器械的響應。

8.解決臨床需求的新技術

在評估受益和風險時，審評機構將考慮器械是否采用了突破性技術，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。滿足以下條件時視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術相比臨床上有顯著優(yōu)勢，與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益，與現(xiàn)有療法相比帶來更低風險，或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。

解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對較小，即使申請人只能證明相對較小的可能受益，仍可認為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進，其受益風險狀況可能會發(fā)生變化（例如受益可能增加或風險可能降低），預期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進后的器械可能更具優(yōu)勢。在這些情況下，為了鼓勵創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術相比，在對創(chuàng)新器械的受益風險評估中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。

三、術語和定義

1.嚴重度（severity）

危險（源）可能后果的度量。

2.患者偏好信息（Patient

preference

information，簡稱PPI）

在眾多治療的結果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估。

3.患者報告結局（patient-reported

outcome，簡稱PRO）

通常為患者自身健康狀況相關的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評估獲得，也可通過他人詢問來進行評估和記錄，但評估者應僅記錄患者的直接反應。

四、編寫單位

遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心

附錄：A

受益-風險評估表

B

假設性示例

C

基于受益-風險評估的實例

附錄A

受益-風險評估表

以下內(nèi)容，請結合產(chǎn)品的特性判斷，對適用項進行填寫?！翱紤]的問題”是提示性的，不需要逐條解答。

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點（替代終點）?

b)

評價了哪些次要終點（替代終點）?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i.每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i.按照該衡量方法，受益大小如何?

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

4.效果的持續(xù)時間

a)

如果相關，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)

器械相關的嚴重傷害

該產(chǎn)品有什么器械相關的嚴重傷害的不良事件?

2)

器械相關的非嚴重傷害

該產(chǎn)品有什么器械相關的非嚴重傷害不良事件?

3)

使用中的并發(fā)癥

患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

6.不良事件的概率

a)

在預期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

7.不良事件的持續(xù)時間

a)

不良事件會持續(xù)多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)

臨床研究設計的質量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

2)

臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

3)

臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

4)

臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

12.患者的觀點：

1)

患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風險評價?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

2)

患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)

患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i.不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i.不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風險受益評估?

c)

根據(jù)上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)

ii.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

受益總結

風險總結

其他因素總結

附錄B

假設性示例

示例1

申報產(chǎn)品為一種用于治療嚴重慢性疾病的植入式器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗中，進行了單臂研究。研究的主要終點是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標準治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀的效果。

臨床研究結果如下：

受益：基于臨床研究結果分析，患者植入該器械可能所獲得實質受益的概率為75%。研究已達成其主要臨床終點。一般而言，患有該嚴重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動機能，預期壽命往往較長。

然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續(xù)時間。

風險：臨床研究結果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術植入的器械均有其風險。就本案例而言，從文獻中可知，該器械的外科植入手術并不是常規(guī)手術，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風險。即使是在器械未啟動的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機械故障或不良生理反應的風險（概率低于3%）。

其他因素：

不確定性：受試者癥狀改善的機理難以識別，外科植入手術是否對改善起到了促進作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長期受益。患者植入器械后可能獲得受益的概率僅為75%。

患者的觀點：申請人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔植入器械的風險。

風險降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術是有風險的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進行手術，風險可以被降低。

批準/不批準的綜合考量：患者受益率相當高（預期使用人群的受益率約為75%）。在這個案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風險，且研究結果仍具有一定的不確定性。然而，對于可能獲益的目標人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質量，有些患者已經(jīng)表達了愿意接受相關風險的意愿。而且，盡管風險確實存在，但如果僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風險。最后，該器械所治療的嚴重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會獲得批準。

假設示例1的工作表

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點或替代終點?

b)

評價了哪些次要終點或替代終點?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

減輕癥狀。

改善行動機能。

延長患者預期壽命。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

有效減輕患者的癥狀。

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

一旦器械上市銷售，患者有75%的概率（預測概率）可以受益。

受益的患者對器械非常認可?；颊咧匾暙@得受益的機會。

4.受益的持續(xù)時間

a)

如果相關，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?

僅隨訪一年。

行動機能改善的患者的預期壽命可能更長。

患者認可受益，即使受益僅維持一年。

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)

器械相關的嚴重不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關的嚴重不良事件?

與永久植入性器械有關的已知風險。器械斷裂、機械故障或不良生理反應。

如需要，移除器械將比較困難。

2)

器械相關的一般不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關的一般不良事件?

不適用

3)

使用中的并發(fā)癥

患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

器械的外科植入手術并不是常規(guī)手術，且具有較高風險。

6.不良事件的概率

a)

在預期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

低。

外科手術的死亡率為1%。

植入器械后不良事件的發(fā)生率低于3%。

器械斷裂、機械故障或不良生理反應相關的不良事件的發(fā)生率低于3%。

7.傷害事件的持續(xù)時間

a)

不良事件會持續(xù)多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

與器械有關的不良事件將在器械植入期間持續(xù)存在，但在器械移除后這些事件是可逆的。

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

不適用

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)

臨床研究設計的質量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

臨床研究設計和執(zhí)行情況良好，但隨訪期僅持續(xù)了一年。

2)

臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

可能存在問題：數(shù)據(jù)缺失。

3)

臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

存在數(shù)據(jù)缺失，但執(zhí)行了敏感度分析，并且結果相對可靠。

4)

臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

器械應由專業(yè)臨床醫(yī)師操作。

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

患者高度重視該治療方法，因為沒有其他有效的替代治療方案，并且該治療方法有可能改善患者的總體生活質量。

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質量和行動能力。疾病是慢性且不可治愈的。

12.患者的觀點：

1)

患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風險評價?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

為了獲得受益，患者愿意承擔植入器械的風險，因為其癥狀很嚴重，且沒有其他有效的替代治療方案。

2)

患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)

患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

有替代治療方案，但對接受該器械治療的患者無效。

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

僅限專業(yè)臨床醫(yī)師使用該器械。

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風險受益評估?

c)

根據(jù)上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)

i.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

ii.亞組人群（例如兒童、女性）

iii.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

市場上有針對不同適應癥的類似器械，得以借此推測其長期不良事件發(fā)生率，例如器械斷裂。

可以在上市后評價器械的長期表現(xiàn)，例如受益的持續(xù)時間和長期（1年以后）不良事件發(fā)生率。

如果器械是由專業(yè)臨床醫(yī)師遵照守說明書、標簽的要求進行操作，那么“真實世界”的性能表現(xiàn)應與上市前類似。

獲得上市后信息之后，可以對培訓的效果進行評估（和改進）。

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

不適用

受益總結

風險總結

其他因素總結

75%的概率改善患者的移動性和生活質量。

需要外科手術的永久植入式器械?；颊哂?5%的概率不能獲得受益。嚴重的不良事件包括死亡、器械斷裂、機械故障或不良生物反應。

患者愿意接受風險，因為能夠獲得實質性受益的概率較高。通過限制僅由專業(yè)臨床醫(yī)師使用器械，可以降低風險。

結論

可能受益是否大于可能風險？

是。適用人群沒有有效的替代治療方案，且病情嚴重?；颊唢@著改善生活質量的概率為75%。患者愿意承擔風險，即使無法確定是否能夠獲得受益，因為一旦受益，則必然是重大受益。這些患者已經(jīng)嘗試過替代治療方案，但均無效，因此，他們不會因為受益不明確而放棄有效治療的方案。最后，與該器械有關的風險，盡管嚴重，但并不高于類似治療方案。

示例2

申報產(chǎn)品為一種新型記憶替代性器械，預期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產(chǎn)品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術以使該器械能夠正常工作。患者的所有記憶將被下載到計算機芯片上，進而通過該芯片實現(xiàn)該器械的功能?；颊咭坏┲踩朐撈餍?，其保留的所有剩余記憶均將丟失。

受益：該器械的臨床試驗表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時植入該器械，受試者可體驗到最大化的受益，其整體生活質量也有所提高。由于該臨床試驗涵蓋了兩個亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗結果推測，如器械獲準上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。

風險：植入該器械，患者需接受高風險的外科手術。手術過程通常只有接受過特定培訓的神經(jīng)外科醫(yī)生方可執(zhí)行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻數(shù)據(jù)，此類外科手術本身的嚴重不良事件的風險概率約為8%。此外，針對該器械的臨床試驗結果顯示，患者可能發(fā)生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運動能力喪失、眩暈以及失眠癥（預期發(fā)生率為1%）；非嚴重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動、以及言語不清（預期發(fā)生率為5%）。

其他因素：

不確定性：針對該器械開展的臨床試驗中，納入的符合入組標準且自愿參加的受試者數(shù)量較少，但該試驗的設計和執(zhí)行情況良好，數(shù)據(jù)結果可靠。試驗結果具有可推廣性。該試驗結果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。

患者的觀點：由于該產(chǎn)品預期治療的疾?。òV呆和記憶障礙性疾?。?，對患者的生活質量具有嚴重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進展的特點，部分患者及其監(jiān)護人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發(fā)展至晚期可能造成的家庭的負擔，通常能夠承受更高的風險，甚至可以接受發(fā)生嚴重不良事件的風險。而其他患者，例如老年患者，可能對類似風險的接受程度偏低。

對于疾病進展至晚期、癥狀更嚴重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認知功能障礙更為嚴重，其風險承受能力往往難以評估。

可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無可用的替代治療方案。

風險降低：與該器械有關的風險較大。通過限定手術操作者必須為接受過特定培訓的外科醫(yī)生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關的風險，但與人格改變相關的風險無法降低或預測。還可以通過以下方法來降低風險：限定該器械預期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標簽中引用臨床試驗的數(shù)據(jù)來說明癥狀越嚴重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。

解決臨床需求的新技術：目前尚無其他可用的類似技術。未來對于該器械的進一步改進可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認知功能的疾病。此外，目前尚無其他治療方法能夠為目標人群帶來與該器械相似的受益。

批準/不批準的綜合考量：該器械可為某個特定且預知的患者亞組帶來實質性受益，而為另一個特定且預知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對該器械的臨床試驗規(guī)模較小，但數(shù)據(jù)質量良好，且結果的置信區(qū)間窄。該試驗結果的不確定性與通常將試驗結果從研究樣本推廣到真實世界人群而導致的不確定性一致。與器械使用相關的風險較高，但通過對植入/移除（如需要）器械的醫(yī)生進行培訓可降低部分此類風險。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時由于植入的時間更早，患者也需承擔更長期的風險；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔最大的風險。申請人提供的數(shù)據(jù)表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風險的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質量。此外，另一項值得考慮的重要因素是，目前針對該類疾病尚無可用的替代療法。盡管器械相關的風險非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無治療情況下該類疾病逐漸惡化的進展特性，某些患者仍然可以接受這些風險。而相關的風險是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風險，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評機構可能僅批準該器械適用人群為癡呆早期的患者。對于某個特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監(jiān)護人的偏好）和醫(yī)學判斷?；趯υ擃惣膊∵M展的可能性和時間范圍、以及患者不接受醫(yī)療干預可能發(fā)生的損傷的充分考慮，審評機構有可能批準該器械，但需要申請人在其說明書、標簽中明確提示該類外科手術可能存在8%的嚴重不良事件率，并且規(guī)定只有受過充分培訓的醫(yī)生才能實施該器械的植入手術。

假設示例2的工作表

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點或替代終點?

b)

評價了哪些次要終點或替代終點?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

維持記憶。

改善生活質量。

患者非常重視這些受益。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

處于疾病早期的患者受益顯著；處于疾病晚期的患者受益較小。

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

該試驗針對兩個亞組人群進行了研究，即疾病早期和晚期的受試者。可以推斷出疾病早期階段的患者受益較大，而處于疾病晚期階段的患者受益較小。

4.受益的持續(xù)時間

a)

如果相關，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?

器械植入后受益持續(xù)存在。

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)器械相關的嚴重不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關的嚴重不良事件?

部分肢體麻痹、失明、運動功能喪失、眩暈和失眠癥。

2)器械相關的一般不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關的一般不良事件?

人格改變、情緒波動和言語不清

3)使用中的并發(fā)癥

患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

即使術者是經(jīng)過充分培訓的神經(jīng)外科醫(yī)生，手術本身嚴重不良事件的發(fā)生風險為8%

6.傷害事件概率

a)

在預期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

高：手術造成的死亡風險嚴重不良事件為8%；其中失明等嚴重不良事件的概率為1%；；非嚴重不良事件的概率為5%。綜合考慮，器械存在高風險。

對于疾病早期階段的患者，由于接受器械植入后持續(xù)的時間更長，其可能面臨更高的風險。然而，這些患者也會獲得更高的受益。

7.傷害事件的持續(xù)時間

a)

不良事件會持續(xù)多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

死亡和嚴重不良事件是永久的；非嚴重不良事件可能是可逆的。

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

不適用

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)臨床研究設計的質量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

良好。盡管研究規(guī)模小，但臨床終點的置信區(qū)間很窄。

2)臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

非常好。幾乎所有受試者均接受了隨訪。

3)臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

非?？煽?。可以從結果中識別出器械效果最好的亞組。在試驗設計過程中預先規(guī)定了亞組分析。

4)臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

可推廣，因為知道處于疾病早期階段的患者反應更好。

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

患者高度重視該治療方法，因為他們沒有其他治療方案，且該治療方法可以大幅改善他們的生活質量。

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質量和記憶力。疾病是慢性且不可治愈的。

12.患者的觀點：

1)患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風險評價?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

患者愿意承擔植入器械的風險，因為沒有其他治療方案，并且他們的癥狀極其嚴重。

此類疾病的患者通常愿意冒死亡的風險以改善他們的預后。

2)患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i

不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i

不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

沒有可用的替代治療方案。

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

為外科醫(yī)生提供培訓。

在說明書、標簽中聲明該器械對處于疾病早期階段的患者效果更好。

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風險受益評估?

c)

根據(jù)上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)

ii.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

該器械是“同類首創(chuàng)”，市場上沒有類似的器械。故沒有關于其他器械的先驗信息可用于推斷本器械的性能。因此，應在上市后評估其長期性能，包括長期有效性、長期不良事件、器械持續(xù)時間等。

可能會推薦開展上市后研究。

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

申報器械采用了突破性技術。預期未來對于該器械的改進可能降低當前預期的器械相關風險。

受益總結

風險總結

其他因素總結

處于疾病早期階段的患者獲得受益的機會很大。受益包括保護記憶和提高生活質量?；颊呒捌渲匾曉撌芤妗?/p>

長期植入的器械需要外科手術。

手術造成的死亡風險為8%；嚴重不良事件的概率為1%；非嚴重不良事件的概率為5%。對于較年輕的患者來說風險較高，因為他們需要在很長的時間內(nèi)將該器械置于體內(nèi)。

患者愿意接受該器械的相關風險，因為如果器械起效患者將獲得實質性受益，且目前尚無其他替代療法?？梢酝ㄟ^培訓外科醫(yī)生和在說明書、標簽中加以限制說明的方式降低風險。

結論

可能受益是否大于可能風險？

是的。對部分患者來說受益大于風險，審評機構傾向于為愿意接受其風險以換取其受益的患者提供接受該治療的機會。目前沒有其他替代治療方案，該器械預期用于治療某種嚴重疾病，且患者可能能夠顯著改善其生活質量并維持記憶。因為受益巨大且能夠改善生活，患者愿意承擔相關風險，甚至包括較高的死亡風險。盡管與該器械相關的風險很高，但可以通過培訓外科醫(yī)生和在說明書、標簽中加以限制說明的方式來降低風險。另外，該療法為創(chuàng)新療法，市場上沒有其他類似的替代療法?？v使其風險高，但考慮到可能的顯著受益且風險可被降低，仍認為其受益高于風險。最后，預期隨著日后產(chǎn)品技術和手術技術的不斷改進，該器械的不良事件率能夠有所下降。

示例3

申報產(chǎn)品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項血清學檢測試驗，可以將乳房X線鉬靶檢查結果為BI-RADS

4級的患者分為兩組，即低乳腺癌風險組和其它組。對低乳腺癌風險組，醫(yī)生將建議等待數(shù)月后再進行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發(fā)癥；而對其它組的BI-RADS

4級患者，則依照現(xiàn)行的診療規(guī)范建議其接受乳腺活檢。對于該體外診斷器械擬申請的預期用途為：

該體外診斷試驗可測量10種肽分析物，并產(chǎn)生單一的定性結果。該檢測預期用于經(jīng)乳房X線照相術認定乳腺病灶為BI-RADS

4級的40歲或以上的女性，以便幫助醫(yī)生決定是否建議進行乳腺活檢。

陰性檢查結果（低風險）：不建議立即進行乳腺活檢，等待數(shù)月再進行隨訪檢查。

陽性檢查結果（高風險）：建議立即進行乳腺活檢。

對預期適用人群進行的臨床研究的結果（包括所有受試者的活檢結果）為：

乳腺活檢

惡性

良性

血清學檢測試驗

陽性

172

陰性

225

228

300

400

靈敏度＝97%（97/100），95%

雙側置信區(qū)間：91.5%至99.0%

特異度＝75%

(225/300)，95%

雙側置信區(qū)間：69.8%至79.6%

患病率=25%

(100/400)

陰性預測值（NPV）=98.7%

(225/228)

陽性預測值（PPV）=56.4%

(97/172)

受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測結果顯示低乳腺癌患病風險的受試者避免了因立即進行乳腺活檢所引起的可能并發(fā)癥。

風險：在血清學檢測結果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風險在于對部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS

4級患者未能及時進行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對于該風險，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS

4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因為：a）通常不建議BI-RADS

3級患者立即進行活檢（相反，建議患者等待數(shù)月再進行進一步評價）；b）BI-RADS

3級患者中，乳腺癌的預期患病率為2%。從臨床研究中可測量的受益-風險比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS

4級受試者中觀察到的風險低于BI-RADS

3級患者的預期風險。

其他因素：

不確定性：根據(jù)觀察到的研究結果所計算的相關統(tǒng)計學置信區(qū)間通常存在不確定性。

與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發(fā)癥所帶來的臨床影響并不會左右獲益-風險比。也就是說，受益類型并不一定與風險類型相對應。

不能保證乳房X線照相術結果為BI-RADS

4級的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結果為BI-RADS

3級的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對于潛在風險/危害的程度存在不確定性。

檢測結果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS

4級患者將不會接受已有的良性疾病的組織病理學評估。

患者的觀點：患者通常對延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點需要在患者權衡避免與活檢相關的并發(fā)癥的價值時予以考慮。

可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項新測試的預期用途。

降低風險：檢測結果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進行進一步評估和檢查。

批準/不批準的綜合考量：申請人合理地定義了受益和風險的類別和可能性。提出了與該檢測的性能參數(shù)相一致的針對可接受風險的臨床實踐指南。未能提供權衡不同類型獲受益與風險的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風險比?？紤]到受益的不確定性以及潛在的顯著風險（對極少數(shù)患者），該器械可能暫時不會予以批準，但在作出最終決定前很可能會提交專家委員會討論。

假設示例3的工作表

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點或替代終點?

b)

評價了哪些次要終點或替代終點?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

避免乳腺活組織檢查引起的發(fā)病。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

避免與乳腺活組織檢查有關的不便、疼痛和并發(fā)癥。

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

在預期使用人群中約57%（228/400）。

4.受益的持續(xù)時間

a)

如果相關，治療效果的持續(xù)時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續(xù)時間對于患者是否有價值?

可變的?？赡苁情L期的（終身不需要活組織檢查），或者可能僅持續(xù)到隨訪檢查提示進行活組織檢查。

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數(shù)量和發(fā)生率：

1)器械相關的嚴重不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關的嚴重不良事件?

某些通過活組織檢查可檢測到的乳腺癌患者在隨訪檢查之前可能不會檢測/治療乳腺癌（假設發(fā)生隨訪檢查）。

2)器械相關的一般不良事件

該產(chǎn)品有什么器械相關的一般不良事件?

未能對本應在活組織檢查中檢測到的非惡性疾病進行特征描述。

3)使用中的并發(fā)癥

患者會面臨的其他使用中的并發(fā)癥?

N/A

6.不良事件的概率

a)

在預期使用人群中發(fā)生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發(fā)生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發(fā)生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

最嚴重的有害事件發(fā)生在約1%（3/400）的預期使用人群中。在檢查呈陰性的受試者中的發(fā)生率略超過1%（3/228）。

7.不良事件的持續(xù)時間

a)

不良事件會持續(xù)多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

如果未檢測到可治療的/可治愈的乳腺癌，時間可能是終身的。

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

見上文。

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)臨床研究設計的質量

臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性如何?

不能保證乳房X線照相術結果為BI-RADS

4的患者中未檢測到的乳腺癌的臨床影響等同于結果為BI-RADS

3的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，可能風險/危害的程度存在不確定性。

2)臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數(shù)據(jù)?

好。

3)臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

合理可靠。

4)臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

與未檢測到一個本可通過活組織檢查檢測到的癌癥的臨床影響相比，患者對避免活組織檢查發(fā)病的重視程度未知。

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

患者對受益和風險的重視程度各不相同?；颊咴谑盏紹I-RADS

3的結果后選擇不接受活組織檢查的相關信息可能有幫助。

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發(fā)展?

疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情況下可能是致命的。

12.患者的觀點：

1)患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現(xiàn)有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產(chǎn)品風險評價?

f)

現(xiàn)有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數(shù)或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

患者對推遲乳腺癌的診斷和治療的接受能力通常較低。這一點需要與患者對避免活組織檢查引起發(fā)病的重視程度進行權衡。

2)患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發(fā)生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發(fā)生的可能性?

3)患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現(xiàn)有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

無替代治療方案或診斷可用于擬定的預期用途。

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產(chǎn)品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

無替代治療方案或診斷可用于擬定的預期用途。

15.上市后數(shù)據(jù)

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發(fā)生率是否與申報器械的預期發(fā)生率相似?

b)

已有的上市后數(shù)據(jù)是否會改變已上市同類產(chǎn)品的風險受益評估?

c)

根據(jù)上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫(yī)療器械的長期性能表現(xiàn)

ii.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現(xiàn)和上市前的表現(xiàn)有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數(shù)據(jù)可以推遲到上市后收集?

如果確定器械是可批準的，則可能需要補充（上市后）信息，以詳細說明對不確定因素的理解以及患者的風險承受能力及對受益的觀點。

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫(yī)療需求多大程度能通過現(xiàn)有治療方法滿足?

此技術非最新的。

受益總結

風險總結

其他因素總結

在此案例中的受益是避免絕大部分BIRADS

4患者出現(xiàn)與活組織檢查有關的發(fā)病。

約有1%的被測患者（略高于1%的測試結果呈陰性的患者）延遲了乳腺癌的檢測/治療。

在當前的實踐中，約2%的乳房X線照相術結果異常的患者（即BI-RADS

3），由于活組織檢查的推遲，在隨訪檢查之前可能檢測不到乳腺癌。

結論

可能受益是否大于可能風險？

合理地定義了受益和風險的種類和可能性。提出了針對可接受風險的臨床實踐參考，其與檢查出的性能特征一致。未直接說明不同類型的受益與風險的權重，需要其他信息以確定二者的權衡是否可接受?？紤]到受益的不確定性和（極少數(shù)患者）風險的實質性，該器械可能會被決定不予批準。

附錄C

基于受益-風險評估的實例

冠狀動脈狹窄是否導致冠狀動脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學意義，是臨床上是否對狹窄進行血運重建的主要依據(jù)。已有大量的臨床研究證明冠狀動脈功能學評估比冠狀動脈解剖學評估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動脈病變血管功能學評價的產(chǎn)品，為臨床常規(guī)利用冠狀動脈造影影像判斷冠狀動脈狹窄是否具有功能學意義提供了優(yōu)效的無創(chuàng)評估方法。

（一）受益評估

綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗研究，產(chǎn)品分析結果的準確性和重復性可控，分析結果的一致性非劣效于金標準評估結果，診斷性能優(yōu)效于臨床常規(guī)評估結果。

產(chǎn)品簡化了現(xiàn)階段臨床中冠狀動脈功能學評估的方法，提高了評估的安全性。產(chǎn)品采用無創(chuàng)分析方法，在臨床應用中對患者沒有額外創(chuàng)傷，在臨床操作中不需要使用壓力導絲，避免了可能在遠端誘發(fā)斑塊破裂、損傷血管的風險；無需使用微循環(huán)擴張藥，避免誘發(fā)充血給患者帶來的副作用。產(chǎn)品解除了無法在哮喘、嚴重高血壓以及二級房室傳導阻滯患者中進行冠狀動脈病變血管功能學評價的限制。另外，產(chǎn)品可節(jié)省冠狀動脈功能學評估的時間。

（二）風險評估

1.假陽性和假陰性分析結果導致的風險

部分目標血管的分析結果存在假陽性，患者可能接受不必要的血運重建治療。由于影響因素較多，冠狀動脈病變血管功能學評價的金標準方法的陽性率偏高，導致分析結果可能出現(xiàn)假陽性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結果為陽性，臨床醫(yī)生應綜合判斷和選擇是否進行血運重建或采取強化藥物治療，進一步降低風險。

部分目標血管的分析結果存在假陰性，延遲介入治療手術可能會增加心肌梗死的風險。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫(yī)生可以綜合判斷和選擇是否進行血運重建治療或者進行金標準方法評估，進一步降低風險。

2.冠狀動脈造影質量不佳和分析操作不規(guī)范導致的風險

冠狀動脈造影質量不佳或者分析人員分析不規(guī)范均會增加分析結果出現(xiàn)錯誤的風險。對冠狀動脈造影醫(yī)生進行造影采集規(guī)范化培訓以及對分析人員進行分析規(guī)范化培訓，可控制風險。

（三）其他因素

1.不確定性

產(chǎn)品分析結果指導冠狀動脈血運重建手術的長期臨床效果，需要在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集相關信息，設計臨床終點或者患者終點為觀察目標的臨床研究來分析

QFR

指導冠狀動脈血運重建手術的長期臨床效果。

（四）受益-風險的確定

患有哮喘、嚴重高血壓、二級房室傳導阻滯或者其他無法采用金標準方法的適應癥患者，對風險的容忍度較高，使用無創(chuàng)評估方法會提供冠狀動脈功能性評估信息，患者可明顯獲得受益。

患有穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛的患者，對風險的容忍度較低，可以選擇無創(chuàng)評估方法或者金標準方法來獲得功能學評估。由于患者病情穩(wěn)定，評估結果導致即刻血運重建或者延遲血運重建所帶來的風險較低，而且患者將受益于無創(chuàng)分析結果，避免了由于微循環(huán)擴張藥物帶來的不適，減少診斷時間和費用，綜合考慮患者受益大于風險。

對于急性心梗急性期患者，一般需要在對罪犯病變血管進行血運重建幾天后，再次進行非罪犯病變血管的功能學評估。由于無創(chuàng)評估方法避免了再次進行冠狀動脈造影手術，使得患者獲得受益。然而，冠狀動脈功能學評估對急性心梗患者急性期非靶病變血管的臨床指導價值仍需要臨床研究去探索。

考慮到風險控制措施已明確而且無創(chuàng)評估方法不是冠狀動脈功能學評估的唯一依據(jù)，臨床中還應結合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結果和臨床醫(yī)生的專業(yè)判斷來綜合評價冠狀動脈血管，患者可能接受與金標準方法一致性相近、優(yōu)效于臨床常規(guī)方法、操作更便捷和快速、費用更低的新方法。

基于上述內(nèi)容，可做出受益大于風險的決策。

第五篇：一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

附件8：(食藥監(jiān)局2011年03月24日 發(fā)布)一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請者/生產(chǎn)企業(yè)對一次性輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

臨床治療與診斷時一次性使用，用于將容器內(nèi)的液體通過插入靜脈的針頭或導管輸入患者血管的器械及用于將液體注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結構和預期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝臵、三通閥、藥液過濾器等器具。

三、基本要求

（一）產(chǎn)品的技術資料

產(chǎn)品的技術資料應當從技術層面論述申報產(chǎn)品的用途、設計、技術特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證、產(chǎn)品性能要求及依據(jù)。至少應包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1．產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、以及是否符合相關標準。

2．與已上市產(chǎn)品比較

申請者應詳細說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。

3．產(chǎn)品命名

產(chǎn)品名稱的命名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術性能為依據(jù)。產(chǎn)品名稱不得中英文混用。

4．原材料控制

提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學名稱、化學結構式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。

說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協(xié)議。

對原材料應當進行質量控制并符合相關材料標準要求。原材料的生物學性能應符合GB/T 16886．1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗》相關用途及使用部位的具體要求并提交生物學評價報告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應提供詳細的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關標準要求的驗證報告。

如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關標準的驗證報告。對不同批次進料，供方都應提供符合GB 15593標準4．1和4．2條，YY/T 0242標準4．

1、4．

2、4．3條，YY/T 0114標準3．

1、3．

2、3．3條, YY/T 0031標準4．

1、4．

2、4．3和4．4條要求的出廠檢驗報告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應對每批進料按上述條款進行進貨檢驗。

應明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時，申報企業(yè)應提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料。

應明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物（如：色料添加劑、標記物、不透射線的物質）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應當采用經(jīng)過科學驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應當進行相關的驗證。

對于預期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究的數(shù)據(jù)與結論。同時，提交國內(nèi)外關于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。

5．生產(chǎn)工藝

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。

6．產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

7．產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278、GB18279或GB18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過程的選擇應考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性。

8．產(chǎn)品穩(wěn)定性要求（有效期驗證）

包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。對首次注冊未提交實時老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應提交實時老化研究資料以確定產(chǎn)品的實際穩(wěn)定性。

9．一般性能要求

主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應包括但不限于以下內(nèi)容：（1）物理性能

注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標尺、標尺的刻度容量線、標尺的計量數(shù)字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。

輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長度、容量）、預充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構型、穿刺力、色標、保護套等。（2）化學性能

主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。（3）生物性能

生物學性能應符合GB/T 16886．1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應、急性全身毒性、血液相容性等。

10．特殊性能要求（1）自毀性能

對于設計為自毀性能的注射類產(chǎn)品，申報企業(yè)應對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時間可以因設計而不同，主要有以下幾種情況：

①從注射開始時起，自毀特性自動生效并保持有效;②當輸送完預定的固定劑量的50%時，自毀特性自動生效并保持有效;③當輸送完預定的固定劑量時，自毀特性自動生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復使用。

（2）無針輸注系統(tǒng)

無針輸注系統(tǒng)可能會增加患者感染微生物的風險，因為產(chǎn)品的設計有可能導致微生物進入無菌的液體通路。企業(yè)應對此開展研究，對這類器械進行微生物侵入試驗，試驗應當模擬臨床上重復多次使用的情況。

應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項試驗旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個企業(yè)產(chǎn)品的設計、預期用途、留臵期限也不相同，申報企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品特點來制定適合所申報產(chǎn)品的試驗方法，在制定試驗方案的過程中，應至少考慮以下內(nèi)容： ①試驗步驟；

②試驗用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽性細菌，至少應是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽性細菌，所選擇用于試驗的微生物應是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內(nèi)導管相關感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會發(fā)布）進行選擇；

③試驗用微生物的準備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；

④微生物接種方法； ⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟； ⑥時間和微生物培養(yǎng)程序；

⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗環(huán)境，試驗過程中使用的陽性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細菌的器械）；

⑧試驗樣本大??；

⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學技術）。

（3）防針刺設計

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應能一直保持有效直到其被銷毀。（4）其他特殊性能

對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品的風險管理資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。無論是首次注冊還是重新注冊，都應提交風險管理資料。

產(chǎn)品首次注冊時，企業(yè)在產(chǎn)品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤痪C合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風險管理報告。

產(chǎn)品重新注冊時，企業(yè)應對產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風險管理活動進行評審，并形成總結報告。當原材料、原材料供方、關鍵工藝、產(chǎn)品標準等方面的變化，如果有先前沒有認識的危害或危害處境出現(xiàn)，或已估計的風險，經(jīng)評價不再是可接受的，應重新提供以下1、2、3、4項風險管理資料并形成風險管理報告。

風險管理資料應至少包括以下信息： 1．可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題。

2．產(chǎn)品有關危害的清單

企業(yè)應詳細列出與產(chǎn)品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對該類產(chǎn)品進行危害判定時，至少應有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學和化學危害 如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風險。同時還應特別關注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學評價（按GB/T16886．1規(guī)定進行）等。可抽提物不僅僅是水的抽提物，還應包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應對使用DEHP進行風險評估等。

②用于藥物輸注的器材還應排除由于器具對藥物的吸附而導致藥物濃度不足對治療的影響。

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學、化學、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應、斷針、漏液、功能失效、標識不清等。同時還應特別關注如：

①熱原反應。熱原反應是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴重的不良反應之一。應注意兩點：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學致熱物質亦可引起熱原反應。因此，不能以單純檢測內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應的潛在風險，必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來保證防止熱原物質侵入產(chǎn)品。同時要采用批批檢驗的方法來及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質。

②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。③工藝用水。④添加劑。

（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害 如包裝破損、標識不清等。（4）滅菌過程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質（如環(huán)氧乙烷）等。

（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害

如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動其防針刺裝臵等。

3．產(chǎn)品風險評價

估計每一危害處境下的風險，并對照風險可接受準則做出風險評價。

4．風險控制措施及剩余風險評價

描述每一不可接受的風險所采取的風險控制措施的方案及相關文檔（如：設計圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。（許多標準闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關國家標準、行業(yè)標準中給出的方法的風險控制措施，可以認為相關的剩余風險是可接受的。）

（三）產(chǎn)品的標準

直接采用國家標準、行業(yè)標準作為注冊產(chǎn)品標準的，企業(yè)應提供所申報產(chǎn)品采納國家標準、行業(yè)標準即可保證產(chǎn)品安全、有效的聲明及承擔上市后質量責任的聲明，同時提交有關產(chǎn)品型號、規(guī)格的說明。

企業(yè)也可以根據(jù)產(chǎn)品特點制定注冊產(chǎn)品標準，技術指標應當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的所有技術參數(shù)和功能，應在注冊產(chǎn)品標準中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標準中應明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結構及其示意圖、產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。引用標準應當為現(xiàn)行有效版本。

申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，應能涵蓋所有產(chǎn)品的組件、材料，一一對應關系明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

（四）產(chǎn)品的注冊檢測

注冊檢測資料應包括注冊檢測報告及相關的說明文件。注冊檢測報告應由認可的檢測機構出具，產(chǎn)品在檢測機構承檢范圍內(nèi)，分包項目優(yōu)先委托具有受檢目錄的檢測機構進行檢測。此外還應注意如下幾點：

1．典型樣品的選擇

所檢測型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。其中使用不同原材料的產(chǎn)品均須分別檢測；相同原材料但產(chǎn)品結構組成不同，應當檢測結構最復雜、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品，如果每個規(guī)格都不能代替其他規(guī)格產(chǎn)品，則需要分別單獨檢測；一次性使用注射器檢測最大、中、最小規(guī)格產(chǎn)品，至少一個規(guī)格產(chǎn)品為全部性能；對于輸注泵產(chǎn)品應檢測不同給液參數(shù)。

2．生物學評價

根據(jù)國家標準GB/T16886．1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗》,建議根據(jù)器械不同的接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學試驗方法。符合國食藥監(jiān)械?2007?345號和國食藥監(jiān)械?2008?409號文件的應提交相關的證明文件。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

對需要進行臨床試驗的產(chǎn)品，應按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件，同時，應提交臨床試驗原始數(shù)據(jù)光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗時應注意如下幾方面：

1．試驗設計類型

如隨機對照設計、非隨機對照設計、交叉設計、析因設計、目標值法的單組設計等。

2．比較的類型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效檢驗、等效性檢驗，并說明選擇的依據(jù)。3．樣本量確定依據(jù)

樣本量的大小應根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的計算公式及其出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯假陽性錯誤的概率?（?通常不超過0．05）和犯假陰性錯誤的概率?（?通常不超過0．2，1-?被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標的性質[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關的基礎數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應考慮20%以內(nèi)的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。

對于具有防針刺功能的產(chǎn)品和無針輸注系統(tǒng)，計算樣本量時應主要從安全性角度考慮?？刹捎脝谓M目標值法的試驗設計。通過臨床試驗證明研究受試產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率低于臨床允許的最高水平。

對于微量給液的輸注器具，計算樣本量時應主要從有效性角度考慮?？刹捎秒S機對照的非劣效試驗設計。通過臨床試驗證明受試產(chǎn)品的有效性，與同類已上市產(chǎn)品實質等同。

4．統(tǒng)計分析方法

應在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。所有統(tǒng)計分析均應在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。（1）描述性分析

計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標準差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。（2）基線人口統(tǒng)計學分析

對于按照單組目標值法設計的試驗，基線統(tǒng)計按照上述描述性分析方法進行；對于按照隨機對照設計的試驗，基線統(tǒng)計除按上述描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。（3）療效指標分析

單組目標值法設計的試驗，其主要終點不良事件的發(fā)生率，需給出發(fā)生率及其95%可信區(qū)間的估計；其余終點指標將按照描述性分析方法進行。

隨機對照設計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點指標將參照基線分析進行。（4）安全性評價

實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關系。

5．試驗樣品的信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、對照品的詳細信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）、使用方法、輸注的藥物等信息。

6．試驗對象的選擇

詳細說明試驗對象的范圍、入選標準和排除標準，對照組的設臵情況。

7．試驗時間

應說明臨床試驗持續(xù)時間、間隔和次數(shù)及其確定的理由。8．評價指標

明確臨床性能評價指標，評價的指標應合理并便于臨床觀察，評價指標應至少包括安全性（包括不良反應和禁忌癥）指標和有效性（針對受試產(chǎn)品的特性確定評價標準）指標，對不良反應和禁忌癥應有處理和預防措施，以減少患者的風險。

9．其他

明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時提供新產(chǎn)品臨床前研究資料，如材料質量檢驗、動物實驗等內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令第10號）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應注意：

1．清楚地標明器械的產(chǎn)品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。2．正確書寫產(chǎn)品規(guī)格型號、性能結構。同時應列出產(chǎn)品的主要技術參數(shù)，如產(chǎn)品尺寸（長度、內(nèi)徑、外徑、容積等）、滴數(shù)/ml、預充容量、過濾器的過濾介質孔徑、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵產(chǎn)品）、能承受的壓力值。

3．詳細描述產(chǎn)品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步驟，尤其是對產(chǎn)品的特殊使用性能，如自毀、防針刺等性能的激活方法應有詳細的說明；

（2）對于無針輸注系統(tǒng)，說明書中應給出臨床使用中推薦的消毒操作程序，且推薦的消毒操作程序應與微生物侵入試驗和臨床試驗所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情況的指導（如家庭使用時）；

（4）推薦的更換靜脈輸注器具或無針接入器械的頻率；（5）用于輸注脂肪乳、血液和血制品時的持續(xù)使用時間和更換頻率；

（6）每次使用時更換無菌保護帽的指南（僅適用無針輸注器械），若有保持保護帽無菌的方法則除外；（7）使用過的器械如何丟棄的指導；

（8）對輸注的環(huán)境或輸注藥物是否有特殊限制的說明（如環(huán)境溫度、壓力、液體粘度等）。

可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強對使用方法的理解。

4．明確產(chǎn)品滅菌方法及有效期。產(chǎn)品無菌、無熱原的文字說明或圖示。

5．警示和注意事項

（1）說明書中明確標示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關操作規(guī)范及相關法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓的醫(yī)生或護理人員使用”或類似的警示性語言。

（2）針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項，如胰島素注射器應注明僅能注射相應濃度的胰島素，對含有天然橡膠的產(chǎn)品應注明對天然橡膠過敏者禁用。

（3）對配套使用的產(chǎn)品應寫明相關配套產(chǎn)品的警示信息,如寫明胰島素筆、采血筆 “僅供個人專用，須一人一筆，不得多人共用”。（4）明確禁止使用的范圍，如標明禁止用于高壓輸注系統(tǒng)。（5）藥物相容性信息應寫明以下信息： ①企業(yè)已研究藥物的相容性信息；

②“企業(yè)未作其他藥物的相容性試驗，用本產(chǎn)品輸注其他藥物時的相容性信息是未知的”；

③“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。6．可能發(fā)生的不良反應與處理方法。

7．以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的產(chǎn)品，產(chǎn)品說明書中應有以下內(nèi)容：

（1）明確標識該產(chǎn)品含有DEHP；（2）警示信息寫明以下內(nèi)容： ① DEHP的相關毒性；

②“本產(chǎn)品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”； ③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產(chǎn)品輸注藥物”。

四、其他需要注意的事項

（一）企業(yè)在遞交申報資料前應對申報資料的內(nèi)容認真復核，所有申報資料內(nèi)容應當前后一致，如申請表、標準、說明書中產(chǎn)品結構組成、規(guī)格型號、適用范圍應當一致。申報資料中各項目間使用明顯的標志區(qū)分，并裝訂成冊。申報的各項內(nèi)容應完整、清楚，不得涂改。申報資料的復印件應當完整、清晰，并與原件完全一致。申報資料的數(shù)據(jù)應可靠、用語規(guī)范、翻譯準確。申報資料中的研究報告必須詳細描述研究目的、研究條件、所用設備、對照、試驗方法、觀察指標、統(tǒng)計方法、數(shù)據(jù)分析、結論和討論。生產(chǎn)企業(yè)應將所有研究資料妥善保管并歸檔。對于申報資料中引用的參考文獻、相關標準和數(shù)據(jù)，企業(yè)應提交這些資料的原文或復印件。

（二）該類產(chǎn)品應依據(jù)現(xiàn)行有效法規(guī)（如：《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實施細則》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》等）進行質量體系考核，提交體系考核報告。如有外購組件，須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。

（三）質量跟蹤報告至少應包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對產(chǎn)品的質量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗、日常檢驗及質量監(jiān)督抽驗情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對產(chǎn)品質量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關于產(chǎn)品的相關質量信息。

五、名詞解釋

1．無針輸注系統(tǒng)：無針輸注系統(tǒng)是指設計為可以不需針刺而反復向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械，此系統(tǒng)可實現(xiàn)液體的單向或雙向流動，液體的雙向流動允許使用者加藥或回抽液體。

2．防針刺設計：指器械的一個組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設計，該功能的激活方式既可以是主動的，也可以是被動的。

六、參考文獻

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號）2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

3．《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）4．《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

5．《血管內(nèi)導管相關感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會）

6．Intravascular Administration Sets Premarket Notification Submissions［510(k)］；July 11, 2008 CDRH FDA 7．Submissions for Piston Syringes[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 8．Submissions for Hypodermic Single Lumen Needles[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 9．Medical Devices with Sharps Injury Prevention Features；August 9, 2005 CDRH FDA 10．ASTM F1980－07 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Medical Device Packages 11．Submissions for External Infusion Pumps[510(K)]；March，1993 CDRH FDA 12．Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing；May 1，1995 CDRH FDA