第一篇：歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的親歷體會

質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大

—?dú)W盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的親歷體會

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監(jiān)局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發(fā)的歐盟GMP認(rèn)證證書（片劑、顆粒劑）。在認(rèn)證檢查中，作為質(zhì)量受權(quán)人（QP：Qualified Person），我參與了現(xiàn)場檢查的全過程，借此機(jī)會，談?wù)凙IFA對我公司進(jìn)行歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程及本人在現(xiàn)場檢查過程中的一點(diǎn)感受和體會。

一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期4天的現(xiàn)場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的GMP高級檢查員，基本流程如下：

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（QP）做簡短的發(fā)言，最后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。

2、現(xiàn)場檢查

現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室→公用工程。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。

3、文件檢查

檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的

年度質(zhì)量回顧和評價、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。

另一名檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的年度質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，再到現(xiàn)場進(jìn)行核對和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結(jié)會

由檢查組長及成員對整個現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報告。

二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求

1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報告后，應(yīng)當(dāng)在30個工作日內(nèi)對不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業(yè)的整改情況報告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)

1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。

2、歐盟GMP認(rèn)證重視對質(zhì)量保證體系、風(fēng)險控制和硬件的檢查。

2.1對質(zhì)量保證體系的檢查，除了對實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否

妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的QP要求。

2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險管理，注重防患于未然，希望對于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。

對于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每年度必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。

對于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時發(fā)現(xiàn)問題。

對于每一個文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。

2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認(rèn)為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。

比如在現(xiàn)場檢查時，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個過篩機(jī)，檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一個操作間對不同品種進(jìn)行過篩。

又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規(guī)定傳遞物品時設(shè)置開啟紫外消毒時間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計(jì)時控制開關(guān)（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足15分鐘就取出。

而對于整個空調(diào)控制系統(tǒng)，對潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，必須有超標(biāo)時的報警裝置以及對整個系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中控系統(tǒng)。

3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個細(xì)節(jié)問題。

檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對于每一個可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電話，認(rèn)為電話線太長，易積塵，不易清潔，應(yīng)換成無繩電話；在進(jìn)行內(nèi)包裝時，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。

又如對倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個數(shù)是否具有代表性等。

而對于重點(diǎn)操作，檢查員還會要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn)“以人為本”的思想。在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)調(diào)對人的保護(hù)。

如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？

又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時，應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時碰到打印頭，釀成安全事故。

四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會

在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。

2、口服固體制劑的投料問題

在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計(jì)，因此在實(shí)際投料時，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，以保證成品的標(biāo)示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會投入大于處方量的重量。

而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不管實(shí)測含量為多少，均相當(dāng)于按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標(biāo)示

量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業(yè)隨時改變處方的做法覺得很難理解。

例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，除了注明規(guī)格外，同時還會標(biāo)明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進(jìn)行控制，而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量進(jìn)行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題

在國內(nèi)，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時對照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。

而歐盟對于對照品的管理很嚴(yán)格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，分析報告書以及使用貯存的相關(guān)說明，并可將查詢結(jié)果打印作為對照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題

在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定5年的、10年的，滴定液一般規(guī)定3個月，試液一般規(guī)定6個月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，還在使用存放了20年以上的試劑。

上述情況在歐盟是絕對不允許的。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，必須標(biāo)明使用期限，因此現(xiàn)在歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。

對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。

5、活性成份的定性問題

在國內(nèi)，對于活性成份的檢驗(yàn)，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報告書。

而歐盟對上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對。

6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規(guī)定，對于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對貯存溫度沒有要求。

歐盟認(rèn)為對純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個系統(tǒng)運(yùn)行時容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標(biāo)，必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，在出現(xiàn)問題時報警并自動排放不合格的水。

7、驗(yàn)證問題

在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，編寫驗(yàn)證報告，應(yīng)付檢查的情況。

歐盟除了對生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時、同一品種從高規(guī)格更換為低規(guī)格時、陽性對照間操作不同菌種時，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。

8、用戶投訴

歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，對投訴進(jìn)行分類和編號，對不同類型的投訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對嚴(yán)重投訴應(yīng)及時采取糾偏和預(yù)防措施，并且每年度要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

9、產(chǎn)品召回

歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員

會里，要求必須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時信息發(fā)布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。

10、GMP自檢

歐盟認(rèn)為并非行政級別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質(zhì)量保證部門的QA，歐盟認(rèn)為只有第三方（如集團(tuán)總部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對其進(jìn)行審計(jì)。

11、偏差

歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每年度都應(yīng)對偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。

12、變更

歐盟認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對其安全性、環(huán)保性、緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評價，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。

13、質(zhì)量回顧

歐盟要求對所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行年度回顧和評價，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。

14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理

歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范

圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時進(jìn)行糾偏。

檢察員對于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評價等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評價檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

五、結(jié)束語

由以上歐盟GMP現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，歐盟對QP人員的審查極為嚴(yán)格，因?yàn)闅W盟GMP規(guī)定，質(zhì)量受權(quán)人（QP）與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監(jiān)管部門與企業(yè)的橋梁，是藥品安全的守護(hù)者，只有通過保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，是藥品安全的第一責(zé)任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！

(海南贊邦制藥有限公司質(zhì)量部 賈向群

第二篇：(轉(zhuǎn)載)歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場感受

質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大

—?dú)W盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的親歷體會

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監(jiān)局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發(fā)的歐盟GMP認(rèn)證證書（片劑、顆粒劑）。在認(rèn)證檢查中，作為質(zhì)量受權(quán)人（QP：Qualified Person），我參與了現(xiàn)場檢查的全過程，借此機(jī)會，談?wù)劚玖鞒碳氨救嗽诂F(xiàn)場檢查過程中的一點(diǎn)感受和體會。

一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，的基本情況和參會人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（明檢查內(nèi)容及流程。

2、現(xiàn)場檢查

現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。

3、文件檢查

檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的質(zhì)量回顧和評價、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。

另一名檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，場進(jìn)行核對和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結(jié)會

由檢查組長及成員對整個現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報告。

二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求

1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報告后，合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業(yè)的整改情況報告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，AIFA對我公司進(jìn)行歐盟 GMP高級檢查員，基本流程如下：接著由企業(yè)簡單介紹公司QP）做簡短的發(fā)言，最后由檢查員聲→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，應(yīng)當(dāng)在GMP現(xiàn)場檢查的基4天的現(xiàn)場檢查，→公用工程。在現(xiàn)場設(shè)備、記錄以及GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)以再到現(xiàn)30個工作日內(nèi)對不 取樣室廢棄物流程、驗(yàn)證、呈報AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)

1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。

2、歐盟GMP認(rèn)證重視對質(zhì)量保證體系、風(fēng)險控制和硬件的檢查。

2.1對質(zhì)量保證體系的檢查，除了對實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的 2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險管理，注重防患于未然，希望對于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。對于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。對于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，預(yù)警措施，以便及時發(fā)現(xiàn)問題。

對于每一個文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。們認(rèn)為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。比如在現(xiàn)場檢查時，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個過篩機(jī)，個操作間對不同品種進(jìn)行過篩。

又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計(jì)時控制開關(guān)傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足 而對于整個空調(diào)控制系統(tǒng)，對潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，控系統(tǒng)。

3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個細(xì)節(jié)問題。檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對于每一個可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電話，在進(jìn)行內(nèi)包裝時，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。又如對倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個數(shù)是否具有代表性等。而對于重點(diǎn)操作，檢查員還會要求操作人員現(xiàn)場操作。作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，作是否規(guī)范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn) 在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注調(diào)對人的保護(hù)。

如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？

又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時，打印頭，釀成安全事故。

他們不接受如果在文件中規(guī)定傳遞物品時設(shè)置開啟紫外消毒時（即硬件上限定易積塵，GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，QP要求。還必須制定GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)”的說法，他 15分鐘后才能打開15分鐘就取出。

應(yīng)換成無繩電話； 判斷操作人員的操

除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟“硬件不足，軟件支持檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人必須有超標(biāo)時的報警裝置以及對整個系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中 認(rèn)為電話線太長，不易清潔，倉庫布局是否會影響氣流的 如檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操“以人為本”的思想。以避免人員操作時碰到

四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會

在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。

2、口服固體制劑的投料問題 在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按料時，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，對含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會投入大于處方量的重量。而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，時含量的差異所引起的漂移，下限許可，因此不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業(yè)隨時改變處方的做法覺得很難理解。例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進(jìn)行控制，進(jìn)行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題 在國內(nèi)，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，貯存條件，因此企業(yè)不知如何對其進(jìn)行管理，求，感覺好像是可以無限期使用。而歐盟對于對照品的管理很嚴(yán)格，上歐洲藥典會的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢。真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，為對照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題 在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在10年的，滴定液一般規(guī)定構(gòu)，還在使用存放了 上述情況在歐盟是絕對不允許的。強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。

5、活性成份的定性問題 在國內(nèi)，對于活性成份的檢驗(yàn)，混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報告書。

都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；已在成品允許標(biāo)示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上除了注明規(guī)格外，對于從歐盟購買的對照品，在輸入對照品的編號后，分析報告書以及使用貯存的相關(guān)說明，SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定3個月，試液一般規(guī)定20年以上的試劑。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，以保證成品的標(biāo)示量。不管實(shí)測含量為多少，同時還會標(biāo)明該藥品的理論裝量或理而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量6個月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)

100%計(jì)，因此在實(shí)際投也就是說，均相當(dāng)于活性成分在投料不提供使用期限，不標(biāo)明使用單位在使用之日均可并可將查詢結(jié)果打印作 5年的、歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)因此現(xiàn)在 并取也無法判斷在使用時對照品的質(zhì)量是否符合要即可顯示所查詢的對照品是否對于外購試劑及自制試劑，必須標(biāo)明使用期限，而歐盟對上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對。

6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規(guī)定，對于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對貯存溫度沒有要求。

歐盟認(rèn)為對純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個系統(tǒng)運(yùn)行時容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標(biāo)，的水。

7、驗(yàn)證問題 在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，查的情況。

歐盟除了對生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個清潔程序及清潔有效期，從高規(guī)格更換為低規(guī)格時、所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，的方式，對具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。

8、用戶投訴 歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對嚴(yán)重投訴應(yīng)及時采取糾偏和預(yù)防措施，并且每要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

9、產(chǎn)品召回 歐盟的要求與國家局剛剛頒布的須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。

10、GMP自檢 歐盟認(rèn)為并非行政級別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質(zhì)量保證部門的（如集團(tuán)總部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對其進(jìn)行審計(jì)。

11、偏差

歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，行成品。QA每都應(yīng)對偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn)

12、變更

歐盟認(rèn)為變更是主觀的，產(chǎn)品質(zhì)量的變更，價，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定）使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。

13、質(zhì)量回顧必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，陽性對照間操作不同菌種時，,以避免同樣偏差的再次發(fā)生。是我們想做的，空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時、對投訴進(jìn)行分類和編號，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時信息發(fā)布的GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門在確認(rèn)對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評編寫驗(yàn)證報告，應(yīng)付檢對清潔驗(yàn)證同一品種以確認(rèn)按對不同類型的投 要求必QA，歐盟認(rèn)為只有第三方 方可放所有影響才能實(shí)，但如果是 在出現(xiàn)問題時報警并自動排放不合格 在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂

“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員 應(yīng)對其安全性、環(huán)保性、最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，歐盟要求對所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行回顧和評價，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。

14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理

歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時進(jìn)行糾偏。

檢察員對于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評價等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評價檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

五、結(jié)束語

由以上歐盟GMP盟GMP規(guī)定，質(zhì)量受權(quán)人（行藥品上市。QP為連接政府監(jiān)管部門與企業(yè)的橋梁，是藥品安全的守護(hù)者，只有通過保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！

QP）與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，QP人員的審查極為嚴(yán)格，因?yàn)闅W是藥品安全的第一責(zé)QP方可放 賈向群 現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，歐盟對

海南贊邦制藥有限公司質(zhì)量部

第三篇：GMP現(xiàn)場檢查親歷

新版GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會

2014年X月X日～X月X日，我公司接受了遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局新版GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。2014年X月X日我公司整體獲得CFDA頒發(fā)的藥品GMP認(rèn)證證書（片劑、硬膠囊劑、滴丸劑X）。在認(rèn)證檢查中，作為質(zhì)量部長，我參與了現(xiàn)場檢查的全過程，借此機(jī)會，談?wù)勥|寧省食品藥品監(jiān)督管理局(LNFDA)對我公司進(jìn)行藥品新版GMP現(xiàn)場檢查的基本流程及本人在現(xiàn)場檢查過程中的一點(diǎn)感受和體會。

一、藥品新版GMP現(xiàn)場檢查的基本流程

本次GMP現(xiàn)場檢查，LNFDA派出四位檢查員到我公司進(jìn)行為期3天的現(xiàn)場檢查，組長趙雙春是遼寧省藥品認(rèn)證中心的GMP高級檢查員，基本流程如下：

1、首次會議

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會人員，以及新版GMP實(shí)施情況，最后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。

2、現(xiàn)場檢查

現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→生產(chǎn)區(qū)（包括公用工程）→化驗(yàn)室。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶記錄紙，對生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合新版GMP的地方進(jìn)行記錄。

3、文件檢查

檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、工藝流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的質(zhì)量回顧和評價、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。

其他檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、偏差、變更、水質(zhì)的質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、末次會議

由檢查組長及成員對整個現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報告。

二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求

1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報告后，應(yīng)當(dāng)對不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量負(fù)責(zé)人將缺陷項(xiàng)目的整改情況報告提交給營口市食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)調(diào)員。

2、協(xié)調(diào)員對企業(yè)的整改情況報告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報LNFDA認(rèn)證主管部門審批，由生產(chǎn)安全監(jiān)管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合藥品新版GMP的要求。

三、藥品新版GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)

1、新版GMP認(rèn)證重視對質(zhì)量保證體系、風(fēng)險控制和硬件的檢查。1.1對質(zhì)量保證體系的檢查，對質(zhì)量部及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查。

1.2 新版GMP注重質(zhì)量風(fēng)險管理，注重防患于未然，希望對于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或CAPA。

對于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，新版GMP要求每必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。

對于制水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時發(fā)現(xiàn)問題。

對于每一個文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。

1.3 新版GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。新版GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。

2、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個細(xì)節(jié)問題。

檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對于每一個可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。如對于重點(diǎn)操作，檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。

四、藥品新版GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會

在準(zhǔn)備迎接新版GMP認(rèn)證、新版GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行新版GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與98版GMP不同

新版GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目的風(fēng)險評估情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報給認(rèn)證主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)安全監(jiān)管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。

2、對照品的效期問題

在國內(nèi)，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時對照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。

而新版GMP對于對照品的管理有了一定要求，對于從中檢所購買的對照品應(yīng)參照相應(yīng)的成品貯存條件進(jìn)行保存，并適當(dāng)?shù)淖鲆恍┓€(wěn)定性考察試驗(yàn)，根據(jù)其所提供的數(shù)據(jù)作為規(guī)定效期的依據(jù)。

3、中間產(chǎn)品的效期問題

新版GMP要求一切規(guī)定的期限均應(yīng)基于考察的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上規(guī)定的，并且加速試驗(yàn)和長期考察試驗(yàn)均應(yīng)實(shí)施。

4、驗(yàn)證問題

在98版GMP實(shí)施時，國內(nèi)大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的驗(yàn)證工作，編寫驗(yàn)證報告，應(yīng)付檢查。

新版GMP除了對生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。

在所有驗(yàn)證工作之前均需進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，根據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行有針對性，更合理的驗(yàn)證工作。所有的工藝參數(shù)均應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)來支持。

5、產(chǎn)品召回

新版GMP引入藥品召回概念，與國家局頒布的《藥品召回管理辦法》相似，在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時限，并且要求定期進(jìn)行模擬召回，以確保召回系統(tǒng)的有效性。

6、GMP自檢

新版GMP認(rèn)為并非行政級別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題

7、偏差

新版GMP認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每都應(yīng)對偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。

8、變更

新版GMP認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對其安全性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評價，并確認(rèn)是否與相關(guān)的法規(guī)方面有沖突，最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時，可實(shí)施微小變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。

9、質(zhì)量回顧

新版GMP要求對所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行回顧和評價，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。這是一個全新的理念。

10、超標(biāo)（OOS）及超常（OOT）檢驗(yàn)結(jié)果的處理

新版GMP認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于化驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時進(jìn)行糾偏。

檢察員對于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評價等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評價檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

五、結(jié)束語

由以上新版GMP現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，質(zhì)量受權(quán)人與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有質(zhì)量受權(quán)人放行藥品方可上市。只有通過形成一個良好有效的藥品質(zhì)量保證體系，才能保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，是藥品安全的第一責(zé)任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！

質(zhì)量部

第四篇：GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查重點(diǎn)

GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)及對策

第一部分：實(shí)件

實(shí)件主要是指人員一類的檢查。檢查的重點(diǎn)人員的學(xué)歷、資歷以及是否具有部門負(fù)責(zé)人的授權(quán)書，人員的健康證明，人員的培訓(xùn)計(jì)劃與記錄，現(xiàn)場人員的問題回答等。

難點(diǎn)：

部門負(fù)責(zé)人的授權(quán)書。作為企業(yè)法人不具備藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)的學(xué)歷人士，應(yīng)當(dāng)授權(quán)與具備相關(guān)專業(yè)學(xué)歷、資歷的部門負(fù)責(zé)人，主要是質(zhì)量部門、生產(chǎn)部門或者技術(shù)研發(fā)部門等。授權(quán)書一般要求具體的記載授權(quán)某人負(fù)責(zé)或者分管的部門以及崗位職責(zé)、職權(quán)等內(nèi)容，以及相關(guān)的年限要求等。

人員的健康證明文件。容易忽視的人員應(yīng)當(dāng)包括采購人員與設(shè)備維修人員。主要從現(xiàn)場人員的姓名中進(jìn)行隨機(jī)挑選檢查。

人員的培訓(xùn)與記錄。主要是培訓(xùn)計(jì)劃（包括計(jì)劃），要求具體的培訓(xùn)人員、培訓(xùn)內(nèi)容（包括培訓(xùn)教案、培訓(xùn)人員的資歷、培訓(xùn)時間、考核方式或者考核檔案、對培訓(xùn)不合格人員的措施等）。一般要求提供培訓(xùn)教案以及考核試題與處理措施等文字資料。

現(xiàn)場人員的回答。主要考察GMP文件的培訓(xùn)情況，實(shí)際上是上一問題的延續(xù)。考察方式主要有現(xiàn)場詢問與現(xiàn)場操作?，F(xiàn)場詢問涉及程序文件、崗位操作SOP以及對GMP的內(nèi)容。提問主要是迷惑性或者誤導(dǎo)性兩類。例如，檢查人員會要求打開窗戶散熱，以及指出原始記錄中錯誤的地方要求現(xiàn)場人員予以糾正等，詢問提取的溫度，提取生產(chǎn)線的如何清潔消毒等等。工作服的清洗消毒程序與操作；更有甚者要求現(xiàn)場人員回答“一個通過GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)生產(chǎn)出不合格的藥品，對其怎么評價”等奇怪而又正常的問題。主要要求回答人員第一保持穩(wěn)定，頭腦反應(yīng)迅速，不要急于回答，先考慮清楚詢問的核心，再根據(jù)程序文件上的規(guī)定進(jìn)行回答，千萬注意不要使用自己的口頭語言，過多使用會給予檢查官員沒有經(jīng)過認(rèn)真培訓(xùn)的印象?？疾飕F(xiàn)場操作，主要集中在公用系統(tǒng)工程方面，純水、空調(diào)、空壓等方面。特別是純水，要求操作人員不僅會現(xiàn)場

取樣操作，而且還要能夠回答出現(xiàn)場提問，如整個水處理系統(tǒng)有多少取樣點(diǎn)，取樣抽驗(yàn)的頻次，如何清洗消毒等等，要求現(xiàn)場操作人員對整個純水處理系統(tǒng)的設(shè)備附件、取樣點(diǎn)，特別是回水口等關(guān)鍵部件以及檢驗(yàn)操作必須相當(dāng)熟悉；空調(diào)操作人員主要涉及一些回風(fēng)段，初效、中效、高效過濾器的清洗或者更換周期，以及判斷處理方法，消毒時間與頻率等。應(yīng)該說，關(guān)于此部分是實(shí)件的難點(diǎn)。

第二部分：硬件

廠房：防止蚊蠅鼠蟲的措施，如擋鼠板，滅蠅燈，門簾，門條，粘鼠板等一個不能少。

壓差計(jì)、溫濕度計(jì)：主要檢查效期以及檢定標(biāo)志等，另外會發(fā)生抄壓力表號碼核對校效報告等情況?，F(xiàn)場檢查會開關(guān)門的方式檢查壓力變化情況，確認(rèn)準(zhǔn)確程度是否符合GMP要求。

操作間的門：檢查人員會檢查帶有負(fù)壓要求的操作間的門的開啟方向。如果在設(shè)計(jì)施工中出現(xiàn)的問題，造成既存事實(shí)，則在向檢察官員進(jìn)行匯報時予以承認(rèn)或者指出，求得諒解。

直排風(fēng)口：檢查人員會現(xiàn)場查閱關(guān)于直排封口的清潔消毒程序文件，或者現(xiàn)場詢問。

產(chǎn)塵量大的房間回風(fēng)口檢查，與上述問題如出一轍。

公衛(wèi)間：檢查消毒劑的名稱、標(biāo)志以及效期問題，考察清潔用具的使用途徑及分類。

地漏：檢查官員會就現(xiàn)場清潔消毒與地漏的實(shí)施情況進(jìn)行對照，必要時會檢查消毒劑的配制記錄。同時也有要求現(xiàn)場人員進(jìn)行清潔消毒操作示范的先例。洗手池：檢查人員會檢查下接水管有無沉降彎管等設(shè)置。

中間站:：檢查是否劃分區(qū)域管理，隨機(jī)檢查帳、卡、物的記錄是否與現(xiàn)場標(biāo)志相符。

管道：管道的顏色標(biāo)志、流向以及內(nèi)容物的標(biāo)志要求，別要忽略落水管道的標(biāo)志。

庫房：檢查是否劃分區(qū)域，以及溫濕度計(jì)、陰涼庫的空調(diào)設(shè)置。

質(zhì)檢室：檢查要求微生物檢驗(yàn)室的物料傳遞方向與接種方向，滅菌柜的設(shè)置，毒性藥品或者試劑的存放設(shè)置。

廠區(qū)環(huán)境：垃圾以及煤場的堆放，露天堆放是否有遮蓋；是否有花卉存在等都屬于檢查官員關(guān)心的內(nèi)容。

對于硬件設(shè)施，衛(wèi)生是第一位的。沒有現(xiàn)場整潔的衛(wèi)生，一切都是空談。

第三部分：軟件――檢查的重點(diǎn)，檢查的方式可以穿插于硬件巡檢之中，但是又單獨(dú)存在。

程序文件，包括各種操作SOP一般不太注意審查，除非是現(xiàn)場人員特別錯誤的回答而又不及時變通，會引起檢查官員的高度重視，調(diào)閱相關(guān)文件以外，一般基本不查。

生產(chǎn)原始記錄：逢檢必看。

主要審查原料、輔料、剩余物料的處理是否有交接，上下數(shù)據(jù)或者部門是否銜接一致；物料平衡與有限度要求的（如收率，工藝控制條件等）會加以復(fù)核。必要時，會調(diào)閱質(zhì)量部門的檢驗(yàn)報告。

庫房：查閱說明書的領(lǐng)頭或者尾數(shù)是否帳、卡、物相符，必要時會親自點(diǎn)數(shù)復(fù)核。

查閱原料、輔料以及包裝材料的出入庫記錄，檢查方式同上。

檢查現(xiàn)場物料的取樣證，以及是否現(xiàn)場有取樣痕跡。

詢問取樣數(shù)量以及如何取樣，檢查取樣的代表性問題。

檢查成品的出入庫記錄，便于追蹤檢查。

質(zhì)量部門：檢查儀器間的溫濕度記錄。

檢查現(xiàn)場有無必要的檢驗(yàn)儀器設(shè)備與使用記錄。

檢查現(xiàn)場有無報告數(shù)據(jù)或者檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。

檢查現(xiàn)場試劑的標(biāo)配標(biāo)示與配制時間、記錄。

驗(yàn)證文件：純水、空調(diào)、空壓等公用系統(tǒng)中，重點(diǎn)是前兩者，重中之重是純水的回水口取樣。

清潔驗(yàn)證主要檢查驗(yàn)證的過程敘述，重點(diǎn)是檢查項(xiàng)目以及判斷標(biāo)準(zhǔn)，其中又以檢測方法最為重要，沒有可行的檢測方法沒有說服力；清潔劑與消毒劑的選型應(yīng)當(dāng)注意標(biāo)明其級別以及使用部分的殘留驗(yàn)證，否則會遭遇麻煩。

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：注意數(shù)據(jù)的吻合性，不僅工序之間，同樣適用于庫房、質(zhì)量部

門。

GMP認(rèn)證的檢查，很多精力都在查閱軟件，即使硬再好，軟件出現(xiàn)漏洞是非常遺憾的。

淺談物料平衡的制定問題

根據(jù)一定要來源于大生產(chǎn)。不論是仿制品還是自己研發(fā)，如果缺少大生產(chǎn)的環(huán)節(jié)，制定的物料平衡數(shù)據(jù)將失去實(shí)際意義。為什么生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要求最低進(jìn)行三批次？原因不僅僅在于對各項(xiàng)程序文件進(jìn)行驗(yàn)證其可行性，更重要的是檢測各項(xiàng)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可變性。低于三個批次則容易失去統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義，因此三個批次的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是進(jìn)行物料平衡制定的時機(jī)之一。

2.控制好偏差及其范圍值。根據(jù)物料平衡的定義，允許一定的偏差范圍，強(qiáng)調(diào)偏差是制定合理的物料平衡的關(guān)鍵因素。例如，提取半成品的偏差，可能會因?yàn)榧尤肴軇┝俊⒔輹r間、加熱至沸騰時間，藥材本身干燥程度引發(fā)吸水性問題，以及管道殘留、濃縮的相對密度，半成品的水分等綜合因素加以判斷分析，找出其中的影響收率的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行控制與測算。又如，凡是涉及裝量（如壓片、膠囊填充、液體灌裝、顆粒分裝）的工序，都有裝量限度要求，物料平衡可以根據(jù)此限度要求設(shè)計(jì)一個合理的限度空間，作為正常的生產(chǎn)偏差范圍從而制定出一個物料平衡范圍。

3.合理考慮其生產(chǎn)損耗。物料在生產(chǎn)的遷移過程中，會發(fā)生吸潮或者失水等物理變化，生產(chǎn)過程中會因?yàn)樵O(shè)備的黏附等發(fā)生重量的減少，損耗在所難免。但是損耗的多少，可以根據(jù)多個批此的生產(chǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)修訂，得出一個接近于生產(chǎn)實(shí)際、符合設(shè)備性能的損耗范圍，從而制定出物料平衡范圍。

4.對生產(chǎn)工藝在進(jìn)行回顧性驗(yàn)證時，考慮其各項(xiàng)數(shù)據(jù)從而修訂其物料平衡范圍。這是一個絕佳機(jī)會。應(yīng)當(dāng)說，此時的各項(xiàng)操作隨著大生產(chǎn)逐漸趨于穩(wěn)定，如設(shè)備的磨合，性能趨于穩(wěn)定，人員基本熟悉設(shè)備與操作，對工藝流程也相當(dāng)熟悉，化驗(yàn)檢測的技術(shù)水平也逐漸提高，因此此時的物料平衡范圍劃分，應(yīng)該接近于企業(yè)的實(shí)際水平。

第五篇：某公司進(jìn)行歐盟GMP現(xiàn)場檢查的感受和體會

某公司進(jìn)行歐盟GMP現(xiàn)場檢查的感受和體會

一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程

本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期4天的現(xiàn)場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的GMP高級檢查員，基本流程如下：

1、初次見面會

先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（QP）做簡短的發(fā)言，最后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。

2、現(xiàn)場檢查

現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室→公用工程。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。

3、文件檢查

檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的質(zhì)量回顧和評價、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。

另一名檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。

對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，再到現(xiàn)場進(jìn)行核對和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、總結(jié)會

由檢查組長及成員對整個現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報告。

二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求

1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報告后，應(yīng)當(dāng)在30個工作日內(nèi)對不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報告提交給檢查員。

2、檢查員對企業(yè)的整改情況報告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。

三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)

1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。

2、歐盟GMP認(rèn)證重視對質(zhì)量保證體系、風(fēng)險控制和硬件的檢查。

2.1對質(zhì)量保證體系的檢查，除了對實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的QP要求。2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險管理，注重防患于未然，希望對于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。

對于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。

對于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時發(fā)現(xiàn)問題。

對于每一個文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。

2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認(rèn)為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。比如在現(xiàn)場檢查時，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個過篩機(jī)，檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一個操作間對不同品種進(jìn)行過篩。又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規(guī)定傳遞物品時設(shè)置開啟紫外消毒時間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計(jì)時控制開關(guān)（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足15分鐘就取出。而對于整個空調(diào)控制系統(tǒng)，對潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，必須有超標(biāo)時的報警裝置以及對整個系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中控系統(tǒng)。

3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個細(xì)節(jié)問題。

檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對于每一個可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。

如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電話，認(rèn)為電話線太長，易積塵，不易清潔，應(yīng)換成無繩電話；在進(jìn)行內(nèi)包裝時，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。又如對倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個數(shù)是否具有代表性等。而對于重點(diǎn)操作，檢查員還會要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。

4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn)“以人為本”的思想。

在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)調(diào)對人的保護(hù)。

如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？

又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時，應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時碰到打印頭，釀成安全事故。

四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會 在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：

1、判定方式與中國不同

歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對缺陷項(xiàng)目的整改報告情況進(jìn)行匯總，呈報給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。

2、口服固體制劑的投料問題

在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計(jì)，因此在實(shí)際投料時，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，以保證成品的標(biāo)示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會投入大于處方量的重量。

而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不管實(shí)測含量為多少，均相當(dāng)于按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標(biāo)示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業(yè)隨時改變處方的做法覺得很難理解。

例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，除了注明規(guī)格外，同時還會標(biāo)明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進(jìn)行控制，而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量進(jìn)行折算再確定裝量或片重。

3、對照品的效期問題

在國內(nèi)，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時對照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。而歐盟對于對照品的管理很嚴(yán)格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，分析報告書以及使用貯存的相關(guān)說明，并可將查詢結(jié)果打印作為對照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。

4、外購試劑及自制試劑的效期問題

在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定5年的、10年的，滴定液一般規(guī)定3個月，試液一般規(guī)定6個月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，還在使用存放了20年以上的試劑。上述情況在歐盟是絕對不允許的。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，必須標(biāo)明使用期限，因此現(xiàn)在歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。

對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。

5、活性成份的定性問題

在國內(nèi)，對于活性成份的檢驗(yàn)，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報告書。而歐盟對上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對。

6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題

中國的GMP只對注射用水貯存條件有規(guī)定，對于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對貯存溫度沒有要求。歐盟認(rèn)為對純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個系統(tǒng)運(yùn)行時容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標(biāo)，必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，在出現(xiàn)問題時報警并自動排放不合格的水。

7、驗(yàn)證問題

在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，編寫驗(yàn)證報告，應(yīng)付檢查的情況。

歐盟除了對生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時、同一品種從高規(guī)格更換為低規(guī)格時、陽性對照間操作不同菌種時，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。

8、用戶投訴

歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，對投訴進(jìn)行分類和編號，對不同類型的投訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對嚴(yán)重投訴應(yīng)及時采取糾偏和預(yù)防措施，并且每要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

9、產(chǎn)品召回

歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，要求必須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時信息發(fā)布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。

10、GMP自檢

歐盟認(rèn)為并非行政級別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質(zhì)量保證部門的QA，歐盟認(rèn)為只有第三方（如集團(tuán)總部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對其進(jìn)行審計(jì)。

11、偏差

歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每都應(yīng)對偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。

12、變更

歐盟認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對其安全性、環(huán)保性、緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評價，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。

13、質(zhì)量回顧

歐盟要求對所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行回顧和評價，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。

14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理

歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時進(jìn)行糾偏。檢察員對于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評價等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評價檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。