第一篇：新藥研究與開發(fā)感想

淺談現(xiàn)代中藥

中醫(yī)中藥是中華民族燦爛文化的重要組成部分，中藥以其特有療效與作用，為人類的健康與發(fā)展作出了積極的貢獻(xiàn)，在防病治病、康復(fù)保健方面顯示出的獨(dú)特優(yōu)勢和魅力。中藥現(xiàn)代化發(fā)展模式大致有：對傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化、現(xiàn)代中藥、化學(xué)中藥、生物中藥四種模式。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關(guān)問題?，F(xiàn)代中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，應(yīng)用先進(jìn)的種植、提取、分離、酶解和制劑技術(shù)，去除毒性成分，以多元活性組分或多元單體組成的有效物質(zhì)群組方制劑，運(yùn)用多元指紋圖譜和色譜技術(shù)定性、定量控制，實(shí)現(xiàn)在線數(shù)據(jù)收集功能，量化的標(biāo)準(zhǔn)基本達(dá)到國際化。中藥研發(fā)過程中的新方法及新技術(shù)

1.1 資源

資源是整個中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的源頭環(huán)節(jié)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，解決資源的問題需要多從方面下手。首先尋找新的來源，如高大喬木，海洋生物，低等生物鮮活動物的內(nèi)源性物質(zhì)，中藥復(fù)方等。其次應(yīng)該要重視瀕危藥材的人工繁育技術(shù)，重視規(guī)范化種植，對道地藥材的生產(chǎn)區(qū)域要進(jìn)行合理化分布等。如利用基因技術(shù)進(jìn)行中藥材優(yōu)良品種選育、道地性藥材遺傳特征分析、抗性基因的轉(zhuǎn)基因藥用植物等。還有就是同時，道地品種的保護(hù)和發(fā)展、品種的優(yōu)化和純化方面也是非常值得關(guān)注的問題。如遷移珍稀瀕危動、植物至飼養(yǎng)地和植物園是保存物種的重要方法，建立相應(yīng)的基因庫用于保存動植物的基因，考察物種的變異等。1.2中藥活性成分篩選

就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過工業(yè)化生產(chǎn)獲得天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜的單一產(chǎn)物是人們追求的目標(biāo)，但天然化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個不對稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術(shù)、高通量篩選、天然藥物組合化學(xué)庫、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術(shù)為這類成分的獲得提供了新的途徑。1.3提取的先進(jìn)技術(shù)

在生產(chǎn)上鼓勵使用先進(jìn)技術(shù)以提高提高藥材的利用率。目前比較先進(jìn)的提取技術(shù)有超微粉碎技術(shù)、超聲提取技術(shù)、超臨界流體萃取技術(shù)、分子蒸餾技術(shù)、大孔樹脂吸附技術(shù)、膜分離技術(shù)及冷凍干燥技術(shù)等。此外，還需要提高規(guī)?；s化水平，降低對野生資源的需求，提高綜合開發(fā)能力，提高生產(chǎn)組織管理水平。1.4制劑新技術(shù)

中藥制劑的現(xiàn)代化是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。傳統(tǒng)中藥劑型也是以療效為監(jiān)測指標(biāo)，選擇劑型主要服從于療效。中藥劑型也在不斷發(fā)展變化中，但與西藥有很大區(qū)別，不能完全模仿西藥。中藥劑型的發(fā)展既要符合中藥制劑的特點(diǎn)，又能符合現(xiàn)代生活方式。

以固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)、乳化技術(shù)、緩釋及控釋技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展為解決這一問題提供了現(xiàn)實(shí)可能性。這些技術(shù)的應(yīng)用對于提升中藥產(chǎn)品的科技含量、提高中藥的制劑水平、增強(qiáng)中藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)在的競爭力乃至使中藥走向世界等諸多方面均具有重要意義。2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中藥材是中藥研究開發(fā)的基礎(chǔ)，基礎(chǔ)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法控制，以后的研究和開發(fā)均屬無本之木，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定也就失去了意義。中藥材的質(zhì)量控制主要應(yīng)包括兩個方面的內(nèi)容，一是品種的控制，主要是解決真?zhèn)蔚膯栴}。其二中藥材的有效物質(zhì)是次生代謝產(chǎn)物，其積累主要與其合成關(guān)鍵酶的表達(dá)及表達(dá)量等有關(guān)。因此建立合理中藥材的生產(chǎn)和質(zhì)量評價體系將對中藥現(xiàn)代化尤為重要。現(xiàn)在比較先進(jìn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的方法主要是利用生物技術(shù)和中藥指紋圖譜。

基因分子標(biāo)記技術(shù)在中藥品質(zhì)評價中的應(yīng)用，使中藥材鑒定的方法從傳統(tǒng)的形態(tài)表征分析推進(jìn)到對生物遺傳物質(zhì)的分析。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標(biāo)記技術(shù)，如DNA直接測序法、PCRRFLP法。利用這些基因鑒別方法對了解和分析藥用動（植）物的遺傳特性、基因與藥材產(chǎn)地、化合物積累的相關(guān)性等均具有重要意義。

中藥指紋圖譜的建立為中藥質(zhì)量控制提供了標(biāo)準(zhǔn)，同時也為我國的中藥現(xiàn)代化建設(shè)奠定了基礎(chǔ)。中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(xué)(不包括生物學(xué))鑒定手段，借以鑒別真?zhèn)?、評價中藥原料藥材、半成品和成品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計(jì)算機(jī)和現(xiàn)代分析技術(shù)，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，則能將有效表明中藥的質(zhì)量，相當(dāng)于為中藥制品貼上了“化學(xué)條形碼”，從而使中藥有了自己獨(dú)有的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。但由于中藥指紋圖譜的研究勢必要明晰其主要成分，因此相應(yīng)的需要做大量的基礎(chǔ)研究工作，這是目前很多國內(nèi)企業(yè)不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當(dāng)研發(fā)實(shí)力的企業(yè)才可能構(gòu)筑較高的競爭壁壘。

由上可見，現(xiàn)代中藥的發(fā)展，無論是資源開發(fā)還是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，都涉及到了很多先進(jìn)的技術(shù)。因此堅(jiān)持中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，合理利用這些先進(jìn)的技術(shù)，再加具有創(chuàng)新思維的高素質(zhì)人才，我相信中醫(yī)藥的明天會更加的輝煌！

第二篇：新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)講稿（模版）

第一章.概述

專利保護(hù):一個創(chuàng)新藥只要有生物活性,研制者在未作安全試驗(yàn)前允許申請專利。但目前專利保護(hù)期多為20年。上市以前的研究需要9-12年,故新藥上市后的實(shí)際保護(hù)期僅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申請上市時,該藥已經(jīng)或即將喪失專利保護(hù)了。

此外,一個創(chuàng)新藥亦須在首次申請專利(多在研究者所在國家)后12個月內(nèi)向別國申請同一專利,逾期即失去優(yōu)先權(quán),別國不再受理,專利權(quán)不受保護(hù).而在創(chuàng)新藥的研究開發(fā)成功率不足1%,前景莫測,研究者對其成功可能性沒有較大把握時,是不會花錢向許多國家申請專利的,僅擇其中少數(shù)開發(fā)成功把握性很大的藥到別的國家申請專利。英國僅世界醫(yī)藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年申請新藥專利即200余項(xiàng),而英國每年到中國申請新藥專利數(shù)量尚不及一個GW年申請新藥的專利數(shù)。

行政保護(hù):在1993年前,美、日、歐盟等國家的藥品在中國不受專利保護(hù)。直到1993年,中美知識產(chǎn)權(quán)備忘錄等提出規(guī)定,凡是在1986年至1993年之間美、日、歐盟等國的藥物,如果進(jìn)入中國市場,可以申請7年6個月的行政保護(hù)期,在這個期限內(nèi),國內(nèi)廠家不能仿制。這就是所謂的對獨(dú)占藥品專利實(shí)施行政保護(hù)。其條件是:該藥必須已經(jīng)上市,迄今為止未在我國注冊銷售的品種,如屬已發(fā)了進(jìn)口許可證的1696個藥品,或國內(nèi)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究的藥品，均不屬于行政保護(hù)之列，故目前符合要求批準(zhǔn)行政保護(hù)的不足100個藥品。

對于1993年以后在美國等發(fā)達(dá)國家申請的藥物專利，等同于在中國申請，這就意味著,2003年以后上市的藥物(2003=1993+10；一個新藥從研制出來到上市，一般要經(jīng)過10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出來并申請專利保護(hù)的藥物，已經(jīng)不能仿制，仿制就是侵權(quán)。

新藥保護(hù)：我國《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》的第四條內(nèi)容是: 新藥經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒發(fā)新藥證書后即獲得保護(hù)。各類新藥的保護(hù)期分別為第一類新藥12年；第二、三類新藥8年；第四、五類新藥6年。凡在試產(chǎn)期的新藥，其保護(hù)期包含試產(chǎn)期。

由此可見，專利保護(hù)、行政保護(hù)以及新藥保護(hù)是我國新藥知識產(chǎn)權(quán)實(shí)施的主要內(nèi)容。

全球化藥物產(chǎn)品主要來自四個制藥國，即美國、日本、英國和瑞士。他們實(shí)行的是帶有專利保護(hù)的新藥才能產(chǎn)生巨大的利潤。國家有規(guī)定，仿制藥品可能有8%的利潤，一類新藥可以有35%的利潤。

我國新藥來源

對于一類藥而言，新藥篩選是新藥研發(fā)的源頭。目前美國制藥業(yè)篩選新藥所用的方法和模式主要是大公司自己篩選和小公司篩選以及科研機(jī)構(gòu)和大學(xué)的研究機(jī)構(gòu)篩選。這些中小公司以及科研機(jī)構(gòu)篩選到一定程度后，如臨床前一期就將這些新藥轉(zhuǎn)賣給這些大公司。由于大公司集聚了充足的財(cái)力，它們能夠再進(jìn)一步對有開發(fā)前景的新藥系統(tǒng)地展開研究。

新藥研究開發(fā)具有高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長周期等特點(diǎn)，同時也具有相應(yīng)的高回報(bào)率。如世界醫(yī)藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年用于科技開發(fā)的經(jīng)費(fèi)占全年銷售額13%，超赤55億美元。因而，GW擁有本國一流也是世界一流的藥品科研機(jī)構(gòu)，每年都能研制開發(fā)出近10個新的高效藥用化學(xué)結(jié)構(gòu)和劑型。

我國目前藥品科研和技術(shù)開發(fā)主體是政府直屬的科研機(jī)構(gòu)和高等院校。國內(nèi)新藥來源的主要途徑是：1.科研單位與制藥企業(yè)合作，由制藥企業(yè)出資，科研單位研究，共同報(bào)批新藥。這種形式是比較常見的。2.科研單位設(shè)法完成新藥研制，通過新藥審評取得《新藥證書》后，轉(zhuǎn)讓給制藥生產(chǎn)企業(yè)，獲得技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)后用于新的研究。3.科研單位除了完成新藥研制報(bào)批工作，同時還辦有制藥廠，新產(chǎn)品投產(chǎn)后，銷售額一定比例返回科研單位，用于支持新的項(xiàng)目開發(fā)研究。

由于醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)科技開發(fā)能力薄弱，只能進(jìn)行簡單的移植和仿制，產(chǎn)、研、學(xué)條塊分割，因此科研成果轉(zhuǎn)化率比較低，基本談不上根據(jù)市場需求或潛在需求進(jìn)行高效率的研究開發(fā)活動；此外，國內(nèi)整個醫(yī)藥工業(yè)科技開發(fā)方面的投入也很少，幾年來始終在總銷售額的0.5%左右徘徊，只有7億元左右。

我國重要的創(chuàng)新藥物研發(fā)中心

如前所述，國內(nèi)新藥研發(fā)主體是科研院所；相應(yīng)地，具有高科技含量的創(chuàng)新藥的研發(fā)也就主要由中國的藥科大學(xué)及國家級新藥研發(fā)基地承擔(dān)。

1.北大藥物院。每年研制出的4、5個新藥都是一類新藥，因而是華北制藥和浙江藥業(yè)的重點(diǎn)投資對象，連續(xù)10年，每年向北藥投資約50-100萬元。

2.中國藥科大學(xué)。中國藥科大學(xué)是我國最早獨(dú)立設(shè)置的藥學(xué)高等學(xué)府，其研發(fā)機(jī)構(gòu)由藥學(xué)院、中藥學(xué)院、生物制藥學(xué)院三大部分組成，每一部分都是國家創(chuàng)新藥物的重要研究中心。此外，新藥研究開發(fā)中心籌建中的國家新藥篩選中心，得到國家科技部和原國家醫(yī)藥管理局的鼎力支持。該中心是專門從事新藥研究和開發(fā)的科研機(jī)構(gòu)，有新建實(shí)驗(yàn)大樓3100平方米。

3.沈陽藥科大學(xué)正在籌建國家新藥安全評價研究中心。它由原國家醫(yī)藥管理局天然藥物工程技術(shù)研究中心，原國家醫(yī)藥管理局新藥研究管理中心宛陽中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究實(shí)驗(yàn)室組成。在新藥研究創(chuàng)制方面現(xiàn)已由以仿為主轉(zhuǎn)入了仿創(chuàng)并舉，重點(diǎn)進(jìn)行抗癌、抗炎、抗衰老、治療心血管等疾病一類新藥的創(chuàng)制和新劑型、新輔料的研究，同時，兼顧其它各類藥研究開發(fā)工作。

4.中國科學(xué)院上海藥物研究所新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家新藥篩選中心(籌)。中國科學(xué)院上海藥物研究所是我國歷史最悠久、也是中國科學(xué)院惟一的綜合性藥物研究機(jī)構(gòu)。以生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能及二者的相互關(guān)系為研究方向。主要學(xué)科和研究領(lǐng)域?yàn)樘烊划a(chǎn)物化學(xué)、藥物合成化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物分子設(shè)計(jì)等。通過以上各學(xué)科緊密配合，重點(diǎn)從事神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、醫(yī)用螯合劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗生素、生物科技藥物、老年性與代謝性疾病藥物的研究與開發(fā)。

5.北京國家新藥開發(fā)工程技術(shù)研究中心。占地64公頃，由北京市和衛(wèi)生部共同建設(shè)，擬在十五期間基本建成。按規(guī)劃設(shè)有3個國家級機(jī)構(gòu)，藥物研究所等6個國家級研究所，3個生物醫(yī)藥孵化器、綜合性醫(yī)藥科技大廈以及社會化支撐。它將成為北京地區(qū)現(xiàn)有的惟一一家醫(yī)藥行業(yè)的國家級研發(fā)中心，國家新藥開發(fā)工程技術(shù)研究中心。

6.華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)中心。該中心被國家經(jīng)貿(mào)委、國家稅務(wù)總局和國家海關(guān)總署確認(rèn)為首批企業(yè)技術(shù)中心。該中心是在國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展及產(chǎn)業(yè)政策指導(dǎo)下，開展新藥、新產(chǎn)品的研究開發(fā)工作。中心科研大樓的建筑面積為11000平方米，另外還有一個多功能的中試車間。

此外，一般醫(yī)科大學(xué)僅只有藥理學(xué)專業(yè)，這只是新藥開發(fā)后期的一個重要部分，不具有源頭創(chuàng)新性，中醫(yī)學(xué)院一般有藥學(xué)院(系)，能夠開發(fā)新藥，一般也是三、四類為多，不具有真正意義上的源頭創(chuàng)新。

1.建國以來，我國新藥研究的概況如何？

建國以來，我國發(fā)展新藥的口號是以仿為主，創(chuàng)新結(jié)合。“七五”和“八五”期間，國家新藥攻關(guān)課題70%以上是仿制產(chǎn)品。我國在創(chuàng)制藥物研究方面人才缺乏﹑資金不足﹑技術(shù)理論儲備不夠，又缺乏科學(xué)管理，以致我們創(chuàng)新藥物的總體設(shè)計(jì)研究水平與發(fā)達(dá)國家相比差距很大，獨(dú)立創(chuàng)制新藥的能力極弱。

目前我國制藥工業(yè)的規(guī)模很大，其產(chǎn)值僅低于美國，規(guī)模已具世界前列。從我國制藥工業(yè)的發(fā)展規(guī)模到新藥研究發(fā)展的現(xiàn)狀來看是極不協(xié)調(diào)的。該局面帶來的后果：?一窩蜂低水平重復(fù)仿制，造成人﹑財(cái)﹑物﹑力的浪費(fèi)。?限制了出口創(chuàng)匯，失去參與國際競爭的能力。

1993年我國已經(jīng)實(shí)施藥品專利，完成由仿制——創(chuàng)新的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)軌。目前的迫切任務(wù)是奠定理論﹑蓄積人才。1993年初，我國成立了國家新藥研究與開發(fā)領(lǐng)導(dǎo)小組。已著手研究我國新藥研究與開發(fā)的中期科技戰(zhàn)略規(guī)則，加強(qiáng)對我國新藥研究與開發(fā)的宏觀指導(dǎo)，并已制定了相應(yīng)的措施。

2.1993年我國修訂了專利法中的什么內(nèi)容？

實(shí)施藥品專利，完成了由仿制——創(chuàng)新的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)軌。3.國外開發(fā)新藥數(shù)較多的是哪些國家？

日本﹑美國﹑英國﹑德國﹑瑞士﹑西班牙﹑法國等。4.未來新藥的發(fā)現(xiàn)有哪幾種途徑？

?先導(dǎo)物開路：開拓先導(dǎo)物的發(fā)掘途徑，縮短先導(dǎo)物的發(fā)掘周期。通過SAR信息進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，進(jìn)而經(jīng)過定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究，以獲得最佳治療藥物。

?利用新技術(shù)﹑新領(lǐng)域，組織多學(xué)科領(lǐng)域的協(xié)調(diào)攻關(guān)。?加強(qiáng)生物技術(shù)產(chǎn)品的研究開發(fā)。?加強(qiáng)陸地和海洋動植物成分的研究。5.新藥發(fā)現(xiàn)的主要來源？

?天然產(chǎn)物作為發(fā)現(xiàn)新藥的來源。它們可以作為化學(xué)先導(dǎo)物，通過藥物化學(xué)家的提煉和修飾而成為特異性更強(qiáng)的治療藥物。近年來，也有利用微生物發(fā)酵工程尋找先導(dǎo)化合物的例子，這種發(fā)酵液中含有數(shù)百種化學(xué)物質(zhì)，是一個發(fā)掘新的酶抑制劑的豐富資源。

?現(xiàn)有藥物作為發(fā)現(xiàn)新藥的基礎(chǔ)。改善藥物吸收或延長作用時間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量或避免某些毒副作用，制備更好的劑型等；另一面，可以老藥新用。類型衍生物和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是利用現(xiàn)有的藥物研究和發(fā)掘新藥的另一個重要途徑。

?通過廣泛篩選新藥。在新的抗生素﹑抗代謝物和酶抑制劑天然產(chǎn)物的基礎(chǔ)上，有了它們的大量合成復(fù)制品，根據(jù)實(shí)驗(yàn)提示的生物活性，這是發(fā)現(xiàn)新藥的第三個主要來源。

?研究生理機(jī)制是進(jìn)行現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的合理探索。隨著對機(jī)體生理機(jī)制的了解，從一個合理的假設(shè)來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)已證明是行之有效的。6.新藥研究的化合物類型有哪些？

?多肽和蛋白質(zhì)?核苷?脂質(zhì)?多糖類 7.舉出80年代重大技術(shù)突破的化學(xué)藥品？

1.Captopril ACE抑制劑（1981）2.Insulin Pump胰島素給藥泵（1982）3.Huminsulin r-DNA胰島素（1982）4.Somatren r-DNA人體生長激素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制劑（1986）6.Activase r-DNA Tpa(1987)7.Horastain HMG CoA 還原酶抑制劑 8.Omeprazole 質(zhì)子泵抑制劑（1988）9.Erythropoietin r-DNA紅細(xì)胞生長素（1988）10.Interleukin 生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑（1989）11.Ondansotron 5-HT3拮抗劑（1990）即丹固瓊。8.新藥設(shè)計(jì)內(nèi)容有哪2個方面？ ?同系物或類似物中最佳化合物的設(shè)計(jì)和獲得。即最佳化合物設(shè)計(jì)（Lead optimization）或系列設(shè)計(jì)（Series Design）

?類型演化（Lead Generation）:新的先導(dǎo)化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的尋求，通過對多種模型化合物的結(jié)構(gòu)剖析，確定顯效化學(xué)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而獲得全新結(jié)構(gòu)的化合物。9.什么是模型先導(dǎo)化合物？

先導(dǎo)化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）具有某種生理活性的化合物，可用來作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的入門模型，從而可以獲得預(yù)期藥理作用的藥物，叫模型先導(dǎo)化合物。

10.新藥的發(fā)現(xiàn)依賴于哪些專業(yè)研究人員的密切配合？其涉及哪些領(lǐng)域？由哪8大學(xué)科合成完成？

新藥的發(fā)現(xiàn)依賴于制藥工業(yè)﹑科研院所和醫(yī)院臨床中各類專業(yè)研究人員密切配合。它主要涉及化學(xué)﹑生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域。從一個先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入市場，要經(jīng)過合成化學(xué)﹑分析化學(xué)﹑藥理毒理學(xué)﹑制藥學(xué)﹑藥物動力學(xué)﹑臨床藥理學(xué)和藥事管理學(xué)等八大學(xué)科領(lǐng)域的參與和合作。

第二章.藥物作用的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

1.什么叫受體？

能夠與藥物有機(jī)小分子發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)藥理作用的機(jī)體組織成分（生物大分子）。

2.受體的結(jié)構(gòu)是如何形成的？

受體大都是細(xì)胞膜上具有三四級結(jié)構(gòu)的彈性內(nèi)嵌蛋白質(zhì)和細(xì)胞漿內(nèi)的可溶性蛋白質(zhì)三維實(shí)體及DNA和RNA生物大分子。

許許多多的氨基酸分子﹑靠分子中的羧基和另一分子中的α氨基脫水形成酰氨鍵（肽鍵），形成了鏈狀高聚物多肽。通過鹽鍵﹑氫鍵和二硫鍵﹑疏水鍵等非共鍵力的作用，使多肽鏈上距離較遠(yuǎn)的基團(tuán)能相互吸引，并使多肽鏈折疊盤曲成一定的形狀，構(gòu)成了蛋白質(zhì)的二三四級結(jié)構(gòu)。3.什么叫生物膜？起什么作用？

藥物對靶細(xì)胞作用時，需要通過的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞水平的一群細(xì)胞器（如：線粒體﹑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)﹑內(nèi)質(zhì)器﹑溶酶體等）的膜。這些細(xì)胞器就是一整套龐大的復(fù)雜的膜性結(jié)構(gòu)所組成，它們和細(xì)胞膜一并統(tǒng)稱為生物膜。

作用：界膜包裹作用；是直接參與細(xì)胞生理代謝過程的重要機(jī)構(gòu)。4.生物大分子結(jié)構(gòu)方面有哪些特征與共性？

?具有多種單體的共聚物。

?具有多層次結(jié)構(gòu)。三維空間結(jié)構(gòu)：分子基本單位通過化學(xué)鏈聚合產(chǎn)生一級結(jié)構(gòu)；高聚物鏈狀結(jié)構(gòu)所形成特征的立體結(jié)構(gòu)形成二級結(jié)構(gòu)；在二級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結(jié)構(gòu)，是三級結(jié)構(gòu)。四級機(jī)構(gòu)是具有多個三級結(jié)構(gòu)亞基的聚集體。

?生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性。一級結(jié)構(gòu)的改變：生物高分子在體內(nèi)合成后，往往需要經(jīng)過某些“加工”才能變成具有特定結(jié)構(gòu)和生物功能的分子。高級結(jié)構(gòu)的改變：維系生物大分子高層結(jié)構(gòu)的分子內(nèi)非共價鍵可因外來分子或周圍環(huán)境的影響而改變，從而使生物大分子局部空間構(gòu)象有所改變。5.為什么了解生物膜對新藥設(shè)計(jì)有特殊的意義？

絕大部分受體都在細(xì)胞膜上，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過影響細(xì)胞膜的功能而發(fā)揮藥效的。6.什么是藥物動力學(xué)時相？

藥物從吸收進(jìn)入血液循環(huán)，然后分步到各組織和靶細(xì)胞以至進(jìn)入滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體等被代謝。最后排出體外，這一系列藥物在體內(nèi)的過程統(tǒng)稱為藥物動力學(xué)時相（Phanma Cokinetic Phase）。7.生物膜的化學(xué)組成？

生物膜：水（80%）

有機(jī)物質(zhì)（20%）： 類脂質(zhì)

蛋白質(zhì)

少量的糖

微量金屬離子等 8.生物膜的分子結(jié)構(gòu)組成如何？

以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動的球狀蛋白質(zhì)團(tuán)塊或微絲﹑絲管等共同組成生物膜。

蛋白質(zhì)團(tuán)塊：內(nèi)嵌蛋白質(zhì)

表面蛋白質(zhì)

糖鏈

金屬離子

第三章.藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)

1.藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)，在電性和空間上應(yīng)具備什么樣的要求？

電性上與受體表面電荷相匹配，空間上與受體立體圖象相互補(bǔ)。這樣就形成一種可逆性的藥物受體復(fù)合物，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變并產(chǎn)生一系列的生理生化反應(yīng)，從而導(dǎo)致一定藥理效應(yīng)。

2.受體是如何進(jìn)行分類的，舉出一些例子。

根據(jù)其激動劑劃分，如乙酰膽堿受體，又分煙堿型及毒堿型二種：腎上腺素類受體又分為α﹑β1及β2等；組胺受體也有H1及H2兩種；以及其他內(nèi)源性活性調(diào)節(jié)物質(zhì)，如5-HT﹑胰島素﹑甾體激素等受體。此外，也有根據(jù)先發(fā)現(xiàn)的外源性藥物來分類命名的，如嗎啡受體；也有一類外源性藥物來分類命名的，如抗炎藥受體等。

3.藥物與受體結(jié)合的非共價鍵分哪幾種？

（1）離子鍵（2）離子-偶極（3）偶極-偶極（4）氫鍵價（5）電荷轉(zhuǎn)移鍵（6）疏水性相互作用（7）范德華力相互作用。4.舉出以共價鍵結(jié)合的藥物例子

（1）某些有機(jī)磷殺蟲藥，膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵而發(fā)揮作用的。

（2）具有高張力的三﹑四圓環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。

（3）青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成一種酶，轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵。

5.舉出帶陽離子的藥物，帶陰離子的藥物和帶離子的藥物，它們的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分別是什么？

陽離子型藥物：阿托品（解痙藥），麻黃堿（擬交感藥），可卡因（局麻藥），氯環(huán)嗪（抗組胺藥），奎寧（抗瘧藥），嗎啡（鎮(zhèn)痛藥）。陰離子型藥物：芐青霉素（抗菌藥），乙酰水楊酸（解熱鎮(zhèn)痛藥），磺胺嘧啶（抗菌藥），苯巴比妥（鎮(zhèn)靜催眠藥）。

離子型藥物：氯化筒箭毒堿（肌松藥），氯化氨甲酰膽堿（擬膽堿藥），苯扎溴銨（殺菌劑）。

6.藥物中哪些類取代基或基團(tuán)以離子-偶極，偶極-偶極方式結(jié)合？

帶有部分正﹑負(fù)電荷的羰基﹑酯﹑醚﹑酰胺﹑腈和基團(tuán)。7.氫離子有什么特點(diǎn)？什么樣的原子易形成氫鍵？

氫原子核實(shí)際上是一個極有效的結(jié)合電極，因?yàn)樗葱∮秩狈ν鈱与娮樱?dāng)偶極的負(fù)極端是一個電負(fù)性原子時，這些特點(diǎn)就是明顯。在生物相中最常見的氫鍵是羥基和氨基之間，其穩(wěn)定性遞減次序大約是OHN>OHO>NHN≌NHO這種鍵可發(fā)生在分子間，分子內(nèi)或二者的結(jié)合。8.舉出生物體系中產(chǎn)生的氫鍵實(shí)例。

在DNA﹑RNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)中多重氫鍵大大增加了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，但就每一個孤立氫鍵而言，是相對較弱的，而且是可逆的，這在烷化劑類藥物的作用中已經(jīng)證明，其中進(jìn)攻的氮芥易于取代分子中的氫鍵。9.合成鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)有什么特點(diǎn)？

（1）分子中具有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。

（2）一個堿性中心，并能在生理PH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上。

（3）含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，突出于平面的前方。

10.酸性非甾類抗炎藥有什么共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？

（1）有一可解離的酸性基團(tuán)。（2）芳雜環(huán)平面結(jié)構(gòu)。

（3）與芳環(huán)非共平面的取代基。

11.舉例說明受體空間與藥物分子中兩個特定官能團(tuán)之間距離的關(guān)系。

局部麻醉藥普魯卡因，擬膽堿藥乙酰膽堿，解痙藥解痙素和抗組胺藥苯海拉明等的酯鍵或醚鍵氧原子與氨基氮原子之間的距離均為5.5A，接近于5.38A。

12.舉出幾何異構(gòu)體對藥效影響的例子。

幾何異構(gòu)體中的官能團(tuán)或與受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)的排列相差極大，理化性質(zhì)和生物活性也都有較大差別。如上所述，順式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立體結(jié)構(gòu)和生物活性都相差甚遠(yuǎn)。13.舉出光學(xué)異構(gòu)對藥效影響的例子。

對映異構(gòu)體除旋光性外，理化性質(zhì)極其相近，其生物活性的差別則更能反映受體對藥物的立體選擇性。如抗壞血酸L（+）異構(gòu)體的活性為D（-）異構(gòu)體的20倍。

14.什么叫構(gòu)象異構(gòu)？

分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，稱為構(gòu)象異構(gòu)。

第五章.新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)掘與藥效幾何模型的確定

1.什么叫基本結(jié)構(gòu)？確定基本結(jié)構(gòu)有何意義？舉出一些類藥的基本結(jié)構(gòu)。

一般是為了作為模型的先導(dǎo)化合物，再經(jīng)過結(jié)構(gòu)剖析與改造，以確定與藥理活性有關(guān)的基本骨架，也叫作藥效團(tuán)幾何模型或基本結(jié)構(gòu)。確定了該基本結(jié)構(gòu)后，根據(jù)不同的目的（改善藥動學(xué)或藥效學(xué)性質(zhì)），通過電子等排體原理﹑前藥原理等進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究，可以發(fā)現(xiàn)一大批具有相同基本結(jié)構(gòu)的優(yōu)良藥物。

磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類藥物的基本結(jié)構(gòu)：ROCHNSNOCOOHNH2SO2NHR

2.先導(dǎo)化合物的發(fā)掘途徑有哪些？

（1）動﹑植物和微生物中天然活性成分的分離。

（2）生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。

（3）現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。3.舉出從哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)激素藥物的例子。

早期，從哺乳動物的性器官分離到的某些性激素，如雌二醇﹑睪丸素；作為外源性藥物一般都因其在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性差而無藥用價值，但其結(jié)構(gòu)修飾衍生物如炔雌醇﹑苯丙酸睪丸素則有極好的臨床治療效果。

OHOCOCH2CH2C6H5OO睪丸素苯丙酸睪丸素

4.舉出從哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的例子。

抗瘤酮A10，是一個從人的血液和尿液中分離出來的天然小分子抗癌活性物質(zhì)，其分子大小和形狀類似于一個DNA堿基對，以特種方式嵌入DNA堿基對之間，拮抗病毒或某些化學(xué)致癌物對DNA雙螺旋的沖擊，阻止癌基因的激活。其體內(nèi)外初期降解產(chǎn)物AS2-5 是一個谷氨酰胺的衍生物，為一谷酰胺代謝拮抗劑，競爭性抑制蛋白質(zhì)合成過程中的Glun-tRNA轉(zhuǎn)移酶，并不弱的細(xì)胞終端誘導(dǎo)分化作用。因此是一個具有多作用位點(diǎn)的抗癌活性物質(zhì)。但人作為一個外源性藥物，由于其生物利用度和代謝穩(wěn)定性差，因此用藥劑量太高，臨床難以接受。但作為尋找無毒抗癌藥物的模型先導(dǎo)化合物，抗瘤酮A10是一個理想的分子，如何通過結(jié)構(gòu)修飾來改善其生物利用度和提高其代謝穩(wěn)定性，是設(shè)計(jì)和篩選最佳化合物必須考慮的重要因素，抗瘤酮結(jié)構(gòu)類似物設(shè)計(jì)﹑合成和構(gòu)效關(guān)系研究，國內(nèi)外已有大量報(bào)道。初步研究表明，當(dāng)苯環(huán)的對位引入羥基時，由于改善了生物利用度，增加了與受體的結(jié)合點(diǎn)，其療效增強(qiáng)5——10倍。

HNO抗瘤酮A10ONHO

5.由可卡因如何簡化而得到新的基本結(jié)構(gòu)？舉出臨床應(yīng)用的此類藥物。

早期由古柯葉中分離出的可卡因，作為先導(dǎo)化合物通過結(jié)構(gòu)剖析﹑改造和構(gòu)效關(guān)系研究，確定了局麻藥的藥效幾何模型或稱基本結(jié)構(gòu)，從而才有大批優(yōu)良的局麻藥的問世。

可卡因的結(jié)構(gòu)改造表明，分子中N-甲基和羧甲酯基的去除，四氫吡咯環(huán)的打開，對局麻活性沒有影響，而苯甲酸酯基部分必須保留。從而合成了大量苯甲酸酯的衍生物，經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究確定其基本結(jié)構(gòu)為：ON(C)2OCNH2

臨床應(yīng)用的此類藥物有：鹽酸普魯卡因﹑氯普魯卡因﹑丁卡因﹑羥普魯卡因﹑氨布卡因﹑美布卡因﹑丙美卡因﹑對乙氧卡因。

第六章.生物電子等排體與新藥設(shè)計(jì)

1.舉例說明廣義的電子等排體。

廣義的電子等排體概念是指具有相同數(shù)目的價電子的不同分子或原子團(tuán)，不論其原子及電子總數(shù)是否相同。例如：F﹑OH﹑NH2﹑CH3為一個系列的電子等排體，-O-﹑-CH2-﹑-NH-是另一系列的電子等排體；-N=﹑-CH=為一個系列，Ne﹑HF﹑H2O﹑NH3又成一系列。

更為廣義的電子等排體概念是由內(nèi)外層電子數(shù)來決定。如：-CH=CH-與-S-為電子等排體，因而苯與噻吩也為電子等排體；同樣，-O-與-NH-為電子等排體，因而甲苯和溴苯也是電子等排體等等。2.什么叫生物電子等排原理？

由于電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，因而在設(shè)計(jì)新藥時可以在具有生物活性分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導(dǎo)致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設(shè)計(jì)新藥的道理，稱為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。3.近代生物電子等排體的概念包括哪些參數(shù)？

近代生物電子等排體的概念認(rèn)為：生物電子等排不僅應(yīng)具有相同總數(shù)外層電子，還應(yīng)在分子大小﹑形狀（鍵角﹑雜化度）﹑構(gòu)象﹑電子分布（極化度﹑誘導(dǎo)效應(yīng)﹑共軛效應(yīng)﹑電荷﹑偶極等）﹑脂水分布系數(shù)﹑pKa﹑化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。

4.σm表示電性效應(yīng)參數(shù)，∏表示疏水性參數(shù)，Es表示立體參數(shù)，分別舉出這些參數(shù)電子等排體的基團(tuán)。

F﹑Cl﹑Br﹑I﹑CF3﹑SCF3﹑COMe﹑CHO﹑COOMe﹑CH=CHNO2的σm相近，具有等電性，為等電性電子等排體。

Cl﹑Br﹑CF3的∏值相近，為等疏水性電子等排體，COMe﹑CHO也屬于此類。

就Es而論，I﹑CF3為等立體性電子等排體。

任意有相近的兩種以上性質(zhì)的官能團(tuán)可稱為并具這些性質(zhì)的電子等排體。5.舉出基團(tuán)反轉(zhuǎn)的例子。

鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶是一個哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶則是一個哌啶酸的乙酯，二者有著一個酯基反轉(zhuǎn)的關(guān)系。

C6H5OCOC2H5CH3NCH3H3CNCOOC2H5C6H5二甲基哌替啶哌替啶

6.舉出環(huán)系的打開的例子。

磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來源于臨床觀察。1942年，一個磺胺噻唑的衍生物被專門用于治療傷寒，但卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個致命的水平，直到1955年，在這個發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，該化合物才用治療糖尿病。后經(jīng)噻吩環(huán)開環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產(chǎn)生了氨磺丁脲。

NH2NSO2NHSCH(CH3)2H2NSO2NHCONHC4H9開環(huán)前的結(jié)構(gòu)氨磺丁脲

第七章.前藥原理與新藥設(shè)計(jì)

1.什么叫化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾？什么叫前藥？什么叫前藥原理？

保持藥物的基本結(jié)構(gòu)不變，僅在基本功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。

所謂前藥是一類由于結(jié)構(gòu)修飾后分子中的活性基團(tuán)被封閉了起來而本身沒有活性，但在體內(nèi)可代謝成為具有生物活性的藥物。

所謂前藥原理即是用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成為體外無活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒焉锘钚缘脑帩摲牡览矸Q之為前藥原理。

2.舉出通過前藥原理，設(shè)計(jì)出促進(jìn)藥物吸收的例子。

藥物的吸收主要與酯水分配系數(shù)有關(guān)，許多青霉素類藥物口服給藥時吸收不完全，它們的疏水性酯可用于改善吸收，青霉素類簡單的脂肪酸酯在體內(nèi)是無活性的，活化了的酯需要從無活性的前藥酯釋放活青霉素。

氨芐青霉素是一個廣譜抗菌素，但口服效果差，作為無活性的前藥口服易于吸收。臨床應(yīng)用的有匹氨西林﹑巴坎西林﹑酞氨芐西林等，它們在體內(nèi)通過酶水解轉(zhuǎn)化成氨芐青霉素，其中最好的前藥匹氨西林。匹氨西林的特戊酰氧甲酯含有一個酰氧甲基功能團(tuán)，在體內(nèi)迅速被酶水解為羥甲基酯，該酯是一個甲醛的半縮醛，可自動裂解釋放氨芐青霉素和甲醛。

C6H5HCOCHNH2NNOCOOHS氨芐青霉素匹氨西林

3.舉出通過前藥原理，設(shè)計(jì)出增加溶解度改善吸收的例子。

如匹羅卡品在眼內(nèi)迅速排泄，其縮瞳作用維持時間很短，它的“軟”四價鹽十六酰甲基匹羅卡品含有一個親酯性側(cè)鏈，能迅速吸收，僅以匹羅卡品1/10的劑量，則會產(chǎn)生更持久的作用。是由于酯的水解裂解，隨后釋放出匹羅卡品和甲醛而發(fā)揮作用的。

4.舉出通過前藥原理，設(shè)計(jì)出延長藥物作用的例子。

作為鎮(zhèn)靜劑的噻吩嗪類藥物，通過轉(zhuǎn)變成前藥后，經(jīng)肌肉注射給藥而成長效型藥物，不僅減少了給藥的次數(shù)，而且也消除了有時產(chǎn)生的一些副作用。如氟哌噻唑，當(dāng)制成其癸酸酯以油性溶劑注射給藥后，可從脂質(zhì)蓄庫中釋放出原形藥物，透過血腦屏障后隨即水解成母體藥物發(fā)揮作用。5.舉出通過前藥原理，設(shè)計(jì)出掩蔽藥物不良?xì)馕兜睦印?/p>

氯霉素是一個治療傷寒和沙門菌感染的特效藥，但味道極苦，通過制劑方法制成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對于吞咽功能差的嬰﹑幼兒來說一般要求服用液體制劑。鑒于上述原因，現(xiàn)在一般都制成無活性的前體藥物，氯霉素棕櫚酸酯或肉桂酸酯的形成，稱為無味氯霉素，服用后通過小腸中存在的酯酶水解釋放出活性母體藥物。6.什么叫拼合原理，舉例說明。

將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)蓚€藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一個分子內(nèi)，以求得到二者作用的聯(lián)合效應(yīng)，滿足臨床用藥的多方面要求，這種設(shè)計(jì)新藥的方法叫做前藥原理中的拼合原理。

比如目前應(yīng)用的抗菌藥物有兩大類型，即抗生素與喹諾酮類合成抗菌藥。β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素的作用為阻撓細(xì)菌合成其細(xì)胞壁，而喹諾酮類藥物則是干擾細(xì)菌核酸的功能。將頭孢噻肟和羅氟沙星以酯鍵聯(lián)結(jié)在同一分子內(nèi)，形成新藥RO23-9424。該新藥分別從兩方面（阻擾細(xì)菌合成其細(xì)胞壁﹑干擾細(xì)菌核酸的功能）抑菌，因而該新藥具有強(qiáng)烈的抑菌活性。

第三篇：新藥的一般藥理研究

新藥的一般藥理研究

藥理學(xué)研究分為三類，即主要藥效學(xué)（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學(xué)（Safety Pharmacology）。另外根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求可能需要對安全性藥理學(xué)進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學(xué)（general pharmacology）研究是指主要藥效學(xué)作用以外廣泛的藥理學(xué)研究，包括次要藥效學(xué)和安全性藥理學(xué)的研究范疇。通過一般藥理學(xué)研究，可以確定受試物非期望出現(xiàn)藥物效應(yīng)的情況，它可能關(guān)系到人的安全性；評價受試物在毒理學(xué)和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。通過一般藥理學(xué)研究，可為長期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發(fā)新的適應(yīng)癥提供信息。實(shí)驗(yàn)動物常用小鼠、大鼠、犬等。在體、離體系統(tǒng)均可用于一般藥理研究。在體的一般藥理學(xué)研究應(yīng)盡量確定不良作用的量效關(guān)系和時效關(guān)系；離體研究應(yīng)盡量確定受試物的量效關(guān)系。

一般藥理是指新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。是屬于臨床前研究的內(nèi)容，其系統(tǒng)指標(biāo)還是很多的。包括：

一、精神神經(jīng)系統(tǒng)

1.直接觀察給藥后動物一般行為表現(xiàn)、姿勢、步態(tài)，有無留延、肌顫及瞳孔變化。對用藥后動物的行為活動進(jìn)行定量評價，以示有無興奮或抑制作用。

2.如出現(xiàn)明顯的興奮或抑制現(xiàn)象，應(yīng)根據(jù)不同藥物，采用不同實(shí)驗(yàn)方法測定其對小鼠或大鼠自發(fā)活動的影響。

二、心血管系統(tǒng)

1.測定并記錄給藥前后血壓、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律的變化。2.在治療有效計(jì)量，出現(xiàn)明顯的血壓或心電圖的改變時，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)整體或離體分析性實(shí)驗(yàn)，例如血液動力學(xué)、離體心臟等，以確定心血管系統(tǒng)的變化對主要治療作用的影響。

三、呼吸系統(tǒng)

1.觀察給藥前后呼吸頻率及深度的變化。

2.在治療有效計(jì)量出現(xiàn)明顯的呼吸興奮或抑制時，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)整體或離體分析性實(shí)驗(yàn)，例如，呼吸中樞抑制的實(shí)驗(yàn)法，肺流溢法，膈肌膈神經(jīng)等實(shí)驗(yàn)方法，初步分析對呼吸系統(tǒng)的影響。新藥臨床前藥理評價工作在完成主要藥效研究的同時應(yīng)完成一般藥理研究。一般藥理研究是指研究藥物在它預(yù)期用于臨床防、診、治主要目的以外的廣泛的藥理作用。通過一般藥理研究可以了解新藥的全面藥理作用，做到藥盡其用。同時也是為全面開展毒性研究作準(zhǔn)備，而且它本身也是全面毒性評價的重要組成部分。因此，現(xiàn)在各國有關(guān)新藥評價的技術(shù)要求均把一般藥理研究作為新藥臨床前藥理評價必需完成的項(xiàng)目。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規(guī)程》中要求：“新藥研究講行中，應(yīng)作廣泛的生物學(xué)篩選試驗(yàn)。所得結(jié)果與臨床應(yīng)用評價及危險(xiǎn)性評價有關(guān)。”建議做中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能試驗(yàn)，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，特別是其體液傳遞機(jī)制、外周神經(jīng)及其神經(jīng)沖動傳遞和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系統(tǒng)功能、胃腸道的分泌與運(yùn)動功能、肝功能、腎功能、內(nèi)分泌功能等試驗(yàn)。各種作用都應(yīng)采用二或三個劑量，最低劑量應(yīng)與它在該種動物上主要藥效作用的ED50一致。如果有些作用考慮可能成為該藥的不良反應(yīng)的話，還應(yīng)測定它的閾劑量。世界衛(wèi)生組織1975年制訂的“人用藥物評價準(zhǔn)則”中指出當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個化合物具有某種藥理活性時“應(yīng)進(jìn)行廣泛的動物藥理試驗(yàn)，從而測定是否有任何可供治療應(yīng)用的作用?！苯又谒幮а芯坎糠种赋觯皯?yīng)在機(jī)體的主要系統(tǒng)上進(jìn)行研究，以提示藥物的其它作用，不論這作用是希望的，還是不希望的。”“所得信息，不僅可用于探索治療作用，還可指出潛在的不良反應(yīng)，哪種組織應(yīng)特別作形態(tài)研究，哪種代謝系統(tǒng)應(yīng)該研究。”英國制藥工業(yè)協(xié)會1977年發(fā)布的“新藥產(chǎn)品臨床前及臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則”中也指出“應(yīng)在多種哺乳動物身上，研究其對主要器官系統(tǒng)的藥理作用?！碧貏e是精神行為、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)還提出了一些具體指標(biāo)。我國1985年頒的《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求》中也要求對新藥進(jìn)行一般藥理研究，觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。但要求很低，與國外有較大的差距。下面擬分別從藥理學(xué)和毒理學(xué)角度來探討一般藥理研究的意義，并就一般藥理研究方法的規(guī)范化和個體化問題作一些討論。

一、從藥理學(xué)角度看一般藥理研究

藥物應(yīng)用到人體，隨著血液循環(huán)分布到體內(nèi)各器官組織。因此應(yīng)用一個新化合物之前理應(yīng)對它的全面作用有一個基本認(rèn)識。否則連對主要藥效作用的評價也可能有片面性。如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的評價若單評價它的鎮(zhèn)痛作用，局限在分析鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系、時效關(guān)系等就不可能作出正確的選定。因?yàn)殒?zhèn)痛藥的好壞，不只是決定于它的作用強(qiáng)度和時間，還決定于它的呼吸抑制作用、成癮性等不良反應(yīng)的強(qiáng)弱和安全系數(shù)的大小。只有對它的全面藥理作用有了基本了解才能對主要藥效作用作出正確的評價。既然藥物作用在整體，對它就應(yīng)有一個整體的了解。

其次，一般藥理研究還有助于對新藥藥理機(jī)制的了解。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認(rèn)識。如果一個降壓藥物，只知道它的降壓強(qiáng)度和作用時間，在臨床上還是不便應(yīng)用的。只有通過一般藥理研究，分析清楚這藥物的作用部位是中樞，還是心臟、神經(jīng)節(jié)、外周血管、離子通道，才能在臨床應(yīng)用時正確掌握適應(yīng)證。我們對藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應(yīng)用它，它也就越能成為治病的有力工具。

此外，一般藥理研究還有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)，有利于一藥多用。我們在總論中討論新藥發(fā)現(xiàn)的途徑時曾談到綜合篩選的方法是現(xiàn)在很多國家發(fā)掘新藥藥理作用的一種手段。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結(jié)合起來進(jìn)行的。

首先要說明的是，作為尋找新藥的途徑之一的綜合篩選法與作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是并不相同的。嚴(yán)格說來，是兩個范疇里的工作。綜合篩選法目的是找藥，是對新的化合物進(jìn)行普遍的藥理作用過篩，通過過篩發(fā)現(xiàn)可用的藥理作用。新藥評價中的一般藥理研究是對已初步選出的化合物進(jìn)行系統(tǒng)的藥理作用觀察，急取全面地了解該藥的作用范圍和特點(diǎn)，以便對它作出正確的評價。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務(wù)期不要漏篩。后者希望有針對性一些，在基本保證各系統(tǒng)藥理作用觀察的前提下，要結(jié)合該藥主要藥效作用的有關(guān)項(xiàng)目來觀察，盡量能與主要藥效作用進(jìn)行定性、定位、定量的比較。從綜合篩選的目的來說，有條件的可以多做一些，沒有條件的可以少做一些。觀察的指標(biāo)可以與它的主要藥效作用毫無關(guān)系，也可以與將來人體應(yīng)用毫無關(guān)系，如一個抗癲癇藥，可以看看它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒有對心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒有條件也都并不是必須做。但是從新藥評價中一般藥理研究的目的來說，情況就不完全如此。同樣拿這個抗癲癇藥來說，它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，是不必回答的問題，那是與作為抗癲癇藥沒有關(guān)系的作用，陰性結(jié)果、陽性結(jié)果都不必寫進(jìn)報(bào)批材料，因?yàn)檫@與它能否作為一個癲癇藥無關(guān)。如果真發(fā)現(xiàn)了很有價值的陽性結(jié)果，而且有實(shí)用價值的話，那就是原來那個抗癲癇藥的新的適應(yīng)證。一個藥發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)證，等于發(fā)現(xiàn)了一個新藥，按我國《新藥審批辦法》中新藥的分類屬于第五類，那就應(yīng)該再按第五類新藥的要求做齊所需的資料后作為又一個新藥報(bào)批，而不是作為原來那個抗癲癇藥一般藥理作用的一部分。但是，就這個抗癲癇藥來說，它對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等有無作用，則是必須回答的問題。因?yàn)橛玫饺梭w上后藥物是分布到全身的，它對機(jī)體主要器官系統(tǒng)的作用我們必須有一個基本認(rèn)識，而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果不論是陰性，還是陽性，都必須在報(bào)批材料中一般藥理研究部分寫進(jìn)去，各實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的藥理篩選譜千差萬別，極不一致。而作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究，各國制訂的“準(zhǔn)則”、“指南”或“技術(shù)要求”中的規(guī)定卻基本相同，都很原則。本節(jié)一開始介紹了1974年瑞典的規(guī)定。其它國家的也大致相仿。WHO僅寫了“應(yīng)在機(jī)體的主要系統(tǒng)上進(jìn)行評定，以提示藥物的其他作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的。具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)則隨藥物的種類不同而異。”它沒有規(guī)定具體的項(xiàng)目。我國《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中也只提要觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。但各國都要求做一般藥理研究這是毫無異議的，而且要在“機(jī)體的主要系統(tǒng)”上進(jìn)行研究也是肯定的。那么單就這一點(diǎn)，工作量就相當(dāng)不少了。

由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是不同的。這是從概念上首先必須明確的一個問題。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結(jié)果，又是可以互為參照的。也就因?yàn)橛羞@點(diǎn)關(guān)系，很多工作者，容易把這兩項(xiàng)工作合并在一起，特別是這兩項(xiàng)工作一般都是在同一個實(shí)驗(yàn)室內(nèi)完成的，采用的手段又有很多相同之處，這就更容易把這兩者混同一體。在明確了這兩者的關(guān)系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結(jié)果的可以互為參照這方面，就可以合理地運(yùn)用了。一般藥理作用研究所得的信息當(dāng)然可用來作為尋找新藥的參考，因而構(gòu)成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關(guān)于藥物對各主要器官系統(tǒng)作用的信息當(dāng)然也可用來作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構(gòu)成該藥藥效評價中一般藥理研究工作的一部分。就因?yàn)橛羞@一點(diǎn)關(guān)系，我們在具體工作中完全應(yīng)該努力通過完善的設(shè)計(jì)把這兩部分工作結(jié)合起來進(jìn)行，以求取得較佳的效果。但是，事實(shí)上，目前很多實(shí)驗(yàn)室，正因?yàn)閷@兩者的差異性和相關(guān)性認(rèn)識不充分，因而從他們設(shè)計(jì)的藥理作用譜來看，不論是滿足綜合篩選的要求，還是滿足新藥一般藥理研究的要求都顯得不夠。有關(guān)這個方法學(xué)問題將留待本節(jié)最后兩部分討論。

二、從毒理學(xué)角度看一般藥理研究

新藥的毒性評價當(dāng)然靠急性毒性、長期毒性、特殊毒性等各種毒性評價手段。但是，長期毒性評價之前往往以急性毒性和一般藥理研究作為先導(dǎo)。這是因?yàn)殚L期毒性試驗(yàn)投資較大，費(fèi)時費(fèi)工較多，因而對實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求更高。

通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質(zhì)和作用特點(diǎn)，這對長期毒性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是重要的參考。固然長期毒性試驗(yàn)在指標(biāo)、劑量、觀察期限、用藥途徑、動物品種和數(shù)量等各種要求方面各國都有一個基本的規(guī)定，但結(jié)合各藥特點(diǎn)還應(yīng)該有一些針對性更強(qiáng)的設(shè)計(jì)。特別是特殊指標(biāo)的設(shè)計(jì)。如我國《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中對長期毒性試驗(yàn)觀察指標(biāo)的規(guī)定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要時．．．”，“凡有可能引起．．．應(yīng)增加．．．檢查指標(biāo)”，“有些藥物．．．”，“對引起．．．的藥物，．．．”，“對．．．的特殊品種新藥，．．．”，“有的新藥．．．”等。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。從這個意義上來說，一般藥理作用起著為做長期毒性試驗(yàn)打基礎(chǔ)的作用。沒有這個基礎(chǔ)，長期毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)很可能有漏洞，如果長期毒性試驗(yàn)沒有達(dá)到要求而需返工的話，損失就大了。其次，長期毒性試驗(yàn)的劑量選擇也是一個難題。要在三個劑量內(nèi)達(dá)到高劑量組有部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡，而低劑量組應(yīng)略高于藥物對動物的有效量而不出現(xiàn)任何觀察指標(biāo)的異常。這樣的選下劑量當(dāng)然是非常困難的。如果選得不合適，長期毒性試驗(yàn)沒有達(dá)到要求而需返工的話，損失也就大了。而要選好劑量，就要靠急性毒性試驗(yàn)和在一般藥理研究中所測得的各種陽性指標(biāo)的藥物有效量來綜合判斷。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。

除作為長期毒性試驗(yàn)前的基礎(chǔ)外，一般藥理研究本身還是各種毒性試驗(yàn)必不可少的補(bǔ)充。急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)和特殊毒性試驗(yàn)等各種毒性試驗(yàn)固然可以從很多方面反映藥物的毒性作用，但畢竟還有不少毒性作用不是用上述這些試驗(yàn)所能發(fā)現(xiàn)的。如一般毒性試驗(yàn)中很難發(fā)現(xiàn)藥物對高級神經(jīng)活動的影響，但用迷宮試驗(yàn)，條件反射試驗(yàn)或操作式條件反射試驗(yàn)就不難發(fā)現(xiàn)它們的陽性作用。在一般毒性試驗(yàn)中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態(tài)下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動物自發(fā)活動描記、轉(zhuǎn)籠、轉(zhuǎn)軸、爬坡、平衡木、抓力試驗(yàn)、張力試驗(yàn)、焦慮試驗(yàn)等就可以作較精細(xì)的檢測。在一般毒性試驗(yàn)中只能采集血、尿、糞作標(biāo)本來分析有關(guān)的形態(tài)與生化指標(biāo)的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標(biāo)本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗(yàn)進(jìn)行期間是無法完成的。只能同時單獨(dú)設(shè)計(jì)藥物對某種組織內(nèi)某一指標(biāo)影響的觀察。有時進(jìn)行單項(xiàng)藥理實(shí)驗(yàn)，反而可以很快說明問題。長期毒性試驗(yàn)最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在這些動物上是很難做出來的。如皮膚過敏試驗(yàn)和維生素C缺乏試驗(yàn)要用豚鼠，白內(nèi)障要用鴨子等。這些也只有單獨(dú)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)才能得到確切的結(jié)果。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現(xiàn)，但往往需要特殊的器械和設(shè)備，進(jìn)行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項(xiàng)目的毒性試驗(yàn)如果在長期毒性試驗(yàn)中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨(dú)進(jìn)行試驗(yàn)可以較快地說明問題。

在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的陽性變化，往往只是發(fā)現(xiàn)了一個“癥狀”，提供了有某一變化的信息。至于這一變化的性質(zhì)、程度、病變部位等，往往不是在長期毒性試驗(yàn)中能反映出來的，如用藥后在長期毒性試驗(yàn)的動物身上出現(xiàn)血壓下降，若不結(jié)合做一般藥理研究，血壓下降就只是一個“癥狀”，無法知道這是藥物的直接作用，還是間接作用；也無法知道這是藥物作用在中樞、在神經(jīng)節(jié)、在心臟、在交感神經(jīng)末梢、在副交感神經(jīng)末梢，還是直接作用在血管壁平滑肌。而同時結(jié)合作一般藥理研究，要說明這些問題，無疑是并不困難的。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的。

有些動物實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)的藥理作用與某些人體不良反應(yīng)有著比較密切的聯(lián)系，根據(jù)動物的藥理作用往往可以預(yù)測人體不良反應(yīng)。如有抗組胺作用的藥物，往往在人體應(yīng)用時有倦怠、思睡；有神經(jīng)節(jié)和節(jié)后阻滯作用的藥物，往往有陽痿、直立性低血壓；麻醉對抗劑，往往有幻覺；單胺氧化酶抑制劑，往往有體位性低血壓；炎癥抑制藥，往往有胃腸道功能障礙；抗膽堿藥，往往有口干、尿閉；廣譜抗生素,往往有腹瀉；α腎上腺素受體阻斷劑往往有心動過速；精神安定藥往往有震顫麻痹癥等。

一般藥理研究可以采用不同動物：既可以用常用的實(shí)驗(yàn)動物，也可以用各種模型動物和稀有動物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等。可以采用不同層次的模型：即可以用整體模型，也可以用離體的器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子水平上的模型。可以采用不同的用藥途徑：既可以用靜脈、口服、皮下、肌內(nèi)及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內(nèi)、動脈內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、器官內(nèi)及經(jīng)呼吸道吸入等?？刹捎锰幱诓煌瑺顟B(tài)下的動物來觀察：既可用清醒動物，也可以用麻醉動物、去神經(jīng)動物及經(jīng)各種手術(shù)處理后的模型動物等?？梢圆捎貌煌膶?shí)驗(yàn)儀器來測試：既可以用一般的常用儀器，也可以用比較先進(jìn)的生理生化藥理儀器。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠(yuǎn)比長期毒性試驗(yàn)為多，因而所能得到的信息也就遠(yuǎn)比長期毒性試驗(yàn)為豐富。當(dāng)然各種藥理分析試驗(yàn)所得的藥物毒性方面的信息最終都必須在整體上驗(yàn)證才有意義，否則也容易得出脫離實(shí)際的結(jié)論，但一般藥理研究是毒性試驗(yàn)的重要補(bǔ)充這一點(diǎn)是毫無異議的。瑞士著名藥物毒理學(xué)家Zbinden和德國著名藥理學(xué)家Gross一起曾主持編寫過“毒理學(xué)中的藥理方法”專輯，組織了世界各國各系統(tǒng)藥理學(xué)家撰寫了評價藥物對各系統(tǒng)作用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、方法、?biāo)準(zhǔn)藥及劑量等。范圍涉及自主神經(jīng)藥理、心血管藥理、肺、氣管功能、胃腸道藥理、血液凝固及血小板功能、內(nèi)分泌藥理、行為藥理和神經(jīng)精神藥理等。內(nèi)容非常豐富，可以參考。

三、一般藥理研究方法的規(guī)范化

新藥藥效評價工作中一般藥理研究的方法需要不需要規(guī)范化？能不能規(guī)范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規(guī)范化。這樣可以使研究者有所準(zhǔn)繩。也因此可以使工作更合乎新藥評價的客觀要求。當(dāng)然這種規(guī)范化只能是對最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項(xiàng)目都按同一的規(guī)范來做。

正如本節(jié)第一部分指出，由于很多作者沒有明確區(qū)分作為尋找新藥的綜合篩選和作為新藥評價的一般藥理研究之間的差別，因而在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上往往混同一體。結(jié)果對兩者的要求都沒能滿足。

先從新藥的綜合篩選說起。本書總論中提到過一些實(shí)驗(yàn)室綜合篩選方案。雖然作為多指標(biāo)過篩來說，比單項(xiàng)指標(biāo)過篩是進(jìn)了一步，但從對新化合物作普遍的藥理作用過篩來說，那還都顯得不夠。這不夠主要還不是指標(biāo)數(shù)量的不夠，而是指標(biāo)覆蓋面的不夠。各實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的方案多半是各自原先研究方向上指標(biāo)的擴(kuò)大，因而都還留下比較濃重的本實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)研究方法的色彩。真正按藥物作用類別科學(xué)而系統(tǒng)地設(shè)計(jì)一套篩選分析方案，象無機(jī)分析化學(xué)那樣嚴(yán)密而高效的分析譜，還沒有見到。如美國艾齊伍特兵工廠設(shè)計(jì)的30多項(xiàng)指標(biāo)的篩選譜，顯然是從研究失能性化學(xué)毒劑的要求發(fā)展而來的，主要反映了小鼠行為活動的變化。日本東京大學(xué)藥理系Takagi設(shè)計(jì)38項(xiàng)指標(biāo)的小鼠神經(jīng)藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的16項(xiàng)指標(biāo)過篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動和間接地反映了一些自主神經(jīng)系統(tǒng)作用。美國Irwins和日本高木敬次郎設(shè)計(jì)的三個模型結(jié)合的方案雖然可以分析判斷72項(xiàng)藥理作用，在同類篩選譜中是比較好的一個，但它主要也只是反映了藥物對神經(jīng)系統(tǒng)，精神行為和心血管系統(tǒng)方面的作用。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、血凝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。比以上設(shè)計(jì)更進(jìn)一步的是1977年P(guān)reziosi的設(shè)計(jì)。他用28套試驗(yàn)，可對動物精神行為、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸功能、利尿活性、子宮作用及基本內(nèi)分泌作用等方面作觀察。覆蓋面廣泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。這些都不是一般實(shí)驗(yàn)所能常規(guī)進(jìn)行的。因此作者報(bào)道后，至今沒有被廣泛應(yīng)用?？梢娋C合篩選譜的設(shè)計(jì)還遠(yuǎn)沒有解決。當(dāng)然這個問題是十分艱難的。真要解決，還得下大功能進(jìn)行系統(tǒng)工程設(shè)計(jì)?？磥恚粡埰矫孀V是不夠的，需要分層次實(shí)行階梯篩選。也許真的需要象無機(jī)分析化學(xué)那樣先撒大網(wǎng)，區(qū)別藥物類別；再按不同類別的藥物，作第二層藥理譜分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作為新藥評價中一般藥理研究的規(guī)范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規(guī)范化要好解決一些。我國《我藥審批辦法》中目前的規(guī)定要求各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效作用的劑量與給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射），對清醒或麻醉動物進(jìn)行以下一般藥理研究。

１．神經(jīng)系統(tǒng) 仔細(xì)觀察給藥后的活動情況和行為變化。

２．心血管系統(tǒng) 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。

３．呼吸系統(tǒng) 測試對呼吸頻率和深度的影響。

當(dāng)然僅就這三項(xiàng)指標(biāo)來說，是容易達(dá)到的。沒有具體規(guī)定動物品種，可以用小鼠、大鼠、兔或貓。其他試驗(yàn)條件，可以與研究主要藥效學(xué)相同。我們不妨以這幾項(xiàng)要求的進(jìn)一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。隨著今后實(shí)驗(yàn)條件的改善，技術(shù)設(shè)備的進(jìn)步，再充實(shí)對基他主要系統(tǒng)作用的觀察。但有鑒于各國新藥評價的“準(zhǔn)則”，“指南”等材料中對一般藥理學(xué)的基本規(guī)范，既訂得比較明確，但總的還比較原則，看來對各類藥物共同要求的項(xiàng)目只能是比較基本的東西，過于復(fù)雜的要求，只能針對各種具體藥類分別提出。

四、一般藥理研究方法的個體化

一般藥理研究需要列入規(guī)范的項(xiàng)目只能是最基本的項(xiàng)目。一個新藥臨床前一般藥理學(xué)評價到底要做多少工作？做哪些指標(biāo)？這要因藥物類型和應(yīng)用目的而定。例如評價一個用于防日曬或昆蟲咬傷的局部應(yīng)用藥物和評價一個用于抗炎的局部應(yīng)用的類固醇類藥物就很不相同。又如，一個食欲抑制劑，一個精神振奮劑和一個用于良性直立性低血壓的藥物，即使它們來源于同一系列化合物，但對它們的臨床前評價在某些方面就差別很大。用于減輕體重的食欲抑制劑在臨床多用于青年或壯年人，其中又多為育齡婦女，臨床前評價需要重視致畸變作用和對內(nèi)分泌的作用。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)要觀察體位改變對系統(tǒng)血壓的反射性調(diào)節(jié)、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統(tǒng)的作用。精神振奮藥則又有其特點(diǎn)，首先這燈藥多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然較高。其次這類藥也用于兒童，因而在臨床前藥理學(xué)評價中既要注意對心血管系統(tǒng)的作用，又要注意對兒童行為的影響。一般藥理研究的設(shè)計(jì)要盡量做到有針對性。

下面試以Zwagemmakers等1980年報(bào)道的Secoverine的藥理學(xué)為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設(shè)計(jì)。Secoverine是一個有抗毒蕈堿作用的解痙劑。作者設(shè)計(jì)了下列藥理作用譜：

（一）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅰ．抗毒蕈堿作用和解痙作用）

１．離體解痙作用

（１）一般離體試驗(yàn)：豚鼠回腸和結(jié)腸，大鼠空腸、回腸、結(jié)腸和子宮，小牛氣管等標(biāo)本上對抗氨甲酰膽堿、5－羥色胺、組胺或氯化鋇的致痙作用。

（２）對M－受體的親和力試驗(yàn)：在小鼠回腸、大鼠空腸和小牛氣管肌上測定抗氨甲酰膽堿和糠三甲銨的PA2值，并與阿托品作比較。

２．在體解痙作用

（１）豚鼠回腸

（２）大鼠回腸

（３）狗回腸

（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙

（５）大鼠子宮自發(fā)收縮

（６）小鼠胃腸道活性碳推進(jìn)

（７）大鼠膀胱排空時間

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響

（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宮收縮，然后觀察Ca2+對它的影響。

４．抗煙堿作用

（１）離體豚鼠回腸的抗煙堿作用

（２）貓上頸神經(jīng)節(jié)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)刺激引起的瞬膜收縮試驗(yàn)。

（３）大鼠膈神經(jīng)－膈肌試驗(yàn)

（４）大鼠抗煙堿痙厥

５．抗膽堿副作用

(1)小鼠擴(kuò)瞳

(2)小鼠抗匹羅卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮(zhèn)痛

(7)小鼠抗毒扁豆堿致死

６．其它有關(guān)解痙作用

（１）離體大鼠輸精管加強(qiáng)去甲腎上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅱ．一般藥理作用）

１．對循環(huán)和呼吸

（１）貓血壓

（２）腎性高血壓大鼠的血壓

（３）狗血壓

（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖

（６）麻醉貓腦電圖

（７）清醒家兔腦電圖

（８）離體兔心冠狀循環(huán)

（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力

（１１）大鼠心室條收縮

（１２）清醒家兔呼吸

２．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

（１）加強(qiáng)環(huán)已巴比妥麻醉

（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活動

（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活動性降低

（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊

（８）抗隔離小鼠引起的攻擊

３．其他作用

（１）小鼠直腸體溫

（２）運(yùn)動協(xié)調(diào)

（３）鎮(zhèn)痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）對解毒機(jī)制的影響

（７）對水和電解質(zhì)排泄的影響

（８）大鼠血糖

（９）腎上腺素神經(jīng)阻斷作用

４．急性毒性試驗(yàn)

（１）對小鼠和大鼠的神經(jīng)毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜潰瘍

（３）在Shay手術(shù)大鼠上的致潰瘍作用

（４）對大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用

（５）對大鼠利血平形成潰瘍的作用

（６）在Shay手術(shù)大鼠上對水楊酸含量的影響

（７）小鼠局部組織刺激作用

下面將這個具體藥物的臨床前藥理評價工作的設(shè)計(jì)討論一下。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標(biāo)觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5-羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進(jìn)一步肯定該藥的性質(zhì)是抗毒蕈堿作用。實(shí)驗(yàn)中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個方面，也是檢驗(yàn)該藥的廣泛適癥證。實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中用了兩種以上動物；有整體的、也有離體；有正常動物，也有病理模型動物（本例中抗膽堿副作用的實(shí)驗(yàn)，大多是病理模型，包括用藥物造成的中毒模型）；有不同的給藥方法；實(shí)驗(yàn)中也自然會有不同的劑量。因此作為主要藥效研究來說，是可以的了。當(dāng)然也不是沒有缺點(diǎn)的。譬如，中樞抗毒蕈堿作用的指標(biāo)很少。第一部分的１、２、３部分沒有一個中樞指標(biāo)。第４、５項(xiàng)中也只有抗煙堿引起痙厥，抗氧化震顫素的鎮(zhèn)痛算中樞作用?？苟颈舛箟A致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無論如何是不充分的。

第二部分是一般藥理作用。好的方面是不僅對循環(huán)、呼吸、精神行為和神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行了觀察，而且還觀察了部分其它藥理作用，如對消炎、血小板凝集、解毒機(jī)制、代謝、內(nèi)分泌和對胃粘膜的刺激作用等。這些作用大多圍繞本藥特點(diǎn)來展開，當(dāng)然也難免有些指標(biāo)是該實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)成的方法套用一下，這也無可厚非。作為報(bào)批的要求在多數(shù)國家是可以的了，但作為對一個新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。首先并不是各主要系統(tǒng)的作用都觀察了。其次，在所觀察的系統(tǒng)中仍有不足之外。如中樞作用的指標(biāo)都比較粗，沒有一項(xiàng)反映高級神經(jīng)活動的。在指標(biāo)分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環(huán)呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對腎上腺素系統(tǒng)的作用分列在兩個不同的部分，對胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗(yàn)。這些當(dāng)然算不了太大的問題，但也是疏漏的表現(xiàn)。

通過上面Secoverine的例子想說明兩個問題。一方面，這是一個可供參考的例子，主要藥效與一般藥理的指標(biāo)設(shè)計(jì)較多，能圍繞該藥的特點(diǎn)來設(shè)計(jì)。這是可取的。另一方面也說明，即使到80年代初，從正式報(bào)道介紹的比較好的代表性藥物來看，國外在一般藥理研究的設(shè)計(jì)上仍然不是無懈可擊的，更不是盡善盡美的。因此各國正式公布的新藥報(bào)批要求中對一般藥理研究的各種規(guī)定大多也比較原則。我們的意見是應(yīng)盡量多地就各新藥對機(jī)體各主要系統(tǒng)的作用作出研究。當(dāng)然，對每一系統(tǒng)的作用開始時不必做得很深很細(xì)，首先是回答對該系統(tǒng)“有沒有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會有此作用”等。

談了以上這些情況，目的是回顧一下國際上在新藥臨床前評價時一般藥理研究的做法和現(xiàn)狀。就我國來說，目前當(dāng)然是按國家衛(wèi)生部頒布的《新藥審批辦法》的技術(shù)要求來辦。這要求并不高。這是最基本的，必須保證的工作。至于在有些條件比較好的單位，當(dāng)然可以根據(jù)藥物的類型、作用特點(diǎn)和本單位的條件，做得更全面一些。在這一領(lǐng)域里的工作，一般是不會嫌多的。

第四篇：旅游資源開發(fā)與研究

旅游資源開發(fā)與研究

單選題（12題）

填空題（10題）

名詞解釋（2題）

簡答題（7題）

論述（2題）

一、旅游資源學(xué)的研究對象：旅游資源學(xué)是專門研究旅游資源形成、特點(diǎn)、分類、開發(fā)利用和保護(hù)的一門綜合性的邊緣型學(xué)科。

二、旅游資源學(xué)的研究內(nèi)容：

（1）旅游資源的形成（自然條件、社會條件、歷史背景）

（2）旅游資源的特點(diǎn)與分類

（3）旅游資源的開發(fā)利用

（4）旅游資源的保護(hù)

三、旅游資源開發(fā)的概念：是指以發(fā)展旅游業(yè)為前提，以市場需求為導(dǎo)向、發(fā)揮、改善和提高旅游資源對游客的吸引力，有組織，有計(jì)劃的把旅游資源改造成能為旅游業(yè)所利用的旅游吸引物，的經(jīng)濟(jì)技術(shù)系統(tǒng)工程。

四、旅游資源：自然界和人類社會中，凡能對旅游者產(chǎn)生吸引力，可以為旅游業(yè)開發(fā)利用，并可產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益、社會效益和環(huán)境效益的各種事物和因素都可視為旅游資源。

五、旅游資源的形成條件：地理環(huán)境及人文環(huán)境的地域差異性是各類旅游資源形成的基本條件。

（1）自然旅游資源形成的基本條件

①地球的圈層結(jié)構(gòu)是自然旅游資源構(gòu)成的基本要素

②地理環(huán)境差異性是自然旅游資源分布的主導(dǎo)因素

③地球的內(nèi)外引力是塑造自然旅游資源的根本動力

④地球水體的水文特征

⑤地球生物的多樣性

（2）人文旅游資源形成的基本條件

①歷史演變傳承性是人文旅游資源形成的主體因素

②文化背景差異性是人文旅游資源形成的重要原因

③適應(yīng)旅游市場的需求

六、旅游資源的特點(diǎn)

1、觀賞性特點(diǎn)

2、區(qū)域性特點(diǎn)

3、綜合性特點(diǎn)

4、文化性特點(diǎn)

5、獨(dú)斷性特點(diǎn)（獨(dú)立性和壟斷性特點(diǎn)）

6、時限性特點(diǎn)

7、保護(hù)性特點(diǎn)

七、旅游資源的分類：8個主類，31個亞類，155個基本類型，3個層次（2003年）

A、地文景觀B、水域風(fēng)光C、生物景觀D、天象與氣候景觀（自然）E、遺址遺跡F、建筑與設(shè)施G、旅游商品H、人文活動（人文）

八、旅游資源評價“三三六”評價法：

旅游資源評價的方法：定性評價，定量評價。

定性評價：“三三六”評價法（盧云亭）和“六字七標(biāo)準(zhǔn)”評價法

“三三六”評價法即三大價值(旅游資源的歷史文化價值、藝術(shù)觀賞價值、科學(xué)考察價值）三大效益（旅游資源開發(fā)的生態(tài)效益、社會效益和經(jīng)濟(jì)效益）

六大條件（影響旅游資源開發(fā)的地理位置條件、景觀地域組合條件、環(huán)境容量條件、客源市場條件、投資條件、施工條件）

“六字七標(biāo)準(zhǔn)”評價法：

六字評價：美、古、名、特、奇、用

對旅游資源所處環(huán)境的評價標(biāo)準(zhǔn)是：季節(jié)性、污染狀況、聯(lián)系性、可進(jìn)入性、基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)、社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境、市場狀況

旅游資源評價的內(nèi)容：

1、旅游資源自身評價

2、開發(fā)現(xiàn)狀評價

3、開發(fā)環(huán)境條件的評價

九、旅游資源調(diào)查的內(nèi)容

1、旅游資源調(diào)查的目的2、旅游資源調(diào)查的任務(wù)

3、旅游資源調(diào)查的內(nèi)容

（1）旅游資源形成的條件（自然環(huán)境的調(diào)查、人文環(huán)境的調(diào)查）

（2）旅游資源本身的調(diào)查

（3）旅游資源開發(fā)的調(diào)查

十、旅游資源調(diào)查方法

1、常規(guī)技術(shù)調(diào)查法

（1）資料統(tǒng)計(jì)分析法

（2）訪談詢問法調(diào)查法

（3）野外實(shí)地考察法

2、“3S”技術(shù)調(diào)查法（遙感、地理信息系統(tǒng)、全球定位系統(tǒng)）

十一、旅游資源開發(fā)的方式、模式

旅游資源開發(fā)方式：

1、新建

2、利用

3、修復(fù)

4、改造

5、挖掘提高

旅游資源開發(fā)模式：

1、按資源類型劃分的旅游資源開發(fā)模式

（1）自然類旅游資源：盡量突出資源的本色特點(diǎn)，觀光旅游，休閑體驗(yàn)，度假享樂，康體健身。

（2）文物古跡類旅游資源：著重反映和展示資源所代表的歷史時期的政治、經(jīng)濟(jì)、文化、社會、文學(xué)藝術(shù)等的發(fā)展水平及其歷史意義，著力打造特色鮮明、主題突出的文物類旅游資源。

（3）社會風(fēng)情類旅游資源：要盡可能地使旅游者參與到旅游地的社會活動和民俗儀式中去，讓他們對當(dāng)?shù)氐拿袼罪L(fēng)情，民俗習(xí)慣有一個切身的體驗(yàn)。

（4）宗教文化類旅游資源

（5）現(xiàn)代人工吸引物開發(fā)模式：由于交通條件的改善，各種基礎(chǔ)設(shè)施的不斷完善，使得可用于開發(fā)，突出特色，個性鮮明。

2、按地域劃分的旅游資源開發(fā)模式

（1）東部地區(qū)------精品開發(fā)模式

（2）中部地區(qū)------特品開發(fā)模式

（3）西部地區(qū)------極品開發(fā)模式

3、按資源、區(qū)位和經(jīng)濟(jì)條件綜合劃分的旅游資源開發(fā)模式

價值高，區(qū)位優(yōu)

十二、旅游資源開發(fā)與保護(hù)的關(guān)系

旅游資源開發(fā)是以保護(hù)為前提，在保護(hù)的基礎(chǔ)上開發(fā)，在開發(fā)的過程中保護(hù)。開發(fā)既是一種保護(hù)又是一種破壞。

保護(hù)是開發(fā)和發(fā)展的前提。

資源保護(hù)歸根到底是為了更好的發(fā)展。

開發(fā)本身意味著保護(hù)

從某種程度上看，開發(fā)是一種破壞

旅游資源的開發(fā)不可避免的會造成某種生態(tài)破壞。

破壞和開發(fā)在一定程度上是共生的。

以人為角度看，旅游資源的開發(fā)也是產(chǎn)生極大的破壞。

十三、旅游資源可持續(xù)發(fā)展

基本內(nèi)容：

1、強(qiáng)調(diào)首先要發(fā)展

2、強(qiáng)調(diào)持續(xù)性

3、強(qiáng)調(diào)公平性

4、強(qiáng)調(diào)共同性

基本含義：旅游業(yè)的發(fā)展要以不破壞賴以生存的自然資源，文化資源及其他資源為前提，并 能對生態(tài)環(huán)境保護(hù)給予資金支持，使其得到可持續(xù)利用。

旅游資源應(yīng)能承載日益增長的旅游者數(shù)量，動態(tài)。滿足旅游者日益增加的多樣化需求，并能保持對未來的吸引力。

旅游資源可持續(xù)發(fā)展的措施：

1、進(jìn)行環(huán)境效益評估

2、旅游開發(fā)以環(huán)境容量為基礎(chǔ)

3、把環(huán)境與發(fā)展問題落實(shí)到政策、法令和政府決策之中。依法保護(hù)旅游環(huán)境，合理利用旅游資源，可持續(xù)發(fā)展的建設(shè)走上法制化軌道。

4、強(qiáng)化生態(tài)意識

5、加強(qiáng)生態(tài)旅游開發(fā)的規(guī)劃工作

6、對旅游者進(jìn)行生態(tài)管理

7、推廣ISO14000環(huán)境管理體系

十四、主題公園：是現(xiàn)代旅游業(yè)在旅游資源的開發(fā)過程中所孕育產(chǎn)生的新的旅游吸引物，是自然資源和人文資源的邊際資源，信息資源與旅游企業(yè)經(jīng)營活動相結(jié)合的休閑度假和旅游活動空間，是根據(jù)特定的主題，采用現(xiàn)代化的科學(xué)技術(shù)和多層次空間活動的設(shè)置方式，集諸多娛樂內(nèi)容，休閑要素和服務(wù)接待設(shè)施于一體的現(xiàn)代化旅游目的地。

十五、自然旅游資源（地質(zhì)地貌類，水體類）簡答題

人文旅游資源的開發(fā)、保護(hù)、可持續(xù)發(fā)展

第五篇：新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)策略(講稿,2010)

新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)策略

發(fā)現(xiàn)新藥是新藥研究的起點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)和評價新藥，取得新藥研究和開發(fā)的最佳效果。

我國的創(chuàng)新藥物開發(fā)策略

建立與發(fā)展自主的新藥研究開發(fā)體系，積極研制具自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，走自主創(chuàng)新之路，從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國。

一． 新藥開發(fā)現(xiàn)狀

隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，藥品銷售額在不斷增加。2010年將超過7000億美元。

但上市的新活性物質(zhì)并未隨銷售額的增加而增加。如，60年代初期每年上市新藥約100個，1996年53個，1999年35個，2002年29個，2003年31個，2004年僅22個，2005年15個，是自1997年以來的最低點(diǎn)。近4年來每年上市的新藥平均亦不足30個。處于臨床試驗(yàn)階段的新藥雖較多，但成功進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥物的數(shù)目不多。

新藥上市的國家，首位為美國，其次為歐洲、俄羅斯、日本。

我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過60年的努力，取得了令人矚 目的成就。

“九五”期間

實(shí)施的“新藥研究與產(chǎn)業(yè)化開發(fā)”重中之重項(xiàng)目，使我國新藥研究與開發(fā)能力得到了很大提高，基本形成了全國的新藥篩選、安全評價和臨床試驗(yàn)研究體系，按照國際規(guī)范的要求進(jìn)行新藥的研究。

“十五”期間

完善了新藥研究開發(fā)體系，建立了新藥開發(fā)的各個環(huán)節(jié)相應(yīng)的技術(shù)平臺，如篩選平臺、臨床前藥效學(xué)和安全評價平臺、藥動學(xué)平臺、臨床試驗(yàn)平臺、生物技術(shù)藥物規(guī)?；苽淦脚_、動物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品大規(guī)模高效培養(yǎng)平臺等。

新型給藥系統(tǒng)的研究、納米技術(shù)生物藥品的給藥系統(tǒng)安全性的研究等取得了顯著的進(jìn)展。

初步建立了我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系。產(chǎn)生一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，化學(xué)藥和生物技術(shù)藥一類新藥有23個，占我國全部一類新藥的67%以上。

中藥傳承和開發(fā)研究取得了較好的進(jìn)展，發(fā)展了高內(nèi)涵、高通量中藥篩選技術(shù)，臨床前安全評價和臨床試驗(yàn)平臺。為實(shí)現(xiàn)我國藥物由仿制向創(chuàng)仿結(jié)合、創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

“十一五”期間

是戰(zhàn)略機(jī)遇與矛盾并存的關(guān)鍵時期, 我國的醫(yī)藥學(xué)亦面臨最佳機(jī)遇。一是跨國醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)入中國市場，進(jìn)口藥品份額增大，中國醫(yī)藥企業(yè)面臨更強(qiáng)大的競爭對手；另一是仿制的路越來越窄，為我國新藥由仿制向創(chuàng)制的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變帶來新的發(fā)展機(jī)遇。

重大新藥創(chuàng)制是我國一項(xiàng)大型科技計(jì)劃，將重點(diǎn)支持新藥研制和構(gòu)建高水平技術(shù)平臺，如靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)技術(shù)、新藥分子設(shè)計(jì)技術(shù)、基因操作和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，中藥現(xiàn)代化技術(shù)平臺等，研制30～40個具有知識產(chǎn)權(quán)和市場競爭力的新藥，初步形成支撐我國藥業(yè)自主發(fā)展的新藥創(chuàng)制能力和技術(shù)體系，提高新藥創(chuàng)制整體水平，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主，向自主創(chuàng)新為主、創(chuàng)仿結(jié)合的戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變，為人民提供更多安全有效、質(zhì)量可靠的藥品，為人民健康作出歷史性貢獻(xiàn)。

“十二五”期間

國家對新藥研發(fā)的重視程度前所未有，加大新藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)的投入，正式啟動了重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，完善以創(chuàng)新藥物為核心、能力建設(shè)為基礎(chǔ)的新藥研制平臺的建設(shè)，增強(qiáng)我國醫(yī)藥工業(yè)自主研發(fā)能力和持續(xù)創(chuàng)新能力，研制一批具自主知識產(chǎn)權(quán)和市場競爭力的新藥，實(shí)現(xiàn)我國新藥研制從仿制為 3 主，向自主創(chuàng)新為主、創(chuàng)仿結(jié)合的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，縮小與世界先進(jìn)水平的差距。

預(yù)測，2011年中國將成為繼美、日之后的全球第三大藥品市場。二．新藥研究的特點(diǎn)

新藥研究

屬于高科技領(lǐng)域，體現(xiàn)一個國家基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科發(fā)展水平。它涉及化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、生物工程學(xué)、計(jì)算機(jī)等方方面面學(xué)科。新藥研究

是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括新藥設(shè)計(jì)、藥理篩選、安全評價、臨床研究、工藝制備、質(zhì)量控制、生產(chǎn)、銷售等系列步驟，具有難度高、周期長、成功率低、投資多、利潤高的特點(diǎn)。

難度高

具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的一類新藥創(chuàng)制的難度很大，而且愈來愈大。這是因?yàn)椋?/p>

首先，現(xiàn)在許多國家規(guī)定，上市的新藥必須比現(xiàn)時常用的同類藥物在療效上有明顯的優(yōu)點(diǎn)；

其次，隨著醫(yī)藥科學(xué)和技術(shù)的深入發(fā)展，新藥研究工作已不只是在整體和細(xì)胞水平上，而已進(jìn)入分子生物學(xué)水平，需要闡明與新藥作用有關(guān)的復(fù)雜生化反應(yīng)過程，要花費(fèi)更多的時間和精力進(jìn)行深入研究；

第三，現(xiàn)在世界各主要國家都先后實(shí)行全面的保 護(hù)新化學(xué)實(shí)體（NCE）的藥品專利制度，在專利保護(hù)期內(nèi)無論采用什么技術(shù)路線或生產(chǎn)工藝進(jìn)行仿制都屬侵權(quán)行為，這也限制了落后國家的藥品研發(fā)。

第四，新藥研究須按照實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，以保證藥品的質(zhì)量。

周期長

按傳統(tǒng)研發(fā)模式所需研發(fā)資金和周期分析，新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，包括藥物靶點(diǎn)的研究、化合物合成、篩選、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等，約需花6年時間；再經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得更高活性的化合物，考察其毒性，成為安全有效的候選藥，約需花費(fèi)2年左右的時間；經(jīng)臨床試驗(yàn)，確證其安全有效，最后上市藥用，約需6年時間，這一全過程需15年左右、甚至更長的時間。

投資多

據(jù)統(tǒng)計(jì)1981年全世界對新藥研究與開發(fā)(R&D)投入為52億美元，至1996年已達(dá)到450億美元，1997年僅化學(xué)藥投入就達(dá)到 385億美元。

新藥研究開發(fā)的投入逐年增加，但每年上市的一類新藥（NCE）卻逐年減少，因此每個新藥的成本亦大幅度增加。例如，1981年R&D 費(fèi)用為52億美元，平均每個上市的NCE為1.0億美元，到1996 年R&D費(fèi)用為450億美元，平均每個上市NCE為 11.25億 美元。

成功率低

在新藥研制的各個階段（篩選、藥理考察、毒理評價、藥品理化性質(zhì)、來源、成本等）都有被淘汰的可能，即使已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的試驗(yàn)性新藥（IND），隨著上市及臨床的擴(kuò)大應(yīng)用，不良反應(yīng)進(jìn)一步顯露，也將有1/3～1/2要被淘汰，成功率僅萬分之一，風(fēng)險(xiǎn)很大。

據(jù)美國幾家大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，發(fā)現(xiàn)新藥的幾率為百萬分之3至0.03： 發(fā)現(xiàn)候選化合物幾率為萬分之1到10萬分之1，其中進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的幾率為20%，化合物由Ⅰ期臨床試驗(yàn)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的幾率為33%，再由Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的幾率為50%。

利潤高 一個成功的一類新藥年銷售額可達(dá)10~40億美元，利潤可達(dá)銷售額的30%以上。我國規(guī)定，一類新藥的利潤可占銷售額的35%，仿制藥品的利潤也可能有銷售額的8%，因此新藥開發(fā)的回報(bào)率是相當(dāng)高的。

根據(jù)美國全國工業(yè)聯(lián)合委員會的調(diào)查報(bào)告，導(dǎo)致新藥開發(fā)失敗的原因可分為二類：

一是由于新產(chǎn)品本身的缺陷未能滿足用戶需求，如使用的劑量過高，不良反應(yīng)過大，對市場需求分析不夠充分，成本超過預(yù)計(jì)等；

另一是未能搞好市場營銷工作，如未能把握上市時機(jī)，競爭者的反擊，推銷政策運(yùn)用不當(dāng)?shù)取?/p>

總之，世界制藥業(yè)面臨著嚴(yán)重的生存和競爭壓力，包括不斷增長的研發(fā)和市場開拓的投入，藥物開發(fā)的空間越來越窄，新藥成功率降低，藥品審批要求更高更嚴(yán)、過程更長造成專利保護(hù)期縮短，以及來自仿制藥的競爭等，在新藥研究中如何規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，提高收益是需要優(yōu)先考慮的問題。

三．新藥的發(fā)現(xiàn)

新藥

指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，即國內(nèi)或國外藥品生產(chǎn)企業(yè)第一次在中國銷售的藥品，包括不同藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的相同品種。發(fā)現(xiàn)新藥是新藥研究的起點(diǎn)和前提。

（一）發(fā)展化合物的活性篩選體系，擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的來源

1.發(fā)展化合物的活性篩選體系

加強(qiáng)篩選、追蹤可供開發(fā)的有效化合物是新藥研究與開發(fā)工作的重點(diǎn)。

首先需要建立和完善創(chuàng)新性的活性篩選體系和方 法，確定活性評價指標(biāo)，開展篩選追蹤工作。

在尚無條件建立完全創(chuàng)新性的篩選體系以前，初期先引進(jìn)部分現(xiàn)成的方法，開展新藥的前期基礎(chǔ)性篩選工作，借以發(fā)現(xiàn)可申請專利保護(hù)的新活性化合物，并提供進(jìn)一步研發(fā)成為具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥。

在尋找新藥先導(dǎo)化合物過程中，新藥篩選必須將體外活性篩選和體內(nèi)功能檢驗(yàn)相結(jié)合。對體外篩選有效的樣品適時地配合體內(nèi)實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證，對有開發(fā)前景的樣品，則作進(jìn)一步的追蹤工作。無開發(fā)價值的樣品則盡早排除和終止研究，切忌硬上。

2.擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的來源

盡快尋找可供開發(fā)成一類新藥的有效化合物是當(dāng)前我國藥學(xué)研究中面臨的迫切任務(wù)。擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的來源，發(fā)掘可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造的模型化合物，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行類型衍生化與系列設(shè)計(jì)。

（1）模型化合物的發(fā)掘

①

隨機(jī)篩選和意外發(fā)現(xiàn)獲得模型化合物 隨機(jī)篩選是獲得模型化合物的最大來源，現(xiàn)仍是一個可靠來源。隨機(jī)篩選的方法分為：

普篩

在特定的模型上針對性的篩選。該法目標(biāo)明確，評價標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一；

綜合篩選

對一種化合物用多種模型篩選，即一藥多篩，以減少漏篩的損失。三種實(shí)驗(yàn)標(biāo)本（小鼠行為活動、大鼠血壓呼吸、豚鼠回腸）初步預(yù)測72種藥理作用。

某化合物在設(shè)定的模型上無效，并不表示它不具有活性。有時某些具有特殊藥理作用的化合物與最初設(shè)計(jì)時的生物活性并不相同，只是在一藥多篩的研究過程中才意外發(fā)現(xiàn)的。

隨著篩選自動化技術(shù)和組合化學(xué)合成技術(shù)的發(fā)展，已建立了許多與疾病相關(guān)的整體水平的動物模型以及以酶、受體、受體后信使蛋白、基因?yàn)榘悬c(diǎn)的適合于高通量篩選的體外篩選模型與方法。其特點(diǎn)是直接作用于靶點(diǎn)，作用機(jī)理明確，可避免因體內(nèi)代謝失效而漏篩的風(fēng)險(xiǎn)，且需藥量小。

意外發(fā)現(xiàn)新藥的例子也非少數(shù)。如青霉素，安定藥氯丙嗪，是從抗組胺藥吩噻嗪類藥物異丙嗪在臨床治療過敏性疾病時偶然觀察到具有消除幻覺的作用，進(jìn)而發(fā)展成為安定藥。

②

從天然產(chǎn)物中獲得模型化合物 從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)模型化合物進(jìn)而研發(fā)創(chuàng)新藥物是行之有效的重要途徑。天然產(chǎn)物特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和生物活性多樣性，奠定了從天然產(chǎn)物中研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功幾率。

從天然產(chǎn)物研發(fā)新藥的潛能非常巨大。我國中藥資源豐富，現(xiàn)有種類已達(dá)12，800多種，其中藥用植物11，100多種，藥用動物1580種，藥用礦物80多種，從中得到了很多藥理活性極強(qiáng)的物質(zhì)，如嗎啡、喹寧、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黃素等，都已用于臨床。

我國50年來研制的新藥中，90%以上的新藥與天然產(chǎn)物有關(guān)。

1982 ~ 2002年期間，在全球上市1000余種小分子藥物中，55%系來自天然產(chǎn)物或其衍生物，其中6%直接為天然產(chǎn)物。世界暢銷的25種藥品中，12種為天然產(chǎn)物或其衍生物。

中藥及其方劑是開發(fā)新藥的寶庫，選擇確有療效的驗(yàn)方和名優(yōu)中藥方劑為對象，以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍規(guī)律和特點(diǎn)，與現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)結(jié)合，研制中藥新藥，是開發(fā)創(chuàng)新藥物的捷徑。

A.傳統(tǒng)方劑中藥新藥

按固定的制劑工藝制備，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善質(zhì)量體系，經(jīng)臨床前和臨床 安全評價后用于臨床；

B.組分配伍中藥新藥

經(jīng)分離提取并篩選有效組分，進(jìn)行組分配伍和優(yōu)化、安全性評價和機(jī)制研究，研制成中醫(yī)藥特色明顯、配伍合理、成分清楚、機(jī)理明確、安全可控的組分配伍中藥新藥；

C.新的單體的天然藥物或化學(xué)藥

這種開發(fā)中藥新藥方式的優(yōu)勢在于，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確，作用機(jī)理相對清楚，臨床適應(yīng)癥較確切，安全有效質(zhì)量可靠，有望較快進(jìn)入國際主流醫(yī)藥市場。

微生物和海洋生物資源的合理開發(fā)也是獲得模型化合物和新藥的豐富來源。海洋中約有40萬種生物，這些生物由于特殊的生態(tài)環(huán)境，常常具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，為新藥的研究提供了大量的先導(dǎo)化合物和候選物。研究的海洋生物品種主要為無脊椎動物和微生物，活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類型多為萜類、甾體、多糖、多肽類、生物堿等，已發(fā)現(xiàn)2000多種具有抗腫瘤、抗病毒、強(qiáng)心、降脂、抗炎、抗高血壓和免疫調(diào)節(jié)功能等生物活性物質(zhì)。

已有700種中成藥組方中含有海洋生物。如從褐藻中分離并經(jīng)化學(xué)修飾的硫酸多糖911可阻斷病毒在宿主細(xì)胞上的吸附，干擾逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，提高免疫 功能，而發(fā)揮抗艾滋病作用。從三亞海綿中分離到3個新的二倍半萜，其中一個具有抗白血病細(xì)胞株P(guān)138活性，IC50 5μg/mL。

開發(fā)利用海洋生物資源，加強(qiáng)海洋生物活性物質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物和候選物，是新藥研發(fā)的重要途徑。

③

由內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)模型化合物

生命過程是通過內(nèi)源性生物大分子，如酶、核酸、受體、蛋白質(zhì)等，與外源性生物活性物質(zhì)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、毒物等的相互作用和調(diào)控的過程，以內(nèi)源性活性物質(zhì)為作用靶點(diǎn)的新藥研究取得了重要的進(jìn)展。如：

花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物、肽類、興奮性氨基酸等為起點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成相應(yīng)的受體拮抗劑和激動劑；

離子通道阻斷劑和激活劑； 酶抑制劑和活化劑；

受體特性、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能的研究和闡明，為發(fā)現(xiàn)新藥提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和可靠的物質(zhì)基礎(chǔ)。

受體學(xué)說表明，受體被配體占據(jù)而形成絡(luò)合物，是信息傳遞、轉(zhuǎn)導(dǎo)和產(chǎn)生生物效應(yīng)的依據(jù)，從受體理論和配體的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，探索配體與受體相互作用的基團(tuán)間匹配的規(guī)律，尋找特異性受體拮抗劑和激動 劑成為當(dāng)前新藥研究的熱點(diǎn)。

迄今已作為藥物治療的靶點(diǎn)約有500個，其中受體，尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)占絕大多數(shù)，約占目前已知藥物靶點(diǎn)的三分之一。

借助受體與配體專一性結(jié)合的受體機(jī)制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織的“導(dǎo)航藥物”。

如，抗癌靶向藥物的設(shè)計(jì)與制備，以受體的配體為藥物載體，制備藥物載體共軛物，借助于受體與配體專一性識別和結(jié)合的受體機(jī)制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織，使藥物或毒素在靶區(qū)濃集，大大增強(qiáng)藥物的作用，又減輕藥物對非靶區(qū)的損傷，將該靶向給藥系統(tǒng)譽(yù)為“藥物導(dǎo)彈”。如正定霉素與含半乳糖殘基的人血清白蛋白連接成共軛物，選擇性地導(dǎo)向肝細(xì)胞，藥物在肝細(xì)胞內(nèi)釋放，以治療肝癌。

基于配體藥效基團(tuán)模型的有機(jī)小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜索技術(shù)和基于受體結(jié)構(gòu)的分子對接技術(shù)的計(jì)算 機(jī)模擬篩選方法，配合體外受體結(jié)合試驗(yàn)，能大大提高發(fā)現(xiàn)靶向分子和模型化合物的命中率。

以表皮生長因子受體（EGFR）作為腫瘤治療的特異性分子靶點(diǎn)，已研發(fā)成功靶向受體胞外配體結(jié)合區(qū)，從而阻止配體結(jié)合的單克隆抗體（IMC-C225）。

放射受體結(jié)合分析法已被世界上很多制藥公司和 實(shí)驗(yàn)室用于常規(guī)藥物篩選，成功開發(fā)了不少有效藥。如，多巴胺受體篩選抗精神分裂癥藥物

白三烯D4受體篩選抗哮喘藥 組胺H2受體篩選抗?jié)兯?γ-氨基丁酸受體篩選抗癲癇藥 阿片受體篩選鎮(zhèn)痛藥 安定受體篩選抗焦慮藥，α腎上腺素能受體篩選抗抑郁藥、β-腎上腺素能受體篩選抗高血壓藥等等。

如利用胃壁細(xì)胞膜上的組胺H2受體，開發(fā)出第一個H2受體拮抗劑丁咪胺，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到抗?jié)?作用更強(qiáng)的雷尼替丁和法莫替??；

治療偏頭痛藥物5-羥色胺受體激動劑舒馬曲坦；抗哮喘藥LTD4受體拮抗劑扎魯斯特等。受體藥物的研究，促進(jìn)了對受體自身結(jié)構(gòu)和功能的研究，隨之發(fā)展的正電子發(fā)射斷層顯象技術(shù)（PET）是研究受體的有力工具。通過與受體結(jié)合的示蹤劑可測定受體數(shù)、親和力以及藥物的作用等，利用PET已證明安定藥螺哌隆可阻斷腦內(nèi)多巴胺D2受體，觀察到腦內(nèi)多種受體，如D2受體、阿片受體的狀態(tài)和分布?？梢灶A(yù)見，PET的應(yīng)用將有助于解釋疾病的發(fā)病機(jī)理和藥物作用。④ 從藥物代謝過程中發(fā)現(xiàn)模型化合物

機(jī)體內(nèi)新陳代謝的多種化學(xué)反應(yīng)幾乎是在酶的催化下完成的，每一種酶都有其特異性抑制劑和活化劑。機(jī)體的新陳代謝過程正是在這些正負(fù)調(diào)控因素的作用下達(dá)到穩(wěn)定。因此，酶的特異性抑制劑的研究也是尋找新藥的重要途徑。

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，一些藥物是其原形發(fā)揮藥理作用，另一些藥物在體內(nèi)代謝過程中，因代謝轉(zhuǎn)化而失活，或被激活，其代謝物的藥效高于原形藥物。因此，活性代謝物作為模型化合物是尋找更具安全有效的新藥的快捷途徑。如百浪多息代謝后生成活性化合物磺胺，以其為模型化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得了一系列的抗菌藥。鎮(zhèn)痛藥非那西丁因其腎毒性從市場撤出，但其代謝物乙酰氨基酚具有與非那西丁同等的鎮(zhèn)痛作用而腎毒性較非那西丁低，經(jīng)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾得到了Tylenol。

加強(qiáng)藥物代謝特性和代謝物的研究，對創(chuàng)制新藥，如指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)修飾，具有重要的意義。此外，在新藥研發(fā)早期介入候選物的藥物代謝和藥物動力學(xué)研究，可避免在進(jìn)入開發(fā)階段后因其不良的藥代特征（如 吸收差、生物利用度低等）而遭淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。⑤

通過現(xiàn)有藥物的藥理作用及其機(jī)理發(fā)現(xiàn)模型化合物

對現(xiàn)有藥物的不同結(jié)構(gòu)類型與藥理作用進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生藥理活性的結(jié)構(gòu)骨架和基團(tuán)，從而發(fā)現(xiàn)模型化合物，這是發(fā)現(xiàn)新藥有效而重要的途徑。

依據(jù)藥物作用機(jī)理，即依據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和途徑尋找模型化合物，代替單憑偶然機(jī)會篩選的方法，可減少盲目性，提高命中率，對新藥開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。如免疫性炎癥時，花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧酶和脂氧酶活化產(chǎn)生前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和發(fā)展。以COX和5-LO為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和研發(fā)的COX、5-LO抑制劑和COX/5-LO雙酶抑制劑已作為新型抗炎藥用于臨床。

（2）模型化合物的衍生化與系列設(shè)計(jì)是研發(fā)新藥重要的方法

① 模型化合物的衍生化

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)用于藥物研發(fā)過程，包括新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與確證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化等取得了重要的進(jìn)展。

以某種或多種可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造的模型化合物為對象，從受體和酶的藥理作用模式、構(gòu)效關(guān)系（SAR）及定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）規(guī)律、分子特征分析與三維立體結(jié)構(gòu)選擇等方面進(jìn)行顯效的基本結(jié)構(gòu)與三維立體結(jié)構(gòu)構(gòu)型和構(gòu)象的設(shè)計(jì)，采用計(jì)算機(jī)模擬，擬定可能具有生物活性的化合物。在考查其合成的可能性后進(jìn)行合成，并考察其相關(guān)的生物活性。再進(jìn)一步運(yùn)用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)計(jì)算方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)類型分類，確定顯效結(jié)構(gòu)及新的模型化合物，進(jìn)而獲得具有預(yù)期藥理作用的先導(dǎo)化合物。

衍生化的方法有：

a.利用生物電子等排原理。

b.統(tǒng)計(jì)圖象識別或統(tǒng)計(jì)模式識別（Patten recognition）。

c.三維空間設(shè)計(jì)

是以受體或酶的結(jié)構(gòu)為模型而發(fā)展起來的一種類型衍生化方法。也可推測未知結(jié)構(gòu)的受體和酶。

對于已知結(jié)構(gòu)的受體和酶的設(shè)計(jì)過程：

（a）根據(jù)受體和酶的結(jié)構(gòu)模式，探討其對藥物分子三維結(jié)構(gòu)要求，獲得藥物分子的最低能量的構(gòu)象。（b）進(jìn)行構(gòu)象分析, 經(jīng)優(yōu)化獲得適宜的構(gòu)象。（c）推測與受體和酶結(jié)合的藥物分子的活性構(gòu)象。（d）根據(jù)活性構(gòu)象，設(shè)計(jì)和合成新化合物。（e）進(jìn)行生物活性檢測，以驗(yàn)證所推測的活性構(gòu) 象的精確性和可行性。

對于未知結(jié)構(gòu)的受體和酶的設(shè)計(jì)過程是采用活性類似物的活性結(jié)構(gòu)類比法策略：

(a)選擇具有相似生化或生物效應(yīng)的系列化合物，利用X-射線單晶衍射測定結(jié)構(gòu)。

(b)初步確定藥效基團(tuán)（顯效骨架）及活性構(gòu)象。(c)由此設(shè)想受體和酶的作用模式及活性構(gòu)象，設(shè)計(jì)新化合物，經(jīng)合成后進(jìn)行生物活性檢測，驗(yàn)證活性構(gòu)象與受體和酶模式的合理性。

②

系列設(shè)計(jì)

在確定具顯著活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型后，即可進(jìn)行最佳化合物的系列設(shè)計(jì)。

（a）選擇合成對象

以活性顯著的結(jié)構(gòu)類型為基礎(chǔ)，結(jié)合藥理作用，分子特征分析，SAR及QSAR結(jié)果，取代基聚類分析與三維立體結(jié)構(gòu)研究，擬定可合成的化合物。

（b）考查合成的可能性。

（c）確定生物活性檢測方法及評價指標(biāo)，并進(jìn)行檢測。

（d）通過統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)方法（聚類分析與因子分析）選擇定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的參數(shù)。

（e）獲得QSAR方程。

（f）活性預(yù)計(jì)及新合成對象的確定

選擇預(yù)計(jì) 活性較強(qiáng)的化合物進(jìn)行第二或第三輪的合成與試驗(yàn)。

有研究利用21個DHDMBF類的環(huán)氧酶-2（COX-2）及5-脂氧酶（5-LO）雙重抑制劑，進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系分析，建立了預(yù)測性較強(qiáng)的QSAR模型，據(jù)此模型設(shè)計(jì)合成了一批COX-2/5-LO雙重抑制劑，藥效結(jié)果確證，這些化合物為開發(fā)安全有效的非甾體抗炎藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

（3）通過對已知藥物的結(jié)構(gòu)改造可以獲得藥理活性更強(qiáng)或具有新的藥理活性的新藥。如，對嗎啡結(jié)構(gòu)改造得到鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)的芬太尼和雙氫埃托菲；

嗎啡結(jié)構(gòu)修飾物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分別作為鎮(zhèn)咳藥和安定藥在臨床使用，增加了嗎啡的藥理功效。

選擇性作用于?-1受體的抗心律失常藥心得寧，即是通過對?-1和 ?-2受體拮抗作用缺少選擇性的心得安的優(yōu)化獲得的。

分離光學(xué)異構(gòu)體的活性異構(gòu)體可能將獲得較原藥劑量小而毒性低的新藥，已成為研究熱點(diǎn)。

（二）新藥研發(fā)中的分子靶向策略的思考

尋找與疾病的相關(guān)性的分子靶點(diǎn)是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)，新藥創(chuàng)制的前提和保障。

一個新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)預(yù)示，可發(fā)現(xiàn)作用機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)全新的藥物，進(jìn)一步揭示疾病的發(fā)病機(jī)理及解決疑難病癥的診治方法。

分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，仍然是十分困難的工作，常常需要數(shù)十年才能完成，也與科技發(fā)展密不可分。

基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物基因組學(xué)、藥物蛋白質(zhì)組學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展，打破了以往經(jīng)驗(yàn)式的藥物設(shè)計(jì)和化學(xué)修飾模式，出現(xiàn)了藥物靶向策略，即以某一被認(rèn)為與某種疾病相關(guān)的生物分子為靶點(diǎn)進(jìn)行篩選的方法，從而得到選擇性高、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小的藥物。

疾病特異性蛋白的發(fā)現(xiàn)，為藥物設(shè)計(jì)提供了豐富的靶點(diǎn)。通過對藥物作用前后蛋白質(zhì)譜差異進(jìn)行比較，從中發(fā)現(xiàn)有效的藥物作用靶點(diǎn)或相關(guān)疾病的分子標(biāo)志物。據(jù)粗略估計(jì)，大約有5000~10000個藥物潛在靶點(diǎn)，但在過去的100多年中發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)僅有500~1000個。研究發(fā)現(xiàn)，90%的藥物潛在靶點(diǎn)為蛋白質(zhì)。

首先從基因組中拉網(wǎng)式搜尋，發(fā)現(xiàn)靶基因，確定 靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)，通過組合化學(xué)和高通量篩選，確定靶蛋白功能活性及藥物作用的可能結(jié)構(gòu)，再通過拉網(wǎng)式搜尋化合物庫，將會批量發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)藥物和小分子藥物的靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物，經(jīng)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得理想的候選藥物。

新的藥物靶點(diǎn)可能來源：

(1)新基因靶點(diǎn)

利用計(jì)算機(jī)從表達(dá)序列標(biāo)志數(shù)據(jù)庫（EST）和基因序列數(shù)據(jù)庫中尋找新的藥物靶點(diǎn)，并用經(jīng)典的克隆方法確認(rèn)。

(2)轉(zhuǎn)錄水平的靶點(diǎn)

采用RNA干擾技術(shù)、基因芯片技術(shù)篩選鑒別，如，核酶、反義寡核苷酸、小干擾RNA（SiRNA）等反映mRNA表達(dá)水平的基因靶點(diǎn)。

微小RNA(miRNA)參與了腫瘤、心衰、感染等重大疾病的發(fā)生發(fā)展過程，可能miRNA是潛在的防治心律失常和心源性猝死的新靶點(diǎn)。

(3)蛋白分子靶點(diǎn)

利用發(fā)光輔助激光滅活技術(shù)、雙向凝膠電泳和蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)，可發(fā)現(xiàn)包括抗體和胞內(nèi)抗體、寡聚核苷酸適配子、多肽以及蛋白質(zhì)在內(nèi)的分子靶點(diǎn)。

分子靶向策略采用的技術(shù)

常用親和層析，并與蛋白質(zhì)譜相偶聯(lián)的方法，分離純化細(xì)胞中與藥物分子 結(jié)合的單一或多個蛋白質(zhì)靶點(diǎn)；

或 運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助的定向藥物設(shè)計(jì)，以組合化學(xué)合成為基礎(chǔ)的高通量篩選、高內(nèi)涵篩選。如，將生物靶分子的三維結(jié)構(gòu)輸入計(jì)算機(jī)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)程序，如PASS程序（Prediction of Activity Spectra for Substances）,與現(xiàn)有化合物分子進(jìn)行配對，尋找先導(dǎo)化合物，再經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得理想藥物。

有學(xué)者運(yùn)用PASS程序，將小分子藥物與計(jì)算機(jī)庫中生物大分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行擬合，預(yù)測了780種已知生物活性的藥物的藥理學(xué)、作用機(jī)理、毒理學(xué)，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測精確率達(dá)85%。

利用分子靶向策略已得到不少上市新藥，如以TNFα為靶點(diǎn)，開發(fā)出第一個獲準(zhǔn)的全人源化單克隆抗體阿達(dá)木單抗（Adalimumab），與TNFα特異性結(jié)合，阻斷與TNFα受體p55和p75結(jié)合，用于治療自身免疫性疾病，如 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊性銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等六種疾病。

另有，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的COX-2選擇性抑制劑塞來昔布，治療結(jié)腸癌的抗VEGF抗體Avastin，治療慢性粒細(xì)胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制劑Gleevec等。經(jīng)過近二十年對高選擇性靶點(diǎn)配體的集中研發(fā)發(fā)現(xiàn)，候選新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)后成功上市的比例并不高。

分析原因

單分子靶向策略，只針對某一生物分子在病理過程中的作用，忽略了機(jī)體在病理狀態(tài)下涉及多個分子表達(dá)和功能的異常，此由單一靶點(diǎn)獲得的新藥療效往往不很高，甚或引起新的失衡，如Gleevec在治療慢性粒細(xì)胞白血病時產(chǎn)生的耐藥性。分子靶向策略還忽略了靶點(diǎn)自身的生理功能對機(jī)體的影響，而導(dǎo)致不良反應(yīng)，如，高選擇性COX-2抑制劑羅非昔布，因?qū)OX-2活性過度的抑制作用誘發(fā)致死性心臟毒性而從市場撤回。

針對單分子靶點(diǎn)的藥物在治療疾病時通常很難達(dá)到預(yù)期效果，或者毒性很大，難以治愈多基因疾病，如腫瘤，以及影響多個組織或細(xì)胞的疾病，如糖尿病等。這一現(xiàn)象對現(xiàn)有的藥物研發(fā)思路形成了極大的挑戰(zhàn)。

近年來系統(tǒng)生物學(xué)的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，為藥物發(fā)現(xiàn)提供了一種全新的思路——多靶點(diǎn)藥物治療。多角度攻擊疾病系統(tǒng)，多靶點(diǎn)藥物治療可以同時調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)，克服許多單靶點(diǎn)藥物的局限性。因此，在新藥研發(fā)中考慮多分子靶向策略似較單分子靶向策略更加合理，也符合中醫(yī)藥學(xué)理論的觀點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)疾病的整體性和多藥協(xié)同作用。

多分子靶向策略不僅考慮某一分子功能，而且考慮和鄰近分子間的相互作用，發(fā)現(xiàn)同時作用于多個靶點(diǎn)的藥物，對各靶點(diǎn)的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各單一效應(yīng)之和，從而達(dá)到最佳的治療效果，使藥物在較低劑量下獲得安全有效的治療，在很多重大疾病的治療中已開始應(yīng)用。

如用于腫瘤治療的多靶點(diǎn)藥物的研究。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相互作用的復(fù)雜過程，且多數(shù)腫瘤有4至7個獨(dú)立的突變位點(diǎn)，因此需要多靶點(diǎn)治療來確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。人乳腺癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析顯示COX-

2、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2和外調(diào)蛋白（epiregulin）是腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移所必需的，對這四個基因的聯(lián)合抑制可以終止小鼠模型中的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)程，基于以上四個基因的藥物篩選將有助于抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，更好的控制病情。

中藥在多靶點(diǎn)藥物治療應(yīng)用中將具有更大的潛力。如姜黃素，是典型的多靶點(diǎn)治療藥物，具神經(jīng)、心血管系統(tǒng)保護(hù)作用、降血糖作用和抗腫瘤作用等，將通過深入的研究，以期找到該藥多靶點(diǎn)治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)以及可能涉及的基因產(chǎn)物。

（三）影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素

藥物從有效（有藥理活性）到有用（有臨床應(yīng)用價值，能批準(zhǔn)投產(chǎn)上市），療效、毒性、藥物理化性質(zhì)、來源、成本等任何一方面的問題，都將成為新藥開發(fā)中的障礙。

1.篩選模型

追蹤新藥的“眼睛”

建立篩選模型和技術(shù)是創(chuàng)新藥物研發(fā)階段的重要環(huán)節(jié)，無論新藥是來源于天然產(chǎn)物或是合成化合物，第一步是發(fā)現(xiàn)它們的藥理活性。首要的工作是依據(jù)人體疾病發(fā)病病因、發(fā)病機(jī)理，藥物作用機(jī)理、酶和受體的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)并建立模擬人的生理病理過程的有效的靈敏的篩選模型和方法。

目前，已發(fā)展了從整體、離體、細(xì)胞、分子及至基因水平的10多個系統(tǒng)的功能或疾患靶標(biāo)400多種，如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、炎癥、血液和造血系統(tǒng)、腫瘤、心腎系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、泌尿系統(tǒng)等，進(jìn)行針對性地篩選和綜合篩選，充分發(fā)現(xiàn)藥物的生物活性，以減少丟失或漏篩有效藥物的損失。

由離體器官組成的多種藥效學(xué)模型，因其藥物直接作用于靶部位，反映藥物的作用機(jī)理，避免因體內(nèi)代謝而失效的風(fēng)險(xiǎn)，且用藥量少，靈敏快速，而被廣 泛用于藥物篩選，特別適用于大量樣品的初篩及構(gòu)效關(guān)系的研究。

在用離體器官和培養(yǎng)細(xì)胞篩選以酶和受體為靶點(diǎn)的藥物時，常以引起最大效應(yīng)的1/2所需濃度，即半數(shù)有效濃度（EC50）來評價藥物活性，EC50值越小，則示作用越強(qiáng)。但離體模型不全都能反映體內(nèi)的藥理作用，兩者之間常有較大的差別，有時體外篩選雖然有效，但整體內(nèi)卻無效。

在試驗(yàn)新藥藥效時，不可單憑體外試驗(yàn)結(jié)果下肯定或否定的結(jié)論，而必須通過兩種以上模型、其中一種必為整體的正常動物或病理動物模型來驗(yàn)證和評價。

目前，人類許多疾病，如抑郁癥等，還無相應(yīng)的動物模型，有些動物模型與人的病理實(shí)質(zhì)仍有較大的差別。在人體有效的藥物，在動物模型上卻得到陰性的結(jié)果，由此造成好藥漏篩的損失是難以估算的。

建立一種好的動物模型對尋找新藥是十分重要而有價值的。盡量選擇與人體反應(yīng)比較接近的動物模型，盡量根據(jù)人體發(fā)病機(jī)制建立動物模型。

所謂有效的動物模型，不僅在比較生理學(xué)方面與人體接近，而且在比較藥理學(xué)方面也應(yīng)與人體近似。不僅考慮藥物代謝與人近似程度，而且應(yīng)考慮動物與 人對藥物敏感性的吻合程度，力求使動物模型接近人體的實(shí)際狀態(tài)。

2.動物

臨床前藥物藥效是用動物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、貓、犬等進(jìn)行評價的，這就要求所用的動物必須是健康的，以避免因不健康動物產(chǎn)生的異常反應(yīng)，影響對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析與判斷。

不同種屬動物有不同的生理特點(diǎn)，對藥物反應(yīng)有較大的差異，如嗎啡對狗和猴引起抑制，對貓引起興奮。同種動物不同品系之間，甚至同一品種不同飼養(yǎng)條件下亦存在差異，從而造成藥物作用強(qiáng)度，甚或是有效與無效的質(zhì)反應(yīng)的差異。在分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果時，應(yīng)考慮這些因素對藥物反應(yīng)的影響。

還應(yīng)選擇最適于觀察某種藥理活性的動物作藥效學(xué)試驗(yàn)，如鴿子用于研究藥物的嘔吐反應(yīng)，豚鼠用于抗過敏藥物的研究。

也有利用自發(fā)性疾病模型動物，如高血壓鼠、糖尿鼠等來評價藥效。

動物的性別、年齡等也是選擇動物時需考慮的因素。

新藥臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)結(jié)果大多數(shù)是在動物體上獲得的，它為人體試驗(yàn)提供了基本的藥效和毒性 反應(yīng)，這基于人和動物對藥物的反應(yīng)有較多的種屬相似性，新藥在動物體上反映的藥效，一般也能在人體有所表現(xiàn)。同樣，臨床上發(fā)現(xiàn)的藥效，在動物模型上也可能得到反應(yīng)。

但人與動物之間對藥物反應(yīng)存在明顯的種屬差異。如，分析不同藥理作用的六種藥（抗菌素、合成抗菌素、鎮(zhèn)靜藥、中樞抑制藥、抗氧化劑及皮質(zhì)激素）在狗和大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其真陽性率并不高。500例病人觀測到的53種藥物反應(yīng)癥狀，其中大鼠預(yù)測18種，占34%，狗預(yù)測55%，狗和大鼠同時預(yù)測的反應(yīng)癥狀也僅占57%，出現(xiàn)更多的是假陽性和假陰性結(jié)果。

從上述實(shí)驗(yàn)資料表明，人和動物對藥物的反應(yīng)存在明顯的種屬差異。在評價臨床前藥效時須在多種動物體上進(jìn)行，出現(xiàn)的陽性結(jié)果幾率越高，對人體有效的可能性也越大。

在臨床試驗(yàn)前，需對臨床前毒性資料作充分分析，預(yù)測在人體可能發(fā)生的效果和風(fēng)險(xiǎn)，制定合理的人體試驗(yàn)方案，保證在安全有效的前提下進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但是，人們即使對藥物進(jìn)行了詳盡的研究，也不可能由動物實(shí)驗(yàn)全面準(zhǔn)確預(yù)測人體對藥物的反應(yīng)性。當(dāng)用于人體試驗(yàn)時總不可避免地要冒一定的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng) 險(xiǎn)不僅來自潛在的毒性，而且也來自潛在的藥效的缺失。

在臨床試用時，不可只局限于觀察動物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)過的毒性反應(yīng)，因?yàn)橛械亩拘苑磻?yīng)，如頭痛、乏力，精神神經(jīng)癥狀等難以在動物身上反映。必須全面嚴(yán)密觀測、發(fā)現(xiàn)尚未預(yù)料到的毒性反應(yīng)，選擇多種動物同時作毒性試驗(yàn)，或者可能條件下選擇與人體最近似的敏感動物進(jìn)行試驗(yàn)，以獲取更多更可靠的信息供臨床參考。

在新藥臨床研究中，由動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人體，是一項(xiàng)既復(fù)雜而又困難的工作，必須慎之又慎。

3.劑量

在動物試驗(yàn)中，劑量的選擇是很重要的。劑量太小，不能準(zhǔn)確反映藥物功效，劑量太大，即使有效，但因臨床達(dá)不到劑量的限度，缺少實(shí)用價值，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性和不良反應(yīng)。

在進(jìn)行量效關(guān)系研究時，常以引起最大反應(yīng)的一半所需藥物劑量（體內(nèi)）或濃度（體外）稱為半數(shù)有效劑量ED50或半數(shù)有效濃度EC50表示，ED50或EC50越小，則作用越強(qiáng)。在評價新藥時除藥效外，還有另一種重要指標(biāo)，即毒性，以導(dǎo)致動物死亡一半所需藥物的劑量，LD50，此值越小，毒性越大。新藥的安全 有效性常用“治療指數(shù)”加以評價，即LD50/ED50之比值，比值越大，則安全性越高。

由于動物和人對藥物敏感性不同，產(chǎn)生相同藥物作用所需劑量有較大差別。動物與人之間劑量換算的方法主要有三種：體重法，以體重作為校正因子比較種屬間的劑量差別，該法準(zhǔn)確性較差；體表面積法，因藥物在體內(nèi)的濃度與代謝速率與體表面積相關(guān)，由體表面積法推算出的人的劑量較體重法合理且精確可靠。藥代動力學(xué)法，血藥濃度與藥效、毒性之間存在顯著的相關(guān)性，比較不同種屬動物藥動學(xué)參數(shù)，研究藥動學(xué)與藥效學(xué)相互關(guān)系，對設(shè)計(jì)早期臨床試驗(yàn)及評價從動物到人、從人到動物的種屬差異性具有重要的預(yù)測價值。

用不同種屬動物藥物吸收、分布、代謝和排泄過程，預(yù)測人體的毒性反應(yīng)的方法，可根據(jù)兩種藥動學(xué)模型，一為在給予一定藥物劑量下，以血藥濃度或曲線下面積（AUC）為基礎(chǔ)的房室模型，另一為以對動物和人體中藥物吸收、分布、代謝、排泄全過程進(jìn)行綜合分析的生理基礎(chǔ)的藥動學(xué)模型。前者用動物AUC與人體AUC比值預(yù)測人體毒性比房室模型精確，但較復(fù)雜。

外推法預(yù)測的劑量原則上應(yīng)盡量小些，必須充分 估計(jì)到人與動物對藥物反應(yīng)的差異，以安全為原則。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)對所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，使對新藥的評價有客觀的可信的結(jié)論。

設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時，必須符合隨機(jī)、對照、重復(fù)三大原則，預(yù)先選定統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和計(jì)算機(jī)處理程序。

（1）對照

良好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須有嚴(yán)格的對照，這在新藥評價中尤為重要。對照組與實(shí)驗(yàn)組或治療組的區(qū)別乃在于，除不給試藥外，其余條件均相同。對照組應(yīng)包括模型或手術(shù)對照組、溶劑或賦形劑對照組和陽性藥對照組，避免制備藥物時所用溶劑可能產(chǎn)生的某種作用影響對藥物療效的判斷。

在評價新藥有效性時，以藥典上記載的或臨床上公認(rèn)有效的藥物作為陽性藥進(jìn)行對照比較，其目的，一是與已知藥物比較作用強(qiáng)度，另一是考查所用試驗(yàn)方法的靈敏度及可靠性，可以根據(jù)已知藥物的反應(yīng)排除假陰性和假陽性的錯誤結(jié)論。

在臨床試驗(yàn)中還需設(shè)置由無藥理活性的物質(zhì)，如乳糖、淀粉等組成的安慰劑對照組，旨在區(qū)分藥物本身的藥理作用和人的精神因素的作用，排除非藥物引起的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)（稱為安慰劑效應(yīng)）。

臨床試驗(yàn)與動物試驗(yàn)不同，后者采用同一動物，31 造型單一，無其它疾病干擾，更無主觀心理障礙影響，而人則因社會、環(huán)境、情緒等諸多因素，影響藥物的療效。臨床用藥發(fā)現(xiàn)，安慰劑對某些病人有較強(qiáng)的心理和精神上的作用和治療效應(yīng)，造成藥物臨床試驗(yàn)中的假陽性，一般可有30% ~ 40%的療效，平均療效為35.2%±2.2%，鎮(zhèn)痛藥的安慰劑效應(yīng)高達(dá)60%。

因此在對新藥的臨床試驗(yàn)中要求設(shè)安慰劑對照組，以利于對新藥的科學(xué)評價，但前提是不損害病人，通常只用于輕癥病人，對重癥病人應(yīng)以已知有效藥物為對照。

（2）隨機(jī)

動物或臨床試驗(yàn)對象，在對照組或治療組的分配必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，嚴(yán)格遵守隨機(jī)分配原則，力求組間可控條件均衡一致，減小分配誤差，使產(chǎn)生的可變因素具有可比性。

（3）盲法

為保證新藥試驗(yàn)結(jié)果的可靠性、真實(shí)性和科學(xué)性，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用單盲和雙盲技術(shù)。單盲試驗(yàn)中僅試驗(yàn)者盲，不知接受的是實(shí)驗(yàn)藥還是對照藥，而雙盲法中對研究者和試驗(yàn)者雙方均盲，直至試驗(yàn)結(jié)束時才作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，不致因病人或/和醫(yī)生主觀偏因造成的假陽性或假陰性的錯誤分析。

隨機(jī)、對照、雙盲試驗(yàn)是目前臨床試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用的方法，可以避免包括主觀偏因在內(nèi)的非藥物因素

對藥物療效的影響，但偏因是多方面的，除主觀偏因外，還有如條件誤差等客觀偏因，必須對臨床結(jié)果加以綜合分析，方能得出公正的結(jié)論。

（4）重復(fù)性 實(shí)驗(yàn)條件，如動物品系、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头椒?、觀察指標(biāo)、藥物劑量、劑型、使用的試劑、儀器甚至是實(shí)驗(yàn)人員操作技術(shù)熟練程度等以及判斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確保穩(wěn)定、規(guī)范，控制一致，多次實(shí)驗(yàn)?zāi)塬@得近似的結(jié)果。如數(shù)據(jù)不能重復(fù)，則其實(shí)驗(yàn)結(jié)果將無應(yīng)用價值。若因人為的因素造成新藥的漏篩，將是極大的損失。

（四）新藥研究與臨床試驗(yàn)中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 對于從事新藥研究，特別是臨床研究的科學(xué)工作者，因試驗(yàn)對象是人，正常人或病人，在任何情況下，從維護(hù)他們的權(quán)益出發(fā)，要使受試者在只冒最小風(fēng)險(xiǎn)下獲得最大的預(yù)期效益，保證受試者的絕對安全。

擬上臨床試驗(yàn)的新藥必須備有充分的藥效學(xué)及毒理學(xué)資料，證明其安全性和有效性，經(jīng)國家藥政管理部門審批后方能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)前應(yīng)有周密的人體實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，對試驗(yàn)?zāi)康?、解決的問題、病例選擇、給藥劑量、評價指標(biāo)、中止試驗(yàn)的處理、對照組的設(shè)置、受試者的權(quán)利有明確的規(guī)定，對方案的可行性論證后始作人體試驗(yàn)。受試者必須在接受醫(yī)生有關(guān)

說明而欣然同意后方能在其體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，醫(yī)生的說明應(yīng)包括試驗(yàn)?zāi)康?、方法、價值、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、不適，甚至意外事故發(fā)生的可能性。受試者有隨時退出試驗(yàn)的自由。醫(yī)生在對待受試者問題上，應(yīng)一切以安全有效為原則。

對于臨床前藥效學(xué)及毒理學(xué)中的動物試驗(yàn)也須有科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，盡量做到以最少的動物獲取最多的信息，避免動物不必要的犧牲。

四.我國應(yīng)采取的新藥研發(fā)策略

通常一個新藥上市要經(jīng)過先導(dǎo)物篩選，臨床前藥理學(xué)研究和安全性評價，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，以及上市后的監(jiān)測等多個階段。新藥研發(fā)是高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)業(yè)。單獨(dú)依靠某個醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)或制藥企業(yè)很難高效率完成新藥研發(fā)工作。

新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品流通企業(yè)應(yīng)該發(fā)揮各自優(yōu)勢，優(yōu)勢互補(bǔ)，逐步建立以企業(yè)為主體、科研院所為支撐、市場為導(dǎo)向、產(chǎn)品為核心、產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的醫(yī)藥創(chuàng)新體系。

（一）加強(qiáng)社會資源合理配置，提高新藥研發(fā)效率，參與新藥研發(fā)的各部門應(yīng)各司其職，各盡所能。

以政府為主導(dǎo)的管理監(jiān)控體系，做好宏觀調(diào)控，34 發(fā)揮第一推動力和市場調(diào)節(jié)作用。加大對科研院所基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新投入，支持企業(yè)的創(chuàng)新項(xiàng)目和活動，制定產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新思路，采取金融手段推動技術(shù)創(chuàng)新，承擔(dān)必要的風(fēng)險(xiǎn)投資, 解決新藥研發(fā)資金的不足。

藥品生產(chǎn)企業(yè)是自主創(chuàng)新的主體，企業(yè)的自主創(chuàng)新能力是企業(yè)生存和發(fā)展的關(guān)鍵，也是企業(yè)應(yīng)盡的責(zé)任。必須加大對研發(fā)的投入，加大創(chuàng)新力度。在其規(guī)模和能力還難以承擔(dān)新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)、還不能成為醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新主體的情況下，應(yīng)走聯(lián)合協(xié)作、合同研究、共同發(fā)展的道路。采取“快速跟蹤”的新藥開發(fā)模式，如利用靶點(diǎn)明確、已進(jìn)入臨床或上市的新藥，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，再通過藥理學(xué)評價，獲得更為安全有效的新藥。充分利用科研機(jī)構(gòu)人才和設(shè)施以及相關(guān)的學(xué)術(shù)信息網(wǎng)絡(luò)，積極調(diào)整新藥研發(fā)管理模式，逐步從以生產(chǎn)成本質(zhì)量等為中心轉(zhuǎn)為以技術(shù)創(chuàng)新為中心，采取多種形式的技術(shù)合作、項(xiàng)目合作和技術(shù)引進(jìn)，擴(kuò)展企業(yè)的規(guī)模和能力。

新藥研究機(jī)構(gòu)，如國家科研機(jī)構(gòu)和研究型大學(xué)為主的藥物研發(fā)創(chuàng)新體系，以與企業(yè)合作的研究方式將研究成果付諸實(shí)施，負(fù)責(zé)并完成臨床前和臨床研究的專業(yè)化運(yùn)作，實(shí)現(xiàn)具有良好成本效益的快速產(chǎn)品開發(fā)。

各個創(chuàng)新體系主體間形成功能互補(bǔ)、人才交流、信息與基礎(chǔ)設(shè)施共享、合作研究的良好關(guān)系。

新藥研發(fā)過程中，引入具中介性質(zhì)的合同研究機(jī)制是十分必要的。建立合同單位（CRO），規(guī)范化配置新藥研發(fā)的社會資源，服務(wù)于并支持創(chuàng)新系統(tǒng)。

CRO的形式是與科技專業(yè)化、多樣性的發(fā)展方向相適應(yīng)而產(chǎn)生的，在80年代早期即已出現(xiàn)，它由某一方面的專家、醫(yī)生、技術(shù)人員、管理專家發(fā)起建立的一種組織。

CRO的職責(zé)是進(jìn)行新藥研發(fā)全過程的組織實(shí)施，負(fù)責(zé)新藥研發(fā)項(xiàng)目的立項(xiàng)調(diào)研工作，并以合同研究方式將新藥研發(fā)的技術(shù)性工作給予有優(yōu)勢的與CRO訂立合同的研究機(jī)構(gòu)，形成優(yōu)勢互補(bǔ)，分工協(xié)作的運(yùn)作模式。這種以中介機(jī)構(gòu)運(yùn)作的方式能適應(yīng)和滿足新藥研發(fā)GLP / GMP / GCP 的要求，使新藥研發(fā)時間縮短30%，而研發(fā)經(jīng)費(fèi)減少32% 左右，提高新藥研發(fā)效率，發(fā)揮社會資源合理調(diào)配的作用。這種合同單位組織在國外已進(jìn)入研究與開發(fā)的所有領(lǐng)域，在國內(nèi)隨著需求的日益增加，也勢必成為醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中一支不可低估的力量。

（二）加強(qiáng)立項(xiàng)選題的調(diào)研工作

任一新藥的研發(fā)須從立項(xiàng)選題開始進(jìn)行綜合分析，降低開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。遵循以市場需求為導(dǎo)向，確定新藥品種研發(fā)的策略。對市場消費(fèi)量大的藥品種類，要分析其影響消費(fèi)量的原因，考慮發(fā)病率與治療周期、復(fù)發(fā)率與治療效果，疾病危害程度與藥物預(yù)后。對發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、但對健康危害程度相對較小的疾病，而現(xiàn)有藥物療效又較好，即使治療這些疾病的藥物市場需求量大，但也不一定作為優(yōu)先開發(fā)的依據(jù)。反之，對那些發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、對健康危害較大的疾病所需的有效治療藥物應(yīng)優(yōu)先發(fā)展。

（三）以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論為指導(dǎo)，對新藥研發(fā)進(jìn)行成本-效果分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（pharmacoeconomics）是藥物學(xué)與經(jīng)濟(jì)學(xué)相結(jié)合的一門邊緣學(xué)科。它從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)，研究藥物的開發(fā)和使用，以便使有限的新藥研發(fā)資源發(fā)揮最大的效益。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的核心內(nèi)容是成本-效果分析。成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）特點(diǎn)是，“成本”用貨幣單位，而“效果”用臨床醫(yī)學(xué)或生物學(xué)單位。計(jì)算方法是以成本與效果的比值來表示每獲得一份效果所需的凈成本，此比值越小越好。在治療某一類疾病的多種新藥研究方案中，當(dāng)其最終效果可能相

同或相近時，在新藥研發(fā)的早期階段，應(yīng)選擇一種成本效果比值最小的新藥研究方案，從而以最經(jīng)濟(jì)的方式研發(fā)出成本最低的新藥。

（四）新藥研發(fā)中的知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)策略 由于新藥研發(fā)具有投資多、周期長、風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)更應(yīng)給予高度重視。醫(yī)藥專利是最重要的醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)。在新藥研發(fā)全過程中，要充分利用醫(yī)藥專利，避免侵犯他人權(quán)利和自身的商業(yè)秘密受到損害。

選題立項(xiàng)時先進(jìn)行專利文獻(xiàn)的查新檢索，掌握專利信息動態(tài)，保證創(chuàng)新特色，避免盲目性。對取得的階段性或最終性研究成果，要及時采取保護(hù)措施。對在專利保護(hù)范圍內(nèi)的有明顯市場前景的發(fā)明應(yīng)及時申請專利。當(dāng)未取得專利保護(hù)時，不要急于發(fā)表文章或進(jìn)行科技成果鑒定。有些企業(yè)擔(dān)心申請的專利公開后反而易泄露其技術(shù)秘密，而選擇保密方式維護(hù)其知識產(chǎn)權(quán)，也是一種良好的策略。

加強(qiáng)新藥研發(fā)中商業(yè)秘密的管理和保護(hù)，如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組方、工藝技術(shù)、臨床前研究和臨床研究資料等秘密，應(yīng)采取有效措施，制定嚴(yán)格的保密管理制度和相關(guān)人員應(yīng)遵守的道德規(guī)范，強(qiáng)化知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)意識。

五．大力推進(jìn)中藥現(xiàn)代化研究

中藥現(xiàn)代化是以中醫(yī)藥理論和實(shí)踐為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢和特點(diǎn)，與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，借鑒國際通行的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，如、GLP、GCP、GMP、中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測（ADR監(jiān)測）等，大力推進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

（一）植物藥發(fā)展的最新趨勢及我國中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀近年來，國際天然藥品市場不斷擴(kuò)大，由天然產(chǎn)物制成的藥品占約世界藥品市場的30%，世界草藥市場年銷售額已達(dá)270億美元，并以每年10%到20%的速度遞增。各國，尤其是東南亞、韓國、日本等國采用現(xiàn)代化技術(shù)研究中藥，搶占國際中草藥市場。目前韓國市場常用的100多種藥材，絕大部分已可國內(nèi)自給，且有不少供出口。日本也在擴(kuò)建中草藥基地，制訂了龐大的中藥材發(fā)展計(jì)劃。日韓兩國已搶占國際中成藥80～90%以上的市場份額，其原料70～80%來自中國。美國的植物藥市場，預(yù)計(jì)今后將以10%至100%的年增長速度發(fā)展。

我國擁有約4000種中藥制劑，但國際市場占有率

僅為3～5%，反映我國中藥新藥的創(chuàng)新能力、基礎(chǔ)研究、規(guī)范建設(shè)、產(chǎn)業(yè)規(guī)模以及藥品市場等，不能滿足日益發(fā)展的社會需求。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)理論已遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)、基因工程等現(xiàn)代生物與醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，基礎(chǔ)研究亟待加強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量亟待提高，若仍舊沿用限于當(dāng)時歷史條件下創(chuàng)立的樸素理論和傳統(tǒng)的以粗品入藥的丸、散、膏、丹制劑，成分不明，機(jī)理不清，將會極大地阻礙中醫(yī)藥學(xué)的進(jìn)步。

（二）大力發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)理論和中藥新藥 中醫(yī)藥學(xué)是中華民族幾千年來防病治病的理論與實(shí)踐總結(jié)的結(jié)晶，為中華民族的繁衍和發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)。

實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，讓中藥走向世界，這是繼承和發(fā)展中醫(yī)藥理論的需要，也是中國制藥企業(yè)趕超世界制藥巨頭的捷徑。

中藥現(xiàn)代化，必須擺脫傳統(tǒng)理論束縛，融入現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)和先進(jìn)的科學(xué)理論體系，以世界的先進(jìn)理論、先進(jìn)科技和優(yōu)秀成果作為支撐，不管是西醫(yī)藥學(xué)理論還是中醫(yī)藥學(xué)理論，只要是有利于中藥發(fā)展、有

利于中藥現(xiàn)代化，都應(yīng)加以利用，中醫(yī)藥學(xué)才將取得突破性進(jìn)展，而躋身于國際科學(xué)前沿。

在現(xiàn)階段，中藥新藥的研究方向，一是從確有療效的經(jīng)驗(yàn)方開發(fā)新藥；再一是名優(yōu)中成藥的二次開發(fā)。

在保持中醫(yī)藥優(yōu)勢特色基礎(chǔ)上，借鑒現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)發(fā)展成果，建立適應(yīng)現(xiàn)代科技發(fā)展水平的中藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系和符合中醫(yī)藥特色的藥效評價方法，揭示藥效物質(zhì)的配伍關(guān)系和作用機(jī)理，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論闡明中藥的適應(yīng)癥、功效與用途等藥性理論。

采用現(xiàn)代科技方法研究中藥復(fù)方組成原則和配伍法則，組分間協(xié)調(diào)作用，以國際公認(rèn)的指標(biāo)分析和比較中藥藥理學(xué)的功能主治和現(xiàn)代藥理學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系，規(guī)范統(tǒng)一技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，這樣的中藥新藥不僅被中醫(yī)接受和應(yīng)用，也會被西醫(yī)接受和應(yīng)用。

采用現(xiàn)代藥物臨床研究常用的“隨機(jī)分組”、“對照”、“雙盲”、“多點(diǎn)觀察”等實(shí)驗(yàn)方法，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)、保留中醫(yī)藥特色、可能進(jìn)入國際主流醫(yī)藥市場、有較強(qiáng)競爭力的安全有效質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥新藥。

（三）建立中藥知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系

中藥企業(yè)由行政保護(hù)的方式轉(zhuǎn)為以專利的方式對中藥及天然藥物進(jìn)行保護(hù)，從中獲取高新技術(shù)的附加利潤，至今沒有非常成功的例子?，F(xiàn)行的專利政策未能考慮中藥的特點(diǎn)，對中藥知識產(chǎn)權(quán)并不能形成真正有效的保護(hù)，以致造成發(fā)明的成果外流，市場丟失。

中藥知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，最重要的是處方配方專利的保護(hù)，因?yàn)樘幏脚浞绞侵委熂膊〉奈镔|(zhì)基礎(chǔ)。由中藥組成的中藥復(fù)方，作為一個整體申報(bào)專利時，如果侵權(quán)者在原方中加入對該方目標(biāo)疾病無關(guān)的藥味，并且超出20％，很難判定其侵權(quán)的界限。可見現(xiàn)行的專利制度尚不能真正保護(hù)中藥專利人的權(quán)益，中藥企業(yè)申報(bào)中藥處方專利數(shù)量較少。

由于現(xiàn)行的專利制度需以公開處方為代價，采取行政保護(hù)、秘密技術(shù)保護(hù)和商標(biāo)保護(hù)比采取專利保護(hù)的實(shí)際效果可能更好，企業(yè)更傾向于用傳統(tǒng)的方式，即以自我保密的方式保護(hù)真正有價值的中藥處方，通常所謂的“祖?zhèn)髅胤健?，如漳州的片仔癀、云南白藥、華佗再造丸就是成功的例子。因此，通過保密處方的方式保護(hù)中藥知識產(chǎn)權(quán)要比專利保護(hù)更有優(yōu)勢，且不受專利保護(hù)期的限制，必要時可通過反不正當(dāng)競爭法尋找法律保護(hù)。

把處方保密的工作交給企業(yè)本身，可實(shí)現(xiàn)真正意

義上的保護(hù)研發(fā)型中藥企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)，有利于企業(yè)創(chuàng)自己的名牌產(chǎn)品。企業(yè)可以投入下一輪中藥新處方的研究，或購買真正有價值的民間處方，形成“生產(chǎn)一代，開發(fā)一代，研究一代，構(gòu)思一代”新產(chǎn)品的良性循環(huán)。有效保護(hù)企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)，從而獲得最大限度的獨(dú)占市場和最高的利潤。

對于中藥企業(yè)在申報(bào)具有知識產(chǎn)權(quán)的三類中藥處方時，但需廠家提供嚴(yán)格的中藥質(zhì)量控制體系，如產(chǎn)品指紋圖譜鑒定系統(tǒng)，承諾產(chǎn)品中為純中藥藥味，不含任何化學(xué)藥物和高毒性的中藥藥味，并有衛(wèi)生部門指定的安全評價中心的安全評價報(bào)告及優(yōu)于同類產(chǎn)品的臨床療效，符合“安全有效，質(zhì)量可控”的要求，防止造假者的不良行為。但這些中藥企業(yè)若因保密處方對患者造成危害時，也將追究其責(zé)任和對患者的賠償。

（四）支持創(chuàng)新，規(guī)范中藥現(xiàn)代化研究

中藥新藥報(bào)批失敗的原因：

藥學(xué)

處方不合理、有效部位欠明確；劑型選擇缺少依據(jù)；給藥途徑選擇不合理；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少特異性；

藥理學(xué)

藥效依據(jù)不足；安全性試驗(yàn)欠規(guī)范、存在風(fēng)險(xiǎn)；藥動學(xué)研究欠深入；

臨床

定位不明確；臨床安全性、有效性難以評價。

針對新藥研發(fā)的原則“安全、有效、質(zhì)量可控”，采取的對策：

立題需充分論證合理性，經(jīng)典方、驗(yàn)方基礎(chǔ)較好，科研方立題需提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持；

良好的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品安全有效； 充分的藥效學(xué)驗(yàn)證和評價；

規(guī)范的安全性研究，評價可能存在的風(fēng)險(xiǎn)； 總之，慎重決策，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

中藥現(xiàn)代化是一項(xiàng)規(guī)模宏大的系統(tǒng)工程，不是某個行業(yè)、某些企業(yè)和某些人單獨(dú)的行為，而是國家行為。

中國醫(yī)藥學(xué)事業(yè)要想在世界激烈的競爭中立于不敗之地，就必須走自主創(chuàng)新之路，推動藥物的創(chuàng)新研究，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)中藥優(yōu)勢，充分借鑒吸收現(xiàn)代科技理論和方法，加速其自身發(fā)展，為人類健康再做出新的貢獻(xiàn)。