第一篇：新藥臨床試驗項目研究團(tuán)隊組成范文

新藥臨床試驗項目研究團(tuán)隊組成

一個新藥臨床試驗項目從開始到成功結(jié)束需要各方面的分工合作。從臨床試驗項目的廣義上看，臨床研究的團(tuán)隊包括：

①申辦者~臨床主管、項目經(jīng)理、項目助理、監(jiān)查員、項目醫(yī)生、稽查員、藥政事務(wù)、財務(wù)事務(wù)、合同事務(wù)、藥物供應(yīng)事務(wù)、安全監(jiān)督、統(tǒng)計師、數(shù)據(jù)管理、銷售代表；

②臨床研究組織~人員組成與申辦者基本相似，它是申辦者的法定代表，負(fù)責(zé)履行申辦者的職責(zé)和義務(wù)；

③研究機(jī)構(gòu)~研究者、臨床協(xié)調(diào)員、受試者、附屬研究者、藥劑師（非必需）、藥政事務(wù)（非必需）、合同管理；

④倫理審查委員會

⑤藥政當(dāng)局；

⑥其他（如中心化驗室、獨立安全監(jiān)督委員會等）。

一般說來，申辦者臨床試驗項目經(jīng)理是臨床試驗項目的核心，他/她負(fù)責(zé)計劃、協(xié)調(diào)、管理和推動試驗項目的順利進(jìn)行和完成。項目經(jīng)理負(fù)責(zé)建立臨床試驗項目進(jìn)程表和預(yù)算，鼓勵團(tuán)隊人員的分工合作，并監(jiān)督，必要時向主管人士或部門匯報項目的進(jìn)展情況。如果申辦者準(zhǔn)備進(jìn)行跨國合作臨床試驗項目的化，則操作臨床試驗項目的團(tuán)隊管理組織最好為三層結(jié)構(gòu)，由全球臨床試驗項目管理經(jīng)理負(fù)責(zé)。如果臨床試驗項目只在本國進(jìn)行，則只需有二層結(jié)構(gòu)即可，由（當(dāng)?shù)兀┡R床試驗項目經(jīng)理負(fù)責(zé)。為方便起見，全球臨床試驗項目經(jīng)理和臨床試驗項目經(jīng)理通稱為項目經(jīng)理。

申辦者項目經(jīng)理職責(zé)還包括：

①征集相關(guān)人士提供臨床試驗計劃書的相關(guān)內(nèi)容和負(fù)責(zé)完成之，并對臨床試驗項目按照臨床試驗計劃書的目標(biāo)完成負(fù)有主要責(zé)任；

②出席申辦者主管部門召開的臨床試驗管理小組會議，并向小組成員匯報項目進(jìn)展；

③協(xié)調(diào)、策劃和主持申辦者項目啟動會議、專項臨床研究組織服務(wù)項目啟動會議、臨床試驗項目研究者啟動會議等；

④根據(jù)可行性報告，選擇研究機(jī)構(gòu)和研究者資格；

⑤向項目財務(wù)管理經(jīng)理交流項目預(yù)算的實際花費和調(diào)整預(yù)算平衡；

⑥向項目管理小組反饋臨床試驗管理小組對項目進(jìn)程的建議和要求，以及修正項目方案計劃；

⑦建立各種項目進(jìn)程和受試者入組和脫組追蹤和分析方法，并及時向項目醫(yī)生、臨床試驗主管和項目管理小組溝通；

⑧主持項目管理小組會議，針對出現(xiàn)的問題提出相應(yīng)的對策，并審視解決問題行動的結(jié)果。

當(dāng)臨床試驗項目在多國進(jìn)行時，所在各國的當(dāng)?shù)仨椖拷?jīng)理的設(shè)置十分必要。他們的主要職責(zé)包括：

①組織和協(xié)調(diào)所在國的臨床試驗項目活動，包括研究研究機(jī)構(gòu)的選擇、當(dāng)?shù)匮芯宽椖款A(yù)算、向倫理審查委員會申請臨床試驗方案的批準(zhǔn)和研究項目進(jìn)程的管理和監(jiān)督等；

②代表所在國或地區(qū)出席全球項目管理小組；

③向全球項目管理小組建議所在國藥政法規(guī)對臨床試驗項目申請的要求、時間表和可能遇到的挑戰(zhàn)；

④協(xié)助完成項目可行性調(diào)查和論證；

⑤及時向全球項目管理小組提交所在國試驗進(jìn)程報告（招募狀況、經(jīng)費使用狀況、方案批準(zhǔn)進(jìn)度狀況等）；

⑥協(xié)助完成數(shù)據(jù)收集、疑問和復(fù)核；

⑦協(xié)助對研究研究機(jī)構(gòu)的稽查和稽查質(zhì)疑的答復(fù)。

項目醫(yī)生在條件允許的情況下，試驗項目醫(yī)生最好有兩位人士擔(dān)任，他們又被稱為醫(yī)學(xué)監(jiān)查。一位直接負(fù)責(zé)臨床試驗項目的全過程，主要側(cè)重于臨床試驗方案的設(shè)計、試驗進(jìn)程中醫(yī)療問題的解答和有效性數(shù)據(jù)評價的監(jiān)督。另一位醫(yī)生則專管不良反應(yīng)事件的報告和總結(jié)。這兩位項目醫(yī)生對項目結(jié)果的有效性和安全性結(jié)論分別負(fù)有解釋權(quán)，并都應(yīng)當(dāng)在提交給藥政當(dāng)局的臨床試驗總結(jié)報告上簽名以示負(fù)責(zé)。項目經(jīng)理在項目醫(yī)生的指導(dǎo)下管理和實施臨床試驗項目方案。

統(tǒng)計師統(tǒng)計師主要參與臨床試驗項目方案中的受試者樣本和可信度設(shè)計，也負(fù)責(zé)試驗數(shù)據(jù)階段性分析和最后的數(shù)據(jù)結(jié)果分析。他/她也負(fù)責(zé)指導(dǎo)數(shù)據(jù)計算機(jī)程序員設(shè)計滿足項目方案要求的統(tǒng)計學(xué)分析程序。統(tǒng)計師負(fù)責(zé)起草和完成項目統(tǒng)計分析計劃書，并與數(shù)據(jù)程序員一起完成數(shù)據(jù)管理計劃書（參閱臨床試驗數(shù)據(jù)管理章節(jié)18.2）。

臨床試驗項目助理臨床項目助理協(xié)助項目經(jīng)理主持項目管理小組等會議，負(fù)責(zé)做好會議紀(jì)要，并協(xié)調(diào)項目經(jīng)理的日常工作安排。項目助理也應(yīng)當(dāng)承擔(dān)所有臨床試驗項目檔案建立和管理的任務(wù)。

第二篇：新藥臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

第一部分總則

第一條:為了保證新藥臨床試驗過程中遵循科學(xué)和倫理道德的原則，使數(shù)據(jù)的采集、錄入和報告做到及時、完整、準(zhǔn)確和一致，使受試者的權(quán)益和健康得到保護(hù)，并保障其安全，保證臨床試驗遵循己批準(zhǔn)的方案、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和有關(guān)法規(guī)，使試驗結(jié)論科學(xué)、可靠，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品注冊管理辦法》、《赫爾辛基宣言》及ICH《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》等相關(guān)法規(guī)文件精神，制定本標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

第二條：藥品臨床試驗依其流程、內(nèi)容和進(jìn)程不同，將其劃分為臨床試驗前的準(zhǔn)備、啟動臨床試驗、臨床試驗過程、中期協(xié)調(diào)會和結(jié)束臨床試驗等五個階段。

第三條：本標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是根據(jù)藥品Ⅱ期臨床試驗設(shè)計要求確立，臨床進(jìn)行的Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗包括部分生物等效性試驗均參照本程序執(zhí)行。第二部分臨床試驗前的準(zhǔn)備

第四條：申辦者對臨床試驗中心的遴選。

?申辦者在上報藥物的臨床前研究資料后，根據(jù)所申請藥物的性質(zhì)、作用特點、功能主治以及疾病的流行病學(xué)、樣本量的大小和藥品臨床試驗基地的專業(yè)特長等，初步遴選臨床試驗參加單位和確定參加單位的數(shù)量。

?對初選單位的專業(yè)特長、研究資質(zhì)、人員組成結(jié)構(gòu)、任職行醫(yī)資格、相關(guān)臨床試驗檢查和檢測設(shè)備以及參研人員參加GCP培訓(xùn)等情況進(jìn)行現(xiàn)場考察，確認(rèn)其資質(zhì)、資源、能力和承擔(dān)任務(wù)量的大小。

?根據(jù)現(xiàn)場考查結(jié)果，首先確定臨床試驗組長單位，經(jīng)與之協(xié)商確立臨床試驗參加單位，并據(jù)此草擬臨床試驗的《多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會聯(lián)絡(luò)表》和《臨床試驗參加單位初選報告》。?國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批文下達(dá)后，申辦者根據(jù)批文精神，與臨床試驗組長單位一道最終確定臨床試驗參加單位。第五條：申辦者起草臨床試驗文件。

?申辦者與研究者共同商定起草并簽署試驗方案、CRF和知情同意書等臨床試驗文件。?申辦者起草《研究者手冊》，或其替代文件《供臨床醫(yī)師參考的臨床前研究藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗綜述》。

?申辦者起草《藥品臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）》、《藥品臨床試驗監(jiān)查工作標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）》、《藥品臨床試驗研究者履歷表》、《藥品臨床試驗籌備會議簽到表》、《藥品臨床試驗藥品發(fā)放、回收、清點登記表》、《受試者用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗實驗室檢查參考正常值范圍表》等文件。

?申辦者成立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會/數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會和試驗項目小組，根據(jù)試驗方案設(shè)計要求和項目標(biāo)準(zhǔn)由項目小組成員共同制定病例報告表（CRF），監(jiān)查員可參與部分設(shè)計工作。?申辦者根據(jù)藥品臨床試驗流程圖、CRF結(jié)構(gòu)和項目內(nèi)容起草《CRF填寫指南》。第六條：申辦者的組織管理。

?申辦者根據(jù)藥品臨床試驗項目的復(fù)雜程度、專業(yè)特長、時間跨度和質(zhì)量要求等委派項目經(jīng)理具體負(fù)責(zé)整個藥品試驗項目的運(yùn)作，統(tǒng)一安排人員、原材料、生產(chǎn)工藝、作業(yè)程序、時間表和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系（包括風(fēng)險控制體系）等，并由其委派臨床試驗員、監(jiān)查員和稽查員共同承擔(dān)臨床試驗過程中的相關(guān)職責(zé)。?申辦者設(shè)立一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會、監(jiān)查與稽查委員會、數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會）具體負(fù)責(zé)定期對研究進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和有效性終點進(jìn)行評估，向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整和停止試驗。

?申辦者可將與藥品臨床試驗有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個CRO，轉(zhuǎn)移給CRO的或CRO承擔(dān)的任何與臨床試驗有關(guān)的責(zé)任和職能應(yīng)當(dāng)有書面說明和協(xié)議書，但試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量、可靠性、完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。

?申辦者可委派監(jiān)查員或委托CRO承擔(dān)試驗監(jiān)查工作，并向研究者提供監(jiān)查員個人簡歷（CV），并取得研究者的書面允許認(rèn)可。

?申辦者培訓(xùn)監(jiān)查員，確定各中心是由同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)查和訪問。第七條：研究者的組織管理。

?根據(jù)臨床試驗的不同分期所涉的技術(shù)要求不同，對臨床試驗的職責(zé)進(jìn)行分工，明確相關(guān)職責(zé)及責(zé)任人。

?研究者委派研究協(xié)調(diào)員、次級研究人員以協(xié)調(diào)與各研究中心和監(jiān)查工作。?在多中心臨床試驗中成立多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會，指派一名主要研究者（作為總主持人）統(tǒng)籌整個藥品臨床試驗，與項目主管/多中心協(xié)調(diào)委員會緊密合作，與申辦者共同制定研究計劃，并定期和申辦者檢查臨床試驗進(jìn)度和質(zhì)量。

?研究者接受申辦者推薦的監(jiān)查員和稽查員，并接受其對臨床試驗的監(jiān)查和稽查。?建立藥品臨床試驗基地的臨床試驗質(zhì)量控制（QA）和質(zhì)量保證（QC）體系。

?建立臨床試驗經(jīng)費、臨床試驗用品（含藥品、文件、儀器、盲底或隨機(jī)編碼等）的管理制度。

?建立藥品臨床試驗專業(yè)科室（含研究中心、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測室、藥品代謝動力學(xué)試驗室、中心實驗室和急救中心等）的管理制度。

?建立專業(yè)科室的技術(shù)和法規(guī)的培訓(xùn)制度，并編寫相關(guān)培訓(xùn)教材。第八條：申辦者準(zhǔn)備臨床試驗籌備會議。?申辦者依臨床試驗中心的地域分布，在征求各研究中心意見和建議的前提下確定研究籌備會議地點、時間。

?申辦者與臨床試驗組長單位共同商定臨床試驗籌備會議參會人員和會議的議程等。

?申辦者根據(jù)籌備會的會議地點的布局和布置、人員的接待、文件的準(zhǔn)備、餐飲和娛樂的安排以及會議記錄等進(jìn)行相應(yīng)的安排。

?申辦者向各研究中心發(fā)出臨床試驗籌備會的通知書，隨通知下發(fā)會議議程安排。第九條：臨床試驗籌備會議的文件準(zhǔn)備。?臨床試驗方案。

?格式病案（研究病歷）和CRF。?知情同意書初稿。?研究者手冊。

?臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）。

?國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批件。?研究者履歷表（空白）。

?試驗用藥品、對照品標(biāo)簽（說明書）及包裝樣品。?臨床試驗用品發(fā)放、回收、清點登記表（樣表）。?臨床試驗籌備會議日程安排。

⑴臨床試驗籌備會議參加人員簽到表（空白）。⑵實驗室檢驗與檢測正常值范圍表（空白）。第十條：臨床試驗籌備會議。

?會議由申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)局處領(lǐng)導(dǎo)（或臨床試驗組長單位藥理基地負(fù)責(zé)人）主持下召開，參加會議人員應(yīng)包括相關(guān)專業(yè)（科室）臨床專家、臨床研究基地負(fù)責(zé)人、統(tǒng)計學(xué)設(shè)計專家、實驗室研究人員、藥學(xué)人員和監(jiān)查員等。?依據(jù)會議日程安排對申辦者提供的臨床試驗方案、格式病案和CRF等相關(guān)文件依科學(xué)和道德的原則逐條逐項進(jìn)行充分醞釀和討論，并提出修改和更正意見。?就臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）、研究者手冊和臨床試驗前實驗室資料等進(jìn)行討論并提出修改意見，同時各研究中心向會議組織者提供本研究中心該項試驗所涉中心實驗室、急救中心和/或藥代動力學(xué)室等資質(zhì)和檢測和檢查設(shè)備與正常值范圍，并就實驗檢測方法、正常值和儀器性能等進(jìn)行統(tǒng)一和協(xié)調(diào)。?在臨床試驗的啟動時間、進(jìn)度、任務(wù)的分配、藥品和文件的發(fā)放和管理、試驗費用的預(yù)算、臨床試驗人員的培訓(xùn)、臨床試驗方案的實施、臨床試驗的組織管理和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）、中期協(xié)調(diào)會的安排、臨床試驗的監(jiān)查、稽查和多中心臨床試驗的統(tǒng)一和協(xié)調(diào)等進(jìn)行協(xié)商。

?監(jiān)查員參加申辦者承辦的藥品臨床試驗籌備會議，對臨床試驗的方案設(shè)計和臨床試驗實施的質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）的體系有較清晰的了解。

?最終臨床試驗組長單位對會議議程逐項確認(rèn)和總結(jié)，由申辦者形成《會議紀(jì)要》發(fā)送各臨床試驗參加單位。

第十一條：申辦者倡議成立多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會。

?在臨床試驗籌備會上由申辦者倡議成立多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會，促進(jìn)研究者、申辦者和國家、省、自治區(qū)、直轄市藥監(jiān)部門的溝通。

?在多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會的基礎(chǔ)上，研究者委派協(xié)調(diào)研究者和次級研究人員。?多中心試驗協(xié)調(diào)委員會成立后，向研究者提供關(guān)于理解試驗方案、遵循評價臨床和實驗室發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及填寫CRF的指導(dǎo)性說明。

?多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。第十二條：倫理委員會的成立與審核程序。?臨床試驗組長（含各研究中心）單位成立和組織倫理委員會，并行使其相關(guān)職責(zé)，其中《倫理委員會成員表》存檔備案。

?臨床試驗組長（含各研究中心）單位協(xié)助申辦者向倫理委員會呈報藥品臨床試驗方案、格式病案（研究病歷）和/或CRF及知情同意書等由倫理委員會審議批準(zhǔn)。?倫理委員會成員經(jīng)充分研究、討論，最終以表決的方式?jīng)Q定是否同意待進(jìn)行的藥品臨床試驗，并批準(zhǔn)試驗方案及其它相關(guān)臨床試驗文件。?倫理委員會最終將會議的地點、時間、參會人員、會議議程、內(nèi)容及修改意見、表決方式、結(jié)果和最終結(jié)論以會議紀(jì)要的形式備案保存o

第十三條：申辦者負(fù)責(zé)對臨床試驗用文件的修訂和審批。

?根據(jù)籌備會議的審議結(jié)果，對臨床方案、格式病案、CRF、研究者手冊等相關(guān)研究文件進(jìn)行修改，并打印成冊，交由研究組長（必要時交各研究中心）單位呈報倫理委員會審查批準(zhǔn)。第一頁

?倫理委員會審查通過后，再依據(jù)倫理委員會的審查意見進(jìn)行修改，形成供各臨床試驗中心進(jìn)行臨床試驗用的試驗方案、格式病案、CRF和知情同意書等相關(guān)文件。?重新修訂《CRF填寫指南》。

?對各科臨床試驗用文件根據(jù)臨床試驗方案要求的格式和數(shù)量進(jìn)行準(zhǔn)備，并依據(jù)臨床試驗協(xié)議按時間和數(shù)量要求送達(dá)各臨床試驗中心。

第十四條：申辦者準(zhǔn)備試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）。?各種試驗用藥品的原（藥）材料的購買和生產(chǎn)清單。

?提供試驗用藥品（含對照藥品和安慰劑）的包裝說明書（標(biāo)簽）和藥品質(zhì)檢報告。

?申辦者根據(jù)臨床試驗流程設(shè)計和隨機(jī)化方案，適當(dāng)分裝和標(biāo)記藥品，并注明“僅供臨床試驗用”字樣。

?申辦者根據(jù)臨床試驗設(shè)計要求準(zhǔn)備足量的（超過正常用量20%）和適當(dāng)包裝的試驗用藥品和對照藥品以便提供給臨床試驗。如系雙盲試驗且與試驗用藥品在劑型、顏色和用量等存在差異，則應(yīng)提供劑型和外觀、用量、色澤、味道基本一致的安慰劑以符合盲法設(shè)計要求。?如系采用盲法試驗設(shè)計，在臨床統(tǒng)計人員完成藥品隨機(jī)編碼后，在申辦者（或統(tǒng)計學(xué)設(shè)計單位）所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局人員、臨床試驗統(tǒng)計學(xué)專家和申辦者在場的情況下進(jìn)行藥品的編盲工作，其中包括隨機(jī)盲碼表（盲底）、藥品編碼、應(yīng)急信件的準(zhǔn)備、設(shè)盲試驗的揭盲程序制定等相關(guān)工作。

?申辦者制定試驗用藥品（含對照品）的運(yùn)送、儲存、發(fā)放、清點和回收的操作程序，并設(shè)計《受試者臨床用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗中藥品的分發(fā)、回收和清點表》。第十五條：試驗文件的整理。

?國家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥研究批文。?臨床試驗籌備會議的議程表和籌備會議紀(jì)要。

?經(jīng)倫理委員會批復(fù)的臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊和其它相關(guān)文件。?倫理委員會組成及聯(lián)絡(luò)表。?臨床試驗參加單位初選報告。?研究者履歷表、分工及職責(zé)。?多中心協(xié)調(diào)委員會聯(lián)絡(luò)表。

?各中心隨機(jī)化編碼表（密封代碼信封）。?藥品設(shè)盲試驗的揭盲程序。?設(shè)盲記錄及相關(guān)證明。⑴受試者臨床用藥記錄卡。

⑵臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）。⑶盲底和應(yīng)急信件。

⑷申辦者與各參研單位之間簽訂的研究協(xié)議。⑸臨床試驗用實驗室檢查正常值范圍表。

⑹試驗用藥品的質(zhì)檢報告，包裝和說明書樣稿。

第十六條：研究者、申辦者和監(jiān)查單位簽訂的臨床試驗的監(jiān)查協(xié)議。

?根據(jù)臨床試驗的設(shè)計、組織、實施、稽查、記錄、分析、報告以及研究過程中相關(guān)人員的職責(zé)、各中心承擔(dān)的任務(wù)和臨床試驗進(jìn)展、研究經(jīng)費的提供與分配等在研究者和申辦者簽訂臨床試驗協(xié)議。

?申辦者若將臨床試驗部分職責(zé)交由CRO承擔(dān)，申辦者和CRO組織就臨床試驗中的職責(zé)、分工和時間等簽訂協(xié)議。第三部分啟動臨床試驗

第十七條：申辦者確保臨床試驗用相關(guān)藥品、文件、費用和相關(guān)用品及時到位，并保留其運(yùn)送、傳遞和交接的記錄。

?將臨床試驗用文件依據(jù)研究協(xié)議按時間和數(shù)量要求送達(dá)各研究參加單位，并保留各臨床試驗中心的收取清單。

?根據(jù)與各臨床試驗中心協(xié)商，將臨床試驗用藥品（含對照品和安慰劑）按數(shù)量和時間要求送達(dá)各研究中心，并保留托運(yùn)和收取清單。如系雙盲臨床試驗所有試驗藥品一次送齊，并設(shè)專人負(fù)責(zé)藥品的貯存、發(fā)放、剩余藥品及時清點、回收和記錄工作。?根據(jù)協(xié)議要求，申辦者及時將臨床試驗費用轉(zhuǎn)帳和劃撥到各研究中心的帳戶，以便臨床試驗工作及時啟動、展開。?其它約定用品。第十八條：申辦者啟動試驗前的準(zhǔn)備工作。?在臨床試驗籌備會議后，根據(jù)試驗方案和臨床試驗組織管理設(shè)計要求對臨床試驗中心進(jìn)行預(yù)拜訪，就臨床試驗啟動的時間、研究人員的培訓(xùn)、臨床試驗過程管理（文件、藥品、CRF、知情同意書和臨床試驗進(jìn)度、質(zhì)量和評價等）、人員、設(shè)備的使用和監(jiān)查內(nèi)容和頻率進(jìn)行溝通和協(xié)商。

?申辦者根據(jù)預(yù)拜訪、臨床試驗項目所涉專業(yè)知識、臨床試驗專業(yè)和組織管理設(shè)計要求制定《******臨床試驗監(jiān)查工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPs），并依據(jù)臨床試驗的相關(guān)步驟和技術(shù)要求起草和設(shè)計相關(guān)監(jiān)查文件、表格，制定該項目的監(jiān)查工作計劃，同時針對研究人員的培訓(xùn)工作起草研究者培訓(xùn)教材和CRF錄入模板即《******臨床試驗CRF填寫指南》。?申辦者與研究中心重新確認(rèn)臨床試驗啟動時間、地點、程序和其它相關(guān)安排。第十九條：研究者負(fù)責(zé)臨床試驗的組織和培訓(xùn)工作。?在各藥品臨床研究基地負(fù)責(zé)人的統(tǒng)一組織和協(xié)調(diào)下，組織相關(guān)科室開展試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）、知情同意過程和知情同意書和相關(guān)法規(guī)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，并將培訓(xùn)結(jié)果記錄在案。

?對臨床試驗用藥品管理人員進(jìn)行培訓(xùn)。

?針對各種實（試）驗檢查和檢測設(shè)備的使用方法、操作步驟、操作程序和實驗室檢查正常值范圍的判定進(jìn)行培訓(xùn)。

?針對臨床試驗中數(shù)據(jù)的采集、錄入、核對和報告要求，根據(jù)《******臨床試驗CRF填寫指南》，有針對性的迸行CRF填寫的培訓(xùn)。

?對不良事件的處理、報告和記錄進(jìn)行培訓(xùn)，以確保受試者的權(quán)益、安全和健康得到保護(hù)和保障。

?模擬首批受試者。

第二十條：申辦者就藥品臨床試驗中研究中心的遴選、臨床試驗文件的準(zhǔn)備和修訂、臨床試驗藥品的準(zhǔn)備、臨床試驗籌備會議召開和會議紀(jì)要、IRB/IEC審批臨床試驗文件、臨床試驗協(xié)議和分工、臨床試驗啟動時間、臨床試驗組長單位的主要研究者姓名，參加研究中心及其研究者名單和知情同意書的樣本等向國家、申辦者和各研究中心所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、IRB/IEC報告（備案）。

第二十一條：研究者、申辦者與監(jiān)查員需保存試驗文件。第四部分臨床試驗過程

第二十二條：知情同意和知情同意書的簽訂。?在臨床試驗篩選受試者前，應(yīng)由研究者或協(xié)調(diào)研究者依《知情同意與知情同意書簽訂的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）》取得受試者的知情同意書。

?知情同意過程應(yīng)完善，除簽訂知情同意書外，尚應(yīng)包括信息告知，信息理解、知情同意和簽訂書面文件四個方面。

?知情同意書的簽訂應(yīng)在研究者、受試者和受試者見證人均在場的情況下進(jìn)行，尤其是在特殊（緊急）情況下，見證人或法定監(jiān)護(hù)人更應(yīng)在場。

?在臨床試驗過程中如遇有試驗方案和或研究者手冊需要修改等有需受試者了解和知曉的情況，需重新取得受試者的知情同意書。

?受試者在知情同意書簽訂完畢后應(yīng)取得一份與研究者保存內(nèi)容完全相同的知情同意書或其復(fù)印件。

第二十三條：研究者依方案設(shè)計與法規(guī)要求進(jìn)行受試者的篩選和入選。?根據(jù)臨床試驗方案與法規(guī)的要求嚴(yán)格篩選受試者，對符合試驗入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)行編碼，并建立《受試者篩選登記表》、《受試者身份鑒別代碼表》和《受試者入選登記（注冊）表》（保密）。?受試者一旦入選試驗觀察，應(yīng)嚴(yán)密跟蹤觀察受試者的用藥過程和反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與入選/剔除標(biāo)準(zhǔn)相違背的受試者應(yīng)立即中止試驗觀察。?建立入選統(tǒng)計表，保證臨床試驗順序與隨機(jī)進(jìn)度表一致，即確保入組受試者是依據(jù)時間順序安排的合格受試者。?《受試者篩選登記表》、《受試者入選（注冊）表》、《受試看身份鑒別代碼表》和《知情同意書》一道作為保密文件由研究者妥善保存。第二十四條：嚴(yán)格依照試驗方案設(shè)計和相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行試驗藥品的管理和計量，提高受試者的用藥依從性。

?根據(jù)臨床試驗進(jìn)度申辦者應(yīng)（或分批）提供足量的試驗用藥品（含對照品和安慰劑），并提供相應(yīng)藥品的質(zhì)檢報告。

?如系盲法試驗設(shè)計，則臨床試驗藥品（含對照品和安慰劑）應(yīng)在盲法臨床試驗設(shè)計后一次性提供研究者（含應(yīng)急信件）。

?藥品管理員將依據(jù)臨床療程和隨訪時間窗適當(dāng)分裝的藥品依臨床試驗流程圖分發(fā)給合格的受試者，并對試驗用藥品和《受試者臨床用藥記錄卡》進(jìn)行清點、回收和記錄。

?藥品管理人員定期對臨床試驗藥品進(jìn)行清點、核對，要求在品種、數(shù)量和劑型等方面相一致，如出現(xiàn)任何不一致的事件（錯碼、丟失、缺失藥品等）應(yīng)立即向研究者和申辦者報告，并做好相應(yīng)的記錄。

?試驗藥品的貯藏和保存應(yīng)符合相應(yīng)的存放條件，貯存地點應(yīng)具備必要的設(shè)備和環(huán)境（如采光、溫度、濕度、櫥柜、標(biāo)識和冰箱等）。?隨機(jī)流水號（藥品隨機(jī)化編碼（盲底））應(yīng)保存在藥品臨床試驗組長單位和申辦者（申辦者所在地食品藥品監(jiān)督管理局），非研究結(jié)束或終止不得開啟。?應(yīng)急信件是隨臨床試驗藥品下發(fā)的一種在盲法試驗設(shè)計時，一旦受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件/受試者生命受到威脅需搶救時由研究者開啟的密封信件，此信件應(yīng)由研究者妥善保存，取用方便，非緊急情況下不得隨意拆開，一旦開啟，該受試者即視為脫落。

?建立藥品的包裝、編碼、傳送、接收和再傳送管理系統(tǒng)，保持藥品的種類、數(shù)量和劑型上的一致。

?藥品在貯存過程中應(yīng)定期檢查其效期，如藥品已接近效期應(yīng)委托藥檢部門進(jìn)行藥檢，如仍能維持一定時間的效期，則應(yīng)注明新的有效期。如效期己近，應(yīng)給予及時更換，并對其進(jìn)行記錄。

第二十五條：按臨床試驗流程圖進(jìn)行臨床試驗，包括各項檢查，逐日或按隨訪時間窗進(jìn)行隨訪，實施理化檢查和必要的特殊檢查等，并將所有發(fā)現(xiàn)及時錄入CRF中。

?嚴(yán)格遵循試驗方案進(jìn)行病例采集、篩選，并據(jù)此施加干預(yù)因素，對于合格的受試者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，研究者應(yīng)在24-48小時內(nèi)將臨床試驗數(shù)據(jù)采集、錄入格式病案和CRF，各種臨床試驗數(shù)據(jù)的采集、錄入、報告和轉(zhuǎn)抄，均應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗方案和各種試驗數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs），且應(yīng)做到及時、準(zhǔn)確、完整、真實和一致。?臨床試驗用藥品的發(fā)放、回收、清點應(yīng)有專人管理，并填寫《臨床試驗用藥品發(fā)放、回收、清點記錄表》和《患者服藥記錄卡》，臨床試驗用藥品使用記錄表應(yīng)和《患者服藥記錄卡》一并回收，并監(jiān)控受試者對試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）的依從性。?對不良事件應(yīng)予以如實、及時處理和記錄，并進(jìn)行跟蹤，并查找原因，保障受試者的健康、安全和權(quán)益。對于嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在24小時內(nèi)報告申辦者、各臨床試驗參加單位、倫理委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理局，并對受試者進(jìn)行妥善處理。

?對于CRF的填寫應(yīng)做到項目齊全、字跡工整、填寫及時、翻譯轉(zhuǎn)抄準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)可靠、修正數(shù)據(jù)有說明和不得出現(xiàn)無源數(shù)據(jù)和虛假數(shù)據(jù)。

?對于數(shù)據(jù)記錄失真的情況應(yīng)以問題表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及時更正，且在更正處注明理由、更正人和日期，并確保更正軌跡清晰可辨。

?對于受訪者的失訪、違背試驗方案入組和破壞隨機(jī)化等應(yīng)及時進(jìn)行更正、注明，必要時，應(yīng)中止該中心試驗研究資格。

?對于受試者在試驗過程中變更治療、中止治療、間發(fā)疾病、合并用藥及檢查遺漏等均應(yīng)做出說明。

?對于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小時內(nèi)進(jìn)行自查，研究負(fù)責(zé)人核查，監(jiān)查員監(jiān)查并以問題表提出質(zhì)疑，并要求研究者更正和說明后注明理由，待項目齊全、填寫規(guī)范、數(shù)據(jù)可靠和字跡工整可讀后，監(jiān)查員和研究負(fù)責(zé)人雙雙簽字、注明日期，分批遞交數(shù)據(jù)管理員。

第二十六條：數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)庫的建立。

?數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)問題（數(shù)據(jù)缺失、漏項和數(shù)據(jù)錯誤等）以問題表的形式返還監(jiān)查員，由監(jiān)查員將問題反饋給研究者，進(jìn)行核對和注明，然后由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員分批輸入數(shù)據(jù)庫中。

?統(tǒng)計學(xué)專家和（或）數(shù)據(jù)管理員依據(jù)臨床試驗設(shè)計和CRF數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行試運(yùn)行，同時制定統(tǒng)計分析計劃書。

?病例報告表在按要求完成錄入和核查后，可按編碼的順序歸檔保存，并填寫檢索目錄，以備查考。

?電子數(shù)據(jù)文件包括數(shù)據(jù)庫、檢查程序、分析程序、編碼本和說明文件等應(yīng)分類保存，并備有多個備份保存于不同的磁盤或記錄介質(zhì)上，防止破壞和丟失。

第二十七條：研究者依試驗方案設(shè)計進(jìn)行藥品（含對照品、安慰劑）的有效性和安全性評定。第二十八條：倫理委員會實時監(jiān)控臨床試驗有可能給受試者健康、安全和權(quán)益造成的損害。第二十九條：研究者負(fù)責(zé)受試者的安全、健康和權(quán)益。

?臨床試驗過程應(yīng)嚴(yán)格遵循試驗方案和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，從臨床試驗的合格的受試對象、施加因素的選擇和控制及臨床試驗效應(yīng)指標(biāo)的觀察和判定三個主要環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的管理和質(zhì)量控制，提高試驗方案的依從性。

?知情同意過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和《赫爾辛基宣言》，使知情同意過程符合法定程序，以保障受試者的權(quán)益、安全和健康。?臨床試驗過程中出現(xiàn)不良事件，應(yīng)及時予以記錄和處理，并評價其與臨床試驗藥品的相關(guān)性，觀察醫(yī)師簽名并注明日期。

?對于嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在24小時內(nèi)通知申辦者，并填寫《嚴(yán)重不良事件報告表》，書面向國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司和申辦者所在地省市藥監(jiān)部門報告，同時通知各臨床試驗參加單位。

?發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，觀察醫(yī)師應(yīng)視病情決定是否中止臨床試驗，承擔(dān)臨床試驗的單位必須立即采取措施處理和保護(hù)受試者的安全，并追蹤其原因，直到妥善解決和或病情穩(wěn)定，若屬物理化學(xué)檢驗和檢測指標(biāo)明顯（超過正常值上限20%）異常且有臨床意義時，應(yīng)追蹤至正常，并做好相應(yīng)記錄。

?如系雙盲試驗，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即打開應(yīng)急信件，確認(rèn)應(yīng)用藥品的類型、總劑量和暴露時間等，并確定與不良事件之間的邏輯關(guān)系，積極有效的給予處理，并對其處理經(jīng)過做好記錄，并填寫脫落病例原因分析表，積極跟蹤至臨床康復(fù)或檢測指標(biāo)正常。?在臨床試驗過程中，應(yīng)密切觀察受試者生命體征及心、肝、腎功能的變化。?隨訪和跟蹤處理方式可采用選擇住院、門診觀察、電話隨訪等形式。第三十條：申辦者委派監(jiān)查員進(jìn)行臨床試驗監(jiān)查工作。第三十一條：申辦者委派稽查員對臨床試驗進(jìn)行稽查。?申辦者委派品質(zhì)保證部——稽查員對臨床試驗進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，稽查員是獨立于臨床試驗/體系的人員，不直接涉及和參與藥品臨床試驗。

?稽查工作的重點是研究者試驗方案的依從性和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系。?稽查工作分為隨機(jī)稽查和尋因稽查兩種。

第三十二條：國家、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管部門對藥品臨床試驗單位、申辦者或CRO組織所在地進(jìn)行稽查和視察。

?政府藥品監(jiān)督管理部門執(zhí)行的視察和稽查是批準(zhǔn)新藥上市申請的一個重要組成部分，以確保呈報的藥品臨床試驗數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性。

?政府藥品監(jiān)督管理部門的視察和稽查一般分為有因稽查和常規(guī)稽查。?視察和稽查人員一般由政府藥品監(jiān)督管理部門的官員、該學(xué)術(shù)或?qū)I(yè)的專家和臨床試驗專家等組成。

?視察和稽查前應(yīng)制定詳細(xì)的計劃包括時間、目的、內(nèi)容、方法和評價方法等。?視察和稽查結(jié)束后應(yīng)出具視察和稽查報告，同時將視察和稽查結(jié)果通報各研究中心和監(jiān)查單位，要求其進(jìn)行討論、核實和更正，并限期答復(fù)。

?視察和稽查報告中尚包括需要跟蹤和重新核實的內(nèi)容和時間，以提起研究者和監(jiān)查員的重視。

第三十三條：臨床試驗的中止/暫停。

?如研究者因任何原因需中止/暫停一項臨床試驗，研究者應(yīng)當(dāng)通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通知申辦者和IRB/IEC，并向申辦者和IRB/IEC提供中止/暫停試驗的詳細(xì)理由。?如申辦者終止或暫停一項臨床試驗，研究者應(yīng)當(dāng)立即通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暫停的詳細(xì)理由。

?如果IRB/IEC終止或暫停一項試驗的批準(zhǔn)/贊成意見，研究者應(yīng)立即通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通報申辦者，并提供終止或暫停的詳細(xì)書面理出。第三十四條：對試驗方案的依從性。

?研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按申辦者和研究者共同制定的國家食品藥品監(jiān)督管理局同意的，并得到IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成的試驗方案實施臨床試驗，研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)當(dāng)在方案上或另立的合同上簽字，確認(rèn)同意方案。

?研究者在沒有取得申辦者同意或事先得到IRB/IEC對一個方案修改的審評與書面批準(zhǔn)/贊成時，不應(yīng)當(dāng)偏離或改變方案，除非必須消除試驗對受試對象的直接危險或這些改變只涉及試驗的供應(yīng)或管理方面（如更換監(jiān)查員，改變聯(lián)系電話號碼）。

?研究者或研究者指定的研究協(xié)調(diào)員，應(yīng)當(dāng)記錄和解釋與己批準(zhǔn)方案的任何偏離。?為了消除對試驗受試對象的直接危險，研究者可以沒有IRB/IEC的預(yù)先批準(zhǔn)/贊成意見偏離或改變方案，所實施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改應(yīng)盡可能快的提交給:

IRB/IEC審評得到批準(zhǔn)/贊成。申辦者征得同意，如果需要。(報告國家食品藥品監(jiān)督管理局。（第三十五條：研究進(jìn)展報告和安全性報告。?研究者應(yīng)當(dāng)每年一次，或應(yīng)IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局提交書面的試驗情況摘要，同時向省、自治區(qū)、直轄市食品藥監(jiān)督管理局提交臨床試驗進(jìn)展報告。?研究者應(yīng)當(dāng)迅速向申辦者、IRB/IEC和向研究提供關(guān)于明顯影響臨床試驗實施和/或增加對象風(fēng)險的任何改變的書面報告。

?研究者或申辦者因為任何理由過早的中止或暫停一項試驗應(yīng)立即報告研究機(jī)構(gòu)、研究者、申辦者、IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局。?如臨床試驗設(shè)計為中期分析設(shè)計，應(yīng)在試驗方案或協(xié)議中詳細(xì)說明其分析過程和必要的盲態(tài)保持措施，并向申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局報告其設(shè)計、過程、結(jié)論和結(jié)果。?研究者對于SAE和未預(yù)期的藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)報告申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局。

?對于所報告的死亡事件，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和IRB/IEC提供所需的全部資料或附加資料（解剖學(xué)、病理學(xué)報告或最終醫(yī)學(xué)報告）。

第三十六條：臨床試驗原始文件的記錄、監(jiān)查和保存。a.臨床試驗原始文件（源文件/源數(shù)據(jù)）的記錄和保存。?研究者在填寫原始記錄（文件）的同時填寫病例報告表，且應(yīng)保持其記錄與報告的一致性。?研究者在記錄原始文件時應(yīng)注意與藥品臨床試驗有關(guān)的關(guān)鍵特征的記錄與描述，以保證在臨床試驗數(shù)據(jù)溯源性和評估時的重現(xiàn)性。

?研究者在記錄原始文件時可使用受試者姓名等與受試者特征有關(guān)的信息與數(shù)據(jù)，但應(yīng)保證在研究報告或任何醫(yī)學(xué)論文均不透露受試者身份或其它相關(guān)關(guān)鍵特征。

?原始文件應(yīng)同CRF、受試者篩選表和入選（注冊）表等一同由研究者保存至臨床試驗結(jié)束后5年。

b.原始文件的監(jiān)查。

?在臨床試驗監(jiān)查訪問的準(zhǔn)備工作中，利用電話詢問受試者的入選登記和研究進(jìn)展情況，并依據(jù)臨床試驗流程等制定監(jiān)查工作日程，并由協(xié)調(diào)研究者準(zhǔn)備監(jiān)查需各種表格、文件（含原始文件）和相關(guān)臨床試驗用品。

?臨床試驗原始文件包括實驗室報告、受試者病案、知情同意書、受試者篩選和入選登記、儀器說明書、X光（CT、MRI）記錄、藥效學(xué)或藥代動力學(xué)記錄、錄像和/或照片等。?在對任何受試者原始記錄進(jìn)行監(jiān)查前，必須檢查每一個受試者知情同意書，確認(rèn)其己簽字允許使用其相關(guān)醫(yī)療記錄。

?監(jiān)查過程中應(yīng)核實病例報告表中療效性、安全性以及其它內(nèi)容的相關(guān)原始記錄的關(guān)鍵因素，需要核實重要數(shù)據(jù)包括受試者編號、隨機(jī)號、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、訪視數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)、實驗室數(shù)據(jù)、同期治療數(shù)據(jù)、研究藥品記錄和藥品安全性和療效性參數(shù)等。

?對于原始文件的審核和監(jiān)查過程中的發(fā)現(xiàn)，以問題表（Query form）的形式向研究者提出質(zhì)詢，提醒研究者核實并做出說明，對于影響數(shù)據(jù)質(zhì)量和重大違反試驗方案和法規(guī)文件者給予提示和說明，及時給予更正和補(bǔ)充，并避免再次發(fā)生。?監(jiān)查員對原始文件的監(jiān)查和核實應(yīng)保存完整的記錄。第三十七條:應(yīng)急信件的保管、拆啟和監(jiān)查。

?研究者在臨床試驗過程中應(yīng)妥善保管應(yīng)急信件，確保應(yīng)急信件在數(shù)量上與研究藥品相一致，既做到取用方便，又要確保其完整性和保密性。

?在研究地的訪問過程中監(jiān)查員必須定期檢查應(yīng)急信件，以確保除在緊急情況外沒有破盲，對于任何非盲事件，應(yīng)及時、準(zhǔn)確加以記錄并向申辦者報告，其緊急情況如下： ▲嚴(yán)重不良事件。

▲不可預(yù)知的不良反應(yīng)?！t(yī)療緊急情況需搶救者?！既恍缘姆敲?。

?在臨床試驗結(jié)束時主要研究者（或監(jiān)查員）必須確保應(yīng)急信件完好的由研究者轉(zhuǎn)交給申辦者。

第三十八條：臨床試驗中的不正當(dāng)行為。

?對于研究機(jī)構(gòu)嚴(yán)重違背試驗方案、違背申辦者SOPs、GCP等法規(guī)要求的行為，監(jiān)查員應(yīng)技巧性的提醒研究者，并對其有可能給臨床試驗造成的影響給予解釋和說明，避免此類行為再度發(fā)生。而對嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重違背試驗方案和GCP法規(guī)事件應(yīng)限期補(bǔ)報和修正。?在臨床試驗的監(jiān)查過程中應(yīng)對順應(yīng)性差和受人質(zhì)疑的欺詐行為等不正當(dāng)行為進(jìn)行監(jiān)查，它是確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實性和完整性的重要環(huán)節(jié)，臨床試驗中的不正當(dāng)行為主要以下原因: ①臨床試驗藥品質(zhì)量、數(shù)量和種類等出現(xiàn)問題的。②倫理委員會未履行職責(zé)的。

③反復(fù)隱瞞或未按規(guī)定時限報告嚴(yán)重不良事件。④不能有效保證受試者安全、權(quán)益和健康的。

⑤不能如期征召任何研究受試者或征召數(shù)目不足以開展RCT研究工作。⑥經(jīng)常對研究現(xiàn)場準(zhǔn)備不足，尤其是源數(shù)據(jù)和文件。⑦過分違背、偏離試驗方案導(dǎo)致低質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)。⑧經(jīng)常的低質(zhì)量的病例報告。

⑨未能及時在病例報告表上登記所有數(shù)據(jù)并遞交給監(jiān)查員進(jìn)行監(jiān)查。⑩未能及時、如實申報臨床試驗進(jìn)展的。

? 已有證據(jù)證明藥品臨床試驗無效的，但仍進(jìn)行臨床試驗者。

?對于以上行為，根據(jù)ICH、GCP指南要求，應(yīng)立即將事件報告申辦者，申辦者依據(jù)相關(guān)法規(guī)精神給予研究終止或暫停臨床試驗，并由申辦者通知各研究中心、國家食品藥品監(jiān)督管理局和倫理委員會

第三十九條：臨床試驗過程中文件的保管和整理。

?研究者取閱/歸還臨床試驗文件應(yīng)有相關(guān)記錄，并將其與臨床試驗文件一同上鎖保管。?研究者定期檢查臨床試驗文件的使用和管理情況，對于缺失/損壞文件應(yīng)立即追查原因，對于已丟失或缺損文件應(yīng)立即以復(fù)印件的形式進(jìn)行補(bǔ)充，并保留相關(guān)記錄。?臨床試驗過程保留和歸檔文件目錄如下：

①更新的臨床試驗方案、格式病案、及CRF（如有）。②更新的研究者手冊和知情同意書（如有）。③更新的實驗室檢查項目正常值范圍表（如有）。④更新的實驗室合格證明（如有）。

⑤向申辦者、各參研醫(yī)院、國家食品藥品監(jiān)督管理局通告的《嚴(yán)重不良事件報告表》。⑥受試者填寫的《知情同意書》。

⑦臨床試驗用藥品的使用、清點和回收記錄及受試者用藥記錄卡。⑧已完成的完整的格式病案和CRF。⑨緊急揭盲的記錄和原因說明。⑩臨床試驗過程中監(jiān)查員監(jiān)查報告

?監(jiān)查員定期查閱和更新保存于申辦者和研究者處的臨床試驗文檔，并對缺失/損壞/補(bǔ)充情況做出相應(yīng)的記錄。第五部分中期協(xié)調(diào)會議

第四十條：中期協(xié)調(diào)會議前的準(zhǔn)備工作。

?申辦者在對前一階段臨床試驗監(jiān)查和稽查過程中發(fā)現(xiàn)的問題向大會提交監(jiān)查和稽查階段報告。

?研究者就試驗方案實施和操作過程中的問題向多中心臨床試驗協(xié)調(diào)委員會提出建議和意見。

?統(tǒng)計學(xué)設(shè)計專家就數(shù)據(jù)庫建立與試運(yùn)行過程中存在的問題以及統(tǒng)計分析計劃書的制定過程向與會專家做出說明。

?如需中期分析者統(tǒng)計分析工作者應(yīng)向大會提供中期分析報告，并對試驗盲態(tài)保持工作做出評估。?申辦者最終就包括會議時間、地點、參加人員和會議議題的會議程序寄往各臨床試驗參加單位。

第四十一條：會議的召開。

?首先聽取各臨床試驗中心匯報前期工作及工作中存在的問題。

?臨床試驗組長單位負(fù)責(zé)人依大會議題逐條逐項與與會專家和項目主管進(jìn)行討論，并將討論結(jié)果記錄在案，最終根據(jù)討論結(jié)果一一確認(rèn)，并在會后以中期協(xié)調(diào)會紀(jì)要的形式送達(dá)各臨床試驗中心。

?臨床試驗組長單位負(fù)責(zé)人根據(jù)各單位的工作實際情況和目前存在的問題提出下一階段的工作要求和解決方法。

?根據(jù)臨床試驗進(jìn)程要求對統(tǒng)計分析計劃書和臨床試驗總結(jié)報告框架進(jìn)行討論，并根據(jù)討論結(jié)果提出修正意見。

?會后申辦者和統(tǒng)計學(xué)專家分別對臨床試驗總結(jié)報告框架和統(tǒng)計學(xué)分析計劃書進(jìn)行修訂。第四十二條：申辦者起草中期協(xié)調(diào)會議紀(jì)要，并將此及時送達(dá)各研究中心、IRB/IEC、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局。

第四十三條：監(jiān)查員起草中期協(xié)調(diào)會議監(jiān)查報告。第六部分結(jié)束臨床試驗

第四十四條：申辦者結(jié)束臨床試驗的監(jiān)查和稽查。

?將各臨床試驗中心最終參研人員、年齡、學(xué)歷、職務(wù)、職稱、專業(yè)特長、參加GCP培訓(xùn)情況和聯(lián)系方法及中途變更情況匯總成表，備案保存。

?各臨床試驗中心將所在單位涉及實驗室檢查和檢測項目的名稱、設(shè)備名稱、品牌產(chǎn)地、監(jiān)測單位及正常值范圍（注明單位）及中途變更情況匯總成表備案保存。

?臨床試驗中心將所涉及臨床試驗項目的科室治療急救設(shè)備名稱、性能、產(chǎn)地、出廠日期、工作狀況、檢測日期、合格證書和發(fā)放單位等情況匯總成表備案保存。?倫理委員會的成立、人員構(gòu)成、職責(zé)和IEC批準(zhǔn)臨床試驗文件記錄。?受試者在進(jìn)入臨床試驗前均已簽署知情同意書（緊急情況除外）。

?研究者篩選受試者、入選/排除病例、脫落病例、治療用藥、合并用藥記錄和報告與方案是否一致。

?臨床試驗方案的設(shè)計、修正、審批和實施、數(shù)據(jù)的錄入和報告，尤其是隨機(jī)化與盲法設(shè)計程序的設(shè)計、實施是否符合法規(guī)和試驗方案的要求。

?各種數(shù)據(jù)的采集、錄入和報告與原始試驗和原始記錄是否一致，CRF數(shù)據(jù)采集、錄入和報告是否及時、準(zhǔn)確和完整，尤其是不良事件和受試者用藥記錄和報告。

?在臨床試驗過程中，藥品是否設(shè)專人和專用設(shè)備管理，藥品是否依要求進(jìn)行回收、清點和記錄。受試者的用藥依從性是否符合臨床試驗設(shè)計要求。

?在臨床試驗過程中是否有重大違反試驗方案和相關(guān)法規(guī)要求的事件發(fā)生，其發(fā)生率如何? ⑴多中心研究工作中監(jiān)查員工作是否到位和盡職盡責(zé)。

⑵有條件的臨床試驗中心可將臨床試驗過程從普通CRF→E-CRF→E-臨床試驗，從而克服人為因素的干擾，提高臨床試驗的依從性、科學(xué)性和可信度。第四十五條：臨床試驗數(shù)據(jù)的錄入、審核、分析的報告。

?研究者對錄入CRF的數(shù)據(jù)進(jìn)行自查、發(fā)現(xiàn)問題及時更正，同時主要研究者或其委派的研究協(xié)調(diào)員對CRF中的數(shù)據(jù)與原始記錄進(jìn)行核對，確保其數(shù)據(jù)和信息錄入和報告的一致性。?監(jiān)查員對剩余的CRF進(jìn)行監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)存在疑問和自相矛盾之處，立即反饋給研究者請其核實、更正并注明理由，完善后監(jiān)查員與主要研究者雙雙共同簽字注明日期，及時送到數(shù)據(jù)管理中心，填寫CRF傳遞接受表。?數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)疑問以問題表的形式反饋給監(jiān)查員，請研究者進(jìn)行核實和注明。

?數(shù)據(jù)庫建立后，數(shù)據(jù)審核員依計算機(jī)邏輯審核程序和人工審核程序進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查，發(fā)現(xiàn)問題立即通知監(jiān)查員，以求問題和疑問得到解決。

?進(jìn)行數(shù)據(jù)盲態(tài)審核，必要時召開數(shù)據(jù)盲態(tài)審核會議，對數(shù)據(jù)進(jìn)行集中審核，并對統(tǒng)計分析計劃書進(jìn)行最終審核，然后鎖定數(shù)據(jù)，并出具盲態(tài)審核報告。

?依據(jù)臨床試驗設(shè)盲試驗的揭盲程序進(jìn)行揭盲和數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理工作，最終完成臨床試驗統(tǒng)計報告。

第四十六條：設(shè)盲試驗的揭盲程序

?在臨床試驗數(shù)據(jù)鎖定后即進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析前第一次揭盲，確定每位受試者的用藥編碼屬于A、B（或X、Y）中的哪一組，然后做數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，統(tǒng)計分析報告完成后，再進(jìn)行第二次開盲，宣布A、B（或X、Y）對應(yīng)的級別。?開盲地點：申辦者所在地（統(tǒng)計分析所在地）。參加開盲人員：申辦者或申辦者委托人、主要研究者、統(tǒng)計分析人員或組長單位臨床研究基地負(fù)責(zé)人等。?如試驗組與對照組比例不是1:1，則臨床試驗開盲僅為一次。?統(tǒng)計學(xué)設(shè)計單位出具臨床試驗設(shè)盲試驗揭盲記錄。

第四十七條：研究者對受試者的保護(hù)。

?試驗結(jié)束后對己出院受試者及時做好隨訪工作，以便及時發(fā)現(xiàn)問題及時處理。?試驗雖結(jié)束，但受試者仍需住院或門診治療者，應(yīng)給予妥善處理。?對于出現(xiàn)不良事件的受試者，尤其是嚴(yán)重不良事件的受試者應(yīng)給予跟蹤處理，并采取必要措施以保障受試者的權(quán)益、安全和健康。

第四十八條：研究者對試驗用藥品（含對照品和安慰劑）的清點、處理。

?試驗結(jié)束后，由藥品保管人員將所有藥品（含對照品和安慰劑）進(jìn)行回收、登記、清點，并與申辦者提供藥品數(shù)量進(jìn)行核對，要求數(shù)量一致。?臨床試驗結(jié)束后，藥品保管人員對藥品收條、藥品使用登記表和受試者用藥記錄卡三者進(jìn)行核對，要求數(shù)量、品種和類型相一致。

?臨床試驗結(jié)束后，在研究中心負(fù)責(zé)人和監(jiān)查員共同在場地情況下，對藥品進(jìn)行銷毀，并形成藥品銷毀記錄，或如數(shù)退回申辦者，藥品保管人員、研究中心負(fù)責(zé)人和監(jiān)查員三方共同簽字。

第四十九條：監(jiān)查員負(fù)責(zé)向研究者解釋其試驗結(jié)束后的相應(yīng)職責(zé)。

?保管好各種文件和原始記錄，以備申辦者和國家藥品監(jiān)督管理部門的稽查。?妥善安排受試者；

?與研究者討論出版安排；

第五十條：監(jiān)督與監(jiān)查關(guān)閉試驗中心。?臨床試驗結(jié)束后，與研究中心負(fù)責(zé)人一道對受試者入選人數(shù)與完整的格式病案、CRF相對照，使其在數(shù)量上保持一致。

?檢查倫理委員會批準(zhǔn)臨床試驗文件和已簽署的知情問意書。

?與臨床試驗中心負(fù)責(zé)人一道核對試驗藥品、文件和其它相關(guān)物品。?核對應(yīng)急信件數(shù)目與有無拆閱痕。

?核對相關(guān)原始試驗文件和原始數(shù)據(jù)是否與試驗記錄相一致。?妥善安排受試者。

?檢查基地試驗文件的保存與管理。

?以書面的形式向申辦者、所在地藥監(jiān)部門、IRB/IEC宣布關(guān)閉臨床試驗中心。第五十一條：臨床試驗總結(jié)報告的撰寫。?在統(tǒng)計分析報告完成后，研究者在統(tǒng)計學(xué)設(shè)計與分析人員協(xié)助下完成（******藥治療******臨床試驗總結(jié)報告），并由各研究中心完成（******藥治療******臨床試驗小結(jié)）。

?臨床試驗組長單位和各研究中心負(fù)責(zé)向申辦者提供若干份加蓋研究中心公章的（*******藥治療******臨床試驗總結(jié)報告）和（******藥治療******臨床試驗小結(jié)）。

?申辦者完成每期臨床試驗后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗總結(jié)和統(tǒng)計分析報告。

?研究者/研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)向IRB/IEC提供臨床試驗結(jié)果和結(jié)論的摘要，申辦者負(fù)責(zé)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提供所需的全部申報資料。

第五十二條：研究者對試驗文件和原始記錄進(jìn)行歸檔。

?研究者在臨床試驗結(jié)束時對臨床試驗文件和原始記錄進(jìn)行整理、歸檔保存。?研究者保存文件目錄:

①臨床試驗方案、完整的格式病案和CRF。②受試者與研究者簽訂的知情同意書。③受試者的嚴(yán)重不良事件報告。

④試驗用藥登記表和受試者臨床用藥記錄卡。⑤試驗用藥品回收、清點和銷毀記錄。⑥完整的受試者身份鑒別代碼表。⑦臨床試驗隨機(jī)表和一級、二級盲底。⑧密封代碼和應(yīng)急信件。

⑨問題表和數(shù)據(jù)澄清（說明）表。⑩盲態(tài)審核報告。

? 臨床試驗的監(jiān)查報告。

?監(jiān)查員監(jiān)查研究者研究文件和原始記錄的歸檔情況，確保臨床試驗文件數(shù)量、種類齊全，無缺損、丟失和內(nèi)容完整無誤，并回收未用的CRF

?對各種臨床試驗文件歸檔后上鎖，并保存至臨床試驗結(jié)束后五年。第五十三條：確保申辦者按協(xié)議支付全部試驗經(jīng)費。

第五十四條：以書面的形式向國家食品藥品監(jiān)督管理局、研究中心所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、IRB/IEC和申辦者報告臨床試驗結(jié)束，內(nèi)容主要包括： ?研究中心的名稱、中心隨機(jī)號、數(shù)量、承擔(dān)任務(wù)數(shù)。

?研究起止日期，含關(guān)鍵事件的日期（設(shè)盲、啟動試驗、中期協(xié)調(diào)會議、數(shù)據(jù)庫的建立、數(shù)據(jù)鎖定、統(tǒng)計分析和臨床總結(jié)報告等）。

?臨床試驗的樣本量，各中心篩選和入選受試者情況，脫落病例情況和不良事件發(fā)生情況。?臨床試驗用藥品的計量與管理。?臨床試驗期間重大違規(guī)事件及處理。

?臨床試驗者和研究用儀器、設(shè)備的變更情況。

?受試者的權(quán)益、安全和健康的保障措施和執(zhí)行情況。?各種臨床試驗文件的歸檔和保管。

第三篇：新藥Ⅰ期臨床試驗申報資料的內(nèi)容及格式要求

新藥Ⅰ期臨床試驗申報資料的內(nèi)容及格式要求

1995年11月美國FDA發(fā)布 2009年6月藥審中心組織翻譯

諾華制藥有限公司翻譯

北核協(xié)會審核 藥審中心最終核準(zhǔn)

I.引言.........................................................................................................................1

II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范............................................................................................2

III.現(xiàn)行新藥臨床申請法規(guī)的解釋...........................................................................2

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:................................2

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]:.................................................................2

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：....................2

D.研究者手冊 [21 CFR 312.23（a）（5）]:...................................................2

E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]:...............................................................2

F.化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]:................................3

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：................................6

H.研究藥物既往在人體中使用的經(jīng)驗 [21 CFR 312.23（a）（9）]：........9

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：.......10

目 錄

本指導(dǎo)原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品）開始用于人體研究時，所需要提供的數(shù)據(jù)和在21 CFR 312.22和312.23中需要報告的 數(shù)據(jù)1?，F(xiàn)有法規(guī)對IND申報資料中要求提交的各數(shù)據(jù)數(shù)量和程度給予了很大的靈活性，本指導(dǎo)原則同時適用于商業(yè)和個體研究者申請IND。因為已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品和其它生物制劑之間存在生產(chǎn)和毒 理學(xué)差異，因此本指導(dǎo)原則僅適用于藥物以及已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品。對于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn)品，應(yīng)聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以獲得指導(dǎo)。需要澄清的最重要兩點是：1）明確愿意接收毒理學(xué)檢查結(jié)果的匯總總結(jié)報告，其 根據(jù)對已完成動物研究，但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報告草案而撰寫，旨在對人體研究提供初 步支持；2）適合1期臨床試驗研究用樣品的生產(chǎn)質(zhì)控數(shù)據(jù)。對于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn) 品，應(yīng)查詢其它FDA指導(dǎo)原則。另外，還可聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以得到指導(dǎo)。其中大部分取決于所處于的研究階段和需要進(jìn)行的特殊人體試驗。但是這種靈活性程度 在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，F(xiàn)DA認(rèn)為將申報資料的要求加以分類，在滿 足向FDA提供評估擬進(jìn)行Ⅰ期研究所需要的安全性數(shù)據(jù)的同時，增加透明度、減少模糊 性和不一致性、減少遞交資料的數(shù)量，將有助于加速新藥批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗的時間。如 果遵照本指導(dǎo)原則，那么IND的1期臨床研究遞交的資料通常應(yīng)以不超過兩至三英寸、三 英寸的帶3個環(huán)的活頁夾（“文件夾”）進(jìn)行裝訂。隨著近期FDA成功實現(xiàn)《1992年處方藥付費法》（PDUFA）審評行動的目標(biāo)，使得 從遞交上市注冊申請至批準(zhǔn)上市的平均時間和中位時間均顯著縮短。FDA已將注意力轉(zhuǎn) 移至如何提高藥品開發(fā)過程中其它部分的效率，同時保證這種效率的提高不得以犧牲美 國人所期望獲得的、具備長期安全性和有效性藥品的標(biāo)準(zhǔn)為代價。其中有一個IND法規(guī) 特別值得關(guān)注，即關(guān)于在人體中開始進(jìn)行藥物試驗的法規(guī)（即Ⅰ期試驗），自McMahon 行動會議以來，對此課題已經(jīng)進(jìn)行了兩年多的積極討論，并且吸納了各方不同層次的意 見。

新藥Ⅰ期臨床試驗申報資料的內(nèi)容及格式要求

I.引言 在整篇指導(dǎo)原則中，“藥物”一詞的含義還包括了已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品。

1II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范

按照現(xiàn)行法規(guī)，對于之前未曾得到美國上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品，如果希望在美國國內(nèi)進(jìn)行 任何應(yīng)用，應(yīng)首先需要向FDA遞交IND。在21 CFR 312.22和312.23的現(xiàn)行法規(guī)中，包括 了IND遞交申請的一般原則，以及IND內(nèi)容和格式的一般要求。

III.現(xiàn)行新藥臨床申請法規(guī)的解釋

本法規(guī)要求IND的1期臨床研究申報資料中應(yīng)包括下面列舉的各小節(jié)內(nèi)容，必要時，在各小節(jié)標(biāo)題下面還提供了相應(yīng)解釋。

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:

無解釋。

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]: 無解釋。

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：

法規(guī)重復(fù)說明了本小節(jié)的內(nèi)容需要簡潔。通常，兩至三頁足以滿足要求。此處要求 針對藥物的開發(fā)前景提供研發(fā)方案，從而能夠幫助FDA預(yù)知申請者的需要。通常，申請 者進(jìn)行第一項人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動力學(xué)和可能的藥效學(xué)特 征，然后根據(jù)上述研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案。在這種狀況下，申請者在本小節(jié)中 應(yīng)對此劑型簡單說明，而不需要制定和撰寫詳細(xì)的研發(fā)方案，因為隨著對產(chǎn)品的進(jìn)一步 的開發(fā)，研發(fā)方案極有可能進(jìn)行大幅度的更改。D.研究者手冊 [21 CFR 312.23（a）（5）]: 在國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議（ICH）的支持下，已制定了一份關(guān)于研究者手冊的一般 性指導(dǎo)原則，不久將發(fā)表在聯(lián)邦文檔中（藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范：研究者手冊指導(dǎo)

原則）。申請者應(yīng)參考該文件以獲得關(guān)于研究者手冊中的更多建議。E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]: 本法規(guī)要求遞交關(guān)于進(jìn)行各個臨床試驗方案的復(fù)印件一份。申請者應(yīng)注意1987版中 的法規(guī)內(nèi)容發(fā)生了更改，具體而言，其允許1期臨床研究方案不如2期或3期臨床研究方 案那么詳細(xì)，從而具有更多的靈活性。該更改的原因是因為已經(jīng)認(rèn)識到這些方案為早期 獲得經(jīng)驗過程的一部分，其應(yīng)當(dāng)能夠按照所得到的信息不斷進(jìn)行修正，該開發(fā)階段的主 要關(guān)注問題是如何安全地開展這1期臨床試驗。本法規(guī)規(guī)定1期臨床方案中的主要內(nèi)容 應(yīng)提供研究大綱：估計入選受試者數(shù)量；介紹安全性排除標(biāo)準(zhǔn)；介紹用藥方案，包括給 藥周期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應(yīng)詳細(xì)說明對受試者安全至關(guān)重要的 研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監(jiān)測；2）中止研究的毒性判定原則或劑 量調(diào)整原則。另外，本法規(guī)規(guī)定，如果1期臨床研究實驗設(shè)計的修正對關(guān)鍵安全性評估 結(jié)果沒有影響，則修正可以僅以IND年報告形式遞交給FDA。F.化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]: 法規(guī)312.23（a）（7）（i）強(qiáng)調(diào)了對生產(chǎn)和質(zhì)控信息的要求在程度上的不同。雖然 在研究中的每個階段，均應(yīng)遞交足夠的資料以保證對研究藥物的結(jié)構(gòu)鑒定、質(zhì)量、純度 和規(guī)格等進(jìn)行充分的審評，但作出上述保證而需要遞交的資料數(shù)量可因以下因素存在差 異：各研究分期、建議的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對 IND所有分期產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數(shù)在計劃進(jìn)行 的臨床研究期間應(yīng)符合要求，但是如果建議的試驗周期極短，那么也可相應(yīng)提供極有限 的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

已認(rèn)識到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進(jìn)展而發(fā)生更改，因此，對于在1期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應(yīng)著重于提供那些可以允許對計劃 研究的受試者進(jìn)行安全性評價的信息。根據(jù)CMC部分，如果對安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù) 據(jù)不足以進(jìn)行安全性評價時，最好延緩臨床試驗。

產(chǎn)生擔(dān)憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產(chǎn)品；2）產(chǎn)品化學(xué) 結(jié)構(gòu)具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計劃實施的整個試驗項目期間，產(chǎn)品不能 保持化學(xué)穩(wěn)定性；或4）產(chǎn)品的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質(zhì)特征及評 估其潛在的毒性；或5）主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。

另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗的安全性，因此，申辦人應(yīng)能夠建立 起動物毒性研究結(jié)果與人體試驗的相關(guān)性，從而為后續(xù)的人體試驗提供安全性方面的支 持。

以下以數(shù)字編排段落中討論的信息通常應(yīng)符合以下要求，以便能對1期臨床研究應(yīng) 用制劑的生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行有效的審評。在申請2期或3期臨床試驗時，通常還應(yīng)遞交 其它信息，以便對大規(guī)模生產(chǎn)時的制備工藝進(jìn)行審評，此部分內(nèi)容應(yīng)作為申報2期或3期 臨床試驗、或作為上市申請資料中生產(chǎn)小節(jié)的一部分內(nèi)容。如果申請者對于潛在大規(guī)模 IND臨床試驗、或潛在上市申請生產(chǎn)要求、或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等有任何問題，可直接與CDER 新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部門進(jìn)行闡述和討論。隨著藥物臨 床開發(fā)的進(jìn)展，申請者應(yīng)與CDER新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部 門討論以下問題，即支持其產(chǎn)品在2期和3期臨床試驗中安全性應(yīng)用所需要的生產(chǎn)數(shù) 據(jù)。

1.化學(xué)和生產(chǎn)介紹：

在本小節(jié)的開始部分，申請者應(yīng)說明是否認(rèn)為：1）原料藥或制劑的化學(xué)性質(zhì)，或2）原料藥或制劑的生產(chǎn)過程，顯示出可能造成人體危害的信號。如果出現(xiàn)上述信號，那么 應(yīng)對這些潛在的危險信號進(jìn)行討論，并闡述為監(jiān)測此危害所計劃采取的步驟、或?qū)@個（些）信號不予以考慮的原因進(jìn)行分析。

另外，申請者應(yīng)介紹臨床計劃應(yīng)用的制劑，以及動物毒理學(xué)試驗中應(yīng)用的制劑在化 學(xué)和生產(chǎn)方面的任何差異，此結(jié)果為申請者對繼續(xù)進(jìn)行計劃臨床研究而做出的安全性結(jié) 論的依據(jù)，應(yīng)討論這些差異可能對制劑安全性特征造成的影響程度。如果兩種制劑之間 無差異，那么應(yīng)進(jìn)行說明。

2.原料藥 [312.23（a）（7）（iv）（a）]: 申請者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用現(xiàn)行版USP-NF以符合某些要求（適用時）。

應(yīng)以總結(jié)報告形式遞交原料藥相關(guān)信息，包括以下條款：

a原料藥的介紹，包括其理化或生物學(xué)特征：

b生產(chǎn)廠商名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗原料藥生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

c制備原料藥的一般方法：

應(yīng)遞交簡單介紹生產(chǎn)工藝的資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通常建議 采用常規(guī)最有效的方式，即詳細(xì)的流程圖形式進(jìn)行介紹。在評估生物工程類藥品或人/ 動物來源提取的藥物安全性時，可能會需要提供更多的信息。

4應(yīng)遞交簡單介紹原料藥的資料和用于支持其設(shè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)的某些證據(jù)。需要清楚的 是在早期藥物開發(fā)階段，對結(jié)構(gòu)信息的了解程度是有限的。

d原料藥的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度以及分析方法：

應(yīng)簡單介紹所用的檢測方法，應(yīng)提供基于簡單分析數(shù)據(jù)之上的臨床試驗樣品的預(yù)計 可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結(jié)果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質(zhì)特征），需提供檢驗報告復(fù)印件，應(yīng)基于原料藥來源和類型（如動物來源、植物提取物、放射性 藥物、其他生物工程類產(chǎn)品）建立特定的方法。通常，在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗 證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，在某些狀況下可能需要遞交初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和額外的驗證數(shù)據(jù)，以保證1期臨床研究的安 全性。

e支持毒理學(xué)研究期間和計劃臨床研究期間原料藥穩(wěn)定性的信息：

申請者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用符合現(xiàn)行版USP-NF中的某些要求（適用時）。

應(yīng)以總結(jié)報告形式遞交制劑相關(guān)信息，包括以下條款：

b適用時，可遞交研究新藥的組分?jǐn)?shù)量，包括研究期間可預(yù)測到的任何合理變化：

c制劑生產(chǎn)廠商的名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗藥物制劑生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

d適當(dāng)時，對產(chǎn)品生產(chǎn)方法和包裝步驟進(jìn)行簡要、一般性介紹：

采用圖表介紹和簡要書面介紹方式，提交生產(chǎn)工藝信息，包括對無菌產(chǎn)品的滅菌工 藝。建議以流程圖形式對該信息進(jìn)行常規(guī)的、最有效的介紹。

5應(yīng)遞交簡單介紹穩(wěn)定性研究和用于監(jiān)測原料藥穩(wěn)定性的檢測方法資料，可用列表形 式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

3.制劑 [21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（b）]: a所有組分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括兩種組分（預(yù)計會 出現(xiàn)在制劑中的組分，可能不會出現(xiàn)在制劑中但會應(yīng)用在生產(chǎn)工藝中的組分）： 一般應(yīng)遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應(yīng)引證非活性成分的質(zhì)量（如NF、ACS），對于新型輔料，可能需要遞交其它生產(chǎn)信息。

應(yīng)遞交一份對研究新藥組分的簡單綜述報告。大多數(shù)狀況下，不需要遞交組分范圍 信息。

e保證藥物制劑鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度和分析方法：

應(yīng)簡單介紹預(yù)計的可接受限度和測試方法，應(yīng)根據(jù)不同的劑型選擇不同的測試方 法。例如，對于無菌制劑，應(yīng)提交無菌和無致熱原性的檢查方法。建議提供臨床樣品檢 驗報告復(fù)印件。在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對 于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)纳锘钚栽u估結(jié)果和初 步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

f 支持毒理學(xué)研究和計劃臨床研究中原料藥穩(wěn)定性的信息：

應(yīng)簡介穩(wěn)定性研究以及制劑穩(wěn)定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統(tǒng)中藥品）中的 檢測方法和貯藏條件?？捎昧斜硇问竭f交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

4.對于計劃臨床試驗中使用的所有安慰劑組分、生產(chǎn)和控制的簡單一般性介紹

[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（c）]： 應(yīng)遞交圖解、列表和簡單書面信息。

6.分類排除標(biāo)準(zhǔn)的聲明或遞交環(huán)境評估結(jié)果[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（e）]：

FDA認(rèn)為大多數(shù)產(chǎn)品均符合分類排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。如果申請者認(rèn)為其研究產(chǎn)品符合 21 CFR 25.24項下的排除分類標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)遞交一份聲明，以證明其產(chǎn)品符合排除標(biāo)準(zhǔn) 的要求，要求以該依據(jù)給予分類排除（對于遞交至CDER的IND，請見遞交人用藥品申 請和補(bǔ)充申請環(huán)境評估資料的行業(yè)指導(dǎo)原則，1995年11月）。

1.藥理學(xué)和藥物分布[21 CFR 312.23（a）（8）（i）]：

65.向每位研究者提供所有標(biāo)簽和標(biāo)簽說明書的復(fù)印件[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（d）]：

應(yīng)遞交一份將向計劃臨床試驗研究者提供的模擬或印刷的標(biāo)簽（說明書）樣本。按 照21 CFR 312.6（a）的要求，研究中的標(biāo)簽內(nèi)容必須帶有“注意”事項聲明，該聲明內(nèi) 容為：“注意：新藥–按照聯(lián)邦（或美國）法僅限研究使用”。

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：

[以下藥理學(xué)和毒理學(xué)指導(dǎo)原則適用于本指導(dǎo)原則覆蓋產(chǎn)品的所有IND的分期]。

本小節(jié)內(nèi)容應(yīng)包括以下信息（如果已獲得）：1）概述藥物在動物中的藥理學(xué)作用 和作用機(jī)制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關(guān)信息。本法規(guī)未進(jìn)一步介紹如何 報告這些數(shù)據(jù)，相反，其較詳細(xì)介紹了如何遞交毒理學(xué)數(shù)據(jù)。通常提供一份總結(jié)報告足 以符合要求，而不必提供各動物記錄或各研究結(jié)果。多數(shù)情況下，五頁或五頁以下應(yīng)足 以符合該總結(jié)要求。如果對本小節(jié)信息還未進(jìn)行研究，那么則只需給予簡單說明即可。

若上述研究可能對討論安全性問題或輔助毒理學(xué)數(shù)據(jù)評價很重要，那么可能會需要 上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會成為IND開展1期臨床試驗暫緩進(jìn)行的理由。

2.毒理學(xué)：匯總報告[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（a）]

因此，如果IND遞交時未得到全面質(zhì)量保證的各研究報告，那么可遞交根據(jù)已完成 動物研究的但未稽查的毒理學(xué)草稿報告，準(zhǔn)備毒理學(xué)檢查結(jié)果匯總總結(jié)報告。該匯總總 結(jié)報告應(yīng)反映申請者對動物研究的評價結(jié)果，申請者以其為依據(jù)判定擬開展的人體研究 是否安全?？深A(yù)測到，在最終審評和質(zhì)量保證稽查期間，對形成上述判定依據(jù)的但未稽

7現(xiàn)有法規(guī)要求提供對藥物在動物和體外的毒理學(xué)作用匯總報告。需要的特殊研究取 決于藥品特性和人體研究分期。當(dāng)種屬特異性、免疫原性或其它考察因素檢查結(jié)果顯示 藥物與許多或所有毒理學(xué)模型均無關(guān)時，建議申請者應(yīng)聯(lián)系審評機(jī)構(gòu)討論毒理學(xué)試驗。

本法規(guī)未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學(xué)數(shù)據(jù)報告性質(zhì)和開展IND需提交 的最基本的研究報告性質(zhì)。本法規(guī)未提及關(guān)于遞交材料是否應(yīng)依據(jù)以下內(nèi)容：1）“最 終全面的質(zhì)量保證”的各研究報告，或2）早期階段未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報告草稿。大多 數(shù)申請者的總結(jié)認(rèn)為：需要根據(jù)最終全面的質(zhì)量保證的各研究報告要求遞交資料，從撰 寫已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報告草稿時間計算，若要完成上述最終全面質(zhì)量保 證的各報告，常常會使IND遞交資料的時間向后延遲數(shù)個月。

另外，雖然本法規(guī)未特別要求遞交各毒理學(xué)研究報告，僅涉及到對毒理學(xué)檢查結(jié)果 進(jìn)行匯總總結(jié)，但是因為21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究數(shù)據(jù) 完整列表以適合進(jìn)行詳細(xì)審評，這促使多數(shù)申請者主動提供各研究的詳細(xì)報告。

雖然，GLP和質(zhì)量保證過程及其原則對維持有效和可信的毒理學(xué)研究系統(tǒng)是極為關(guān) 鍵的，但是，就FDA所了解到的，在撰寫“最終”全面質(zhì)量保證的各研究報告（對于確 定人體應(yīng)用是否安全是很重要的）期間，對已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報告草稿 中的檢查結(jié)果，進(jìn)行更改的情況并不常見。

查的報告草稿可能會進(jìn)行微小的修正。按照要求，應(yīng)向FDA提供完整的毒理學(xué)研究報告； 在人體研究開始后120天內(nèi)（將動物研究結(jié)果作為安全性結(jié)論的一部分依據(jù)時），按照 要求，應(yīng)向FDA提交各研究報告，作為最終全面質(zhì)量保證的文件形式報告。這些最終報 告應(yīng)包括匯總報告中所有更改的介紹。在未發(fā)生變化的狀況下，應(yīng)該在最終全面質(zhì)量保 證報告前明確說明。

如果匯總報告是根據(jù)未經(jīng)稽查的報告草稿制備的，那么在人體研究開始后120天內(nèi)，申請者應(yīng)提交更新的最終全面質(zhì)量保證研究報告，標(biāo)明與初期匯總報告所遞交信息之間 的所有差異。如果未發(fā)現(xiàn)任何差異，應(yīng)在匯總報告更新時予以說明。

另外，在準(zhǔn)備最終的、全面質(zhì)量保證的各研究報告期間，如果發(fā)現(xiàn)了任何會影響受 試者安全性的新檢查結(jié)果，按照21 CFR 312.32的要求，必須將該結(jié)果報告給FDA。

通常，10至15頁正文和附加的表格（需要時）應(yīng)足以符合匯總報告的要求，申請者 應(yīng)提交對全部動物研究的預(yù)測性，特別是對人體試驗是否合適做出判斷。采用直觀數(shù)據(jù) 顯示法（如柱形圖、樹干和樹葉顯示法、直方圖或?qū)嶒炇覚z測結(jié)果隨時間的分布圖）將 便于描述這些試驗的檢查結(jié)果。

總結(jié)文件應(yīng)與IND遞交資料保持同期準(zhǔn)確性（如自申請者作出擬定的人體研究是安 全的判定結(jié)論起，若從已完成動物研究中獲知新信息或新的檢查結(jié)果時，應(yīng)對IND遞交 的資料進(jìn)行更新，另外還應(yīng)將新信息歸納到遞交的總結(jié)中）。

對已完成的動物研究毒理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行匯總總結(jié)，以支持?jǐn)M定的人體研究的安全 性，其通常應(yīng)包括以下信息：

a.簡單介紹試驗設(shè)計和試驗進(jìn)行中出現(xiàn)的所有違背設(shè)計的情況。另外，還應(yīng)包括 試驗實施日期。研究方案的參考文獻(xiàn)和方案修正可作為本信息的一部分要求。b.系統(tǒng)呈現(xiàn)從動物毒理學(xué)和毒代動力學(xué)研究中得到的發(fā)現(xiàn)，如果某些檢查結(jié)果被 博學(xué)的有經(jīng)驗專家認(rèn)為可能是造成人體危害的信號，這些檢查結(jié)果應(yīng)被特別指 出。本部分總結(jié)格式可采用“系統(tǒng)審評”方法：（如CNS、心血管、肺、胃腸 道、腎、肝、生殖泌尿、造血和免疫系統(tǒng)、皮膚）。如果產(chǎn)品對某一特殊身體 系統(tǒng)的影響作用還未給予評估，那么應(yīng)給予注釋說明。如果認(rèn)為任何已記錄的 毒理學(xué)“信號”均未顯示會對人體造成危害，那么應(yīng)提供原因。另外，申請者 應(yīng)注釋說明上述檢查結(jié)果是否在研究者手冊中進(jìn)行了討論。c.評價動物安全性數(shù)據(jù)和得出其安全性支持開始擬定的人體研究結(jié)論的工作人員 身份和資格：該工作人員應(yīng)在綜述報告上簽字，以證明該綜述準(zhǔn)確反映了已完 成研究中得到的動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

d.應(yīng)提供一份聲明，說明進(jìn)行動物研究地點和提供研究記錄，保存地址以備將來 進(jìn)行的檢查。

e.按照21 CFR 312.23（a）（8）（iii）的要求，提供一份宣言，表示各研究者完 全按照良好實驗質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）法規(guī)要求而進(jìn)行研究，或者，研究未完 全遵循上述法規(guī)狀況下，簡單說明不執(zhí)行的原因，并提供申請者對不執(zhí)行狀況 可能對檢查結(jié)果所造成影響程度的解釋。

注釋：“c”、“d”和“e”段落中介紹的信息可能會作為匯總總結(jié)中的一部分或 作為下述全部數(shù)據(jù)列表中的一部分。

3.毒理學(xué)–全部數(shù)據(jù)列表[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）]：

對于支持?jǐn)M定的臨床研究安全性的各動物毒理學(xué)研究，申請者應(yīng)遞交一份全部數(shù)據(jù) 列表，以適合進(jìn)行詳細(xì)審評，其應(yīng)包括對這些試驗中每只動物的各數(shù)據(jù)點（包括實驗室 數(shù)據(jù)點）的列表清單以及這些數(shù)據(jù)點的總結(jié)表格。為了能夠說明這些列表清單內(nèi)容，還 應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：1）對研究的簡單（通常為數(shù)頁）介紹（如技術(shù)報告 或摘要，包括方法介紹部分）；或2）一份研究方案和方案修正的復(fù)印件。

4.毒理學(xué)– GLP證明[21 CFR 312.23（a）（8）（iii）]: 見上文中的第III節(jié).G.2.e.內(nèi)容。

5.監(jiān)測這些闡述的作用：

在該新規(guī)程發(fā)布的前兩年至三年結(jié)束時，F(xiàn)DA會匯總和檢查早期和后期動物研究單 個報告存在差異的案例，以確定此類差異對進(jìn)行人體試驗安全性造成的實質(zhì)差異。根據(jù) 上述結(jié)果，再檢驗以本方法報告IND毒理學(xué)研究結(jié)果的適用性。

H.研究藥物既往在人體使用的經(jīng)驗 [21 CFR 312.23（a）（9）]：

按照現(xiàn)有法規(guī)的要求，僅對既往在人體中有使用經(jīng)驗的研究藥物需提供本信息。如 果之前未有人體使用經(jīng)驗，那么應(yīng)在遞交資料中給予說明。

如果之前曾有人體使用經(jīng)驗，那么應(yīng)在匯總總結(jié)報告中對此用藥經(jīng)驗給予報告，而 不應(yīng)定期遞交各研究報告。

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）與（b）、（c）、（d）和（e）：

未提供解釋。

第四篇：新藥的一般藥理研究

新藥的一般藥理研究

藥理學(xué)研究分為三類，即主要藥效學(xué)（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學(xué)（Safety Pharmacology）。另外根據(jù)實驗要求可能需要對安全性藥理學(xué)進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學(xué)（general pharmacology）研究是指主要藥效學(xué)作用以外廣泛的藥理學(xué)研究，包括次要藥效學(xué)和安全性藥理學(xué)的研究范疇。通過一般藥理學(xué)研究，可以確定受試物非期望出現(xiàn)藥物效應(yīng)的情況，它可能關(guān)系到人的安全性；評價受試物在毒理學(xué)和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機(jī)制。通過一般藥理學(xué)研究，可為長期毒性試驗設(shè)計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發(fā)新的適應(yīng)癥提供信息。實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。在體、離體系統(tǒng)均可用于一般藥理研究。在體的一般藥理學(xué)研究應(yīng)盡量確定不良作用的量效關(guān)系和時效關(guān)系；離體研究應(yīng)盡量確定受試物的量效關(guān)系。

一般藥理是指新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。是屬于臨床前研究的內(nèi)容，其系統(tǒng)指標(biāo)還是很多的。包括：

一、精神神經(jīng)系統(tǒng)

1.直接觀察給藥后動物一般行為表現(xiàn)、姿勢、步態(tài)，有無留延、肌顫及瞳孔變化。對用藥后動物的行為活動進(jìn)行定量評價，以示有無興奮或抑制作用。

2.如出現(xiàn)明顯的興奮或抑制現(xiàn)象，應(yīng)根據(jù)不同藥物，采用不同實驗方法測定其對小鼠或大鼠自發(fā)活動的影響。

二、心血管系統(tǒng)

1.測定并記錄給藥前后血壓、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律的變化。2.在治療有效計量，出現(xiàn)明顯的血壓或心電圖的改變時，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)整體或離體分析性實驗，例如血液動力學(xué)、離體心臟等，以確定心血管系統(tǒng)的變化對主要治療作用的影響。

三、呼吸系統(tǒng)

1.觀察給藥前后呼吸頻率及深度的變化。

2.在治療有效計量出現(xiàn)明顯的呼吸興奮或抑制時，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)整體或離體分析性實驗，例如，呼吸中樞抑制的實驗法，肺流溢法，膈肌膈神經(jīng)等實驗方法，初步分析對呼吸系統(tǒng)的影響。新藥臨床前藥理評價工作在完成主要藥效研究的同時應(yīng)完成一般藥理研究。一般藥理研究是指研究藥物在它預(yù)期用于臨床防、診、治主要目的以外的廣泛的藥理作用。通過一般藥理研究可以了解新藥的全面藥理作用，做到藥盡其用。同時也是為全面開展毒性研究作準(zhǔn)備，而且它本身也是全面毒性評價的重要組成部分。因此，現(xiàn)在各國有關(guān)新藥評價的技術(shù)要求均把一般藥理研究作為新藥臨床前藥理評價必需完成的項目。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規(guī)程》中要求：“新藥研究講行中，應(yīng)作廣泛的生物學(xué)篩選試驗。所得結(jié)果與臨床應(yīng)用評價及危險性評價有關(guān)。”建議做中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能試驗，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，特別是其體液傳遞機(jī)制、外周神經(jīng)及其神經(jīng)沖動傳遞和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系統(tǒng)功能、胃腸道的分泌與運(yùn)動功能、肝功能、腎功能、內(nèi)分泌功能等試驗。各種作用都應(yīng)采用二或三個劑量，最低劑量應(yīng)與它在該種動物上主要藥效作用的ED50一致。如果有些作用考慮可能成為該藥的不良反應(yīng)的話，還應(yīng)測定它的閾劑量。世界衛(wèi)生組織1975年制訂的“人用藥物評價準(zhǔn)則”中指出當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個化合物具有某種藥理活性時“應(yīng)進(jìn)行廣泛的動物藥理試驗，從而測定是否有任何可供治療應(yīng)用的作用。”接著在藥效研究部分指出，“應(yīng)在機(jī)體的主要系統(tǒng)上進(jìn)行研究，以提示藥物的其它作用，不論這作用是希望的，還是不希望的?！薄八眯畔?，不僅可用于探索治療作用，還可指出潛在的不良反應(yīng)，哪種組織應(yīng)特別作形態(tài)研究，哪種代謝系統(tǒng)應(yīng)該研究?！庇扑幑I(yè)協(xié)會1977年發(fā)布的“新藥產(chǎn)品臨床前及臨床試驗準(zhǔn)則”中也指出“應(yīng)在多種哺乳動物身上，研究其對主要器官系統(tǒng)的藥理作用?！碧貏e是精神行為、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)還提出了一些具體指標(biāo)。我國1985年頒的《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求》中也要求對新藥進(jìn)行一般藥理研究，觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。但要求很低，與國外有較大的差距。下面擬分別從藥理學(xué)和毒理學(xué)角度來探討一般藥理研究的意義，并就一般藥理研究方法的規(guī)范化和個體化問題作一些討論。

一、從藥理學(xué)角度看一般藥理研究

藥物應(yīng)用到人體，隨著血液循環(huán)分布到體內(nèi)各器官組織。因此應(yīng)用一個新化合物之前理應(yīng)對它的全面作用有一個基本認(rèn)識。否則連對主要藥效作用的評價也可能有片面性。如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的評價若單評價它的鎮(zhèn)痛作用，局限在分析鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系、時效關(guān)系等就不可能作出正確的選定。因為鎮(zhèn)痛藥的好壞，不只是決定于它的作用強(qiáng)度和時間，還決定于它的呼吸抑制作用、成癮性等不良反應(yīng)的強(qiáng)弱和安全系數(shù)的大小。只有對它的全面藥理作用有了基本了解才能對主要藥效作用作出正確的評價。既然藥物作用在整體，對它就應(yīng)有一個整體的了解。

其次，一般藥理研究還有助于對新藥藥理機(jī)制的了解。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認(rèn)識。如果一個降壓藥物，只知道它的降壓強(qiáng)度和作用時間，在臨床上還是不便應(yīng)用的。只有通過一般藥理研究，分析清楚這藥物的作用部位是中樞，還是心臟、神經(jīng)節(jié)、外周血管、離子通道，才能在臨床應(yīng)用時正確掌握適應(yīng)證。我們對藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應(yīng)用它，它也就越能成為治病的有力工具。

此外，一般藥理研究還有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)，有利于一藥多用。我們在總論中討論新藥發(fā)現(xiàn)的途徑時曾談到綜合篩選的方法是現(xiàn)在很多國家發(fā)掘新藥藥理作用的一種手段。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結(jié)合起來進(jìn)行的。

首先要說明的是，作為尋找新藥的途徑之一的綜合篩選法與作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是并不相同的。嚴(yán)格說來，是兩個范疇里的工作。綜合篩選法目的是找藥，是對新的化合物進(jìn)行普遍的藥理作用過篩，通過過篩發(fā)現(xiàn)可用的藥理作用。新藥評價中的一般藥理研究是對已初步選出的化合物進(jìn)行系統(tǒng)的藥理作用觀察，急取全面地了解該藥的作用范圍和特點，以便對它作出正確的評價。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務(wù)期不要漏篩。后者希望有針對性一些，在基本保證各系統(tǒng)藥理作用觀察的前提下，要結(jié)合該藥主要藥效作用的有關(guān)項目來觀察，盡量能與主要藥效作用進(jìn)行定性、定位、定量的比較。從綜合篩選的目的來說，有條件的可以多做一些，沒有條件的可以少做一些。觀察的指標(biāo)可以與它的主要藥效作用毫無關(guān)系，也可以與將來人體應(yīng)用毫無關(guān)系，如一個抗癲癇藥，可以看看它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒有對心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒有條件也都并不是必須做。但是從新藥評價中一般藥理研究的目的來說，情況就不完全如此。同樣拿這個抗癲癇藥來說，它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，是不必回答的問題，那是與作為抗癲癇藥沒有關(guān)系的作用，陰性結(jié)果、陽性結(jié)果都不必寫進(jìn)報批材料，因為這與它能否作為一個癲癇藥無關(guān)。如果真發(fā)現(xiàn)了很有價值的陽性結(jié)果，而且有實用價值的話，那就是原來那個抗癲癇藥的新的適應(yīng)證。一個藥發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)證，等于發(fā)現(xiàn)了一個新藥，按我國《新藥審批辦法》中新藥的分類屬于第五類，那就應(yīng)該再按第五類新藥的要求做齊所需的資料后作為又一個新藥報批，而不是作為原來那個抗癲癇藥一般藥理作用的一部分。但是，就這個抗癲癇藥來說，它對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等有無作用，則是必須回答的問題。因為用到人體上后藥物是分布到全身的，它對機(jī)體主要器官系統(tǒng)的作用我們必須有一個基本認(rèn)識，而且實驗結(jié)果不論是陰性，還是陽性，都必須在報批材料中一般藥理研究部分寫進(jìn)去，各實驗室設(shè)計的藥理篩選譜千差萬別，極不一致。而作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究，各國制訂的“準(zhǔn)則”、“指南”或“技術(shù)要求”中的規(guī)定卻基本相同，都很原則。本節(jié)一開始介紹了1974年瑞典的規(guī)定。其它國家的也大致相仿。WHO僅寫了“應(yīng)在機(jī)體的主要系統(tǒng)上進(jìn)行評定，以提示藥物的其他作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的。具體的實驗設(shè)計則隨藥物的種類不同而異?！彼鼪]有規(guī)定具體的項目。我國《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中也只提要觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。但各國都要求做一般藥理研究這是毫無異議的，而且要在“機(jī)體的主要系統(tǒng)”上進(jìn)行研究也是肯定的。那么單就這一點，工作量就相當(dāng)不少了。

由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是不同的。這是從概念上首先必須明確的一個問題。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結(jié)果，又是可以互為參照的。也就因為有這點關(guān)系，很多工作者，容易把這兩項工作合并在一起，特別是這兩項工作一般都是在同一個實驗室內(nèi)完成的，采用的手段又有很多相同之處，這就更容易把這兩者混同一體。在明確了這兩者的關(guān)系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結(jié)果的可以互為參照這方面，就可以合理地運(yùn)用了。一般藥理作用研究所得的信息當(dāng)然可用來作為尋找新藥的參考，因而構(gòu)成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關(guān)于藥物對各主要器官系統(tǒng)作用的信息當(dāng)然也可用來作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構(gòu)成該藥藥效評價中一般藥理研究工作的一部分。就因為有這一點關(guān)系，我們在具體工作中完全應(yīng)該努力通過完善的設(shè)計把這兩部分工作結(jié)合起來進(jìn)行，以求取得較佳的效果。但是，事實上，目前很多實驗室，正因為對這兩者的差異性和相關(guān)性認(rèn)識不充分，因而從他們設(shè)計的藥理作用譜來看，不論是滿足綜合篩選的要求，還是滿足新藥一般藥理研究的要求都顯得不夠。有關(guān)這個方法學(xué)問題將留待本節(jié)最后兩部分討論。

二、從毒理學(xué)角度看一般藥理研究

新藥的毒性評價當(dāng)然靠急性毒性、長期毒性、特殊毒性等各種毒性評價手段。但是，長期毒性評價之前往往以急性毒性和一般藥理研究作為先導(dǎo)。這是因為長期毒性試驗投資較大，費時費工較多，因而對實驗設(shè)計的要求更高。

通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質(zhì)和作用特點，這對長期毒性試驗的實驗設(shè)計是重要的參考。固然長期毒性試驗在指標(biāo)、劑量、觀察期限、用藥途徑、動物品種和數(shù)量等各種要求方面各國都有一個基本的規(guī)定，但結(jié)合各藥特點還應(yīng)該有一些針對性更強(qiáng)的設(shè)計。特別是特殊指標(biāo)的設(shè)計。如我國《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中對長期毒性試驗觀察指標(biāo)的規(guī)定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要時．．．”，“凡有可能引起．．．應(yīng)增加．．．檢查指標(biāo)”，“有些藥物．．．”，“對引起．．．的藥物，．．．”，“對．．．的特殊品種新藥，．．．”，“有的新藥．．．”等。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。從這個意義上來說，一般藥理作用起著為做長期毒性試驗打基礎(chǔ)的作用。沒有這個基礎(chǔ)，長期毒性試驗的設(shè)計很可能有漏洞，如果長期毒性試驗沒有達(dá)到要求而需返工的話，損失就大了。其次，長期毒性試驗的劑量選擇也是一個難題。要在三個劑量內(nèi)達(dá)到高劑量組有部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡，而低劑量組應(yīng)略高于藥物對動物的有效量而不出現(xiàn)任何觀察指標(biāo)的異常。這樣的選下劑量當(dāng)然是非常困難的。如果選得不合適，長期毒性試驗沒有達(dá)到要求而需返工的話，損失也就大了。而要選好劑量，就要靠急性毒性試驗和在一般藥理研究中所測得的各種陽性指標(biāo)的藥物有效量來綜合判斷。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。

除作為長期毒性試驗前的基礎(chǔ)外，一般藥理研究本身還是各種毒性試驗必不可少的補(bǔ)充。急性毒性試驗、長期毒性試驗和特殊毒性試驗等各種毒性試驗固然可以從很多方面反映藥物的毒性作用，但畢竟還有不少毒性作用不是用上述這些試驗所能發(fā)現(xiàn)的。如一般毒性試驗中很難發(fā)現(xiàn)藥物對高級神經(jīng)活動的影響，但用迷宮試驗，條件反射試驗或操作式條件反射試驗就不難發(fā)現(xiàn)它們的陽性作用。在一般毒性試驗中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態(tài)下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動物自發(fā)活動描記、轉(zhuǎn)籠、轉(zhuǎn)軸、爬坡、平衡木、抓力試驗、張力試驗、焦慮試驗等就可以作較精細(xì)的檢測。在一般毒性試驗中只能采集血、尿、糞作標(biāo)本來分析有關(guān)的形態(tài)與生化指標(biāo)的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標(biāo)本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗進(jìn)行期間是無法完成的。只能同時單獨設(shè)計藥物對某種組織內(nèi)某一指標(biāo)影響的觀察。有時進(jìn)行單項藥理實驗，反而可以很快說明問題。長期毒性試驗最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在這些動物上是很難做出來的。如皮膚過敏試驗和維生素C缺乏試驗要用豚鼠，白內(nèi)障要用鴨子等。這些也只有單獨設(shè)計實驗才能得到確切的結(jié)果。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現(xiàn)，但往往需要特殊的器械和設(shè)備，進(jìn)行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項目的毒性試驗如果在長期毒性試驗中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨進(jìn)行試驗可以較快地說明問題。

在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)的陽性變化，往往只是發(fā)現(xiàn)了一個“癥狀”，提供了有某一變化的信息。至于這一變化的性質(zhì)、程度、病變部位等，往往不是在長期毒性試驗中能反映出來的，如用藥后在長期毒性試驗的動物身上出現(xiàn)血壓下降，若不結(jié)合做一般藥理研究，血壓下降就只是一個“癥狀”，無法知道這是藥物的直接作用，還是間接作用；也無法知道這是藥物作用在中樞、在神經(jīng)節(jié)、在心臟、在交感神經(jīng)末梢、在副交感神經(jīng)末梢，還是直接作用在血管壁平滑肌。而同時結(jié)合作一般藥理研究，要說明這些問題，無疑是并不困難的。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的。

有些動物實驗上發(fā)現(xiàn)的藥理作用與某些人體不良反應(yīng)有著比較密切的聯(lián)系，根據(jù)動物的藥理作用往往可以預(yù)測人體不良反應(yīng)。如有抗組胺作用的藥物，往往在人體應(yīng)用時有倦怠、思睡；有神經(jīng)節(jié)和節(jié)后阻滯作用的藥物，往往有陽痿、直立性低血壓；麻醉對抗劑，往往有幻覺；單胺氧化酶抑制劑，往往有體位性低血壓；炎癥抑制藥，往往有胃腸道功能障礙；抗膽堿藥，往往有口干、尿閉；廣譜抗生素,往往有腹瀉；α腎上腺素受體阻斷劑往往有心動過速；精神安定藥往往有震顫麻痹癥等。

一般藥理研究可以采用不同動物：既可以用常用的實驗動物，也可以用各種模型動物和稀有動物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等?？梢圆捎貌煌瑢哟蔚哪Ｐ停杭纯梢杂谜w模型，也可以用離體的器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子水平上的模型?？梢圆捎貌煌挠盟幫緩剑杭瓤梢杂渺o脈、口服、皮下、肌內(nèi)及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內(nèi)、動脈內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、器官內(nèi)及經(jīng)呼吸道吸入等?？刹捎锰幱诓煌瑺顟B(tài)下的動物來觀察：既可用清醒動物，也可以用麻醉動物、去神經(jīng)動物及經(jīng)各種手術(shù)處理后的模型動物等?？梢圆捎貌煌膶嶒瀮x器來測試：既可以用一般的常用儀器，也可以用比較先進(jìn)的生理生化藥理儀器。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠(yuǎn)比長期毒性試驗為多，因而所能得到的信息也就遠(yuǎn)比長期毒性試驗為豐富。當(dāng)然各種藥理分析試驗所得的藥物毒性方面的信息最終都必須在整體上驗證才有意義，否則也容易得出脫離實際的結(jié)論，但一般藥理研究是毒性試驗的重要補(bǔ)充這一點是毫無異議的。瑞士著名藥物毒理學(xué)家Zbinden和德國著名藥理學(xué)家Gross一起曾主持編寫過“毒理學(xué)中的藥理方法”專輯，組織了世界各國各系統(tǒng)藥理學(xué)家撰寫了評價藥物對各系統(tǒng)作用的實驗?zāi)Ｐ?、方法、?biāo)準(zhǔn)藥及劑量等。范圍涉及自主神經(jīng)藥理、心血管藥理、肺、氣管功能、胃腸道藥理、血液凝固及血小板功能、內(nèi)分泌藥理、行為藥理和神經(jīng)精神藥理等。內(nèi)容非常豐富，可以參考。

三、一般藥理研究方法的規(guī)范化

新藥藥效評價工作中一般藥理研究的方法需要不需要規(guī)范化？能不能規(guī)范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規(guī)范化。這樣可以使研究者有所準(zhǔn)繩。也因此可以使工作更合乎新藥評價的客觀要求。當(dāng)然這種規(guī)范化只能是對最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項目都按同一的規(guī)范來做。

正如本節(jié)第一部分指出，由于很多作者沒有明確區(qū)分作為尋找新藥的綜合篩選和作為新藥評價的一般藥理研究之間的差別，因而在實驗設(shè)計上往往混同一體。結(jié)果對兩者的要求都沒能滿足。

先從新藥的綜合篩選說起。本書總論中提到過一些實驗室綜合篩選方案。雖然作為多指標(biāo)過篩來說，比單項指標(biāo)過篩是進(jìn)了一步，但從對新化合物作普遍的藥理作用過篩來說，那還都顯得不夠。這不夠主要還不是指標(biāo)數(shù)量的不夠，而是指標(biāo)覆蓋面的不夠。各實驗室設(shè)計的方案多半是各自原先研究方向上指標(biāo)的擴(kuò)大，因而都還留下比較濃重的本實驗室傳統(tǒng)研究方法的色彩。真正按藥物作用類別科學(xué)而系統(tǒng)地設(shè)計一套篩選分析方案，象無機(jī)分析化學(xué)那樣嚴(yán)密而高效的分析譜，還沒有見到。如美國艾齊伍特兵工廠設(shè)計的30多項指標(biāo)的篩選譜，顯然是從研究失能性化學(xué)毒劑的要求發(fā)展而來的，主要反映了小鼠行為活動的變化。日本東京大學(xué)藥理系Takagi設(shè)計38項指標(biāo)的小鼠神經(jīng)藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實驗室設(shè)計的16項指標(biāo)過篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動和間接地反映了一些自主神經(jīng)系統(tǒng)作用。美國Irwins和日本高木敬次郎設(shè)計的三個模型結(jié)合的方案雖然可以分析判斷72項藥理作用，在同類篩選譜中是比較好的一個，但它主要也只是反映了藥物對神經(jīng)系統(tǒng)，精神行為和心血管系統(tǒng)方面的作用。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、血凝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。比以上設(shè)計更進(jìn)一步的是1977年P(guān)reziosi的設(shè)計。他用28套試驗，可對動物精神行為、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸功能、利尿活性、子宮作用及基本內(nèi)分泌作用等方面作觀察。覆蓋面廣泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。這些都不是一般實驗所能常規(guī)進(jìn)行的。因此作者報道后，至今沒有被廣泛應(yīng)用?？梢娋C合篩選譜的設(shè)計還遠(yuǎn)沒有解決。當(dāng)然這個問題是十分艱難的。真要解決，還得下大功能進(jìn)行系統(tǒng)工程設(shè)計?？磥恚粡埰矫孀V是不夠的，需要分層次實行階梯篩選。也許真的需要象無機(jī)分析化學(xué)那樣先撒大網(wǎng)，區(qū)別藥物類別；再按不同類別的藥物，作第二層藥理譜分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作為新藥評價中一般藥理研究的規(guī)范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規(guī)范化要好解決一些。我國《我藥審批辦法》中目前的規(guī)定要求各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效作用的劑量與給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射），對清醒或麻醉動物進(jìn)行以下一般藥理研究。

１．神經(jīng)系統(tǒng) 仔細(xì)觀察給藥后的活動情況和行為變化。

２．心血管系統(tǒng) 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。

３．呼吸系統(tǒng) 測試對呼吸頻率和深度的影響。

當(dāng)然僅就這三項指標(biāo)來說，是容易達(dá)到的。沒有具體規(guī)定動物品種，可以用小鼠、大鼠、兔或貓。其他試驗條件，可以與研究主要藥效學(xué)相同。我們不妨以這幾項要求的進(jìn)一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。隨著今后實驗條件的改善，技術(shù)設(shè)備的進(jìn)步，再充實對基他主要系統(tǒng)作用的觀察。但有鑒于各國新藥評價的“準(zhǔn)則”，“指南”等材料中對一般藥理學(xué)的基本規(guī)范，既訂得比較明確，但總的還比較原則，看來對各類藥物共同要求的項目只能是比較基本的東西，過于復(fù)雜的要求，只能針對各種具體藥類分別提出。

四、一般藥理研究方法的個體化

一般藥理研究需要列入規(guī)范的項目只能是最基本的項目。一個新藥臨床前一般藥理學(xué)評價到底要做多少工作？做哪些指標(biāo)？這要因藥物類型和應(yīng)用目的而定。例如評價一個用于防日曬或昆蟲咬傷的局部應(yīng)用藥物和評價一個用于抗炎的局部應(yīng)用的類固醇類藥物就很不相同。又如，一個食欲抑制劑，一個精神振奮劑和一個用于良性直立性低血壓的藥物，即使它們來源于同一系列化合物，但對它們的臨床前評價在某些方面就差別很大。用于減輕體重的食欲抑制劑在臨床多用于青年或壯年人，其中又多為育齡婦女，臨床前評價需要重視致畸變作用和對內(nèi)分泌的作用。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實驗要觀察體位改變對系統(tǒng)血壓的反射性調(diào)節(jié)、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統(tǒng)的作用。精神振奮藥則又有其特點，首先這燈藥多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然較高。其次這類藥也用于兒童，因而在臨床前藥理學(xué)評價中既要注意對心血管系統(tǒng)的作用，又要注意對兒童行為的影響。一般藥理研究的設(shè)計要盡量做到有針對性。

下面試以Zwagemmakers等1980年報道的Secoverine的藥理學(xué)為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設(shè)計。Secoverine是一個有抗毒蕈堿作用的解痙劑。作者設(shè)計了下列藥理作用譜：

（一）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅰ．抗毒蕈堿作用和解痙作用）

１．離體解痙作用

（１）一般離體試驗：豚鼠回腸和結(jié)腸，大鼠空腸、回腸、結(jié)腸和子宮，小牛氣管等標(biāo)本上對抗氨甲酰膽堿、5－羥色胺、組胺或氯化鋇的致痙作用。

（２）對M－受體的親和力試驗：在小鼠回腸、大鼠空腸和小牛氣管肌上測定抗氨甲酰膽堿和糠三甲銨的PA2值，并與阿托品作比較。

２．在體解痙作用

（１）豚鼠回腸

（２）大鼠回腸

（３）狗回腸

（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙

（５）大鼠子宮自發(fā)收縮

（６）小鼠胃腸道活性碳推進(jìn)

（７）大鼠膀胱排空時間

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響

（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宮收縮，然后觀察Ca2+對它的影響。

４．抗煙堿作用

（１）離體豚鼠回腸的抗煙堿作用

（２）貓上頸神經(jīng)節(jié)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)刺激引起的瞬膜收縮試驗。

（３）大鼠膈神經(jīng)－膈肌試驗

（４）大鼠抗煙堿痙厥

５．抗膽堿副作用

(1)小鼠擴(kuò)瞳

(2)小鼠抗匹羅卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮(zhèn)痛

(7)小鼠抗毒扁豆堿致死

６．其它有關(guān)解痙作用

（１）離體大鼠輸精管加強(qiáng)去甲腎上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅱ．一般藥理作用）

１．對循環(huán)和呼吸

（１）貓血壓

（２）腎性高血壓大鼠的血壓

（３）狗血壓

（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖

（６）麻醉貓腦電圖

（７）清醒家兔腦電圖

（８）離體兔心冠狀循環(huán)

（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力

（１１）大鼠心室條收縮

（１２）清醒家兔呼吸

２．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

（１）加強(qiáng)環(huán)已巴比妥麻醉

（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活動

（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活動性降低

（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊

（８）抗隔離小鼠引起的攻擊

３．其他作用

（１）小鼠直腸體溫

（２）運(yùn)動協(xié)調(diào)

（３）鎮(zhèn)痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）對解毒機(jī)制的影響

（７）對水和電解質(zhì)排泄的影響

（８）大鼠血糖

（９）腎上腺素神經(jīng)阻斷作用

４．急性毒性試驗

（１）對小鼠和大鼠的神經(jīng)毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜潰瘍

（３）在Shay手術(shù)大鼠上的致潰瘍作用

（４）對大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用

（５）對大鼠利血平形成潰瘍的作用

（６）在Shay手術(shù)大鼠上對水楊酸含量的影響

（７）小鼠局部組織刺激作用

下面將這個具體藥物的臨床前藥理評價工作的設(shè)計討論一下。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標(biāo)觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5-羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進(jìn)一步肯定該藥的性質(zhì)是抗毒蕈堿作用。實驗中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個方面，也是檢驗該藥的廣泛適癥證。實驗項目中用了兩種以上動物；有整體的、也有離體；有正常動物，也有病理模型動物（本例中抗膽堿副作用的實驗，大多是病理模型，包括用藥物造成的中毒模型）；有不同的給藥方法；實驗中也自然會有不同的劑量。因此作為主要藥效研究來說，是可以的了。當(dāng)然也不是沒有缺點的。譬如，中樞抗毒蕈堿作用的指標(biāo)很少。第一部分的１、２、３部分沒有一個中樞指標(biāo)。第４、５項中也只有抗煙堿引起痙厥，抗氧化震顫素的鎮(zhèn)痛算中樞作用?？苟颈舛箟A致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無論如何是不充分的。

第二部分是一般藥理作用。好的方面是不僅對循環(huán)、呼吸、精神行為和神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行了觀察，而且還觀察了部分其它藥理作用，如對消炎、血小板凝集、解毒機(jī)制、代謝、內(nèi)分泌和對胃粘膜的刺激作用等。這些作用大多圍繞本藥特點來展開，當(dāng)然也難免有些指標(biāo)是該實驗室現(xiàn)成的方法套用一下，這也無可厚非。作為報批的要求在多數(shù)國家是可以的了，但作為對一個新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。首先并不是各主要系統(tǒng)的作用都觀察了。其次，在所觀察的系統(tǒng)中仍有不足之外。如中樞作用的指標(biāo)都比較粗，沒有一項反映高級神經(jīng)活動的。在指標(biāo)分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環(huán)呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對腎上腺素系統(tǒng)的作用分列在兩個不同的部分，對胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗。這些當(dāng)然算不了太大的問題，但也是疏漏的表現(xiàn)。

通過上面Secoverine的例子想說明兩個問題。一方面，這是一個可供參考的例子，主要藥效與一般藥理的指標(biāo)設(shè)計較多，能圍繞該藥的特點來設(shè)計。這是可取的。另一方面也說明，即使到80年代初，從正式報道介紹的比較好的代表性藥物來看，國外在一般藥理研究的設(shè)計上仍然不是無懈可擊的，更不是盡善盡美的。因此各國正式公布的新藥報批要求中對一般藥理研究的各種規(guī)定大多也比較原則。我們的意見是應(yīng)盡量多地就各新藥對機(jī)體各主要系統(tǒng)的作用作出研究。當(dāng)然，對每一系統(tǒng)的作用開始時不必做得很深很細(xì)，首先是回答對該系統(tǒng)“有沒有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會有此作用”等。

談了以上這些情況，目的是回顧一下國際上在新藥臨床前評價時一般藥理研究的做法和現(xiàn)狀。就我國來說，目前當(dāng)然是按國家衛(wèi)生部頒布的《新藥審批辦法》的技術(shù)要求來辦。這要求并不高。這是最基本的，必須保證的工作。至于在有些條件比較好的單位，當(dāng)然可以根據(jù)藥物的類型、作用特點和本單位的條件，做得更全面一些。在這一領(lǐng)域里的工作，一般是不會嫌多的。

第五篇：臨床試驗合同研究

合同研究（CRO）淺述

新藥的研究與開發(fā)是一種耗資大、周期長、風(fēng)險高的事業(yè)。將一個化合物開發(fā)成為藥品上市大約需要10年時間，耗資3億美元。由于新藥的專利期的限制，如果能縮短這10年的開發(fā)周期；制藥公司就可以更快的收回其研究與開發(fā)的投資并在專利期滿前獲得豐厚的利潤。鑒于此傳統(tǒng)的藥物研究與開發(fā)方式正越來越受到挑戰(zhàn)，除了極少數(shù)大的制藥企業(yè)合并壟斷，建立全球性企業(yè)，另外一部分醫(yī)藥單位適應(yīng)社會分工越來越細(xì)的趨勢，走聯(lián)合協(xié)作，合同研究，共同發(fā)展的道路

這就造就了許多新的專做合作研究的企業(yè)，稱合同單位（contract Research Organization），由這些單位所做的研究稱為合同研究（Contract Research）。來自制藥界的信息表明，利用CRO和有組織的臨床研究者基地，配以先進(jìn)的信息管理系統(tǒng)，可以使藥品開發(fā)所需的時間減少30％。

合同研究組織在80年代早期出現(xiàn)，其目的是協(xié)助制藥公司從事日益增多的藥物開發(fā)工作，業(yè)務(wù)范圍包括從臨床前的研究測試直至新藥的報批事務(wù)。

歷來這些工作由制藥公司進(jìn)行，因而有一支龐大的職工隊伍。但是有3種因素促使制藥公司把他們的新藥開發(fā)工作推向公司外部：（1）制藥和生物技術(shù)公司把精力更集中地投入在業(yè)務(wù)的研究而不是業(yè)務(wù)的開發(fā)。（2）業(yè)務(wù)開發(fā)周期長、成本大是固定的，而開發(fā)的工作量在時間上波動很大，許多廠商寧愿把開發(fā)部門的規(guī)模縮小，把越來越多的工作轉(zhuǎn)給CRO進(jìn)行。（3）在過去的10年中，審批部門對新藥臨床使用的要求越來越高，要求試用的次數(shù)及病例越來越多，促使制藥公司轉(zhuǎn)向委托CRO完成新藥臨床研究的設(shè)計和管理。目前世界上約有500家合同研究組織，大部分位于美國，其中最大的5－10家占有50％以上的市場。

隨著20世紀(jì)90年代開始出現(xiàn)的“預(yù)防與治療有機(jī)結(jié)合，改善生命質(zhì)量”及新的醫(yī)學(xué)模式的要求，醫(yī)療人員從生物、心理、社會三種角度去面對病人，強(qiáng)調(diào)人的整體性和社會性及“以人為本”的治療思想，許多國家都制定了各項嚴(yán)格的管理法規(guī)（如GMP、GLP、GCP等）而同時，我國也把制定和實施新藥評價過程中各項管理法規(guī)，列為我國新藥研制與臨床工作的當(dāng)務(wù)之急。但我國在新藥臨床試驗方面的現(xiàn)狀還不很令人滿意，并且對CRO也有了一定需求，對相當(dāng)一部分申辦方都面臨缺少代行其任務(wù)的CRO。

CRO是與科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、專業(yè)化、多樣性的發(fā)展方向相適應(yīng)的，因為許多合同研究單位都是由某一方面的專家、醫(yī)生、技術(shù)人員或管理專家發(fā)起，由小變大的。因而與CRO訂立合同研究單位來完成特定的研究計劃，具有很大的靈活性。并且可以降低成本，縮短時間，拓展研究資源，節(jié)省特殊設(shè)備或技術(shù)的投資；能夠適應(yīng)和滿足嚴(yán)格的GMP/GLP/GCP的要求。

常見的合同研究的主要項目：包括非臨床研究和臨床研究。目前國外還有一些新型的合同研究項目，如：提供專業(yè)性的研究管理，快速準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)收集與統(tǒng)計分析等等。

常見的合同研究中非臨床研究項目至少包括：

1.藥物及其制劑的穩(wěn)定性及儲存期測定。

2.藥物的理化性質(zhì)。

3.純度及雜質(zhì)測定。

4.微生物學(xué)試驗。

5.對環(huán)境的影響分析。

6.非臨床藥理學(xué)。

7.毒理學(xué)。

8.藥代動力學(xué)。

差不多所有的臨床試驗都是通過合同單位來進(jìn)行的。這包括人體藥代動力學(xué)，生物利

用度測定，各期（I－III）臨床試驗以及上市后的監(jiān)測。我國國家醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新工程（1035）工程中要求建立的5個新藥臨床試驗中心（GCP）就可以具有這種臨床試驗的CRO職能。

當(dāng)然這些CRO在本著直接、集中和時效性特點的同時，自己也得到了快速的發(fā)展。他們能夠靈活的使用互聯(lián)網(wǎng)時代的一切信息資源和咨訊手段來發(fā)展自己的業(yè)務(wù)，但是利用合同單位作生產(chǎn)研究也具有一定的風(fēng)險，這就需要合同雙方的職責(zé)明確；特別是藥物研究的主辦者（Sponser）應(yīng)對研究加強(qiáng)監(jiān)督，并且將付款程序與操作方法和效果緊密聯(lián)系起來。

CRO在國外已進(jìn)入藥物研究與發(fā)展的所有領(lǐng)域，在國內(nèi)需求越來越多的情況下也勢必會成為我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中的一支不可低估的力量，當(dāng)然合同研究本身的管理與實施也確實是一門講求適度和精確的學(xué)問。