第一篇：新藥申報(bào)資料中常見問題的分析

中藥新藥申報(bào)資料中常見問題的分析

一、藥學(xué)方面的常見問題

（一）、制備工藝及研究資料 5，6號(hào)資料

1、劑型選擇的依據(jù)

（1）未充分了解所選劑型的特點(diǎn)和局限性，盲目求“新”或趕時(shí)髦而選擇某些新劑型，如蛇膽川貝含片、××皂甙軟膠囊。

（2）未考慮臨床對(duì)所選劑型是否需要，或所選劑型的給藥途徑是否適于臨床適應(yīng)癥。如生脈滴丸，保心包貼膜用于手術(shù)創(chuàng)口；

（3）未從處方藥物成分的理化性質(zhì)（如溶解性、酸堿性、極性、解離度、穩(wěn)定性等）方面，考慮所選劑型是否會(huì)影響制劑中藥物的釋放、吸收或穩(wěn)定性。如牛黃不宜做成口服液，水溶性較差，在成品中較難鑒別檢查出來。

（4）用藥對(duì)象選擇不合理，治療牙痛的藥制成××香口膠。

（5）用藥劑量偏多。膠囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量為15克生藥，出膏率為10%，1.5克浸膏，若加輔料為2.0克，裝0號(hào)膠囊，5粒，基本認(rèn)可。若一次服用量為50克生藥，制成膠囊劑偏多，制成顆粒劑則不會(huì)偏多。若是50克生藥，作成膠囊偏多，作成顆粒劑則不偏多，但服用不如膠囊方便，應(yīng)綜合考慮。

（6）同一品種已有多個(gè)劑型，但劑改所選劑型并無先進(jìn)性。如雙黃連栓，用于治療成人感冒。

2、工藝路線設(shè)計(jì)

（1）設(shè)計(jì)依據(jù)：①未提供；②闡述不夠清楚，未從處方藥味所含有效成分的理化性質(zhì)、有關(guān)藥材提取物的現(xiàn)代藥理報(bào)道、中醫(yī)臨床用藥情況及劑型要求等方面闡述設(shè)計(jì)思路，以說明處方中各藥味的處理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工藝路線；③設(shè)計(jì)的理論依據(jù)不夠充分時(shí)，未設(shè)計(jì)多條工藝路線進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)比。

（2）打粉入藥：①選擇過多藥味以生粉入藥，造成服用量偏大或衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)難以控制；②未說明藥材生粉入藥的理由，或提供的依據(jù)不夠充分。（3）揮發(fā)油的提取與包合：①未提供某些含揮發(fā)油藥材不提揮發(fā)油的依據(jù)；②揮發(fā)油與制劑的療效有關(guān)，但未考慮提油；③固體制劑中，揮發(fā)油未設(shè)計(jì)對(duì)其包合，以增加其穩(wěn)定性。

（4）醇提與水煎：①對(duì)方中藥味所含有效成分的性質(zhì)未加分析，就盲目沿襲傳統(tǒng)用藥習(xí)慣而設(shè)計(jì)將全方藥材用水煎提；如青皮、大黃等②對(duì)某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的藥材，未說明理由而設(shè)計(jì)單用水提或單用醇提，如丹參、五味子等。

（5）分提與混提：①未考察藥材中有效成分的理化性質(zhì)或配伍變化（如生物堿類與有機(jī)酸類、鞣質(zhì)類成分在共煎中可形成沉淀而在濾過操作中損失）而設(shè)計(jì)群藥混提；②一些藥味可混提而設(shè)計(jì)為分提，致使工藝復(fù)雜化。

3、工藝條件的優(yōu)選

（1）藥材的前處理：凈制，炮制：未說明符合藥典或各地的炮制規(guī)范，自擬的炮制方法應(yīng)提供理由和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并適合大生產(chǎn)。粉碎：①未提供藥材打粉的出粉率；②出粉率偏低。

（2）提取工藝：①正交試驗(yàn)的具體實(shí)驗(yàn)方法不明確（如未說明試驗(yàn)中藥材的投料量、藥材的含量、評(píng)價(jià)指標(biāo)的測定方法與計(jì)算方法）；出膏率不應(yīng)完全作為量化指標(biāo)，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因素水平選擇欠妥，隨意性太大，缺預(yù)試驗(yàn)摸索；③評(píng)價(jià)指標(biāo)的含義表述不清，如“黃芩甙含量%”； ③所選定的方案在正交表中不含或與直觀分析的結(jié)果不一致時(shí)，未進(jìn)行說明或進(jìn)行驗(yàn)證；④多指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)用綜合評(píng)分法計(jì)分所設(shè)計(jì)的權(quán)重系數(shù)缺乏依據(jù)。

（3）純化工藝：①醇沉：未考察醇沉前藥液濃縮程度、醇沉濃度、放臵時(shí)間、放臵溫度等因素對(duì)有效成分的影響，未與醇沉前比較；可以通過正交試驗(yàn)，也可以單因素逐個(gè)做。②高速離心法：未提供具體的工藝條件（如藥液的相對(duì)密度、轉(zhuǎn)速）；未說明高速離心前后有效成分的變化；3000～4000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速偏低。③大孔吸附樹脂法：未按有關(guān)技術(shù)要求提供樹脂的相關(guān)資料及大孔樹脂法純化工藝的研究資料（尤其是未對(duì)成品中大孔吸附樹脂的有機(jī)殘留物進(jìn)行檢測）。

（4）揮發(fā)油包合工藝：①未提供包合工藝的研究資料；②包合試驗(yàn)的設(shè)計(jì)或內(nèi)容過于簡單，難以說明所確定的包合工藝條件是否合理。

（5）濃縮與干燥工藝：未提供具體的工藝參數(shù)，如藥液濃縮的程度（用相對(duì)密度表示，并注明測定溫度）、干燥溫度、真空度、噴霧干燥進(jìn)出口的溫度等。（6）成型工藝：①未提供成型工藝的研究資料（如考察輔料種類、用量等因素對(duì)制成品質(zhì)量的影響，并對(duì)成型工藝條件進(jìn)行優(yōu)選等）；②成型工藝影響因素考察或工藝條件優(yōu)選時(shí)缺乏量化的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如丹皮酚直接加入顆粒中壓片。③未提供輔料的標(biāo)準(zhǔn)出處和復(fù)印件。

（7）滅菌：①含生藥粉的制劑，未說明入藥前生粉的滅菌方法或措施；②制法中未說明滅菌的工藝條件（如溫度、時(shí)間、照射劑量等）；③未提供滅菌條件選擇的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

4、中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)

（1）提供的數(shù)據(jù)不全，常遺漏的數(shù)據(jù)包括：中間體得量、輔料量、及質(zhì)量檢 測數(shù)據(jù)；（2）成品率過高（≥100%）或過低（80%左右）；（3）工藝改進(jìn)后未重新提供三批中試樣品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，考察工藝的穩(wěn)定性。

（二）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 7、10號(hào)資料 藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、多品種來源的藥材：（1）未在標(biāo)準(zhǔn)中明確實(shí)際生產(chǎn)投料所選用的品種；如粉葛和野葛（2）未說明生產(chǎn)所用藥材的產(chǎn)地，最好固定一個(gè)產(chǎn)地。

2、法定標(biāo)準(zhǔn)中未收載的品種：（1）未提供藥材標(biāo)準(zhǔn)的研究資料；（2）未提供藥政部門下發(fā)的藥材標(biāo)準(zhǔn)的正式批件。

3、地方標(biāo)準(zhǔn)中收載的品種：未提供藥材的含量測定數(shù)據(jù)（三批以上）和穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。

4、藥材的含測與含量限度：（1）未說明含測用藥材的產(chǎn)地；（2）未提供不同產(chǎn)地藥材的含測數(shù)據(jù)；（3）制劑與藥材的含測方法不同時(shí)，未對(duì)二種方法的含測數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比；（4）所訂藥材含量限度低于現(xiàn)行藥典中規(guī)定的限度。

5、藥材的炮制方法應(yīng)明確 ： 如山楂和焦山楂

6、貴細(xì)藥材未明確品種：人參還是紅參，所用的熊膽是熊膽還是熊膽粉，麝香是麝香還是人工麝香等。成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、處方的書寫：（1）未注明藥材的炮制方法，如延胡索（醋炙）；制川烏等（2）未按君、臣、佐、使順序排列；（3）將輔料列入處方中，與藥典格式不符。

2、鑒別：（1）鑒別藥味數(shù)不夠（不足處方藥味數(shù)的1/3）；（2）未提供TLC 照片，或提供的TLC照片特征斑點(diǎn)不清晰；（3）君藥或貴細(xì)藥未鑒別或提供鑒別研究資料；（4）某些屬多品種來源藥材的TLC鑒別研究中未對(duì)多個(gè)品種的TLC圖譜進(jìn)行對(duì)比。（5）處方中同時(shí)含有相同成分的藥材，未增加對(duì)照藥材進(jìn)行鑒別。如處方中同時(shí)有人參和三七，黃連和黃柏，當(dāng)歸和川芎，大黃與何首烏或虎杖。

3、檢查：（1）未提供三批以上制劑的檢查數(shù)據(jù)（如水分、粒度、pH值、相對(duì)密度等）；（2）未提供重金屬、砷鹽檢查的研究資料。（3）含動(dòng)物藥材的未進(jìn)行沙門氏菌的檢查。

4、含量測定

（1）含測指標(biāo)與方法的選擇：①未提供或說明含測指標(biāo)選擇的依據(jù)；②可采用專屬性強(qiáng)的方法（如HPLC法）測定制劑中的具體指標(biāo)成分（如人參皂甙Rg1），但卻選用專屬性差的方法（如比色法）測定某類成分（如人參總皂甙）。③含測指標(biāo)選擇不合理，如大黃僅測游離蒽醌的含量。

（2）方法學(xué)考察：①未提供測定條件選擇的有關(guān)圖譜（如用于測定波長選擇的對(duì)照品光譜圖；用于分離條件選擇的對(duì)照品、供試品及陰性對(duì)照品的HPLC或TLCS色譜圖）；②未對(duì)供試品制備方法（如提取方式、提取溶劑、提取時(shí)間）進(jìn)行優(yōu)選；③含測時(shí)供試品含量超出線性范圍；④TLCS法中未提供異板精密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或未用含量表示異板精密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)；⑤未用供試品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)；⑥回收率試驗(yàn)資料中，未說明試驗(yàn)用樣品的批號(hào)、含量；未提供固體樣品的稱樣量數(shù)據(jù)，或5份稱量數(shù)據(jù)完全相同（不合常理）；未說明對(duì)照品的加入方法；回收率的計(jì)算方法有誤，如用下述公式計(jì)算：回收率% = [（測得量-加入量）/樣品含量]×100%。

（3）含量限度：①按藥材含量計(jì)算，所訂成品含量限度偏低，但未予以說明或從工藝方面分析其原因；②根據(jù)實(shí)測樣品含量數(shù)據(jù)所訂含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20%。

（4）對(duì)照品純度：①未說明所用對(duì)照品的來源、純度，或未提供純度測定的方法與相關(guān)圖譜；②對(duì)中國藥品生物制品檢定所提供的對(duì)照品未說明是否為“含測用”；③對(duì)自制對(duì)照品，未提供其結(jié)構(gòu)確證的研究資料或有關(guān)圖譜，或未進(jìn)行光譜解析。

（5）標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改后新增的項(xiàng)目未經(jīng)省所復(fù)核，省所復(fù)核的結(jié)果與自檢結(jié)果相差較大，未解釋原因。

（三）、其它 6、89、11、12號(hào)資料

1、申請(qǐng)表的填寫：（1）制劑規(guī)格表述不符要求，如包衣片的規(guī)格未用每片片芯重表示；（2）處方藥味書寫與藥典不符或與所提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符，如標(biāo)準(zhǔn)中處方藥味注明了炮制方法，而在申請(qǐng)表中未注明。

2、與質(zhì)量有關(guān)的理化研究資料及文獻(xiàn)資料：（1）文獻(xiàn)資料過于陳舊；（2）未提供主成分的理化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)式；（3）未提供處方藥味的有關(guān)理化性質(zhì)的實(shí)驗(yàn)研究資料，如某些可用TLC法鑒別的藥物未提供其鑒別試驗(yàn)資料（包括未成功的試驗(yàn)資料）。

3、穩(wěn)定性試驗(yàn)：（1）未用當(dāng)月生產(chǎn)批號(hào)的樣品進(jìn)行“0月”測定，如樣品批號(hào)為“980525”，而“0月” 數(shù)據(jù)試驗(yàn)日期為1999年1月20日；（2）衛(wèi)生學(xué)檢查中“細(xì)菌總數(shù)”與“霉菌總數(shù)”未用具體數(shù)據(jù)表示其檢測結(jié)果；（3）工藝修改后未重新提供三批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改后，未在穩(wěn)定性試驗(yàn)資料中列入增加的檢測項(xiàng)目或補(bǔ)做穩(wěn)定性試驗(yàn)；（5）采用供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的同批號(hào)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)（不符合常規(guī)）。

4、自檢報(bào)告與復(fù)核報(bào)告：（1）自檢與復(fù)核的樣品批號(hào)不同；（2）檢測數(shù)據(jù)相差較大（如含量、水分、崩解時(shí)間等）。

二、藥理方面的常見問題

（一）藥效學(xué)資料 13號(hào)

1、藥效學(xué)試驗(yàn)在中藥新藥研究中的地位問題

（1）中醫(yī)證的模型、西醫(yī)病的模型，目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的不多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)中藥新藥研究的需要。

（2）人和動(dòng)物的生理過程有著較大差距，動(dòng)物試驗(yàn)只能作為參考，藥效的最終確認(rèn)必須以臨床為依據(jù)。

（3）目前中藥新藥的審評(píng)沒有一個(gè)固定的尺度，隨意性大，所以呼吁對(duì)于某些研究得較多的類別的藥物盡快出臺(tái)藥效學(xué)研究指南。

2、不同類別的新藥對(duì)藥效學(xué)的要求

三類新藥應(yīng)要求對(duì)其適應(yīng)癥相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行較為全面的試驗(yàn)，四類新藥 不需要研究得非常全面，只要選擇幾個(gè)可行的指標(biāo)與原劑型比較就可以，一、二類新藥應(yīng)要求對(duì)其適應(yīng)癥進(jìn)行較深層次的研究，但指標(biāo)選擇不宜過寬，因?yàn)樗煌谌愋滤幮栳槍?duì)那么廣泛的臨床癥狀。由于三類、四類藥物之間藥效學(xué)研究缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)適應(yīng)癥相近的藥物，甚至?xí)吹剿念愃幯芯恐笜?biāo)反較三類藥詳細(xì)的情況。一般來說，三、四類中藥新藥的藥效學(xué)試驗(yàn)即使沒有很好的陽性結(jié)果，也應(yīng)該讓其上臨床進(jìn)行驗(yàn)證，但如為一、二類新藥，應(yīng)盡可能地觀察到與臨床適應(yīng)癥相關(guān)的藥效學(xué)試驗(yàn)陽性結(jié)果，可能的情況下，還應(yīng)盡可能探討其作用機(jī)理。例如：

“××口服液”主要藥效僅做了體外抑菌抗病毒，體內(nèi)抑菌，未做體內(nèi)抗病毒，只做了一種發(fā)熱模型的解熱試驗(yàn)和簡單的鎮(zhèn)咳試驗(yàn)。而另一個(gè)四類制劑——“××飲膠囊”，做了體內(nèi)、外抗病毒，一項(xiàng)解熱，兩項(xiàng)抗炎，兩項(xiàng)免疫指標(biāo)，較前者詳細(xì)。

3、指標(biāo)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的問題：

“臨床經(jīng)驗(yàn)─藥理試驗(yàn)─臨床驗(yàn)證”的過程。

中藥新藥藥效學(xué)藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)計(jì)應(yīng)以臨床經(jīng)驗(yàn)為指導(dǎo)。

主要藥效學(xué)指標(biāo)最好對(duì)（西醫(yī)）病不對(duì)（中醫(yī)）證，重在觀察客觀指標(biāo)和客觀記錄。

傳統(tǒng)中藥組方適應(yīng)癥一般比較寬泛，功能主治的描述有其特殊性，如常見的“活血化瘀”、“清熱解毒”、“補(bǔ)氣養(yǎng)血”、“滋陰潤燥”、“補(bǔ)腎助陽”等，在藥效學(xué)研究中雖有部分不甚成熟的動(dòng)物“證”的模型，但不同申報(bào)材料對(duì)功效的理解，具體動(dòng)物模型的選擇上差別很大。目前中藥新藥對(duì)臨床適應(yīng)癥已有嚴(yán)格的限定，往往將適應(yīng)癥局限為某一具體的西醫(yī)病癥。因此，例如：

“××總甙”臨床擬用于智力障礙，健忘，老年癡呆，癥見腎虛髓海虧空，藥效學(xué)試驗(yàn)除進(jìn)行相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶、改善腦供血指標(biāo)外，還專門利用“氫化可的松小鼠腎陽虛模型”觀察受試藥物對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響，并觀察“陽虛”動(dòng)物死亡率。這樣利用中醫(yī)證的病理模型是合理的。

“××止痛消腫貼膏”與“××液”同為四類藥，在功能主治中都有消腫止痛、活血化瘀作用，針對(duì)“活血化瘀”功效，兩家申報(bào)單位都提供了試驗(yàn)資料，前者的化瘀試驗(yàn)是觀察大鼠尾根部被重物擊打致急性挫傷的消腫作用，而后者則觀察對(duì)腎上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流變學(xué)作用，顯然，前者對(duì)化瘀作用的觀察，更能反映受試藥物的臨床功效。

4、主要指標(biāo)與次要指標(biāo)的關(guān)系問題：

就指標(biāo)設(shè)計(jì)而言，針對(duì)主癥的主要藥效學(xué)指標(biāo)應(yīng)該做深做透，而與主癥相關(guān)性較差的指標(biāo)可少做或不做。例如： ××酊是一個(gè)治療牙痛的外用酊劑，鎮(zhèn)痛應(yīng)是其主要藥效，申報(bào)單位做了三個(gè)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，除常規(guī)的熱板、扭體外，僅增做了一項(xiàng)豚鼠齒齦電刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，這對(duì)于評(píng)價(jià)受試藥物的藥效，尚顯不足，故要求其補(bǔ)做家兔牙髓刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)。而另一種外用制劑——牙痛酊，在鎮(zhèn)痛試驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用了大鼠齒髓電刺激，則可認(rèn)為合格。

在指標(biāo)選擇時(shí)，針對(duì)病因的指標(biāo)往往較針對(duì)癥狀的指標(biāo)更有說服力，例如： 同樣治療癡呆的藥物，××總甙（二類）所做指標(biāo)為：對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響、對(duì)乙醇誘導(dǎo)小鼠記憶再現(xiàn)缺失的保護(hù)作用、對(duì)亞硝酸鈉引起的小鼠記憶鞏固障礙的影響、對(duì)氫化可的松致腎陽虛小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響、對(duì)局灶性腦缺血－再灌注癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的影響等，××膠囊（三類）所做指標(biāo)為：利用自然衰老大鼠模型、雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致癡呆大鼠模型，除考察其對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響外，觀察了海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞層神經(jīng)元減少情況，神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT3）、神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體TrkA表達(dá)情況；研究受試藥物對(duì)興奮性氨基酸注射致基底前腦膽堿能神經(jīng)元損毀大鼠的空間及被動(dòng)回避學(xué)習(xí)記憶功能的影響；對(duì)D-半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學(xué)習(xí)記憶能力的影響，并測定腦組織中過氧化脂質(zhì)含量；對(duì)大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。相對(duì)而言，后者在針對(duì)病因的指標(biāo)上較前者更加深入。而另一種原擬治療癡呆的藥物——××膠囊（三類）因主要選擇針對(duì)癥狀的指標(biāo)，如學(xué)習(xí)記憶等，在上會(huì)評(píng)審時(shí)因其治療功效不被認(rèn)可，只能將適應(yīng)癥修訂為健忘癥。

5、中醫(yī)證、西醫(yī)病都無合適的病理模型的問題：

對(duì)于這些無合適病理模型的新藥藥效學(xué)試驗(yàn)，只能采用相關(guān)的藥效指標(biāo)來進(jìn)行判斷，這在西藥的新藥篩選、研究、開發(fā)過程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動(dòng)物無癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數(shù)抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進(jìn)行篩選出來的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。

6、防治性用藥和治療性用藥問題：

一般藥效學(xué)研究中常用防治性給藥方式觀察藥效，而臨床大多為治療性給藥，因此對(duì)有些病種如單用防治性給藥方式觀察藥效，則很有可能要求做治療性給藥的藥效。

如“××顆?！保禾幏綖槔现嗅t(yī)經(jīng)驗(yàn)方，功效為清熱解毒，涼血消痤。主要用于青春期痤瘡。藥效學(xué)進(jìn)行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗(yàn)、對(duì)雌激素的影響等，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)看基本合理，因?yàn)閯?dòng)物無痤瘡病，所以無法造成痤瘡模型。此外，還有一些治療痔瘡的新藥，同樣由于動(dòng)物無痔瘡這一病癥，其藥效學(xué)試驗(yàn)也無法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關(guān)的指標(biāo)如抗炎、鎮(zhèn)痛、止血、抗菌（局部潰瘍模型）作用來進(jìn)行試驗(yàn)，也基本認(rèn)可。

7、藥效學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)評(píng)價(jià)問題：行為活動(dòng)，病理切片，微循環(huán)試驗(yàn)血液流態(tài)等的觀察，往往缺乏量化、至少是半量化的分級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。例：

××膠囊中的大鼠慢性萎縮性胃炎，其胃粘膜病理形態(tài)觀察僅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如××酊藥效試驗(yàn)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)對(duì)黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標(biāo)。

8、對(duì)照設(shè)臵不合理不合理問題：例如：

××膠囊治療慢性盆腔炎，其藥效學(xué)試驗(yàn)“對(duì)苯酚膠漿致大鼠子宮內(nèi)膜炎、附件炎的影響”是其關(guān)鍵指標(biāo)，觀察了血液流變學(xué)、子宮卵巢臟器系數(shù)、輸卵管暢通率、子宮卵巢的病理檢查等，但申報(bào)資料未設(shè)空白對(duì)照（或假手術(shù)對(duì)照），故難于判斷模型是否成功，只能要求重做。

9、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中動(dòng)物選擇的問題

存在主要藥效學(xué)試驗(yàn)中未選擇兩種不同動(dòng)物或兩種不同方法進(jìn)行試驗(yàn)的情況。例如：

××顆粒的功能為益氣固攝、養(yǎng)血止血，用于脾虛失攝，經(jīng)血非時(shí)而下。藥效學(xué)試驗(yàn)主要進(jìn)行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗(yàn)，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗(yàn)。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進(jìn)行一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)不能很好地說明問題，應(yīng)再增加一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)和兩種不同動(dòng)物在體子宮平滑肌試驗(yàn)。

10、劑量設(shè)計(jì)中的問題：

在預(yù)試驗(yàn)中可經(jīng)等效劑量的計(jì)算選擇合適的劑量，由于動(dòng)物與人之間對(duì)藥物的敏感性不完全一致，如試驗(yàn)中在更小的劑量或更大的劑量時(shí)產(chǎn)生明顯藥效也是可以的，但必須在資料中說明，并要求臨床進(jìn)行Ⅱ期臨床來選擇合適的劑量。

對(duì)于一、二類新藥，基本上沒有臨床用藥依據(jù)，臨床用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)劑量來推斷，有些資料根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道來確定臨床使用劑量，不可取，應(yīng)以受試物的試驗(yàn)結(jié)果來確定。例：××有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計(jì)算，即8.57mg/kg。但按藥效學(xué)試驗(yàn)大鼠試驗(yàn)劑量來看，其明顯有效劑量為300mg/kg，按體表面積折算，擬臨床人用量應(yīng)在56mg/kg左右，所以其臨床劑量的設(shè)計(jì)是極不合理的。

11、實(shí)驗(yàn)方法描述不詳?shù)膯栴}：

這種情況給評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法的可靠性和科學(xué)性造成困難。如：用腺嘌呤拌食喂飼大鼠制備慢性腎衰模型，沒有說明如何保證每只大鼠食入量的一致，沒有給出實(shí)驗(yàn)各組動(dòng)物發(fā)病率及病情是否一致的檢測結(jié)果，有的沒有詳細(xì)的說明測定方法，有的給藥方法、途徑?jīng)]有表述等等。

（二）、藥理學(xué)資料 14、15、16號(hào)

1、目前對(duì)急毒試驗(yàn)的看法

（1）LD50測定存在明顯的不足：動(dòng)物消耗量大，獲得的信息有限，測得的LD50值并不精確；

（2）從新藥安全性評(píng)價(jià)角度來講，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒理學(xué)信息。目前ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議）三方已主張不采用LD50測定的方法；

2、國際上急毒性試驗(yàn)的主要要求

原則上：用盡可能少的動(dòng)物獲得盡可能多的急性毒性信息。

內(nèi)容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細(xì)觀察記錄中毒記錄； 方法上：最大耐受量試驗(yàn)，固定劑量法、近似致死量法；

3、長期毒性試驗(yàn)是保證臨床用藥安全的關(guān)鍵

▲ 長期毒性試驗(yàn)是判斷一個(gè)候選藥物是否有進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值、通過權(quán)衡利弊能否過渡到臨床的重要依據(jù)之一。

▲ 長期毒性試驗(yàn)應(yīng)在藥理學(xué)試驗(yàn)（藥效，藥代，一般藥理，急性毒性試驗(yàn)）之后進(jìn)行；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)由藥學(xué)、藥理、毒理、臨床研究人員，最好是還有統(tǒng)計(jì)學(xué)人員共同制定。

4、長毒試驗(yàn)常見問題

① 低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找到安全劑量； ② 高劑量設(shè)計(jì)過低而未找到毒性劑量； 主要原因： ① 藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗(yàn)分離，互不交流；

② 不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為毒性高劑量做到相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了。

③ 由于中藥大多數(shù)是提取物，劑量難以加大； ④ 未進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)等。

5、中藥的毒性試驗(yàn)的給藥時(shí)間問題

在充分考慮其特殊性的前提下，應(yīng)根據(jù)臨床用藥的實(shí)際情況并結(jié)合主治（適應(yīng)證）的特點(diǎn)來定，具體要求我國已基本參照ICH，建議與ICH一致。具體規(guī)定為：

★臨床用藥期為1周內(nèi)者，免長期毒性試驗(yàn)； ★2周內(nèi)者，應(yīng)為4周?！?-4周者，應(yīng)為13周。

★4周以上者，大鼠應(yīng)為26周，犬應(yīng)為9個(gè)月。此為最長試驗(yàn)時(shí)間?！飳?duì)需長期批復(fù)應(yīng)用的藥物，應(yīng)做最長試驗(yàn)周期的長期毒性試驗(yàn)?！飳?duì)功能主治有若干項(xiàng)的，應(yīng)按臨床最長療程的功能主治來確定長毒給藥時(shí)間；

★對(duì)一些慢性病的治療藥，應(yīng)根據(jù)疾病臨床實(shí)際所需療程按最長試驗(yàn)周期提供長期毒性資料。

★為加快申報(bào)速度減少浪費(fèi)，鼓勵(lì)在長毒試驗(yàn)進(jìn)行至與Ⅱ期臨床試驗(yàn)療程相等的給藥時(shí)間時(shí)提交申報(bào)

資料

6、毒性藥材和可能含有毒性成分的問題

▲ 一、二類藥及含有毒性藥材、非法定藥材或有十八反、十九畏類中藥，應(yīng)做兩種動(dòng)物（嚙齒類和非嚙齒類）的長毒試驗(yàn)，試驗(yàn)周期應(yīng)為臨床療程的3～4倍

▲ 有小毒的藥材應(yīng)注意用量不能超過藥典用量

▲ 凡在近年來發(fā)現(xiàn)所研制的藥材（原料）有毒性作用或在復(fù)方中含有有毒成分的均按毒性藥材處理

例如：廣防己、青木香等藥材，含馬兜鈴酸。在藥理毒理方面應(yīng)首先做拆方 試驗(yàn)以證明其為處方中不可缺少的藥味，然后在原有毒理學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加另外一種敏感動(dòng)物的長毒試驗(yàn)；在長毒試驗(yàn)中，增加反映腎臟毒性（腎小管損害）的較靈敏的檢測指標(biāo)；長毒試驗(yàn)給藥周期至少三個(gè)月（并注意致癌觀察）。

7、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析和探討

◆分析目的：數(shù)據(jù)變化是否與受試藥有關(guān)；以確定無毒反應(yīng)劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全劑量范圍。

◆申報(bào)資料中對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不分析、分析不合理；都將返回意見要求進(jìn)行補(bǔ)充?！舨町惖纳飳W(xué)意義與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系：沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不等于沒有生物意義；有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也

不等于有生物學(xué)意義。分析原則：綜合分析，注意系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。

8、毒理申報(bào)資料中的共性問題

◆ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠合理（不符合前面講述的原則），最主要在劑量、時(shí)間和結(jié)果分析上

◆ 每組動(dòng)物數(shù)不夠，試驗(yàn)中期、給藥結(jié)束、恢復(fù)期結(jié)束應(yīng)有足夠的統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)

◆ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)在時(shí)間上缺乏合理的預(yù)見性，脫離臨床指導(dǎo)原則中有關(guān)療效評(píng)價(jià)的時(shí)限要求

◆ 藥效試驗(yàn)中的陽性結(jié)果，在大劑量、長期給藥給藥的情況下動(dòng)物卻是另一種表現(xiàn)（大多是沒有反應(yīng)），難以相信試驗(yàn)的科學(xué)性

◆ Rat雌、雄的的攝食量和體重合并統(tǒng)計(jì)，不妥。因?yàn)椋S時(shí)間的延長，如6個(gè)月時(shí)間，雄性大鼠體重可達(dá)500g，雌性大鼠200g多也屬正常，如合并統(tǒng)計(jì)會(huì)造成標(biāo)準(zhǔn)差很大；攝食量也一樣，結(jié)果性別差異的現(xiàn)象被掩蓋。◆ 病理報(bào)告書由本實(shí)驗(yàn)室出具，應(yīng)杜絕。必須是由專門的從業(yè)人員出具?！?申報(bào)后，遇到工藝路線改動(dòng)時(shí)，工藝是否合理是按處方的功能主治，最大限度地體現(xiàn)活性“有效性成份”，制劑的最終目的是供臨床更好使用，片面追求藥學(xué)方面的而輕視生物學(xué)方面的做法是錯(cuò)誤的。應(yīng)注重工藝改進(jìn)與整體療效的關(guān)系。

◆ 不能簡單寫引用×××?xí)痢痢廖墨I(xiàn)，應(yīng)說明理由。◆ 打印錯(cuò)誤，核對(duì)錯(cuò)誤，不會(huì)接受這種理由?！?/p>

三、臨床方面的常見問題

（一）文獻(xiàn)綜述和中醫(yī)理論論證 3號(hào)資料，20號(hào)資料

1、一些建議

◆盡可能的查閱資料，查全查透 ◆最好引用最新的、有權(quán)威性的文獻(xiàn) ◆文獻(xiàn)一定要正確指出來源和出處

◆引用的文獻(xiàn)應(yīng)注明各年代的版本，因版本不同，劑量和用法可能不同 ◆引用國家標(biāo)準(zhǔn)的最好附上該標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件 ◆流行病學(xué)的調(diào)研可參考西醫(yī)的病的調(diào)研報(bào)告

◆治療西醫(yī)的病和中醫(yī)的證都要在綜述資料中表述出來，中、西醫(yī)結(jié)合起來寫 ◆病因應(yīng)闡述清楚，如咳嗽的病因是什么

◆兒童用藥最好引用兒童疾病的報(bào)道文獻(xiàn)，引用成人的不妥

◆含有毒性藥材的三類藥，應(yīng)考慮盡量縮短用藥時(shí)間，提供解毒措施綜述一開始不要下結(jié)論性意見，如效果如何好，能治什么病等

◆應(yīng)結(jié)合臨床特點(diǎn)，寫出不良反應(yīng)

◆外用藥，尤其是臍療藥，要考慮中醫(yī)理論的經(jīng)絡(luò)學(xué)說

2、二類藥的方解

各種文獻(xiàn)報(bào)道，無論牽強(qiáng)還是附會(huì)，盡量寫入文獻(xiàn)綜述，最好成提供相關(guān)的藥效、毒理方面的佐證。例：升麻治療更年期綜合癥，需要引用國外的藥理學(xué)文獻(xiàn)。

3、三類藥的方解

方解不拘一格，注重流派，自圓其說即可，關(guān)鍵看臨床試驗(yàn)結(jié)果。

4、經(jīng)典方做成五類

文獻(xiàn)中要引入已有研究的佐證，從臨床、藥理角度闡述，指出相關(guān)性。如：用清熱解毒藥治療腦出血，兩者之間的關(guān)系要有相應(yīng)的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)和結(jié)果的支持。

（二）臨床方案設(shè)計(jì)中應(yīng)注意的問題 21號(hào)資料

1、試驗(yàn)?zāi)吭O(shè)計(jì)要注意的問題：

在主要試驗(yàn)?zāi)康幕A(chǔ)上附帶考察一至二個(gè)次要試驗(yàn)?zāi)康?，則擴(kuò)大了試驗(yàn)的觀察領(lǐng)域，獲得到更多的試驗(yàn)結(jié)果。方案設(shè)計(jì)時(shí)要對(duì)不同主次的試驗(yàn)?zāi)康谋磉_(dá)清楚。例如：在治療肥胖性脂肪肝的同時(shí)，還可以觀察相關(guān)聯(lián)的高脂血癥以及該藥的減肥效應(yīng)；在觀察抗癌中藥的同時(shí)，觀察其增效減毒，提高生存質(zhì)量的作用。這樣通過對(duì)同一藥物多角度、多領(lǐng)域試驗(yàn)效應(yīng)的全面觀察，不但展示了臨床試驗(yàn)的層次和水準(zhǔn)，也擴(kuò)大了藥物的適應(yīng)范圍。

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定時(shí)要注意的問題

① 診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求是公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)，要寫明出處。② 西醫(yī)疾病為主治對(duì)象。

③ 如同一中醫(yī)疾病涉及到的中醫(yī)病名較多，要選擇國家行業(yè)或教科書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)病名。

④ 中醫(yī)證候是千變?nèi)f化的，要根據(jù)處方功效主治擬定，不要照抄。⑤ 以單純中醫(yī)證候表述的四類改劑型中藥，應(yīng)盡可能對(duì)相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種和指標(biāo)進(jìn)行觀察。但如果找不到相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種，可按中醫(yī)證候進(jìn)行觀察（目前特定對(duì)于四類改劑型品種）。

3、陽性藥物對(duì)照

采用有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物作為試驗(yàn)藥的對(duì)照。目前地標(biāo)正在整頓，盡量不要選地標(biāo)。

4、劑量－反映對(duì)照

強(qiáng)調(diào)在一、二類藥中使用，因這兩類藥無傳統(tǒng)的用藥經(jīng)驗(yàn)做指導(dǎo)。通過劑量－反映對(duì)照可以分析不同服藥劑量與療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系，以確定最佳服藥劑量或范圍。例如，當(dāng)不同劑量組之間療效有差異時(shí)，可以選擇療效較好的劑量組；組間療效無差異時(shí)，則選擇劑量較低及毒副作用較小的劑量組。

5、合并用藥情況設(shè)計(jì)

正確實(shí)施合并用藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以為申報(bào)單位帶來更多的利益。例如在進(jìn)行試驗(yàn)用藥治療糖尿病的同時(shí)，觀察部分合并使用西藥降糖藥的病例。這樣可以取得獨(dú)立降糖和合并西藥使用共同降糖，并減少西藥用量及毒副作用的雙重試驗(yàn)效果。萬一中藥療效不佳，還可以作為西藥的輔助用藥獲得出路。

6、隨訪方案設(shè)計(jì)

作為慢性疾病本身的治療，一般都需要隨訪。是否隨訪將對(duì)使用說明書的撰寫產(chǎn)生影響。例如慢支急性發(fā)作，不隨訪者多表述為“可用于…”；經(jīng)過一個(gè)冬春隨訪者可表述為“主治…”。總之，本著實(shí)事求是的原則，資料做到什么程度，給 與恰當(dāng)其份的評(píng)價(jià)。

（三）臨床研究技術(shù)要求常見問題分析 22號(hào)資料

1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)

⑴受試對(duì)象常見問題

年齡超出了18-50歲范圍 男女例數(shù)相差較多或均為男性 未除外嗜煙、嗜酒、食物過敏史者

未排除可能影響試驗(yàn)結(jié)果和試驗(yàn)對(duì)象健康的隱性傳染病等 受試?yán)龜?shù)太少，分組后，每組更少

⑵給藥方案常見問題

初試劑量確定無依據(jù)、不合理

劑量級(jí)別過少，級(jí)別間劑量劑量級(jí)差不合理 同一個(gè)受試者同時(shí)接受幾個(gè)劑量的試驗(yàn)

同一個(gè)受試者同時(shí)接受劑量遞增和積累耐受性試驗(yàn)

沒有進(jìn)行積累耐受性試驗(yàn)、分組太少、受試?yán)龜?shù)太少、觀察時(shí)間太短、劑量設(shè)計(jì)不太合理

⑶不良反應(yīng)觀察方面常見問題 觀察項(xiàng)目和指標(biāo)過少，缺乏全面觀察 出現(xiàn)不良反應(yīng)未引起重視，做必要檢查 對(duì)不良反應(yīng)的處理未做詳細(xì)說明 未不良反應(yīng)的具體情況詳細(xì)說明和分析 未統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率

對(duì)不良反應(yīng)與藥物應(yīng)用因果關(guān)系分析不恰當(dāng)

⑷觀察、記錄及試驗(yàn)總結(jié)中常見問題 缺病例報(bào)告表（CRF），或CRF太簡單 異常指標(biāo)無重復(fù)檢測和隨訪 試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告太簡單 試驗(yàn)數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 試驗(yàn)結(jié)論不嚴(yán)謹(jǐn)

未對(duì)Ⅱ期臨床給藥方案提出建議

2、Ⅱ期臨床試驗(yàn) ⑴四類藥物適應(yīng)癥問題

四類藥適應(yīng)癥掌握不準(zhǔn)，或增加或減少，表述不規(guī)范，適應(yīng)證為中醫(yī)表述，適應(yīng)證較多，無理由不允許隨便刪減。

四類新藥原則上按原劑型的功能主治進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主治范圍不得隨意擴(kuò)大或縮小。如有特殊情況確需調(diào)整功能主治，應(yīng)在申報(bào)臨床時(shí)提出申請(qǐng)，說明理由，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)實(shí)行。

⑵基本要求方面存在的問題

試驗(yàn)組例少于100例，主要病證少于60例 各醫(yī)院病例分配不合理，觀察的例數(shù)于20例 有較多的非對(duì)照試驗(yàn)

Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)同時(shí)做，放在一起總結(jié) 附加了治療方案范圍以外的其它治療因素。⑶相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)存在問題 不是現(xiàn)行最新的、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn) 證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和符合中醫(yī)傳統(tǒng)認(rèn)識(shí) 所選證候與藥物的組方治法不一致 缺疾病分型、分期、病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 疾病分型、分期、病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)缺乏依據(jù)

⑷納入標(biāo)準(zhǔn)中存在的問題 年齡過寬、納入病程不合理

沒有考慮病理分型、病期、病情程度 沒有考慮合并癥、既往病史、治療史等因素 治療可比性分析方法錯(cuò)誤

⑸排除、剔除脫落中存在的問題 排除標(biāo)準(zhǔn)考慮不全，如治療中風(fēng)藥

排除標(biāo)準(zhǔn)與剔除、脫落病例混在一起，把未按規(guī)定用藥、無法判斷療效、或資料不全等影響療效或安全性判斷者均排除了

對(duì)排除、剔除、脫落的病例未做具體情況說明和分析

⑹用藥和對(duì)照藥方面常見問題 無臨床研究用藥樣品的來源和批號(hào) 無對(duì)照品的來源和批號(hào)選擇 對(duì)照藥選用不合理性

治療藥和對(duì)照藥用法用量的不合理，對(duì)照藥的用量與原標(biāo)準(zhǔn)不一致

⑺療效性評(píng)價(jià)方面存在的問題 指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理 指標(biāo)觀測時(shí)點(diǎn)不合理 缺乏療效指標(biāo)參數(shù) 療效評(píng)價(jià)不全面性

缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論和臨床意義分析

缺乏臨床療效水平的與現(xiàn)行臨床治療水平的比較

⑻安全性評(píng)價(jià)存在的問題 安全性檢查的指標(biāo)不全面

無治療前后安全性檢查的具體例數(shù)、異常變化及其處理方法，隨訪情況 無安全性指標(biāo)異常的分析

未說明有無治療前異常治療后異常加重者

3、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中常見問題

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)和給藥方案與Ⅱ期臨床無區(qū)別 為非對(duì)照試驗(yàn) 非盲法的開放試驗(yàn)

與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一起試驗(yàn)、一起總結(jié)

4、Ⅳ期臨床試驗(yàn)中常見問題 總例數(shù)不夠

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過粗，與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的要求相差太多 未注意不良反應(yīng)的觀察，安全性觀察指標(biāo)過少 缺少藥物遠(yuǎn)期療效的觀察

5、臨床總結(jié)中存在問題

缺少臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、臨床總結(jié)者、各臨床負(fù)責(zé)人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。

對(duì)新藥的綜合評(píng)價(jià)不全面

四、中藥新藥研制的對(duì)策和個(gè)人體會(huì) ⒈政策法規(guī)與科學(xué)研究相結(jié)合

新藥研究人員不僅要在科學(xué)上有豐厚的、扎實(shí)的基礎(chǔ)和理論知識(shí)，而且還要對(duì)國家有關(guān)藥品法規(guī)、政策以及有關(guān)技術(shù)要求要有全面、深刻的理解，要隨時(shí)掌握政策法規(guī)的變化情況，在新藥立項(xiàng)和研究過程中要有超前意識(shí)，以適應(yīng)政策法規(guī)的不斷完善和提高。例如：某腫瘤治療藥物

⒉藥學(xué)、藥理和臨床相結(jié)合

新藥是藥學(xué)、藥理和臨床三個(gè)專業(yè)密切配合、互相協(xié)調(diào)研究的結(jié)果。每個(gè)專業(yè)不僅要從各自的專業(yè)角度考慮立項(xiàng)和研究方法，還要對(duì)另外兩個(gè)專業(yè)的研究方法進(jìn)行充分的了解。無論是在立項(xiàng)和研究方案的設(shè)計(jì)過程中，三個(gè)專業(yè)的研究人員應(yīng)定期在一起研究、交流、協(xié)調(diào)，避免走彎路，縮短新藥研制的時(shí)間。例如：××膠丸

⒊實(shí)驗(yàn)研究要與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合

企業(yè)從事新藥研制的目的是通過開發(fā)新產(chǎn)品獲取利潤，因此在新藥的研究過程中充分考慮學(xué)術(shù)上的合理性和生產(chǎn)實(shí)踐中的可行性。要考慮工業(yè)生產(chǎn)的成本，植物資源和瀕危品種，環(huán)境保護(hù)和三廢等。

⒋信息的收集和知識(shí)的更新相結(jié)合

◆重視利用基礎(chǔ)研究成果 例;馬兜鈴酸致腎小管損害

◆學(xué)習(xí)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新和發(fā)展 例：大黃對(duì)慢性腎炎的治療作用 ◆應(yīng)用新工藝、新技術(shù) 例：超臨界提取，膜分離 ◆了解市場信息和社會(huì)需求 例：疑難病種治療藥的開發(fā)

第二篇：新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

1995年11月美國FDA發(fā)布 2009年6月藥審中心組織翻譯

諾華制藥有限公司翻譯

北核協(xié)會(huì)審核 藥審中心最終核準(zhǔn)

I.引言.........................................................................................................................1

II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范............................................................................................2

III.現(xiàn)行新藥臨床申請(qǐng)法規(guī)的解釋...........................................................................2

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:................................2

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]:.................................................................2

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：....................2

D.研究者手冊(cè) [21 CFR 312.23（a）（5）]:...................................................2

E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]:...............................................................2

F.化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]:................................3

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：................................6

H.研究藥物既往在人體中使用的經(jīng)驗(yàn) [21 CFR 312.23（a）（9）]：........9

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：.......10

目 錄

本指導(dǎo)原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品）開始用于人體研究時(shí)，所需要提供的數(shù)據(jù)和在21 CFR 312.22和312.23中需要報(bào)告的 數(shù)據(jù)1?，F(xiàn)有法規(guī)對(duì)IND申報(bào)資料中要求提交的各數(shù)據(jù)數(shù)量和程度給予了很大的靈活性，本指導(dǎo)原則同時(shí)適用于商業(yè)和個(gè)體研究者申請(qǐng)IND。因?yàn)橐堰M(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品和其它生物制劑之間存在生產(chǎn)和毒 理學(xué)差異，因此本指導(dǎo)原則僅適用于藥物以及已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品。對(duì)于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn)品，應(yīng)聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以獲得指導(dǎo)。需要澄清的最重要兩點(diǎn)是：1）明確愿意接收毒理學(xué)檢查結(jié)果的匯總總結(jié)報(bào)告，其 根據(jù)對(duì)已完成動(dòng)物研究，但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草案而撰寫，旨在對(duì)人體研究提供初 步支持；2）適合1期臨床試驗(yàn)研究用樣品的生產(chǎn)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)。對(duì)于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn) 品，應(yīng)查詢其它FDA指導(dǎo)原則。另外，還可聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以得到指導(dǎo)。其中大部分取決于所處于的研究階段和需要進(jìn)行的特殊人體試驗(yàn)。但是這種靈活性程度 在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，F(xiàn)DA認(rèn)為將申報(bào)資料的要求加以分類，在滿 足向FDA提供評(píng)估擬進(jìn)行Ⅰ期研究所需要的安全性數(shù)據(jù)的同時(shí)，增加透明度、減少模糊 性和不一致性、減少遞交資料的數(shù)量，將有助于加速新藥批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)間。如 果遵照本指導(dǎo)原則，那么IND的1期臨床研究遞交的資料通常應(yīng)以不超過兩至三英寸、三 英寸的帶3個(gè)環(huán)的活頁夾（“文件夾”）進(jìn)行裝訂。隨著近期FDA成功實(shí)現(xiàn)《1992年處方藥付費(fèi)法》（PDUFA）審評(píng)行動(dòng)的目標(biāo)，使得 從遞交上市注冊(cè)申請(qǐng)至批準(zhǔn)上市的平均時(shí)間和中位時(shí)間均顯著縮短。FDA已將注意力轉(zhuǎn) 移至如何提高藥品開發(fā)過程中其它部分的效率，同時(shí)保證這種效率的提高不得以犧牲美 國人所期望獲得的、具備長期安全性和有效性藥品的標(biāo)準(zhǔn)為代價(jià)。其中有一個(gè)IND法規(guī) 特別值得關(guān)注，即關(guān)于在人體中開始進(jìn)行藥物試驗(yàn)的法規(guī)（即Ⅰ期試驗(yàn)），自McMahon 行動(dòng)會(huì)議以來，對(duì)此課題已經(jīng)進(jìn)行了兩年多的積極討論，并且吸納了各方不同層次的意 見。

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

I.引言 在整篇指導(dǎo)原則中，“藥物”一詞的含義還包括了已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品。

1II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范

按照現(xiàn)行法規(guī)，對(duì)于之前未曾得到美國上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品，如果希望在美國國內(nèi)進(jìn)行 任何應(yīng)用，應(yīng)首先需要向FDA遞交IND。在21 CFR 312.22和312.23的現(xiàn)行法規(guī)中，包括 了IND遞交申請(qǐng)的一般原則，以及IND內(nèi)容和格式的一般要求。

III.現(xiàn)行新藥臨床申請(qǐng)法規(guī)的解釋

本法規(guī)要求IND的1期臨床研究申報(bào)資料中應(yīng)包括下面列舉的各小節(jié)內(nèi)容，必要時(shí)，在各小節(jié)標(biāo)題下面還提供了相應(yīng)解釋。

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:

無解釋。

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]: 無解釋。

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：

法規(guī)重復(fù)說明了本小節(jié)的內(nèi)容需要簡潔。通常，兩至三頁足以滿足要求。此處要求 針對(duì)藥物的開發(fā)前景提供研發(fā)方案，從而能夠幫助FDA預(yù)知申請(qǐng)者的需要。通常，申請(qǐng) 者進(jìn)行第一項(xiàng)人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和可能的藥效學(xué)特 征，然后根據(jù)上述研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案。在這種狀況下，申請(qǐng)者在本小節(jié)中 應(yīng)對(duì)此劑型簡單說明，而不需要制定和撰寫詳細(xì)的研發(fā)方案，因?yàn)殡S著對(duì)產(chǎn)品的進(jìn)一步 的開發(fā)，研發(fā)方案極有可能進(jìn)行大幅度的更改。D.研究者手冊(cè) [21 CFR 312.23（a）（5）]: 在國際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的支持下，已制定了一份關(guān)于研究者手冊(cè)的一般 性指導(dǎo)原則，不久將發(fā)表在聯(lián)邦文檔中（藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范：研究者手冊(cè)指導(dǎo)

原則）。申請(qǐng)者應(yīng)參考該文件以獲得關(guān)于研究者手冊(cè)中的更多建議。E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]: 本法規(guī)要求遞交關(guān)于進(jìn)行各個(gè)臨床試驗(yàn)方案的復(fù)印件一份。申請(qǐng)者應(yīng)注意1987版中 的法規(guī)內(nèi)容發(fā)生了更改，具體而言，其允許1期臨床研究方案不如2期或3期臨床研究方 案那么詳細(xì)，從而具有更多的靈活性。該更改的原因是因?yàn)橐呀?jīng)認(rèn)識(shí)到這些方案為早期 獲得經(jīng)驗(yàn)過程的一部分，其應(yīng)當(dāng)能夠按照所得到的信息不斷進(jìn)行修正，該開發(fā)階段的主 要關(guān)注問題是如何安全地開展這1期臨床試驗(yàn)。本法規(guī)規(guī)定1期臨床方案中的主要內(nèi)容 應(yīng)提供研究大綱：估計(jì)入選受試者數(shù)量；介紹安全性排除標(biāo)準(zhǔn)；介紹用藥方案，包括給 藥周期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應(yīng)詳細(xì)說明對(duì)受試者安全至關(guān)重要的 研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監(jiān)測；2）中止研究的毒性判定原則或劑 量調(diào)整原則。另外，本法規(guī)規(guī)定，如果1期臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的修正對(duì)關(guān)鍵安全性評(píng)估 結(jié)果沒有影響，則修正可以僅以IND年報(bào)告形式遞交給FDA。F.化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]: 法規(guī)312.23（a）（7）（i）強(qiáng)調(diào)了對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)控信息的要求在程度上的不同。雖然 在研究中的每個(gè)階段，均應(yīng)遞交足夠的資料以保證對(duì)研究藥物的結(jié)構(gòu)鑒定、質(zhì)量、純度 和規(guī)格等進(jìn)行充分的審評(píng)，但作出上述保證而需要遞交的資料數(shù)量可因以下因素存在差 異：各研究分期、建議的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對(duì) IND所有分期產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃進(jìn)行 的臨床研究期間應(yīng)符合要求，但是如果建議的試驗(yàn)周期極短，那么也可相應(yīng)提供極有限 的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

已認(rèn)識(shí)到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進(jìn)展而發(fā)生更改，因此，對(duì)于在1期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應(yīng)著重于提供那些可以允許對(duì)計(jì)劃 研究的受試者進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的信息。根據(jù)CMC部分，如果對(duì)安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù) 據(jù)不足以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，最好延緩臨床試驗(yàn)。

產(chǎn)生擔(dān)憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產(chǎn)品；2）產(chǎn)品化學(xué) 結(jié)構(gòu)具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目期間，產(chǎn)品不能 保持化學(xué)穩(wěn)定性；或4）產(chǎn)品的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質(zhì)特征及評(píng) 估其潛在的毒性；或5）主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。

另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗(yàn)的安全性，因此，申辦人應(yīng)能夠建立 起動(dòng)物毒性研究結(jié)果與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支 持。

以下以數(shù)字編排段落中討論的信息通常應(yīng)符合以下要求，以便能對(duì)1期臨床研究應(yīng) 用制劑的生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行有效的審評(píng)。在申請(qǐng)2期或3期臨床試驗(yàn)時(shí)，通常還應(yīng)遞交 其它信息，以便對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的制備工藝進(jìn)行審評(píng)，此部分內(nèi)容應(yīng)作為申報(bào)2期或3期 臨床試驗(yàn)、或作為上市申請(qǐng)資料中生產(chǎn)小節(jié)的一部分內(nèi)容。如果申請(qǐng)者對(duì)于潛在大規(guī)模 IND臨床試驗(yàn)、或潛在上市申請(qǐng)生產(chǎn)要求、或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等有任何問題，可直接與CDER 新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部門進(jìn)行闡述和討論。隨著藥物臨 床開發(fā)的進(jìn)展，申請(qǐng)者應(yīng)與CDER新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部 門討論以下問題，即支持其產(chǎn)品在2期和3期臨床試驗(yàn)中安全性應(yīng)用所需要的生產(chǎn)數(shù) 據(jù)。

1.化學(xué)和生產(chǎn)介紹：

在本小節(jié)的開始部分，申請(qǐng)者應(yīng)說明是否認(rèn)為：1）原料藥或制劑的化學(xué)性質(zhì)，或2）原料藥或制劑的生產(chǎn)過程，顯示出可能造成人體危害的信號(hào)。如果出現(xiàn)上述信號(hào)，那么 應(yīng)對(duì)這些潛在的危險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行討論，并闡述為監(jiān)測此危害所計(jì)劃采取的步驟、或?qū)@個(gè)（些）信號(hào)不予以考慮的原因進(jìn)行分析。

另外，申請(qǐng)者應(yīng)介紹臨床計(jì)劃應(yīng)用的制劑，以及動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)中應(yīng)用的制劑在化 學(xué)和生產(chǎn)方面的任何差異，此結(jié)果為申請(qǐng)者對(duì)繼續(xù)進(jìn)行計(jì)劃臨床研究而做出的安全性結(jié) 論的依據(jù)，應(yīng)討論這些差異可能對(duì)制劑安全性特征造成的影響程度。如果兩種制劑之間 無差異，那么應(yīng)進(jìn)行說明。

2.原料藥 [312.23（a）（7）（iv）（a）]: 申請(qǐng)者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用現(xiàn)行版USP-NF以符合某些要求（適用時(shí)）。

應(yīng)以總結(jié)報(bào)告形式遞交原料藥相關(guān)信息，包括以下條款：

a原料藥的介紹，包括其理化或生物學(xué)特征：

b生產(chǎn)廠商名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)原料藥生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

c制備原料藥的一般方法：

應(yīng)遞交簡單介紹生產(chǎn)工藝的資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通常建議 采用常規(guī)最有效的方式，即詳細(xì)的流程圖形式進(jìn)行介紹。在評(píng)估生物工程類藥品或人/ 動(dòng)物來源提取的藥物安全性時(shí)，可能會(huì)需要提供更多的信息。

4應(yīng)遞交簡單介紹原料藥的資料和用于支持其設(shè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)的某些證據(jù)。需要清楚的 是在早期藥物開發(fā)階段，對(duì)結(jié)構(gòu)信息的了解程度是有限的。

d原料藥的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度以及分析方法：

應(yīng)簡單介紹所用的檢測方法，應(yīng)提供基于簡單分析數(shù)據(jù)之上的臨床試驗(yàn)樣品的預(yù)計(jì) 可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結(jié)果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質(zhì)特征），需提供檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件，應(yīng)基于原料藥來源和類型（如動(dòng)物來源、植物提取物、放射性 藥物、其他生物工程類產(chǎn)品）建立特定的方法。通常，在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗(yàn) 證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對(duì)于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，在某些狀況下可能需要遞交初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和額外的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以保證1期臨床研究的安 全性。

e支持毒理學(xué)研究期間和計(jì)劃臨床研究期間原料藥穩(wěn)定性的信息：

申請(qǐng)者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用符合現(xiàn)行版USP-NF中的某些要求（適用時(shí)）。

應(yīng)以總結(jié)報(bào)告形式遞交制劑相關(guān)信息，包括以下條款：

b適用時(shí)，可遞交研究新藥的組分?jǐn)?shù)量，包括研究期間可預(yù)測到的任何合理變化：

c制劑生產(chǎn)廠商的名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)藥物制劑生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

d適當(dāng)時(shí)，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)方法和包裝步驟進(jìn)行簡要、一般性介紹：

采用圖表介紹和簡要書面介紹方式，提交生產(chǎn)工藝信息，包括對(duì)無菌產(chǎn)品的滅菌工 藝。建議以流程圖形式對(duì)該信息進(jìn)行常規(guī)的、最有效的介紹。

5應(yīng)遞交簡單介紹穩(wěn)定性研究和用于監(jiān)測原料藥穩(wěn)定性的檢測方法資料，可用列表形 式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

3.制劑 [21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（b）]: a所有組分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括兩種組分（預(yù)計(jì)會(huì) 出現(xiàn)在制劑中的組分，可能不會(huì)出現(xiàn)在制劑中但會(huì)應(yīng)用在生產(chǎn)工藝中的組分）： 一般應(yīng)遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應(yīng)引證非活性成分的質(zhì)量（如NF、ACS），對(duì)于新型輔料，可能需要遞交其它生產(chǎn)信息。

應(yīng)遞交一份對(duì)研究新藥組分的簡單綜述報(bào)告。大多數(shù)狀況下，不需要遞交組分范圍 信息。

e保證藥物制劑鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度和分析方法：

應(yīng)簡單介紹預(yù)計(jì)的可接受限度和測試方法，應(yīng)根據(jù)不同的劑型選擇不同的測試方 法。例如，對(duì)于無菌制劑，應(yīng)提交無菌和無致熱原性的檢查方法。建議提供臨床樣品檢 驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件。在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗(yàn)證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對(duì) 于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)纳锘钚栽u(píng)估結(jié)果和初 步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

f 支持毒理學(xué)研究和計(jì)劃臨床研究中原料藥穩(wěn)定性的信息：

應(yīng)簡介穩(wěn)定性研究以及制劑穩(wěn)定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統(tǒng)中藥品）中的 檢測方法和貯藏條件。可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

4.對(duì)于計(jì)劃臨床試驗(yàn)中使用的所有安慰劑組分、生產(chǎn)和控制的簡單一般性介紹

[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（c）]： 應(yīng)遞交圖解、列表和簡單書面信息。

6.分類排除標(biāo)準(zhǔn)的聲明或遞交環(huán)境評(píng)估結(jié)果[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（e）]：

FDA認(rèn)為大多數(shù)產(chǎn)品均符合分類排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。如果申請(qǐng)者認(rèn)為其研究產(chǎn)品符合 21 CFR 25.24項(xiàng)下的排除分類標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)遞交一份聲明，以證明其產(chǎn)品符合排除標(biāo)準(zhǔn) 的要求，要求以該依據(jù)給予分類排除（對(duì)于遞交至CDER的IND，請(qǐng)見遞交人用藥品申 請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)環(huán)境評(píng)估資料的行業(yè)指導(dǎo)原則，1995年11月）。

1.藥理學(xué)和藥物分布[21 CFR 312.23（a）（8）（i）]：

65.向每位研究者提供所有標(biāo)簽和標(biāo)簽說明書的復(fù)印件[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（d）]：

應(yīng)遞交一份將向計(jì)劃臨床試驗(yàn)研究者提供的模擬或印刷的標(biāo)簽（說明書）樣本。按 照21 CFR 312.6（a）的要求，研究中的標(biāo)簽內(nèi)容必須帶有“注意”事項(xiàng)聲明，該聲明內(nèi) 容為：“注意：新藥–按照聯(lián)邦（或美國）法僅限研究使用”。

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：

[以下藥理學(xué)和毒理學(xué)指導(dǎo)原則適用于本指導(dǎo)原則覆蓋產(chǎn)品的所有IND的分期]。

本小節(jié)內(nèi)容應(yīng)包括以下信息（如果已獲得）：1）概述藥物在動(dòng)物中的藥理學(xué)作用 和作用機(jī)制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關(guān)信息。本法規(guī)未進(jìn)一步介紹如何 報(bào)告這些數(shù)據(jù)，相反，其較詳細(xì)介紹了如何遞交毒理學(xué)數(shù)據(jù)。通常提供一份總結(jié)報(bào)告足 以符合要求，而不必提供各動(dòng)物記錄或各研究結(jié)果。多數(shù)情況下，五頁或五頁以下應(yīng)足 以符合該總結(jié)要求。如果對(duì)本小節(jié)信息還未進(jìn)行研究，那么則只需給予簡單說明即可。

若上述研究可能對(duì)討論安全性問題或輔助毒理學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)很重要，那么可能會(huì)需要 上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會(huì)成為IND開展1期臨床試驗(yàn)暫緩進(jìn)行的理由。

2.毒理學(xué)：匯總報(bào)告[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（a）]

因此，如果IND遞交時(shí)未得到全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告，那么可遞交根據(jù)已完成 動(dòng)物研究的但未稽查的毒理學(xué)草稿報(bào)告，準(zhǔn)備毒理學(xué)檢查結(jié)果匯總總結(jié)報(bào)告。該匯總總 結(jié)報(bào)告應(yīng)反映申請(qǐng)者對(duì)動(dòng)物研究的評(píng)價(jià)結(jié)果，申請(qǐng)者以其為依據(jù)判定擬開展的人體研究 是否安全?？深A(yù)測到，在最終審評(píng)和質(zhì)量保證稽查期間，對(duì)形成上述判定依據(jù)的但未稽

7現(xiàn)有法規(guī)要求提供對(duì)藥物在動(dòng)物和體外的毒理學(xué)作用匯總報(bào)告。需要的特殊研究取 決于藥品特性和人體研究分期。當(dāng)種屬特異性、免疫原性或其它考察因素檢查結(jié)果顯示 藥物與許多或所有毒理學(xué)模型均無關(guān)時(shí)，建議申請(qǐng)者應(yīng)聯(lián)系審評(píng)機(jī)構(gòu)討論毒理學(xué)試驗(yàn)。

本法規(guī)未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)告性質(zhì)和開展IND需提交 的最基本的研究報(bào)告性質(zhì)。本法規(guī)未提及關(guān)于遞交材料是否應(yīng)依據(jù)以下內(nèi)容：1）“最 終全面的質(zhì)量保證”的各研究報(bào)告，或2）早期階段未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿。大多 數(shù)申請(qǐng)者的總結(jié)認(rèn)為：需要根據(jù)最終全面的質(zhì)量保證的各研究報(bào)告要求遞交資料，從撰 寫已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿時(shí)間計(jì)算，若要完成上述最終全面質(zhì)量保 證的各報(bào)告，常常會(huì)使IND遞交資料的時(shí)間向后延遲數(shù)個(gè)月。

另外，雖然本法規(guī)未特別要求遞交各毒理學(xué)研究報(bào)告，僅涉及到對(duì)毒理學(xué)檢查結(jié)果 進(jìn)行匯總總結(jié)，但是因?yàn)?1 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究數(shù)據(jù) 完整列表以適合進(jìn)行詳細(xì)審評(píng)，這促使多數(shù)申請(qǐng)者主動(dòng)提供各研究的詳細(xì)報(bào)告。

雖然，GLP和質(zhì)量保證過程及其原則對(duì)維持有效和可信的毒理學(xué)研究系統(tǒng)是極為關(guān) 鍵的，但是，就FDA所了解到的，在撰寫“最終”全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告（對(duì)于確 定人體應(yīng)用是否安全是很重要的）期間，對(duì)已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿 中的檢查結(jié)果，進(jìn)行更改的情況并不常見。

查的報(bào)告草稿可能會(huì)進(jìn)行微小的修正。按照要求，應(yīng)向FDA提供完整的毒理學(xué)研究報(bào)告； 在人體研究開始后120天內(nèi)（將動(dòng)物研究結(jié)果作為安全性結(jié)論的一部分依據(jù)時(shí)），按照 要求，應(yīng)向FDA提交各研究報(bào)告，作為最終全面質(zhì)量保證的文件形式報(bào)告。這些最終報(bào) 告應(yīng)包括匯總報(bào)告中所有更改的介紹。在未發(fā)生變化的狀況下，應(yīng)該在最終全面質(zhì)量保 證報(bào)告前明確說明。

如果匯總報(bào)告是根據(jù)未經(jīng)稽查的報(bào)告草稿制備的，那么在人體研究開始后120天內(nèi)，申請(qǐng)者應(yīng)提交更新的最終全面質(zhì)量保證研究報(bào)告，標(biāo)明與初期匯總報(bào)告所遞交信息之間 的所有差異。如果未發(fā)現(xiàn)任何差異，應(yīng)在匯總報(bào)告更新時(shí)予以說明。

另外，在準(zhǔn)備最終的、全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告期間，如果發(fā)現(xiàn)了任何會(huì)影響受 試者安全性的新檢查結(jié)果，按照21 CFR 312.32的要求，必須將該結(jié)果報(bào)告給FDA。

通常，10至15頁正文和附加的表格（需要時(shí)）應(yīng)足以符合匯總報(bào)告的要求，申請(qǐng)者 應(yīng)提交對(duì)全部動(dòng)物研究的預(yù)測性，特別是對(duì)人體試驗(yàn)是否合適做出判斷。采用直觀數(shù)據(jù) 顯示法（如柱形圖、樹干和樹葉顯示法、直方圖或?qū)嶒?yàn)室檢測結(jié)果隨時(shí)間的分布圖）將 便于描述這些試驗(yàn)的檢查結(jié)果。

總結(jié)文件應(yīng)與IND遞交資料保持同期準(zhǔn)確性（如自申請(qǐng)者作出擬定的人體研究是安 全的判定結(jié)論起，若從已完成動(dòng)物研究中獲知新信息或新的檢查結(jié)果時(shí)，應(yīng)對(duì)IND遞交 的資料進(jìn)行更新，另外還應(yīng)將新信息歸納到遞交的總結(jié)中）。

對(duì)已完成的動(dòng)物研究毒理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行匯總總結(jié)，以支持?jǐn)M定的人體研究的安全 性，其通常應(yīng)包括以下信息：

a.簡單介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)進(jìn)行中出現(xiàn)的所有違背設(shè)計(jì)的情況。另外，還應(yīng)包括 試驗(yàn)實(shí)施日期。研究方案的參考文獻(xiàn)和方案修正可作為本信息的一部分要求。b.系統(tǒng)呈現(xiàn)從動(dòng)物毒理學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)研究中得到的發(fā)現(xiàn)，如果某些檢查結(jié)果被 博學(xué)的有經(jīng)驗(yàn)專家認(rèn)為可能是造成人體危害的信號(hào)，這些檢查結(jié)果應(yīng)被特別指 出。本部分總結(jié)格式可采用“系統(tǒng)審評(píng)”方法：（如CNS、心血管、肺、胃腸 道、腎、肝、生殖泌尿、造血和免疫系統(tǒng)、皮膚）。如果產(chǎn)品對(duì)某一特殊身體 系統(tǒng)的影響作用還未給予評(píng)估，那么應(yīng)給予注釋說明。如果認(rèn)為任何已記錄的 毒理學(xué)“信號(hào)”均未顯示會(huì)對(duì)人體造成危害，那么應(yīng)提供原因。另外，申請(qǐng)者 應(yīng)注釋說明上述檢查結(jié)果是否在研究者手冊(cè)中進(jìn)行了討論。c.評(píng)價(jià)動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)和得出其安全性支持開始擬定的人體研究結(jié)論的工作人員 身份和資格：該工作人員應(yīng)在綜述報(bào)告上簽字，以證明該綜述準(zhǔn)確反映了已完 成研究中得到的動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

d.應(yīng)提供一份聲明，說明進(jìn)行動(dòng)物研究地點(diǎn)和提供研究記錄，保存地址以備將來 進(jìn)行的檢查。

e.按照21 CFR 312.23（a）（8）（iii）的要求，提供一份宣言，表示各研究者完 全按照良好實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）法規(guī)要求而進(jìn)行研究，或者，研究未完 全遵循上述法規(guī)狀況下，簡單說明不執(zhí)行的原因，并提供申請(qǐng)者對(duì)不執(zhí)行狀況 可能對(duì)檢查結(jié)果所造成影響程度的解釋。

注釋：“c”、“d”和“e”段落中介紹的信息可能會(huì)作為匯總總結(jié)中的一部分或 作為下述全部數(shù)據(jù)列表中的一部分。

3.毒理學(xué)–全部數(shù)據(jù)列表[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）]：

對(duì)于支持?jǐn)M定的臨床研究安全性的各動(dòng)物毒理學(xué)研究，申請(qǐng)者應(yīng)遞交一份全部數(shù)據(jù) 列表，以適合進(jìn)行詳細(xì)審評(píng)，其應(yīng)包括對(duì)這些試驗(yàn)中每只動(dòng)物的各數(shù)據(jù)點(diǎn)（包括實(shí)驗(yàn)室 數(shù)據(jù)點(diǎn)）的列表清單以及這些數(shù)據(jù)點(diǎn)的總結(jié)表格。為了能夠說明這些列表清單內(nèi)容，還 應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：1）對(duì)研究的簡單（通常為數(shù)頁）介紹（如技術(shù)報(bào)告 或摘要，包括方法介紹部分）；或2）一份研究方案和方案修正的復(fù)印件。

4.毒理學(xué)– GLP證明[21 CFR 312.23（a）（8）（iii）]: 見上文中的第III節(jié).G.2.e.內(nèi)容。

5.監(jiān)測這些闡述的作用：

在該新規(guī)程發(fā)布的前兩年至三年結(jié)束時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)匯總和檢查早期和后期動(dòng)物研究單 個(gè)報(bào)告存在差異的案例，以確定此類差異對(duì)進(jìn)行人體試驗(yàn)安全性造成的實(shí)質(zhì)差異。根據(jù) 上述結(jié)果，再檢驗(yàn)以本方法報(bào)告IND毒理學(xué)研究結(jié)果的適用性。

H.研究藥物既往在人體使用的經(jīng)驗(yàn) [21 CFR 312.23（a）（9）]：

按照現(xiàn)有法規(guī)的要求，僅對(duì)既往在人體中有使用經(jīng)驗(yàn)的研究藥物需提供本信息。如 果之前未有人體使用經(jīng)驗(yàn)，那么應(yīng)在遞交資料中給予說明。

如果之前曾有人體使用經(jīng)驗(yàn)，那么應(yīng)在匯總總結(jié)報(bào)告中對(duì)此用藥經(jīng)驗(yàn)給予報(bào)告，而 不應(yīng)定期遞交各研究報(bào)告。

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）與（b）、（c）、（d）和（e）：

未提供解釋。

第三篇：新藥(中藥制劑)申報(bào)資料項(xiàng)目

新藥（中藥制劑）申報(bào)資料項(xiàng)目

一、綜述資料

1.品種研制工作概況。

2.名稱（包括中文名、漢語拼音）及命名依據(jù)。

3.處方來源，選題目的、選題依據(jù)及有關(guān)文獻(xiàn)資料綜述。

4.藥品使用（試用）說明書樣稿及起草說明。內(nèi)容應(yīng)包括藥品名稱、主要藥味（成分）、性狀、藥理作用、功能與主治、用法與用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意、規(guī)格、貯藏、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)等。

藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標(biāo)簽的設(shè)計(jì)樣稿及說明。特殊藥品和外用藥品的標(biāo)志必須 在包裝及使用說明上明顯表示。

二、藥學(xué)資料

5.制備工藝及其研究資料。

6.與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究資料及文獻(xiàn)資料。

7.臨床試驗(yàn)用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。

8.臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

9.臨床試驗(yàn)用樣品及其質(zhì)量檢驗(yàn)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書（樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要 量的3倍）。

10.生產(chǎn)用藥品原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供對(duì)照品及有關(guān)資料（留作初審單位審核用）。

11.藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料、結(jié)論和該藥品有效期的有關(guān)研究資料及文獻(xiàn)資料。

12.連續(xù)生產(chǎn)的樣品至少3批（中試產(chǎn)品），及其質(zhì)量檢驗(yàn)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書（樣 品每批數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的3倍）。

三、藥理資料

13.與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

14.一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15.動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

16.動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

17.致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

四、臨床資料

20.處方組成及功能主治。用中醫(yī)藥理論闡述適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治法與方解。

21.臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案及供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理研究結(jié)論綜述。

22.臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位整理的臨床試驗(yàn)總結(jié)資料及各臨床試驗(yàn)單位的臨床試驗(yàn)報(bào)告。

第四篇：新藥申報(bào)流程

新藥申報(bào)流程

（一）、報(bào)臨床

1號(hào)資料（藥品名稱）：表述藥品名稱，闡明名稱命名理由或來源，新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會(huì)命名的復(fù)函。

2號(hào)資料（證明性文件）：

1、申報(bào)人的資質(zhì)：生產(chǎn)廠的“三證”（注意名稱地址的一致和有效期）；除生產(chǎn)企業(yè)外的合作研究方同時(shí)申請(qǐng)新藥證書需提供有效的營業(yè)執(zhí)照、研究單位的法人證書及其變更登記證明

2、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書（加蓋所有申請(qǐng)人的紅章）

3、屬特殊藥品的須有SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件

4、制劑用原料藥的合法來源（上省批件或進(jìn)口注冊(cè)證、原料廠家的三證、供貨協(xié)議、購買發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠報(bào)告書及自檢報(bào)告書），向經(jīng)銷單位購買的，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議

5、申請(qǐng)人同時(shí)申報(bào)原料與制劑的則不提供“4”的資料，若同時(shí)申請(qǐng)?jiān)虾椭苿┑膹S家不是同一家，則須提供原料廠與制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議以及原料藥受理單。（相同制劑，原料藥只能和一個(gè)申請(qǐng)人合作申報(bào)）。

6、擬申請(qǐng)商品名的提供商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊(cè)證

7、直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應(yīng)商資質(zhì)、包材注冊(cè)證、報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

8、委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。3號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

4號(hào)資料（對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

5號(hào)資料（藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)）：格式符合24號(hào)令要求，附參考的文獻(xiàn)資料

6號(hào)資料（包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿）：報(bào)臨床不提供 7號(hào)資料（藥學(xué)研究資料綜述）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則

8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則

9號(hào)資料（確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則（報(bào)告書及圖譜上蓋章）

10號(hào)資料（質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則

11號(hào)資料（藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明）： 起草說明所依據(jù)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)至少應(yīng)加上中試三批樣品的結(jié)果及臨床用樣品的結(jié)果，或者應(yīng)加上做驗(yàn)證的多批樣品的數(shù)據(jù)。

12號(hào)資料（樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書）：申報(bào)樣品的自檢報(bào)告書（1～3批），13號(hào)資料（原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書）：

原料合法來源證明文件一套(同2號(hào)資料中的原料資質(zhì))輔料的來源（廠家三證、上省批件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠報(bào)告書及自檢報(bào)告書）

研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口注冊(cè)證》的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)

14號(hào)資料（藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則 15號(hào)資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）： 附上包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 16～27號(hào)資料：提供的樣品批號(hào)一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品之一，有合格的全檢報(bào)告書；對(duì)照樣品（陽性藥）、報(bào)告書、購買的發(fā)票（復(fù)印件）

試驗(yàn)報(bào)告、動(dòng)物合格證及相關(guān)照片、圖譜等（圖片向試驗(yàn)單位索要一式三套以上），照片、圖譜有準(zhǔn)確標(biāo)注

28號(hào)資料（國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，是否申請(qǐng)免臨床在此說明理由

29~30號(hào)資料：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則

**同時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)屬于分類3的原料藥和屬于分類6的制劑的，原料藥的注冊(cè)應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)生產(chǎn)的要求 **上述資料A4紙打印，每號(hào)資料封面內(nèi)容包含

**SFDA網(wǎng)站上下載最新填報(bào)軟件及臨床研制申報(bào)表，填寫《注冊(cè)申請(qǐng)表》和臨床研制申報(bào)表（各5份）

申報(bào)流程：

1、準(zhǔn)備全套資料一套（原件）及注冊(cè)申請(qǐng)表的電子文檔至省藥監(jiān)局受理辦公室提交資料；

2、省藥監(jiān)局形式審查資料符合要求，出具受理通知書及繳費(fèi)通知單，5日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，須抽樣的出具抽樣單及送檢通知單（生物制品同時(shí)抽取3批樣品送中檢所檢驗(yàn)），抽樣單蓋公司章后返1份給省局；

3、省藥監(jiān)局完成現(xiàn)場核查后出具現(xiàn)場核查報(bào)告、審查意見、資料袋封面。

4、將省局出具的研制現(xiàn)場核查報(bào)告、審查意見和注冊(cè)申請(qǐng)表（原件）各一份裝入兩套完整申報(bào)資料（其中一套多放1份注冊(cè)申請(qǐng)表），同時(shí)復(fù)印核查報(bào)告、審查意見、注冊(cè)申請(qǐng)表各一份放入半套資料（1～

5、復(fù)印件），即完成完整的兩套半資料，申請(qǐng)人辦理從省局快遞寄國家藥審中心審評(píng)。

5、通過受理號(hào)在藥審中心網(wǎng)站查詢審評(píng)進(jìn)度，同時(shí)及時(shí)登錄在CDE網(wǎng)站的注冊(cè)用戶名和口令，參照CDE網(wǎng)站“電子提交”欄目“模板下載”中提供的模板進(jìn)行整理和電子提交（3、4、5、6、7、16、28號(hào)綜述資料的電子文檔，原料不提交5號(hào)）。

（二）報(bào)生產(chǎn)

1號(hào)資料（藥品名稱）：表述藥品名稱，闡明名稱命名理由或來源，新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會(huì)命名的復(fù)函。

2號(hào)資料（證明性文件）：

1、申報(bào)人的資質(zhì)：生產(chǎn)廠的“三證”（注意名稱地址的一致和有效期）；除生產(chǎn)企業(yè)外的合作研究方同時(shí)申請(qǐng)新藥證書需提供有效的營業(yè)執(zhí)照、研究單位的法人證書及其變更登記證明

2、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書（加蓋所有申請(qǐng)人的紅章）

3、屬特殊藥品的須有SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件

4、制劑用原料藥的合法來源（上省批件或進(jìn)口注冊(cè)證、原料廠家的三證、供貨協(xié)議、購買發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠報(bào)告書及自檢報(bào)告書），向經(jīng)銷單位購買的，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議

5、申請(qǐng)人同時(shí)申報(bào)原料與制劑的則不提供“4”的資料，若同時(shí)申請(qǐng)?jiān)虾椭苿┑膹S家不是同一家，則須提供原料廠與制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議以及原料藥受理單。（相同制劑，原料藥只能和一個(gè)申請(qǐng)人合作申報(bào)）。

6、擬申請(qǐng)商品名的提供商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊(cè)證

7、直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應(yīng)商資質(zhì)、包材注冊(cè)證、報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

8、臨床試驗(yàn)批件

9、臨床試驗(yàn)對(duì)照樣品的購買發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告書

10、委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。

11、中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（申報(bào)原料）

12、新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載明相應(yīng)事項(xiàng)的后，方可申報(bào)生產(chǎn)

13、申請(qǐng)人發(fā)生變化時(shí)，在此提交說明并附轉(zhuǎn)讓協(xié)議、新申請(qǐng)人資質(zhì) 3號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）： 參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

4號(hào)資料（對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求，增加臨床試驗(yàn)研究結(jié)果、規(guī)?；嚿a(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究情況及報(bào)臨床時(shí)中試樣品的長期留樣情況，如果臨床批件上有遺留問題的，應(yīng)說明是否完成，分別在幾號(hào)申報(bào)資料中詳細(xì)回答

5號(hào)資料（藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)）：格式符合24號(hào)令要求，貯藏條件與穩(wěn)定性考察結(jié)果是否符合，不良反應(yīng)、用法用量、注意事項(xiàng)是否與臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果吻合，包材、包裝規(guī)格與銷售部門溝通后確定。

6號(hào)資料（包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿）：內(nèi)容符合24號(hào)令要求

7號(hào)資料（藥學(xué)研究資料綜述）：增加規(guī)?；嚿a(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否有修改等研究情況及報(bào)臨床時(shí)中試樣品的長期留樣情況（建議重新整理提交）

8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：參考現(xiàn)場檢查要求，增加規(guī)模化試生產(chǎn)、工藝質(zhì)控要點(diǎn)及工藝驗(yàn)證，說明臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)情況；如果是接受臨床批件轉(zhuǎn)讓，上臨床的樣品必須是在本企業(yè)生產(chǎn)的。（重新整理提交）9號(hào)資料（確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：無修改可不提交 10號(hào)資料（質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：無修改可不提交 11號(hào)資料（藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明）：無修改仍提交

12號(hào)資料（樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書）：規(guī)?；陥?bào)樣品的自檢報(bào)告書（1～3批），報(bào)臨床時(shí)有藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告書的一并附上復(fù)印件

13號(hào)資料（原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書）： 無變化可不提交

14號(hào)資料（藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：增加長期留樣的新增數(shù)據(jù)及結(jié)論，明確提出有效期暫定幾年，同時(shí)評(píng)價(jià)包材的相容性，進(jìn)一步確證包材選擇的合理性。（重新整理提交）15號(hào)資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）：無變化可不提交 16～27號(hào)資料：可不提交

28號(hào)資料（國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述）：增加臨床試驗(yàn)研究結(jié)果（重新整理提交）

29~32號(hào)資料：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，如化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》等；注意提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告及數(shù)據(jù)庫的電子文件；人體生物利用度研究，必須提交研究的全部圖譜，包括方法學(xué)研究的全部圖譜。**上述資料A4紙打印，注冊(cè)1類新藥重新整理報(bào)送1～32號(hào)全部資料

**SFDA網(wǎng)站上下載最新填報(bào)軟件及臨床研制申報(bào)表，填寫《注冊(cè)申請(qǐng)表》和生產(chǎn)研制申報(bào)表（各5份）

申報(bào)流程：

1、準(zhǔn)備全套資料一套（原件）及注冊(cè)申請(qǐng)表的電子文檔至省藥監(jiān)局注冊(cè)處受理辦公室提交資料；

2、省藥監(jiān)局形式審查資料符合要求，出具受理通知書及繳費(fèi)通知單，5日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，同時(shí)抽取3批樣品送藥檢所檢驗(yàn)（生物制品除外），出具現(xiàn)場抽樣單及送檢通知單，現(xiàn)場抽樣單蓋公司章后返1份給省局；

3、省藥監(jiān)局完成現(xiàn)場核查后出具現(xiàn)場核查報(bào)告、審查意見、資料袋封面；

4、將省局出具的研制現(xiàn)場核查報(bào)告、審查意見和注冊(cè)申請(qǐng)表（原件）各一份裝入兩套申報(bào)資料（其中一套多放1份注冊(cè)申請(qǐng)表），同時(shí)復(fù)印核查報(bào)告、審查意見、注冊(cè)申請(qǐng)表各一份放入半套資料（1～6、7、16、28號(hào)資料復(fù)印件），即完成完整的兩套半資料，申請(qǐng)人辦理從省局快遞寄國家藥審中心審評(píng)。

5、通過受理號(hào)在藥審中心網(wǎng)站查詢審評(píng)進(jìn)度，同時(shí)及時(shí)登錄在CDE網(wǎng)站的注冊(cè)用戶名和口令，參照CDE網(wǎng)站“電子提交”欄目“模板下載”中提供的模板進(jìn)行整理和電子提交（3、4、5、6、7、16、28號(hào)綜述資料的電子文檔，原料不提交5號(hào)）。

6、中心審評(píng)通過時(shí)發(fā)出《關(guān)于提交生產(chǎn)工藝以及對(duì)工藝變更情況確認(rèn)的函》的正式書面通知，按通知要求在向中心回復(fù)紙質(zhì)文件的同時(shí)進(jìn)行相關(guān)資料的電子提交。

7、中心審評(píng)符合規(guī)定的，通知申請(qǐng)人申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，申請(qǐng)人6個(gè)月內(nèi)填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)表》向SFDA認(rèn)證管理中心（5類向省局）提交申請(qǐng)，認(rèn)證中心/省局30日內(nèi)組織批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場檢查，抽取1批樣品（生物制品3批），送指定藥檢所檢驗(yàn)（需標(biāo)準(zhǔn)品的同時(shí)送藥檢所，報(bào)告書由藥檢所寄審評(píng)中心），認(rèn)證中心/省局在10日內(nèi)將檢查報(bào)告交審評(píng)中心。

8、等待SFDA簽發(fā)批件及新藥證書

** 符合《辦法》第四十五條可以實(shí)行特殊審批的新藥，參照2009年1月9日國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《關(guān)于印發(fā)新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注[2009]17號(hào)）》填寫《新藥注冊(cè)特殊審批申請(qǐng)表》，并提交相關(guān)資料。《新藥注冊(cè)特殊審批申請(qǐng)表》和相關(guān)資料應(yīng)單獨(dú)立卷，與《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的申報(bào)資料一并報(bào)送藥品注冊(cè)受理部門。

二、仿制藥（6類）

1號(hào)資料（藥品名稱）：表述藥品名稱，闡明名稱命名理由或來源，附國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。2號(hào)資料（證明性文件）：

1、申報(bào)人的資質(zhì)：生產(chǎn)廠的“三證”（注意名稱地址的一致和有效期）；

2、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書（加蓋所有申請(qǐng)人的紅章）

3、屬特殊藥品的須有SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件

4、制劑用原料藥的合法來源（上省批件或進(jìn)口注冊(cè)證、原料廠家的三證、供貨協(xié)議、購買發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠報(bào)告書及自檢報(bào)告書），向經(jīng)銷單位購買的，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議；

5、申請(qǐng)人同時(shí)申報(bào)原料與制劑的則不提供“4”的資料，若同時(shí)申請(qǐng)?jiān)虾椭苿┑膹S家不是同一家，則須提供原料廠與制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議以及原料藥受理單。（相同制劑，原料藥只能和一個(gè)申請(qǐng)人合作申報(bào)）。

6、直接接觸藥品的包裝材料或容器的供應(yīng)商資質(zhì)、包材注冊(cè)證、報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

7、對(duì)照樣品的購買發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告書

8、委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。

9、新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載明相應(yīng)事項(xiàng)的后，方可申報(bào)生產(chǎn)

3號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）： 參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

4號(hào)資料（對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

5號(hào)資料（藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)）：格式符合24號(hào)令要求，貯藏條件與穩(wěn)定性考察結(jié)果是否符合，提供被仿產(chǎn)品的最新的說明書復(fù)印件。

6號(hào)資料（包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿）：內(nèi)容符合24號(hào)令要求 7號(hào)資料（藥學(xué)研究資料綜述）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

8號(hào)資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）：參考現(xiàn)場檢查要求，申報(bào)時(shí)要確定規(guī)?；a(chǎn)工藝、質(zhì)控要點(diǎn)及工藝驗(yàn)證 9號(hào)資料（確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：不提交

10號(hào)資料（質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求

11號(hào)資料（藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明）：參考國家標(biāo)準(zhǔn)，不能低于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，附上國家標(biāo)準(zhǔn)等參考標(biāo)準(zhǔn) 12號(hào)資料（樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書）：中試規(guī)模以上申報(bào)樣品的自檢報(bào)告書（3批），完成生物等效試驗(yàn)后還應(yīng)附上藥檢所檢驗(yàn)的三批報(bào)告書復(fù)印件

13號(hào)資料（原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書）：

原料合法來源證明文件一套(同2號(hào)資料中的原料資質(zhì))輔料的來源（廠家三證、上省批件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠報(bào)告書及自檢報(bào)告書）

研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口注冊(cè)證》的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)

14號(hào)資料（藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，加速6個(gè)月，長期至少1年

15號(hào)資料（直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）：選擇理由來自14號(hào)研究結(jié)果，附上包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

16號(hào)資料：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則

17～27號(hào)資料免報(bào)（注射劑、外用劑需報(bào)21號(hào)資料）參見《辦法》附件二的要求

21號(hào)資料：（注射劑、外用劑提供）提供的樣品批號(hào)一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品之一，有合格的全檢報(bào)告書；對(duì)照樣品（陽性藥）、全檢報(bào)告書、購買的發(fā)票（復(fù)印件）

試驗(yàn)單位蓋鮮章的試驗(yàn)報(bào)告、動(dòng)物合格證及相關(guān)照片、圖譜等（圖片向試驗(yàn)單位索要一式三套以上），照片、圖譜有準(zhǔn)確標(biāo)注

28號(hào)資料（國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述）：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，是否申請(qǐng)免臨床在此說明理由 29~32號(hào)資料：參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，完成生物等效性實(shí)驗(yàn)后提交，參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，人體生物利用度研究，必須提交包括方法學(xué)研究在內(nèi)的全部研究圖譜。（生物等效性試驗(yàn)前，研究試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的體外相關(guān)性）**上述資料A4紙打印。

**SFDA網(wǎng)站上下載最新填報(bào)軟件及《非臨床研制申報(bào)表》格式，填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》、《非臨床研制申報(bào)表》和《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申報(bào)表》（各4份）

申報(bào)流程：

1、準(zhǔn)備全套資料一套（原件）及注冊(cè)申請(qǐng)表的電子文檔至省藥監(jiān)局注冊(cè)處受理辦公室提交資料；

2、省藥監(jiān)局形式審查資料符合要求，出具受理通知書及繳費(fèi)通知單，5日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場過程檢查，同時(shí)抽取3批現(xiàn)場生產(chǎn)樣品送藥檢所檢驗(yàn)（需標(biāo)準(zhǔn)品的同時(shí)送藥檢所，報(bào)告書由藥檢所寄審評(píng)中心），出具現(xiàn)場抽樣單及送檢通知單，現(xiàn)場抽樣單蓋公司章后返1份給省局；

3、省藥監(jiān)局完成現(xiàn)場核查和檢查后出具現(xiàn)場核查報(bào)告、審查意見、資料袋封面；

4、將省局出具的研制現(xiàn)場核查報(bào)告、審查意見和注冊(cè)申請(qǐng)表（原件）各一份裝入兩套（原件）申報(bào)資料（其中一套多放1份注冊(cè)申請(qǐng)表），同時(shí)復(fù)印核查報(bào)告、審查意見、注冊(cè)申請(qǐng)表各一份放入半套資料（1～6號(hào)資料復(fù)印件），即完成完整的兩套半資料，申請(qǐng)人辦理從省局快遞寄國家藥審中心審評(píng)。

5、通過受理號(hào)在藥審中心網(wǎng)站查詢審評(píng)進(jìn)度，同時(shí)及時(shí)登錄在CDE網(wǎng)站的注冊(cè)用戶名和口令，參照CDE網(wǎng)站“電子提交”欄目“模板下載”中提供的模板進(jìn)行整理和電子提交（3、4、5、6、7、8、11、16、28號(hào)綜述資料的電子文檔）。

6、不需臨床的品種，中心審評(píng)通過后轉(zhuǎn)SFDA注冊(cè)司，等待SFDA簽發(fā)批件。

7、需要臨床的品種，若為原料6類+制劑6類情形，原料藥直接批準(zhǔn)生產(chǎn)，制劑批生物等效性臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，向省局申請(qǐng)臨床研究核查，省局組織臨床研究核查并出具核查報(bào)告（外地將由省局委托當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局核查）。申請(qǐng)人獲得核查報(bào)告后，將核查報(bào)告及兩套資料（1～6、7、11、14、28～32號(hào)、其它變更補(bǔ)充資料及申請(qǐng)人蓋章的資料情況說明）從省局寄藥審中心資料組（聯(lián)系人：和渝紅；聯(lián)系電話：68585566－202；通訊地址：北京省海淀區(qū)復(fù)興路甲1號(hào)；郵編：100038）。

1）提交的二套資料應(yīng)一律使用A4型紙，其中至少有一套原件，須申報(bào)單位和試驗(yàn)完成單位加蓋有效印章。

2）文件袋的正面應(yīng)注明：初次受理號(hào)、品名、申報(bào)單位，并標(biāo)注原件、復(fù)印件。3）文件袋中資料的順序?yàn)椋嘿Y料目錄、技術(shù)資料。

4）為便于及時(shí)反饋受理情況，在郵件中準(zhǔn)確注明以下信息：單位名稱、聯(lián)系人、聯(lián)系電話、傳真等。

若為原料3類+制劑6類情形，原料和制劑將同時(shí)批臨床，完成臨床試驗(yàn)后制劑同“6+6”，原料需省局交報(bào)生產(chǎn)的上行文，填寫申報(bào)生產(chǎn)的注冊(cè)申請(qǐng)表，向省局提交1套完整資料（原件），省局出具形式審查意見，將審查意見、兩套原件資料及半套復(fù)印資料（1～4、6號(hào)）從省局寄藥審中心資料組。

8、藥審中心收到臨床資料后，會(huì)以掛號(hào)信的方式郵寄回執(zhí)單，含新的申請(qǐng)編號(hào)。中心審評(píng)通過后轉(zhuǎn)SFDA注冊(cè)司，等待SFDA簽發(fā)批件。

第五篇：進(jìn)口藥穩(wěn)定性研究申報(bào)資料的常見問題分析

進(jìn)口藥穩(wěn)定性研究申報(bào)資料的常見問題分析

摘要：本文針對(duì)目前進(jìn)口藥穩(wěn)定性研究申報(bào)資料中的常見問題進(jìn)行了分析，為進(jìn)口藥申報(bào)資料的規(guī)范整理提供了參考意見。

關(guān)鍵詞：進(jìn)口藥，穩(wěn)定性，問題

在進(jìn)口藥的審評(píng)中，我們發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性研究的申報(bào)資料問題較多，主要表現(xiàn)為申報(bào)資料未按中國的申報(bào)要求進(jìn)行整理，圖表沒有翻譯，圖譜很少，資料凌亂，不提供影響因素試驗(yàn)、需要的配伍試驗(yàn)、開封后使用的穩(wěn)定性研究資料等。這些問題使技術(shù)審評(píng)很難順利進(jìn)行，同時(shí)也造成了不必要的發(fā)補(bǔ)要求，延長了審評(píng)時(shí)間。

除了要避免以上這些問題的出現(xiàn)，還應(yīng)對(duì)下列問題特別引起注意：

1.降解產(chǎn)物的分析方法未提供研究資料

穩(wěn)定性研究采用的方法都需要經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，如果按照貨架期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考察，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)研究中會(huì)提供貨架期標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)目相應(yīng)的方法學(xué)研究資料，但有兩種情況可能在申報(bào)時(shí)會(huì)忽略：

1)超出貨架期標(biāo)準(zhǔn)的考察項(xiàng)目采用的方法：如在穩(wěn)定性研究中往往對(duì)一些特殊的降解產(chǎn)物進(jìn)行考察檢測，有可能這種降解產(chǎn)物檢查并未定入最終的貨架期標(biāo)準(zhǔn)中，所以一般的研究資料中不提供相關(guān)的研究資料。這時(shí)要注意在穩(wěn)定性研究資料中提供相關(guān)的研究資料。

2)在穩(wěn)定性研究期間檢測方法發(fā)生改變：如原采用TLC方法進(jìn)行降解產(chǎn)物的考察，后改變?yōu)镠PLC方法；或HPLC方法色譜條件改變。改變后的方法可能已列入標(biāo)準(zhǔn)，提供了相應(yīng)的研究資料，但改變前的方法則沒有提供研究資料，為了保證數(shù)據(jù)的連續(xù)性、可靠性和可評(píng)價(jià)性，要注意提供方法變化前后的對(duì)比研究資料。

2.提供的考查時(shí)間與確定的有效期不相符

許多產(chǎn)品的SPC中注明產(chǎn)品有效期為36個(gè)月或48個(gè)月，但提供的穩(wěn)定性研究資料只有24個(gè)月或更短，不能覆蓋有效期時(shí)間。國外用于注冊(cè)的穩(wěn)定性研究資料一般只提供3批樣品6個(gè)月加速試驗(yàn)和12個(gè)月長期留樣資料，初步確定有效期，但產(chǎn)品上市后需承諾采用工業(yè)化生產(chǎn)的樣品繼續(xù)進(jìn)行長期留樣的穩(wěn)定性考察，至有效期的時(shí)間。所以來中國申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品應(yīng)提供至有效期的穩(wěn)定性研究資料，否則審評(píng)不能認(rèn)可提出的產(chǎn)品有效期。只有一種特例：在國外剛剛上市的產(chǎn)品馬上來中國申請(qǐng)注冊(cè)，可以在申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)的臨床研究時(shí)接受較短時(shí)間的穩(wěn)定性研究資料，但完成臨床研究申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)穩(wěn)定性研究資料要補(bǔ)充至有效期時(shí)間。

3.提供的穩(wěn)定性研究資料非生產(chǎn)場地的藥品

進(jìn)口中國的產(chǎn)品每個(gè)進(jìn)口注冊(cè)證對(duì)應(yīng)的是一個(gè)生產(chǎn)場地，提供的穩(wěn)定性研究資料應(yīng)與申報(bào)的生產(chǎn)場地相符，其它穩(wěn)定性研究結(jié)果只能作為穩(wěn)定性研究評(píng)價(jià)的輔助資料。進(jìn)口藥的申報(bào)資料經(jīng)常出現(xiàn)提供的穩(wěn)定性研究資料是實(shí)驗(yàn)室樣品的穩(wěn)定性資料，將國外申請(qǐng)臨床研究和注冊(cè)時(shí)研究單位的樣品進(jìn)行的穩(wěn)定性研究資料作為最終產(chǎn)品有效期確定的資料來申報(bào)，這不符合中國的申報(bào)要求，需重新提供資料。

4.穩(wěn)定性研究只有數(shù)據(jù)，沒有結(jié)論

穩(wěn)定性申報(bào)資料的審評(píng)中經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)，申報(bào)資料只提供了穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)表格，但沒有最終的試驗(yàn)結(jié)論，使審評(píng)者不知道藥品的包裝是什么？儲(chǔ)存條件是什么?有效期定為幾年？審評(píng)人員只能在產(chǎn)品的SPC或說明書中自行尋找答案。在整理穩(wěn)定性研究資料時(shí)，應(yīng)直接注明穩(wěn)定性研究的結(jié)論，明確產(chǎn)品的包裝、儲(chǔ)存條件和有效期。

5.申報(bào)規(guī)格與提供的穩(wěn)定性研究資料不符

對(duì)于國外上市產(chǎn)品是多個(gè)規(guī)格，多種包裝產(chǎn)品，如果在中國申請(qǐng)注冊(cè)的規(guī)格、包裝產(chǎn)品

只是其中的一部分，那么要將與申請(qǐng)注冊(cè)內(nèi)容相一致的規(guī)格、包裝的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料單獨(dú)進(jìn)行整理?？蓪⒄沓鰜淼闹形馁Y料在英文資料中進(jìn)行標(biāo)注，保證中文與原文資料的一致性。其它原文資料作為穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的參考資料，最好也進(jìn)行翻譯。

6.穩(wěn)定性研究不提供相應(yīng)的檢測圖譜

按照中國藥品注冊(cè)的要求，穩(wěn)定性研究需提供相應(yīng)的檢測圖譜；由于各國管理體制的差別，進(jìn)口藥申報(bào)資料中往往忽略提供穩(wěn)定性研究的圖譜。為了佐證穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的圖譜要求是：含量測定結(jié)果可提供0時(shí)、有效期末等代表性圖譜，對(duì)于降解產(chǎn)物的考察，應(yīng)盡可能提供佐證試驗(yàn)結(jié)果的完整圖譜。

總之，作為進(jìn)口藥，它能夠申請(qǐng)注冊(cè)的前提是在生產(chǎn)國或其它國家已被批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，才能進(jìn)口中國，能夠獲得藥品管理當(dāng)局的批準(zhǔn)，一般都進(jìn)行過詳細(xì)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，中國要求的技術(shù)申報(bào)內(nèi)容一般會(huì)包括在它的研究資料中，希望申請(qǐng)注冊(cè)的中國代理公司能夠準(zhǔn)確地了解、理解中國的技術(shù)申報(bào)要求，并準(zhǔn)確地傳遞這些信息，能夠按照中國的要求整理相關(guān)的申報(bào)資料，避免發(fā)生此文中總結(jié)的這些問題，這樣才能使進(jìn)口藥的發(fā)補(bǔ)率下降，相應(yīng)縮短技術(shù)審評(píng)時(shí)間。