第一篇：抗血管新生研究進(jìn)展

張清媛教授：抗腫瘤血管生成治療研究進(jìn)展

上世紀(jì)七十年代，F(xiàn)olkman 在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中首次提出了腫瘤生長(zhǎng)依賴于新血管生成的理論假說(shuō)，隨著 8 年后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的建立，11 年后第一個(gè)血管生成抑制劑的發(fā)現(xiàn)，13 年后第一個(gè)血管生成活性蛋白的純化等，這一觀點(diǎn)為越來(lái)越多的證據(jù)所支持，并逐漸使這一領(lǐng)域成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。

腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒(méi)有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò) 1~2 mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過(guò)程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，抗血管生成治療具有許多優(yōu)點(diǎn)：(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮細(xì)胞常處于不分裂狀態(tài)，只有在妊娠、月經(jīng)周期、炎癥、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動(dòng)，因此，抗血管生成治療對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞影響不大，具有良好的特異性；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用，無(wú)需滲透 Endostatin，所用藥物劑量小、療效高；(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；(4)作用具有放大效應(yīng)，因?yàn)橐粋€(gè)內(nèi)皮細(xì)胞支持 50~100個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，在過(guò)去的 30 多年中，人們一直在努力尋找合適的靶點(diǎn)以阻斷和破壞腫瘤血管生成，研制有效的抗腫瘤血管生成藥物，近年來(lái)取得了許多令人鼓舞的成績(jī)。

一、腫瘤血管生成的機(jī)理

Folkman 曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的存在“血管生成開(kāi)關(guān)機(jī)制”，揭示了腫瘤微血管形成的分子機(jī)制。在腫瘤生長(zhǎng)的最初階段，并不是所有的實(shí)體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細(xì)胞逐漸增殖形成優(yōu)勢(shì)，它們通過(guò)多個(gè)途徑誘導(dǎo)周圍組織新生血管形成。這些途徑可分為以下幾種：(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，可使腫瘤細(xì)胞獲得血管生成表型，誘導(dǎo)局部新血管形成；(2)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長(zhǎng)因子和多種蛋白酶有助于新生血管形成；(3)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)明顯增加，并以旁分泌的方式誘導(dǎo)新生血管生成；(4)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)自分泌途徑加速新生血管的形成。

腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。這一過(guò)程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內(nèi)源性血管生成抑制因子產(chǎn)生相應(yīng)減少。目前已分離和純化了 20 多種血管生成因子和 10 多種血管生成抑制因子。血管生成因子主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF，bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)、白介素-

8、腫瘤壞死因子 α(TNFα)等。內(nèi)源性血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板因子 4(PF4)、干擾素 α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性 VEGF 受體(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受體(sTie-2)等。

VEGF 是一種有生物學(xué)效應(yīng)的血管源性肽，它能夠調(diào)整造血干細(xì)胞的發(fā)育、細(xì)胞外基質(zhì)的改型和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。VEGF 有 3 個(gè)高親合性的酪氨酸激酶受體(RTKs)，分別為 VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/KDR/Flk-1 和 VEGFR3/Flt-4。KDR 是血管形成的主要調(diào)控分子，具有明顯的化學(xué)趨化和促分裂作用，與血管島、血管形成和造血有關(guān)； F1t-l 主要在內(nèi)皮細(xì)胞排列形成管腔時(shí)發(fā)揮作用，因這兩種受體主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上，雖然極少數(shù)造血細(xì)胞、單核細(xì)胞也少量表達(dá)，但只有內(nèi)皮細(xì)胞對(duì) VEGF 有應(yīng)答反應(yīng)，故 VEGF 是一個(gè)特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。VEGF 及其受體通過(guò)旁分泌途徑聯(lián)合調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞分化及血管形成。VEGF 家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盤生長(zhǎng)因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中 VEGF 是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生長(zhǎng)因子。VEGF 是抗腫瘤血管形成治療和抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療較為理想的靶點(diǎn)，抑制 VEGF 介導(dǎo)的血管生成的方法包括：針對(duì)VEGF 或其受體(VEGFRs)的抗體、可溶性受體，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及利用 VEGF 的突變異二聚體封閉其受體結(jié)合位點(diǎn)等。

FGF 是一種細(xì)胞絲裂原促血管生長(zhǎng)因子，在許多腫瘤中起著重要的作用。它包括酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 aFGF 和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 bFGF。bFGF 在血管生成中的作用尤其突出，bFGF 是血管內(nèi)皮細(xì)胞中很強(qiáng)的促分裂因子和趨化因子，以旁分泌及自分泌的形式產(chǎn)生，通過(guò)和不同的內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合激活其血管原性，bFGF 還可通過(guò)激活 PI3K/Akt 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)血管形成。bFGF 也可以趨化血管內(nèi)膜的多種細(xì)胞，并誘導(dǎo)這些細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、膠原酶等，這些酶具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的能力，誘導(dǎo)血管生成。

血管生成抑制因子研究較多的是 Endostatin，Endostatin 是 XV 型膠原的梭基末端片段，是一種特異的血管生成抑制因子。Endostatin 能作用于 VEGF 的受體 KDR/Flk-1，阻止 VEGF 與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，直接阻斷 VEGF。除了直接作用外，它還可以與 bFGF 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，下調(diào) VEGF mRNA 和蛋白表達(dá)，阻斷VEGF 受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制 VEGF 介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。

上述血管生成調(diào)節(jié)因子是腫瘤血管治療的重要靶分子，我們可以通過(guò)阻斷血管生成促進(jìn)因子的作用途徑或增強(qiáng)血管生成抑制因子的活性來(lái)達(dá)到治療腫瘤的目的。

二、抗血管生成藥物的研究策略

以血管生成的各個(gè)環(huán)節(jié)及其發(fā)生過(guò)程中的生化改變?yōu)榘悬c(diǎn)，研制血管生成抑制劑，控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，將成為腫瘤防治的一個(gè)重要途徑。總體來(lái)說(shuō)，血管生成抑制劑的研究主要有以下幾種策略；(1)阻斷血管生成因子的合成和釋放，或拮抗其作用，如 VEGF 單抗 Avastin、Endostatin、IFN-α2a、SU5416 等；(2)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周圍基質(zhì)的能力，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，Marimastat、AG3340、Neovastat等；(3)直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能，如 Thalidomide、TNP-470、Squalamine 等；(4)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整和素的作用，如 Vitaxin、EMD121974 等。另外，還有一些非特異性作用機(jī)制的血管生成抑制劑，如 CLA、IL-

12、IM862 等。目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐單抗、恩度和反應(yīng)停等?，F(xiàn)期進(jìn)入臨床的一些分子靶向藥物，如多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼、蘇尼替尼和范得他尼，以及酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼，也可阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮抑制腫瘤新生血管的作用。

三、靶向腫瘤血管生成藥物的治療研究

(一)單克隆抗體

1.貝伐單抗(Avastin，阿瓦斯汀)

羅氏公司研發(fā)的貝伐單抗(Avastin)是一種抗 VEGF 的人源化抗體(IgG1)，93%的人源結(jié)構(gòu)域和 7%由的鼠源結(jié)合區(qū)域組成，是全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，2004 年 2 月得到美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。Avastin 聯(lián)合 5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長(zhǎng)患者生存期。2005 年美國(guó) ASCO 評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年十一個(gè)重要成果之二。2006 年 ASCO 會(huì)議報(bào)道的 TREE 臨床試驗(yàn)顯示合理的使用化療和靶向治療可以使晚期大腸癌患者的中位生存期超過(guò) 2 年(FOLFOX +貝伐單抗組的中位生存期為 26 個(gè)月，CapeOx +貝伐單抗組的中位生存期為 27 個(gè)月)，其結(jié)果進(jìn)一步確立了貝伐單抗在晚期大腸癌一線治療中的地位。2007 年 ASCO 會(huì)議報(bào)道 IFL 方案(伊立體康、-氟尿嘧啶和亞葉酸)加 Avastin IV 期大規(guī)模 AVIRI5臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌中位存活期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。Avastin 除了與化療藥物聯(lián)用外，2007年 ASCO 會(huì)議 Souglakos 報(bào)道 Avastin 聯(lián)合靶向 EGFR 的單克隆抗體 Cetuximab(西妥昔單抗)可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

Avastin 在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌等方面的治療作用也引起了人們的關(guān)注，Johnson 等人進(jìn)行了一項(xiàng) II 期隨機(jī)臨床研究, 15mg/kg 的 Avastin 聯(lián)合卡鉑或紫杉醇治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌，可延長(zhǎng)患者出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間(7.4 個(gè)月 vs 4.2 個(gè)月)及輕微延長(zhǎng)生存期(17.7 個(gè)月 vs 14.9 個(gè)月)。2007 年 ASCO 會(huì)議上 Link等人報(bào)道使用 Avastin 聯(lián)合紫杉醇白蛋白復(fù)合物治療 40 例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，20 例病情得到緩解，另有 7 例病情平均穩(wěn)定期為 213 天。(二)化學(xué)抑制劑

1.內(nèi)皮抑素(endostar，恩度)

1997 年，Reilly 等從小鼠血管內(nèi)皮瘤(EOMA)細(xì)胞培養(yǎng)液中提取出一種血管生成抑制劑--血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin，ES)，簡(jiǎn)稱內(nèi)皮抑素，目前被認(rèn)為是作用最強(qiáng)、效果最好、最廣譜的腫瘤血管生成抑制劑。我國(guó)科學(xué)家首次將重組人內(nèi)皮抑素(endostar，商品名：恩度)開(kāi)發(fā)成抗腫瘤藥物，2003 年 4 月～2004 年 7 月由中國(guó)工程院院士孫燕教授牽頭，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合全國(guó) 24 家臨床醫(yī)院，對(duì)恩度進(jìn)行了 493 例晚期 NSCLC 患者Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與順鉑具有協(xié)同作用，能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率，延長(zhǎng)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間，且安全性好。2005 年 9 月, 恩度獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的新藥證書(shū)。

恩度不是單純的 Endostatin，是在 ES 母體上創(chuàng)造性的添加了 9 個(gè)氨基酸的新型 Endostatin，不僅使ES 穩(wěn)定性提高，半衰期延長(zhǎng)，而且生物活性增加。與國(guó)外 Endostatin 樣品相比，恩度的純度明顯增加，這也是恩度的劑量只有國(guó)外十分之一左右的原因。2006 年 Folkman 教授在動(dòng)物試驗(yàn)上的研究證實(shí)，恩度抑瘤效果至少是 Endostatin 的兩倍。

2.沙利度胺(Thalidomide，反應(yīng)停)

Thalidomide 通過(guò)下調(diào) VEGF 而發(fā)揮抑制血管生成作用，還可降低腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平，誘導(dǎo)凋亡，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和 T 細(xì)胞的活性，對(duì)骨肉瘤具有很好的臨床療效。另外，Ⅱ期臨床研究中Thalidomide 對(duì)腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌也具有很好的療效，該藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Thalidomide還可抑制患者體內(nèi)白介素-6(Interleukin-6，IL-6)和 C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的水平。IL-2以為基礎(chǔ)的免疫治療的耐藥和高水平的 IL-6 相關(guān)，因此 Thalidomide 聯(lián)合 IL-2 治療腎細(xì)胞癌可能有較高的有效率。

3.TNP-470(煙曲霉素衍生物)

TNP-470 是煙曲霉素(fumagillin)的半合成類似物，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、游走及血管形成的作用較后者更強(qiáng)，毒性也低。該藥與吉西他濱或順鉑聯(lián)合使用，Ⅲ期臨床用于宮頸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等實(shí)體瘤治療顯示出了明顯的抗腫瘤活性。

此外，還有許多仍處于臨床前研究中的藥物，BAY1229566 是 MMP-

2、如MMP-

3、MMP-9 和 MMP-13特異性抑制劑，該藥通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)的降解和嵌入而發(fā)揮抗血管生成活性；EMD121974 是 αvβ3和 αvβ5 整聯(lián)蛋白對(duì)抗劑，臨床前研究顯示能夠使黑色素瘤和腦瘤的癌細(xì)胞反應(yīng)間延長(zhǎng)；內(nèi)皮他丁(endostain)和血管他丁(angiostain)是來(lái)源于天然蛋白的多肽，具有抑制血管生成的活性，Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示可使病人的病情穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)進(jìn)展期的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病人尤其顯著。凝血酶敏感素(TSP-1)是另一種天然的血管生成抑制劑；ABT-510 是一種仿內(nèi)源性凝血酶敏感素的非肽取代物，ⅠB 期臨床試驗(yàn)研究對(duì) 36 例患有不同腫瘤的病人進(jìn)行治療，病人病情穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)；CA4P 由美國(guó) Oxigene 公司開(kāi)發(fā)的新型抗腫瘤前體藥物，在體外能與培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白選擇性結(jié)合，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；角鯊胺(Squalamine)是一種天然抗血管生成的固醇，在治療移植人卵巢癌小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)有效；VEGF-Trap 是含 VEGFR1 和 VEGFR2 胞外域融合蛋白結(jié)合到 IgG 的 Fc 片段的可溶性受體，大大降低了對(duì)患者的致敏性，通過(guò)抑制 VEGF 的作用而抑制腫瘤新生血管形成。

(三)多靶點(diǎn)酶抑制劑

1.索拉非尼

索拉非尼(sorafenib)是一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制 Raf/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括 VEGFR-

2、VEGFR-

3、PDGFR-β 和 c-KIT 原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。2005 年 12 月 20 日獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，是近十多年來(lái)世界上被批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥，是晚期腎癌治療的重大進(jìn)展。2006 年 9 月，Sorafenib(商品名：多吉美，拜耳)在中國(guó)經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)上市治療轉(zhuǎn)移性腎癌。

2007 年 ASCO 年會(huì)上報(bào)道了 TARGET 研究的最終報(bào)告，Sorafenib 與安慰劑相比顯著延長(zhǎng)晚期腎癌患者 PFS 和 OS，高水平VEGF 和低水平VEGF 的腎癌患者均可獲益，但 VEGF 低水平的患者預(yù)后更好。2007 年 Josep M Llovet 教授在 ASCO 會(huì)議上揭曉一個(gè)重要研究結(jié)果(SHARP 研究)，sorafenib 首次被證實(shí)在晚期肝癌患者中應(yīng)用可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

2.蘇尼替尼

馬來(lái)酸蘇尼替尼(sunitinib malate，SU11248，商品名 Sutent)是由美國(guó) Pfizer 藥廠研發(fā)的一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。對(duì)多種受體的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 β(PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 1、2、3(VEGFR1、2、3)、干細(xì)胞因子受體(c-Kit)和胎肝激酶 3(Flt3)。sunitinib 使對(duì)伊馬替尼(imatinib，商品名 Gleevec)耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤患者的存活率提高了一倍以上。2006 年 1 月 26 日經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。2007 年 ASCO 會(huì)議上報(bào)道了臨床試驗(yàn)最新結(jié)果，所用亞組(根據(jù) MSKCC 危險(xiǎn)因素分組)的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者均從 sunitinib 治療中獲益，MSKCC 危險(xiǎn)因素越少，PFS 越長(zhǎng)。

3.范得它尼

范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。Ⅱ期研究結(jié)果顯示，Vandetanib 治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效明顯且毒副作用小，使用 Vandetanib 后，血漿腫瘤標(biāo)志物降鈣素和癌胚抗原分別較基線值下降了 72 %和 25 %。為此2006 年 2 月，F(xiàn)DA 給予阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的髓質(zhì)型甲狀腺癌治療藥物 Zactima TM(ZD6474)快速審批資格，所針對(duì)的適應(yīng)證為濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型、以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳突型甲狀腺癌。

(四)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)

1.吉非替尼

吉非替尼(ZD1839,IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制藥，可以通過(guò)與 EGFR 的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷酪氨酸激酶活性，進(jìn)而通過(guò) AKT和 MAPK 途徑阻斷參與腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路，并通過(guò)阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮出抑制腫瘤新生血管作用。

Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）是肺癌靶向治療中較為成熟的藥物，全世界已有 10 余萬(wàn)病例報(bào)告，已在很多國(guó)家上市。2006年 Uramoto 等人證實(shí) EGFR 基因突變，將有助于預(yù)測(cè)肺癌用藥 Gefitinib 的使用療效，其中以女性、腺癌和不吸煙患者突變率較高。2007 年 ASCO 會(huì)議上進(jìn)一步報(bào)道 EGFR 外顯子 19 或 21 基因突變的患者使用Gefitinib 治療生存期明顯延長(zhǎng)。因此得出結(jié)論亞洲人種、女性、不吸煙、腺型、評(píng)分好的患者對(duì) GefitinibPS的療效較好。

2.埃羅替尼(Tarceva，erlotinib)

鹽酸埃羅替尼是一種小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，它通過(guò)抑制 ATP 與細(xì)胞內(nèi) TK 的結(jié)合抑制磷酸化，此外還可以阻斷 VEGF、bFGF 和 TNF-α 的產(chǎn)生，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，干預(yù)腫瘤血管生成、細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程。2004 年 11 月 19 日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Erlotinib 用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。(五)抗血管生成中藥

近年的研究表明，某些抗腫瘤中藥提取的有效成分顯示出較強(qiáng)的抑制腫瘤新生血管作用，包括人參提取物人參皂甙 Rg3，大豆經(jīng)發(fā)酵后提取物染料木黃酮、姜黃、郁金和莪術(shù)提取物姜黃素，青篙提取物青篙琥酯等。亦有研究者報(bào)道某些抗腫瘤中藥復(fù)方制劑參麥注射液、薏苡仁、復(fù)方丹參注射液等均具有抗腫瘤血管生成的作用。

目前人們正在研究這些中藥及提取物的抗腫瘤血管生成作用機(jī)制，研究表明，人參皂甙 Rg3 可通過(guò)下調(diào)腫瘤 VEGF 表達(dá)抑制腫瘤新血管生成；染料木黃酮對(duì)多種血管生長(zhǎng)因子如 VEGF、bFGF 和 TGF 等有明顯的抑制作用；姜黃素可影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖周期和誘導(dǎo)凋亡，下調(diào)腫瘤 VEGF 基因的表達(dá)，并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性；青篙琥酯能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、小管形成和下調(diào)腫瘤 VEGF 表達(dá)；參麥注射液可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移并抑制腫瘤 bFGF 和 MMP-2 表達(dá)；薏苡仁注射液(康萊特)能明顯抑制新生血管生成，加快血管進(jìn)入衰退期；復(fù)方丹參注射液抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附及黏附分子表達(dá)，發(fā)揮抗血管生成作用。

(六)抗血管生成化療藥物

紫杉醇(Paclitaxol)是一種微管穩(wěn)定的細(xì)胞毒藥物，在體外紫杉醇可劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞在Matrigel 基底膜上的增殖、運(yùn)動(dòng)、侵襲和條索形成，并且這種抗血管生成活性與其細(xì)胞毒作用不相關(guān)聯(lián)，因?yàn)槠湟种苾?nèi)皮細(xì)胞趨化和侵襲作用所需的藥物濃度遠(yuǎn)低于其影響到內(nèi)皮細(xì)胞增殖需要的濃度，提示除其已證明的直接細(xì)胞毒抗腫瘤作用外，紫杉醇還可通過(guò)抑制血管生成而間接引起抗腫瘤作用。Clements 等的研究表明，伊立替康(CPT)和拓樸替康(TPT)在體外以非細(xì)胞毒方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，而且這種抑制作用可持續(xù)至藥物去除后 96h，并觀察到 CPT 和 TPT 與 TNP-470 一樣可有效抑制體內(nèi)血管生成模型中的血管生成。

此外，環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等在體外實(shí)驗(yàn)中可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；在雞胚絨毛尿囊膜血管形成模型中，阿霉素、鬼臼乙叉甙、長(zhǎng)春新堿引起微血管形成數(shù)目明顯減少；在動(dòng)物角膜血管生成實(shí)驗(yàn)中，環(huán)磷酰胺、甲胺喋呤、TPT 等也顯示出抗血管生成作用。

四、抗血管生成給藥方式

抗新生血管治療是一個(gè)長(zhǎng)期、慢性的治療過(guò)程，臨床研究發(fā)現(xiàn) Endostatin 低劑量、持續(xù)給藥比大劑量給藥效果更好。腫瘤對(duì)于給藥劑量會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的 VEGF 單抗Bevacizumab 治療晚期直腸癌時(shí)，使用 5mg/kg 劑量時(shí)對(duì) 40% 病人有效，而使用 10mg/kg 劑量時(shí)只對(duì) 24%病人有效；當(dāng)用它治療非小細(xì)胞肺癌時(shí) 15mg/kg 劑量比 7.5mg/kg 更有效。由于抗血管生成治療的靶目標(biāo)是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)抑制新血管生成間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此其用藥方式也應(yīng)符合內(nèi)皮細(xì)胞的生理特性。

(一)持續(xù)低劑量給藥方式

國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，多種常規(guī)化療藥物具有抗血管生成活性，并且這些化療藥物抑制血管生成所需濃度明顯低于其殺傷腫瘤細(xì)胞需要的濃度。Drevs 等分別測(cè)定了 阿霉素、去甲柔紅霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇和 足 葉 乙 甙 對(duì) 人 內(nèi) 皮 細(xì) 胞(HUVEC)、人 乳 腺 癌 細(xì)胞(Mcf-7)、黑 色 素 瘤 細(xì) 胞(Skmel)、肝 癌 細(xì) 胞(Huh7/Alexander)、肺癌細(xì)胞(A549/LXFL)、結(jié)腸癌細(xì)胞(Dld)和鼠腎癌細(xì)胞(RENCA)的細(xì)胞毒作用，結(jié)果顯示這些藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞 IC50 值(4.02E-06－ 6.16E-14 M)明顯低于腫瘤細(xì)胞(7.44E-02－1.9E-11 M)?？梢?jiàn)，活性增殖的內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)這些化療藥物更敏感。由此理論上我們可通過(guò)降低化療藥物的濃度以特異性地靶向于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞。將這種低濃度的化療藥物長(zhǎng)期持續(xù)使用，可避免常規(guī)化療方案中內(nèi)皮細(xì)胞在化療間歇期的恢復(fù)，增加了抗血管生成效果。目前將這種連續(xù)規(guī)律的低劑量化療(metronomic chemotherapy)稱為抗血管生成化療(antiangiogenic chemotherapy)，這種給藥方式稱為抗血管生成給藥方式。

已有一些實(shí)驗(yàn)表明化療藥物的這種抗血管生成給藥方式顯示出較好的治療效果，而且這種給藥方式可避免常規(guī)最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)化療方案易產(chǎn)生耐藥性的難題，并對(duì)經(jīng) MTD 方案治療已產(chǎn)生耐藥的腫瘤仍有治療效果。我們研究組曾應(yīng)用環(huán)磷酰胺持續(xù)低劑量用藥計(jì)劃治療 Lewis 肺癌小鼠，以及低劑量希羅達(dá)治療 4T1 乳腺癌小鼠，結(jié)果證實(shí)了化療藥物低劑量給藥計(jì)劃在體內(nèi)的抗血管生成作用。由于持續(xù)低劑量用藥計(jì)劃靶點(diǎn)為內(nèi)皮細(xì)胞，其遺傳性質(zhì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥。相對(duì)于最大耐受劑量化療方案，持續(xù)低劑量給藥計(jì)劃對(duì)骨髓造血系統(tǒng)、胃腸粘膜等化療敏感組織毒副作用小，可以長(zhǎng)期持續(xù)使用，可改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)復(fù)治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人應(yīng)用低劑量甲胺喋呤(2.5mg bid 2d/w)和環(huán)磷酰胺(50mg/d)治療的大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，總有效率為 38%，而且毒副作用很小。治療有效的病人在治療后兩個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平下降，而三個(gè)治療無(wú)效的病人 VEGF 水平升高，提示該治療與抗血管生成作用相關(guān)。

(二)聯(lián)合給藥方式

如何把多種有效的藥物合理地聯(lián)合應(yīng)用，以最大限度地增加抗血管生成的療效是臨床亟待解決的問(wèn)題。許多研究者已把這種理念貫穿于正在進(jìn)行的臨床研究中。2007 年 ASCO 會(huì)議上，Sablin 等報(bào)道的一項(xiàng)在 90 例晚期腎癌患者中序貫使用 sorafenib 和 sunitinib 的回顧性分析提示，兩者無(wú)交叉耐藥性，但首先使用 sorafenib 似乎更為合理，sorafenib 進(jìn)展后的患者在使用 sunitinib 可獲得 20%的 PR，有更好的生存趨勢(shì)。同時(shí)此會(huì)議上 Souglakos 報(bào)道 Avastin 聯(lián)合靶向 EGFR 的單克隆抗體 Cetuximab 可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

低劑量抗血管生成化療計(jì)劃的抗血管生成效果也可因合用一種特異靶向于內(nèi)皮細(xì)胞的藥物而明顯提高，這些藥物如 VEGFR-2 單克隆抗體(DC101)、小分子 TNP-470、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 片段 PEX、內(nèi)皮素抗體等。例如，Klement 等將 DC101 與 VLB 聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)較其單獨(dú)應(yīng)用可更好地控制腫瘤生長(zhǎng)，組織病理學(xué)顯示聯(lián)合治療組內(nèi)皮細(xì)胞壞死更為明顯。我們?cè)?CTX 低劑量給藥計(jì)劃中聯(lián)合應(yīng)用人參皂甙，二者顯示出協(xié)同抗血管生成作用，且毒副反應(yīng)小，不易產(chǎn)生耐藥，抑瘤效果顯著且持久，生存期得到延長(zhǎng)。其它化療藥物如 DDP、EADM 和 Taxol 等的抗血管生成給藥計(jì)劃中加入 VEGFR 抗體的增效作用也有報(bào)道。

五、展望

抗血管生成治療屬于惡性腫瘤綜合治療的一部分，這種療法雖然不直接殺死腫瘤細(xì)胞，但可通過(guò)抑制腫瘤血管生成間接控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，使腫瘤細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，有望使病人長(zhǎng)期帶瘤生存。從循證醫(yī)學(xué)的角度看，腫瘤病人療效判定的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)為生存期的延長(zhǎng)或生活質(zhì)量的提高，因此，抗血管生成療法將為腫瘤治療，特別是晚期惡性腫瘤的治療提供一種有效的方法。但目前在抗腫瘤血管生成藥物的臨床研究中仍有一些問(wèn)題需要解決，如臨床試驗(yàn)的最佳劑量和用藥時(shí)間的確定、抗血管生成效果的評(píng)定、動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究結(jié)果的差異等問(wèn)題，相信隨著醫(yī)療科技的迅速發(fā)展和進(jìn)步，這些問(wèn)題都將逐漸被解決。

腫瘤抗血管生成治療

摘要：本小型綜述重點(diǎn)突出了血管穩(wěn)定化的作用，而血管穩(wěn)定化顯然是由于隸屬于促

血管生成類和抗血管生成類因子介導(dǎo)的。眾所周之，血管形成素－1具有促血管生成的特性，而內(nèi)皮抑素起到抗血管生成的作用。但這兩種在試驗(yàn)?zāi)[瘤模型中都具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。它們作用機(jī)理的共同點(diǎn)就是它們都是對(duì)血管穩(wěn)定性和血管滲透性起作用的重要因素，它們不僅對(duì)腫瘤的血管生成作用，而且通常也對(duì)組織血管生成作用具有極重要的影響。血管形成素－1 和內(nèi)皮抑素都減少了血管滲透能力，而促進(jìn)了血管穩(wěn)定過(guò)程。在腫瘤的實(shí)驗(yàn)性的治療中，采用如內(nèi)皮抑素這類血管生成拮抗劑，顯著提高了血管穩(wěn)定作用。它們抑制了腫瘤生長(zhǎng)和可能出現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移。對(duì)致力于腫瘤血管化作用和抗腫瘤血管生成治療的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，了解血管穩(wěn)定作用的時(shí)間和空間過(guò)程是及其重要的挑戰(zhàn)。1.引言

腫瘤血管系統(tǒng)的一個(gè)基本的特性就是缺少血管體系，這表明發(fā)生在正常血管發(fā)展過(guò)程中的形態(tài)學(xué)的再塑性過(guò)程在腫瘤的血管發(fā)生中或是受損的或是沒(méi)有發(fā)生[1-3]。生理?xiàng)l件下以及腫瘤的組織血管化作用是由血管發(fā)生和/或血管發(fā)生引起的。從已存在的血管上萌芽出新的血管定義為血管發(fā)生[4，5]，而出生后的血管發(fā)生是內(nèi)皮前體細(xì)胞形成新的血管的過(guò)程[6-8]。新生血管發(fā)展整個(gè)復(fù)雜過(guò)程中的主要步驟包括內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖過(guò)程以及毛細(xì)血管的形成[9]。隨后的基底膜的發(fā)生和內(nèi)皮周細(xì)胞，毛細(xì)血管周細(xì)胞和大血管的平滑肌細(xì)胞整合入血管壁都是導(dǎo)致血管成熟的血管再塑性過(guò)程中的基本步驟[1，10-12]。這個(gè)成熟過(guò)程的結(jié)束是由小血管和大血管形成，可以滿足例如形成流體靜力壓、血管滲透能力和組織灌注率等功能需要的血管體系的形成。目前血管發(fā)生研究的注意力主要集中于內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙、增殖和毛細(xì)血管的形成。相應(yīng)的腫瘤抗血管生成治療也主要針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的這些特性。然而，血管壁的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定作用的機(jī)制目前我們了解甚少，但是在最近幾年中已經(jīng)成為血管研究中的非常重要的熱點(diǎn)[1-3，11，13-18]。對(duì)血管穩(wěn)定作用是否影響和怎樣影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移這個(gè)問(wèn)題就更知之甚少。此外，對(duì)于像腫瘤、糖尿病、黃斑變性、各種血管畸形、炎癥和局部缺血組織的最終血管再通這些一系列以血管異常為主要特征疾病，血管穩(wěn)定過(guò)程的調(diào)節(jié)看起來(lái)都是重要的。

2.腫瘤組織中的血管穩(wěn)定和血管成熟

正常的一個(gè)成熟血管床由分化后的大血管和微血管等血管組成，這包括動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈和末端毛細(xì)血管。除了被腫瘤侵犯包含的已存在的血管外，不管是惡性腫瘤還是良性腫瘤中，這樣一種已分化的血管床都沒(méi)有存在腫瘤中[1，3，19]?！把艹墒臁薄ⅰ把芊€(wěn)定”或“血管正?；边@些術(shù)語(yǔ)既用于不同的也用于同樣的血管結(jié)構(gòu)狀態(tài)。由McDonald和其同事進(jìn)行的詳細(xì)研究證明大部分腫瘤血管系統(tǒng)已經(jīng)存在基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞。由于缺乏進(jìn)一步分化和周細(xì)胞的規(guī)則地整合進(jìn)入血管壁和血管壁成分的重排，腫瘤血管系統(tǒng)的基底膜和內(nèi)皮周細(xì)胞仍然保持結(jié)構(gòu)的不成熟[11，13]。此外，與正常血管系統(tǒng)相比，腫瘤血管系統(tǒng)也存在結(jié)構(gòu)的不正常。因而，在一些最近的出版物中并不贊成在“正?；边@個(gè)概念使用中把血管穩(wěn)定和血管成熟分開(kāi)使用。特別必要的是在此領(lǐng)域要避免這一概念的進(jìn)一步混淆。因而，我們建議使用“血管成熟”定義為大血管和微血管的正確分化為血管床的過(guò)程，而新血管完成由或多或少的內(nèi)皮間結(jié)構(gòu)、基底膜和一層內(nèi)皮周細(xì)胞的結(jié)構(gòu)狀態(tài)稱之為“血管穩(wěn)定作用”。血管穩(wěn)定作用是成熟過(guò)程中的一步，但是這一階段中血管依然需要幾步重新塑形的步驟才能成熟。不過(guò)，腫瘤的一部分血管能夠明顯地達(dá)到血管形態(tài)發(fā)生階段，但是不能進(jìn)入進(jìn)一步的血管成熟階段。因而，區(qū)分這些過(guò)程不僅僅是一個(gè)技術(shù)問(wèn)題，更進(jìn)一步意義上說(shuō)，這對(duì)更好地理解腫瘤血管生物特性和腫瘤抗血管生成治療都是非常重要的。3.血管穩(wěn)定和腫瘤生長(zhǎng)

通常大家認(rèn)為，腫瘤血管是不穩(wěn)定的和不正常滲漏的[19，20]。大分子的外滲提供了一種基質(zhì)擴(kuò)大了血管芽苞的形成的可能[19]。許多出版物也認(rèn)為腫瘤血管床是由不同形態(tài)發(fā)生血管結(jié)構(gòu)組成。無(wú)論是哪種類型的腫瘤，腫瘤組織中的腫瘤血管基本上存在三種類型：

（1）僅由內(nèi)細(xì)胞無(wú)或僅存在未充分形成的基底膜，但沒(méi)有整合內(nèi)皮周細(xì)胞形成的

新生血管芽苞（圖1A）。

（2）固定在部分形成的基底膜和部分排列的內(nèi)皮周細(xì)胞上由內(nèi)皮細(xì)胞排列成的毛細(xì)血管（圖1B）和（3）毛細(xì)血管（圖1C）和具有基底膜及其固定在上面的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞或少量整合了少量平滑肌細(xì)胞的較大直徑的血管（圖1D）。只有最后一種的血管結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是穩(wěn)定的。哪一種血管類型在腫瘤中占統(tǒng)治地位顯然依賴腫瘤內(nèi)的微環(huán)境。然而，我們要說(shuō)明的是在人Leydig（睪丸間質(zhì)細(xì)胞）細(xì)胞腫瘤，盡管存在非常高的血管密度，這種非常低度惡性腫瘤的大部分血管是穩(wěn)定的[16]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們假定血管穩(wěn)定可能不利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在一個(gè)腫瘤中調(diào)控血管的過(guò)程如此復(fù)雜，使得研究腫瘤組織中調(diào)節(jié)血管穩(wěn)定的分子機(jī)制是困難的。過(guò)去4-5 年中的數(shù)據(jù)的累積增加這一問(wèn)題顯著性的關(guān)注[11，14，21，22]。相應(yīng)的，我們把近來(lái)在抗血管生成治療下腫瘤血管的部分正?；Q作“正?；盵2，15]。這引起這樣的假設(shè)，抗腫瘤血管生成治療可能會(huì)打開(kāi)改善放療和化療效果上的一個(gè)“治療窗口”[2，15]。我們顯示了血管形成抑制劑內(nèi)皮抑素穩(wěn)定了新血管芽苞，猜測(cè)這將會(huì)使新血管從生成血管向靜止的表型轉(zhuǎn)換（圖2A，B）。另一方面，血管形成素－1（Ang1）的過(guò)表達(dá)，通過(guò)整合內(nèi)皮周細(xì)胞進(jìn)入血管壁和顯示促血管生成特性作為新初生血管的重新塑形和穩(wěn)定的基本因素，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)而不是促進(jìn)它的生長(zhǎng)[22]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的那些被強(qiáng)調(diào)的數(shù)據(jù)顯示，一種能夠結(jié)合血管形成素－1 位點(diǎn)的包含孤立纖維蛋白素原樣受體的切去頂端的血管形成素－1 變異單體和血管形成素－1，均能穩(wěn)定血管，避免異常的血管滲漏和降低血管密度[23]。血管形成素－1 和內(nèi)皮抑素的共同點(diǎn)看起來(lái)都能重新塑造和穩(wěn)定新生血管，而它們的差異在于如內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管腔的形成等中發(fā)揮不同的功能。內(nèi)皮抑素阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，減少了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮管腔的形成[14]，而血管形成素－1 則是都增強(qiáng)這些作用[24，25]。血管穩(wěn)定影響到血管滲透性和血流的功能。血管形成素－1 阻斷了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管滲漏[26]。我們目前的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)皮抑素通過(guò)穩(wěn)定血管壁（Nomi and Schuch 等，待發(fā)手稿）阻止了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和凝血酶原激活因子介導(dǎo)和腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏。對(duì)抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或凝血酶原激活因子，內(nèi)皮抑素保護(hù)了內(nèi)皮細(xì)胞間的連接和基底膜以及在內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮周細(xì)胞間的直接接觸。我們最近的證據(jù)顯示的治療中應(yīng)用的內(nèi)皮抑素明顯地集聚在腫瘤血管壁內(nèi)，在正常組織中卻沒(méi)有集聚[27]這表明了內(nèi)皮抑素在新生血管結(jié)構(gòu)調(diào)整中的作用。另有發(fā)現(xiàn)支持這一觀點(diǎn)，通過(guò)減少血管通透性過(guò)高，內(nèi)皮抑素顯示可以阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜剝離[28]。更有近來(lái)的研究證據(jù)支持這一點(diǎn)，缺乏內(nèi)皮抑素前體物質(zhì)-膠原18 的人工破壞特定基因的鼠表現(xiàn)出升高的血管滲透性或血管滲漏[29]。顯然，血管形成素－1 和內(nèi)皮抑素協(xié)同作用于血管壁的穩(wěn)定和減少血管滲漏。最終，這兩種因子遏制了試驗(yàn)?zāi)[瘤的的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[22，30]。近來(lái)一篇文章顯示了血管滲漏對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的重要性。可能是由于穩(wěn)定了內(nèi)皮屏障，通過(guò)一種影響一氧化氮合酶的因子-Cavtratin（凱綽琳），從而阻斷了血管通透性過(guò)高，減少了活體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。但這又提出了一個(gè)問(wèn)題是不是血管穩(wěn)定是抗血管生成和抗腫瘤血管生成的本質(zhì)？如果答案是，血管穩(wěn)定又怎樣抑制了腫瘤生長(zhǎng)？稍微違反直覺(jué)的考慮一下，正如我們所顯示的內(nèi)皮抑素這些現(xiàn)有證據(jù)表明，血管穩(wěn)定可能是逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的異常血管滲漏和減少血管生成潛能的關(guān)鍵(Nomi and Schuch 等, 待發(fā)手稿)[14]。對(duì)不同試驗(yàn)和人類的形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)揭示腫瘤血管的穩(wěn)定改變了與血管相關(guān)的腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以及伴隨的腫瘤壞死的增加。在腫瘤的邊緣區(qū)域，腫瘤細(xì)胞群被一團(tuán)高密度的未穩(wěn)定血管網(wǎng)絡(luò)包圍（圖3A），這里沒(méi)有看到壞死區(qū)域。與此相反，在那些部分穩(wěn)定血管系統(tǒng)的腫瘤區(qū)域，只有包圍穩(wěn)定血管周圍5－9 層腫瘤細(xì)胞呈圓筒狀存活，而遠(yuǎn)離這些區(qū)域的腫瘤細(xì)胞則壞死（圖3B，C）。由這樣穩(wěn)定的大直徑血管分枝的小血管則發(fā)現(xiàn)退化了（圖3D）。有趣的是，這樣有穩(wěn)定血管和腫瘤壞死的區(qū)域大部分發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤的中心而在象睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤或良性前列腺異常增生中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)性腫瘤中，我們觀察在內(nèi)皮抑素抗腫瘤血管生成的治療下到從腫瘤中心向腫瘤邊緣區(qū)域顯著的具有穩(wěn)定血管和腫瘤壞死的區(qū)域，重點(diǎn)指出了在血管生成抑制、血管穩(wěn)定和腫瘤抑制的潛在關(guān)系。

腫瘤血管穩(wěn)定性的超微結(jié)構(gòu)（A）一個(gè)不穩(wěn)定的腫瘤邊緣區(qū)域的血管由內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和形成的部分基底膜（箭頭）組成。在血管形成的這一時(shí)期看不到內(nèi)皮細(xì)胞之間的特異連接區(qū)。（B）一個(gè)腫瘤邊緣區(qū)域部分穩(wěn)定的的血管由血管由形成基底膜的內(nèi)皮細(xì)胞和圍內(nèi)皮細(xì)胞（PEC）組成。（C）在腫瘤中心區(qū)域的穩(wěn)定的血管顯示了內(nèi)皮細(xì)胞間的連接（箭號(hào)）和基底膜（箭頭），其中內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和圍內(nèi)皮細(xì)胞（PEC）都存在。（D）腫瘤中心區(qū)域的大血管的血管壁結(jié)構(gòu)由具有內(nèi)皮細(xì)胞間連接（箭號(hào)）的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和一層緊密連接內(nèi)皮細(xì)胞的平滑肌細(xì)胞（SMC）組成。Er：紅細(xì)胞。

內(nèi)皮抑素的血管穩(wěn)定作用（依據(jù)[14]）（A）在新生血管壁可以檢測(cè)到內(nèi)皮抑素（ES）的增加。（B）內(nèi)皮抑素定位于內(nèi)皮細(xì)胞間連接和血管壁的基底膜的透明板區(qū)域的超微結(jié)構(gòu)。這一假說(shuō)認(rèn)為內(nèi)皮抑素作用于新血管的穩(wěn)定，使它們從血管生成向休眠表型的轉(zhuǎn)換。這一過(guò)程會(huì)減少血管生成和血管滲漏的活性。

腫瘤組織內(nèi)的血管穩(wěn)定作用。（A）腫瘤邊緣區(qū)域的腫瘤細(xì)胞群是由圍繞在腫瘤細(xì)胞群落（虛線）周圍的致密毛細(xì)血管網(wǎng)（箭號(hào)）來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)。（B）在腫瘤中心，遠(yuǎn)離穩(wěn)定血管的腫瘤細(xì)胞可以見(jiàn)到大量壞死，只有那些緊密靠近穩(wěn)定血管周圍的腫瘤細(xì)胞才能形成組織。（C）這一區(qū)域高倍鏡下觀，只有穩(wěn)定血管（*）周圍的5-9 排腫瘤細(xì)胞（虛線）可以健康存活，這一區(qū)域以外的腫瘤細(xì)胞發(fā)生了壞死。（D）這一區(qū)域顯示了從穩(wěn)定血管（*）分支出來(lái)的小的退化血管（箭號(hào)）。4.血管穩(wěn)定與血管灌注

基于這些觀察，我們假定血管穩(wěn)定不僅改變了腫瘤組織的血管滲透性，也改變了腫瘤組織的血管灌注和血流。使用活體顯微鏡檢查實(shí)驗(yàn)性腫瘤新生血管形成的功能性觀察中表明腫瘤血管連續(xù)地達(dá)到一種穩(wěn)定態(tài)。在這樣有大直徑腫瘤血管，血流和組織灌注顯著得提高和使大血管更大同時(shí)伴隨著小血管的退縮[32]。因此，我們認(rèn)為穩(wěn)定化血管的優(yōu)先灌注導(dǎo)致了未穩(wěn)定血管的灌注不足。這將隨后導(dǎo)致未穩(wěn)定血管周圍腫瘤組織的血供不足從而導(dǎo)致腫瘤壞死（圖4）。另外，因?yàn)槲捶€(wěn)定血管的功能缺失，它們的灌注不足可能會(huì)導(dǎo)致它們的退化。這又將促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步壞死。傷口愈合的研究證據(jù)也支持這一點(diǎn)，因?yàn)樵趦?nèi)皮抑素治療下瓦解的血管的數(shù)目顯著增加而沒(méi)有耽擱傷口的愈合[33]。從這些討論的數(shù)據(jù)中我們可以得到這樣的假設(shè)，血管穩(wěn)定作用可能起到了抗血管生成和抗癌的本質(zhì)，而本質(zhì)上沒(méi)有正常組織的血管。因?yàn)檠芙⒘藢?duì)抗腫瘤細(xì)胞通過(guò)的屏障，血管穩(wěn)定作用也可能通過(guò)血管壁減少了腫瘤的轉(zhuǎn)移潛力。此外，正如R.Jain[2]所說(shuō)，血管穩(wěn)定可能提高了如化療或放療這些確定的治療過(guò)程的效果，可能會(huì)打開(kāi)“治療的窗口”。

血管穩(wěn)定與腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)系。在抗血管生成藥物如內(nèi)皮抑素治療下，可以看到在血管壁中緊緊排列有圍內(nèi)皮細(xì)胞（PEC）的穩(wěn)定腫瘤血管大部分存生在腫瘤中心但是顯著延伸到邊緣區(qū)域。這伴隨著引人注目的血管退縮部分從而導(dǎo)致了明顯地血管密度的減少。這一過(guò)程顯著改變了腫瘤組織的灌注。在具有不穩(wěn)定血管的腫瘤邊緣，如箭號(hào)所示的整個(gè)血管床來(lái)提供灌注。而與此相反，在不穩(wěn)定血管不斷功能喪失和遭受退化時(shí)，具有大部分穩(wěn)定血管的腫瘤中心是由穩(wěn)定血管來(lái)提供血液循環(huán)。這可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織的進(jìn)一步壞死。綠色：內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層，灰色：血管基底膜。

5.結(jié)論

總之，把非穩(wěn)定的血管轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定血管以及直接針對(duì)新生血管芽孢的治療策略的建立可能是抗癌治療的新途徑。仍然需要進(jìn)一步的工作來(lái)了解血管穩(wěn)定與失去穩(wěn)定的機(jī)理和它們影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。另外，研究由于腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的潛在補(bǔ)償機(jī)制也是必要的。對(duì)這些過(guò)程的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)將幫助我們提高抗腫瘤血管生成治療的療效。

第二篇：強(qiáng)心苷類藥物抗血液科腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

強(qiáng)心苷類藥物抗血液科腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

【摘要】:現(xiàn)在的抗腫瘤藥物和過(guò)去的藥物不同，為了避免其產(chǎn)生不容易選擇性、出現(xiàn)不良反應(yīng)幾率大和耐藥性的弊端，其已實(shí)現(xiàn)了高選擇和低毒性的優(yōu)勢(shì)。其中對(duì)于強(qiáng)心苷類化合物抗血液科腫瘤機(jī)制的研究備受矚目。本文以研究強(qiáng)心苷類藥物的分類和對(duì)抗血液科腫瘤的作用，深入分析其抗腫瘤的機(jī)制，進(jìn)而引出它在醫(yī)學(xué)臨床中的應(yīng)用。為強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)展和抗腫瘤機(jī)制的研究提供了參考意義。

【關(guān)鍵詞】:抗腫瘤藥物；作用機(jī)制；研究進(jìn)展；強(qiáng)心苷類藥物

PROGRESS OF RESEARCH ON THE MECHANISM OF CARDIAC GLYCOSIDES OF ANTI TUMOR DRUGS IN DEPARTMENT OF

HEMATOLOGY

[Abstract]:Now the antitumor drugs and the past different drugs, in order to avoid the disadvantages of not easy to produce selective, adverse reactions and drug resistance rate, it has realized the high and low toxicity advantage.The study on cardiac glycoside compound anti tumor mechanism of high-profile Department of hematology.Based on the study of cardiac glycoside drugs against tumor classification and Department of Hematology, in-depth analysis of its anti tumor mechanism, which leads to its application in clinical medicine.Provides reference for the development of cardiac glycoside drugs and antitumor mechanism research.[keyword] antitumor drug;mechanism;research progress;cardiac glycoside drugs

前 言

惡性腫瘤對(duì)于人們的危害正慢慢普及開(kāi)來(lái)，現(xiàn)在中國(guó)大概有200多萬(wàn)的患者深受腫瘤疾病的摧殘，研究血液科腫瘤機(jī)制的過(guò)程是漫長(zhǎng)而艱辛的。隨著現(xiàn)代腫瘤生物學(xué)的高速發(fā)展，抗腫瘤藥物開(kāi)始了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯抗ぷ鳌，F(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步逐漸引導(dǎo)人們朝著先進(jìn)的健康理念發(fā)展，醫(yī)學(xué)進(jìn)步給大量的醫(yī)學(xué)難題帶來(lái)了解決的希望，血液科腫瘤疾病也不例外。血液科腫瘤雖然長(zhǎng)期困擾著很多醫(yī)學(xué)專家，不過(guò)這并沒(méi)有影響到其研究力度的深入。腫瘤在遺傳學(xué)中被當(dāng)做是一種基因病，同時(shí)還會(huì)受到各種各樣外界因素和生活習(xí)慣的影響，進(jìn)而導(dǎo)致了患者的DNA出現(xiàn)損害，患者的原癌基因被激活進(jìn)而引發(fā)的其表達(dá)水平異常[1]。

人們所了解的強(qiáng)心苷類藥物一般是對(duì)心力衰竭與心房顫動(dòng)所采取的藥物治療，但科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷對(duì)于抗腫瘤研究的作用也十分重要。20世紀(jì)40年，醫(yī)學(xué)專家們紛紛開(kāi)始投入大量的人力物力研究抗癌藥物的臨床使用,其結(jié)果是醫(yī)學(xué)界得到了300多種西藥和200多種中成藥物用于抵御腫瘤疾病?，F(xiàn)在臨床上普遍使用的抗腫瘤藥物高達(dá)70多種,現(xiàn)在投入研究正處于臨床試驗(yàn)階段的抗腫瘤新藥也不下300種。數(shù)量眾多的抗腫瘤藥物反映了醫(yī)學(xué)研究人員正在大范圍地尋找理想中的抗腫瘤良藥，不過(guò)臨床反映的結(jié)果卻讓專家們?cè)俅瓮度胙芯浚驗(yàn)槔硐氲闹委熕幬锷僦稚?。伴隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)十分驚喜的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞之所以導(dǎo)致癌變其根本原因在于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路出現(xiàn)了失調(diào)而發(fā)生的,這就使得惡性的腫瘤細(xì)胞大量增生。然而這一研究為日后研究強(qiáng)心苷藥物起到了普及和推廣作用。

腫瘤作為現(xiàn)代社會(huì)影響人類健康的死亡殺手，其所造成的患者死亡率僅僅低于心腦血管疾病，并出現(xiàn)了增長(zhǎng)趨勢(shì)。為了抗御腫瘤，有關(guān)于強(qiáng)心苷類藥物的臨床研究早在100多年前就開(kāi)始了。20世紀(jì)60年代人們開(kāi)始將強(qiáng)心苷類藥物積極用來(lái)治療癌癥?；颊咴趥鹘y(tǒng)的臨床用藥中很容易通過(guò)長(zhǎng)期用藥讓腫瘤產(chǎn)生耐藥性，醫(yī)學(xué)專家對(duì)此也是束手無(wú)策。強(qiáng)心苷類藥物解決了這一難題。強(qiáng)心苷類藥物的治療效果引起人們的廣泛關(guān)注，很多學(xué)者希望通過(guò)強(qiáng)心苷類藥物的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)和總結(jié)出治療腫瘤的有效途徑和方法。

第一章 強(qiáng)心苷類藥物分類

強(qiáng)心苷類可以基本劃分為外源性強(qiáng)心苷類與內(nèi)源性強(qiáng)心苷類這兩個(gè)類別。所謂的外源性強(qiáng)心苷類藥物是經(jīng)過(guò)分析和檢測(cè)大自然中存在有強(qiáng)心苷類物質(zhì)的天然植物或者動(dòng)物組織提取物等，它既含有天然成分，又具有經(jīng)過(guò)人工提取的合成物質(zhì)。例如我們熟知的洋地黃、夾竹桃苷都是外源性強(qiáng)心苷類物質(zhì)，蟾蜍靈屬于提取動(dòng)物組織而獲得的外源性強(qiáng)心苷類物質(zhì)。內(nèi)源性強(qiáng)心苷類物質(zhì)在哺乳動(dòng)物中廣泛存在，經(jīng)過(guò)科學(xué)研究哺乳動(dòng)物能夠分泌和合成內(nèi)源性強(qiáng)心苷類物質(zhì)，例如內(nèi)源性哇巴因、內(nèi)源性地高辛、內(nèi)源性海蟾蜍毒素[3]。

第二章 強(qiáng)心苷類藥物抗血液科腫瘤的作用優(yōu)勢(shì)

經(jīng)過(guò)大量數(shù)據(jù)資料證實(shí)，強(qiáng)心苷類藥物能夠廣泛應(yīng)用在心血管疾病上面,除此之外，它還能夠有效治療和控制腫瘤的惡化，其作用原理多是和抑制低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α蛋白表達(dá)具有很大程度上的聯(lián)系。強(qiáng)心苷類藥物對(duì)于腫瘤疾病的治療主要體現(xiàn)在其能夠有效抑制多種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞增殖，不過(guò)這樣的作用卻絲毫不會(huì)防止正常細(xì)胞的功能和運(yùn)作。有人在文獻(xiàn)資料中大膽論證，強(qiáng)心苷類藥物具有這種高選擇性優(yōu)勢(shì)的主要原因在于其依靠糖酵解機(jī)制實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞賴的作用。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞里面往往具有大量的H2O2，腫瘤細(xì)胞在進(jìn)行分

裂和增殖的時(shí)候會(huì)消耗大量的ATP，腫瘤細(xì)胞只好依靠糖酵解增強(qiáng)生存[4]。當(dāng)和腫瘤細(xì)胞生存密切相關(guān)的糖酵解增強(qiáng)遭到抑制的時(shí)候，就基本宣告了腫瘤細(xì)胞的死亡。不過(guò)對(duì)于正常代謝糖類的人體正常細(xì)胞而言，這種抑制效果是沒(méi)有任何作用的。又有人提出強(qiáng)心苷類藥物抑制腫瘤細(xì)胞繁殖的說(shuō)法，他們猜測(cè)強(qiáng)心苷之所以能夠選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞、抑制其生命活動(dòng)，原因在于腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的信號(hào)通路，不正常細(xì)胞沒(méi)有這么特殊的信號(hào)通路，同時(shí)強(qiáng)心苷類藥物能夠有效阻礙腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞的作用。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),強(qiáng)心苷類藥物能不同程度地抑制細(xì)胞內(nèi)HIF-1α蛋白表達(dá)[5]；這種抑制作用不是通過(guò)阻斷mTOR, eIF2a和Na+/K+-ATPase這些信號(hào)通路[6],更不是阻斷eIF4E和底物uRNA之間的結(jié)合所致[7],而是通過(guò)阻斷eIF4E/eIF4G之間的結(jié)合來(lái)抑制蛋白質(zhì)翻譯起始復(fù)合物的形成所導(dǎo)致的。強(qiáng)心苷的抗腫瘤作用是多靶點(diǎn)的，它們可以影響腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié)，發(fā)揮多效的抗腫瘤作用，是一類很有前景的新型抗腫瘤藥物[8]。但是其毒副作用始終是其應(yīng)用的最大限制，能否發(fā)現(xiàn)更多腫瘤治療量下無(wú)心臟毒性的強(qiáng)心苷，或者對(duì)于一般強(qiáng)心苷在臨床應(yīng)用中如何達(dá)到增效減毒的目的，是近幾年強(qiáng)心苷的研究熱點(diǎn)也是將來(lái)的研究趨勢(shì)。

第三章 強(qiáng)心苷類藥物抗血液科腫瘤機(jī)制

強(qiáng)心苷結(jié)合至Na+/K+-ATP酶后，作用于附近一些蛋白引起信號(hào)級(jí)聯(lián)的變化；或者通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)外Na+和K+的交換，增強(qiáng)ATP的水解，導(dǎo)致Ca2+大量?jī)?nèi)流[9]。

Ca2+是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞過(guò)程中一個(gè)重要的第二信使，參與細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。有學(xué)者認(rèn)為認(rèn)為Na+/K+-ATP酶α亞基是腫瘤治療中的一個(gè)新的重要靶標(biāo)

[10]。醫(yī)療工作者們已在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)Na+/K+-ATP酶α亞基表達(dá)上調(diào)，尋找靶向作用于Na+/K+-ATP酶α亞基的新藥物將成為腫瘤治療的一個(gè)新的方向。強(qiáng)心苷是一類細(xì)胞內(nèi)DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。研究研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞MCF-7中，地高辛和烏巴因可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的催化活性，然而對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ卻無(wú)作用。而海蔥次甙A對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ都有抑制作用。臨床發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈可抑制白血病細(xì)胞系HL60的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性影響DNA合成，誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡[11]。在另一種白血病細(xì)胞系U937中亦發(fā)現(xiàn)，蟾蜍靈抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，并且可誘導(dǎo)酪蛋白激酶2基因易位[12]。但是強(qiáng)心苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的機(jī)制是否與其抑制Na+/K+-ATP酶的作用相關(guān)，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)心苷化合物的一個(gè)新的靶點(diǎn)為缺氧誘導(dǎo)因子1α。HIF-1α是腫瘤發(fā)生中的一個(gè)重要因子，在很多腫瘤中都能檢測(cè)到高表達(dá)的HIF-1α，它的表達(dá)增強(qiáng)會(huì)引起下游多種細(xì)胞因子如VEGF、IL8和IL6等的表達(dá)增加，涉及到腫瘤細(xì)胞的凋亡、遷移、粘附以及腫瘤血管形成等與腫瘤密切相關(guān)的細(xì)胞行為[13]。利用雙熒光素酶報(bào)告基因方法，建立一個(gè)HIF-1α抑制劑篩選模型，并篩選了一批化合物，地高辛、烏巴因及洋地黃毒苷等一系列強(qiáng)心苷類化合物對(duì)HIF-1α都有抑制作用，是一類潛在的HIF-1α抑制劑。

第四章 強(qiáng)心苷類藥物治療血液科腫瘤的臨床運(yùn)用

經(jīng)過(guò)國(guó)際研究的資料指出，現(xiàn)在已經(jīng)有一些強(qiáng)心苷類化合物進(jìn)入了抗腫瘤臨床研究，這些化合物的心臟毒都相對(duì)比較低，在安全劑量都可發(fā)揮較好的抗腫瘤活性。Anvirzel是從夾竹桃屬夾竹桃中分離的一個(gè)活性提取物，它的活性成分中有兩個(gè)強(qiáng)心苷類化合物，夾竹桃苷和夾竹桃甙元。Anvirzel和夾竹桃苷都可抑制人前列腺癌PC3和DU145兩個(gè)細(xì)胞株中成纖維生長(zhǎng)因子2(FGF-2)的釋放[14]。UNBS-1450是一個(gè)半合成的強(qiáng)心內(nèi)酯，多數(shù)實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)對(duì)它的研究集中在非小細(xì)胞肺癌上：UNBS-1450可使溶酶體膜的通透性增加，還可以UNBS-1450可抑制核因子κB誘導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)作用，且對(duì)非小細(xì)胞肺癌異種移植瘤具有較好的抑制活

性[15]。

強(qiáng)心苷是一類主要用來(lái)治療慢性心功能不全的甾體苷類,在臨床上已經(jīng)有200多年的應(yīng)用歷史。近年來(lái),強(qiáng)心苷的其它藥理功能還在不斷被發(fā)現(xiàn),有人報(bào)道強(qiáng)心苷有神經(jīng)保護(hù)作用,能治療腦缺血性中風(fēng)。馬蓮鞍屬暗消藤的強(qiáng)心苷對(duì)纖維肉瘤、宮頸癌、肺癌細(xì)胞株有抑制作用,馬蓮鞍中強(qiáng)心苷類化合物能顯著抑制胃腸癌細(xì)胞的增殖[16]。這些研究表明強(qiáng)心苷將來(lái)還有望用于抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)。強(qiáng)心苷在多個(gè)科屬存在,其中不乏常用或傳統(tǒng)中藥,如羅布麻、夾竹桃、冰涼花等,但同時(shí)其嚴(yán)重的副作用也一直困擾著醫(yī)生和患者。研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷之所以能夠選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞、抑制其生命活動(dòng)，原因在于腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的信號(hào)通路，不正常細(xì)胞沒(méi)有這么特殊的信號(hào)通路，同時(shí)強(qiáng)心苷類藥物能夠有效阻礙腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞的作用。因此積極研究強(qiáng)心苷治療血液科腫瘤基本已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)了。通過(guò)研究強(qiáng)心苷類藥物能夠幫助大量被惡化腫瘤疾病摧殘的患者們，也能夠?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來(lái)希望，本文集中論述了強(qiáng)心苷類藥物對(duì)于血液科腫瘤抵抗機(jī)制的研究，為醫(yī)學(xué)中的腫瘤治療領(lǐng)域提供了參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Perne A,Muellner M K,Steinrueck M,et al.Cardiac glycosidesinduce cell death in human cells by inhibiting general protein syn-thesis.PloS One.2009

[2] Acquarone N,Castello C,Antonucci G,et al.Pharmacologictherapy in patients with chronic heart failure and chronic kidneydisease:a complex issue.J Cardiovasc Med(Hagerstown).2009

[3] Kolkhof P,Geerts A,Schafer S,Torzewski J.Cardiac glycosides potently inhibit C-reactive protein synthesis in human hepatocytes.Biochemical and Biophysical Research Communications.2010

[4] Wang Z,Zheng M,Li Z,et al.Cardiac glycosides inhibit p53synthesis by a mechanism relieved by Src or MAPK inhibition.Cancer Research.2009[9]

[5] 陳少萍.強(qiáng)心苷的抗腫瘤治療研究進(jìn)展[J].藥學(xué)服務(wù)與研究.2009(06)

[6] 邱碧麗,程永現(xiàn),杜曉曦.強(qiáng)心苷中毒機(jī)制及規(guī)避措施[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥.2010(04)

[7] 陳少萍.強(qiáng)心苷的抗腫瘤治療研究進(jìn)展[J].藥學(xué)服務(wù)與研究.2009(06)

[8] 陳大朋,唐澤耀,熊永建.強(qiáng)心苷類抗癌作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào).2011(11)

[9] 陳有娥.靶向抗腫瘤藥物的研究綜述[J].北方藥學(xué).2014(02)

[10] 邱碧麗,程永現(xiàn),杜曉曦.強(qiáng)心苷中毒機(jī)制及規(guī)避措施[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥.2010(04)

[11] 王超,鄭直.強(qiáng)心苷類化合物對(duì)肺癌細(xì)胞A549和H1975的不同生長(zhǎng)抑制作用

[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床.2012(06)

[12] 徐方野,高苗苗,木合布力·阿布力孜.天然黃酮類化合物的抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013(02)

[13] 陳有娥.靶向抗腫瘤藥物的研究綜述[J].北方藥學(xué).2014(02)

[14] 曾一,李娟,徐岳一.強(qiáng)心甾類固醇類藥物對(duì)血液腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡的影響[A].第13屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要.2011

[15] 何玲娟.強(qiáng)心苷類藥物抑制低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α蛋白表達(dá)的機(jī)制研究[A].浙江大學(xué).2013

[16] 王永利.強(qiáng)心苷治療心衰的新機(jī)制研究[A].2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集.2010

第三篇：血管歌謠（推薦）

心腦血管疾病十大信號(hào)

心血管疾病的信號(hào)

一，經(jīng)常感到心慌、胸悶；

二，勞累時(shí)感到心臟前區(qū)疼痛或者左臂部放射性發(fā)困、疼痛； 三，早晨起床時(shí)，一下子坐起，胸部感到特別難受； 四，飯后胸骨后別脹得厲害，有時(shí)冒冷汗； 五，晚上睡覺(jué)胸憋得難受，不能平躺；

六，情緒激動(dòng)時(shí)心跳加快，胸部有明顯不舒適的感覺(jué)； 七，胸部偶爾有刺痛感覺(jué)，一般1~2秒消失；

八，走路時(shí)間稍長(zhǎng)或者稍快便感覺(jué)胸悶、氣喘、心跳加快；

九，爬樓時(shí)或者做一些原來(lái)就很容易做的事情感到特別累，需要歇 十，好幾次才能干完，而且感到胸悶、氣喘。渾身乏力、不愿意多說(shuō)話；

腦血管疾病的信號(hào)

1.經(jīng)常性頭痛、頭暈、耳鳴、視物不清、眼前發(fā)黑； 2.思維緩慢、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、注意力不集中；

3.腿腳、手指手指尖或者手指發(fā)麻、摸東西沒(méi)有感覺(jué)，洗手或者洗腳時(shí)感覺(jué)不出水的冷熱； 4.手發(fā)抖、發(fā)顫、做一些日常的基本動(dòng)作感到困難，如穿針引線、扣扣子等； 5.舌頭發(fā)僵發(fā)麻、吃不出東西的味道，或者說(shuō)話不利索； 6.嘴角常感覺(jué)濕潤(rùn)或者控制不住地流口水；

7.睡眠差、夢(mèng)多或者感覺(jué)老是睡不醒、醒后又很累頭覺(jué)得暈； 8.難以控制自己的情緒，經(jīng)常愛(ài)哭或者愛(ài)笑； 9.看什么都不順眼，對(duì)人對(duì)事情常常無(wú)原因地發(fā)火； 10.莫名其妙地跌跤；

血管三字歌

血管通，人輕松。血管堵，人痛苦。血管好，人不老。血管壞，危險(xiǎn)在。血流暢，無(wú)負(fù)擔(dān)。血流止，心腦死。體內(nèi)血液循環(huán)好，健康長(zhǎng)壽人不老！

健康快樂(lè)歌(三大紀(jì)律八項(xiàng)注意曲調(diào))我們老人個(gè)個(gè)要注意，健康快樂(lè)歌兒要牢記。第一頭昏頭痛要注意，小心血栓堵在血管里。如不小心躺在病床上，中風(fēng)以后無(wú)法來(lái)自立。生不如死就像坐大牢，全家陪綁害人又害已。第二夜尿尿頻又尿急，拉了又拉一滴又一滴。如不小心拉在褲襠里，又腥又臭又羞又著急。尿頻尿急毛病在哪里，我敢肯定腎臟有問(wèn)題。第三口臭肚子咕咕叫，光吃不拉腸胃有問(wèn)題。第四心臟遇事怦怦跳，上樓下樓心慌又心悸。這樣的心臟肯定有問(wèn)題，急救措施隨時(shí)不能離。第五干咳胸悶又喘氣，支氣管炎胸肺有問(wèn)題。第六血糖忽高又忽低，脾臟胰腺肯定有問(wèn)題。第七腹飽腹痛又腹脹，你的肝膽肯定有問(wèn)題。第八腰疼腿酸軟，全身疼痛關(guān)節(jié)有風(fēng)濕。以上問(wèn)題條條要注意，一條忽視就會(huì)出問(wèn)題。出了問(wèn)題后悔來(lái)不及，又花錢來(lái)全家都著急。為了預(yù)防以上的問(wèn)題，天天保健現(xiàn)在來(lái)得及。

第四篇：生物信息學(xué)研究進(jìn)展

我國(guó)生物信息學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀及展望

摘要：簡(jiǎn)要敘述了我國(guó)生物信息學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀，以及我國(guó)當(dāng)前生物信息學(xué)發(fā)展中的一些問(wèn)題，并對(duì)生物信息學(xué)的發(fā)展前景進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞：生物信息學(xué) 現(xiàn)狀 展望

1生物信息學(xué)簡(jiǎn)介

生物信息學(xué)(Bioinformatics)是20世紀(jì)末才誕生的一門新學(xué)科，是信息技術(shù)在生物數(shù)據(jù)處理上的應(yīng)用，該學(xué)科涉及分子生物學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)信息技術(shù)、數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)等多門學(xué)科，是生物學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等眾多學(xué)科交叉的新興學(xué)科。它主要利用計(jì)算機(jī)信息處理工具和軟件對(duì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行加工和分析，從中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的信息，它是生命科學(xué)的前沿學(xué)科，其數(shù)據(jù)信息主要來(lái)自于人類及各種模式生物基因組的分子數(shù)據(jù)，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)片斷的序列數(shù)據(jù)，也有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)處理的分子數(shù)據(jù)。

2國(guó)內(nèi)生物信息學(xué)發(fā)展?fàn)顩r

我國(guó)生物信息學(xué)研究近年來(lái)發(fā)展較快,相繼成立了北京大學(xué)生物信息學(xué)中心、華大基因組信息學(xué)研究中心、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)院生物信息中心,部分高校已經(jīng)或準(zhǔn)備開(kāi)設(shè)生物信息學(xué)專業(yè)。2002年國(guó)家自然科學(xué)基金委在生物化學(xué)、生物物理學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)學(xué)科設(shè)立了生物信息學(xué)項(xiàng)目,并列入生命科學(xué)部?jī)?yōu)先資助的研究項(xiàng)目。國(guó)家 863計(jì)劃特別設(shè)立了生物信息技術(shù)主題,從國(guó)家需求的層面上推動(dòng)我國(guó)生物信息技術(shù)的大力發(fā)展。

但是由于起步較晚及諸多原因，我國(guó)的生物信息學(xué)發(fā)展水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外。在PubMed收錄的以關(guān)鍵詞“Bioinformatics”檢索到的歷年發(fā)表的文章數(shù)，可以看出大量的研究文獻(xiàn)出現(xiàn)在21世紀(jì)以后。其中我國(guó)共有138篇占全部5548篇的2.5%，而美國(guó)則發(fā)表2160篇占全部的39%之多（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)截至2004年2月15日）。我國(guó)學(xué)者在生物信息學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的有高影響力的論文只有不到美國(guó)學(xué)者發(fā)表數(shù)量的6%，差距相當(dāng)大。在生物信息學(xué)領(lǐng)域，一些著名院士和教授在各自領(lǐng)域取得了一定成績(jī)，顯露出蓬勃發(fā)展的勢(shì)頭，有的在國(guó)際上還占有一席之地。如北京大學(xué)的羅靜初和顧孝誠(chéng)教授在生物信息學(xué)網(wǎng)站建設(shè)方面、中科院生物物理所的陳潤(rùn)生研究員在EST序列拼接方面以及在基因組演化方面、天津大學(xué)的張春霆院士在DNA序列的幾何學(xué)分析方面、中科院理論物理所郝柏林院士、清華大學(xué)的李衍達(dá)院士和孫之榮教授、內(nèi)蒙古大學(xué)的羅遼復(fù)教授、上海的丁達(dá)夫教授等等。北京大學(xué)于1997年3月成立了生物信息學(xué)中心，這個(gè)中心在1996年歐洲EMBNet擴(kuò)大到歐洲之外時(shí)已正式成為中國(guó)結(jié)點(diǎn)(每個(gè)國(guó)家只有一個(gè)結(jié)點(diǎn))，目前已有60多種生物數(shù)據(jù)庫(kù)的經(jīng)常更新的鏡像點(diǎn)。近年來(lái)，它已組織過(guò)多次國(guó)內(nèi)和地區(qū)的培訓(xùn)班及會(huì)議，有著較廣泛的國(guó)際聯(lián)系。另外，中國(guó)科學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、清華大學(xué)、天津大學(xué)、浙江大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、哈爾濱工業(yè)大學(xué)、東南大學(xué)、中山大學(xué)、內(nèi)蒙古大學(xué)等等都先后開(kāi)展了生物信息學(xué)研究和教學(xué)工作，許多大學(xué)都設(shè)立了生物信息學(xué)專業(yè)，并同時(shí)招收本科、碩士、博士研究生。

各種學(xué)術(shù)會(huì)議及論壇的召開(kāi)，對(duì)于促進(jìn)我國(guó)在這一前沿領(lǐng)域的發(fā)展起著越來(lái)越重要的作用。中國(guó)科學(xué)院于1997年9月和12月召開(kāi)了第80、87次香山會(huì)議，首次邀請(qǐng)有關(guān)專家就“DNA芯片的現(xiàn)狀與未來(lái)”和“生物信息學(xué)”進(jìn)行探討。1999年3月，清華大學(xué)生物信息學(xué)研究所、國(guó)家人類基因組北方研究中心和北京生物技術(shù)和新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心共同舉辦了“北方生物信息學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)”。1999年4月，北京大學(xué)舉辦了“國(guó)際生物信息學(xué)講習(xí)班”。2001年4月，由北京市科技委員會(huì)、中國(guó)人類基因組北方研究中心、中國(guó)人類基因組南方研究中心、北京華大基因研究中心、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京生物工程學(xué)會(huì)生物信息學(xué)專業(yè)委

員會(huì)、北京生物技術(shù)和新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心等共同舉辦的首屆“中國(guó)生物信息學(xué)大會(huì)”在北京召開(kāi)。2003年11月28-29日，中國(guó)科協(xié)“生物信息學(xué)與進(jìn)化計(jì)算”第81次青年科學(xué)家論壇在北京中國(guó)科技會(huì)堂成功召開(kāi)。這次論壇是中國(guó)科協(xié)舉辦的一次多學(xué)科交叉的盛會(huì)，旨在促進(jìn)國(guó)內(nèi)青年科學(xué)家在這一全新領(lǐng)域內(nèi)的相互交流，促進(jìn)該學(xué)科的成長(zhǎng)與發(fā)展。這是國(guó)內(nèi)首次以“生物信息學(xué)”為主題的一次多學(xué)科交叉的青年科學(xué)家論壇。與會(huì)者一致認(rèn)為系統(tǒng)生物學(xué)、非編碼區(qū)功能研究、基因調(diào)控和相互作用網(wǎng)絡(luò)等是當(dāng)前生物信息學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

盡管如此，真正開(kāi)展生物信息學(xué)具體研究和服務(wù)的機(jī)構(gòu)或公司仍相對(duì)較少，僅有的幾家科研機(jī)構(gòu)主要開(kāi)展生物信息學(xué)理論研究，聲稱提供生物信息學(xué)服務(wù)的公司所提供的服務(wù)也僅局限于簡(jiǎn)單的計(jì)算機(jī)輔助分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，而且服務(wù)體系并不完善；國(guó)內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)上已有的幾家生物信息學(xué)網(wǎng)站，大部分偏于所有生物（醫(yī)）學(xué)領(lǐng)域的新聞報(bào)道，而生物信息學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)的含量太少，這就與國(guó)外有了較大差距。

3我國(guó)生物信息學(xué)發(fā)展中存在的問(wèn)題

一方面，在生物信息學(xué)研究領(lǐng)域，一般的教授、教師能力有限，有些甚至對(duì)生物信息學(xué)本身知其一不知其二，缺乏正規(guī)的訓(xùn)練，很少了解目前的研究重點(diǎn)、熱點(diǎn)和今后方向。由于所申請(qǐng)的經(jīng)費(fèi)支持力度和持續(xù)時(shí)間原因，大多數(shù)學(xué)者只能選擇易于獲得研究成果的科研項(xiàng)目，一般缺乏新穎性和創(chuàng)造性。這可能與我們國(guó)家處于快速發(fā)展階段的“短平快”思路和環(huán)境有關(guān)。另一方面，可能是教育體制上的原因，科研項(xiàng)目的分配問(wèn)題、行政管理中存在的問(wèn)題，傳統(tǒng)教育不鼓勵(lì)學(xué)生進(jìn)行批判性、創(chuàng)新性地學(xué)習(xí)和思考的問(wèn)題，也可能是癥結(jié)所在。另外，生物信息學(xué)對(duì)信息交流有很高的要求，尤其是Internet的暢通，我國(guó)曾經(jīng)有人為的限制訪問(wèn)或限制流量這些今后回顧時(shí)會(huì)成為苦澀消化的舉措[6]。目前我國(guó)的科研經(jīng)費(fèi)真正投入并落到實(shí)處的占國(guó)家GDP的份額還很小，科研經(jīng)費(fèi)問(wèn)題進(jìn)一步限制了生物信息學(xué)在我國(guó)的發(fā)展。

4展望

生物信息學(xué)作為一門新興的工程技術(shù)學(xué)科，對(duì)剛起步的我們來(lái)說(shuō)充滿了機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)，“后基因組時(shí)代”給我國(guó)的生物信息學(xué)發(fā)展提供了很大的舞臺(tái)。生物信息學(xué)首先是一門信息學(xué)，所以我們必須端正一些可能的認(rèn)識(shí)錯(cuò)誤，必須呼吁引導(dǎo)更多的計(jì)算機(jī)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)人才加入到其中的研究。統(tǒng)計(jì)學(xué)、概率論、組合數(shù)學(xué)（尤其是圖論）、拓?fù)鋵W(xué)、運(yùn)籌學(xué)、函數(shù)論、信息學(xué)、計(jì)算數(shù)學(xué)、群論、人工智能，都已經(jīng)在生物信息學(xué)研究中發(fā)揮了巨大的作用。我們應(yīng)盡快縮小我國(guó)在計(jì)算機(jī)信息學(xué)的核心技術(shù)、巨型計(jì)算機(jī)的應(yīng)用以及互聯(lián)網(wǎng)核心技術(shù)方面與世界領(lǐng)先國(guó)家的差距。生物信息學(xué)的發(fā)展對(duì)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、環(huán)境科學(xué)、信息技術(shù)以及新材料的研究必將起到深刻的作用，生物信息學(xué)進(jìn)一步深入研究和廣泛應(yīng)用必將為這些領(lǐng)域帶來(lái)根本性的變革。生物信息學(xué)的特點(diǎn)是投資少，見(jiàn)效快，效益大，適合于我國(guó)的現(xiàn)實(shí)條件。即從英特網(wǎng)上源源不斷地采集數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析、歸類與重組，發(fā)現(xiàn)新線索、新現(xiàn)象和新規(guī)律，用以指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)工作的設(shè)計(jì)，這是一條既快又省的科研路線，可避免不必要的重復(fù)，少走彎路，提高我國(guó)生物科學(xué)的研究水平。

第五篇：生命科學(xué)研究進(jìn)展

生命科學(xué)研究進(jìn)展

尹強(qiáng)

(江西農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，江西南昌，330045)

現(xiàn)代生物技術(shù)已進(jìn)入商品生產(chǎn)的激烈競(jìng)爭(zhēng)階段。據(jù)在京舉行的關(guān)于“分子生物學(xué)進(jìn)展”方面的學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)透露，美國(guó)科學(xué)院的院報(bào)中，每月的生物論文10倍于數(shù)理化天地論文的發(fā)表數(shù)量。這個(gè)數(shù)字顯示了在當(dāng)代人們對(duì)生命科學(xué)發(fā)展的重視程度。同樣，在商品生產(chǎn)領(lǐng)域也表現(xiàn)出了同樣的趨勢(shì)。如在運(yùn)用現(xiàn)代生物技術(shù)的遺傳工程方面，美國(guó)每年在該領(lǐng)域投入的研究經(jīng)費(fèi)高達(dá)100多億美元，有200多家大生物技術(shù)公司從事有關(guān)方面產(chǎn)品商品開(kāi)發(fā)，已生產(chǎn)出了多種生物制品。在市場(chǎng)上出售的有人生長(zhǎng)激素、胰島素、調(diào)節(jié)血壓的人腎素，還有乙型肝炎疫苗；可使腫瘤枯萎的生物技術(shù)藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。美國(guó)利用遺傳工程正在研制生物制品的還有多種，如具有抗癌作用的腫瘤壞死素、能溶解血栓的組織纖維蛋白溶酶活化劑及多種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)制劑．科學(xué)工作者還正在研制艾滋病疫苗。在現(xiàn)階段的動(dòng)物試驗(yàn)中，這種疫苗已使老鼠體內(nèi)產(chǎn)生了艾滋病抗體，并開(kāi)始在人體上進(jìn)行試驗(yàn)。

日本在生物技術(shù)方面的研發(fā)也不甘落后，該國(guó)的科學(xué)家把生物技術(shù)看成是使日本的技術(shù)在2l世紀(jì)處于世界領(lǐng)先地位的跳板。日本引進(jìn)美國(guó)的生物技術(shù)，派出大量人員去美國(guó)學(xué)習(xí)，同時(shí)鼓勵(lì)本國(guó)的科研。日本已研制出促進(jìn)紅細(xì)胞形成的血細(xì)胞生成素，可用于治療腎臟疾病。西歐各國(guó)在生物技術(shù)方面起步較慢，但在現(xiàn)代制藥工業(yè)中生物技術(shù)卻異軍突起。他們?cè)趩慰寺】贵w和特異蛋白分子的生產(chǎn)方面處于世界領(lǐng)先地位。一些老企業(yè)也利用生物技術(shù)生產(chǎn)各種高效酶制劑，用于食品加工和廢物處理。還有，他們?cè)诩?xì)胞融合領(lǐng)域也取得了重要進(jìn)展，如番茄馬鈴薯的育成。在開(kāi)發(fā)這類細(xì)胞融合技術(shù)產(chǎn)品時(shí)，除在產(chǎn)品實(shí)踐方面有所突破外，還在育種理論上有新發(fā)現(xiàn)。如他們?cè)谘芯繄?bào)告中指出，利用細(xì)胞融合技術(shù)最有前途的是近親植物細(xì)胞融合，它對(duì)提高品種質(zhì)量效果明顯。

俄羅斯生物技術(shù)研究也日趨活躍，他們?cè)谇疤K聯(lián)時(shí)期的研究基礎(chǔ)上，先將遺傳工程的重點(diǎn)放在農(nóng)業(yè)方面，力圖培育出“早熟、高產(chǎn)、營(yíng)養(yǎng)豐富、能在貧瘠土地上生長(zhǎng)的農(nóng)作物。俄羅斯科學(xué)家還存分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)生物技術(shù)方面進(jìn)行了卓有成效的研究，在研究離子載體如何穿過(guò)細(xì)胞膜方面有突破性進(jìn)展，了解這一點(diǎn)將使人們揭開(kāi)細(xì)胞維持恒定狀態(tài)的奧秘。

我國(guó)在現(xiàn)代生物技術(shù)開(kāi)發(fā)方面雖然起步較晚，但發(fā)展迅速，在某些項(xiàng)目上已躋身于世界先進(jìn)行列，引起了國(guó)際同行的關(guān)注。如存生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的人工器官，新華醫(yī)院和上海第一結(jié)核病防治院共同研制的聚丙烯中空纖維人工肺已在全國(guó)推廣應(yīng)用，僅新華醫(yī)院一家就用了300多例。過(guò)去不用人工肺死亡率達(dá)50％，現(xiàn)在應(yīng)用新的人工肺，深低溫手術(shù)無(wú)一例死亡，達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。上海胸外醫(yī)院、新華醫(yī)院、人體代用材料研究所研制的人造血管、膨體心臟修補(bǔ)片已達(dá)到國(guó)際20世紀(jì)80年代水平。特別應(yīng)提到的是，我周在轉(zhuǎn)基因抗病蟲(chóng)害作物、生物大分子的合成及克隆生物領(lǐng)域取得的成果亦是頗多。我國(guó)還參與了人類基因組測(cè)序工作，說(shuō)明我國(guó)在該領(lǐng)域占有一席之地。我們還必須進(jìn)一步加強(qiáng)該領(lǐng)域的研究工作，以縮小與發(fā)達(dá)國(guó)家在生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)方面的差距。我國(guó)研制成功第二代人造血

查新報(bào)告顯示，我國(guó)第一代人造血在臨床應(yīng)用中，已成功地?fù)尵攘?00多名傷病員。研究第二代人造血的科研人員，在歷時(shí)4年的探索中對(duì)氟碳人造血的合成、乳化、毒理以及藥效等方面做了不少改進(jìn)，儲(chǔ)存期從半年延長(zhǎng)到1.5年；它在血管中的半衰期也從原來(lái)的10 h延長(zhǎng)到19.8h。這將更有利于患者恢復(fù)健康。人造血是國(guó)際生命科學(xué)界，特別是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱門課題。第二代人造血是我國(guó)上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病防治研究所的科學(xué)工作者研制的。對(duì)第二代人造血的科學(xué)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它具有4個(gè)方面的優(yōu)點(diǎn)：第一是儲(chǔ)存期長(zhǎng)；第二是不管使用者的血型，能保證血液和各臟器的正常生理功能，適宜大面積、突發(fā)性事故傷員的急救；第三是生產(chǎn)中可以消毒、患者在使用時(shí)不會(huì)染上因輸血引起的傳染?。坏谒氖撬念w粒直徑僅為人體血液紅細(xì)胞的1／70．在紅細(xì)胞被血管栓塞段堵截時(shí)，人造血可載運(yùn)氧氣繞道而行，使缺血段的細(xì)胞重新得到氧氣供應(yīng)，這會(huì)有利于治療某些血管缺血性疾病。專家們?cè)谠u(píng)審這項(xiàng)成果時(shí)指出，我國(guó)科學(xué)工作者研制成功的第二代氟碳人造血，僅僅用了4年的時(shí)間，而且有那么多的優(yōu)點(diǎn)，是難能可貴的，這對(duì)于解決救護(hù)傷員及其他需血的患者來(lái)說(shuō)是一大福音。對(duì)該成果的重大意義不僅在于治療本身，從生命科學(xué)的理論和實(shí)踐來(lái)看，它應(yīng)該是人造器官或組織的一部分，從這個(gè)角度來(lái)講，這項(xiàng)成果的意義是深遠(yuǎn)的。生物應(yīng)答變更因子類新藥問(wèn)世

“生物應(yīng)答變更因子”是一類新發(fā)現(xiàn)的藥物，其主要功能是促進(jìn)免疫系統(tǒng)的防御能力。這類新藥在治療癌癥及一些傳染病方面有作用。專家們認(rèn)為，21世紀(jì)它們會(huì)統(tǒng)領(lǐng)藥物市場(chǎng)。評(píng)價(jià)如此之高．值得人們關(guān)注。

迄今，美國(guó)醫(yī)學(xué)家已發(fā)現(xiàn)40～50種生物應(yīng)答變更因子的藥物?，F(xiàn)舉若干實(shí)例。如加利福尼亞州一家生物技術(shù)公司研制的最新生物應(yīng)答變更因子藥物——“干細(xì)胞因子”，它能促進(jìn)早期骨髓細(xì)胞的生長(zhǎng)，以產(chǎn)生紅細(xì)胞和白細(xì)胞，適用于骨髓功能衰退、接受化療、移植異體骨髓以及艾滋病等患者的治療。又如免疫系統(tǒng)激素—— “干擾素α-2”也是一種新的生物應(yīng)答變更因子藥物，它能促進(jìn)各種白細(xì)胞去破壞病毒感染細(xì)胞，甚至它本身也能滲入病毒感染細(xì)胞，從而阻斷病毒增殖。再如“紅細(xì)胞生成素”是一種腎臟分泌的激素，它能促進(jìn)骨髓細(xì)胞成為成熟的攜氧紅細(xì)胞．可用于腎功能衰竭患者或艾滋病患者的貧血癥。還有一種“集落促進(jìn)因子”，其主要功效是促進(jìn)未成熟的骨髓細(xì)胞成為能抵抗疾病的白細(xì)胞，它還可被用于增強(qiáng)治療白血病的藥物胞嘧啶阿糖苷以及治療艾滋病的藥物疊氮胸苷的療效。專家們?cè)谠u(píng)審生物應(yīng)答變更因子系列藥物時(shí)指出，此類新藥物通過(guò)控制患者的紅細(xì)胞和白細(xì)胞達(dá)到治療疾病的目的，其作用機(jī)制新穎，效果特別，其前景可與當(dāng)年抗菌素發(fā)展勢(shì)頭相媲美。他們特別建議。應(yīng)進(jìn)一步加大在本領(lǐng)域的研發(fā)力度。3 延緩人體衰老研究的新突破

3．1 生長(zhǎng)激素合成劑抗衰老

生理學(xué)知識(shí)告訴我們，大多數(shù)人年過(guò)30歲后，腦垂體前葉分泌生長(zhǎng)激素的功能就逐漸減退，年逾花甲者的分泌量相當(dāng)于青春期的1／5。有些老年人甚至自身不能再產(chǎn)生這種生長(zhǎng)激素。在這種事實(shí)面前，科學(xué)工作者，特別是生命科學(xué)工作者，便試圖通過(guò)研究解決這一問(wèn)題。

研究人員經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的探索，開(kāi)發(fā)成功一種合成劑。這項(xiàng)成果經(jīng)威斯康遜醫(yī)學(xué)院的丹尼爾·拉德曼大夫用于臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，12名61～81歲的男性接受為期半年的生長(zhǎng)激素合成劑注射療程后，受試者體重保持不變，而脂類卻平均減少約15％，肌肉組織增加近9％，同時(shí)，脊椎骨密度與皮膚厚度略有增長(zhǎng)。

拉德曼主持的生長(zhǎng)激素合成劑臨床試驗(yàn)顯然取得了明顯的防衰益壽之效。此項(xiàng)研究成果公布后引起了生命科學(xué)界，特別是醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈反應(yīng)。研究報(bào)告稱，臨床試驗(yàn)顯示，該合成劑既有利于老人增加體力和改善身體結(jié)構(gòu)，又可預(yù)防因膽固醇過(guò)高而導(dǎo)致的心臟病發(fā)作。

專家們?cè)谠u(píng)審這些研究成果時(shí)既肯定了其試驗(yàn)取得的抗衰老的效果，同時(shí)也指出，這項(xiàng)研究尚未說(shuō)明此合成劑對(duì)年長(zhǎng)者的神經(jīng)系統(tǒng)和感覺(jué)器官等有何影響。此外，如劑量過(guò)大或療程過(guò)長(zhǎng)可能產(chǎn)生的副作用，值得進(jìn)一步觀察。

3．2 改善微循環(huán)功能抗衰老

我國(guó)南通市抗衰老中心的研究人員開(kāi)發(fā)出一種由40余味中草藥及純天然物精制而成的藥物背心和帽子。經(jīng)過(guò)300多位患者的試用驗(yàn)證，這種藥物背心和帽子對(duì)慢性支氣管炎、冠心病、高

血壓、神經(jīng)功能癥等30多種常見(jiàn)病均有明顯的療效。

生命科學(xué)工作者及醫(yī)學(xué)工作者在談到此類試驗(yàn)療效時(shí)指出，微循環(huán)功能不良是導(dǎo)致人體衰老的主要因素。在這一思想指導(dǎo)下，世界各地，特別是一些發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中大國(guó)又相繼開(kāi)發(fā)出了改善和增強(qiáng)微循環(huán)功能的新制劑和儀器，現(xiàn)已形成系列產(chǎn)品。實(shí)踐已經(jīng)證明，改善人體微循環(huán)功能已使眾多的微循環(huán)出現(xiàn)障礙的患者，尤其是老年人群受益。2006年l0月有人運(yùn)用我國(guó)寧波生產(chǎn)的，根據(jù)改善微循環(huán)功能原理設(shè)計(jì)出的“水流氣血循環(huán)機(jī)”的療效檢驗(yàn)證實(shí)，膝下熱浴改善微循環(huán)功能效果明顯。當(dāng)膝下部位受到特定溫度(40℃-45℃)外化刺激時(shí)，就會(huì)通過(guò)下肢與上體的溫態(tài)反差效應(yīng)，推動(dòng)氣血循徑上行，在外溫內(nèi)透的感傳作用下，可使全身毛孔開(kāi)放，呼吸加快，全身各部位活力增強(qiáng)，從而達(dá)到通經(jīng)活絡(luò)、加速機(jī)體新陳代謝、改善微循環(huán)的目的。使用者曾長(zhǎng)期患右下腿部麻木之疾患，使用一周(每天早晚各一次膝下熱?。看问褂脮r(shí)間為30 min～40min)后，麻木癥狀明顯改善，而且達(dá)到了全身通經(jīng)活絡(luò)的效果。生物固氮能力研究的新進(jìn)展及新發(fā)現(xiàn)

從空氣中獲得氮并將其轉(zhuǎn)化為自身氮素營(yíng)養(yǎng)是豆科植物的獨(dú)特性狀。雖然這種能力是依靠固氮菌與豆科植物共生在根部形成根瘤來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但是不同種類的豆科植物對(duì)與其共生的固氮菌都具有?！?。培育具有固氮能力的非豆科作物一直是科學(xué)工作者探索的一個(gè)重要科研項(xiàng)目。

前不久。英國(guó)諾丁漢大學(xué)愛(ài)德華·科金教授主持的一個(gè)研究小組織報(bào)道了他們對(duì)非豆科作物固氮能力研究取得的新進(jìn)展。研究組成功地分離出一種可以溶解植物根毛生長(zhǎng)點(diǎn)細(xì)胞壁的酶。利用這種酶可將固氮菌引入非豆科植物根毛和細(xì)胞原生質(zhì)中，使其具有固氮能力。這一點(diǎn)突破，正是本項(xiàng)研究的創(chuàng)新點(diǎn)。在這個(gè)基礎(chǔ)性突破研究的基礎(chǔ)上，現(xiàn)已向水稻、小麥以及向日葵的植株體內(nèi)引入。由于水稻在世界糧食中占有重要地位，它已作為重點(diǎn)研究對(duì)象，主要目標(biāo)是研究最適合與水稻建立共生關(guān)系的固氮菌。

在人們發(fā)現(xiàn)某些植物能夠利用根瘤菌，形成根瘤——固氮制造營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)——氨基酸和酰胺。因此，豆科植物不但能在貧瘠土地上生長(zhǎng)，而且還有肥田的作用。苜蓿、花生、洋槐、相思樹(shù)、紫藤、赤楊、美洲茶等植物都有這樣的特性。研究還發(fā)現(xiàn)，某些熱帶作物能夠在葉面上長(zhǎng)瘤，利用微生物固定空氣中的氮素。松樹(shù)雖不長(zhǎng)瘤，但它能與根上及根周圍的微生物建立合作關(guān)系，因此，它也能夠在缺氮的沙土上生長(zhǎng)。在這樣的事實(shí)面前，人們?cè)谒伎迹瑒?dòng)物能不能在自己的軀體內(nèi)，按照上述已查明的固氮機(jī)理，自制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)?，F(xiàn)在科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這樣的例子，而且還是我們?nèi)祟惖囊徊糠?。這個(gè)發(fā)現(xiàn)被稱之為固氮機(jī)制在生物體中起作用的重大發(fā)現(xiàn)。調(diào)研報(bào)告表明，生活在新幾內(nèi)亞山區(qū)的土人，每天只吃一些山芋和蔬菜，至多再加一點(diǎn)豆類和花生。他們一天的食料中，蛋白質(zhì)只有22 g，遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織規(guī)定的最低標(biāo)準(zhǔn)60g，然而，他們?nèi)巳硕己芙?，無(wú)論男女老少，都沒(méi)有任何營(yíng)養(yǎng)不良的癥狀。這種現(xiàn)象引起了人們的廣泛關(guān)注，希望盡快找到原因。最后還是通過(guò)對(duì)當(dāng)?shù)赝寥诉M(jìn)行細(xì)致的檢查，發(fā)現(xiàn)他們的糞便中氮素含量超過(guò)進(jìn)食的氮量。這個(gè)氮素的含量“差”，恰恰是問(wèn)題的關(guān)鍵點(diǎn)。多出的部分從何處來(lái)是科學(xué)工作者必須揭示的問(wèn)題。通過(guò)進(jìn)一步的查找，競(jìng)從這些土人的腸道中找到了固氮菌。正是這些固氮菌在人體內(nèi)固定和吸收空氣中游離的氮素，再合成為蛋白質(zhì)，滿足人體的需要。

專家們?cè)谠u(píng)審這個(gè)新發(fā)現(xiàn)時(shí)指出，人們對(duì)植物利用微生物為自己制造氮肥很感興趣，而對(duì)人體利用固氮菌為自身合成生長(zhǎng)、發(fā)育所需要的蛋白質(zhì)必然是更感興趣。對(duì)于這項(xiàng)開(kāi)發(fā)性研究，一是要進(jìn)一步落實(shí)在動(dòng)物身上固定和吸收空氣中游離氮素的有效機(jī)制的可靠性和準(zhǔn)確性；二是加以推廣應(yīng)用。大氣中含量非常豐富的游離氮，就能直接成為極為豐富的食品資源。

發(fā)現(xiàn)生物固氮100年后的今天，其機(jī)制研究又有新的重大進(jìn)展。研究認(rèn)為。固氮微生物之所以具有固氮能力，從分子生物學(xué)角度上已探明，是這些微生物體內(nèi)含有具特殊催化功能的蛋白質(zhì)——固氮酶這種生物大分子。其作用機(jī)理現(xiàn)已被揭示，即固氮酶在常溫常壓下將氮?dú)廪D(zhuǎn)化為氨，同時(shí)還將水巾的氫離子還原成氫氣。由于固氮酶反應(yīng)消耗很大能量，所以人們過(guò)去認(rèn)為，伴隨固

氮而出現(xiàn)的放氫是能量的浪費(fèi)，并試圖解決這種浪費(fèi)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，固氮酶是由鉬鐵蛋白和鐵蛋白兩部分組成。鉬鐵蛋白中的鐵相輔因子被認(rèn)為是固氮酶真正起催化作用的活性中心。由于固氮酶結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，科學(xué)家們?cè)噲D化整為零，先對(duì)各個(gè)組成單位進(jìn)行分別研究，然后再設(shè)法將各單位重新組裝成完整的固氮酶分子。這方面的研究又取得了新進(jìn)展。如去鐵相輔因子的固氮酶已從突變菌株中分離出來(lái)并得到了初步純化。再一點(diǎn)是固氮酶的活動(dòng)是由固氮基因(簡(jiǎn)稱nif基因)群所操縱。關(guān)于生物固氮遺傳基礎(chǔ)研究目前的進(jìn)展也十分引人注目。肺炎克氏桿菌的整個(gè)固氮基因群的DNA序列分析已經(jīng)全部完成。生命科學(xué)工作者還從其他固氮微生物中(如原細(xì)菌的甲烷球菌和各類真細(xì)菌)得到大量的固氮基因的DNA序列資料?？傊锕痰芯康囊粋€(gè)又一個(gè)突破，極大地豐富了生命科學(xué)理論，又為化學(xué)模擬及生產(chǎn)應(yīng)用提供了直接依據(jù)。隨著生物固氮機(jī)制的不斷的、深入的揭示，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行工業(yè)模擬生物固氮，或通過(guò)基因工程手段去改造固氮微生物，甚至可創(chuàng)造出能夠直接固氮的生物新品種，造福于全人類。