第一篇：醫(yī)院制劑產(chǎn)品GMP驗證初探

【關(guān)鍵詞】 醫(yī)院

摘要：目的：提高醫(yī)院制劑室產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：本文通過對驗證的內(nèi)涵、意義、具體做法及驗證的組織實施等討論，將所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。結(jié)果：說明驗證是藥品生產(chǎn)中GMP的基石。結(jié)論：GMP是提高制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要保證。

關(guān)鍵詞：醫(yī)院制劑；驗證；GMP；質(zhì)量保證

Validation the GMP of Hospital Medicinal Drugs Preparation

Abstract: Objective: Improving the quality of medicinal drugs preparation in the hospital.Method:By discussing the connotation, sense, material modusoperandi and actualization of validation, this paper processes the gained data in a statistical way.Result: validation is the base of GMP in medicine producing.Conclusion: GMP is an important guarantee to improve the quality of medicinal drugs preparation.Key words: Hospital medicinal drugs preparation；Validation；GMP；Quality guarantee 為了保證供給使用的藥品安全和有效，國家醫(yī)藥總局、各省衛(wèi)生廳先后頒布了《醫(yī)院制劑規(guī)范》、《檢驗標準》、《中華人民共和國藥典》《藥品管理法》來規(guī)范和約束各個生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量。美國于1962年發(fā)布了世界上第一個GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）。隨著實施GMP工作的深入，藥品質(zhì)量管理專家發(fā)現(xiàn)僅靠強化工藝監(jiān)控和成品抽樣檢驗難以保證藥品質(zhì)量。為此，1976年美國FDA開始強調(diào)驗證，1978年公布的《藥品工藝檢查和驗收標準》中對工藝驗證進行了定義，在1987年發(fā)布了驗證的第一個指導(dǎo)性文件《生產(chǎn)工藝驗證總則指南》。我國第一個GMP（1988年版）也提到了驗證，但真正重視并對驗證進行首次定義是在GMP（1998年版）中。作者認為與前兩版GMP比較，GMP（1998年版）大大的提高有兩個方面：①認識到驗證的重要性，從而將驗證單獨列為一章；②質(zhì)量觀念已由“只憑檢驗合格單判斷成品合格”更新為“成品合格是生產(chǎn)過程中各種生產(chǎn)行為合格的綜合表現(xiàn)”。生產(chǎn)過程中各種行為的控制又與驗證密切相關(guān)，因此本文就驗證的定義、意義、驗證的組織實施及驗證過程中值得注意的幾個問題對驗證在藥品生產(chǎn)企業(yè)中施行GMP的重要性進行討論。驗證的定義

在GMP（1998年版）中驗證的定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。從驗證的定義可以看出，驗證是一系列活動，經(jīng)過這一系列活動能夠證明藥品生產(chǎn)中的任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果，而且在開展這一系列活動的過程中，必須進行記錄形成文件，作為藥品生產(chǎn)單位進行這些活動的證明，供藥品監(jiān)督管理部門進行檢查。因此，驗證是有計劃的，按驗證方案進行實施的，有驗證報告記錄的，能證明驗證對象處于受控狀態(tài)，能始終如一地達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證的意義 [!--empirenews.page--] 在藥品制劑生產(chǎn)中進行驗證主要有以下三個方面的意義。

2.1 驗證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，過去，產(chǎn)品的質(zhì)量控制主要通過對中間產(chǎn)品及成品的化驗和檢查，但是沒有驗證的情況下，對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制時存在以下問題：①樣品的規(guī)模有限；②對一個樣品所能進行的化驗項目有限；③試驗本身的靈敏度有限。所以僅對中間產(chǎn)品及成品的化驗和檢查是幾乎不會為產(chǎn)品提供質(zhì)量保證。例如：有一批藥品數(shù)量為30萬粒，其中有10%的藥粒含量不合格，為標示量的94.0%（國家藥品質(zhì)量標準要求含量為95.0～105.0%），而其余藥粒的含量均為100.0%，現(xiàn)從這40萬粒藥品中隨機抽取10粒，根據(jù)醫(yī)院制劑自控標準（含量為97.0～103.0%）進行含量檢驗，經(jīng)過理論計算，這批藥品根據(jù)企業(yè)內(nèi)控標準判定為不合格的概率為1.63‰。換句話說就是以較法定標準高的制劑內(nèi)控標準為依據(jù)，這批藥品有99.84%的概率銷售到臨床，實際上送到患者手中的卻有10%的是不合格產(chǎn)品。因此，筆者認為，這也是國家藥品監(jiān)督管理局為什么在GMP（1998年版）中強制要求對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備進行驗證的原因。

2.2 驗證可以提高本單位的經(jīng)濟效益和社會效益。開展驗證活動雖然預(yù)防性費用增加，但是可以大大降低檢定鑒證費及內(nèi)外部失誤費。因為一個經(jīng)過驗證的，并且對其所有變量都能控制的工藝，在理論上是沒有必要對中間產(chǎn)品及成品進行檢查化驗的，也很少會產(chǎn)生不合格、經(jīng)過驗證的工藝保證了所有臨床用藥產(chǎn)品都是合格的，因此也不存在不良反應(yīng)。驗證又可以通過優(yōu)化工藝來達到降低產(chǎn)品生產(chǎn)成本的目的。例如：丸劑生產(chǎn)工藝的最終混合工序，驗證前采用的是混合15min，經(jīng)過驗證發(fā)現(xiàn)，混合10min時顆粒的均勻性及其它質(zhì)量指標就已經(jīng)達到了要求，因此經(jīng)過驗證后，混合時間可以優(yōu)化為10min，與原來相比使混合時間縮短了三分之一。

2.3 驗證活動也是符合藥品監(jiān)督管理部門的要求，使藥品生產(chǎn)單位易于通過藥品監(jiān)督管理部門的檢查。在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品GMP認證管理辦法》第二章中規(guī)定的申報資料就有“藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備驗證情況和檢驗儀器儀表校驗情況”這一項，同時在藥品GMP認證檢查項目中有關(guān)驗證的關(guān)鍵項目有三項。由于新藥和仿制藥品生產(chǎn)的申請及藥品異地生產(chǎn)和委托加工的申請均與藥品GMP認證聯(lián)系在一起，醫(yī)院制劑室要在激烈的競爭中立于不敗之地就必須通過藥品GMP認證，而根據(jù)藥品GMP認證檢查評定方法規(guī)定，要通過藥品GMP認證，不能有關(guān)鍵項目不合格存在。因此醫(yī)院制劑室在申請藥品GMP認證前，首先必須對生產(chǎn)工序、關(guān)鍵工序、主要設(shè)備等進行驗證。驗證的組織實施

3.1 驗證的組織機構(gòu)：由于制劑室的藥品大部分都是本院協(xié)方是歷代名醫(yī)的結(jié)晶設(shè)及的臨床科室比較多所以必需建立驗證委員會或兼職驗證機構(gòu)。根據(jù)各醫(yī)院的具體情況建立常設(shè)的兼職驗證機構(gòu)。由藥劑科主管制劑室主任和負責質(zhì)量的副院長、醫(yī)政科科長擔任這個機構(gòu)的總負責人，委員包括臨床藥學、、檢驗室、器械科、中、西藥庫等管理部門的部份人員。這個機構(gòu)的工作包括制訂驗證計劃、審批驗證方案、監(jiān)督驗證方案的實施、驗證結(jié)果的臨時性批準及驗證報告的審批。[!--empirenews.page--] 3.2 驗證的實施 ：根據(jù)驗證對象的不同，驗證的一般步驟為：①由藥劑科制劑室提出驗證項目和計劃和具體方案上交驗證經(jīng)兼職驗證機構(gòu)審查后由驗證總負責人批準；②驗證小組組織驗證方案的實施。驗證過程中值得注意的幾個問題

4.1 驗證計劃的制訂過程中要考慮醫(yī)院制劑室待驗證工藝的每一個重要要素的屬性認定順序，應(yīng)該按照儀器校準、檢驗方法、重要的支持系統(tǒng)（包括HVAC、蒸汽、工藝用水、壓縮空氣、排水等系統(tǒng)）、操作人員的素質(zhì)、原輔料和包裝材料、設(shè)備、設(shè)施、制劑場所和產(chǎn)品設(shè)計的順序來進行屬性認定。因為工藝的某個要素不合格可能導(dǎo)致整個工藝驗證的失敗，即使工藝驗證成功，在進行工藝的要素屬性認定時某些要素如主要設(shè)備、原輔料和重要的支持系統(tǒng)等發(fā)生改變，對整個工藝也要按要求進行改變性再驗證。所以在制訂驗證計劃的過程中要充分考慮到這一點，以保證在最短的時間以最經(jīng)濟的方式順利通過工藝驗證。

4.2 在制定驗證方案的過程中，需要根據(jù)產(chǎn)品和工藝開發(fā)的資料來確定哪些是影響產(chǎn)品質(zhì)量的中間產(chǎn)品，而這些中間產(chǎn)品的合格范圍要按照經(jīng)驗或通過試驗來確定。在常規(guī)生產(chǎn)過程中，只對其中某些中間產(chǎn)品的某些項目進行檢驗，而在驗證過程中應(yīng)該對影響產(chǎn)品質(zhì)量的全部中間產(chǎn)品及其項目進行檢驗，以獲得足夠的數(shù)據(jù)來證明工藝能達到預(yù)期的目的。例如，在普通濕法制粒的生產(chǎn)工藝中，常規(guī)生產(chǎn)過程中僅需對顆粒進行檢驗，而在驗證過程中還應(yīng)對混合后的粉末的含量均勻度、干燥過程中顆粒的水份等進行檢查；常規(guī)生產(chǎn)時對顆粒檢查含量、水份等項目，但在驗證過程中還要做顆粒含量均勻度、篩分析、密度等檢查；常規(guī)生產(chǎn)時對水丸溶出度檢查是每批一次，而驗證時則可以每2h做一次；常規(guī)生產(chǎn)時藥丸的外觀檢查取100粒，但在驗證過程中則可以取200粒進行外觀檢查。我們只有對生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品進行細致的分析后才能有足夠的證據(jù)證明生產(chǎn)工藝中影響產(chǎn)品質(zhì)量的變量并找出這些變量的合格范圍，進而為以后的常規(guī)生產(chǎn)定出控制措施，達到驗證的目的。

4.3 驗證的職責宜明晰。在確定驗證組織的同時宜明確各部門的工作職責范圍從而使各部門高效迅速地完成各自相應(yīng)的驗證工作。為了保證工藝驗證順利高效地進行，各部門要各盡其職。

綜上所述，驗證是GMP的基石，驗證就是提供了高度保證的硬件、軟件及其評估，即在完善有效的控制條件下（包括人、機、料、法、環(huán)境等五大變量）所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量（制造質(zhì)量）是產(chǎn)品預(yù)先設(shè)計的質(zhì)量（設(shè)計質(zhì)量）。

第二篇：產(chǎn)品工藝驗證GMP審計

模版3：產(chǎn)品工藝驗證審計

編寫說明：

1.本模板適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)工藝驗證的審計。

2.建議企業(yè)每年對每個劑型至少抽取1－2個風險性較高的品種按照本模板進行工藝驗證審計。

3.一份記錄表格僅適用于一個產(chǎn)品的審計。

4.所有品種的審計出具一份審計報告。

5.審計結(jié)論應(yīng)能夠反映出企業(yè)工藝驗證的整體狀況，并給予明確的結(jié)論。

基本信息

審計對象：

劑型名稱規(guī)格

審計日期：

審計小組人員組成：

姓名：部門

審計主要內(nèi)容清單：

1、產(chǎn)品情況

2、質(zhì)量標準情況

3、驗證方案和報告

4、驗證記錄

5、檢驗結(jié)果

6、再驗證

其它：_____________

審計結(jié)論：

經(jīng)對上述內(nèi)容進行審查，該產(chǎn)品工藝驗證………。

一、基本情況簡介

二、主要問題及其風險評估

主要問題：

經(jīng)過對上述問題的綜合評估，本企業(yè)的質(zhì)量部門在質(zhì)量管理體系以及對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全方面存在風險如下：

三、整改建議和跟蹤檢查結(jié)果

包括對存在問題的整改建議、整改時限建議，跟蹤檢查等內(nèi)容。

四、審計小組成員簽字

第三篇：2014新版GMP驗證計劃

為貫徹GMP宗旨及公司相關(guān)文件要求，確保生產(chǎn)工藝穩(wěn)定及產(chǎn)品質(zhì)量，對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的公司所有劑型的生產(chǎn)工藝和檢驗方法，廠房設(shè)施、設(shè)備等的進行驗證和主要生產(chǎn)設(shè)備、容器等的清潔進行驗證，而制定本驗證計劃。

一、驗證原因：

1、按公司驗證管理文件規(guī)定到期的工藝、設(shè)備及設(shè)備清潔進行強制性再驗證。

2、對新增的生產(chǎn)設(shè)備進行首次同步驗證。

3、對制水系統(tǒng)進行驗證。

二、驗證目的：

1、評價現(xiàn)行的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)能否穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的藥品。

2、工藝驗證以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標，在現(xiàn)行實際生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件下，用試驗來證實生產(chǎn)工藝流程和控制技術(shù)參數(shù)能夠確保產(chǎn)品質(zhì)量。

3、清潔驗證是證實所用清潔方法的有效性、可操作性、可靠性及重現(xiàn)性，證明經(jīng)清潔后的設(shè)備、容器、工器具上殘留物的含量和微生物限度能夠達到規(guī)定限度的要求。

三、驗證范圍：

公司所有劑型的生產(chǎn)工藝和檢驗方法驗證，廠房設(shè)施、設(shè)備等的驗證和主要生產(chǎn)設(shè)備、容器等的清潔驗證。

四、驗證進度及分工：

2014驗證計劃時間安排及進度以附表為主。

五、組織機構(gòu)及其職責：

生產(chǎn)部：起草各驗證項目計劃；組織編寫、實施驗證方案；收集驗證數(shù)據(jù)、記錄、信息；編寫驗證報告。

質(zhì)量部：對驗證項目計劃、方案、數(shù)據(jù)記錄、報告審核和批準；協(xié)調(diào)、監(jiān)督、檢查驗證項目的實施；頒發(fā)驗證證書；整理保存驗證資料。負責驗證過程的取樣、檢驗、測試、監(jiān)控；對檢測方法進行技術(shù)指導(dǎo)；對驗證方案、報告進行審核；負責檢驗系統(tǒng)的驗證工作。

工程部：確保驗證過程的設(shè)備、儀器的調(diào)試、校正，保證驗證設(shè)備的完好性并提供有關(guān)技術(shù)支持；參與設(shè)備清潔驗證的方案審核，負責廠房設(shè)施、設(shè)備的驗證工作。

辦公室：負責組織人員驗證文件的培訓。

七、驗證原則及總體要求：

1、對驗證過程的管理遵從GMP及公司有關(guān)驗證文件的要求，驗證資料的編寫可參考《中藥生產(chǎn)驗證指南2010版》。

2、各部門將本計劃認真落實安排，負責按公司驗證文件要求組織實施各自計劃，確保驗證任務(wù)高質(zhì)量按時完成。

3、由牽頭部門負責起草的驗證方案，必須經(jīng)驗證小組長簽字，公司領(lǐng)導(dǎo)批準后方可實施。

4、根據(jù)驗證結(jié)論對相應(yīng)的驗證SOP、工藝規(guī)程以及管理文件進行及時修訂、補充和完善，以保證驗證結(jié)果與SOP、工藝規(guī)程以及生產(chǎn)記錄的填寫相一致。

5、為防止本計劃落空和敷衍了事，由各分管職能部門（生產(chǎn)、質(zhì)量、工程部門）負責按進度考核。

附件：驗證計劃時間進度表

第四篇：新版GMP驗證學習心得（范文）

新版GMP驗證學習心得

2010年修訂版GMP規(guī)范已于2011年3月1日起執(zhí)行。公司非常重視對員工的培訓，六月底我公司面臨10版GMP認證，正好四月份中國藥品監(jiān)管信息網(wǎng)在我省舉辦GMP培訓，公司拿出大量資金派一部分人員參加學習，我有幸被公司派去西安（4月11號到4月14）參加中國藥品監(jiān)管信息網(wǎng)組織的新版GMP培訓，通過這次學習我個人有如下的幾點體會。

一、2010年修訂版的GMP規(guī)范，篇幅增加了很多，就其內(nèi)容來說，確實有不少是在學習國外GMP規(guī)范后推出的新理念，包括有：引用了質(zhì)量風險管理、對人員設(shè)施設(shè)備的要求及質(zhì)量回顧分析、并具有獨特的中國式GMP增加誠信等。

1、對于藥品生產(chǎn)管理人員的要求。這些在GMP認證的參考書及認證檢查條款中都有很明確的要求，這次就是更明確的寫入了GMP規(guī)范的條文中。人員的要求也大大的提高，對人員培訓對我們公司來說是迫再眉節(jié)，提供人員素質(zhì)和自律意思是現(xiàn)在我們應(yīng)該首要做的。此外，還增加了最近推出的質(zhì)量受權(quán)人的概念和具體要求。

2、文件管理部分，雖然劃分為標準、記錄兩大類，其中標準包括：質(zhì)量標準、管理文件、操作;記錄包括：過程、臺帳、憑證幾大類。但是其內(nèi)容，無不是過去GMP認證檢查中反復(fù)提到的問題。所以，只是過去GMP認證檢查的具體要求納入GMP規(guī)范中，以此來對執(zhí)行GMP有更明確的要求。

3、質(zhì)量控制中關(guān)于QA的定義也是做更全面的要求，我感覺是QA的任務(wù)擔子更重，要加強對新版GMP的認識和理解，加強對現(xiàn)場QA人員更細致的培訓讓能更好的監(jiān)督控制生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題。

4、還有就是新版GMP引用了質(zhì)量風險管理，這是在98版上面沒有的。比如一個很小的問題通過風險分析、評估有可能就上升到關(guān)鍵問題，所以新版GMP的執(zhí)行不能像是98版一樣只停留在紙上，更多的是要實際和文件記錄等要相同，這樣才能避免出問題。

二、強化了對軟件的要求。2010年修訂版GMP規(guī)范對軟件的要求被提到了非常高的高度。強調(diào)了GMP實施中的前后一貫性、連續(xù)性和穩(wěn)定性。2010年修訂版的GMP規(guī)范貫穿了確認與驗證方面的具體要求，其中第183條第一款明確要求確認和驗證應(yīng)當有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當有記錄。

三、重視培訓：培訓也要成為一個系統(tǒng)。培訓方案要系統(tǒng)化，對每個崗位安排不同科目的培訓，強調(diào)實踐培訓、評估和考核。而不是像有的培訓方案那樣，培訓每季度搞幾次，分內(nèi)訓和外訓，外訓費用多少......，目前存在的最大問題是培訓到什么程度算合格。專家舉例說，一個化驗員的培訓計劃，就像一個大學生報到第一天就知道大學四年要學什么課程，這就是一個系統(tǒng)的培訓方案。

四、新版GMP里面對硬件的要求在原98版上面又有所提高，當從廠房設(shè)施設(shè)備的分區(qū)專門提出設(shè)計和布局的要求。對設(shè)備的選用更先進更自動化。能達到新版GMP的要求的基本設(shè)施的話更能保證我們在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)更少的問題也保證我們生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的藥品。此次培訓我們主要講的是驗證部分。工藝驗證是指從工藝設(shè)計階段到商業(yè)生產(chǎn)的整個過程中，對數(shù)據(jù)進行收集和評價，建立能夠使工藝始終如一的傳遞到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品中的科學證據(jù)。對已經(jīng)上市的產(chǎn)品則直接執(zhí)行持續(xù)工藝核實這一階段的工作。制作商應(yīng)該保持持續(xù)的信息收集和對工藝的定期評價，以發(fā)現(xiàn)常見的工藝變異情況，進而增加對工藝和變異的理解，評價和控制工藝參數(shù)，并建立科學的參數(shù)評價方法，在商品生產(chǎn)這一階段

內(nèi)做到對工藝的逐步改進（如縮小參數(shù)范圍等）。在此階段如發(fā)現(xiàn)有重大變異或工藝有較大改動，而現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以進行分析時，可以回到工藝設(shè)計或工藝確認階段。

提出的建議：

1.試驗批量：商品正式流通時的生產(chǎn)批量

2.方案設(shè)計：取消關(guān)鍵參數(shù)的概念，擴大了考察面積，希望藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠?qū)に嚾娴闹匾?，取樣頻率和監(jiān)控參數(shù)必須結(jié)合風險評估和統(tǒng)計學分析再做出決定。取消最差條件的概念，工藝確認應(yīng)在生產(chǎn)可能遇到的真實情況下進行，不建議人為創(chuàng)造極端情況。

3.結(jié)果判斷：所有的決定應(yīng)該建立在足夠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，這些數(shù)據(jù)可以來自于產(chǎn)品生命周期的全過程，并且需要通過統(tǒng)計學家或受過專業(yè)訓練的人員進行科學的統(tǒng)計學分析。

4.放行標準：必須在工藝性能確認所收集到的數(shù)據(jù)進行完整的統(tǒng)計學分析、驗證報告得到審批后方可放行，不建議同步放行。

5.藥品上市條件：在正式上市流通前必須完成工藝確認，向食品和藥物管理局證明工藝是穩(wěn)定的。而工藝確認階段的結(jié)束標志則由制造商自行決定。（也就是說工藝確認應(yīng)該進行多少次的商品批量試驗而認為收集到了足夠的數(shù)據(jù)，是由生產(chǎn)企業(yè)決定的）

6.監(jiān)控要求：在上市的初期階段應(yīng)保持一段時間高頻率多項目（與工藝確認時期相同）的監(jiān)控，直到有足夠的數(shù)據(jù)來進行統(tǒng)計學分析保證工藝的完全可靠，才可以通過定期對工藝評價來調(diào)整監(jiān)測項目。

以下內(nèi)容是學習培訓講義和2011工藝驗證指南的收獲。

8、設(shè)備要求：對所使用的機械和電子設(shè)備必須有書面的計劃來保證校準能夠如期完成，以保證設(shè)備符合原有的設(shè)計要求。

9、抽樣要求：1.樣品必須代表接受分析的批次；2.抽樣方法必須產(chǎn)生統(tǒng)計學置信度；3.批次必須符合其預(yù)設(shè)規(guī)格。

10、產(chǎn)品質(zhì)量回顧：通過定期對產(chǎn)品質(zhì)量回顧來確定工藝變更的合理性。這里的產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量和制造經(jīng)驗的信息和數(shù)據(jù)進行定期的審核。通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧可以將工藝的影響不斷的反饋至產(chǎn)品質(zhì)量上，從而開展對工藝的維護。

方案中的決策標準應(yīng)包括：所用的統(tǒng)計學方法描述，和偏離數(shù)據(jù)的處理方法。偏離數(shù)據(jù)不得隨便舍去。

11、持續(xù)工藝驗證

本階段的目標是：在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)。收集和評估關(guān)于工藝性能的信息和數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)變異，提前預(yù)防和防止問題。在日常的持續(xù)工藝驗證中，收集與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的數(shù)據(jù)進行趨勢分析，（分析所用的統(tǒng)計學方法，數(shù)據(jù)收集方案由經(jīng)過統(tǒng)計學工藝控制技術(shù)方面訓練的人員制定），并定期根據(jù)分析結(jié)果對工藝進行評估。

工藝變異的來源：缺陷投訴，不合格品的調(diào)查結(jié)果，工藝偏移報告，工藝產(chǎn)率差異，批生產(chǎn)報告，原料報告，不良事件報告。這些變異應(yīng)定期評價，并相應(yīng)的對監(jiān)測做出調(diào)整。生產(chǎn)工藝的變更，必須建立在所收集的變異或數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學基礎(chǔ)上，并在實施前由質(zhì)量部門進行審批。如變更對產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的需要回到工藝設(shè)計或工藝確認階段進一步收集數(shù)據(jù)，并正式通知食品和藥物管理局。同樣，廠房設(shè)施的狀態(tài)必須通過日常檢查，校準進行維護，相關(guān)數(shù)據(jù)定期評估，以確定是否應(yīng)該重新確認，維護和校準頻率應(yīng)給予評估所得到的反饋予以調(diào)整。

應(yīng)當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風險評估來確定。企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

最后，新版GMP規(guī)范的執(zhí)行，最終要求的是全面、細致、周到的執(zhí)行和實施。工作態(tài)度、能力和素質(zhì)，是執(zhí)行GMP規(guī)范的前提性的要求。我們不僅僅會生產(chǎn)操作，更多的是要在思維和技術(shù)、生產(chǎn)的軟件、軟體方面跟上制藥發(fā)展的要求。最主要是提高人員素質(zhì)和個人意識，才能更好的執(zhí)行新版GMP。才能生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品、讓老百姓買到貨真價實的藥。感謝公司給了我這次學習的機會，在今后的工作中我要將自己學習的東西運用到實際的工作中去。

第五篇：新版(2010年版)GMP驗證培訓資料2

第九十三條的理解

*綠色準用標簽：表明本次校準結(jié)果符合規(guī)定要求，可在至下次校準日期前使用。*紅色禁止使用標簽：校準結(jié)果有一項以上參數(shù)不符合規(guī)定或因故障暫時停用。

*紅綠限用標簽：表明儀經(jīng)確認雖有個別量程超出允許差范圍，但不影響使用要求，按規(guī)定僅可在限定的范圍內(nèi)使用。

*準予使用標簽：該儀表只進行安裝前一次進行校準，準予使用。在故障或損壞使予以更換，更換前執(zhí)行校準檢查。

第九十四條 不得使用未經(jīng)校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。*新增條款

*根據(jù)計量管理基本原則，強調(diào)不得使用失效失準的設(shè)備儀器。

第九十五條

在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當按照操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。*新增條款

*針對新增的自動或電子設(shè)備提出了相關(guān)的管理要求。

-水是最廣泛使用的物質(zhì)/原輔料

-用于生產(chǎn)、加工、配制、清潔和質(zhì)量檢驗-具有獨特的化學性質(zhì)

-能溶解，吸收，吸附，懸浮各種化合物和污染物-在制藥業(yè)，必須分級管理和使用

-水是一經(jīng)需要則立即使用

*無法在使用前按批檢驗并放行，因此必須保證在其需要時既符合質(zhì)量標準。-關(guān)注點

*微生物污染（生產(chǎn)、儲存、配送）

第九十六條

制藥用水應(yīng)當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及要求。制藥用水至少應(yīng)當采用飲用水。*完善條款

*根據(jù)98版規(guī)范第七十一條的有關(guān)內(nèi)容修訂時拆分為第九十六條、第一百條等二個條款進行編寫。

*規(guī)范制藥用水質(zhì)量標準的基本原則，明確生產(chǎn)用水選擇的依據(jù)為《中國藥典》。

*98版第七十一條 根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標準，并定期檢測、檢驗有記錄。應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期。

第九十七條

水處理設(shè)備及設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。*新增條款

*將98版規(guī)范第三十四條的有關(guān)內(nèi)容修訂時拆分為九十七條、九十八條、九十九條、一百零一條等四個條款進行編寫。

*對原條款僅規(guī)定制藥用水系統(tǒng)防止微生物污染的控制擴展到制藥用水達到相關(guān)的質(zhì)量標準，包括物理和化學指標、微生物指標。同時基于驗證狀態(tài)維護的理念，明確制藥用水系統(tǒng)運行不能超出其設(shè)計能力的要求。

第九十九條

純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

*完善條款

*將98版規(guī)范第三十四條的有關(guān)內(nèi)容修訂時拆分為第九十七條、第九十八條、一百零一條等四個條款進行編寫。

*基本延續(xù)原條款關(guān)于系統(tǒng)防止微生物滋生和污染防范措施的要求，并對防止污染的措施提出了建議要求。

*80℃以上易產(chǎn)生鐵銹紅，而且國外沒有80℃以上或4℃以下的例子。采用歐盟的規(guī)定。

第一百條 應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。*完善條款

*根據(jù)98版規(guī)范第七十一條的有關(guān)內(nèi)容修訂時拆分為第九十六條、第一百條等二個條款進行編寫。

*增加了對原水水質(zhì)監(jiān)測的要求。*原水是指企業(yè)自制飲用水的水源。

第一百零一條 應(yīng)當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染到達警戒限度、糾編限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程處理。

*完善條款

*將98版規(guī)范第三十四條的有關(guān)內(nèi)容修訂時拆分為第九十七條、第九十八條、一百零一條等四個條款進行編寫。

*在工藝用水的管理當中引入了“警戒限度”、“糾編限度”的概念，系統(tǒng)地結(jié)合了質(zhì)量回顧和編差控制的理念。

第一百零一條的理解：

*警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾編限度，需要引起警覺，可能采取糾正措施的限度標準。

*糾編限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。

《物料與產(chǎn)品》 修訂的原則

*GMP的目的就是防止物料與產(chǎn)品的污染、交叉污染和混淆： *物料與產(chǎn)品是GMP的控制對象：

*物料與產(chǎn)品管理是生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理的有機接口。

第一百零二條 藥品生產(chǎn)所有的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當符合食用標準要求。進口原輔料應(yīng)當符合國家相關(guān)的進口管理規(guī)定

*完善條款

*

1、根據(jù)目前部分物料的質(zhì)量標準的現(xiàn)狀，在修訂時，考慮GMP與藥品相關(guān)法規(guī)的關(guān)聯(lián)性，將原“物料應(yīng)符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或它有關(guān)標準”變更為“應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標準”。

*注：響應(yīng)的質(zhì)量標準既注冊標準：包括國家標準、省級標準、企業(yè)標準、藥品標準、藥包材標準、食品標準。

2、藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用標準要求（包括膠囊上的印字油墨）

3、將“進口原料藥應(yīng)有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告”修改為“進口原輔料應(yīng)符合國家局的《藥品進口管理辦法》《進口藥材管理辦法（試行）》《生物制品批簽發(fā)管理辦法》。

4、進口與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)符合國家進口與藥品直接接觸的包裝材料相關(guān)的管理規(guī)定（直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法）。

第一百零三條 應(yīng)當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、混淆和差錯。

物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。

*完善條款

*根據(jù)98版第三十八條對物料管理的流程控制條款，對物料管理關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出文件化要求。*明確物料管理關(guān)鍵環(huán)節(jié)操作還應(yīng)建立質(zhì)量記錄，便于質(zhì)量追溯。DSCO1550 第一百零三條:

1、管理的要求: 建立并執(zhí)行操作流程,并記錄.2、管理流程: 接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運等關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行控制(全過程).3、管理的目的: 四防:防止污染、交叉污染、混淆和差錯.第一百零四條: 更應(yīng)當進行質(zhì)量評估,并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準后方可采納.完善條款 完善條款

根據(jù)98版規(guī)范第四十一條有關(guān)供應(yīng)商管理的條款,根據(jù)對供應(yīng)商管理控制要求,修訂時在原條款基礎(chǔ)上,明確質(zhì)量管理部是確定供應(yīng)商的主要責任部門,同時增加對進行供應(yīng)商質(zhì)量評估的要求.第一百零四條: 物料供應(yīng)商的確定及變更管理要求:

1、對全部物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當進行質(zhì)量評估.注:質(zhì)量評估:對質(zhì)量進行評價和衡量,必要時進行現(xiàn)場質(zhì)量審計.物料供應(yīng)商的現(xiàn)場質(zhì)量審計是指采購企業(yè)對供應(yīng)商(生產(chǎn)商或經(jīng)銷商,尤其是生產(chǎn)商)進行現(xiàn)場審查和評價,也即是搜集證據(jù),查明事實,對照標準,做出好壞優(yōu)劣的判斷,最終寫出現(xiàn)場質(zhì)量審計報告.2、審批部門:可以質(zhì)量管理部門批準,也可以質(zhì)量管理部門審核,質(zhì)量負責人批準.3、審批程序:批準后方可采購.第一百零五條:

1、物料和產(chǎn)品的運輸過程必須保證物料和產(chǎn)品的質(zhì)量

2、物料和產(chǎn)品的運輸過程控制應(yīng)包括:運輸工具、裝載方式、裝載數(shù)量、溫度控制、運輸時限、運輸注意事項、偏差處理等.3、對運輸條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品是物料運輸管理的重點和難點.(1)運輸?shù)蜏乩洳厮幤繁仨毷褂美洳剡\輸車或相應(yīng)的冷藏設(shè)施設(shè)備,保持冷鏈運輸,要采用一定的方式對冷藏運輸車或相應(yīng)的冷藏設(shè)施設(shè)備進行確認,以確保其質(zhì)量.(2)

運輸中藥提取藥,空心膠囊等對溫度比較敏感的物料企業(yè)也應(yīng)根據(jù)實際情況,采取相應(yīng)的措施,采用溫度指示卡,溫度計進行監(jiān)測.4、物料的運輸如果由供應(yīng)商負責,在質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)當明確運輸要求.第一百零六條

1、應(yīng)制定原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收操作規(guī)程.注:印刷包裝材料

指具有特定式樣和印刷內(nèi)容的包裝材料,如印安鋁箔、標簽、說明書、紙盒等.2、所有到貨物料的檢查要求:(1)檢查小范圍:所有到貨物料均應(yīng)檢查.(2)檢查內(nèi)容和目的:名稱、數(shù)量、外包裝標簽內(nèi)容(應(yīng)符合24號令第十九條的規(guī)定)、外包裝質(zhì)量、數(shù)量外包裝衛(wèi)生狀況不佳,應(yīng)當進行外包裝清潔.(3)確認物料供應(yīng)商及供應(yīng)貨品種已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準.3、對檢查的異常情況進款進行處理:必要時進行外包裝清潔, 發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題(如運輸溫度不符合規(guī)定、標簽的問題)應(yīng)向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄.4、記錄:每次接收均應(yīng)有記錄,記錄至少包括條款規(guī)定的八項內(nèi)容.通常供應(yīng)商交貨單和包裝容器上所注物料的名稱應(yīng)和企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱一致.企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱如和包裝容器上所注物料的名稱應(yīng)和企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱一致.企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和包裝容器上所注的物料名稱不一致(外文轉(zhuǎn)為中文),應(yīng)記錄.第一百零七條 物料接收和成品生產(chǎn)后應(yīng)當及時按照待驗管理,直至放行.完善條款

1、待驗管理:對待驗物料和成品的質(zhì)量狀態(tài)標示、貯存位置、貯存條件按規(guī)定要求進行有效管理.2、待驗的時限:公檢驗合格還應(yīng)處于待驗狀態(tài),只有按本規(guī)范第二百二十九條的規(guī)定批準放行后才可以轉(zhuǎn)為合格狀態(tài).3、關(guān)于狀態(tài)轉(zhuǎn)移:(1)狀態(tài)標識的轉(zhuǎn)移;(2)計算機控制狀態(tài)的轉(zhuǎn)移.4、需要倉庫儲存的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品也應(yīng)按本條款執(zhí)行.第一百零八條

1、貯存方式的依據(jù):質(zhì)量標準規(guī)定的貯存條件的要求、物料和產(chǎn)品的性質(zhì)及類別、包裝的密封性.具體貯存方式應(yīng)從實際出發(fā).如:揮發(fā)性物料應(yīng)注意避免污染其它物料.固體、液體物料如有交叉污染的風險,應(yīng)分開儲存

2、貯存方式的規(guī)定:每一個品種應(yīng)有序分批貯存.3、發(fā)放及發(fā)運的原則:應(yīng)符合先進先出的近效期先出的原則,近效期先出優(yōu)先.4、98版GMP第四十三條中有關(guān)凈藥材儲存管理的要求,調(diào)整到附錄五:中藥制劑有關(guān)章節(jié)中.第一百零九條 新增條款

1、使用計算機化倉儲管理的,應(yīng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程.2、計算機化倉儲管理的操作規(guī)程,必須包括防止因系統(tǒng)故障、停機等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯的內(nèi)容.3、使用完全計算機化倉儲管理系統(tǒng)進行識別的物料、產(chǎn)品等相關(guān)信息可不必以書面可讀的方式標出.注:相關(guān)的信息是指包括質(zhì)量狀態(tài),所在貨位,名稱、代碼、規(guī)格、批號等內(nèi)容

第一百一十條 應(yīng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程,采取核對可檢驗等適當措施,確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤

1、應(yīng)制定核對或檢驗的操作規(guī)程,確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤

2、核對或檢驗可采取的方式: a、對供應(yīng)商嚴格的控制,并對每一個包裝的標識進行核對;b、近紅遠慮鑒別檢測:紅外檢測(可以配料稱量時取樣)等方式.c、建議生產(chǎn)注射液每一包裝均應(yīng)進行物理或化學檢測.d、按藥典規(guī)定的鑒別方法取樣個和鑒別檢查.第一百一十二條 新增條款

1、標識內(nèi)容:至少標明本條款規(guī)定的內(nèi)容.2、標識方法:(1)對于原輔料合格、不合格和已取樣質(zhì)量狀態(tài)標示,通常要求進行逐個包裝標識.(不是最小包裝)(2)對于待驗的狀態(tài)可以按托板或貨位進行標識

第一百一十三條 只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準放行并在有效期或復(fù)驗期內(nèi)的原輔料方可使用.1、原輔料批準放行的部門:質(zhì)量管理部

2、原輔料使用前提條件:(1)已經(jīng)質(zhì)量管部門批準放行;(2)原輔料在有效期或復(fù)驗期內(nèi).注:復(fù)驗期 原輔料、包裝材料貯存一定時后,為確保其仍適用于預(yù)定用途,由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期.第一百一十四條 原輔料應(yīng)按有效期或復(fù)驗期貯存.貯存期內(nèi),如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況,應(yīng)進行復(fù)驗.完善條款

根據(jù)98版第四十五條有關(guān)物料貯存期限管理的條款,修訂為: 復(fù)驗的控制對象僅是原輔料;取消原文”無效期物料不得超過三年,存放時間不過長時要求復(fù)驗.”的缺乏依據(jù)的規(guī)定

突出物料的貯存期限為有效期或復(fù)驗期.第四十五條 物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存,無規(guī)定使用期限的,其儲存一般不超過三 期滿后應(yīng)復(fù)驗,儲存期內(nèi)如有特殊情況應(yīng)及時復(fù)驗.第一百一十五條 新增條款:

1、應(yīng)建立配料操作規(guī)程.2、指定人員:應(yīng)為經(jīng)過相應(yīng)的稱量崗位操作知識的培訓和考核合格后,而確定的人員.3、稱量操作前應(yīng)核對物料的名稱、代碼、質(zhì)量狀況、數(shù)量、包裝等.4、核對正確后,進行稱量(固體)或計量(液體),整件物料也必須稱量,不過按標示量直接記錄.5、稱量后,逐件好標識(名稱、代碼、批號、數(shù)量及質(zhì)量狀態(tài)).第一百一十六條

1、應(yīng)由他人(其他稱量操作人員)原位或其它區(qū)域獨立進行復(fù)核稱量(再稱一次);在倉儲區(qū)稱量配料室稱完后, 進入車間后應(yīng)由他人再稱一次,同時復(fù)核名稱、質(zhì)量狀態(tài)等.防止物料轉(zhuǎn)移過程的數(shù)量和質(zhì)量的變化.2、應(yīng)有復(fù)核稱量記錄.第一百一十八條 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)在適當?shù)臈l件下貯存.新增條款:

1、生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品貯存條件應(yīng)有規(guī)定.應(yīng)和產(chǎn)品的工藝要求保持一致,確保其質(zhì)量不發(fā)生變化.(空氣凈化系統(tǒng)如停機,物料間推薦也送風,保持正壓,控制溫濕度.2、貯存中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品時,期頤之壽貯存條件(適當?shù)臈l件)應(yīng)經(jīng)過穩(wěn)定性考察預(yù)以確認,貯存條件的確定應(yīng)有依據(jù)。

3、貯存過程不得對中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。（生產(chǎn)過程中，不一定要求生產(chǎn)環(huán)境與成品的儲存條件。）第一百一十九條 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當有明確的標識，并至少標明下述內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；

（二）產(chǎn)品批號；

（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；

（四）生產(chǎn)工序（必要時）；

（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣）。

新增條款

1、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品逐包裝或容器均應(yīng)有明確的標識，通常采用標簽，最好內(nèi)外包裝層都有標簽，外層包裝標簽最好不要貼在桶蓋上。

2、標簽的內(nèi)容按本條款的規(guī)定填寫。

包裝材料

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運用的外包裝材料。

藥品說明書和標簽管理規(guī)定（巨令第24號）

第十九條 用于運輸、儲藏的包裝的標簽，至少應(yīng)當注明藥品通用名稱、規(guī)格、貯藏、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)，也可以根據(jù)需要注明包裝數(shù)量、運輸注意事項或者其他標記等必要內(nèi)容。

注：企業(yè)對運輸、儲藏的包裝的標簽內(nèi)容也應(yīng)進行控制。

第一百二十六條 每批或每次發(fā)放的與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料,均應(yīng)有識別標志,標明所用產(chǎn)品的名稱和批號.新增條款

為防止多品種、多規(guī)格產(chǎn)品同時包裝,設(shè)置合理的標識,增加目視管理的要求,防止差錯的發(fā)生.標識可以采用托板卡、貨物標簽等方式,標明所對應(yīng)的產(chǎn)品的名稱和批號.標識可以采用其托板卡、貨物標簽等方式,標明所對應(yīng)的產(chǎn)品的名稱和批號.第一百二十九條 成品的貯存條件應(yīng)當符合藥品注冊批準的要求.新增條款

增加對成品貯存條件的要求,強化企業(yè)依照產(chǎn)品注冊標準要求進行生產(chǎn)和成品貯運管理.1、成品的貯存條件應(yīng)符合藥品注冊批準的要求.2、除另有規(guī)定外,貯藏項下未規(guī)定貯藏溫度的系指常溫(10～30℃).第一百三十條 完善條款

1、麻醉藥品、精神藥品的驗收、貯存、管理按2005年國務(wù)院的<<麻醉藥品和精神藥品管理條例>>執(zhí)行.2、醫(yī)療用毒性藥品(包括藥材)的驗收、貯存、管理按1988年國務(wù)院的<<醫(yī)療用毒性藥品管理辦法執(zhí)行>>.3、放射性藥品驗收、貯存、管理按1989年國務(wù)院<<放射性藥品管理辦法>>執(zhí)行.4、藥品類易制毒化學品驗收、貯存、管理按2010年衛(wèi)生部<<藥品類易制毒化學品管理方法>>(衛(wèi)生部第72號)執(zhí)行.5、易燃、易爆和其它危險品的驗收、貯存、管理按2008年全國人大的<<中華人發(fā)共和國消防法>>執(zhí)行

注:9類易燃、易爆和其它危險品.6、蛋白同化制劑、肽類激素驗收、貯存、管理應(yīng)執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定國務(wù)院2004年發(fā)布的<<反興奮劑條例>>的規(guī)定.第一百三十二條 不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品成品的處理應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理負責任人批準,并有記錄.完善條款

1、批準:質(zhì)量管理負責人的主要職責并未具體規(guī)定負責不合格處理的批準,將不合格物料及產(chǎn)品處理的審批權(quán)定為由質(zhì)量管理負責人負責,體現(xiàn)對不合格品處理的高度重視.2、記錄:不合格物料及產(chǎn)品處理的審批及處理過程的關(guān)鍵信息應(yīng)有記錄.第一百三十三條 新增條款

1、回收:在某一特定的生產(chǎn)階段,將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作.注:”加入到另一批次中的操作”指另一批次中同一工序的操作.2、回收的程序:(1)質(zhì)量風險評估:對與回收相關(guān)的質(zhì)量風險進行充分評估.(2)回收需經(jīng)預(yù)先批準:根據(jù)評估結(jié)論提出是否回收,有質(zhì)量負責人批準后實施.(3)回收應(yīng)按預(yù)定的操作規(guī)程(必須與現(xiàn)行的操作規(guī)程保持一致)進行,并有相應(yīng)記錄.3、成品的有效期:回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)按回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期.4、回收小范圍:合格的原料藥、制劑的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品可以回收.第一百三十四條 新增條款

4、返工的范圍:(1)原料藥可以返工;(2)不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工:只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標準,且根據(jù)預(yù)定、批準的操作規(guī)程以及對相關(guān)風險充分評估后,才允許返工處理

5、返工的程序: a、對相關(guān)風險充分評估;b、風險評估判定標準:返工必須不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標準.c、有經(jīng)過驗證且批準的操作規(guī)程進行返工.6、原料藥重新加工的程序: a、對相關(guān)風險充分評估;b、風險評估判定標準:重新加工必須不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標準;c、有經(jīng)過驗證且批準的操作規(guī)程.d、重新加工必須藥品注冊部門的批準,方可進行重新加工.第一百三十五條 對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品,質(zhì)量管理部門應(yīng)考慮需要進行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察.新增條款

提出對返工重新加工或回收生產(chǎn)的成品質(zhì)量控制的要求.明確要求需要增加額外的質(zhì)量檢驗項目,必要時還需要進行穩(wěn)定性考察,最大程度避免產(chǎn)品 質(zhì)量風險的發(fā)生.回收、返工或重新加工均增加成品質(zhì)量風險,只是程度不同而亦,要求根據(jù)實際生產(chǎn)品實際情況增加額外的質(zhì)量檢驗項目,必要時還需要進行穩(wěn)定性考察(回收不一定做),最大程度控制產(chǎn)品質(zhì)量風險的發(fā)生.第一百三十七條 完善條款

1、建立檢查、檢驗、調(diào)查和評價退貨質(zhì)量的操作規(guī)程,明確職責、程序和內(nèi)容.2、退貨產(chǎn)品質(zhì)量控制內(nèi)容:檢查、檢驗、調(diào)查和評價,檢查、檢驗、調(diào)查是收集退貨質(zhì)量證據(jù)的過程.3、評價考慮的因素至少應(yīng)包括:藥品性質(zhì)、所需的貯存條件、藥品的現(xiàn)狀、歷史以及發(fā)運與退貨之間的間隔時間等因素.<<確認與驗證>>的主要內(nèi)容

一、確認與確認與驗證的原則

二、確認與確認與驗證的范圍

三、確認與確認與驗證的類型

四、確認與確認與驗證的管理

1、計劃管理

2、組織管理

3、實施管理

4、持續(xù)管理 第一百三十八條 完善條款

1、明確目的:企業(yè)為了證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制.有關(guān)操作:是指可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器及系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法或每每系統(tǒng)等.2、確定范圍:企業(yè)應(yīng)當確定需要進行的確認或驗證工作.3、確定的方法:確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風險評估來確定.第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。完善條款

根據(jù)98版規(guī)范第五十八條有關(guān)驗證實施的要求，進一步提出驗證狀態(tài)保持的理念。驗證狀態(tài)保持的主要手段有： 預(yù)防性維護保養(yǎng)（設(shè)備）校驗（設(shè)備）

變更控制（質(zhì)量保證）

生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量檢驗）產(chǎn)品問題（質(zhì)量保證）

再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）

確認

證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。確認validation 確認提供客觀證據(jù)（3.8.1）對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求（3.1.2）已得到滿足的認定。（ISO9000）注1：“已確認”一詞用于表明相應(yīng)的狀態(tài)。

注2：確認所使用的條件可以是實際的或是模擬的。驗證

證明任何操作規(guī)程（或方法），生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。（98版GMP）驗證verifieation 通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認定。（ISO9000）注1：“已驗證”一詞用于表相應(yīng)的狀態(tài)。注2：認定可包括下述活動，如： －－－變換方法進行計算；

－－－將新設(shè)計規(guī)范（3.7.3）與已證實的類似設(shè)計規(guī)范進行比較； －－－進行試驗（3.8.3）和演示；

－－－文件發(fā)布前的評審。

驗證和確認本質(zhì)上是相同的概念，確認通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器，而驗證則用于生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法或系統(tǒng)。

廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認包括設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認，在此意義上，確認是驗證的一部分。

第五十七條 藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備、安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。

第一百三十九條 完善條款

保持持續(xù)的驗證（確認）狀態(tài)：使驗證（確認）對象持續(xù)地受控，保持合格狀態(tài)，未發(fā)生漂移。第一百四十條 應(yīng)當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記明達到以下預(yù)定的目標：

（一）設(shè)計確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；

（三）運行確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準；

（四）性能確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)地符合標準；

（五）工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

完善條款

在98版規(guī)范第五十七條款的基礎(chǔ)上進行了細化，突出驗證生命周期的概念與要求。

2010年12月30日的昆明全新生物制藥有限公司爆炸案，造成5死8傷，四樓生產(chǎn)車間的各分區(qū)隔離、吊頂隔板、通風設(shè)施、玻璃窗、生產(chǎn)設(shè)施等全部毀壞。

事故發(fā)生的當天上午，工廠四樓片劑車間（制粒一組）職工按工藝要求在制粒一房間進行混合、制粒、干燥等過程。事故原因：

1、未進行設(shè)計、安裝確認：

a.未按防爆車間設(shè)計：

b.車間的電器不符合防爆要求：

2、違規(guī)操作：在爆炸事故發(fā)生前大約20分鐘，大約是9點30分，檢修人員為了給空調(diào)更換初效過慮器，采用了斷電措施，停止了空調(diào)工作。

3、操作人員在干燥過程中，由于使用電器開關(guān)產(chǎn)生電火花，引爆了積聚在烘箱內(nèi)的酒精混合氣體，炸毀烘箱，進而引起火災(zāi)。

1、工藝驗證目的 保證藥品生產(chǎn)過程以正確的方式進行，并證明這一生產(chǎn)過程具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和可控性。

生產(chǎn)過程處在嚴格的受控狀態(tài)，能夠保證最后得到始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

注：嚴格的受控狀態(tài)是指規(guī)定的批量、規(guī)定的原輔料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的人員。

2、前驗證 所謂前驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種材料在正式投入使用前按照設(shè)定驗證方案進行的驗證。

前驗證強調(diào)的是期前行為，描述的是一切從零開始的驗證，目的是杜絕先天性缺陷。

3、生產(chǎn)工藝前驗證的范圍：

采用新的產(chǎn)品處方；

采用新生產(chǎn)工藝；

4、常規(guī)生產(chǎn)的適用性：常規(guī)生產(chǎn)是日常商業(yè)化生產(chǎn)，不是小試生產(chǎn)。適用性是指重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和可控性，不是探索或優(yōu)化工藝。

5、每個批量均進行生產(chǎn)工藝驗證。

第一百四十二條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當進行確認或驗證。必要時還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。*完善條款

*依據(jù)維護驗證狀態(tài)的管理原則，完善當發(fā)生變更時需要進行確認或驗證的要求； *提出必要時經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準的要求。

1、再確認或再驗證

所謂再確認或驗證，系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過再確認或驗證，發(fā)生變更或使用一個階段以后旨在證實其“確認或驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的再確認或驗證。

2、再確認或再驗證類型

根據(jù)再確認或再驗證原因可分以下三種類型。

（1）強制性再確認或驗證：藥品主管部門或法規(guī)要求的強制性再確認或驗證；

如培養(yǎng)基擬罐裝試驗通常應(yīng)當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次。（2）變更性再確認或驗證：發(fā)生變更時的“變更”性再確認或驗證。

（3）定期再確認或驗證：由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，也要再確認或驗證。

3、變更性再確認或再驗證的范圍：影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生變更，應(yīng)當進行再確認或驗證。

4、按安監(jiān)、注冊的相關(guān)規(guī)定，必要時，還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門備案或批準。

第一百四十九條 應(yīng)當根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)范和操作規(guī)程。*新增條款

*強調(diào)工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性，確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。*

1、驗證的目的之一是確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程的可行性，影響產(chǎn)品的關(guān)鍵的工藝參數(shù)必須寫進工藝規(guī)程和操作規(guī)程。

*

2、嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程和操作規(guī)程是保持持續(xù)驗證狀態(tài)的關(guān)鍵。

文件：GMP概念中的文件是指一切涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理全過程中使用的書面標準和實施過程中產(chǎn)生的結(jié)果的記錄。*文件系統(tǒng)的作用

*規(guī)定、指導(dǎo)生產(chǎn)活動的依據(jù)； *記錄、證實生產(chǎn)活動的依據(jù)； *評價管理效能的依據(jù)； *保證質(zhì)量改進的依據(jù)； *員工工作培訓的依據(jù)

第一百五十二條 文件的內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。新增條款

強調(diào)GMP相關(guān)技術(shù)文件的內(nèi)容與產(chǎn)品注冊資料一致性的要求，并提出可進行產(chǎn)品質(zhì)量信息可追溯的要求。

1、文件的法規(guī)符合性：與藥品生產(chǎn)許可：藥品注冊：藥品相法律、法規(guī)、規(guī)章及相關(guān)規(guī)范性文件要求一致。

2、文件的作用：有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況是文件的作用之一。

第一百五十九條 新增條款

這是GMP的一項基本原則

1、記錄的基本要求：與本規(guī)范有關(guān)的每項活動均應(yīng)有記錄、具有可追溯性。

2、記錄的目的：保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。

3、記錄設(shè)計要求：記錄應(yīng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。

4、記錄的填寫要求：記錄應(yīng)及時填寫、內(nèi)容真實、字跡清晰、易讀、不易擦除。

第一百七十條

（三）包裝操作要求

注：以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式：如10粒/板；10克/袋；3ml/瓶。

上述包裝形式實質(zhì)上是內(nèi)包裝規(guī)格，包裝形式應(yīng)包括：

1、直接接觸藥品的包裝材料及容器；

2、包裝規(guī)格包括最小內(nèi)包裝規(guī)格及最小外包裝規(guī)格（一般情況下）例：雙鋁水泡眼包裝 10粒/板，2板/盒