第一篇：藥品生產(chǎn)企業(yè)QC人員培訓(xùn)講義

××市藥品生產(chǎn)企業(yè)人員

培訓(xùn)講義

××市食品藥品檢驗(yàn)所

1、什么是QC？

QC即英文Quality Conrtrol的簡(jiǎn)稱，中文意思是品質(zhì)控制。在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，QC是指為達(dá)到藥品質(zhì)量要求所采取的技術(shù)作業(yè)和技術(shù)活動(dòng)，具體包括原輔料、中間品（半成品）、成品（產(chǎn)品）的檢驗(yàn)。從事這類技術(shù)作業(yè)或技術(shù)活動(dòng)的人員稱QC人員，具體包括原輔料進(jìn)貨檢驗(yàn)員（IQC）、生產(chǎn)過程檢驗(yàn)員（IPQC）和最終產(chǎn)品檢驗(yàn)員（FQC）三類人員。

2、藥品生產(chǎn)企業(yè)QC人員應(yīng)熟悉和掌握的基本技術(shù)知識(shí)。1）作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC人員首先要熟悉和掌握的是國(guó)家現(xiàn)行的法律法規(guī)對(duì)QC人員及從事檢驗(yàn)活動(dòng)的一些具體規(guī)定和要求，特別是藥品GMP驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)中的一些具體條款的規(guī)定和要求。因?yàn)檫@些規(guī)定和要求是對(duì)一個(gè)藥品生產(chǎn)QC機(jī)構(gòu)和人員的基本要求，作為一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)QC機(jī)構(gòu)和人員，只有熟悉和掌握相關(guān)的法律法規(guī)的規(guī)定和要求，達(dá)到了這些規(guī)定和要求才能具備有開展相應(yīng)的工作基礎(chǔ)，也才能發(fā)揮QC機(jī)構(gòu)和人員的相應(yīng)職能和作用。

《中華人民共各國(guó)藥品管理法》中對(duì)QC工作及QC人員的要求有以下幾條：

第八條第三款：開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的條件之一，必須具備有對(duì)所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)、人員及必要的儀器設(shè)備。（本條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)QC機(jī)構(gòu)及人員的法律地位）。第十二條：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，檢驗(yàn)不符合的不得出廠。（本條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)的工作職責(zé)和權(quán)力）。

第五十一條：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)直接接觸藥品的人員必須每年進(jìn)行健康檢查?；加袀魅静』蛘咂渌赡芪廴舅幤返募膊〉牟坏脧氖轮苯咏佑|藥品的工作。（本條是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的基本要求）。

第七十二條：藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者檢驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)接受當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門設(shè)臵的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的業(yè)務(wù)指導(dǎo)。（本條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)QC機(jī)構(gòu)及人員與藥品監(jiān)督管理部門的關(guān)系）。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對(duì)QC工作及人員的要求有以下幾條：

第六條：從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，使之具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。從事生物活性、高毒性、強(qiáng)污染、強(qiáng)致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)人員應(yīng)給予相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。

第二十六條：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)臵的檢驗(yàn)、中藥標(biāo)本、留樣觀察、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室及其它各類實(shí)驗(yàn)室不得與藥品生產(chǎn)相互干擾、其設(shè)施與生產(chǎn)要求相適應(yīng)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、建造。

第三十四條：用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器設(shè)備、儀表、量器、衡器等的適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)要求，有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，并在規(guī)定校正期限。

第三十六條：生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備均應(yīng)有各自的使用登記，記錄其使用權(quán)用、維修、保養(yǎng)的實(shí)際情況，并有專人管理。

第四十七條：藥品生產(chǎn)企業(yè)按規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購進(jìn)的原輔料及包裝材料驗(yàn)收入庫后應(yīng)有醒目的“待驗(yàn)”標(biāo)志并向質(zhì)量管理部門申請(qǐng)取樣檢驗(yàn)。

第六十條：生產(chǎn)、檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合中華人民共和國(guó)《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理實(shí)施細(xì)則》

第六十六條：建立完整的質(zhì)量管理文件，其中包括：物料檢驗(yàn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、取樣及留樣制度等。

第七十條：負(fù)責(zé)物料檢驗(yàn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和管理制度的制訂和修訂，并報(bào)請(qǐng)有關(guān)管理部門審核批準(zhǔn)；制訂物料的檢驗(yàn)項(xiàng)目和詳細(xì)的操作規(guī)則；負(fù)責(zé)對(duì)物料的取樣、檢驗(yàn)、留樣、出具檢驗(yàn)報(bào)告書；有決定原料、中間產(chǎn)品投料和成品出庫的權(quán)利；有決定內(nèi)、外包裝物標(biāo)簽、使用說明書等的使用權(quán)利；有處理退回的藥品及不合格藥品的權(quán)利；負(fù)責(zé)制訂物料的取樣、留樣制度、物料貯存期及藥品失效期；負(fù)責(zé)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、為確定原料的貯存期、藥品的失效期或質(zhì)量負(fù)責(zé)期提供數(shù)據(jù)；評(píng)定原料、中間產(chǎn)品及成品的貯存條件；負(fù)責(zé)對(duì)檢驗(yàn)用儀器設(shè)儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或參考品）、標(biāo)準(zhǔn)溶液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等制定管理辦法；負(fù)責(zé)對(duì)廠房的塵粒數(shù)和活微生物數(shù)的監(jiān)測(cè)以及各種生產(chǎn)用水的質(zhì)量監(jiān)測(cè)；負(fù)責(zé)制訂質(zhì)量檢驗(yàn)人員、專職和兼職的質(zhì)量檢查人員職責(zé)、保證其工作的正常進(jìn)行；負(fù)責(zé)質(zhì)量檢驗(yàn)人員、專職和兼職的質(zhì)量檢驗(yàn)人員的專業(yè)培訓(xùn)，參與對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)各類人員的質(zhì)量意識(shí)培訓(xùn)和教育工作；定期向有關(guān)部門匯報(bào)藥品生產(chǎn)質(zhì)量情況，按受藥品檢驗(yàn)部門的業(yè)務(wù)指導(dǎo)。

新修訂的《藥品GMP認(rèn)證評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)QC工作及QC人員的要求有以下幾條：

*0606 2802 2901 3501 *3901 *3905 5602 5603 7102 *7401 7402 7501 7502 7503 7504 *7505 *7506 *7507 *7509 *7510 7512 7513 7514 7515 7601 7602 共26條。

2）作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC人員其次要熟悉和掌握的是目前國(guó)家藥典及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)檢定規(guī)程通則方面的一些具體規(guī)定。為什么要講這一方面的問題？主要是由于近年來，我們?cè)谶^去的檢查和驗(yàn)收工作中我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC人員，由于對(duì)國(guó)家法律法規(guī)及藥品標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)技術(shù)要求不熟悉，檢驗(yàn)操作不規(guī)范、隨意，從而導(dǎo)致檢驗(yàn)原始記錄不規(guī)范、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、檢驗(yàn)結(jié)論錯(cuò)誤等情況經(jīng)常發(fā)生，下面我重點(diǎn)講以下方面的問題：

1、儀器設(shè)備的檢定 按照計(jì)量法的有關(guān)規(guī)定，凡是有定量要求和給出數(shù)據(jù)用于實(shí)驗(yàn)結(jié)果判定的實(shí)驗(yàn)用儀器設(shè)備均必須通過具有檢定資質(zhì)的法定檢定部門進(jìn)行檢定或校準(zhǔn)，而且必須在規(guī)定檢定周期內(nèi)使用。作為一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)室，需要檢定或校準(zhǔn)的儀器設(shè)備主要有以下幾類： A、用于裝量檢查的量筒、注射器；

B、實(shí)驗(yàn)室及藥品倉貯環(huán)境監(jiān)測(cè)用的溫、濕度計(jì)，液體比重計(jì)，酒精比重計(jì)，表面張力測(cè)定計(jì)，壓力表等；

C、實(shí)驗(yàn)過程中用于定量吸取溶液的刻度吸管、滴定管、移液管、容量瓶、比重瓶及薄層色譜用定量毛細(xì)管等玻璃儀器； D、分析天平、電子天平、酸度計(jì)、崩解儀、烤箱溫度顯示儀等常規(guī)分析儀器設(shè)備；

E、紅外分光光度計(jì)、紫外分光光度計(jì)、氣相色譜儀、高效液相色譜儀、原子吸收分光光度計(jì)等大型分析儀器。

上述儀器設(shè)備中，玻璃儀器設(shè)備，量筒、注射器等為自校準(zhǔn)儀器設(shè)備，其校準(zhǔn)方法是采用恒定溫度下量取水的體積作為實(shí)際體積，具體操作方法可參考吉林科學(xué)技術(shù)出版社出版的《實(shí)用藥品檢驗(yàn)》一書。

其它的儀器設(shè)備檢定和校準(zhǔn)，因?yàn)樯婕暗揭脴?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或標(biāo)準(zhǔn)器械，因此只能由具有法定資質(zhì)的檢定部門來進(jìn)行。與我所經(jīng)常聯(lián)系的計(jì)量檢定部門有兩家：××市計(jì)量檢定中 5 心和省計(jì)量研究院。我所每年的11月為計(jì)量檢定月，每年的11月份都要進(jìn)行儀器設(shè)備的周期性檢定。

除了上述這幾大類以外，如果大家在工作中還有一些特殊的儀器設(shè)備，不知是否需要檢定，大家可以查一下國(guó)家計(jì)量局頒布的《強(qiáng)制檢定儀器目錄》，另外，還可以到計(jì)量檢定部門進(jìn)行咨詢。

另外，有一點(diǎn)要強(qiáng)調(diào)的是一般情況下經(jīng)過檢定的儀器設(shè)備就不能在隨意搬動(dòng)了，如果確實(shí)需要搬動(dòng)，搬動(dòng)后必須經(jīng)過重新校準(zhǔn)后方可繼續(xù)使用權(quán)用。

2、藥典中的一些技術(shù)性要求：

前段時(shí)間我在對(duì)有藥廠進(jìn)行檢查和參與藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP飛行檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，有部份藥廠的QC人員在開展檢驗(yàn)的過程中對(duì)藥典中的一些具體技術(shù)性規(guī)定不熟悉。因此，檢驗(yàn)工作極不規(guī)范，從而導(dǎo)致檢測(cè)數(shù)據(jù)偏差大，檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。具體有以下幾方面：

A、試驗(yàn)過程中的取樣準(zhǔn)確性問題：

按照《中國(guó)藥典》凡例精密度項(xiàng)下第二十六條明確規(guī)定：“精密稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積的精密要求，一般為小數(shù)點(diǎn)后兩位有效數(shù)據(jù)；“量取”系指 6 可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具；取用量為“約”若干時(shí)系所取量不超過規(guī)定量的±10%。

在實(shí)際檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有的檢驗(yàn)人員在含量測(cè)定的取樣時(shí)，用普通的托盤天平或十分之一克的電子天平就取樣了，加試藥試劑時(shí)就用普通的量筒來量取，這樣做出來的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確極不準(zhǔn)確，這是絕不允許的。B、PH值測(cè)定中的儀器校準(zhǔn)問題：

藥品檢驗(yàn)過程中PH值的測(cè)定按照《中國(guó)藥典》附錄ⅦG PH值測(cè)定法項(xiàng)下對(duì)儀器精密度的規(guī)定，測(cè)定前必須用緩沖液進(jìn)行兩點(diǎn)校正，兩點(diǎn)校正的誤差不得大于±0.03，然而，在實(shí)際操作過程中有的檢驗(yàn)人員不知道什么是兩點(diǎn)校正，校正后誤差的大小不管。所以，查原始記錄就發(fā)現(xiàn)測(cè)出的數(shù)據(jù)是不準(zhǔn)確的。

因此，在PH值測(cè)定時(shí)，首先要用與被測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定PH值接近的緩沖液對(duì)儀器進(jìn)行定位，然后用另外一個(gè)PH值的緩沖溶液進(jìn)行校準(zhǔn)，校準(zhǔn)的PH值與緩沖液標(biāo)示的PH值不得大于±0.03，如果大于±0.03就要找原因，是綏沖液使用時(shí)間較長(zhǎng)、污染了，還是儀器本身出了問題了，還是電極壞了。一般情況下是重新配制新的緩沖液進(jìn)行重校，如果重校還不能達(dá)到要求，換電極，如果換電極還達(dá)不到要求，哪肯定是儀器設(shè)備壞了，就要修理和重新檢定。C、干燥恒重中是兩次重量差異問題： 按照《中國(guó)藥典》凡例精密度項(xiàng)下第二十六條規(guī)定，恒重系指連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量在±0.3mg以下。在檢查過程中我們發(fā)現(xiàn)有的檢驗(yàn)人員不明白什么是干燥恒重，認(rèn)為是連續(xù)干燥兩次就可以了。這一點(diǎn)希望引起注意。D、藥品檢驗(yàn)中的室溫問題：

按照《中國(guó)藥典》凡例精密度項(xiàng)下第二十六條規(guī)定，化學(xué)試驗(yàn)中的室溫應(yīng)以25℃±2℃為準(zhǔn)，這一點(diǎn)與藥品貯藏過程中規(guī)定的室溫是有差別的，另外，藥品標(biāo)準(zhǔn)操作實(shí)驗(yàn)中有環(huán)境溫度要求的說明環(huán)境溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有較大影響，因此，一定要高度重視，特別是××進(jìn)入秋冬季后一定要考慮環(huán)境對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，特別是一些顯色反應(yīng)，冬季可能明顯，結(jié)果可能不好判定，可以稍微加一下熱看結(jié)果有無變化。E、化學(xué)試驗(yàn)中的平行試驗(yàn)問題：

化學(xué)試驗(yàn)中的平行試驗(yàn)是保證測(cè)定數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度的一項(xiàng)基本要求，凡是直接給出數(shù)據(jù)用于結(jié)果判定的試驗(yàn)除有特殊規(guī)定，比如象重量差異、無菌、熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）項(xiàng)目外，一般都要求做平行試驗(yàn)。所謂平行試驗(yàn)是指在同一環(huán)境同一操作條件下，由一人同做兩份或兩份以上的樣品，最后根據(jù)兩份樣品的試驗(yàn)結(jié)果算出RSD值來判定實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的一種方法，具體RSD值如何計(jì)算，如何判定可參考《實(shí)用藥品檢驗(yàn)》一書。

F、“空白試驗(yàn)”的問題： “空白試驗(yàn)”有時(shí)也稱為“陰性對(duì)照試驗(yàn)”，系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結(jié)果。其目的是用于消除由于試藥試劑的干擾造成對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果錯(cuò)誤判定或減除試藥試劑干擾造成的結(jié)果誤差。比如：在做某一中藥材的顯色鑒別時(shí)由于試液或試藥試劑本身有色，滴加顯色劑后只是在原有基礎(chǔ)上有所改變，這就必須有空白試驗(yàn)作對(duì)照才能作出準(zhǔn)確的判定，又比如在用紫外分光光度法測(cè)定某一藥品的含量時(shí)，由于所用的試藥試劑在測(cè)定波長(zhǎng)處有吸收，因此，樣品的測(cè)定結(jié)果中必須減出空白試驗(yàn)的吸收。

G、高效液相色譜和氣相色譜中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的問題： 由于高效液相色譜和氣相色譜在大多數(shù)情況下是用于多組分干擾情況下的指標(biāo)成分的測(cè)定。因此，指標(biāo)成分與干擾組分的分離度及指標(biāo)成份的出鋒效果對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均較大影響，所以，在用高效液相色譜和氣相色譜進(jìn)行測(cè)量測(cè)定時(shí)，對(duì)儀器設(shè)備的性能和試驗(yàn)條件均有嚴(yán)格要求，具體反映在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)理論塔板數(shù)的規(guī)定上，一般情況下，凡是用高效液相色譜和氣相色譜進(jìn)行測(cè)量測(cè)定的，在標(biāo)準(zhǔn)中均明確規(guī)定了指標(biāo)成分理論塔板數(shù)的最低要求，比如：測(cè)定牛蒡子中的牛蒡子苷理論塔板數(shù)不得低于1500；測(cè)甘草中的甘草單銨鹽，理論塔板數(shù)不得低于2000；測(cè)人參中的人參皂苷理論塔板數(shù)不得低于4000等。因此，在實(shí)驗(yàn)過程中一定要注意，在用高 效液相色譜法和氣相色譜法測(cè)含量時(shí)，首先必須進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，考察理論塔板數(shù)是否符合要求，如果不符合要求，可以通過修改流動(dòng)相的配比和調(diào)整流速及柱溫等參數(shù)來進(jìn)行色譜條件的重新優(yōu)選，但不能改動(dòng)流動(dòng)相的種類、進(jìn)樣溫度和檢測(cè)溫度等重要參數(shù)，如果調(diào)整后的理論塔板數(shù)仍達(dá)不到要求，就只有更換新的色譜柱了。

H、原料藥檢驗(yàn)中的紅外光譜圖譜的符合性問題：

在化學(xué)藥品原料藥的檢驗(yàn)中，經(jīng)常要進(jìn)行原料藥的紅外圖譜測(cè)定，并將測(cè)定的圖譜與標(biāo)圖譜進(jìn)行比較，由于××的幾家藥廠均無紅外分光光度計(jì)，因此，此項(xiàng)檢驗(yàn)均委托我所進(jìn)行，因此，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)人員，有必要掌握紅外光譜產(chǎn)生的原理及紅外圖譜識(shí)別的基礎(chǔ)知識(shí)。

紅外吸收光譜產(chǎn)生的原理：用一定頻率的紅外線聚焦照射被分析的試樣，如果分子中某個(gè)基團(tuán)的振動(dòng)頻率與照射紅外線相同就會(huì)產(chǎn)生共振，這個(gè)基團(tuán)就吸收一定頻率的紅外線，把分子吸收的紅外線的情況用儀器記錄下來，便能得到全面反映試樣成份特征的光譜，從而推測(cè)化合物的類型和結(jié)構(gòu)。IR光譜主要是定性技術(shù)，但是隨著比例記錄電子裝臵的出現(xiàn)，也能迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)行定量分析。特點(diǎn)和主要用途：一般的紅外光譜是指2.5-50微米（對(duì)應(yīng)波數(shù)4000--200厘米）之間的中紅外光譜，這是研究研究有機(jī)化合物最常用的光譜區(qū)域。紅外光譜法的特點(diǎn)是：快速、樣品量少（幾微-1克-幾毫克），特征性強(qiáng)（各種物質(zhì)有其特定的紅外光譜圖）、能分析各種狀態(tài)（氣、液、固）的試樣以及不破壞樣品。

紅外光譜圖識(shí)別要點(diǎn)：

識(shí)別紅外光譜圖主要要掌握以下幾點(diǎn)：

A、紅外光譜圖的橫坐標(biāo)是以波數(shù)來表示的，波數(shù)是波長(zhǎng)的倒數(shù)，為什么不用波長(zhǎng)來表示呢？主要是由于紅光光譜的波長(zhǎng)屬微米波長(zhǎng)，一般是在2.5—25微米范圍內(nèi)，因此，用波長(zhǎng)來表示很不方面，比如有的吸收峰相差只有0.00幾微米，很不方便，所以，就用波長(zhǎng)的倒數(shù)波數(shù)來表示，2.5—25微米對(duì)應(yīng)的波數(shù)范圍是400—4000cm。當(dāng)然，在有的儀器上也同時(shí)給出了波長(zhǎng)。

B、紅外光譜圖的縱坐標(biāo)是透光率，由于是用透光率作作縱坐標(biāo)，所以，紅外光譜圖的吸收峰是倒峰，峰尖的透光率低

-1表示吸光度大，這一點(diǎn)也是紅外光譜圖與紫外光譜圖不同的地方。

C、紅外光譜圖識(shí)別要點(diǎn)的第三點(diǎn)是特征區(qū)和指紋區(qū)，在紅外光譜圖中在4000—1600 cm內(nèi)一般叫做特征區(qū)，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰是由于化合物基本骨架振動(dòng)產(chǎn)生的，因此，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰用來判斷化合物的基本骨架的，判斷某一成分與標(biāo)準(zhǔn)成分是不是同類型的化合物，主要就是看這一波數(shù)段的峰是否對(duì)應(yīng)。在紅外光譜圖中在1600—400 cm內(nèi)一般叫做指紋區(qū)，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰是由于化合物中外接輔助基團(tuán)振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)產(chǎn)生的，因此，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰常用來判斷化合物中輔助基團(tuán)的結(jié)構(gòu)。判別同類不同細(xì)微結(jié)構(gòu)的化合物主要就是看這一波數(shù)段的峰是否對(duì)應(yīng)。如果一個(gè)化合物的紅外吸收峰在特征區(qū)與指紋區(qū)的峰均與標(biāo)準(zhǔn)圖譜峰相對(duì)應(yīng)一致，就說明該化合物與標(biāo)準(zhǔn)物是同一化合物。對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)圖譜與測(cè)得圖譜的的基本思路是“先特征、后指紋，先強(qiáng)峰、后弱峰”。

3、各企業(yè)生產(chǎn)品種中藥材原料藥要注意的問題（根據(jù)各企業(yè)生產(chǎn)品種中涉及的中藥材原料藥進(jìn)行講解）。

永孜堂目前生產(chǎn)的主要品種涉及的中藥材原料藥主要有：荊芥穗、薄荷、防風(fēng)、柴胡、紫蘇葉、葛根、桔梗、苦杏仁、蘆根、蒼耳子、黃芪、白術(shù)、辛荑花、天麻、地龍、石菖蒲、遠(yuǎn)志、熟地黃、肉蓯蓉、肉桂、木香、白芍、蓽菝、-

1-1小茴香、肉豆寇、高良姜、甘草等29種，上述這29種中藥材從品種上來說一般在××市場(chǎng)上現(xiàn)在偽品或混淆品除葛根以處還很少見，下面我主要講一下每個(gè)品種應(yīng)注意的質(zhì)量問題：

1）荊芥穗：該品種它來源于唇形科植物荊芥的花穗，從《中國(guó)藥典》的質(zhì)量要求來看主要的揮發(fā)油和胡薄荷酮兩項(xiàng)，揮發(fā)油的含量不得低于0.4%，胡薄荷酮的含量不少于0.08%，這兩項(xiàng)指標(biāo)的高低主要是與采收時(shí)間有關(guān)，要保證這兩項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到要求，最好是在盛花期采收，所以，收購的人員要注意，收購的藥材的花序上應(yīng)帶一點(diǎn)紫綠色，如果看不到紫綠色說明花期已過，這種情況下有可能上述兩項(xiàng)指標(biāo)就可能達(dá)不到要求。

2）紫蘇葉：該品種按《中國(guó)藥典》的規(guī)定原植物是唇形科植物紫蘇的干燥葉（或帶嫩枝），為栽培品種，目前，紫蘇的栽培品除紫蘇外，還有有皺葉紫蘇、尖葉紫蘇、白蘇等變種。到底另外這幾種紫蘇變種能否入藥，現(xiàn)在尚無定論，根據(jù)藥典中紫蘇葉的主要鑒別特征，大家記住一點(diǎn)，藥用的紫蘇葉必須葉片的上下表面均為紫色或者上表面綠色下表面紫色，如果沒有這一特片的紫蘇葉不能入藥。

3）防風(fēng)：該品種為傘形科植物防風(fēng)的干燥根，市場(chǎng)上流通的品種除正品防風(fēng)外有云防風(fēng)、杏葉防風(fēng)、竹葉防風(fēng)等，進(jìn)貨時(shí)如何把握？注意三點(diǎn)：一是正品防風(fēng)用的是根，凡是有 地上部份的肯定不合格；二是鑒別是否是正品防風(fēng)一定要靠薄層，樣品與對(duì)照品必須一一對(duì)應(yīng)；三是軍揮發(fā)油、升麻素苷和5-o-甲基維斯阿米醇苷含量一定要達(dá)到藥典要求。4）柴胡：該品種藥典上收載的正品有兩種，南柴胡和北柴胡，除此之外，各省藥品標(biāo)準(zhǔn)還有收有同屬的多種植物，從藥典收典標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容來看，進(jìn)貨時(shí)主要把握兩點(diǎn)：一是正品柴胡用的是根，凡是用地上部份的肯定不合格；二是鑒別是否是正品柴胡一定要靠薄層，樣品與對(duì)照品必須一一對(duì)應(yīng)。只要這兩點(diǎn)達(dá)到了就可放心進(jìn)貨。

5）薄荷：該品種很少見偽品，如何鑒別大家都知道，收購時(shí)注意控制水分和夾雜的泥沙等雜質(zhì)。

6）葛根：該品種藥用的為粉葛和野葛兩種，粉葛主產(chǎn)廣西，我們××除了野葛外還有食用葛、峨眉葛和云南葛等品種，且常?；熳髡犯鸶N售，進(jìn)貨時(shí)要注意：一是要選擇粉性好的商品；二是口嘗無麻舌感；三是葛根素的含量一定要達(dá)到藥典要求。

7）桔梗：該品種因?yàn)榻鼛啄甏罅吭苑N，所以，很少見有偽品，但因該品種中含菊糖，易吸濕回潮，所以在收購時(shí)要注意控制水分。

8）苦杏仁：該品種藥典上收載的正品來源較廣泛，市場(chǎng)上最常見的是食品的杏的種子，該品種在市場(chǎng)上偽品少見，只是發(fā)現(xiàn)有把杏仁和桃仁扯錯(cuò)的情況，這一點(diǎn)要注意，從鑒別 特征來說：杏仁呈心狀，桃仁呈橢圓形心狀，比杏仁要長(zhǎng)。進(jìn)貨時(shí)除了要分清這兩種外，還要注意最好是收新貨，控制水分。因?yàn)樾尤适呛苋菀装l(fā)霉、蟲蛀、變質(zhì)的一個(gè)品種。9）白芷：該品種藥典上收載的有白芷和杭白芷兩種，均為正品，市場(chǎng)上少見有偽品，進(jìn)貨時(shí)必須測(cè)定其中的歐前胡素的含量。

10）苦地丁：該品種藥典規(guī)定的正品來源為罌粟科植物紫堇，野生的紫堇屬植物比較多，采收的時(shí)常?；烊?，鑒別是否是合格的紫地丁，一是薄層，二是測(cè)定紫堇靈的含量，兩者必須符合藥典規(guī)定。

11）蘆根：該品種的正品來源為禾本科植物蘆葦?shù)母稍锔?，市?chǎng)上常把同科植物蘆竹的根用來作蘆葦根，兩者的主要區(qū)別點(diǎn)在于蘆葦根細(xì)小，木化程度低，質(zhì)地軟。蘆竹根粗大，木化程度高，質(zhì)地堅(jiān)硬。進(jìn)貨時(shí)要注意區(qū)別。

12）蒼耳子：該品種野生產(chǎn)量大，容易鑒別，偽品少見，進(jìn)貨時(shí)注意控制水分。

13）黃芪：該品種目前大量栽種，市場(chǎng)上的偽品較少，進(jìn)貨時(shí)要注意的是四川有一個(gè)品種叫綿黃芪，習(xí)稱綿芪，這一品種為地方習(xí)用品，不能作為正品黃芪用，主要鑒別特征是綿芪較正品粗大，質(zhì)地松泡，皮部有網(wǎng)狀孔隙。

14）白術(shù)：該品種藥典規(guī)定的正品來源為菊科植物白術(shù)的根莖，市場(chǎng)上也很有見偽品，從性狀上也很容易鑒別，進(jìn)貨時(shí) 主要要注意的是該品種容易走油變質(zhì)，所以，最好進(jìn)上年產(chǎn)新的，色澤比較新鮮的商品，同時(shí)注意水分含量。15）辛夷習(xí)稱木筆花：該品種的正品來源為木蘭科植物望春花、玉蘭和武當(dāng)玉蘭的干燥花蕾。因?yàn)槟咎m科的很從植物的花蕾與辛夷花性狀上都差不多，所以在市場(chǎng)上常有將其它木蘭科植物的花蕾冒充辛夷的現(xiàn)象，如何鑒別？一是薄層鑒別是否含木蘭脂素，二是測(cè)木蘭脂素的含量是否符合規(guī)定。16）天麻：這是我們××的特產(chǎn)品種，該品種過去有偽品，現(xiàn)在基本上見不到了，如何來鑒別我也不在多說了，進(jìn)貨時(shí)要注意的是測(cè)定天麻素的含量，因?yàn)榈侥壳盀橹?，恒量天麻質(zhì)量的好壞還主要是以天麻素的高低來判定，致于說天麻藥材中天麻素的含量與哪些因至少有關(guān)，哪一類型的天麻藥材中的天麻素的含量高，哪一類型的天麻藥材中的天麻素含量低，我想大家比我有經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)貨時(shí)加以注意即可。17）地龍：該品種就是我們?nèi)粘Ｒ姷降尿球?，分布也是比較廣的，只是藥用的蚯蚓我是家養(yǎng)的，所以，個(gè)體比野生的要大一點(diǎn)。由于該品種為動(dòng)物藥，容易生霉，所以，在收貨時(shí)盡量進(jìn)無霉變干燥的商品。

18）石菖蒲：該品種藥典收載的正品來源為天南星科植物石菖蒲的干燥根莖，市場(chǎng)上常見的混淆品是水菖蒲，也就是××端午節(jié)自由市場(chǎng)上賣的菖蒲，兩者的區(qū)別點(diǎn)在于：水菖蒲粗大，節(jié)間長(zhǎng)，質(zhì)地松泡。石菖蒲細(xì)小，節(jié)間短、質(zhì)地堅(jiān)硬。19）遠(yuǎn)志：該品種為遠(yuǎn)志科植物遠(yuǎn)志的干燥根，市場(chǎng)上常有多種同屬植物的根或全草作遠(yuǎn)志用，進(jìn)貨時(shí)要注意：一是全草的絕對(duì)不能作遠(yuǎn)志用；二是是否是正品遠(yuǎn)志必須用薄層進(jìn)行鑒別；三是必須測(cè)定遠(yuǎn)志酸的含量是否符合規(guī)定。20）熟地：該品種的原藥材稱地黃，習(xí)稱生地，熟地是生地的炮制品。由于地黃的鑒別特征比較明顯，所以市場(chǎng)上少有偽品，熟地由于炮制過后整體呈黑褐色，而且軟化變形，所以要從性狀上來鑒別較為困難，藥典上有一薄層，檢識(shí)其中的5-羥甲基糠醛。

21）肉蓯蓉習(xí)稱淡大蕓：該品種正品為列當(dāng)科植物肉蓯蓉和管花肉蓯蓉的肉質(zhì)莖，目前市場(chǎng)上還未發(fā)現(xiàn)有偽品，只是藥材質(zhì)量參差不齊，鑒別的主要方法是薄層色譜法，作為原料藥進(jìn)貨主要不是控制它的內(nèi)在質(zhì)量，測(cè)定其中的松果菊苷和毛蕊花糖苷的含量。

22）肉桂：該品種正品為樟科植物肉桂的干燥樹皮，在××和四川這一帶還有一種習(xí)用品叫官桂，質(zhì)量較肉桂差，皮肉桂厚，粗糙，香味沒有肉桂濃。作為原料藥進(jìn)貨應(yīng)選擇皮薄、甜味、香味濃者為佳。

23）木香：該品種的植物來源為菊科植物木香的干燥根，主產(chǎn)于云南，所以也稱云木香。其中鎮(zhèn)雄的花山一帶人工種植的云木香產(chǎn)量大、質(zhì)量較好，但前幾年由于市場(chǎng)用量小，價(jià)格低，所以，人工種出來的云木香賺不了錢，停止了人工種 植，很多，由于種植后沒有管，所以，從人工種植移為了野生。聽說最近幾年由于價(jià)格上漲，又開始種植了，所以進(jìn)貨時(shí)最好到產(chǎn)地收購。

24）白芍：該品種的正品為毛茛科植物芍藥的干燥根，與赤芍屬同一來源，只是采收后的加工方法不一而已，市場(chǎng)上也少見偽品，進(jìn)貨時(shí)主要要考察芍藥苷的含量。

25）蓽茇：該品種為胡椒科植物蓽茇干燥成熟的果穗，正品蓽茇藥材呈圓柱形，稍彎曲，象蠶一樣，表面黑色，有鱗狀的小漿果，有類似胡椒樣特異香氣。該品種到止前為止也還未發(fā)現(xiàn)偽品，進(jìn)貨時(shí)主要要考察其中胡椒堿的含量。26）小茴：該品種就是我們平時(shí)吃的茴香菜的果實(shí)，這個(gè)品種一般不會(huì)有什么問題。

27）豆寇：一般常說的豆寇均指草豆寇，該品種的來源是姜科植物草豆寇的干燥成熟種子，該品種如果不去殼，性狀上是很容易鑒別的，去殼只留下種子后與砂仁、艷山姜等種子有混淆，準(zhǔn)確的區(qū)別主要是靠薄層色譜法，作為原料藥，進(jìn)貨時(shí)除了要準(zhǔn)確的鑒定外，還要考察其中的揮發(fā)油含量。28）高良姜：該品種為姜科植物高良姜的干燥根莖，目前市場(chǎng)上很少見偽品，進(jìn)貨時(shí)主要考察桉油精的含量。29）甘草：該品種是一個(gè)常用藥，植物來源有三種：甘草、脹果甘草和光果甘草，80%以上的臨床處方中均要用到，用以調(diào)各諸藥，特殊的甜味是甘草藥材的主要鑒別特征，作為 原料藥進(jìn)貨主要要考察其中的甘草酸和甘草苷的含量。

要講的內(nèi)容到此為止，講得不對(duì)或錯(cuò)誤的地方歡迎批評(píng)指正，謝謝大家！

第二篇：藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室檢查指南

梅森GMP研究站

004km.cn

藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室檢查指南

1.介紹

藥物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室在藥物生產(chǎn)和控制起著非常重要的作用。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室以及藥物的測(cè)試是CGMP法規(guī)（21CFR211）的重要組成部分。對(duì)散裝原料藥也是如此。

本指南對(duì)其他的檢查資料包括其他國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)的檢查指南文件是一個(gè)補(bǔ)充。比如，達(dá)標(biāo)程序7346.832要求預(yù)先批準(zhǔn)NDA/ANDA的檢查，他包括生產(chǎn)指定NDA/ANDA產(chǎn)品的指令，審計(jì)檢查衡量對(duì)申請(qǐng)文件和CGMP的要求的依從。這包括藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室用于在線和最終產(chǎn)品的測(cè)試。

2．目的

在檢查前就應(yīng)該制定明確的目的。實(shí)驗(yàn)室檢查可能絕限于指定的內(nèi)容或者可能包含對(duì)實(shí)驗(yàn)室是否符合GMP要求進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。作為法律規(guī)定的檢查義務(wù)，至少每?jī)赡陮?duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行一次全面評(píng)估。

檢查通常包括以下內(nèi)容：

--生產(chǎn)新產(chǎn)品的詳細(xì)的檢查方法；--對(duì)實(shí)驗(yàn)室GMP依從性的全面評(píng)估；--實(shí)驗(yàn)室操作的詳細(xì)內(nèi)容

3．準(zhǔn)備檢查

FDA的檢查指南采用小組檢查方法，并且包括實(shí)驗(yàn)室檢查。我們努力完成均勻、連貫的實(shí)驗(yàn)室檢查，在這種情況下，我們希望用我們的具有專門知識(shí)的經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)室分析家對(duì)實(shí)驗(yàn)室這種復(fù)雜、高技術(shù)和專用的測(cè)試儀器、規(guī)程和數(shù)據(jù)處理進(jìn)行檢查。

地區(qū)管理者最終決定委派檢查人員。然而，當(dāng)需要完成一個(gè)有意義的附加檢查時(shí)，我們希望調(diào)查人員、分析人員以及其他的檢查組人員建議管理。

參與預(yù)批準(zhǔn)檢查的檢查組成員必須解讀并熟悉7346.832預(yù)先批準(zhǔn)/調(diào)查達(dá)標(biāo)程序。相關(guān)的NDA和ANDA部分內(nèi)容在檢查前就應(yīng)該審核，但是如果不能從其他地方得到申請(qǐng)，那么就必須采用企業(yè)的申請(qǐng)復(fù)印件審核。

梅森GMP研究站

004km.cn

如果可能，檢查組成員應(yīng)該預(yù)先對(duì)檢查方法進(jìn)行討論，確定檢查人員的角色，并確立完成檢查的目標(biāo)。在檢查前也應(yīng)該預(yù)先建立所有的檢查過程報(bào)告的責(zé)任人。包括準(zhǔn)備FDDE483警告信。

CDER可能會(huì)簽發(fā)一個(gè)缺陷信，列出問題，并要求資助人在申請(qǐng)NDA/ANDA以及補(bǔ)充材料之前必須糾正。檢查組希望能在地區(qū)辦公室審核這樣的包含缺陷信的文件，而且他們希望工廠允許使用這封信。檢查組通過對(duì)答復(fù)信的評(píng)價(jià)確信數(shù)據(jù)是精確的、可信的。檢查完后，即使沒有對(duì)缺陷信進(jìn)行答復(fù)或認(rèn)為答復(fù)信不充足。

4．檢查方法 A．概要

除了采用藥物CGMP的普通方法之外，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢查還要求在操作過程中進(jìn)行觀察，并隨原始的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，檢查是否符合CGMP要求以及在申請(qǐng)或DMF中明確提出承諾。當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的檢查過程中，會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)操作的所有方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

實(shí)驗(yàn)記錄和日記代表了重要的信息來源，通過它可以對(duì)工作人員的技術(shù)能力以及全部的質(zhì)量控制程序進(jìn)行全面的審核。SOPs應(yīng)當(dāng)是完整的，實(shí)驗(yàn)室的操作應(yīng)當(dāng)符合書寫的規(guī)程。要求標(biāo)準(zhǔn)和分析規(guī)程簡(jiǎn)潔明了，而且應(yīng)與申請(qǐng)承諾相符。

通過對(duì)實(shí)驗(yàn)得到的初步數(shù)據(jù)、試驗(yàn)規(guī)程和方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)備（包括維護(hù)和校驗(yàn)）和驗(yàn)證方法數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定實(shí)驗(yàn)室的操作質(zhì)量和能力符合CGMP法規(guī)。

通過檢查色譜和光譜尋求雜質(zhì)、技術(shù)差或缺乏校驗(yàn)儀器的證據(jù)。

大部分工廠采用系統(tǒng)提供實(shí)驗(yàn)失敗原因的調(diào)查。常規(guī)記錄采用幾種記錄方法。要求瀏覽對(duì)不合格產(chǎn)品的分析結(jié)果以及審核產(chǎn)品的復(fù)檢、拒收和重新加工記錄。當(dāng)產(chǎn)品不合格時(shí)，對(duì)該批產(chǎn)品的放行決定并以及何人決定放行進(jìn)行評(píng)價(jià)。

B．預(yù)批準(zhǔn)

與生產(chǎn)處方、原料藥、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品分析以及其他有關(guān)的文件，在總部進(jìn)行工藝審核時(shí)進(jìn)行檢查。然而，這些審核和評(píng)價(jià)取決于生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)的精確度與可靠性。

預(yù)批準(zhǔn)檢查用于確定提交的申請(qǐng)中的數(shù)據(jù)是否精確和可靠，以及是否按照申請(qǐng)所列的程序進(jìn)行操作。此外，他們意圖確定工廠（包括質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室）是否符合GMP法規(guī)。

藥物申請(qǐng)的分析部分通常包括測(cè)試結(jié)果和獲得的方法。主辦人不必要填寫所有的數(shù)據(jù)，因?yàn)橛行﹥?nèi)容是多余的，如果這樣做會(huì)導(dǎo)致申請(qǐng)的內(nèi)容過于龐大。主辦人 有意或無意地選擇和報(bào)告那些數(shù)據(jù)，以顯示藥物是安全有效的，應(yīng)該被批準(zhǔn)。檢查組應(yīng)確定提供的不合格產(chǎn)品報(bào)告數(shù)據(jù)是否有效或科學(xué)的理由。

梅森GMP研究站

004km.cn

總部和現(xiàn)場(chǎng)同樣對(duì)車間和現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行全面審核。當(dāng)涉及到標(biāo)準(zhǔn)以及與標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的問題時(shí)候，由經(jīng)驗(yàn)豐富的調(diào)查人員和分析人員同化學(xué)家（）聯(lián)系審核。

檢查過程中將分析的結(jié)果與其他批的分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，對(duì)申請(qǐng)列出的檢驗(yàn)規(guī)程以及設(shè)備進(jìn)行檢查，驗(yàn)證是否與實(shí)際使用的相同，以及對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，并記錄實(shí)際與申請(qǐng)使用的不同使用規(guī)程和設(shè)備。分析員希望對(duì)產(chǎn)品（生物產(chǎn)品和臨床產(chǎn)品）測(cè)試得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)并與申請(qǐng)中填寫的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。

5．不合格的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（OOS）

對(duì)公司不合格測(cè)試結(jié)果進(jìn)行調(diào)查的系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。調(diào)查代表了一個(gè)關(guān)鍵的問題，即決定產(chǎn)品是否放行或拒絕以及復(fù)檢和重新取樣的依據(jù)。

在最近的法庭判決中，法官引用了一個(gè)OOS實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而沒有使用“不合格產(chǎn)品” 條款，這在FDA的調(diào)查員和檢驗(yàn)員經(jīng)常使用。他們裁定OOS結(jié)果和由于調(diào)查失敗和超限值引起的實(shí)驗(yàn)誤差是一樣的。法庭提供了使用超限值的外在局限性，而且他們隨后對(duì)文件的部分內(nèi)容進(jìn)行討論，或者可以采用復(fù)檢解決問題。法庭依據(jù)采用隨后的部分內(nèi)容文件的復(fù)檢進(jìn)行裁決，這不是一個(gè)不合格產(chǎn)品。OOS結(jié)果分成3個(gè)類型：

--實(shí)驗(yàn)誤差

--與工藝無關(guān)的操作誤差

--與工藝相關(guān)的或生產(chǎn)相關(guān)的誤差 A．實(shí)驗(yàn)誤差

實(shí)驗(yàn)誤差發(fā)生在檢驗(yàn)員未按照分析方法、使用不正確的標(biāo)準(zhǔn)和（或）數(shù)據(jù)計(jì)算錯(cuò)誤時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤。實(shí)驗(yàn)誤差通過對(duì)引起OOS的失敗調(diào)查進(jìn)行確定。一旦對(duì)OOS結(jié)果的情況被確定下來，就可以把它歸入上述3個(gè)類別。在調(diào)查中對(duì)目標(biāo)的詢問會(huì)有所變化。

B．試驗(yàn)調(diào)查

分析誤差或錯(cuò)誤的準(zhǔn)確原因很難明確決定，而且期望將分析員的誤差總是能被確定或記錄是不現(xiàn)實(shí)的。然而，試驗(yàn)調(diào)查不只包括復(fù)檢，確信有能力確定影響復(fù)檢規(guī)程的原因，最初的OOS的結(jié)果不需要進(jìn)行調(diào)查詢問。

公司的檢驗(yàn)員應(yīng)依從書寫的規(guī)程，分析完成后對(duì)每步進(jìn)行檢查。我們希望實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)被直接寫入記錄，應(yīng)避免使用便條紙以及散頁記錄紙。這些常規(guī)測(cè)量應(yīng)提高準(zhǔn)確度與數(shù)據(jù)的完整性。

梅森GMP研究站

004km.cn

對(duì)不合格產(chǎn)品調(diào)查的實(shí)驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行審核和評(píng)價(jià)，按照明確的規(guī)程對(duì)單個(gè)或多個(gè)OOS結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，對(duì)單個(gè)的OOS結(jié)果進(jìn)行調(diào)查應(yīng)遵循以下步驟，而且在調(diào)查前必須對(duì)樣品進(jìn)行復(fù)檢：

※.本批檢驗(yàn)員應(yīng)向檢查員報(bào)告OOS結(jié)果；

※.檢驗(yàn)員和檢查員按照下面的內(nèi)容進(jìn)行正式的試驗(yàn)調(diào)查： 1．討論測(cè)試步驟； 2．討論計(jì)算； 3．檢查儀器；

4．對(duì)包含OOS結(jié)果的記錄進(jìn)行審核。

如果調(diào)查結(jié)果是一些不確定的原因，那么表明初始的OOS調(diào)查是無效的，是一個(gè)超限測(cè)試，不能就此進(jìn)行決定。然而，在進(jìn)行此類測(cè)試時(shí)必須進(jìn)行明確的限制。

1．企業(yè)不能據(jù)此進(jìn)行拒收； 2．只在明確的情況下使用USP標(biāo)準(zhǔn)；

3．超限值不能用于化學(xué)測(cè)試結(jié)果，最初的OOS測(cè)試后，進(jìn)行的復(fù)檢合格。對(duì)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)得出產(chǎn)生OOS測(cè)試誤差的原因，在這種情況下，法庭裁定使用超限值是不合適的。

4．采用超限值測(cè)試對(duì)諸如含量均勻度以及溶解性進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)是永遠(yuǎn)不合適的，確定企業(yè)是否使用了超限值以及是否對(duì)SOP進(jìn)行評(píng)價(jià)。

確定對(duì)多個(gè)OOS結(jié)果進(jìn)行全范圍的訊查。這些詢查對(duì)象包括對(duì)質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的人員，此外通過對(duì)實(shí)驗(yàn)操作人員詢查確定準(zhǔn)確的步驟或非工藝相關(guān)的誤差。

當(dāng)試驗(yàn)調(diào)查無法確定時(shí)（誤差原因未確定），企業(yè)： 1．不能通過2次復(fù)檢與OOS結(jié)果進(jìn)行平均后據(jù)此放行。2．化學(xué)測(cè)試中不能使用超限值

3．不能通過重新取樣設(shè)想誤差是由取樣和準(zhǔn)備引起的。

4．復(fù)檢時(shí)采用相同的樣品檢驗(yàn)，復(fù)檢被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)?，不能采用不同的?fù)檢記錄表格（參見其他標(biāo)準(zhǔn)）。

C．正式調(diào)查

正式調(diào)查超出實(shí)驗(yàn)室范圍時(shí)，必須采用大綱對(duì)正確行動(dòng)的注意事項(xiàng)進(jìn)行詳細(xì)說明。企業(yè)必須：

1．陳述調(diào)查的原因；

2．提出有可能引起問題的工藝順序的總的說明；

3．為了挽救產(chǎn)品和防止發(fā)生相似的錯(cuò)誤，必要的正確的行動(dòng)綱領(lǐng)； 4．列出可能影響的其他批或產(chǎn)品，調(diào)查的結(jié)果，以及任何正確的行動(dòng)，特別是：

※檢查由臨時(shí)工或機(jī)器生產(chǎn)的其他批次的產(chǎn)品；

梅森GMP研究站

004km.cn

※檢查采用不確定的工藝或操作生產(chǎn)的其他批次的產(chǎn)品；

5．附加測(cè)試后質(zhì)量控制人員對(duì)返工原料進(jìn)行調(diào)查和批準(zhǔn)，并保留所有產(chǎn)品以及質(zhì)量控制人員的注釋和簽名。

D：調(diào)查文件

分析人員的錯(cuò)誤，如未發(fā)覺計(jì)算錯(cuò)誤，應(yīng)通過證據(jù)予以說明。調(diào)查和結(jié)論必須通過記錄保存，并列舉調(diào)查的每一個(gè)步驟。評(píng)價(jià)、結(jié)論以及整改行動(dòng)應(yīng)當(dāng)保留在調(diào)查中或者不合格報(bào)告中，而且歸入中心檔案。

E．調(diào)查的期限

所有的不合格調(diào)查必須在問題發(fā)生的20個(gè)商業(yè)工作日內(nèi)進(jìn)行，調(diào)查結(jié)果記錄或?qū)懭耄ú缓细瘢┱{(diào)查報(bào)告。

6．不合格產(chǎn)品

當(dāng)實(shí)驗(yàn)誤差被歸檔后，OOS試驗(yàn)結(jié)果可以解決（使無效）。然而，由操作人員失誤、試驗(yàn)設(shè)備故障或生產(chǎn)工藝引起的工藝或非工藝的誤差基本上是不充足的，如不適當(dāng)?shù)幕旌蠒r(shí)間以及不合格產(chǎn)品。

按照上述第5部分的指南對(duì)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行檢查，并對(duì)放行、復(fù)檢和重新加工產(chǎn)品的決定進(jìn)行評(píng)價(jià)。

7.RETESTING 7．復(fù)檢

對(duì)企業(yè)的復(fù)檢SOP進(jìn)行評(píng)價(jià)，以檢查是否符合科學(xué)的理由和適當(dāng)?shù)牟襟E。在最近的一次法庭上有一個(gè)非常重要的裁決，決定在復(fù)檢程序中設(shè)置第四步驟。地區(qū)法院的裁決提供了一個(gè)很好的指南，用于評(píng)價(jià)藥物實(shí)驗(yàn)室的一些方面，但是不能被當(dāng)作是法律、法規(guī)或法律先例。法院裁定企業(yè)應(yīng)當(dāng)預(yù)先確定測(cè)試方法，而且應(yīng)當(dāng)考慮哪些測(cè)試結(jié)果和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)被評(píng)價(jià)。如果結(jié)果不滿意，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)被拒絕。

此外，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品全部記錄內(nèi)容的所有復(fù)檢結(jié)果，包括產(chǎn)品的歷史，法庭命令對(duì)最初含量均勻度不合格的產(chǎn)品和不能解釋測(cè)試結(jié)果無效的產(chǎn)品以及產(chǎn)品、測(cè)試方法和在線測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)有含量均勻度不合格歷史的產(chǎn)品進(jìn)行召回。不能輕視含量均勻度合格而含量測(cè)試結(jié)果不合格。

企業(yè)判定不能解釋的OOS結(jié)果是無效的或產(chǎn)品是不可接受的是一種科學(xué)的判斷，在作出此種判斷之前，需要經(jīng)過多次復(fù)檢。復(fù)檢的目的是分離OOS結(jié)果，但是復(fù)檢不能無限進(jìn)行下去。

在工藝相關(guān)和非工藝相關(guān)誤差的情況下，復(fù)檢并不可信。因?yàn)樽畛醯臏y(cè)試是真實(shí)的，在這樣的環(huán)境中單獨(dú)進(jìn)行附加測(cè)試不能表示產(chǎn)品的質(zhì)量。法庭承認(rèn)可能在發(fā)

梅森GMP研究站

004km.cn

現(xiàn)工藝或非工藝誤差前就已經(jīng)進(jìn)行過復(fù)檢。一旦確定存在工藝或非工藝的誤差，為了使產(chǎn)品合格進(jìn)行的附加復(fù)檢就不可信，比如，均勻度測(cè)試用于測(cè)試在混合或壓片過程中的可變性，在這樣一個(gè)情況下，合格和不合格的結(jié)果

再不合格調(diào)查正在進(jìn)行中以及不合格調(diào)查結(jié)果確定可以進(jìn)行復(fù)檢，那么出現(xiàn)OOS結(jié)果后進(jìn)行復(fù)檢是適當(dāng)?shù)摹５形募涗洐z驗(yàn)員的差錯(cuò)或者審核檢驗(yàn)員的工作是非確定性的，那么進(jìn)行復(fù)檢是可以的。但是如果知道或無可置疑是由于工藝或非工藝引起的差錯(cuò)，是不可以進(jìn)行復(fù)檢的。

法庭對(duì)復(fù)檢裁決如下：

※應(yīng)采用相同樣品復(fù)檢，而不能采用不同樣品；

※第一次剩余的一部分作為的相同樣品的二次取樣部分，可從中取出進(jìn)行復(fù)檢；

可以預(yù)先采用大批量的一部分作為一個(gè)大樣品手機(jī)后用于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。

8．重新取樣

8．企業(yè)不能依賴重新取樣。重新取樣并檢驗(yàn)成功后，不能使最初的OOS結(jié)果無效,法院裁定企業(yè)必須將這批產(chǎn)品召回。不合格調(diào)查證實(shí)最初的樣品不具有代表性或者不正確的制備，對(duì)測(cè)試不合格的產(chǎn)品復(fù)檢后可以放行。

對(duì)重新取樣是否符合指南要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。

9．分析結(jié)果平均值

產(chǎn)品的結(jié)果全部化驗(yàn)出來后，如果認(rèn)為有理由以及有效可以采用平均的方法計(jì)算，但是通常應(yīng)避免采用這種方法。法庭裁定企業(yè)應(yīng)該對(duì)測(cè)定含量均勻度采用測(cè)試結(jié)果平均值的產(chǎn)品找回。因?yàn)槠骄惦[含單個(gè)測(cè)試結(jié)果的可變性。如果測(cè)試結(jié)果是采用一個(gè)OOS值和單個(gè)的合格值平均后符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，這種現(xiàn)象很讓人頭痛。這里，沒有對(duì)單個(gè)的OOS值進(jìn)行檢查和解釋就進(jìn)行平均計(jì)算很容易使人誤解而且不可以接受。

不能對(duì)含量均勻度和溶出度的測(cè)定值進(jìn)行平均而得到合格值。

USP推薦在微生物比濁度測(cè)試和培養(yǎng)皿測(cè)試中采用平均值法。在這種情況下，對(duì)OOS值可以采用平均法計(jì)算，但是，如果OOS值是一個(gè)異常的超限值（微生物測(cè)試）這種情況不可以采用平均值法。

10．樣品的混合和測(cè)試

在混合測(cè)試中實(shí)驗(yàn)室起著重大的作用，可以增加發(fā)現(xiàn)劣質(zhì)批的可能性。這時(shí)不能放棄混合均勻度測(cè)試，這有利于最終產(chǎn)品的測(cè)試，因?yàn)樽罱K產(chǎn)品測(cè)試比較局限。

梅森GMP研究站

004km.cn

一個(gè)法院裁定取樣量的大小影響最終的混合測(cè)試結(jié)果，取樣量的大小類似于使用量的大小。其它任何操作可能對(duì)混合質(zhì)量有污損，并使測(cè)試結(jié)果失敗。

如果取樣量的大小大于最初取樣量，測(cè)試、復(fù)檢、留樣剩余的部分應(yīng)該小心地除去。很顯然，最初的大量的樣品在剩余樣品排除試驗(yàn)之前不能進(jìn)行混合或者處理，因?yàn)檫@可能使非同質(zhì)化。

來自不同區(qū)域的多個(gè)混合均勻的樣品不能進(jìn)行混合。然而當(dāng)測(cè)試方法未變時(shí)，允許進(jìn)行混合。

如果企業(yè)在現(xiàn)場(chǎng)取樣而不是在混合機(jī)內(nèi)取樣，應(yīng)通過驗(yàn)證確認(rèn)取樣技術(shù)是具有代表性的，這就意味著在現(xiàn)場(chǎng)取的樣品可能是有問題的。例如混合過程中有含量少的或熱的部分。

11．微生物：

對(duì)合適的劑型的微生物數(shù)據(jù)最好由微生物專家（檢驗(yàn)員）進(jìn)行審核。審核數(shù)據(jù)包括防腐劑效果測(cè)試、生物負(fù)載量數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品的指定微生物測(cè)試和方法。

在過濾和滅菌前，從內(nèi)毒素和滅菌法兩方面來對(duì)生物負(fù)載量進(jìn)行審核。原料藥實(shí)驗(yàn)室對(duì)驗(yàn)證方法或滅菌、內(nèi)毒素的測(cè)試、環(huán)境監(jiān)測(cè)、過濾器和過濾方法驗(yàn)證的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。而且對(duì)測(cè)試方法以及建立生物負(fù)載量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

提到微生物檢查指南附加資料涉及到檢查微生物實(shí)驗(yàn)室。

12．按照CP 7346.832, 第III章, 5 ～ 6頁取樣指南，在預(yù)先批準(zhǔn)的檢查中進(jìn)行樣品收集。

13．實(shí)驗(yàn)記錄和文件

對(duì)檢驗(yàn)人員的檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審核，并與工作表和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室的記錄進(jìn)行對(duì)比。準(zhǔn)備對(duì)所有的實(shí)驗(yàn)記錄和工作表進(jìn)行檢查是否準(zhǔn)確真實(shí)，并查證保留的原始數(shù)據(jù)是否支持結(jié)論。

通過審核實(shí)驗(yàn)室的日記，檢查分析的順序并與生產(chǎn)日期的順序作對(duì)比。測(cè)試日期應(yīng)與樣品在實(shí)驗(yàn)室的時(shí)間一致。如果采用的是計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫，應(yīng)確定有改變?nèi)掌诘姆桨浮６覒?yīng)審查改變?nèi)掌诘暮圹E。

我們希望原始數(shù)據(jù)裝訂成冊(cè)后保存（不是松散的或單片紙），檢驗(yàn)記錄和記錄本必須預(yù)先編碼。大多數(shù)企業(yè)可以復(fù)印記錄或“原始數(shù)據(jù)”，采用非編碼的松散的記錄紙。有的企業(yè)采用磁盤或磁帶記錄和儲(chǔ)存原始數(shù)據(jù)，如果能提供詳細(xì)的說明（可以鑒別原始數(shù)據(jù)）和驗(yàn)證，這樣的系統(tǒng)也可接受。

仔細(xì)地對(duì)實(shí)驗(yàn)日記、工作表以及其他包含原始數(shù)據(jù)（如稱量、稀釋、儀器的狀態(tài)和計(jì)算）的記錄進(jìn)行檢查和評(píng)價(jià)。注意原始數(shù)據(jù)是否丟失，記錄是否被修改，或是否采用修正液來隱藏錯(cuò)誤。沒有解釋不能對(duì)結(jié)果進(jìn)行改變。交叉引用的數(shù)據(jù)可以

梅森GMP研究站

004km.cn

正確地鑒別。產(chǎn)品不能任意的采用“檢驗(yàn)使合格”，或OOS試驗(yàn)結(jié)果沒有科學(xué)的有效的調(diào)差結(jié)果被當(dāng)作實(shí)驗(yàn)誤差。

應(yīng)保持試驗(yàn)的原始記錄，不應(yīng)該將記錄結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)抄，也不應(yīng)該將實(shí)驗(yàn)記錄摘抄。比如，未對(duì)使用的全部記錄進(jìn)行調(diào)查，隨后選擇抄寫一些好的數(shù)據(jù)。在臺(tái)歷上也未發(fā)現(xiàn)有吸收值和計(jì)算。

進(jìn)樣后的截圖丟失，將輸入到系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)直接刪除，為了掩蓋程序的特點(diǎn)改寫計(jì)算機(jī)程序，這些都應(yīng)仔細(xì)地檢查。這些行動(dòng)對(duì)全部的質(zhì)量數(shù)據(jù)都會(huì)引起問題。

如果進(jìn)樣圖從原始數(shù)據(jù)中丟失，企業(yè)應(yīng)書寫解釋說明。多次進(jìn)樣記錄應(yīng)當(dāng)由在連續(xù)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)記錄。期望看到對(duì)刪除的文件書寫理由。

企業(yè)有足夠的規(guī)程保證有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)被收集用于確定成分的可接受性。產(chǎn)品不符合標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)沒有對(duì)結(jié)果有合理的解釋，企業(yè)決定對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行放行，這時(shí)發(fā)現(xiàn)交叉引用的實(shí)驗(yàn)日記和文件已經(jīng)被丟棄了。對(duì)忽視測(cè)試結(jié)果不合格而放行進(jìn)行評(píng)價(jià)。

14．實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)溶液

確定應(yīng)用了合適的標(biāo)準(zhǔn)（也就是在有效期內(nèi)，正確儲(chǔ)存），檢查重新使用的儲(chǔ)備液是否確保穩(wěn)定性。儲(chǔ)備液常儲(chǔ)存在實(shí)驗(yàn)室的冰箱中，檢查實(shí)驗(yàn)室儲(chǔ)備液，并適當(dāng)鑒別檢查。審核標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備記錄，確保完整準(zhǔn)確記錄。企業(yè)不可能精確的始終如一的稱量出相同的結(jié)果。因此數(shù)據(jù)顯示標(biāo)定的結(jié)果一樣就值得懷疑并應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。

15．驗(yàn)證方法

對(duì)分析方法的驗(yàn)證資料應(yīng)仔細(xì)地從完整性、精確度以及可靠性方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。特別是如果已經(jīng)有藥典方法，而企業(yè)選擇采用改變了的方法代替藥典方法，他們必須對(duì)這兩種方法進(jìn)行對(duì)比，確信企業(yè)內(nèi)部使用的方法等同或優(yōu)于官方提供的方法。企業(yè)應(yīng)確保采用的藥典方法在真實(shí)的條件下使用。

檢驗(yàn)方法可以采用幾種方法進(jìn)行驗(yàn)證。出現(xiàn)在USP中的方法是已經(jīng)過驗(yàn)證，如果作為批準(zhǔn)的ANDA的一部分也是已經(jīng)驗(yàn)證過的。企業(yè)也可以對(duì)它們采用的方法進(jìn)行驗(yàn)證研究。單獨(dú)的系統(tǒng)實(shí)用性試驗(yàn)是不足以構(gòu)成方法驗(yàn)證。

在審核方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)時(shí)，重復(fù)測(cè)定的數(shù)據(jù)應(yīng)是穩(wěn)定的，而且測(cè)試溶液濃度的變化應(yīng)是線性的。很多產(chǎn)品的含量和雜質(zhì)測(cè)試采用HPLC，在系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)中，期望測(cè)試的精度等于或低于現(xiàn)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。在USP USP XXII, <1225>,在藥典驗(yàn)證方法的標(biāo)題下，列出了分析的參數(shù)，可以作為指導(dǎo)用于在方法驗(yàn)證中確定分析參數(shù)（比如準(zhǔn)確度、精確度、線性、耐用性等）。

16．設(shè)備

應(yīng)當(dāng)檢查實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的用法、維護(hù)、校驗(yàn)日記、維修記錄和維護(hù)操作規(guī)程。在檢驗(yàn)方法中指定的設(shè)備是否存在應(yīng)進(jìn)行確定，并應(yīng)在指定的條件下使用。在檢驗(yàn)產(chǎn)品適應(yīng)確證設(shè)備正在使用而且工作良好。確認(rèn)設(shè)備是否被正確使用。

梅森GMP研究站

004km.cn

此外，應(yīng)確認(rèn)申請(qǐng)中所列的用于檢驗(yàn)臨床產(chǎn)品和生物產(chǎn)品的設(shè)備工作狀態(tài)一樣良好，人們可能會(huì)猜想來自設(shè)備一部分的數(shù)據(jù)是有缺陷的，因此，不停使用這樣的設(shè)備并放行產(chǎn)品表示嚴(yán)重的違反了CGMP。

17．原材料的檢測(cè)

一些檢查包含了原料藥企業(yè)的范圍。最終劑型的安全性和有效性主要取決于活性原料的質(zhì)量和純度。檢查原始數(shù)據(jù)可以反映原料藥的分析結(jié)果，包括純度測(cè)試、圖表等等。

檢查BPC中的用于臨床和生物制品的雜質(zhì)分布圖，確定是否與產(chǎn)品全檢的一樣。確定企業(yè)有無程序?qū)PC的檢驗(yàn)報(bào)告書進(jìn)行審計(jì)，如果是這樣，檢查測(cè)試的結(jié)果。并報(bào)告它們之間在雜質(zhì)分布圖以及其他測(cè)試項(xiàng)目結(jié)果的不同。

一些舊的藥典方法可能已經(jīng)不適于檢查用控制生產(chǎn)工藝的雜質(zhì)，必須針對(duì)這種產(chǎn)品開發(fā)新的檢驗(yàn)方法，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證確保在控制中可以滿足檢驗(yàn)?zāi)康?，并?duì)BPC生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝和潛在的雜質(zhì)完全了解，沒有合適的方法不能對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，而且方法必須經(jīng)過驗(yàn)證。

對(duì)粒子大小、產(chǎn)品的粘附力測(cè)試和注射器的擠壓測(cè)試等物理測(cè)試是基本的測(cè)試，可以確保生產(chǎn)操作以及系統(tǒng)控制穩(wěn)定，可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性。有效測(cè)試歸入申請(qǐng)材料中，其他一些測(cè)試用于生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)建立方案。這些測(cè)試方法的驗(yàn)證與化學(xué)測(cè)試是一樣重要的。

測(cè)試物理性質(zhì)時(shí)，往往需要單獨(dú)的設(shè)備以及方案。這些測(cè)試在其它實(shí)驗(yàn)室可能不會(huì)重現(xiàn)，因此基本要求在現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)。

18．在線控制和標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)在生產(chǎn)區(qū)域和實(shí)驗(yàn)室中的在線測(cè)試結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，檢查是否符合建立的取樣和測(cè)試方案、分析方法以及標(biāo)準(zhǔn)，比如，對(duì)重量差異、硬度、脆碎度的測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。在壓片和封囊的過程中，每隔15分鐘或30分鐘要進(jìn)行這些測(cè)試。所有的測(cè)試必須符合CGMP要求。

藥物申請(qǐng)中可能包括一些在線控制計(jì)劃，包括方法和標(biāo)準(zhǔn)。通過檢查確認(rèn)就如計(jì)劃中描述的那樣，已經(jīng)進(jìn)行了在線控制測(cè)試，也應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試時(shí)間太長(zhǎng)進(jìn)行審核。

在線測(cè)試方法與放行產(chǎn)品的測(cè)試方法可能不同。通常方法可能相同也可能不同，在線測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)可能更嚴(yán)。如果成品的放行標(biāo)準(zhǔn)是含量范圍為90.0～110.0%，那么混合操作的在線標(biāo)準(zhǔn)可能限制在95.0～105.0%。有時(shí)在線控制測(cè)試方法可能與成品測(cè)試方法不同，比如，有的企業(yè)在線控制采用崩解時(shí)限測(cè)試方法，成品采用溶出度測(cè)試方法。

梅森GMP研究站

004km.cn

我們希望采用相同的處方和工藝（包括開發(fā)階段和樣品批）生產(chǎn)的產(chǎn)品，批與批之間在線測(cè)試結(jié)果保持穩(wěn)定。如果不是這樣，我們希望能對(duì)其中的變化提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。

19．穩(wěn)定性試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)專屬方法用于樣品批的測(cè)試。如果沒有穩(wěn)定性試驗(yàn)的專屬測(cè)試方法，需要附加測(cè)試步驟如TLC用于對(duì)通用的測(cè)試方法進(jìn)行補(bǔ)充。如果證據(jù)表明目前需要采用專屬性的方法，甚至藥典方法。

企業(yè)被要求進(jìn)行加速試驗(yàn)強(qiáng)制產(chǎn)品降解，用以證明測(cè)試方法的專屬性。在有些情況下，ANDA的資助人需要通過查文獻(xiàn)以及尋找背景數(shù)據(jù)得到指定的詳細(xì)的方法。這些資料可能從原料藥供應(yīng)商得到。相對(duì)的，驗(yàn)證應(yīng)該直接了當(dāng)?shù)?，采用USP <1225>有關(guān)藥典方法的驗(yàn)證內(nèi)容列出來的典型的參數(shù)。

對(duì)企業(yè)的穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)，而且，對(duì)原始實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和在各種條件下的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行審核，報(bào)告中的數(shù)據(jù)與在現(xiàn)場(chǎng)記錄上發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)是否匹配。

通過對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行文件化歸檔得到穩(wěn)定性試驗(yàn)的專屬方法和水平雜質(zhì)。

20.實(shí)驗(yàn)室的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)獲得系統(tǒng)

所采用的實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)獲得系統(tǒng)是陳舊的，而且在隨后的CGMP中也有表述。

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.07計(jì)算機(jī)化藥物加工：輸入/輸出檢查。

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.08計(jì)算機(jī)化藥物加工：批產(chǎn)品和控制記錄中的人的身份鑒別。

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.11計(jì)算機(jī)化藥物加工：軟件和硬件的CGMP適應(yīng)性 ▲ 順應(yīng)政策指南7132a.12計(jì)算機(jī)化藥物加工：賣主的職責(zé)；

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.15計(jì)算機(jī)化藥物加工：工藝控制申請(qǐng)程序的源代碼； ▲ 在藥物加工過程中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢查指南。

對(duì)計(jì)算機(jī)化和非計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)來說，能確保所有的數(shù)據(jù)、規(guī)程被收集并能校驗(yàn)準(zhǔn)確度是非常重要的。與規(guī)程同等重要的是對(duì)數(shù)據(jù)、程序進(jìn)行審計(jì)，以及工藝偏差進(jìn)行整改。當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)需要講明幾點(diǎn)問題，包括數(shù)據(jù)的收集、處理以及數(shù)據(jù)的完整性和安全性。

數(shù)據(jù)比較安全時(shí)僅評(píng)價(jià)工藝是否充分，原始數(shù)據(jù)不會(huì)意外丟失，數(shù)據(jù)不會(huì)被篡改。系統(tǒng)應(yīng)確保原始數(shù)據(jù)保存并準(zhǔn)確運(yùn)行。

FDA對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的安全性以及可靠性提供了簡(jiǎn)單的指南： ◎ 應(yīng)進(jìn)行防備，只有授權(quán)的人員才能輸入數(shù)據(jù)。◎ 輸入的數(shù)據(jù)不能被刪除。變更時(shí)按照修改的格式?！?應(yīng)盡可能防止對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篡改

梅森GMP研究站

004km.cn

◎ 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程所描述的規(guī)程確保數(shù)據(jù)有效。

一個(gè)實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)獲得系統(tǒng)的驗(yàn)證的基本方面，要求指定儀器獲得的數(shù)據(jù)與采用電子傳送系統(tǒng)或打印機(jī)輸送系統(tǒng)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。通過長(zhǎng)期的足夠的周期性數(shù)據(jù)的比較確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)產(chǎn)生穩(wěn)定的有有效的數(shù)據(jù)。

21.實(shí)驗(yàn)室管理

所有的實(shí)驗(yàn)室工作和人員的全部管理以及分析結(jié)果的評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)室控制評(píng)價(jià)中是重要因素。管理控制的廣度、人員資格確認(rèn)、檢驗(yàn)員的流動(dòng)性以及實(shí)驗(yàn)室責(zé)任范圍是檢查的重要題目。只有當(dāng)結(jié)果顯示未充分依從CGMP，單個(gè)的和全面的因素才可以構(gòu)成缺陷的理由。

按照檢驗(yàn)的順序和生產(chǎn)日期的順序?qū)徍藢?shí)驗(yàn)室日記。通過對(duì)記錄和日記的檢查可以得到有關(guān)實(shí)驗(yàn)室人員的技術(shù)能力以及質(zhì)量控制步驟的重要信息。

在申請(qǐng)中對(duì)所觀察到的檢驗(yàn)員的操作進(jìn)行描述，沒有什么可以代替真實(shí)的對(duì)工作的觀察以及技術(shù)是否良好。你不應(yīng)該監(jiān)督檢驗(yàn)員，但是可以在一定距離上觀察并對(duì)他們的行動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

有時(shí)企業(yè)職工沒有接受過充足的培訓(xùn)或沒有充足的時(shí)間進(jìn)一步調(diào)查和解釋。而是對(duì)色譜中未知峰沒有進(jìn)行努力鑒別就認(rèn)可。在穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果中顯示的藥物測(cè)試時(shí)間明顯增加，結(jié)果顯示沒有問題，他們對(duì)此可能認(rèn)可。而且，在HPLC系統(tǒng)適用性試驗(yàn)已經(jīng)建立，GMP法規(guī)要求采取積極的培訓(xùn)程序并對(duì)檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)進(jìn)行評(píng)價(jià)并記錄。應(yīng)該對(duì)授權(quán)人刪除文件并越過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行徹底檢查。并對(duì)計(jì)算程序的歷史變更進(jìn)行評(píng)價(jià)。某些變更要求管理者對(duì)已經(jīng)放行的產(chǎn)品數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)檢查。

第三篇：爆破作業(yè)人員培訓(xùn)講義

爆破作業(yè)人員培訓(xùn)講義

一、對(duì)工程爆破操作員的基本要求

（一）一般要求

工程爆破操作員包括爆破員、安全員、爆破器材保管員和押運(yùn)員，這些人員要應(yīng)符合以下要求：

1、年滿18周歲身體健康、無妨礙從事爆破作業(yè)的生理缺陷和疾?。?/p>

2、工作認(rèn)真負(fù)責(zé)，無不良嗜好和劣跡；

3、具有初中以上文化程度。

（二）專業(yè)技能要求

1、爆破員

（1）爆破員應(yīng)了解的專業(yè)基本知識(shí)

①爆破工程地質(zhì)和爆破對(duì)象性質(zhì)的一般知識(shí)及爆破作用的基本概念； ②工程爆破的一般要求，影響爆破安全和效果的主要因素； ③爆破器材的種類、性能、使用條件和安全要求； ④各種爆破方法的基本知識(shí)； ⑤裝藥量計(jì)算和安全距離的確定。（2）爆破員應(yīng)掌握的專業(yè)規(guī)程規(guī)范等內(nèi)容 ①爆破安全規(guī)程；

②爆破設(shè)計(jì)書和爆破說明書的要點(diǎn)； ③早爆、盲炮、炮煙中毒的預(yù)防技術(shù)。

（3）爆破員必須熟練掌握的專業(yè)技能與有關(guān)規(guī)定和要求 ①爆破安全規(guī)程中與所從事作業(yè)有關(guān)的條款和安全操作細(xì)則； ②起爆藥包的加工和起爆方法；

③裝藥、填塞、網(wǎng)路敷設(shè)、警戒、信號(hào)、起爆爆破工藝和操作技術(shù)； ④爆破器材的領(lǐng)取、搬運(yùn)、外觀檢查、現(xiàn)場(chǎng)保管與退庫的規(guī)定； ⑤常用爆破器材的性能、使用條件和安全要求； ⑥爆破事故的預(yù)防和搶救； ⑦爆破后的安全檢查和盲炮處理。（4）對(duì)爆破員的其它要求

①通過具有培訓(xùn)資格的組織或機(jī)構(gòu)按有關(guān)要求進(jìn)行的培訓(xùn)并考試合格；

②取得“爆破員作業(yè)證”的新爆破員，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的爆破員指導(dǎo)下實(shí)習(xí)3個(gè)月，方準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行爆破作業(yè)；

③對(duì)高溫、有瓦斯或粉塵爆炸危險(xiǎn)場(chǎng)所的爆破工作，應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的爆破員擔(dān)任； ④爆破員跨越和變更爆破類比，應(yīng)經(jīng)過專門訓(xùn)練。

2、安全員在專業(yè)技能方面的要求

安全員應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的爆破員或爆破工程技術(shù)人員擔(dān)任，其要求與對(duì)爆破員或爆破工程技術(shù)人員的要求相同。

3、對(duì)保管員和押運(yùn)員在專業(yè)技能方面的要求（1）應(yīng)了解的專業(yè)基本知識(shí) ①爆破器材庫類型和結(jié)構(gòu)；

②爆破器材的種類、性能和應(yīng)用條件； ③爆破器材的爆炸性能檢驗(yàn)

（2）保管員和押運(yùn)員應(yīng)掌握的專業(yè)有關(guān)規(guī)定和要求 ①爆破器材運(yùn)輸、貯存和管理的基本知識(shí)與規(guī)定； ②爆破器材庫的安全距離和要求； ③庫區(qū)安全檢查； ④警衛(wèi)制度。

（3）保管員和押運(yùn)員必須熟練掌握的專業(yè)技術(shù)和方法

①爆破器材庫的通訊、照明、溫度、濕度、通風(fēng)、防火、防電和防雷要求； ②爆破器材的外觀檢查、貯存、保管、統(tǒng)計(jì)和發(fā)放； ③爆破器材的報(bào)廢與消耗方法； ④意外爆炸事故的搶救技術(shù)。

二、爆破作業(yè)人員分類及其職責(zé)

（一）爆破作業(yè)人員分類

《爆破安全規(guī)程》（G B6722－2003）對(duì)爆破作業(yè)人員分類如下：

爆破工作領(lǐng)導(dǎo)人、爆破工程技術(shù)人員、爆破段（班）長(zhǎng)、爆破員、安全員、爆破器材庫主任、爆破器材保管員和押運(yùn)員。

（二）爆破作業(yè)人員職責(zé)

1、爆破段（班）長(zhǎng)的職責(zé)（1）領(lǐng)導(dǎo)爆破員進(jìn)行爆破工作；

（2）監(jiān)督爆破員切實(shí)遵守爆破安全規(guī)程和爆破器材的保管、使用和搬運(yùn)制度；（3）制止無安全作業(yè)證的人員進(jìn)行爆破作業(yè)；

（4）檢查爆破器材的現(xiàn)場(chǎng)使用情況和剩余爆破器材的及時(shí)退庫情況。

2、爆破員職責(zé)

(1)保管所領(lǐng)取的爆破器材，不得遺失或轉(zhuǎn)交他人，不準(zhǔn)擅自銷毀和挪作他用；

2（2）按照爆破指令單和爆破設(shè)計(jì)規(guī)定進(jìn)行爆破作業(yè)；（3）嚴(yán)格遵守爆破安全規(guī)程和安全操作細(xì)則；

（4）爆破后檢查工作面，發(fā)現(xiàn)盲炮和不安全因素應(yīng)及時(shí)上報(bào)和或處理；（5）爆破結(jié)束后，將剩余的爆破器材如數(shù)及時(shí)交回爆破器材庫。

3、爆破安全員職責(zé)

（1）負(fù)責(zé)本單位爆破器材的購買、運(yùn)輸、貯存和使用過程中的安全管理；

（2）督促爆破員、保管員和押運(yùn)員及其他作業(yè)人員按照爆破安全規(guī)程和安全操作細(xì)則的要求進(jìn)行作業(yè)，制止違章指揮和違章作業(yè)，糾正錯(cuò)誤的操作方法；

（3）經(jīng)常檢查爆破工作面，發(fā)現(xiàn)隱患應(yīng)及時(shí)上報(bào)和處理；

（4）經(jīng)常檢查本單位爆破器材倉庫安全設(shè)施的完好情況及爆破器材安全使用‘搬運(yùn)制度的實(shí)施情況；

(5)有權(quán)制止無爆破安全作業(yè)證的人員進(jìn)行爆破作業(yè)；

（6）檢查爆破器材的現(xiàn)場(chǎng)使用情況和剩余爆破器材的及時(shí)退庫情況。

4、爆破器材保管員職責(zé)

（1）負(fù)責(zé)驗(yàn)收、保管、發(fā)放和統(tǒng)計(jì)爆破器材并保持完備的記錄；（2）對(duì)無爆破安全作業(yè)和領(lǐng)取手續(xù)不完備的人員，不得發(fā)放爆破器材；（3）及時(shí)統(tǒng)計(jì)、報(bào)告質(zhì)量有問題及過期變質(zhì)失效的爆破器材；（4）參加過期、失效、變質(zhì)爆破器材的銷毀工作。

5、爆破器材押運(yùn)員職責(zé)

（1）負(fù)責(zé)核對(duì)所押運(yùn)的爆破器材的品種和數(shù)量；（2）監(jiān)督運(yùn)輸工具按規(guī)定的時(shí)間路線和速度行駛；

（3）確認(rèn)運(yùn)輸工具及所裝運(yùn)爆破器材符合標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境要求，包括幾何尺寸、重量、溫度、防震等；

（4）負(fù)責(zé)看管爆破器材，防止爆破器材途中丟失、被盜或發(fā)生其它事故。

第四篇：藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)銷售人員培訓(xùn)試題

銷售人員制度、職責(zé)、操作規(guī)程培訓(xùn)試題

部門：_______ 姓名: _______ 分?jǐn)?shù)：_______ 填空題：（每空2 分，共70分）

1、我公司的質(zhì)量方針是____________ ____________

2、藥品應(yīng)銷售給合法購貨單位，并對(duì)購貨單位的_____、____及_ 身

份證明的進(jìn)行核實(shí)，保證藥品銷售流向_____、_____。并嚴(yán)格審核購貨單位的生產(chǎn)范圍、______范圍或者_(dá)______范圍，并按照相應(yīng)的范圍銷售藥品。

3、企業(yè)銷售藥品，應(yīng)當(dāng)如實(shí)開具，做到____、賬、貨、____一致。

4、企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量管理制度的要求，制定投訴管理________，內(nèi)容包括________及

方式、檔案記錄、___________、處理措施、反饋和________等。

5、企業(yè)應(yīng)當(dāng)做好藥品銷售記錄。銷售記錄應(yīng)當(dāng)包括藥品的________、規(guī)格、劑型、_____、有效期、生產(chǎn)廠商、________、銷售數(shù)量、單價(jià)、金額、________等內(nèi)容。進(jìn)行藥品直調(diào)的，應(yīng)當(dāng)建立_____的銷售記錄。

6、企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)退貨的管理，保證退貨環(huán)節(jié)藥品的質(zhì)量和安全，防止混入________。

7、企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備__________人員負(fù)責(zé)投訴管理，對(duì)投訴的質(zhì)量問題________，采取有效措施及時(shí)_____和反饋，并做好記錄，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)通知供貨單位及藥品生產(chǎn)企業(yè)。

8、企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)將_____及________等信息記入檔案，以便_____和跟蹤。

9、企業(yè)發(fā)現(xiàn)已售出藥品有嚴(yán)重質(zhì)量問題，應(yīng)當(dāng)立即通知購貨單位_____、____并做好記錄，同時(shí)向______________部門報(bào)告。

10、企業(yè)應(yīng)當(dāng)協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)履行召回義務(wù)，按照_________的要求及時(shí)____、_____藥品召回信息，控制和收回存在__________的藥品，并建立__________記錄。

11、企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)配備____________人員，按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定承擔(dān)藥品不良反應(yīng)_____和_____工作。二簡(jiǎn)答題30分

簡(jiǎn)述本人在公司所處職位需要履行的崗位職責(zé)？

新版GSP:銷售人員培訓(xùn)答案

填空題：

2、證明文件；采購人員；提貨人員；真實(shí)、合法、經(jīng)營(yíng)；診療

3、發(fā)票；票；款

4、操作規(guī)程；投訴渠道；調(diào)查與評(píng)估；事后跟蹤

5、通用名稱；批號(hào)；購貨單位；銷售日期；專門

6、假冒藥品。

7、專職或兼職；查明原因；處理

8、投訴；處理結(jié)果；查詢

9、停售；追回；藥品監(jiān)督管理

10、召回計(jì)劃；傳達(dá)；反饋；安全隱患；藥品召回

11、專職或兼職；監(jiān)測(cè)；報(bào)告

第五篇：藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)從業(yè)人員培訓(xùn)試題

藥品從業(yè)人員考試題

（經(jīng)營(yíng)企業(yè)）

單位：姓名：

一、填空題（每小題2分，共計(jì)20分）

1、藥品監(jiān)督管理部門對(duì)認(rèn)證合格的藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)在認(rèn)證后的（）個(gè)月內(nèi)，進(jìn)行 GSP跟蹤檢查。

2、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)直接接觸藥品的工作人員，必須每年進(jìn)行（）?；加袀魅拘约膊』蛘咂渌赡芪廴舅幤返募膊〉模坏脧氖轮苯咏佑|藥品 的工作。

3、開辦藥品零售企業(yè)，須經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)并發(fā)給（）方可營(yíng)業(yè)。

4、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》有效期為（）年。

5、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)采購藥品，必須建有真實(shí)完整的（）。

6、藥品不良反應(yīng)縮寫為（）。

7、最小中毒量是指產(chǎn)生（）癥狀的最小劑量。

8、醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)文字內(nèi)容必須使用（），可以附加其他文種使用，應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家通用的語言文字規(guī)范。

9、藥品零售企業(yè)銷售藥品時(shí)，應(yīng)當(dāng)開具（）。

10、國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械實(shí)行產(chǎn)品（）制度，實(shí)施（）及淘汰制度。

二、名詞解釋（每小題5分，共計(jì)30分）

1、藥品：

2、藥品零售企業(yè)：

3、非處方藥：

4、處方藥：

5、安全合理用藥：

6、一次性使用無菌醫(yī)療器械：

三、簡(jiǎn)答題（每題10分，共計(jì)50分）

1、一份完整的供貨企業(yè)資質(zhì)包括那些材料？ 答：

2、藥品標(biāo)簽有何要求？

答：

3、什么是處方藥和非處方藥？

4、醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)不有哪些內(nèi)容？ 答：

5、簡(jiǎn)述片劑的外觀檢查要點(diǎn)？

答：