第一篇：肝損傷專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)小結(jié)

肝損傷專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)小結(jié)

我院慢性精神疾病患者中，隨著住院時(shí)間的增加，老齡化趨勢的明顯，抗精神病藥物的長期治療，藥物性肝損的發(fā)病呈直線上升趨勢。為此，2014年6月26日下午，醫(yī)務(wù)科邀請(qǐng)了***我院分享了關(guān)于《精神科常見肝損傷的早期預(yù)防干預(yù)》。

在講座中，李主任詳解了什么是肝損傷、肝損傷的發(fā)病原因、損傷的通常處理原則及治療策略、引起肝損傷的常見藥物，精神藥物當(dāng)然位列其中，還講述了保肝抗炎治療措施等。同時(shí)，李主任還生動(dòng)例舉了國內(nèi)外的一些調(diào)查數(shù)據(jù)，如在我國被調(diào)查人群中，亞健康發(fā)生率為38.18%，肝損傷人數(shù)已達(dá)1.3億人，脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二大常見肝損傷，其中藥物性脂肪肝占到10%以上。

通過學(xué)習(xí)，使臨床醫(yī)生對(duì)于藥物性肝損從發(fā)病到治療都有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和體會(huì)。同時(shí)，在精神科治療工作中，如何針對(duì)不同原因引起的肝損傷采取不同的治療方案，提供了理論依據(jù)。

第二篇：培訓(xùn)專業(yè)知識(shí)

一、安防系統(tǒng)的構(gòu)成安防主要包括:閉路監(jiān)控系統(tǒng)、防盜報(bào)警系統(tǒng)、樓宇對(duì)講系統(tǒng)、停車廠管理系統(tǒng)、小區(qū)一卡通系統(tǒng)、紅外周界報(bào)警系統(tǒng)、電子圍欄，巡更系統(tǒng) 考勤門禁系統(tǒng)，安防機(jī)房系統(tǒng)，電子考場系統(tǒng)、智能門鎖等等

簡單的概括起來，各個(gè)子系統(tǒng)的基本配置包括：前端、傳輸、信息處理/控制/顯示/通信三大單元。不同的子系統(tǒng)，其三大單元的具體內(nèi)容有所不同，1.入侵報(bào)警系統(tǒng)

入侵報(bào)警系統(tǒng)(IAS)intruder alarm system 利用傳感器技術(shù)和電子信息技術(shù)探測并指示非法進(jìn)入或試圖非法進(jìn)入設(shè)防區(qū)域的行為、處理報(bào)警信息、發(fā)出報(bào)警信息的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡(luò)。

入侵報(bào)警系統(tǒng)的構(gòu)成一般由周界防護(hù)、建筑物內(nèi)（外）區(qū)域/空間防護(hù)和實(shí)物目標(biāo)防護(hù)等部分單獨(dú)或組合構(gòu)成。系統(tǒng)的前端設(shè)備為各種類型的入侵探測器（傳感器）。傳輸方式可以采用有限傳輸或無線傳輸，有限傳輸又可采用專線傳輸、電話線傳輸?shù)确绞?；系統(tǒng)的終端顯示、控制、設(shè)備通訊可采用報(bào)警控制器，也可設(shè)置報(bào)警中心控制臺(tái)。系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，入侵探測器的配置應(yīng)使其探測范圍有足夠的覆蓋面，應(yīng)考慮使用各種不同探測原理的探測器。

2.視頻安防監(jiān)控系統(tǒng)

視頻安防監(jiān)控系統(tǒng)（VSCS）video surveillance & control system 利用視頻技術(shù)探測、監(jiān)視設(shè)防區(qū)域并實(shí)時(shí)顯示、記錄現(xiàn)場圖像的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡(luò)。

本系統(tǒng)的前端設(shè)備是各種類型的攝像機(jī)（或視頻報(bào)警器）監(jiān)視器及其附屬設(shè)備，傳輸方式可采用同軸電纜傳輸或光纖傳輸；系統(tǒng)的終端設(shè)備是顯示、記錄、控制、通信設(shè)備（包括多媒體技術(shù)設(shè)備），一般采用獨(dú)立的視頻中心控制臺(tái)或監(jiān)控－報(bào)警中心控制臺(tái)。

3.出入口控制系統(tǒng)

出入口控制系統(tǒng)（ACS）access control system 利用自定義符識(shí)別或/和模式識(shí)別技術(shù)對(duì)出入口目標(biāo)進(jìn)行識(shí)別并控制出入口執(zhí)行機(jī)構(gòu)啟閉的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡(luò)。

出入口控制系統(tǒng)一般由出入口對(duì)象（人、物）識(shí)別裝置、出入口信息處理、控制、通信裝置和出入口控制執(zhí)行機(jī)構(gòu)三部分組成。出入口控制系統(tǒng)應(yīng)有防止一卡進(jìn)多人或一卡出多人的防范措施，應(yīng)有防止同類設(shè)備非法復(fù)制有效證件卡的密碼系統(tǒng)，密碼系統(tǒng)應(yīng)能授權(quán)修改。

4.電子巡查系統(tǒng)

電子巡查系統(tǒng) guard tour system對(duì)保安巡查人員的巡查路線、方式及過程進(jìn)行管理和控制的電子系統(tǒng)。

5.停車場管理系統(tǒng)

停車庫（場）管理系統(tǒng) parking lots management system 對(duì)進(jìn)、出停車庫（場）的車輛進(jìn)行自動(dòng)登錄、監(jiān)控和管理的電子系統(tǒng)或網(wǎng)絡(luò)。

6.防爆安全檢查系統(tǒng)

防爆安全檢查系統(tǒng) security inspection system for anti-explosion 檢查有關(guān)人員、行李、貨物是否攜帶爆炸物、武器和/或其他違禁品的電子設(shè)備系統(tǒng)或網(wǎng)絡(luò)。

7、安全排爆處理系統(tǒng)

安全排爆處理系統(tǒng)包括：排爆便攜式水切割處理系統(tǒng)、排爆機(jī)器人、排爆罐、排爆毯、排爆服、等，旨在把涉及安全隱患的物品安全處理掉。

8、車輛和移動(dòng)目標(biāo)防盜防劫報(bào)警系統(tǒng)

9、報(bào)警通信指揮系統(tǒng)

10、其他子系統(tǒng)

例如：對(duì)具有特殊使用功能要求的建筑物、構(gòu)筑物或其內(nèi)的特殊部分、特殊部位，需要設(shè)計(jì)具有特殊功能的安全技術(shù)防范系統(tǒng)，如專用的高安全實(shí)體防護(hù)系統(tǒng)、防爆和安全檢查系統(tǒng)、安全信息廣播系統(tǒng)等。

二、安防行業(yè)概況

中國的安防產(chǎn)業(yè)是從20世紀(jì)80年代開始起步的，比西方經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家大約晚20年。改革開放以前，由于受經(jīng)濟(jì)發(fā)展的限制，中國的安防主要以人防為主，安全技術(shù)防范還只是一個(gè)概念，技術(shù)防范產(chǎn)品幾乎還是空白。20世紀(jì)80年代初，安防作為一個(gè)行業(yè)在上海、北京、廣州等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)城市和地區(qū)悄然興起，尤其是處在改革開放前沿的深圳，依托本地先進(jìn)的電子科技優(yōu)勢和得天獨(dú)厚的地理位置，逐漸發(fā)展成為全國安防產(chǎn)業(yè)的重要基地。

中國安防產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已基本成型，且頗具規(guī)模。進(jìn)入21世紀(jì)，安全技術(shù)防范產(chǎn)品行業(yè)又有了進(jìn)一步的發(fā)展，智能建筑、智能小區(qū)建設(shè)異軍突起，以及高科技電子產(chǎn)品、全數(shù)字網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)品的大量涌現(xiàn)，都極大促進(jìn)了技防產(chǎn)品市場蓬勃發(fā)展。中國正在發(fā)展成為世界上最龐大的安全防范產(chǎn)品市場已是不爭的事實(shí)，“世界工廠”的逐步形成使中國安防行業(yè)成為國民經(jīng)濟(jì)新的增長點(diǎn)和新興的朝陽產(chǎn)業(yè)。安防產(chǎn)業(yè)日漸成為中國經(jīng)濟(jì)建設(shè)領(lǐng)域里一支十分重要的生力軍。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，社會(huì)公共安全也受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注，安防產(chǎn)業(yè)作為一個(gè)新型的產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度非常迅猛，智能化安防技術(shù)的發(fā)展已取得了舉世矚目的成就，隨著企業(yè)和住宅小區(qū)需求的凸現(xiàn)，數(shù)字化智能安防當(dāng)前面臨新的發(fā)展契機(jī)，由于數(shù)字化智能安防行業(yè)的特殊性，國家對(duì)智能安防產(chǎn)業(yè)的發(fā)展一直都給于政策上的鼓勵(lì)。近年來，為了解決企業(yè)和住宅小區(qū)的安全防范問題，建設(shè)部、公安部兩部先后簽署下達(dá)了多種相關(guān)文件，以強(qiáng)化企業(yè)和住宅小區(qū)的智能化安全防范設(shè)施。

北京成功申辦奧運(yùn)會(huì)(奧運(yùn)安保工程項(xiàng)目僅設(shè)備采購就高達(dá)3億美元)和中國加入世界貿(mào)易組織成為推動(dòng)中國經(jīng)濟(jì)發(fā)展的強(qiáng)大動(dòng)力，也給中國安防行業(yè)帶來巨大的商機(jī)和挑戰(zhàn)。中國安防行業(yè)隨著國家社會(huì)經(jīng)濟(jì)同步發(fā)展，回顧歷史，成就斐然；看當(dāng)前，盡管我們的安防科技水平與國際先進(jìn)科技成就仍有一定距離，但我們的發(fā)展趨勢，總體處于上升階段；展望未來，前景無限光明。

目前房地產(chǎn)開發(fā)商在建筑智能化上的投資約占建筑總投資的5%－8%，公共建筑智能化系統(tǒng)的投資要高于住宅小區(qū)的智能化投資，其中安防系統(tǒng)是最主要的花費(fèi)。尤其是2008年北京奧運(yùn)會(huì)及2010年上海世界博覽會(huì)的舉行，在對(duì)安防系統(tǒng)提出更高要求的同時(shí)，也給安防產(chǎn)品帶來巨大的市場空間。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005年1－6月我國房地產(chǎn)開發(fā)投資額為6193.1億元，如果以6％保守的計(jì)算智能化工程投資，就是370多億元，此外，中國加入WTO后，經(jīng)濟(jì)發(fā)展的國際化對(duì)辦公建筑的智能化水平提出了更高要求，不僅對(duì)新建辦公樓，而且對(duì)已有辦公建筑和城鎮(zhèn)住宅的智能化改造也在逐步進(jìn)行，同樣會(huì)有不小的商機(jī)。

根據(jù)公安部、建設(shè)部、電子信息產(chǎn)業(yè)部的要求：各種小區(qū)、大廈、大樓、公司、道路、車站、碼頭、銀行、超市、廣場、工廠、醫(yī)院、學(xué)校、賓館甚至家庭

等都需安裝安防監(jiān)控系統(tǒng)。根據(jù)公安部在全國范圍內(nèi)倡導(dǎo)的平安城市要求，需要將全市視頻監(jiān)控系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)；甚至我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)省份浙江省根據(jù)省公安廳要求各村出入口必須安裝視頻監(jiān)控系統(tǒng)，并與公安視頻監(jiān)控系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)。安防監(jiān)控應(yīng)用已經(jīng)由城市化建設(shè)逐漸向農(nóng)村普及，因此安防監(jiān)控系統(tǒng)應(yīng)用是目前社會(huì)生活中的熱點(diǎn)應(yīng)用，可以說安防監(jiān)控?zé)o處不在。

第三篇：世界肝炎日活動(dòng)小結(jié)

7.28世界肝炎日活動(dòng)總結(jié)

2016年7月28日是“世界肝炎日”,今年我國“世界肝炎日”的宣傳主題是“愛肝護(hù)肝 享受健康”。為號(hào)召社會(huì)各界積極行動(dòng)起來，關(guān)注肝炎防治工作，共同抗擊肝炎，根據(jù)上級(jí)文件精神要求，結(jié)合我鎮(zhèn)實(shí)際，我院積極、主動(dòng)、科學(xué)、有效地開展肝炎防治宣傳活動(dòng)。緊緊圍繞“愛肝護(hù)肝 享受健康”宣傳主題，營造濃厚的宣傳教育氛圍，組織我院醫(yī)務(wù)工作人員4人深入泥溪鎮(zhèn)社區(qū)，開展宣傳教育活動(dòng)，宣傳病毒性肝炎防治常識(shí)，提高公眾對(duì)防治病毒性肝炎的認(rèn)知，號(hào)召社會(huì)各界積極行動(dòng)，不斷提高我縣居民肝炎防治意識(shí)，最大限度地預(yù)防和減少傳染病在我鎮(zhèn)的發(fā)生。

為使本次活動(dòng)開展的有聲有色，制作宣傳橫幅1副。通過發(fā)放宣傳資料、現(xiàn)場咨詢、現(xiàn)場講解教育等宣傳肝炎相關(guān)知識(shí)，營造全民抗擊疾病、維護(hù)生命健康的氛圍。使居民更加深入的了解了肝炎的傳播情況以及預(yù)防措施，加強(qiáng)了防護(hù)意識(shí)以及對(duì)待肝炎的積極態(tài)度，現(xiàn)場宣傳的氣氛很融洽，不斷的有群眾詢問肝炎的一些防控知識(shí)以及治療情況，我院醫(yī)務(wù)人員都耐心的詳細(xì)做了解答，群眾對(duì)此次宣傳活動(dòng)評(píng)價(jià)很高，也更加的激勵(lì)我們的工作熱情。

本次活動(dòng)設(shè)立咨詢點(diǎn)1個(gè)，開展講座1次，懸掛橫幅1副，接受咨詢?nèi)舜螖?shù)152人次。通過本次宣傳活動(dòng)，對(duì)提高我鎮(zhèn)群眾對(duì)肝炎防治知識(shí)等相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)起到了積極的效果。今后，我鎮(zhèn)衛(wèi)生院將繼續(xù)認(rèn)真組織開展各類傳染病防治宣傳活動(dòng)，并把這項(xiàng)工作常規(guī)化，結(jié)合我院實(shí)際情況，進(jìn)一步豐富活動(dòng)內(nèi)容，創(chuàng)新活動(dòng)形式，提高人群對(duì)傳染病的防治意識(shí)，保護(hù)全鎮(zhèn)人民身心健康。

泥溪鎮(zhèn)衛(wèi)生院

2016年 7月

第四篇：《藥物性肝損傷診治指南》2015年全文WORD版

藥物性肝損傷診治指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組

2015年10月

一、背景

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

美國于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN），2004年啟動(dòng)了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站（http://004km.cn）[8]。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。近年來國內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及DILI臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更新。

本指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評(píng)估。

在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

二、流行病學(xué)

（一）發(fā)病率和流行趨勢

在發(fā)達(dá)國家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。2002年法國報(bào)道DILI 年發(fā)病率約為13.9/100 000，2013年冰島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 000[1,10]。我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者[6,11,12]，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢[6]。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報(bào)告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等[9]，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異[6,11,12]。

（二）引起DILI的藥物 已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。

在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[6]。

國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市?！端幍洹芬?guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗(yàn)方應(yīng)用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗(yàn)證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市[7]。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求HDS應(yīng)嚴(yán)格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊(cè)后方可上市。

（三）危險(xiǎn)因素

1.宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。

遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)[3]。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異[15]。

非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè)因素[17]。

（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。

（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。

自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素[15]。

2.藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)[3]。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。

三、肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性

耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。

適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。

肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。例如，1968－1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)[28]，201例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性者預(yù)防性服用異煙肼，定期監(jiān)測顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗(yàn)異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清ALT升高達(dá)15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至1年時(shí)檢測發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中[29-31]，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。

四、發(fā)病機(jī)制

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預(yù)測，也稱固有型DILI[32,33]。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。

特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素P450等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常[34-37]，而HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答[38]，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì)DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡[39-47]。持久和過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對(duì)應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn)DILI進(jìn)展[48-52]。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生[53-56]。適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對(duì)新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答[57-63]。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo)IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是促使DILI進(jìn)展的因素[64]；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展[64-68]。最后需要指出，藥物在啟動(dòng)肝損傷的同時(shí)也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）[69,70]。肝損傷啟動(dòng)后，若RTR缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若RTR及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素[70]。

五、DILI的病理

DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性[72-74]。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷[75]，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷[76]。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。附表2[71]對(duì)評(píng)估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時(shí)參考。

六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)

（一）DILI的臨床分型 1.固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型DILI具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。固有型DILI已相對(duì)少見，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化[32]。多種藥物可引起IDILI[3,77]。

IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷[3,77]。2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[2,3,78]。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性[15,79-81]。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常[82]。膽汁淤積型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性[24]。

3.肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。

由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為[3,77,83]：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄＝（ALT實(shí)測值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測值/ALP ULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認(rèn)為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對(duì)少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝病（PH）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報(bào)道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨(dú)或共同起作用。4.DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤

（二）DILI的臨床表現(xiàn)

急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。

七、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查

（一）實(shí)驗(yàn)室檢查

多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影響。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。

對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。

（二）影像檢查

急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。

（三）DILI新的生物標(biāo)志物

理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì)DILI診斷缺乏特異性[3,84,90]。

近年報(bào)道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr）[91]，可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受體（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL）[91]；與細(xì)胞壞死相關(guān)的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；線粒體特異性生物標(biāo)志物[91,97]；針對(duì)CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體[84,96]；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物[98]；反映對(duì)DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性[92,93]。但上述標(biāo)志物對(duì)DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物[85,99]，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物[93,100]。

（四）病理組織學(xué)檢查

經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。

八、診斷和鑒別診斷

當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。

（一）診斷要點(diǎn)

1.DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對(duì)于建立DILI診斷至關(guān)重要。

2.當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%[80]；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷[102]，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。

3.鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）[103]，此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況[104]：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治療決策更具參考意義。4.下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時(shí)；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果關(guān)系評(píng)估方案

DILI的診斷評(píng)估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）[105]。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評(píng)估法[106]，實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整[105,108]。有評(píng)估認(rèn)為Maria & Victorino評(píng)估法[106,109]和Naranjo計(jì)分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕Ｗ罱绹岢龅慕Y(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；（2）病程長短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；（3）危險(xiǎn)因素；（4）合并應(yīng)用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。

RUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)[105]。極可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。

SEOP評(píng)估結(jié)果分為6級(jí)。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關(guān)系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。

（三）診斷流程

DILI的診斷流程參見圖2。

（四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)

目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：

? 0級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。? 1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀[3,114]。

? 2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。

? 3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長。

? 4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。

? 5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（五）DILI的規(guī)范診斷格式

完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：

? 藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。

? 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。

（六）鑒別診斷

1.鑒別診斷要點(diǎn)DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃?、?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異常或肝損傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之[116]。對(duì)正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一[117, 118]，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117, 118]。

對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：

1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）

2.推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8分為極可能（Highly probable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）

3.完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）

5.有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）

九、DILI的治療

DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟唬?）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

（一）停藥

及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。

由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。

美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。對(duì)固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。

（二）藥物治療

重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基[124-127]，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），總療程不低于3 d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI[133]。有經(jīng)驗(yàn)表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇[134,135]和甘草酸制劑[136,137]；炎癥較輕者可試用水飛薊素[138]。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）[139,140]。有報(bào)道腺苷蛋氨酸（SAMe）[141-143]治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[86]。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。

（三）肝移植

對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植[128]。推薦意見：

6.DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）

7.為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（1B）8.對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）

對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）

9.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）

10.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）

11.輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）

12.對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）

十、DILI的預(yù)后

急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項(xiàng)回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30 d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預(yù)后的關(guān)系不大。

藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示[79]，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000個(gè)受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對(duì)預(yù)測DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：

13.Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

十一、DILI的預(yù)防、管理與展望

（一）預(yù)防和管理

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：

（1）對(duì)藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。（2）上市后嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國現(xiàn)已建成擁有34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、20萬基層用戶和超過660萬份個(gè)案報(bào)告的國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，ADR個(gè)案報(bào)告可通過基層單位自發(fā)上報(bào)，為其及時(shí)發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對(duì)提供了良好的技術(shù)和制度保障[147]。

（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]?？刂扑幬锾幏搅浚苊鉃E用藥物。

（4）用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測。

（5）加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì)DILI保持警覺。（6）加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。如能開發(fā)出可靠的預(yù)測DILI的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì)DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理有很大幫助。

（二）展望

LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一[7,8]。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)了解關(guān)于DILI的科學(xué)知識(shí)，充分警覺和規(guī)避DILI風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也將對(duì)未來DILI的臨床和基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大影響和推動(dòng)，重點(diǎn)包括：

（1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測預(yù)警系統(tǒng)。

（2）開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì)DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解。（3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估DILI發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討DILI信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì)DILI進(jìn)行預(yù)測、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

（4）不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問題。

（5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。

（6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。推薦意見：

14.據(jù)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（1B）

15.臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強(qiáng)針對(duì)公眾的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應(yīng)，促使改變其安全無毒的錯(cuò)誤觀念，警惕民間偏方、驗(yàn)方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

16.HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐和科研中可充分加以運(yùn)用。（1B）

（本指南受國家“十二五”重大專項(xiàng)課題支持，課題編號(hào)：2012ZX09303-001）參考文獻(xiàn)略

第五篇：腹部腸管火器傷后內(nèi)毒素血癥與肝損傷

【摘要】 目的：探討腹部火器傷腸管穿透后血漿內(nèi)毒素水平的動(dòng)態(tài)變化及其在傷后繼發(fā)性肝損傷中的作用。方法：健康長白仔豬42頭隨機(jī)等分為對(duì)照組和腹部火器傷腸管穿透傷后1、2、4、8、12和24 h實(shí)驗(yàn)組。測定各組動(dòng)物血漿內(nèi)毒素和血清alt、ast水平，并在光鏡下觀察各組肝臟組織學(xué)變化。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組各組血漿內(nèi)毒素和血清alt、ast水平均明顯高于對(duì)照組，內(nèi)毒素于傷后8 h出現(xiàn)高峰，傷后12 h仍維持在高峰值水平（p&0.05），alt、ast于傷后2 h和傷后12 h出現(xiàn)兩個(gè)高峰（p<0.01）。相關(guān)分析表明，傷后內(nèi)毒素與alt、ast水平均呈正相關(guān)（r值分別為0.534、0.352，p<0.05）。傷后各組出現(xiàn)逐漸加重的肝細(xì)胞水腫、變性、壞死。結(jié)論：腹部火器傷腸管穿透后，內(nèi)毒素血癥在火器傷后繼發(fā)性肝損傷中起重要作用。

【關(guān)鍵詞】 腹部損傷 火器 肝損傷 內(nèi)毒素類

嚴(yán)重創(chuàng)傷打擊下，機(jī)體腸道屏障功能破壞可引起腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而可誘發(fā)多器官損傷，肝臟是體內(nèi)易受內(nèi)毒素攻擊的主要器官。本文采用腹部火器傷腸管穿透模型［1-2］，觀察傷后血漿內(nèi)毒素的動(dòng)態(tài)變化及肝臟結(jié)構(gòu)和功能改變，探討內(nèi)毒素在火器傷腸管穿透后繼發(fā)性肝損傷中的作用。1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 選用解放軍63650部隊(duì)提供的健康長白仔豬42頭，2～3個(gè)月齡，體質(zhì)量（31.2±1.4）kg，雌雄不限。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被隨機(jī)分為7組：對(duì)照組和腹部火器傷腸管穿透傷后1、2、4、8、12和24 h實(shí)驗(yàn)組，每組6頭。1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 腹部火器傷模型 槍傷前動(dòng)物常規(guī)禁食12 h，自由飲水。5%鹽酸氯胺酮注射液20 mg/kg+0.05%硫酸阿托品注射液0.04 mg/kg對(duì)豬耳后肌肉注射麻醉后，將豬行走位懸吊于戈壁軍用靶場門廊上，四肢 自然 下垂，完全暴露腹部，于臍水平后方2 cm處右側(cè)腹壁皺襞下緣無毛區(qū)標(biāo)記射擊點(diǎn)。采用軍用54式手槍，7.62 mm手槍彈，經(jīng)專業(yè)機(jī)構(gòu)校準(zhǔn)：子彈出膛初速度430～435 m/s，彈丸重量5.5 g，撞擊能量508.48～520.37 j，專業(yè)射手用手槍距豬側(cè)腹壁30 cm處瞄準(zhǔn)射擊點(diǎn)，從右側(cè)腹壁垂直射入，左側(cè)對(duì)應(yīng)位置射出彈頭。對(duì)照組除不致傷外，其余步驟與致傷組相同。

1.2.2 標(biāo)本采集 實(shí)驗(yàn)各組分別于傷后1、2、4、8、12和24 h各時(shí)相點(diǎn)用無熱原注射器抽取豬耳緣靜脈血，對(duì)照組回實(shí)驗(yàn)室后立即抽血，一部分置入無熱原肝素抗凝試管，離心提取血漿，置入無熱原試管-80 ℃保存用于內(nèi)毒素檢測，一部分置入肝生化負(fù)壓儲(chǔ)血管，用于alt、ast檢測。對(duì)照組抽血后立即開腹，實(shí)驗(yàn)組回實(shí)驗(yàn)室后于相應(yīng)時(shí)相點(diǎn)抽血后麻醉開腹，每組動(dòng)物均取肝左中葉下段肝組織，10%中性甲醛固定。1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血漿內(nèi)毒素 顯色基質(zhì)鱟試劑試管法測定內(nèi)毒素含量，操作按說明書進(jìn)行。所用試劑為廈門鱟試劑廠產(chǎn)品。

1.3.2 血清生化 取血靜置30 min離心后，東芝全自動(dòng)生化分析儀（tba-40fr）測血清中alt、ast水平。

1.3.3 肝臟病理組織學(xué)觀察 常規(guī)石蠟切片，he染色后光鏡下觀察肝臟組織變化。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以x±s表示，用spss 13.0行單因素方差分析，lds-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，兩變量相關(guān)分析用pearson直線相關(guān)分析。p≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。