第一篇：仿制藥質(zhì)量一致性評價專題培訓(xùn)總結(jié)

仿制藥質(zhì)量一致性評價專題培訓(xùn)總結(jié)

鄭鵬博

二〇一六年一月二十五日

參加2016年1月23日至24日由陜西藥學(xué)會及藥檢所組織的《仿制藥質(zhì)量一致性評價專題》聘請國內(nèi)專家謝沐風(fēng)、陳悅、涂家生等就當(dāng)下最熱門仿制藥一致性評價內(nèi)容進(jìn)行講讀，兩天的培訓(xùn)隊(duì)仿制藥一致性工作開展及政策要求有了一定認(rèn)識，為下一步藥廠與科研對產(chǎn)品工作開展有了較好的前期接入基礎(chǔ)?，F(xiàn)對培訓(xùn)內(nèi)容總結(jié)如下：

仿制藥評價工作內(nèi)容：

仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。

全面提高仿制藥質(zhì)量，對2007年注冊管理辦法前批準(zhǔn)的仿制藥，國家基本藥物目錄（2012年版）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。對2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。

仿制藥一致性評價下一步工作：國家提倡體內(nèi)，更鼓勵體外，因?yàn)轶w外簡單，節(jié)約，采用分步走，先體外，溶出曲線、雜質(zhì)特征、API晶形、輔料等；后體內(nèi)：BE和大臨床。強(qiáng)調(diào)企業(yè)為主體，按照仿制藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，實(shí)行最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最嚴(yán)格的監(jiān)管，最嚴(yán)厲的處罰，最嚴(yán)肅的問責(zé)。

目前國家尚無具體詳細(xì)的分步實(shí)施細(xì)則，有望下一步推出。

（1）紡織藥品的BSC分類,確定一致性評價實(shí)施要求包括BE豁免；（2）參比制劑目錄的確定

來源進(jìn)口原研且上市；原研不生產(chǎn)，遴選歐盟或日本等上市產(chǎn)品或國際公認(rèn)品牌；地產(chǎn)化知名品牌；從國內(nèi)企業(yè)中樹立標(biāo)桿。

國家指定；行業(yè)協(xié)會組織同品種企業(yè)提出選擇參比制劑意見；企業(yè)自行選擇并備案等方式尚無明確。

參比制劑的購買是統(tǒng)一一次性進(jìn)口，還是企業(yè)自行購置。（3）組織實(shí)施參比制劑體外溶出曲線的研究，避免各藥廠（4）各品種分布實(shí)施的安排

（5）對改劑型、換酸根、改劑量等仿制藥無參比制劑，如何做，有待實(shí)施細(xì)則出臺。允許企業(yè)采用體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評價，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評價。

制藥企業(yè)目前的應(yīng)對：

國家出臺政策，再尚無具體細(xì)則，組織研討時，企業(yè)如何能走在前列按期通過一致性評價，尚需要盡快組織實(shí)施。

1、按照品種目錄確定自身開展評價的品種；

2、明確評價品種的分類及國家分階段實(shí)施的時限；

3、確定產(chǎn)品的參比制劑，開展前期參比制劑研究；

4、進(jìn)行對比研究，5、如需調(diào)整工藝處方，展開藥劑工作，按照補(bǔ)充申請準(zhǔn)備申報(bào)。

6、完成一致性體外評價工作

7、按期申報(bào)資料

8、迎接檢查

9、進(jìn)行BE備案

10、通過評價，嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)。其他

1、應(yīng)展開對原料的研究，對于難溶性藥物的口服固體制劑，晶形不同導(dǎo)致的溶解度差異，對溶出特性產(chǎn)生影響；不同粒度對溶出曲線的區(qū)分；對其引濕性、松密度、振實(shí)密度、真密度、粒徑、粒度、熔點(diǎn)、水溶性等應(yīng)做詳細(xì)的研究。關(guān)注主成分，晶形、晶格、粒徑、粒度分布、固有溶出速率

對輔料影響溶出曲線也應(yīng)進(jìn)行分析研究。

2、確保仿制藥再任何體內(nèi)環(huán)境下即PH值寬范圍下都有一定的崩解，溶出，即對任何人均有較高的生物利用度，應(yīng)前期評估（濾膜、溶解度和穩(wěn)定性研究、介質(zhì)、體積、設(shè)備、方法、脫氣、轉(zhuǎn)速、取樣時間點(diǎn)、取樣、樣品處理等）、方法開發(fā)、分析整理、自動化、驗(yàn)證確定溶出度試驗(yàn)方法。

3、區(qū)分原研制劑的溶出曲線有區(qū)分力和體內(nèi)外相關(guān)性是最大的難題。應(yīng)進(jìn)行仿制藥與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為比較，確保生物利用度等效。原研制劑應(yīng)進(jìn)行三批，考察其批波動等。

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加200轉(zhuǎn)比較研究，防止劑量傾斜，美國增加有機(jī)溶劑測定對比，4、BE不是金標(biāo)準(zhǔn)

因BE試驗(yàn)的是年輕男性，是人體最佳狀態(tài)，有其局限性，通過BE試驗(yàn)部分仿制藥與原研制劑臨床療效仍然有差距，原研制劑經(jīng)臨床大量患者驗(yàn)證。體外溶出試驗(yàn)均能夠具有相似的溶出曲線，大多數(shù)藥物生物等效，因BE試驗(yàn)昂貴，不可能試驗(yàn)一個處方，就進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)，因此應(yīng)進(jìn)行體外多條溶出曲線的相同研究，確保BE的成功率。

緩釋制劑的機(jī)理與原研藥品不同，則無需強(qiáng)求體外溶出行為一致，只能通過動物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE試驗(yàn)驗(yàn)證處方工藝的合理性。日本不允許仿制藥緩釋制劑機(jī)理不同。

5、溶出儀應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證，每6個月應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。

6、關(guān)于藥品的不良反應(yīng)：

WHO很早就指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物是把雙刃劍，即有七分優(yōu)點(diǎn)，三分缺點(diǎn)，口服因由屏障保護(hù)，安全性較高；輸液直接進(jìn)入血液循環(huán)，人體內(nèi)千變?nèi)f化，其發(fā)生概率很小，但在國民普及輸液下，概率提高；給藥不良事件與劑量、給藥方案、療程、總劑量、其他基礎(chǔ)特征如腎功能狀態(tài)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征如年齡性別種族等、伴隨用藥、藥物濃度，基本與主成分和個體體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無關(guān)。

第二篇：2011仿制藥研發(fā)培訓(xùn)總結(jié)

《2011仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)工藝研究及質(zhì)量控制研討會》

培訓(xùn)總結(jié)

本人于2011年11月27-29在鄭州參加了中國醫(yī)藥教育協(xié)會舉辦的《2011仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)工藝研究及質(zhì)量控制》研討會。經(jīng)過幾天的學(xué)習(xí)，最主要的體會有：①仿制藥研究的基本原則是安全、有效、質(zhì)量可控及等同性原則，領(lǐng)會藥審評中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神與內(nèi)涵。原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學(xué)、辯證地分析。千萬不要迷信國外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就是一個不斷完善、不斷改變的過程。要敢于合理地改。②處方工藝研究是藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)，安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)。③現(xiàn)今仿制藥審評中已全面引入體外溶出曲線評價模式，明確了吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度的科學(xué)理念。

綜合各位老師的授課內(nèi)容，并結(jié)合自己的學(xué)習(xí)體會，總結(jié)整理以下幾點(diǎn)供大家分享：

1、多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線：

對于固體制劑而言，只有溶出度、釋放度才是內(nèi)在品質(zhì)的核心所在。溶出度、釋放度是指在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間點(diǎn)、一個限度的測定。這一點(diǎn)對我來說是全新的認(rèn)識。多條溶出曲線就是口服固體制劑的 “指紋圖譜”。

2、人體消化道最關(guān)鍵的參數(shù)：

人體消化道環(huán)境（用pH 值表達(dá)）及蠕動強(qiáng)度（隨年齡增長而減弱）是最關(guān)鍵的參數(shù)。優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。劣質(zhì)藥品，可能只在一種體

內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。

3、仿制藥研發(fā)必由之路“殊途同歸”：

仿制藥與原研品相比較，可以有不同的處方輔料制劑工藝，但是要有相同的體外多條溶出曲線，才能保證仿制藥與原研品有相同的生物利用度。藥審中心2011年4月12日最新發(fā)布：仿制藥藥學(xué)研究需提供自研產(chǎn)品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果?？诜腆w制劑主要是溶出度考察，涉及樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠、溶出條件、取樣點(diǎn)等；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果；注射劑主要是有關(guān)物質(zhì)考察，涉及樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠、測定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。

4、仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)” 研究思路及技巧：

從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設(shè)定為原料藥（0.03%）或制劑（0.05%）；必須保證空白溶劑色譜圖測定理想。

A：針對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已規(guī)定的已知雜質(zhì)：原研制劑肯定存在，且在不斷增加，只要仿制制劑沒有超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的限度值即可，即便超出原研制劑量。三類仿制時，根據(jù)原研品6個月結(jié)果擬定。

B：針對未知雜質(zhì)，原研制劑也存在，且雜質(zhì)量在0.1%以上：原研制劑6個月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無變化。仿制制劑該雜質(zhì)量不應(yīng)超出原研制劑，且 6個月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量也無變化。結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需專門控制，籠統(tǒng)要求即可。C：針對未知雜質(zhì)，原研制劑不存在，仿制制劑該雜質(zhì)量可以在0.05% ~ 0.10%。D：針對未知雜質(zhì)，原研制劑不存在，仿制制劑中該雜質(zhì)量超出0.10%，從原料藥或制劑工藝入手進(jìn)行研究。

5、仿制制劑處方工藝研究的主要問題：

處方設(shè)計(jì)研究不充分，關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)缺乏研究和有效控制，工藝難于放大。仿制藥處方及工藝研究的重點(diǎn)提高藥品質(zhì)量。

如果能夠獲得被仿制藥的處方，應(yīng)提供被仿制藥的詳細(xì)處方組成及其來源，在對該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計(jì)的依據(jù)。重點(diǎn)關(guān)注處方的合理性、考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性及生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性?？色@得被仿品輔料的種類, 但用量未知，重點(diǎn)考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究。

處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代，將面臨較大的風(fēng)險。風(fēng)險的來源主要是：原輔料來源不同、原輔料質(zhì)量不同、處方組成不同、制備工藝不同，都會最終引起產(chǎn)品質(zhì)量不同。控制風(fēng)險則需對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制，按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證，與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)鍵考察項(xiàng)目的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”，與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “等效”。

6、工藝、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究：

應(yīng)參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點(diǎn)確定仿制藥生產(chǎn)工藝，通過詳細(xì)的制劑工藝研究以及驗(yàn)證，確定工藝的可行性。即使有證據(jù)顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應(yīng)提供全面的驗(yàn)證資料以支持技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性。確定工藝參數(shù)時，評價指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，重點(diǎn)指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。申報(bào)資料中所提供的處方工藝應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)的處方工藝一致，其詳細(xì)程度應(yīng)能保證操

作的可重現(xiàn)性。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。

7、CDT格式申報(bào)關(guān)鍵點(diǎn)：

A：各資料的基本要求：綜述資料應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、可控的；申報(bào)資料為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等；

B：原料藥的生產(chǎn)工藝和過程控制，工藝流程圖/反應(yīng)方程式，工藝描述、生產(chǎn)設(shè)備及大生產(chǎn)的擬定批量；物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗(yàn)證（驗(yàn)證報(bào)告和批生產(chǎn)紀(jì)錄）與評價。其中評價需要簡要介紹工藝驗(yàn)證報(bào)告的主要內(nèi)容，包括工藝驗(yàn)證的是時間、具體的生產(chǎn)線及地點(diǎn)、批次、規(guī)模、那些關(guān)鍵步驟、對于哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證等必要的信息。

C：制劑生產(chǎn)工藝和過程控制，工藝流程圖/反應(yīng)方程式，工藝描述、生產(chǎn)設(shè)備及 大生產(chǎn)的擬定批量；關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗(yàn)證與評價。無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，并簡述驗(yàn)證方案，提供驗(yàn)證結(jié)果摘要。其他制劑：工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告,或工藝驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告和批生產(chǎn)紀(jì)錄，說明是否提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。評價需要簡要介紹工藝驗(yàn)證報(bào)告的主要內(nèi)容，包括工藝驗(yàn)證的是時間、具體的生產(chǎn)線及地點(diǎn)、批次、規(guī)模、那些關(guān)鍵步驟、對于哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證等必要的信息。

8、現(xiàn)今仿制藥研發(fā)步驟及思路：

第一步：查詢既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：各國藥典、國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其他資料；第二步：取1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進(jìn)般“剖析與肢

解”后，可參照與研究論證結(jié)果相符的既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；更改既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理之處。第三步：自身仿制品的開發(fā)，從小試、中試、放大直至具備一定生產(chǎn)規(guī)模。

另外，對于企業(yè)來說，有的放矢進(jìn)行“二次開發(fā)”，對比原研產(chǎn)品，重新研究制劑工藝、處方；液體制劑從安全性-雜質(zhì)控制、固體制劑從有效性-生物利用度方面提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯與眾不同；憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢，在市場推廣和營銷中申請差別定價。

謝謝大家！

總結(jié)人：姜曉艷

2011.12.02

第三篇：重慶市人民政府辦公廳關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的實(shí)施

重慶市人民政府辦公廳

關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的實(shí)施意見

渝府辦發(fā)〔2016〕278號

各區(qū)縣（自治縣）人民政府，市政府有關(guān)部門，有關(guān)單位：

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號），推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作（以下簡稱一致性評價），促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級，提升制藥行業(yè)整體水平，結(jié)合我市實(shí)際，經(jīng)市政府同意，提出如下實(shí)施意見。

一、總體目標(biāo)

全面貫徹落實(shí)國家有關(guān)要求，鼓勵和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)對化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥科學(xué)規(guī)范開展一致性評價，進(jìn)一步提升全市醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值，助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。

二、工作措施

（一）強(qiáng)化培訓(xùn)，積極引導(dǎo)。深入開展調(diào)研，及時掌握全市藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評價藥物品種動態(tài)信息和培訓(xùn)需求，加大政策宣傳貫徹力度，提高企業(yè)積極性。根據(jù)一致性評價要求和技術(shù)指導(dǎo)原則，就研究方法制定、參比制劑遴選、臨床試驗(yàn)開展等方面對企業(yè)開展專題培訓(xùn)，確保企業(yè)依法依規(guī)開展相關(guān)研究工作。積極支持藥品生產(chǎn)企業(yè)新建、擴(kuò)建或兼并重組，鼓勵企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新，引導(dǎo)企業(yè)有序有效開展一致性評價工作。（責(zé)任單位：市食品藥品監(jiān)管局）

（二）摸清底數(shù)，盤活存量。對一致性評價涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)和化學(xué)藥品口服固體制劑批準(zhǔn)文號進(jìn)行摸底，全面梳理企業(yè)放棄評價或擬轉(zhuǎn)讓的品種，在企業(yè)自愿的基礎(chǔ)上，利用市場機(jī)制進(jìn)行資源優(yōu)化配置。搭建藥物品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓平臺，引導(dǎo)有能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)對其他企業(yè)放棄評價的品種開展一致性評價研究，促進(jìn)企業(yè)品種結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最大程度盤活存量。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市經(jīng)濟(jì)信息委）

（三）統(tǒng)籌資源，提升能力。積極統(tǒng)籌全市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三X醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)院、高校、科研院所、第三方檢測機(jī)構(gòu)等資源，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實(shí)驗(yàn)室規(guī)范化建設(shè)，監(jiān)督指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室按照一致性評價的要求開展試驗(yàn)，提升全市藥物臨床試驗(yàn)承接能力。指導(dǎo)和監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求開展藥物臨床試驗(yàn)，合理控制費(fèi)用，優(yōu)先滿足我市一致性評價工作需要。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、市物價局、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（四）建立通道，提高效率。完善一致性評價政策咨詢、技術(shù)支持和臨床試驗(yàn)服務(wù)工作機(jī)制，建立一致性評價工作“綠色通道”，統(tǒng)籌做好調(diào)研摸底、政策解答、技術(shù)指導(dǎo)等工作，優(yōu)化現(xiàn)場檢查、資料受理、資料匯總上報(bào)工作流程，快速辦理通過評價藥品的包裝標(biāo)簽、說明書備案等補(bǔ)充申請。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（五）加強(qiáng)指導(dǎo)，協(xié)同攻關(guān)。以全市藥學(xué)和臨床領(lǐng)域的專家為基礎(chǔ)，組建一致性評價工作專家指導(dǎo)組。在全國范圍內(nèi)擴(kuò)充專家資源，為一致性評價涉及的技術(shù)問題提供支持，力爭我市全國獨(dú)家、全市獨(dú)家或市場占有率大的重點(diǎn)藥物品種率先通過一致性評價。鼓勵企業(yè)組建同品種同聯(lián)盟技術(shù)攻關(guān)，按照要求及時報(bào)送申報(bào)資料。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、市科委、市教委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

三、實(shí)施步驟

（一）宣傳培訓(xùn)階段。通過培訓(xùn)會、座談會、網(wǎng)絡(luò)平臺等多種形式對一致性評價工作的政策、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求進(jìn)行宣傳和培訓(xùn)。2017年2月底前完成集中宣傳和培訓(xùn)，并根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局印發(fā)的有關(guān)文件開展宣傳貫徹工作。結(jié)合企業(yè)實(shí)際需要，開展針對性較強(qiáng)的專題培訓(xùn)。

（二）統(tǒng)籌推進(jìn)階段。引導(dǎo)和指導(dǎo)企業(yè)對2018年底前應(yīng)完成評價的藥物品種開展一致性評價，加快啟動其他藥物品種一致性評價工作。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實(shí)驗(yàn)室規(guī)范建設(shè)，提升全市臨床試驗(yàn)承接能力。完善政策咨詢、技術(shù)支持和臨床試驗(yàn)服務(wù)工作機(jī)制，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)企業(yè)技術(shù)攻關(guān)。盡快完成全市臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，完善配套制度，形成具備承接生物等效性試驗(yàn)的基本條件。

（三）資料上報(bào)階段。及時受理一致性評價申報(bào)資料和補(bǔ)充申請資料，迅速開展研制現(xiàn)場核查、臨床試驗(yàn)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及抽樣，指定專人對申報(bào)資料進(jìn)行初審、匯總，按要求及時報(bào)送食品藥品監(jiān)管總局仿制藥一致性評價辦公室。

四、組織保障

（一）強(qiáng)化組織領(lǐng)導(dǎo)。市仿制藥一致性評價領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)全市仿制藥一致性評價工作的組織領(lǐng)導(dǎo)、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)和政策宣傳等工作，鼓勵和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)按要求科學(xué)規(guī)范開展仿制藥一致性評價，用市場的方式推進(jìn)我市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。各區(qū)縣（自治縣）人民政府要高度重視，組織引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)積極參與，科學(xué)規(guī)范開展一致性評價相關(guān)工作。

（二）強(qiáng)化協(xié)作配合。市政府有關(guān)部門和有關(guān)單位要將一致性評價工作納入重點(diǎn)工作任務(wù)，建立健全協(xié)調(diào)機(jī)制，按照職能職責(zé)和任務(wù)分工，細(xì)化工作方案，加強(qiáng)協(xié)調(diào)配合，狠抓政策落實(shí)。鼓勵和支持有關(guān)企業(yè)、高校、科研院所構(gòu)建技術(shù)交流平臺，發(fā)揮科研優(yōu)勢，整合產(chǎn)學(xué)研資源，為全市藥品生產(chǎn)企業(yè)開展一致性評價提供技術(shù)支持。

（三）強(qiáng)化政策支持。結(jié)合國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)政策和我市實(shí)際，出臺全市仿制藥一致性評價專項(xiàng)政策。整合現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)專項(xiàng)資金，對承接一致性評價的醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，以及通過仿制藥一致性評價的藥物品種給予適當(dāng)獎補(bǔ)。在藥品集中采購、醫(yī)保支付等方面落實(shí)國家相關(guān)優(yōu)惠措施。市發(fā)展改革委、市財(cái)政局、市經(jīng)濟(jì)信息委、市科委等部門要從中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金、技術(shù)改進(jìn)、科研立項(xiàng)及投融資政策等方面給予支持和傾斜，使企業(yè)并購、資產(chǎn)重組、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托加工和產(chǎn)業(yè)發(fā)展等政策切實(shí)發(fā)揮作用，起到實(shí)效。

重慶市人民政府辦公廳

2016年12月27日

（此件公開發(fā)布）

（本文轉(zhuǎn)載于重慶市人民政府官方網(wǎng)站）

第四篇：我國仿制藥一致性評價中關(guān)于評價方法的選擇

目錄

1.引言...................................................………………………………………………………1 2.生物等效性試驗(yàn)……………………………………………………………………………………2 2.1什么是生物等效性試驗(yàn)……………………………………………………………………2 2.2我國仿制藥生物等效性試驗(yàn)所面臨的問題……………………………………2 2.2.1參比制劑難以尋找…………………………………………………………………………2 2.2.2獲得參比制劑困難…………………………………………………………………………2 2.2.3臨床基地資源短缺…………………………………………………………………………2 2.3我國生物等效性試驗(yàn)所處問題的解決方案……………………………………3 3.體外溶出度試驗(yàn)……………………………………………………………………………………3 3.1體外溶出度試驗(yàn)含義…………………………………………………………………………3 3.2我國體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀…………………………………………………………………4 3.2.1溶出媒介單一…………………………………………………………………………………4 3.2.2參比目錄不健全………………………………………………………………………………4 3.3對我國體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀的改善建議…………………………………………4 4.對國外藥品一致性評價方法分析…………………………………………………………4 4.1美國仿制藥一致性評價的方法…………………………………………………………4 4.1.1以生物等效性評價為主……………………………………………………………………4 4.1.2生物等效性豁免理念………………………………………………………………………5 4.1.3更加重視體外溶出度試驗(yàn)………………………………………………………………5 4.2日本仿制藥一致性評價的方法…………………………………………………………5 4.2.1采用體外溶出度試驗(yàn)代替體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)…………………………5 5.仿制藥一致性評價中兩種評價方法的聯(lián)系…………………………………………5 5.1體外溶出度試驗(yàn)一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致…………5 5.2體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致………………6 5.3體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)兩種評價方法相輔相成………………………6 5.4仿制藥一致性評價兩種方法的內(nèi)在聯(lián)系…………………………………………6 6.我國仿制藥一致性評價的選擇………………………………………………………………7 7.結(jié)束語………………………………………………………………………………………………………7 參考文獻(xiàn)………………………………………………………………………………………………………8

我國仿制藥一致性評價中關(guān)于評價方法的選擇問題

許國瑞

【摘 要】2016年03月05日，國務(wù)院發(fā)布開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見，為我國仿制藥一致性評價提出政策導(dǎo)向。本文從仿制藥一致性評價方法出發(fā)，通過介紹我國對一致性評價方法選擇的困境，國外一致性評價方法的選擇以及兩種評價方法的內(nèi)在聯(lián)系，為我國仿制藥一致性評價選擇合理的評價方法提出建議。【關(guān)鍵詞】仿制藥一致性評價；評價方法；生物等效性；溶出度

Generics consistency evaluation in our country about the choice of evaluation method

[Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country.This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed.【Key words 】 generics consistency evaluation;Evaluation method;Bioequivalence.dissolution 1.引言

2012年1月20日，國務(wù)院下發(fā)的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次明確提出將開展仿制藥一致性評價工作。將對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。[1]2012年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)公布了《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案(征求意見稿)》，2013年2月正式推出《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案》，旨在通過仿制藥質(zhì)量一致性評價，促進(jìn)我國仿制藥整體水平的提升。2016年3月05號發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》中明確提出國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。目前，我國批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬件，藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個，化學(xué)藥品0.7萬種，批準(zhǔn)文號12.1萬個。[11]這些藥物中的絕大多數(shù)是仿制藥，但總體質(zhì)量比原研藥相差很大，這就使得仿制藥一致性評價工作刻不容緩。對仿制藥的質(zhì)量評價，通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對比和生物等效性研究。主要評價方法是體外溶出度試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。[2] 藥品一致性評價應(yīng)合理選用評價方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。

2.生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）2.1什么是生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）

生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）是仿制藥一致性評價中重要的方法，是反映仿制制劑與參比制劑生物等效程度的藥物制劑質(zhì)量控制研究項(xiàng)目，它以生物利用度研究為基礎(chǔ)，可以間接預(yù)測藥物制劑的臨床治療效果。

生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)，試驗(yàn)對象為健康男性。

生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，以及藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

2.2我國仿制藥生物等效性試驗(yàn)所面臨的問題 2.2.1參比制劑難以尋找。

參比制劑對于生物等效性試驗(yàn)非常關(guān)鍵。2007年之前國家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個品種，17897個批準(zhǔn)文號。但是現(xiàn)在能夠按基本方法找到參比制劑的品種最多只占有百分之二十。[13]按照美國仿制藥定義與FDA橙皮書中認(rèn)定參比藥品基本原則，仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規(guī)格、劑型、說明書。2007年之前申報(bào)的新藥幾乎未做過嚴(yán)格的生物等效性試驗(yàn)，所以現(xiàn)在想要往回找參比制劑的時候，是很難找到原來的參比制劑在哪里。

2.2.2獲得參比制劑困難。

對于目前來說，盡管我們找到了參比制劑，但是如何獲得參比制劑也時刻困擾著各個醫(yī)藥企業(yè)。一方面來說，有的原研藥早就已經(jīng)退出藥品市場，已經(jīng)幾乎找不到原研藥，或者很多都被仿制藥取代，但是取代的仿制藥是否可以作為參比制劑，現(xiàn)在還沒有官方說明，政府也沒給出合適的解決方案。另一方面，如果其原研藥沒有在國內(nèi)上市，參比藥品就要從國外購買，這里就涉及一次性進(jìn)口藥品審批。目前，我國一次性進(jìn)口藥品審批有嚴(yán)格的程序和要求，其中一項(xiàng)就是要求提供檢測報(bào)告。而由于國外處方藥監(jiān)管極為嚴(yán)格，國內(nèi)企業(yè)購買參比藥品的渠道一般是藥店和診所，這些機(jī)構(gòu)沒有出具檢測報(bào)告的能力和義務(wù)，企業(yè)根本拿不到報(bào)告。[13]另外，原研企業(yè)并不愿意提供參比藥品，因?yàn)橐恢滦栽u價完成后，隨之而來的可能就是市場互換。

2.2．3臨床基地資源短缺。

CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號）涉及到承接人體生物等效性試驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)的82家機(jī)構(gòu)。經(jīng)調(diào)研，只有53家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗(yàn)。正是因?yàn)橘Y源有限，目前有消息稱，BE臨床價格已經(jīng)從過去的幾千元跳漲到5萬元，并還在飆升中。同時，在前期臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)聲鶴唳的背景下，臨床基地對一致性評價反應(yīng)冷淡。[13] 2.3 我國生物等效性試驗(yàn)所處問題的解決方案

2.3.1我國應(yīng)盡快確定參比制劑目錄，唯有確定了參比制劑才能評價該藥品與誰相一致。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國仿制藥參比制劑目錄。參比制劑最好使用國外原研藥，必要時也可以選擇經(jīng)評估的國內(nèi)標(biāo)桿產(chǎn)品。當(dāng)參比制劑難以確定時，企業(yè)可以將相關(guān)情況和建議報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢專家意見后審核確定，或者由行業(yè)協(xié)會提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。

2.3.2企業(yè)確定參比制劑后在向國外購買參比藥品。3月10日國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草了《關(guān)于藥物研制過程中所需對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事項(xiàng)的公告(征求意見稿)》征求意見稿》明確其適用范圍是：已在中國境外上市但尚未在中國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的藥品，并用于在中國境內(nèi)藥品注冊相關(guān)研究中用于對照藥品的藥品和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品。申報(bào)的流程為：申請人按要求準(zhǔn)備申請資料，向各省級食品藥品監(jiān)管部門提出一次性進(jìn)口申請。各省級食品藥品監(jiān)管部門對申請人提出的申請進(jìn)行審核，并出具審核意見表。但《征求意見稿》對一次性進(jìn)口藥品的使用提出了特別的要求：若申請用于開展藥學(xué)研究、非臨床研究的對照藥品，申請人須承諾所進(jìn)口藥品不得用于臨床。申請人及實(shí)際使用者應(yīng)負(fù)責(zé)對照藥品的監(jiān)督使用，并承擔(dān)使用過程中風(fēng)險的防范和處理。

2．3.3要以企業(yè)為主體，政府主導(dǎo)對臨床基地的擴(kuò)大，加大投資力度，建立可以承接人體生物等效性試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)。合理分配臨床基地資源，調(diào)動臨床基地的積極性，嚴(yán)格監(jiān)管臨床試驗(yàn)作假，確保生物等效性試驗(yàn)的真實(shí)性。

3.體外溶出度試驗(yàn) 3.1體外溶出度試驗(yàn)的含義

溶出度是指在規(guī)定的條件下，藥物活性成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度，它作為口服固體制劑質(zhì)量評價的一個重要指標(biāo)。而溶出度試驗(yàn)是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法。自1967藥典中收載，現(xiàn)行的《中國藥典》藥品質(zhì)量控制來說，體外溶出度試驗(yàn)主要有兩個作用：一是作為藥品質(zhì)量控制手段，二是制定藥品標(biāo)準(zhǔn)。崩解度合格的同一制劑的不同產(chǎn)品，藥物溶出度的不同將嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，因此溶出度試驗(yàn)被列為質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。[12] 3.2我國體外溶出試驗(yàn)現(xiàn)狀 3.2.1溶出媒介單一。

目前，我國仿制藥申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求提供在一種溶媒下的溶出度數(shù)據(jù)即可，但在實(shí)際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動等與健康者具有很大的不同。[3]如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無法保證對所有人群都有療效。

3.2.2 參比目錄不健全。

早期的仿制藥研究中，由于對溶出度試驗(yàn)及溶出曲線比較的重要性認(rèn)識不足，沒有建立系統(tǒng)的參比目錄，沒有對上市藥品建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫，從而造成藥品體外溶出度曲線無從對比，也就起不到評價藥品一致性的作用。

3.3 對我國體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀的改善建議

3.3.1 采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。

3.3.2建立仿制藥參比制劑目錄。

組織專家對已完成一致性評價的企業(yè)數(shù)據(jù)進(jìn)行審評，確定我國仿制藥參比制劑目錄。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國仿制藥參比制劑目錄。建立上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫。以企業(yè)申報(bào)資料為基礎(chǔ)，建立我國上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫，并對外公布，作為檢查藥品質(zhì)量的依據(jù)。[5]

4.對國外藥品一致性評價方法分析

4.1 美國仿制藥一致性評價的方法

美國仿制藥的評價，隨著技術(shù)評價體系和注冊審批體系的不斷完善而不斷進(jìn)步。

4.1.1 以生物等效性評價為主。

1984 年美國政府簽署的《藥品價格競爭和專利期補(bǔ)償法》，即《Hatch-Waxman 法案》。在該法案中，美國將之前仿制藥申報(bào)中不合理的要求刪除，規(guī)定仿制藥可以采用以原 研藥為參比進(jìn)行的生物等效性研究而不再進(jìn)行重復(fù)的臨床安全性和有效性的研究，從而對仿制藥的申請進(jìn)行了科學(xué)的簡化。[6]

4.1.2 生物等效性豁免理念。盡管相對于臨床試驗(yàn)而言，生物等效性研究已經(jīng)具有相當(dāng)?shù)暮喕?，但是還有需要投入大量的人力物力財(cái)力，限制了仿制藥的發(fā)展。因此，F(xiàn)DA 基于生物藥劑分類系統(tǒng)提出了口服制劑生物等效豁免的理念。在FDA 頒布的指導(dǎo)原則中指出，當(dāng)口服固體速釋制劑滿足以下條件時可以提出生物等效性豁免: 制劑有效成分屬于高溶解性、高滲透性;且與參比制劑比較，受試制劑在pH（1.2，4.5，6.8）的3 種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線均達(dá)到相似性要求。[6]

4.1.3 更加重視體外溶出度試驗(yàn)。

美國于2004年1 月起，推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”。其中，詳細(xì)羅列了溶出度試驗(yàn)各參數(shù)以及取樣時間點(diǎn)，與日本的做法相似。不同于日本規(guī)定4 條曲線的方法，美國僅選取了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出試驗(yàn)條件下的一條溶出曲線。同時，F(xiàn)DA 也有一系列的相關(guān)指導(dǎo)原則分別對不同類型制劑、工藝放大、工藝變更等詳細(xì)規(guī)定了溶出曲線的要求。由此可以看出，溶出曲線的研究在口服固體制劑質(zhì)量控制研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。

4.2 日本仿制藥一致性評價的方法

1998 年日本推出了名為“藥品品質(zhì)再評價工程”的仿制藥一致性評價工程，以厚生勞動省為主導(dǎo)，由醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局PMDA)組織，國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所負(fù)責(zé)實(shí)施。

4.2.1采用體外溶出度試驗(yàn)來代替體內(nèi)的生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評價。

采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)(pH 1.2，4.0，6.8 的溶出介質(zhì)和水)下的溶出曲線的比較來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。，日本厚生勞動省制定了《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》(即日本橙皮書)，公布藥品的有效活性成分、理化性質(zhì)、制劑類型與規(guī)格、藥品生產(chǎn)廠家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、4 條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線特征等。[10]

5.仿制藥一致性評價中兩種評價方法的關(guān)系

5.1 體外溶出度試驗(yàn)一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致，即BE試驗(yàn)成功率高

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。[7]這一比對要求，已在各國的仿制藥BE 試驗(yàn)指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗(yàn)前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對研究，唯有如此才能最大限度地提高BE 試驗(yàn)的成功率。如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致、臨床療效也基本一致。5.2 體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致，即BE 試驗(yàn)成功率低

如果研制的仿制藥體外多條溶出曲線與原研藥均相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不一 致的概率也將高達(dá)90％，BE 試驗(yàn)的失敗率極高。如僅一條曲線不一致，日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定，必須針對性選取相應(yīng)受試者(如胃酸缺乏的年輕人)用于BE 試驗(yàn)，以模擬臨床患者中的此類人群，該規(guī)定十分具有科學(xué)性與客觀性。那么在用于質(zhì)量評價中，以此類推，如多條曲線均不一致，體內(nèi)生物利用度極有可能不一致，臨床療效也必將有差異。如僅一條曲線不一致，則可猜測在該pH 的患者體內(nèi)生物利用度會有差異，對于此類患者的臨床療效也會有差異。[8]

5.3 體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)兩種評價方法相輔相成

為彌補(bǔ)BE 試驗(yàn)的缺陷，現(xiàn)階段只有通過對體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)獲得較高生物利用度的概率。只有體內(nèi)外結(jié)合，才能促使仿制藥研發(fā)不斷深入、質(zhì)量不斷提升。體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越全面、多角度、多層次，仿制藥內(nèi)在品質(zhì)才能無限趨近于原研藥，這就是采用該手段進(jìn)行口服固體制劑仿制藥一致性評價的科學(xué)性與可行性。

5.4仿制藥一致性評價兩種指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。這一比對要求，已在各國的仿制藥BE 試驗(yàn)指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗(yàn)前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對研究，這樣才能最大限度地提高BE 試驗(yàn)的成功的成功率。如仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致。[7]所以，只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、全面、多角度、多層次，就越可使仿制藥內(nèi)在品質(zhì)趨近于原研藥。[8]所以說溶出度試驗(yàn)是仿制藥一致性評價的基礎(chǔ)，為其建立了一道技術(shù)上的高標(biāo)準(zhǔn)。[9]只有通過對體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率，這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了生物等效性試驗(yàn)的局限與不足。BE試驗(yàn)應(yīng)建立在體外溶出度試驗(yàn)之上，一方面可以提高BE試驗(yàn)的成功率，另一方面又很好的反映了體外溶出度試驗(yàn)的必要性與科學(xué)性。這兩項(xiàng)指標(biāo)的一致性評價聯(lián)系密切，互相支持驗(yàn)證。

6.我國仿制藥一致性評價方法的選擇

6.1 《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》政策指導(dǎo)

我國仿制藥一致性評價應(yīng)合理選用評價方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。開展體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)仿制藥生物等效性試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定組織實(shí)施。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。[14]

6.2我國現(xiàn)階段仿制藥一致性評價工作取得了很大的進(jìn)展，但還有很大的問題。在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)上難以平衡。要想從根本上解決長期束縛我國制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的問題，就應(yīng)該首先將溶出度試驗(yàn)作為仿制藥一致性評價的基礎(chǔ)，作為一道高標(biāo)準(zhǔn)的門檻，然后再進(jìn)行BE試驗(yàn)的一致性評價，兩者相互結(jié)合，可以更加科學(xué)有效地提高仿制藥一致性評價的準(zhǔn)確性。

7.結(jié)束語

仿制藥一致性評價對于我國而言，異常重要。這不僅僅是我國藥品質(zhì)量的保證，更是我國實(shí)現(xiàn)中國夢的必經(jīng)之路。而仿制藥一致性評價的方法如何選擇更是值得我們探究。國外的評價方法側(cè)重點(diǎn)有所不同，我們從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，深入分析了解，結(jié)合我國現(xiàn)階段仿制藥一致性評價工作的逐步展開，選擇更加適合我國的評價方法與評價策略。要以公司為主體，調(diào)動醫(yī)藥企業(yè)的積極性，主動開展工作;政府給以政策上的解讀和程序上的幫助，為企業(yè)鋪順道路。只有這樣的齊心協(xié)力，我國仿制藥一致性評價才能順利的展開，我國藥品質(zhì)量才能有所保障，國民的用藥安全問題才能得以解決。

參考文獻(xiàn)：

[1]許鳴鏑，牛劍釗，張啟明.仿制藥質(zhì)量一致性評價各部門職責(zé)中國藥事2014年第28卷第6期

[2]郁慶華謝冉行.開展仿制藥質(zhì)量一致性評價的探討醫(yī)藥論壇：2014-02-18

[3]郁慶華.我國仿制藥與原研藥的一致性評價上海醫(yī)藥2013年第34卷第5期（3月上）

[4]許明哲，牛劍釗，陳華，林蘭.淺談仿制藥質(zhì)量一致性評價過程管理的原則及政策依托ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[5]鄭潔，陳玉文.日本藥品品質(zhì)再評價工程對我國仿制藥一致性評價的借鑒2014年9月20日第23卷第18期

[6]林蘭，牛劍釗，許明哲,楊化新.國外仿制藥一致性評價比較分析

ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[7]謝沐風(fēng).解讀“口服固體制劑仿制藥一致性評價技術(shù)手段——多條溶出曲線”ChineseJournalofPharmaceuticals2013,44(4)

[8]謝沐風(fēng).對“口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價技術(shù)手段——多條溶出曲線”的理解2013，Vol.30，No.2

[9]謝沐風(fēng)，張啟明，陳潔，田頌九.國外藥政部門采用溶出曲線評價口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)情況簡介中國藥事2008年第22卷第3期

[10]宋春黎，牛劍釗，張啟明，許鳴鏑.日本藥品再評價制度介紹中國藥學(xué)雜志2014年6月第49卷第12期

[11]余珊珊，張正付，李正奇.仿制藥一致性評價現(xiàn)狀調(diào)查及對策

中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2015Jan20（1）[12]黃曉龍，雷繼峰.溶出度在藥品評價中的作用探討中國新藥雜志2015年第24卷第14期 [13]方劍春，仿制藥一致性評價進(jìn)入思辨期中國醫(yī)藥報(bào)2016年02月17日

[14]關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見中國政府網(wǎng)2016年03月05日

第五篇：剛剛!!CFDI發(fā)布仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南

剛剛！CFDI發(fā)布仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南

為規(guī)范仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查工作，持續(xù)提高檢查工作質(zhì)量和效率，在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價相關(guān)文件的框架下，核查中心組織起草了《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求》和《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求》，現(xiàn)向社會公開征求意見。請于2018年5月3日前將有關(guān)意見或建議以電子郵件形式反饋至核查中心。

真誠感謝一直以來對我中心工作的支持。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（暫）2018年4月2日

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求（草案）

一、前言

為保證開展質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗(yàn)中心目前對相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對檢查工作的政策要求適時進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的需開展一致性評價的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請人在接受現(xiàn)場檢查時，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊、研制現(xiàn)場相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會議企業(yè)匯報(bào)資料

首次會議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品研制基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托研究單位基本情況）。

研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生產(chǎn)的地址、生產(chǎn)線、時間地點(diǎn)、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用處方生產(chǎn)工藝、原輔料包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。

參比制劑的來源、采購和使用情況。

藥品和參比制劑體外研究的對比研究情況，研究時間、批號和研究結(jié)果

藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含穩(wěn)定性）研究情況。

（二）檢查時需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價全套注冊申報(bào)資料。

委托研究協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品相關(guān)研究記錄，包括：* 處方工藝研究原始記錄，如有；* 樣品試制相關(guān)原始記錄；* 質(zhì)量研究相關(guān)原始記錄；* 體外評價及穩(wěn)定性研究的相關(guān)原始記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。藥品檢驗(yàn)方法確認(rèn)或驗(yàn)證資料。穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及報(bào)告。體外研究總結(jié)報(bào)告。溶出度儀的驗(yàn)證資料。

研究用的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。

三、人員要求

與藥物研制相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括： 藥品研制總負(fù)責(zé)人、關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目研究負(fù)責(zé)人、研究人員、樣品試制、樣品檢驗(yàn)人員；

研究機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員； 藥品注冊負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員；5.原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財(cái)務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機(jī)構(gòu)的相關(guān)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場檢查員的詢問。必要時，協(xié)助現(xiàn)場檢查員對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評價仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求（草案）

一、前言

為保證開展質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗(yàn)中心目前對相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對檢查工作的政策要求適時進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的需開展一致性評價的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請人在接受現(xiàn)場檢查時，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊、生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會議企業(yè)匯報(bào)資料

首次會議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品生產(chǎn)基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托生產(chǎn)單位基本情況）。

一致性評價工作所涉及的所有藥品生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線、批量、生產(chǎn)時間、地點(diǎn)、用量和剩余量等。

商業(yè)批生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線生產(chǎn)情況及風(fēng)險評估的結(jié)果。

一致性評價所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）所用處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。參比制劑的來源、采購和使用情況。

產(chǎn)品和參比制劑體外研究的對比情況，時間、批號和結(jié)果。產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)（含穩(wěn)定性）變化情況。檢查品種動態(tài)生產(chǎn)安排情況。

質(zhì)量體系運(yùn)行情況：藥品GMP執(zhí)行情況，近三年藥品GMP檢查缺陷整改情況。

（二）檢查時需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價全套注冊申報(bào)資料。

委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來源及證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程，包括：* 生產(chǎn)工藝規(guī)程；

* 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗(yàn)操作規(guī)程）；* 原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；* 空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄）。

一致性評價工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等）相關(guān)記錄，包括：* 批生產(chǎn)記錄；* 批檢驗(yàn)記錄；* 穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。

工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證情況。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的供應(yīng)商檔案。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的物料臺賬及相關(guān)單據(jù)。

BE批的體外評價資料。溶出度儀的驗(yàn)證資料。

藥品所有生產(chǎn)批次的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。近三年產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告。

近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查情況及整改資料。

三、人員要求

與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括：

生產(chǎn)過程所涉及的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量保證相關(guān)人員； 藥品注冊負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員； 原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財(cái)務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機(jī)構(gòu)的相關(guān)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場檢查員的詢問。必要時，協(xié)助現(xiàn)場檢查員對研制現(xiàn)場的場地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。