第一篇：某公司進(jìn)行歐盟GMP現(xiàn)場檢查的感受和體會(huì)
某公司進(jìn)行歐盟GMP現(xiàn)場檢查的感受和體會(huì)
一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程
本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期4天的現(xiàn)場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的GMP高級(jí)檢查員，基本流程如下：
1、初次見面會(huì)
先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會(huì)人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（QP）做簡短的發(fā)言，最后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。
2、現(xiàn)場檢查
現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室→公用工程。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。
3、文件檢查
檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的年度質(zhì)量回顧和評(píng)價(jià)、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。
另一名檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的年度質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。
對(duì)于主要文件，檢查員會(huì)對(duì)文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，再到現(xiàn)場進(jìn)行核對(duì)和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、總結(jié)會(huì)
由檢查組長及成員對(duì)整個(gè)現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對(duì)企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個(gè)工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報(bào)告。
二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求
1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)在30個(gè)工作日內(nèi)對(duì)不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報(bào)告提交給檢查員。
2、檢查員對(duì)企業(yè)的整改情況報(bào)告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對(duì)缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。
三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)
1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時(shí)回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。
2、歐盟GMP認(rèn)證重視對(duì)質(zhì)量保證體系、風(fēng)險(xiǎn)控制和硬件的檢查。
2.1對(duì)質(zhì)量保證體系的檢查，除了對(duì)實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會(huì)著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對(duì)偏差的處理意見是否妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的QP要求。2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險(xiǎn)管理，注重防患于未然，希望對(duì)于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。
對(duì)于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每年度必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。
對(duì)于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。
對(duì)于每一個(gè)文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。
2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認(rèn)為人總是會(huì)有惰性，總是會(huì)有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。比如在現(xiàn)場檢查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個(gè)過篩機(jī)，檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一個(gè)操作間對(duì)不同品種進(jìn)行過篩。又如，對(duì)于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規(guī)定傳遞物品時(shí)設(shè)置開啟紫外消毒時(shí)間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動(dòng)計(jì)時(shí)控制開關(guān)（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足15分鐘就取出。而對(duì)于整個(gè)空調(diào)控制系統(tǒng)，對(duì)潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，必須有超標(biāo)時(shí)的報(bào)警裝置以及對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中控系統(tǒng)。
3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個(gè)細(xì)節(jié)問題。
檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對(duì)于每一個(gè)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。
如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電話，認(rèn)為電話線太長，易積塵，不易清潔，應(yīng)換成無繩電話；在進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。又如對(duì)倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會(huì)影響氣流的微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個(gè)數(shù)是否具有代表性等。而對(duì)于重點(diǎn)操作，檢查員還會(huì)要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會(huì)要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。
4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn)“以人為本”的思想。
在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)調(diào)對(duì)人的保護(hù)。
如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時(shí)才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？
又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時(shí)碰到打印頭，釀成安全事故。
四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會(huì) 在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個(gè)人有了一些體會(huì)和感受：
1、判定方式與中國不同
歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對(duì)缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。
2、口服固體制劑的投料問題
在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計(jì)，因此在實(shí)際投料時(shí)，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，以保證成品的標(biāo)示量。也就是說，對(duì)含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會(huì)投入大于處方量的重量。
而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不管實(shí)測含量為多少，均相當(dāng)于按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時(shí)含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標(biāo)示量的限度范圍或裝量差異波動(dòng)范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對(duì)于中國企業(yè)隨時(shí)改變處方的做法覺得很難理解。
例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，除了注明規(guī)格外，同時(shí)還會(huì)標(biāo)明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時(shí)均以該理論量來進(jìn)行控制，而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量進(jìn)行折算再確定裝量或片重。
3、對(duì)照品的效期問題
在國內(nèi)，從中檢所購買的對(duì)照品，中檢所不提供分析報(bào)告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對(duì)其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時(shí)對(duì)照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。而歐盟對(duì)于對(duì)照品的管理很嚴(yán)格，對(duì)于從歐盟購買的對(duì)照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會(huì)的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢。在輸入對(duì)照品的編號(hào)后，即可顯示所查詢的對(duì)照品是否真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，分析報(bào)告書以及使用貯存的相關(guān)說明，并可將查詢結(jié)果打印作為對(duì)照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對(duì)照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。
4、外購試劑及自制試劑的效期問題
在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，對(duì)于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定5年的、10年的，滴定液一般規(guī)定3個(gè)月，試液一般規(guī)定6個(gè)月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，還在使用存放了20年以上的試劑。上述情況在歐盟是絕對(duì)不允許的。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對(duì)于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，必須標(biāo)明使用期限，因此現(xiàn)在歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。
對(duì)于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對(duì)其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對(duì)于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。
5、活性成份的定性問題
在國內(nèi)，對(duì)于活性成份的檢驗(yàn)，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報(bào)告書。而歐盟對(duì)上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對(duì)于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對(duì)于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個(gè)過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對(duì)。
6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題
中國的GMP只對(duì)注射用水貯存條件有規(guī)定，對(duì)于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對(duì)純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對(duì)貯存溫度沒有要求。歐盟認(rèn)為對(duì)純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時(shí)采取人工手動(dòng)排放的方法控制，會(huì)有滯后性及不及時(shí)性，因此對(duì)上述三個(gè)指標(biāo)，必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，在出現(xiàn)問題時(shí)報(bào)警并自動(dòng)排放不合格的水。
7、驗(yàn)證問題
在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，編寫驗(yàn)證報(bào)告，應(yīng)付檢查的情況。
歐盟除了對(duì)生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對(duì)清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個(gè)清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時(shí)、同一品種從高規(guī)格更換為低規(guī)格時(shí)、陽性對(duì)照間操作不同菌種時(shí)，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對(duì)具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。
8、用戶投訴
歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，對(duì)投訴進(jìn)行分類和編號(hào)，對(duì)不同類型的投訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對(duì)嚴(yán)重投訴應(yīng)及時(shí)采取糾偏和預(yù)防措施，并且每年度要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對(duì)投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。
9、產(chǎn)品召回
歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會(huì)里，要求必須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時(shí)信息發(fā)布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。
10、GMP自檢
歐盟認(rèn)為并非行政級(jí)別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時(shí)，自檢小組成員不能對(duì)其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質(zhì)量保證部門的QA，歐盟認(rèn)為只有第三方（如集團(tuán)總部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對(duì)其進(jìn)行審計(jì)。
11、偏差
歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每年度都應(yīng)對(duì)偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。
12、變更
歐盟認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對(duì)其安全性、環(huán)保性、緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時(shí)，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。
13、質(zhì)量回顧
歐盟要求對(duì)所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行年度回顧和評(píng)價(jià)，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。
14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理
歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對(duì)于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時(shí)進(jìn)行糾偏。檢察員對(duì)于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對(duì)于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評(píng)價(jià)等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評(píng)價(jià)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
第二篇：(轉(zhuǎn)載)歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場感受
質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大
—?dú)W盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的親歷體會(huì)
2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監(jiān)局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發(fā)的歐盟GMP認(rèn)證證書（片劑、顆粒劑）。在認(rèn)證檢查中，作為質(zhì)量受權(quán)人（QP：Qualified Person），我參與了現(xiàn)場檢查的全過程，借此機(jī)會(huì)，談?wù)劚玖鞒碳氨救嗽诂F(xiàn)場檢查過程中的一點(diǎn)感受和體會(huì)。
一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程
本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的
1、初次見面會(huì)
先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，的基本情況和參會(huì)人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（明檢查內(nèi)容及流程。
2、現(xiàn)場檢查
現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。
3、文件檢查
檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的質(zhì)量回顧和評(píng)價(jià)、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。
另一名檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。
對(duì)于主要文件，檢查員會(huì)對(duì)文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，場進(jìn)行核對(duì)和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、總結(jié)會(huì)
由檢查組長及成員對(duì)整個(gè)現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對(duì)企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個(gè)工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報(bào)告。
二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求
1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報(bào)告后，合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報(bào)告提交給檢查員。
2、檢查員對(duì)企業(yè)的整改情況報(bào)告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對(duì)缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，AIFA對(duì)我公司進(jìn)行歐盟 GMP高級(jí)檢查員，基本流程如下：接著由企業(yè)簡單介紹公司QP）做簡短的發(fā)言，最后由檢查員聲→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，應(yīng)當(dāng)在GMP現(xiàn)場檢查的基4天的現(xiàn)場檢查，→公用工程。在現(xiàn)場設(shè)備、記錄以及GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)以再到現(xiàn)30個(gè)工作日內(nèi)對(duì)不 取樣室廢棄物流程、驗(yàn)證、呈報(bào)AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。
三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)
1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時(shí)回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。
2、歐盟GMP認(rèn)證重視對(duì)質(zhì)量保證體系、風(fēng)險(xiǎn)控制和硬件的檢查。
2.1對(duì)質(zhì)量保證體系的檢查，除了對(duì)實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會(huì)著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對(duì)偏差的處理意見是否妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的 2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險(xiǎn)管理，注重防患于未然，希望對(duì)于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。對(duì)于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。對(duì)于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，預(yù)警措施，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。
對(duì)于每一個(gè)文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。們認(rèn)為人總是會(huì)有惰性，總是會(huì)有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。比如在現(xiàn)場檢查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個(gè)過篩機(jī)，個(gè)操作間對(duì)不同品種進(jìn)行過篩。
又如，對(duì)于微生物檢查室的傳遞窗，間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動(dòng)計(jì)時(shí)控制開關(guān)傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足 而對(duì)于整個(gè)空調(diào)控制系統(tǒng)，對(duì)潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，控系統(tǒng)。
3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個(gè)細(xì)節(jié)問題。檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對(duì)于每一個(gè)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電話，在進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。又如對(duì)倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個(gè)數(shù)是否具有代表性等。而對(duì)于重點(diǎn)操作，檢查員還會(huì)要求操作人員現(xiàn)場操作。作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，作是否規(guī)范，是否存在隱患。
4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn) 在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注調(diào)對(duì)人的保護(hù)。
如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時(shí)才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？
又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時(shí)，打印頭，釀成安全事故。
他們不接受如果在文件中規(guī)定傳遞物品時(shí)設(shè)置開啟紫外消毒時(shí)（即硬件上限定易積塵，GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，QP要求。還必須制定GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)”的說法，他 15分鐘后才能打開15分鐘就取出。
應(yīng)換成無繩電話； 判斷操作人員的操
除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟“硬件不足，軟件支持檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人必須有超標(biāo)時(shí)的報(bào)警裝置以及對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中 認(rèn)為電話線太長，不易清潔，倉庫布局是否會(huì)影響氣流的 如檢查員會(huì)要求操作人員現(xiàn)場操“以人為本”的思想。以避免人員操作時(shí)碰到
四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會(huì)
在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個(gè)人有了一些體會(huì)和感受：
1、判定方式與中國不同
歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對(duì)缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。
2、口服固體制劑的投料問題 在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按料時(shí)，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，對(duì)含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會(huì)投入大于處方量的重量。而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，時(shí)含量的差異所引起的漂移，下限許可，因此不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對(duì)于中國企業(yè)隨時(shí)改變處方的做法覺得很難理解。例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，論片重，并且在分裝或壓片時(shí)均以該理論量來進(jìn)行控制，進(jìn)行折算再確定裝量或片重。
3、對(duì)照品的效期問題 在國內(nèi)，從中檢所購買的對(duì)照品，中檢所不提供分析報(bào)告書，貯存條件，因此企業(yè)不知如何對(duì)其進(jìn)行管理，求，感覺好像是可以無限期使用。而歐盟對(duì)于對(duì)照品的管理很嚴(yán)格，上歐洲藥典會(huì)的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢。真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，為對(duì)照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對(duì)照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。
4、外購試劑及自制試劑的效期問題 在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在10年的，滴定液一般規(guī)定構(gòu)，還在使用存放了 上述情況在歐盟是絕對(duì)不允許的。強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對(duì)于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。對(duì)于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對(duì)其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對(duì)于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。
5、活性成份的定性問題 在國內(nèi)，對(duì)于活性成份的檢驗(yàn)，混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報(bào)告書。
都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；已在成品允許標(biāo)示量的限度范圍或裝量差異波動(dòng)范圍中獲得上除了注明規(guī)格外，對(duì)于從歐盟購買的對(duì)照品，在輸入對(duì)照品的編號(hào)后，分析報(bào)告書以及使用貯存的相關(guān)說明，SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定3個(gè)月，試液一般規(guī)定20年以上的試劑。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，以保證成品的標(biāo)示量。不管實(shí)測含量為多少，同時(shí)還會(huì)標(biāo)明該藥品的理論裝量或理而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量6個(gè)月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)
100%計(jì)，因此在實(shí)際投也就是說，均相當(dāng)于活性成分在投料不提供使用期限，不標(biāo)明使用單位在使用之日均可并可將查詢結(jié)果打印作 5年的、歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)因此現(xiàn)在 并取也無法判斷在使用時(shí)對(duì)照品的質(zhì)量是否符合要即可顯示所查詢的對(duì)照品是否對(duì)于外購試劑及自制試劑，必須標(biāo)明使用期限，而歐盟對(duì)上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對(duì)于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對(duì)于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個(gè)過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對(duì)。
6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題
中國的GMP只對(duì)注射用水貯存條件有規(guī)定，對(duì)于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對(duì)純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對(duì)貯存溫度沒有要求。
歐盟認(rèn)為對(duì)純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時(shí)采取人工手動(dòng)排放的方法控制，會(huì)有滯后性及不及時(shí)性，因此對(duì)上述三個(gè)指標(biāo)，的水。
7、驗(yàn)證問題 在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，查的情況。
歐盟除了對(duì)生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個(gè)清潔程序及清潔有效期，從高規(guī)格更換為低規(guī)格時(shí)、所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，的方式，對(duì)具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。
8、用戶投訴 歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對(duì)嚴(yán)重投訴應(yīng)及時(shí)采取糾偏和預(yù)防措施，并且每要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對(duì)投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。
9、產(chǎn)品召回 歐盟的要求與國家局剛剛頒布的須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。
10、GMP自檢 歐盟認(rèn)為并非行政級(jí)別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質(zhì)量保證部門的（如集團(tuán)總部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對(duì)其進(jìn)行審計(jì)。
11、偏差
歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，行成品。QA每都應(yīng)對(duì)偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn)
12、變更
歐盟認(rèn)為變更是主觀的，產(chǎn)品質(zhì)量的變更，價(jià)，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時(shí)，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定）使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。
13、質(zhì)量回顧必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，陽性對(duì)照間操作不同菌種時(shí)，,以避免同樣偏差的再次發(fā)生。是我們想做的，空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時(shí)、對(duì)投訴進(jìn)行分類和編號(hào)，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時(shí)信息發(fā)布的GMP自檢時(shí)，自檢小組成員不能對(duì)其所在的部門在確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評(píng)編寫驗(yàn)證報(bào)告，應(yīng)付檢對(duì)清潔驗(yàn)證同一品種以確認(rèn)按對(duì)不同類型的投 要求必QA，歐盟認(rèn)為只有第三方 方可放所有影響才能實(shí)，但如果是 在出現(xiàn)問題時(shí)報(bào)警并自動(dòng)排放不合格 在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂
“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會(huì)里，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員 應(yīng)對(duì)其安全性、環(huán)保性、最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，歐盟要求對(duì)所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行回顧和評(píng)價(jià)，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。
14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理
歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對(duì)于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時(shí)進(jìn)行糾偏。
檢察員對(duì)于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對(duì)于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評(píng)價(jià)等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評(píng)價(jià)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
五、結(jié)束語
由以上歐盟GMP盟GMP規(guī)定，質(zhì)量受權(quán)人（行藥品上市。QP為連接政府監(jiān)管部門與企業(yè)的橋梁，是藥品安全的守護(hù)者，只有通過保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！
QP）與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，QP人員的審查極為嚴(yán)格，因?yàn)闅W是藥品安全的第一責(zé)QP方可放 賈向群 現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，歐盟對(duì)
海南贊邦制藥有限公司質(zhì)量部
第三篇：歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的親歷體會(huì)
質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大
—?dú)W盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查的親歷體會(huì)
2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利藥監(jiān)局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的歐盟GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。2007年7月19日，我公司整體獲得AIFA頒發(fā)的歐盟GMP認(rèn)證證書（片劑、顆粒劑）。在認(rèn)證檢查中，作為質(zhì)量受權(quán)人（QP：Qualified Person），我參與了現(xiàn)場檢查的全過程，借此機(jī)會(huì)，談?wù)凙IFA對(duì)我公司進(jìn)行歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程及本人在現(xiàn)場檢查過程中的一點(diǎn)感受和體會(huì)。
一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程
本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期4天的現(xiàn)場檢查，組長Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的GMP高級(jí)檢查員，基本流程如下：
1、初次見面會(huì)
先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會(huì)人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（QP）做簡短的發(fā)言，最后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。
2、現(xiàn)場檢查
現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室→公用工程。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。
3、文件檢查
檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的
質(zhì)量回顧和評(píng)價(jià)、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。
另一名檢查員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。
對(duì)于主要文件，檢查員會(huì)對(duì)文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，再到現(xiàn)場進(jìn)行核對(duì)和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、總結(jié)會(huì)
由檢查組長及成員對(duì)整個(gè)現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對(duì)企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個(gè)工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報(bào)告。
二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求
1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)在30個(gè)工作日內(nèi)對(duì)不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報(bào)告提交給檢查員。
2、檢查員對(duì)企業(yè)的整改情況報(bào)告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對(duì)缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門最后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。
三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)
1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時(shí)回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。
2、歐盟GMP認(rèn)證重視對(duì)質(zhì)量保證體系、風(fēng)險(xiǎn)控制和硬件的檢查。
2.1對(duì)質(zhì)量保證體系的檢查，除了對(duì)實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會(huì)著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對(duì)偏差的處理意見是否
妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的QP要求。
2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險(xiǎn)管理，注重防患于未然，希望對(duì)于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。
對(duì)于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。
對(duì)于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。
對(duì)于每一個(gè)文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。
2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認(rèn)為人總是會(huì)有惰性，總是會(huì)有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。
比如在現(xiàn)場檢查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個(gè)過篩機(jī)，檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一個(gè)操作間對(duì)不同品種進(jìn)行過篩。
又如，對(duì)于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規(guī)定傳遞物品時(shí)設(shè)置開啟紫外消毒時(shí)間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動(dòng)計(jì)時(shí)控制開關(guān)（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足15分鐘就取出。
而對(duì)于整個(gè)空調(diào)控制系統(tǒng)，對(duì)潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，必須有超標(biāo)時(shí)的報(bào)警裝置以及對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中控系統(tǒng)。
3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個(gè)細(xì)節(jié)問題。
檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對(duì)于每一個(gè)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電話，認(rèn)為電話線太長，易積塵，不易清潔，應(yīng)換成無繩電話；在進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。
又如對(duì)倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會(huì)影響氣流的微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個(gè)數(shù)是否具有代表性等。
而對(duì)于重點(diǎn)操作，檢查員還會(huì)要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會(huì)要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。
4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn)“以人為本”的思想。在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)調(diào)對(duì)人的保護(hù)。
如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時(shí)才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？
又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時(shí)碰到打印頭，釀成安全事故。
四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會(huì)
在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個(gè)人有了一些體會(huì)和感受：
1、判定方式與中國不同
歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下最終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是最終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對(duì)缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。
2、口服固體制劑的投料問題
在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計(jì)，因此在實(shí)際投料時(shí)，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，以保證成品的標(biāo)示量。也就是說，對(duì)含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會(huì)投入大于處方量的重量。
而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不管實(shí)測含量為多少，均相當(dāng)于按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時(shí)含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標(biāo)示
量的限度范圍或裝量差異波動(dòng)范圍中獲得上下限許可，因此不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對(duì)于中國企業(yè)隨時(shí)改變處方的做法覺得很難理解。
例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，除了注明規(guī)格外，同時(shí)還會(huì)標(biāo)明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時(shí)均以該理論量來進(jìn)行控制，而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量進(jìn)行折算再確定裝量或片重。
3、對(duì)照品的效期問題
在國內(nèi)，從中檢所購買的對(duì)照品，中檢所不提供分析報(bào)告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對(duì)其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時(shí)對(duì)照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。
而歐盟對(duì)于對(duì)照品的管理很嚴(yán)格，對(duì)于從歐盟購買的對(duì)照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會(huì)的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢。在輸入對(duì)照品的編號(hào)后，即可顯示所查詢的對(duì)照品是否真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，分析報(bào)告書以及使用貯存的相關(guān)說明，并可將查詢結(jié)果打印作為對(duì)照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對(duì)照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。
4、外購試劑及自制試劑的效期問題
在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，對(duì)于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定5年的、10年的，滴定液一般規(guī)定3個(gè)月，試液一般規(guī)定6個(gè)月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，還在使用存放了20年以上的試劑。
上述情況在歐盟是絕對(duì)不允許的。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對(duì)于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，必須標(biāo)明使用期限，因此現(xiàn)在歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。
對(duì)于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對(duì)其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對(duì)于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。
5、活性成份的定性問題
在國內(nèi)，對(duì)于活性成份的檢驗(yàn)，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報(bào)告書。
而歐盟對(duì)上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對(duì)于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對(duì)于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個(gè)過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對(duì)。
6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題
中國的GMP只對(duì)注射用水貯存條件有規(guī)定，對(duì)于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對(duì)純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對(duì)貯存溫度沒有要求。
歐盟認(rèn)為對(duì)純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時(shí)采取人工手動(dòng)排放的方法控制，會(huì)有滯后性及不及時(shí)性，因此對(duì)上述三個(gè)指標(biāo)，必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，在出現(xiàn)問題時(shí)報(bào)警并自動(dòng)排放不合格的水。
7、驗(yàn)證問題
在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，編寫驗(yàn)證報(bào)告，應(yīng)付檢查的情況。
歐盟除了對(duì)生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對(duì)清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個(gè)清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時(shí)、同一品種從高規(guī)格更換為低規(guī)格時(shí)、陽性對(duì)照間操作不同菌種時(shí)，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對(duì)具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。
8、用戶投訴
歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，對(duì)投訴進(jìn)行分類和編號(hào)，對(duì)不同類型的投訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對(duì)嚴(yán)重投訴應(yīng)及時(shí)采取糾偏和預(yù)防措施，并且每要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對(duì)投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。
9、產(chǎn)品召回
歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員
會(huì)里，要求必須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時(shí)信息發(fā)布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。
10、GMP自檢
歐盟認(rèn)為并非行政級(jí)別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時(shí)，自檢小組成員不能對(duì)其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；質(zhì)量保證部門的QA，歐盟認(rèn)為只有第三方（如集團(tuán)總部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對(duì)其進(jìn)行審計(jì)。
11、偏差
歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每都應(yīng)對(duì)偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。
12、變更
歐盟認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對(duì)其安全性、環(huán)保性、緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，最終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時(shí)，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。
13、質(zhì)量回顧
歐盟要求對(duì)所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行回顧和評(píng)價(jià)，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。
14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理
歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范
圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對(duì)于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時(shí)進(jìn)行糾偏。
檢察員對(duì)于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對(duì)于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及最終評(píng)價(jià)等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評(píng)價(jià)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
五、結(jié)束語
由以上歐盟GMP現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，歐盟對(duì)QP人員的審查極為嚴(yán)格，因?yàn)闅W盟GMP規(guī)定，質(zhì)量受權(quán)人（QP）與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監(jiān)管部門與企業(yè)的橋梁，是藥品安全的守護(hù)者，只有通過保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，是藥品安全的第一責(zé)任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！
(海南贊邦制藥有限公司質(zhì)量部 賈向群
第四篇：獸藥GMP現(xiàn)場檢查缺陷匯總
獸藥GMP檢查缺陷匯總
2010年以來，獸藥企業(yè)即將進(jìn)入第二輪GMP復(fù)驗(yàn)高峰期，為幫助企業(yè)正確把握獸藥GMP相關(guān)政策和要求，順利做好獸藥GMP復(fù)驗(yàn)準(zhǔn)備工作，在學(xué)習(xí)和貫徹農(nóng)業(yè)部相關(guān)文件的基礎(chǔ)上，結(jié)合獸藥GMP復(fù)驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)，我們對(duì)各類獸藥GMP管理規(guī)定進(jìn)行了認(rèn)真疏理和解析，對(duì)GMP復(fù)驗(yàn)準(zhǔn)備工作中硬件、軟件及生產(chǎn)質(zhì)量管理等主要問題進(jìn)行了總結(jié)和分析，供大家參考。
1、廠區(qū)規(guī)劃及工藝布局
獸藥生產(chǎn)應(yīng)有良好的廠區(qū)規(guī)劃，生產(chǎn)車間布局合理，潔凈區(qū)域劃分明確，生產(chǎn)工藝路線流暢，人、物流無明顯交叉，有配套齊全的輔助車間、倉庫和設(shè)施設(shè)備等。早期通過獸藥GMP驗(yàn)收的企業(yè)，在廠區(qū)規(guī)劃和工藝布局上有些與現(xiàn)今要求存在明顯差距，可根據(jù)存在缺陷的嚴(yán)重程度決定是否對(duì)硬件進(jìn)行改造以及如何改造。一般要求有獨(dú)立的廠區(qū)，不與獸藥之外的產(chǎn)品如飼料等共用廠區(qū)，因此在規(guī)劃前期就要考慮這個(gè)問題。另外，一般不允許購買或租用多層廠房中的一層用于獸藥生產(chǎn)，我省曾有租用多層廠房的一層樓面用于獸藥GMP改造而未通過驗(yàn)收的實(shí)例。1.2 調(diào)整廠區(qū)、廠房布局后未備案
企業(yè)通過驗(yàn)收后，廠區(qū)、廠房布局、設(shè)施設(shè)備有較大調(diào)整時(shí)，應(yīng)到獸醫(yī)行政管理部門申請(qǐng)、備案，必要時(shí)須重新驗(yàn)收。一些企業(yè)通過獸藥GMP驗(yàn)收后又自行增加飼料生產(chǎn)車間、非藥品生產(chǎn)車間、職工宿舍等，有的設(shè)置不合理，嚴(yán)重影響廠區(qū)環(huán)境，污染獸藥生產(chǎn)區(qū)。一般情況下，不改變影響原驗(yàn)收范圍時(shí)，先申請(qǐng)、再改動(dòng)、再備案；影響原驗(yàn)收范圍時(shí)，必須要重新驗(yàn)收。1.3 劑型不全
早期通過驗(yàn)收的企業(yè)在GMP證書驗(yàn)收范圍只標(biāo)有粉劑或散劑，沒有預(yù)混劑等劑型?？稍谠猩a(chǎn)條件下，通過增加預(yù)混劑生產(chǎn)工藝規(guī)程、產(chǎn)品驗(yàn)證，補(bǔ)充完善相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)驗(yàn)時(shí)增加預(yù)混劑生產(chǎn)線驗(yàn)收。此外，如有其它劑型可共用生產(chǎn)線的，在驗(yàn)收時(shí)要盡可能的將可以共用的劑型全部列入。
1.4 潔凈區(qū)域設(shè)置、劃分不合理
1.4.1 潔凈區(qū)設(shè)置不合理或缺少功能間
早期建設(shè)的一些車間在潔凈區(qū)域劃分、物流傳遞路線、功能間設(shè)置等方面存在問題，如十萬級(jí)進(jìn)入萬級(jí)區(qū)缺少緩沖，潔凈區(qū)缺少器具間、潔具間、洗衣間等。硬件上不符合要求的，在復(fù)驗(yàn)時(shí)必須要進(jìn)行改正。
1.4.2 盲目提高或降低潔凈區(qū)域的凈化級(jí)別
原則上企業(yè)應(yīng)按不同劑型、不同潔凈度的要求分別設(shè)置生產(chǎn)線，各工序在各自的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)，不提倡隨意提高或降低潔凈區(qū)域的凈化級(jí)別。以往有一些水針車間把應(yīng)設(shè)在十萬級(jí)潔凈區(qū)的注射劑稱量、濃配工序與稀配、灌封等萬級(jí)工序一并設(shè)計(jì)在萬級(jí)潔凈區(qū)，甚至出現(xiàn)大萬級(jí)問題，即注射劑車間只設(shè)萬級(jí)潔凈區(qū)和一般生產(chǎn)區(qū)，不設(shè)十萬級(jí)生產(chǎn)區(qū)；或者將軋蓋間設(shè)在灌裝間，將其潔凈級(jí)別由十萬級(jí)提高到萬級(jí)等。這一類工藝布局在生產(chǎn)過程中極易造成萬級(jí)區(qū)潔凈環(huán)境污染，屬于影響較大的缺陷，應(yīng)按要求合理調(diào)整布局，劃分萬級(jí)生產(chǎn)區(qū)和十萬級(jí)生產(chǎn)區(qū)，將生產(chǎn)前段的稱量、濃配等工序和稀配、灌封等工序徹底分開，減少萬級(jí)區(qū)污染的風(fēng)險(xiǎn)。1.4.3 粉針車間缺少百級(jí)區(qū)
粉針車間待分裝的藥粉及滅菌后瓶、塞都應(yīng)在百級(jí)潔凈環(huán)境下存放。有的車間在存放區(qū)沒有百級(jí)層流罩，有的在分裝線上百級(jí)層流罩面積偏小、不能覆蓋全部分裝設(shè)備和生產(chǎn)操作區(qū)，這些均需要整改。
1.4.4 水針與口服液共用功能間問題
在不同時(shí)生產(chǎn)的情況下，最終滅菌小容量注射液與口服溶液劑除稱量間、配液間、輸液管道、灌裝間必須單獨(dú)設(shè)置，其它工序及人物流通道在十萬級(jí)區(qū)可共用一套設(shè)施和空間。1.5 增加大容量注射液生產(chǎn)線
由于規(guī)模養(yǎng)殖比重增加等原因，市場對(duì)多頭份使用的50mL以上大容量注射液需求呈增長趨勢，有些企業(yè)已考慮增加大容量注射液車間。原來已建有小容量注射液生產(chǎn)車間的企業(yè)，如果車間面積足夠?qū)捲?，可以考慮對(duì)硬件設(shè)施進(jìn)行適當(dāng)改造，增加大容量注射液的洗瓶、洗塞、灌裝等必要生產(chǎn)區(qū)域，添置必要生產(chǎn)設(shè)備，將大容量非靜脈注射液與小容量注射液生產(chǎn)線一并申報(bào)驗(yàn)收，但應(yīng)注意空氣凈化、工藝用水等公共設(shè)施及滅菌柜的配套能力。原有車間條件不允許改造的，需另建獨(dú)立的大容量注射液車間；新建的最終滅菌大容量靜脈注射劑車間，其灌裝、放膜、上塞間應(yīng)有局百凈化區(qū)域。
1.6 原料藥生產(chǎn)線對(duì)合成部分的要求
化學(xué)原料藥生產(chǎn)過程包括兩部分：化學(xué)合成和精烘包。規(guī)定要求至少要在廠區(qū)內(nèi)完成最后一步合成反應(yīng)，然后將合成的粗品傳遞進(jìn)精烘包車間完成產(chǎn)品精制加工。目前原料藥已經(jīng)開始區(qū)分無菌原料藥和非無菌原料藥，其要求的潔凈級(jí)別是不同的，但都應(yīng)配置完備的輔助功能間；精制過程中使用易燃易爆有機(jī)溶劑的，要有符合要求的溶劑回收系統(tǒng)和排風(fēng)、防爆設(shè)施。1.7 消毒劑和殺蟲劑共用車間、設(shè)備問題
出于安全考慮，含氯固體或液體消毒劑生產(chǎn)區(qū)要求設(shè)為獨(dú)立建筑物，與其它生產(chǎn)線完全分開（如果與其它生產(chǎn)線是分開的，但建筑物不是獨(dú)立的，將來的劑型范圍就有限制，只能是非氯固體或液體消毒劑）。液體消毒劑與液體殺蟲劑（固體消毒劑與固體殺蟲劑）可共用功能間，如關(guān)鍵設(shè)備（如配制罐、分裝機(jī)等）共用，則只能生產(chǎn)水產(chǎn)用藥，如未共用，則生產(chǎn)范圍是全部消毒劑和殺蟲劑。液體消毒劑與固體消毒劑共用生產(chǎn)線時(shí)，最常見的結(jié)構(gòu)是一條走道，左右兩邊分設(shè)液體消毒劑和固體消毒劑。此種情況下，在設(shè)計(jì)的時(shí)候要注意的一個(gè)關(guān)鍵問題是，液體配液間與固體混合間一定不能門對(duì)門，否則同時(shí)配制時(shí)，極易發(fā)生安全事故。1.8 中藥前處理 1.8.1 中藥粉碎
有些早期通過驗(yàn)收的企業(yè)未建有中藥粉碎車間，復(fù)驗(yàn)時(shí)如需保留中藥散劑劑型，須補(bǔ)建中藥粉碎車間，并建立相應(yīng)生產(chǎn)工藝規(guī)程和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。中藥粉碎車間的設(shè)置要相對(duì)獨(dú)立，不應(yīng)對(duì)粉散劑主生產(chǎn)區(qū)和其它車間有嚴(yán)重噪音、震動(dòng)、粉塵污染等不良影響。
用于粉碎的原藥材可以是中藥飲片，也可以是經(jīng)凈制處理的中藥凈藥材，但不可以直接使用未經(jīng)凈制處理的藥材。
有些企業(yè)雖建有中藥粉碎車間，但仍直接采購藥粉用于生產(chǎn)；或者驗(yàn)收時(shí)聲稱購買飲片生產(chǎn)，從而不設(shè)中藥前處理（粉碎用）等，但實(shí)際上驗(yàn)收通過后不能做到，此類行為在禁止之列。1.8.2 中藥提取
中藥提取車間可以企業(yè)自建，也可以委托加工，但委托加工有規(guī)定期限?！毒邆渲兴幪崛∥锛庸べY質(zhì)企業(yè)名錄》、《具備中藥提取物加工資質(zhì)企業(yè)及品種目錄》由農(nóng)業(yè)部認(rèn)定并公布。即無中藥提取車間又未委托加工的企業(yè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)到期后將不予換發(fā)，目前可以憑與具有委托加工資質(zhì)單位簽訂的委托合同申報(bào)有關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。是否建中藥提取車間，各企業(yè)應(yīng)慎重考慮。1.9 倉庫
1.9.1 面積與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)
驗(yàn)收后隨著企業(yè)產(chǎn)品品種和產(chǎn)量的不斷增加，原先建設(shè)的倉庫面積與生產(chǎn)規(guī)模已不相適應(yīng)，導(dǎo)致庫存產(chǎn)品不能按要求分區(qū)、分批存放，倉庫物料管理混亂，有的甚至堆放到車間、辦公區(qū)域。1.9.2 倉庫設(shè)置不全
常見的情況是無陰涼庫、陰涼留樣室，無危險(xiǎn)品庫、液體原料庫、中藥倉庫等。各企業(yè)需根據(jù)其生產(chǎn)的劑型、物料種類及儲(chǔ)存要求，擴(kuò)建倉庫或進(jìn)行布局調(diào)整，增加必要的特殊管理倉庫。1.9.3 倉庫有改擴(kuò)建或搬遷的未備案
倉庫需改擴(kuò)建或搬遷時(shí)，應(yīng)按獸藥GMP管理要求進(jìn)行，不應(yīng)對(duì)生產(chǎn)或庫存產(chǎn)品造成影響，同時(shí)應(yīng)報(bào)獸藥主管部門備案。2 設(shè)施設(shè)備
2.1 廠房設(shè)施缺少應(yīng)有的維護(hù)保養(yǎng)
一些企業(yè)忽視對(duì)公共設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)，廠區(qū)、車間外墻破損、開裂，車間隔斷損壞發(fā)霉，地面污染變色嚴(yán)重。在復(fù)驗(yàn)準(zhǔn)備工作中，應(yīng)視具體情況進(jìn)行整修。
2.2 設(shè)施設(shè)備銹蝕污染
空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等公用設(shè)施未定期進(jìn)行有效的維護(hù)保養(yǎng)，甚至有明顯損壞；生產(chǎn)設(shè)備銹蝕、老化；車間積塵、污染物未及時(shí)清理，管道、設(shè)備出現(xiàn)大面積霉斑等。2.3 缺少除塵設(shè)施或除塵效果達(dá)不到要求
車間除塵應(yīng)做到所有產(chǎn)塵點(diǎn)定點(diǎn)捕塵，避免粉塵擴(kuò)散。有的車間在產(chǎn)塵大的功能間未設(shè)有除塵或捕塵裝置；有的車間雖有除塵裝置但風(fēng)力太弱，達(dá)不到除塵效果。車間如采用系統(tǒng)捕塵的，應(yīng)在各個(gè)捕塵點(diǎn)設(shè)開關(guān)閥門，減少能耗，提高產(chǎn)塵點(diǎn)捕塵風(fēng)力，保證有效捕塵。2.4 缺乏足夠的壓差監(jiān)控裝置
跨越不同潔凈級(jí)別的人流通道、物料傳遞通道均應(yīng)安裝壓差計(jì)，常見問題是粉針車間灌裝加塞至軋蓋、軋蓋至外包間的傳遞窗口，未安裝壓差計(jì)并采取有效的隔斷措施。帶自鎖功能的聯(lián)鎖傳遞窗可以不安裝壓差計(jì)。
2.5 潔凈區(qū)域內(nèi)工藝用水設(shè)置混亂
有的企業(yè)在潔凈區(qū)的注射用水和純化水管道安裝混亂，可使用飲用水的清洗間等只安裝了純化水甚至是只有注射用水。最終滅菌注射液生產(chǎn)車間潔凈區(qū)可設(shè)置飲用水設(shè)施，主要用于地面、墻面等環(huán)境清潔；與藥物接觸的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備及容器需用純化水清洗后再用注射用水沖洗；非最終滅菌注射液生產(chǎn)車間開口工序潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不應(yīng)設(shè)置飲用水。2.6 空氣凈化檢測不能正常開展
部分企業(yè)沒有或借用塵埃粒子計(jì)數(shù)器，未定期正常開展塵埃粒子檢測，也沒有對(duì)潔凈區(qū)的沉降菌進(jìn)行檢測，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來安全隱患。潔凈生產(chǎn)區(qū)空氣凈化系統(tǒng)除企業(yè)日常監(jiān)測外，在復(fù)驗(yàn)前應(yīng)取得有檢測資質(zhì)第三方出具的空氣凈化檢測報(bào)告。2.7 計(jì)量器具未能定期檢定
生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的計(jì)量檢定儀器設(shè)備如天平、分光光度計(jì)、液相色譜儀等，應(yīng)按規(guī)定檢定周期進(jìn)行檢定，計(jì)量檢定證書需存檔。一些小型儀器和易損耗的容量儀器，如溫度計(jì)、壓力表、容量瓶、滴定管、移液管等，檢定時(shí)易被忽視，數(shù)量不足的也應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充送檢。2.8 無抗生素檢測、無菌檢測設(shè)施設(shè)備
有些企業(yè)因只生產(chǎn)粉散劑等簡單劑型，且在驗(yàn)收時(shí)未生產(chǎn)抗生素類藥品，沒有設(shè)置效價(jià)檢測室；或雖有效價(jià)檢測室，但未配備超凈工作臺(tái)、相關(guān)檢測設(shè)備、菌種等，不具備抗生素效價(jià)檢測能力，但在通過驗(yàn)收后報(bào)批了抗生素類藥品產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；有些企業(yè)雖建有無菌室、效價(jià)檢測室，但未正常開展工作。上述企業(yè)應(yīng)立即添置必要的設(shè)施設(shè)備，按要求嚴(yán)格開展相關(guān)檢驗(yàn)，嚴(yán)把產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)。
2.9 借用檢測儀器設(shè)備
企業(yè)配備的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備必須滿足現(xiàn)有全部文號(hào)產(chǎn)品的原輔料和成品質(zhì)控需要。個(gè)別企業(yè)為應(yīng)付驗(yàn)收，臨時(shí)借用關(guān)鍵檢測儀器設(shè)備，這是被嚴(yán)格禁止的。在復(fù)驗(yàn)時(shí)將作為檢查重點(diǎn)，如經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將被取消驗(yàn)收資格。3 文件、記錄與檔案 3.1 文件
3.1.1 文件不成體系或體系混亂
有些企業(yè)不同生產(chǎn)線分次驗(yàn)收，每驗(yàn)收一次編寫一套GMP管理文件，有的文件內(nèi)容重復(fù)甚至自相矛盾。其實(shí)，獸藥GMP是對(duì)企業(yè)全面生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動(dòng)的系統(tǒng)管理，其文件系統(tǒng)應(yīng)是一個(gè)內(nèi)容全面、條理清晰、完整規(guī)范的有機(jī)體系。在日常運(yùn)行中除了定期對(duì)文件進(jìn)行系統(tǒng)性修訂外，還要結(jié)合管理實(shí)際和具體情況，根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理中控制要素的變化，隨時(shí)對(duì)文件進(jìn)行增補(bǔ)、修訂和調(diào)整，如產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證等都應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充和變更（已經(jīng)取得批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品都要有相應(yīng)的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄等）；文件的分類和編碼也應(yīng)當(dāng)方便文件的補(bǔ)充修訂和查找。3.1.2 文件修訂、發(fā)放管理不規(guī)范
有些企業(yè)在文件修訂時(shí)，只是在原文件上劃改，或未經(jīng)審核、批準(zhǔn)直接替換原文件；有的文件發(fā)放、回收沒有記錄等。文件的起草、審核、批準(zhǔn)、發(fā)放或廢除、收回都必須按照規(guī)定程序進(jìn)行，企業(yè)應(yīng)保存相應(yīng)的記錄。3.2 記錄 3.2.1 批生產(chǎn)記錄
常見問題一是記錄表式設(shè)計(jì)不合理，不能反映生產(chǎn)全過程，不能進(jìn)行有效溯源；二是記錄內(nèi)容不符合要求，對(duì)生產(chǎn)過程中環(huán)境控制、物料平衡、裝量檢查等重點(diǎn)環(huán)節(jié)記錄不全，有的記錄內(nèi)容與生產(chǎn)工藝技術(shù)指標(biāo)有明顯出入；三是記錄不規(guī)范，有的不簽名或不簽全名，有的隨意涂改等。3.2.2 批檢驗(yàn)記錄
一是歸檔不完整，缺少請(qǐng)驗(yàn)單、取樣記錄等；二是檢驗(yàn)項(xiàng)目不全，有的原料因?yàn)闆]有紅外、氣相等儀器而未檢，成品檢驗(yàn)沒有按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢驗(yàn)等；三是檢驗(yàn)記錄原始性不夠，常常沒有測定過程、原始數(shù)據(jù)和圖譜就直接給出檢驗(yàn)結(jié)論；四是記錄數(shù)據(jù)處理不規(guī)范，如有效位數(shù)取舍，平行樣偏差計(jì)算沒有按要求進(jìn)行等。3.2.3 留樣及留樣觀察記錄
一是未能按規(guī)定批批留樣，部分企業(yè)留樣室只有少量留樣；二是留樣產(chǎn)品包裝不是上市包裝或模擬包裝，無法通過留樣觀察追溯產(chǎn)品質(zhì)量；三是留樣數(shù)量不足，或未進(jìn)行重點(diǎn)留樣，不能滿足長期留樣觀察和穩(wěn)定性試驗(yàn)需要。3.2.4 出入庫記錄
有的企業(yè)沒有出入庫記錄，或是記錄內(nèi)容不全，沒有經(jīng)手人簽字，記錄庫存量與實(shí)際存量不符、與生產(chǎn)車間領(lǐng)用、退庫量不符等。
3.2.5 工藝用水監(jiān)測記錄和潔凈車間環(huán)境監(jiān)測記錄
工藝用水監(jiān)測常見問題是沒有現(xiàn)場未配置監(jiān)測儀器設(shè)備和試劑，也沒有在線檢測記錄；純化水、注射用水未定期進(jìn)行全項(xiàng)檢測。沉降菌監(jiān)測除未定期正常開展外，有的檢測記錄中只有結(jié)果，沒有原始數(shù)據(jù)。
3.2.6 委托實(shí)驗(yàn)合同及檢測數(shù)據(jù)(紅外檢測、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等)
有些企業(yè)未辦理紅外光譜、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等委托檢驗(yàn)合同，或委托合同已過期；有的雖簽訂了委托檢驗(yàn)合同，卻不能提供相應(yīng)的紅外試驗(yàn)圖譜或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)記錄。3.2.7 設(shè)施、設(shè)備的使用、清潔和維修保養(yǎng)記錄
應(yīng)建立設(shè)施、設(shè)備的使用記錄、清潔記錄和定期維修保養(yǎng)記錄，各類記錄應(yīng)存檔。3.2.8 銷售及售后服務(wù)記錄
企業(yè)應(yīng)有完整的銷售記錄、投訴與不良反應(yīng)記錄、退貨記錄等。產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題時(shí)（如質(zhì)量抽檢不合格），應(yīng)立即采取有效措施，對(duì)問題產(chǎn)品快速溯源，分析找出原因，提出整改處理意見，回收和銷毀不合格產(chǎn)品等。各類記錄應(yīng)齊全，并做好歸檔工作。3.3 檔案
3.3.1 人員檔案
未按要求建立一人一檔，新進(jìn)員工沒有建立人員檔案。有些企業(yè)把人員檔案理解為把所有人的學(xué)歷、簡歷等裝訂在一起就行了，檔案資料內(nèi)容不全，不便于管理。3.3.2 儀器設(shè)備檔案
按獸藥GMP要求儀器設(shè)備檔案內(nèi)容應(yīng)包括：生產(chǎn)廠家、型號(hào)、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、說明書、設(shè)備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖，檢修和維修保養(yǎng)內(nèi)容及記錄、驗(yàn)證記錄、事故記錄等。很多企業(yè)儀器檔案材料不全，在初次建檔完成后，沒有將每年的使用、維護(hù)、維修記錄等補(bǔ)充到檔案材料中。
3.3.3 供應(yīng)商審計(jì)檔案
有些企業(yè)通過驗(yàn)收后忽略了對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)工作，對(duì)新增加的主要供應(yīng)商只注重供貨產(chǎn)品價(jià)格的高低，對(duì)供應(yīng)商的資質(zhì)、管理體系、質(zhì)量信譽(yù)等未進(jìn)行認(rèn)真、嚴(yán)格的審查，也沒有建立相應(yīng)的供應(yīng)商檔案。
許多企業(yè)的供應(yīng)商檔案只有一家的，原則要求每個(gè)物料至少對(duì)2個(gè)以上的供應(yīng)商進(jìn)行考察、審計(jì)，每個(gè)供應(yīng)商要有3批的供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告，而且企業(yè)也要對(duì)供應(yīng)商的3批小樣進(jìn)行檢驗(yàn)，附上3批自檢的報(bào)告。3.3.4 產(chǎn)品質(zhì)量檔案
很多企業(yè)未建立全部批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量檔案或檔案內(nèi)容不全，完整的產(chǎn)品質(zhì)量檔案內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品簡介；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沿革；主要原輔料、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；歷年質(zhì)量情況及留樣觀察情況；與國內(nèi)外同類產(chǎn)品對(duì)照情況；重大質(zhì)量事故的分析、處理情況；用戶訪問意見、檢驗(yàn)方法變更情況、提高產(chǎn)品質(zhì)量的試驗(yàn)總結(jié)等。3.3.5 綜合檔案
主要包括：企業(yè)有關(guān)證照及證明材料，如企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、環(huán)境評(píng)價(jià)證明、消防驗(yàn)收證明、水質(zhì)檢驗(yàn)報(bào)告（指以地下水或井水等非城市自來水管網(wǎng)水作為工藝用水的）、檢驗(yàn)員及水電鍋爐等特殊工種人員的上崗證書等。其中，2006年1月農(nóng)業(yè)部公布批準(zhǔn)的的獸藥GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（化藥、中藥）中增加了“企業(yè)應(yīng)具有有關(guān)管理部門核發(fā)的消防安全合格證”的規(guī)定。人員與培訓(xùn) 4.1 人員流動(dòng)頻繁
據(jù)了解，當(dāng)前獸藥生產(chǎn)企業(yè)人員流動(dòng)較為頻繁，不少企業(yè)現(xiàn)在職的人員與前次驗(yàn)收相比有了很大變化，但企業(yè)對(duì)新的生產(chǎn)、質(zhì)量等關(guān)鍵崗位負(fù)責(zé)人沒有任命和授權(quán)，質(zhì)檢負(fù)責(zé)人變更后也沒有到省所備案；新補(bǔ)充的質(zhì)量檢驗(yàn)人員未經(jīng)過足夠的培訓(xùn)，未取得省級(jí)獸藥監(jiān)察所頒發(fā)的上崗證；新上崗工人未進(jìn)行足夠的崗位操作培訓(xùn)等。企業(yè)應(yīng)立足于培養(yǎng)自有管理人才，管理人員和檢驗(yàn)人員都必須專職，不允許在多個(gè)廠兼職或臨時(shí)“借用”人員。4.2 缺乏全面、系統(tǒng)的培訓(xùn)
企業(yè)應(yīng)制定長期培訓(xùn)計(jì)劃和培訓(xùn)計(jì)劃，每年按計(jì)劃開展各類培訓(xùn)，尤其注意做好對(duì)新進(jìn)員工的培訓(xùn)工作。培訓(xùn)內(nèi)容主要包括獸藥管理法律法規(guī)、獸藥GMP知識(shí)、崗位操作技能、微生物知識(shí)、中藥知識(shí)、倉儲(chǔ)及檢驗(yàn)等。有些企業(yè)沒有制定培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)缺乏系統(tǒng)性、針對(duì)性，培訓(xùn)效果不理想，未建立完整、詳細(xì)的培訓(xùn)記錄，未對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行考核和評(píng)價(jià)等。5 其它
5.1 物料管理
5.1.1 原料藥不符合規(guī)定要求
獸藥生產(chǎn)所用的原料藥應(yīng)取得獸藥或藥品批準(zhǔn)文號(hào)，其原料標(biāo)簽上應(yīng)注明相關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。有些企業(yè)為降低成本使用低級(jí)別的原料藥，如使用青霉素工業(yè)鹽生產(chǎn)青霉素粉針，使用口服級(jí)安乃近生產(chǎn)安乃近注射液等，有的甚至使用化工級(jí)原料或醫(yī)藥中間體用于生產(chǎn)，這些都是獸藥管理法規(guī)所禁止的。
5.1.2 輔料及包裝材料不符合規(guī)定要求
生產(chǎn)有潔凈級(jí)別要求的獸藥產(chǎn)品，其輔料應(yīng)為藥用級(jí)別的物料，其內(nèi)包裝材料應(yīng)為藥包材專業(yè)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。一些企業(yè)往往容易忽視對(duì)輔料和藥包材的審計(jì)，采購一些沒有資質(zhì)的企業(yè)生產(chǎn)的低級(jí)別產(chǎn)品或劣質(zhì)產(chǎn)品，極易導(dǎo)致質(zhì)量安全事故的發(fā)生，這也是GMP驗(yàn)收中的關(guān)鍵項(xiàng)缺陷。5.1.3 標(biāo)簽說明書內(nèi)容不符合規(guī)定要求
企業(yè)印刷的標(biāo)簽說明書等標(biāo)示材料，其內(nèi)容、式樣、文字等必須和農(nóng)業(yè)部審批件一致，商品名不能任意更改。這個(gè)問題是很多企業(yè)的通病，必須加以改正。5.2 驗(yàn)證
5.2.1 驗(yàn)證組織管理不到位
很多未能正常組織開展驗(yàn)證工作，無專門驗(yàn)證機(jī)構(gòu)，日常的驗(yàn)證管理工作無專人負(fù)責(zé)，驗(yàn)證管理缺少系統(tǒng)性和性，未制定驗(yàn)證計(jì)劃。
5.2.2 未按要求開展驗(yàn)證及再驗(yàn)證工作
新增品種沒有做工藝驗(yàn)證，未按規(guī)定周期開展再驗(yàn)證工作，主要原輔料變更、工藝變更時(shí)未及時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證等。
5.3.3 驗(yàn)證方法存在缺陷
空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、純蒸汽、滅菌設(shè)備驗(yàn)證等關(guān)鍵項(xiàng)驗(yàn)證內(nèi)容不完整，混合設(shè)備、配液罐等在混合時(shí)間點(diǎn)、取樣點(diǎn)選擇上不合理，清潔驗(yàn)證在殘留量標(biāo)準(zhǔn)確定方法上不合理，檢測方法沒有經(jīng)過試驗(yàn)確認(rèn)等。
5.3.4 驗(yàn)證文件系統(tǒng)性、追溯性差 驗(yàn)證方案、驗(yàn)證數(shù)據(jù)記錄和驗(yàn)證報(bào)告沒有作為一個(gè)整體進(jìn)行歸檔，驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行匯總評(píng)價(jià)等。5.3 自檢
5.3.1 未定期開展自檢工作
自檢是企業(yè)通過自查發(fā)現(xiàn)問題，自我完善和提高的過程。正常情況下企業(yè)應(yīng)每年至少開展一次全面自檢，有些企業(yè)不能堅(jiān)持正常開展自檢工作。5.3.2 未制定自檢計(jì)劃
自檢前應(yīng)制定自檢計(jì)劃，確定人員分工，按自檢工作程序的規(guī)定開展自檢，自檢過程中應(yīng)做好記錄并形成自檢報(bào)告。
自檢記錄應(yīng)包括按照GMP檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容逐條檢查的內(nèi)容。5.3.3 對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題未進(jìn)行整改
企業(yè)應(yīng)對(duì)自檢過程中發(fā)現(xiàn)的各類問題認(rèn)真分析原因、落實(shí)整改措施并跟蹤驗(yàn)證，從而達(dá)到防微杜漸，保證企業(yè)正常、健康運(yùn)行。目前一些企業(yè)的自檢工作只是流于形式，沒有真正達(dá)到自檢的目標(biāo)；有的企業(yè)很少組織開展自檢，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的各類問題及質(zhì)量隱患。
復(fù)驗(yàn)時(shí)，對(duì)上次GMP認(rèn)證的整改項(xiàng)目、飛行檢查以及主管部門日常監(jiān)督檢查的整改項(xiàng)目等要重點(diǎn)進(jìn)行自查、整改，檢查員會(huì)重點(diǎn)關(guān)注這些缺陷。
第五篇：GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查重點(diǎn)
GMP認(rèn)證檢查要點(diǎn)及對(duì)策
第一部分：實(shí)件
實(shí)件主要是指人員一類的檢查。檢查的重點(diǎn)人員的學(xué)歷、資歷以及是否具有部門負(fù)責(zé)人的授權(quán)書，人員的健康證明，人員的培訓(xùn)計(jì)劃與記錄，現(xiàn)場人員的問題回答等。
難點(diǎn)：
部門負(fù)責(zé)人的授權(quán)書。作為企業(yè)法人不具備藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)的學(xué)歷人士，應(yīng)當(dāng)授權(quán)與具備相關(guān)專業(yè)學(xué)歷、資歷的部門負(fù)責(zé)人，主要是質(zhì)量部門、生產(chǎn)部門或者技術(shù)研發(fā)部門等。授權(quán)書一般要求具體的記載授權(quán)某人負(fù)責(zé)或者分管的部門以及崗位職責(zé)、職權(quán)等內(nèi)容，以及相關(guān)的年限要求等。
人員的健康證明文件。容易忽視的人員應(yīng)當(dāng)包括采購人員與設(shè)備維修人員。主要從現(xiàn)場人員的姓名中進(jìn)行隨機(jī)挑選檢查。
人員的培訓(xùn)與記錄。主要是培訓(xùn)計(jì)劃（包括計(jì)劃），要求具體的培訓(xùn)人員、培訓(xùn)內(nèi)容（包括培訓(xùn)教案、培訓(xùn)人員的資歷、培訓(xùn)時(shí)間、考核方式或者考核檔案、對(duì)培訓(xùn)不合格人員的措施等）。一般要求提供培訓(xùn)教案以及考核試題與處理措施等文字資料。
現(xiàn)場人員的回答。主要考察GMP文件的培訓(xùn)情況，實(shí)際上是上一問題的延續(xù)。考察方式主要有現(xiàn)場詢問與現(xiàn)場操作?，F(xiàn)場詢問涉及程序文件、崗位操作SOP以及對(duì)GMP的內(nèi)容。提問主要是迷惑性或者誤導(dǎo)性兩類。例如，檢查人員會(huì)要求打開窗戶散熱，以及指出原始記錄中錯(cuò)誤的地方要求現(xiàn)場人員予以糾正等，詢問提取的溫度，提取生產(chǎn)線的如何清潔消毒等等。工作服的清洗消毒程序與操作；更有甚者要求現(xiàn)場人員回答“一個(gè)通過GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)生產(chǎn)出不合格的藥品，對(duì)其怎么評(píng)價(jià)”等奇怪而又正常的問題。主要要求回答人員第一保持穩(wěn)定，頭腦反應(yīng)迅速，不要急于回答，先考慮清楚詢問的核心，再根據(jù)程序文件上的規(guī)定進(jìn)行回答，千萬注意不要使用自己的口頭語言，過多使用會(huì)給予檢查官員沒有經(jīng)過認(rèn)真培訓(xùn)的印象?？疾飕F(xiàn)場操作，主要集中在公用系統(tǒng)工程方面，純水、空調(diào)、空壓等方面。特別是純水，要求操作人員不僅會(huì)現(xiàn)場
取樣操作，而且還要能夠回答出現(xiàn)場提問，如整個(gè)水處理系統(tǒng)有多少取樣點(diǎn)，取樣抽驗(yàn)的頻次，如何清洗消毒等等，要求現(xiàn)場操作人員對(duì)整個(gè)純水處理系統(tǒng)的設(shè)備附件、取樣點(diǎn)，特別是回水口等關(guān)鍵部件以及檢驗(yàn)操作必須相當(dāng)熟悉；空調(diào)操作人員主要涉及一些回風(fēng)段，初效、中效、高效過濾器的清洗或者更換周期，以及判斷處理方法，消毒時(shí)間與頻率等。應(yīng)該說，關(guān)于此部分是實(shí)件的難點(diǎn)。
第二部分：硬件
廠房：防止蚊蠅鼠蟲的措施，如擋鼠板，滅蠅燈，門簾，門條，粘鼠板等一個(gè)不能少。
壓差計(jì)、溫濕度計(jì)：主要檢查效期以及檢定標(biāo)志等，另外會(huì)發(fā)生抄壓力表號(hào)碼核對(duì)校效報(bào)告等情況。現(xiàn)場檢查會(huì)開關(guān)門的方式檢查壓力變化情況，確認(rèn)準(zhǔn)確程度是否符合GMP要求。
操作間的門：檢查人員會(huì)檢查帶有負(fù)壓要求的操作間的門的開啟方向。如果在設(shè)計(jì)施工中出現(xiàn)的問題，造成既存事實(shí)，則在向檢察官員進(jìn)行匯報(bào)時(shí)予以承認(rèn)或者指出，求得諒解。
直排風(fēng)口：檢查人員會(huì)現(xiàn)場查閱關(guān)于直排封口的清潔消毒程序文件，或者現(xiàn)場詢問。
產(chǎn)塵量大的房間回風(fēng)口檢查，與上述問題如出一轍。
公衛(wèi)間：檢查消毒劑的名稱、標(biāo)志以及效期問題，考察清潔用具的使用途徑及分類。
地漏：檢查官員會(huì)就現(xiàn)場清潔消毒與地漏的實(shí)施情況進(jìn)行對(duì)照，必要時(shí)會(huì)檢查消毒劑的配制記錄。同時(shí)也有要求現(xiàn)場人員進(jìn)行清潔消毒操作示范的先例。洗手池：檢查人員會(huì)檢查下接水管有無沉降彎管等設(shè)置。
中間站:：檢查是否劃分區(qū)域管理，隨機(jī)檢查帳、卡、物的記錄是否與現(xiàn)場標(biāo)志相符。
管道：管道的顏色標(biāo)志、流向以及內(nèi)容物的標(biāo)志要求，別要忽略落水管道的標(biāo)志。
庫房：檢查是否劃分區(qū)域，以及溫濕度計(jì)、陰涼庫的空調(diào)設(shè)置。
質(zhì)檢室：檢查要求微生物檢驗(yàn)室的物料傳遞方向與接種方向，滅菌柜的設(shè)置，毒性藥品或者試劑的存放設(shè)置。
廠區(qū)環(huán)境：垃圾以及煤場的堆放，露天堆放是否有遮蓋；是否有花卉存在等都屬于檢查官員關(guān)心的內(nèi)容。
對(duì)于硬件設(shè)施，衛(wèi)生是第一位的。沒有現(xiàn)場整潔的衛(wèi)生，一切都是空談。
第三部分：軟件――檢查的重點(diǎn)，檢查的方式可以穿插于硬件巡檢之中，但是又單獨(dú)存在。
程序文件，包括各種操作SOP一般不太注意審查，除非是現(xiàn)場人員特別錯(cuò)誤的回答而又不及時(shí)變通，會(huì)引起檢查官員的高度重視，調(diào)閱相關(guān)文件以外，一般基本不查。
生產(chǎn)原始記錄：逢檢必看。
主要審查原料、輔料、剩余物料的處理是否有交接，上下數(shù)據(jù)或者部門是否銜接一致；物料平衡與有限度要求的（如收率，工藝控制條件等）會(huì)加以復(fù)核。必要時(shí)，會(huì)調(diào)閱質(zhì)量部門的檢驗(yàn)報(bào)告。
庫房：查閱說明書的領(lǐng)頭或者尾數(shù)是否帳、卡、物相符，必要時(shí)會(huì)親自點(diǎn)數(shù)復(fù)核。
查閱原料、輔料以及包裝材料的出入庫記錄，檢查方式同上。
檢查現(xiàn)場物料的取樣證，以及是否現(xiàn)場有取樣痕跡。
詢問取樣數(shù)量以及如何取樣，檢查取樣的代表性問題。
檢查成品的出入庫記錄，便于追蹤檢查。
質(zhì)量部門：檢查儀器間的溫濕度記錄。
檢查現(xiàn)場有無必要的檢驗(yàn)儀器設(shè)備與使用記錄。
檢查現(xiàn)場有無報(bào)告數(shù)據(jù)或者檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。
檢查現(xiàn)場試劑的標(biāo)配標(biāo)示與配制時(shí)間、記錄。
驗(yàn)證文件：純水、空調(diào)、空壓等公用系統(tǒng)中，重點(diǎn)是前兩者，重中之重是純水的回水口取樣。
清潔驗(yàn)證主要檢查驗(yàn)證的過程敘述，重點(diǎn)是檢查項(xiàng)目以及判斷標(biāo)準(zhǔn)，其中又以檢測方法最為重要，沒有可行的檢測方法沒有說服力；清潔劑與消毒劑的選型應(yīng)當(dāng)注意標(biāo)明其級(jí)別以及使用部分的殘留驗(yàn)證，否則會(huì)遭遇麻煩。
生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：注意數(shù)據(jù)的吻合性，不僅工序之間，同樣適用于庫房、質(zhì)量部
門。
GMP認(rèn)證的檢查，很多精力都在查閱軟件，即使硬再好，軟件出現(xiàn)漏洞是非常遺憾的。
淺談物料平衡的制定問題
根據(jù)一定要來源于大生產(chǎn)。不論是仿制品還是自己研發(fā)，如果缺少大生產(chǎn)的環(huán)節(jié)，制定的物料平衡數(shù)據(jù)將失去實(shí)際意義。為什么生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要求最低進(jìn)行三批次？原因不僅僅在于對(duì)各項(xiàng)程序文件進(jìn)行驗(yàn)證其可行性，更重要的是檢測各項(xiàng)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可變性。低于三個(gè)批次則容易失去統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義，因此三個(gè)批次的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是進(jìn)行物料平衡制定的時(shí)機(jī)之一。
2.控制好偏差及其范圍值。根據(jù)物料平衡的定義，允許一定的偏差范圍，強(qiáng)調(diào)偏差是制定合理的物料平衡的關(guān)鍵因素。例如，提取半成品的偏差，可能會(huì)因?yàn)榧尤肴軇┝?、浸泡時(shí)間、加熱至沸騰時(shí)間，藥材本身干燥程度引發(fā)吸水性問題，以及管道殘留、濃縮的相對(duì)密度，半成品的水分等綜合因素加以判斷分析，找出其中的影響收率的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行控制與測算。又如，凡是涉及裝量（如壓片、膠囊填充、液體灌裝、顆粒分裝）的工序，都有裝量限度要求，物料平衡可以根據(jù)此限度要求設(shè)計(jì)一個(gè)合理的限度空間，作為正常的生產(chǎn)偏差范圍從而制定出一個(gè)物料平衡范圍。
3.合理考慮其生產(chǎn)損耗。物料在生產(chǎn)的遷移過程中，會(huì)發(fā)生吸潮或者失水等物理變化，生產(chǎn)過程中會(huì)因?yàn)樵O(shè)備的黏附等發(fā)生重量的減少，損耗在所難免。但是損耗的多少，可以根據(jù)多個(gè)批此的生產(chǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)修訂，得出一個(gè)接近于生產(chǎn)實(shí)際、符合設(shè)備性能的損耗范圍，從而制定出物料平衡范圍。
4.對(duì)生產(chǎn)工藝在進(jìn)行回顧性驗(yàn)證時(shí)，考慮其各項(xiàng)數(shù)據(jù)從而修訂其物料平衡范圍。這是一個(gè)絕佳機(jī)會(huì)。應(yīng)當(dāng)說，此時(shí)的各項(xiàng)操作隨著大生產(chǎn)逐漸趨于穩(wěn)定，如設(shè)備的磨合，性能趨于穩(wěn)定，人員基本熟悉設(shè)備與操作，對(duì)工藝流程也相當(dāng)熟悉，化驗(yàn)檢測的技術(shù)水平也逐漸提高，因此此時(shí)的物料平衡范圍劃分，應(yīng)該接近于企業(yè)的實(shí)際水平。
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