第一篇：2012年新藥研發(fā)展望

承前啟后：2012年新藥研發(fā)展望

歲末年初，在經(jīng)歷了連續(xù)的裁減人員、關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)之后，全球大型制藥公司開(kāi)始逐步加強(qiáng)內(nèi)部整合力度，重新回到自己擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，或者寄希望于新的研發(fā)模式以及新的治療領(lǐng)域。美國(guó)商業(yè)銀行Morgan Joseph TriArtisan高級(jí)副總裁和高級(jí)生物技術(shù)分析師Raghuram Selvaraju說(shuō)：“我認(rèn)為，在過(guò)去幾年的金融危機(jī)中，制藥行業(yè)通過(guò)兼并收購(gòu)已完成行業(yè)整合。人們現(xiàn)在已開(kāi)始把目光集中在藥物開(kāi)發(fā)的可行性項(xiàng)目上了?！?/p>

新藥研發(fā)還在繼續(xù)：從競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的丙型肝炎領(lǐng)域新藥頻現(xiàn)，到個(gè)體化癌癥治療時(shí)代的到來(lái)；從長(zhǎng)效/速效糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)，到罕見(jiàn)病藥物越來(lái)越受到重視；從傳統(tǒng)的熱門領(lǐng)域高脂血癥藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)到呼吸系統(tǒng)新型藥物的推出，每一個(gè)領(lǐng)域都不缺乏孜孜以求的追逐者。

本文將分別對(duì)上述領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)和展望，以觀察新藥研發(fā)的動(dòng)向與趨勢(shì)。

丙型肝炎藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶

世界衛(wèi)生組織（WHO）稱，全球丙型肝炎病毒（HCV）攜帶者達(dá)1.7億人，此病導(dǎo)致每年約有35萬(wàn)人死亡。不過(guò)，丙型肝炎（HC）新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入快車道。2011年，Vertex/強(qiáng)生的蛋白酶抑制劑Incivek(特拉匹韋)相繼在美國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn)上市后，在短短9個(gè)月內(nèi)即獲得“重磅炸彈”級(jí)地位（默沙東公司的Victrelis[波普瑞韋]是2011年獲批準(zhǔn)的另一種蛋白酶抑制劑）。不過(guò)，Incivek的銷量并非遙不可及，未來(lái)3~4年上市的同類新藥有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制劑，如Medivir公司/強(qiáng)生已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的simeprevir，湯森路透社預(yù)測(cè)其銷量到2016年將會(huì)達(dá)到13億美元，不過(guò)同樣有可能被其他新藥超越。

多位分析師稱，最有前途的新型口服HC藥物是Pharmasset公司(已被吉利德科學(xué)公司收購(gòu))的核苷聚合酶(NUC)抑制劑PSI-7977。一項(xiàng)涉及40例患者的早期試驗(yàn)對(duì)PSI-7977在患者不適用干擾素情況下的療效進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示其治愈率達(dá)到100%。Selvaraju 稱：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往藥物所沒(méi)有過(guò)的，相比之下，Incivek與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用的臨床治愈率為60%~70%。”口服HC藥物不會(huì)有干擾素注射時(shí)的流感樣副作用和注射部位反應(yīng)導(dǎo)致患者依從性降低現(xiàn)象，據(jù)專業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)調(diào)查公司——美國(guó)Decision Resources公司報(bào)告稱，到2015年，口服HC藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)達(dá)160億美元。

另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在發(fā)布INX-189早期階段的研究結(jié)果之后，其股價(jià)增長(zhǎng)了一倍。還有Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在開(kāi)發(fā)中的口服、每日1次的HC藥物，不過(guò)在未來(lái)HC藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中，他們的中期階段的數(shù)據(jù)需超越Pharmasset公司的PSI-7977，才能夠在這一市場(chǎng)占有一席之地。

羅氏除了從Pharmasset公司許可轉(zhuǎn)讓來(lái)的小分子口服核苷聚合酶抑制劑mericitabine外，還通過(guò)收購(gòu)Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑setrobuvir，這兩種新藥分別于2007年和2008年獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的快速通道地位。羅氏對(duì)非核苷聚合酶抑制劑充滿了信心，同時(shí)也沒(méi)有放棄對(duì)核苷聚合酶抑制劑的開(kāi)發(fā)。然而，任何口服HC藥物治愈率都應(yīng)達(dá)到80%以上，否則將沒(méi)有人使用——因?yàn)樯鲜械腎ncivek和Victrelis已經(jīng)達(dá)到了這一目標(biāo)。Wolters Kluwer inThought公司的研究主管Ben Weintraub稱：“HC藥物市場(chǎng)是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域。雅培、百時(shí)美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強(qiáng)生等大型制藥公司都有HC新藥項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)?！保ㄒ?jiàn)表1）表1

癌癥藥物：個(gè)體化治療時(shí)代來(lái)臨

輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）在2011年獲得批準(zhǔn)，這兩種藥物搭配診斷產(chǎn)品，可顯著提高癌癥的治療效果。湯森路透社生命科學(xué)咨詢部顧問(wèn)Kiran Meekings稱：“在這個(gè)越來(lái)越多的癌癥藥物因沒(méi)有明顯改善患者整體的結(jié)局進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗的時(shí)代，癌癥靶向治療藥物絕對(duì)是‘靈丹妙藥’——這些藥物靶向作用于特定基因，正在對(duì)市場(chǎng)起著革命性的改變(至少對(duì)于目標(biāo)人群較小的患者是這樣)。我們不應(yīng)該再認(rèn)為癌癥是一種或者幾種疾病，我們需要把它看作是一組不同的獨(dú)立群體，其中每一個(gè)群體都需要有針對(duì)性(靶向)的治療藥物?！?/p>

在胰腺癌領(lǐng)域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對(duì)化合物CO-101進(jìn)行開(kāi)發(fā)。CO-101是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過(guò)其收購(gòu)的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems，正在開(kāi)發(fā)CO-101的一種搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)戰(zhàn)略可以幫助Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項(xiàng)目因缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)記物驗(yàn)證都遭遇了失敗。C0-101是結(jié)合脂質(zhì)的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來(lái)的健擇可用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位總生存期不足6個(gè)月，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology公司估計(jì)，2/3的胰腺癌患者細(xì)胞攝?。ń瘢┯邢蓿饕怯捎谌狈ζ胶庑秃塑辙D(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（hENT1）表達(dá)——這一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以促進(jìn)健擇進(jìn)入細(xì)胞。CO-101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定hENT1表達(dá)水平低的患者，該類患者已被證明使用健擇治療效果較差。

長(zhǎng)期以來(lái)，多因素（即多靶點(diǎn)）異常的癌癥是一個(gè)難以解決的問(wèn)題，不過(guò)幾種癌癥新藥的療效可能已不僅僅使癌癥患者的無(wú)進(jìn)展生存期增加幾個(gè)月。在血液學(xué)領(lǐng)域，Celgene公司的pomalidomide是一種用于Revlimid（來(lái)那度胺）和Velcade（硼替佐米）治療發(fā)生抵抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的口服藥物，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在近期舉辦的美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治療復(fù)發(fā)或難治性、多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)獲得了FDA快速通道地位。

Medivation/安斯泰來(lái)的MDV-3100是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項(xiàng)名為AFFIRM的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期增加了近5個(gè)月，因此該藥在2011年11月獲得了FDA快速通道地位。一旦獲得批準(zhǔn)，MDV-3100將會(huì)成為強(qiáng)生公司的Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競(jìng)爭(zhēng)者。（見(jiàn)表2）表2

高脂血癥藥物：超越CETP抑制劑

對(duì)于新型降膽固醇藥物——膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將要等待數(shù)年。CETP抑制劑的確可減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心血管事件發(fā)生，但分析家們卻堅(jiān)定地認(rèn)為，此類藥物（如默沙東的anacetrapib和羅氏的dalcetrapib）將會(huì)取得“重磅炸彈”級(jí)地位。雖然首個(gè)CETP抑制劑——輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人認(rèn)為，torcetrapib在試驗(yàn)中發(fā)生的由激素引起的高血壓相關(guān)疾病死亡僅是CETP抑制劑的獨(dú)立事件。

如今，除了默沙東和羅氏外，禮來(lái)正在開(kāi)發(fā)第4個(gè)CETP抑制劑evacetrapib。一項(xiàng)小型、短期的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并減少低密度脂蛋白。evacetrapib試驗(yàn)除進(jìn)行單獨(dú)應(yīng)用外，還與多種他汀類藥物聯(lián)合使用，而到目前為止，小劑量evacetrapib與默沙東和羅氏的同類藥物具有相似的療效。

同時(shí)，愛(ài)爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領(lǐng)先的治療高脂血癥候選藥物AMR-101。去年11月下旬該公司已向FDA提交了這一新藥的上市申請(qǐng)。AMR-101是一種處方級(jí)的ω-3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，AMR-101可明顯降低甘油三酯水平，且沒(méi)有顯著引起低密度脂蛋白水平升高。在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，AMR-101聯(lián)合一種他汀類藥物對(duì)兩種或兩種以上血脂異?；颊哌M(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，治療組達(dá)到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點(diǎn)。該藥正在進(jìn)行的一項(xiàng)“降低高風(fēng)險(xiǎn)患者人群中第1次重大心血管事件”的終點(diǎn)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將會(huì)對(duì)8000例患者測(cè)試6年。Kiran Meekings稱：“與同類產(chǎn)品相比，AMR-101可用于目前使用他汀類藥物患者的治療，具有巨大的市場(chǎng)潛力。湯姆森路透社非?？春肁RM-101，預(yù)計(jì)其2016年銷售額將達(dá)到23億美元?！保ㄒ?jiàn)表3）

表3

Aegerion制藥公司的lomitapide是開(kāi)發(fā)中的一個(gè)治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見(jiàn)病藥物（又稱“孤兒藥”），預(yù)計(jì)將在今年1月份分別向FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交新藥上市申請(qǐng)，年內(nèi)有望獲得FDA批準(zhǔn)。HoFH是一種遺傳性疾病，發(fā)病率為百萬(wàn)分之一，患者血液中膽固醇極高，往往在30~40歲死于心臟病發(fā)作。在現(xiàn)實(shí)世界中，醫(yī)生確定HoFH患者是根據(jù)其他替代性生物標(biāo)記物如膽固醇水平等。業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)lomitapide將是銷量達(dá)4.5億美元的“微型炸彈”。

呼吸系統(tǒng)藥物：再進(jìn)一步

在哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）藥物方面，葛蘭素史克的Advair（氟替卡松和沙美特羅吸入劑，2011年專利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉，2012年專利到期）將相續(xù)失去專利保護(hù)。然而，葛蘭素史克正在進(jìn)行一項(xiàng)開(kāi)發(fā)計(jì)劃：讓使用Advair的患者開(kāi)始應(yīng)用一種新的復(fù)合物Relovair。Kiran Meekings稱：“由于Advair專利到期，Relovair將是葛蘭素史克的又一開(kāi)發(fā)目標(biāo)，具有巨大的市場(chǎng)潛力?！蹦壳耙堰M(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的Relovair由吸入糖皮質(zhì)激素Veramyst（氟替卡松糠）和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）組成。Relovair的最大賣點(diǎn)是每日1次用藥（Advair是每日兩次）。

諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開(kāi)發(fā)中，包括Seebri Breezhaler，其在歐洲已經(jīng)注冊(cè)；在2011年10月，F(xiàn)DA通知諾華提供更多的數(shù)據(jù)以支持Cuvposa（格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病，諾華預(yù)計(jì)今年年底提交其上市申請(qǐng)。

2011年7月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華的支氣管擴(kuò)張新藥Arcapta Neohaler（茚達(dá)特羅吸入粉劑）。

諾華和衛(wèi)材公司正在共同開(kāi)發(fā)Onbrez（馬來(lái)酸茚達(dá)特羅膠囊粉霧劑）以及NVA-237（格隆溴銨）。另外，諾華還在對(duì)QVA-149（馬來(lái)酸茚達(dá)特羅和格隆溴銨固定劑量組合物）進(jìn)行開(kāi)發(fā)。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑，這是一個(gè)具有非常高障礙的開(kāi)發(fā)活動(dòng)。如果諾華可以證明格隆溴銨安全有效，且療效超越已上市的哮喘和慢性阻塞性肺病藥物，哪怕是一點(diǎn)點(diǎn)的創(chuàng)新就可能具有更好的市場(chǎng)前景?！保ㄒ?jiàn)表4）

注：

“微型炸彈”(Minibuster)：年銷量超過(guò)4億美元；

“重磅炸彈”(blockbuster)：年銷量超過(guò)10億美元；

超級(jí)“重磅炸彈”(Superblockbuster)：年銷量過(guò)20億美元；

N/A：不適用

第二篇：新藥研發(fā)心得體會(huì)

藥品說(shuō)明書應(yīng)提供那些信息？包括哪些內(nèi)容？

班級(jí)：化藥30903班 姓名：張彩霞 學(xué)號(hào)：26號(hào) 通過(guò)對(duì)《新藥注冊(cè)管理》這一章的學(xué)習(xí)，讓我有很深的感受！下面，我就其中關(guān)于藥品說(shuō)明書這一問(wèn)題談一談我的具體體會(huì)。

在學(xué)習(xí)這一章之前，我從來(lái)都沒(méi)有意識(shí)到藥品說(shuō)明書的重要性，一直都不知道，這張紙?jiān)谥贫ā徟?、印制等過(guò)程中是如此的嚴(yán)格，每一次購(gòu)買藥品的時(shí)候，都很少去注意放在藥盒里的說(shuō)明書，更別說(shuō)仔細(xì)地閱讀和分析了。接下來(lái)，我就具體介紹一下藥品說(shuō)明書。

定義：

藥品說(shuō)明書是載明藥品的重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。

內(nèi)容：

藥品說(shuō)明書應(yīng)包含有關(guān)藥品的安全性、有效性等基本信息。藥品的說(shuō)明書應(yīng)列有以下內(nèi)容：藥品的名稱（通用名、英文名、漢語(yǔ)拼音、化學(xué)名、分子式、相對(duì)分子量、結(jié)構(gòu)式，復(fù)方制劑和生物制品應(yīng)注明成分）、性狀、規(guī)格、藥理毒理、藥動(dòng)學(xué)、適應(yīng)癥或功能主治、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌癥、注意事項(xiàng)（孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、藥物相互作用和其他類型的相互作用，如煙、酒等）、藥物過(guò)量（包括癥狀、急救措施、解毒藥）、有效期、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)（包括地址及聯(lián)系電話）等內(nèi)容。中藥制劑說(shuō)明書還應(yīng)該包括主要藥味（成分）性狀、藥理作用、貯藏等。如某一項(xiàng)目尚不明確，應(yīng)注明“尚不明確”字樣，如明確無(wú)影響，應(yīng)注明“無(wú)”。法律地位：

根據(jù)《藥品管理法》第五十四條的規(guī)定，藥品必須附有說(shuō)明書。根據(jù)《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第九條規(guī)定，藥品說(shuō)明書的基本作用是指導(dǎo)安全、合理使用藥品?？疾煳覈?guó)藥品管理相關(guān)法律可以發(fā)現(xiàn)藥品說(shuō)明書有著更加廣泛而重要的法律意義，藥品說(shuō)明書可以作為藥品管理領(lǐng)域一系列法律事實(shí)的認(rèn)定依據(jù)，包括判定假藥劣藥、缺陷藥品、虛假藥品廣告和藥品召回對(duì)象的認(rèn)可依據(jù)。1997年，某藥廠擅自刪減了卡馬西平說(shuō)明書中不良反應(yīng)的部分內(nèi)容，結(jié)果患者服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚疹，經(jīng)搶救，脫離危險(xiǎn)?；颊郀罡鎻S家賠償患者5.5萬(wàn)元。這是我國(guó)首例患者狀告藥廠的案例。

重要意義：

藥品說(shuō)明書是藥品情況說(shuō)明重要來(lái)源之一，也是醫(yī)師、藥師、護(hù)士和病人治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，還是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)部門向醫(yī)藥衛(wèi)生人員和人民群眾宣傳介紹藥品特性、指導(dǎo)合理、安全用藥和普及醫(yī)藥知識(shí)的主要媒介。

醫(yī)師、護(hù)士等根據(jù)說(shuō)明書內(nèi)容綜合考慮患者病情給予服藥指導(dǎo)。同時(shí)不鼓勵(lì)患者自行治療，當(dāng)患者自行服藥治療時(shí)，應(yīng)選擇對(duì)應(yīng)病癥的藥物，并嚴(yán)格遵循說(shuō)明書的用法及用量服藥，以不超過(guò)最大用量為原則。

此外，藥品說(shuō)明書由申請(qǐng)人提出，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請(qǐng)人申報(bào)的資料對(duì)藥品說(shuō)明書予以核準(zhǔn)，并在批準(zhǔn)藥品申請(qǐng)時(shí)將藥品說(shuō)明書與該藥品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)予以發(fā)布。申請(qǐng)人對(duì)藥品說(shuō)明書的正確性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出修改藥品說(shuō)明書的申請(qǐng)，藥品說(shuō)明書必須按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的內(nèi)容和規(guī)定的格式印制。

看說(shuō)明書的用處：

詳細(xì)的說(shuō)明書，可以讓使用者清楚地知道‘哪些是適合自己的’，或者出現(xiàn)什么反應(yīng)也能知道是什么不良反應(yīng)中的一種，適量的調(diào)整劑量或者暫時(shí)停服不至于感到不知所措。

有些人認(rèn)為，藥品的說(shuō)明書是給醫(yī)生看的，當(dāng)然患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用是安全的，因?yàn)椋幬锸峭ㄟ^(guò)人體的生理生化反應(yīng)發(fā)揮作用的，經(jīng)過(guò)多年的臨床的研究和應(yīng)用，專業(yè)醫(yī)生對(duì)已知藥品的不良反應(yīng)能夠掌握并通過(guò)調(diào)整藥物劑量和配伍來(lái)解決，當(dāng)然，這只是其中的一部分。

但如果是一個(gè)小病，例如感冒，普通感冒只需要到藥店購(gòu)買一盒康泰克服用一下就行了，但這是任何人都能服用的嗎？答案是否的，從事高空作業(yè)或者機(jī)械操作者不能服用，因?yàn)槔锩婧旭R來(lái)酸氯苯那敏，它有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，容易產(chǎn)生困倦。當(dāng)然，孕婦和哺乳期的女性也是不能服用的，因?yàn)轳R來(lái)酸氯苯那敏可由乳汁排出，本品的抗M-膽堿受體作用可使泌乳受到抑制，哺乳期的婦女不宜隨便服用。另外，孕期婦女可經(jīng)臍血影響胎兒，故孕期婦女不宜服用。所以個(gè)人購(gòu)藥時(shí)一定要詳細(xì)的查看說(shuō)明書，以減少不必要的麻煩。

如何理解藥品說(shuō)明書上的“慎用”“忌用”和“禁用”呢？ 絕大多數(shù)的藥品說(shuō)明書上都印有“慎用”“忌用”和“禁用”的事項(xiàng)，不懂醫(yī)藥的人對(duì)這三個(gè)詞一般都不太好理解。這三個(gè)詞總的是囑咐吃藥的人要注意，不能亂吃。這三個(gè)詞語(yǔ)雖只有一字之差，但囑咐的輕重卻大不相同。

“慎用”提醒服藥的人服用時(shí)要小心謹(jǐn)慎。就是在服用之后，要細(xì)心地觀察有無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)，如有就必須立即停止服用；如果沒(méi)有，就可以繼續(xù)使用。所以，“慎用”是告訴你要留神，不是說(shuō)不能使用。比如利他林對(duì)大腦有興奮作用，高血壓、癲癇病人應(yīng)慎用。

“忌用”比“慎用”進(jìn)了一步，已達(dá)到不宜使用或者應(yīng)避免使用的程度。表明“忌用”的藥，說(shuō)明其不良反應(yīng)比較明確，發(fā)生不良后果的可能性很大，但是人有個(gè)體差異而不能一概而論，故用“忌用”一詞以示警告。比如患者有白細(xì)胞減少癥的人要忌用笨唑青霉素鈉，因?yàn)樵撍幙蓽p少白細(xì)胞。

“禁用”，這是對(duì)用藥的最嚴(yán)厲警告。禁用就是禁止使用，比如對(duì)青霉素有過(guò)敏反應(yīng)的人，就要禁止使用青霉素類藥物；青光眼病人絕對(duì)不能使用阿托品。

通過(guò)這些知識(shí)的學(xué)習(xí)，讓我更加重視藥品說(shuō)明書了，不再像以前那樣，買了藥品，不看說(shuō)明說(shuō)書，直接服用了，而且我知道學(xué)習(xí)藥品說(shuō)明書，可以提高合理用藥水平，并且了解到在認(rèn)真閱讀和理解藥品說(shuō)明書之后，并非說(shuō)明你對(duì)該藥品就非常了解了，例如某些老藥又發(fā)現(xiàn)其新用途，而說(shuō)明書復(fù)印一次仍沿用多年，不能及時(shí)充實(shí)新的內(nèi)容。因此，既應(yīng)該嚴(yán)格按說(shuō)明書辦事，不能擅自服用，更應(yīng)得到醫(yī)師的專業(yè)指導(dǎo)，經(jīng)醫(yī)生診斷后按醫(yī)囑服用方為最佳方案。

第三篇：新藥研發(fā)前景發(fā)展

新藥研發(fā)前景發(fā)展

摘要：通過(guò)分析我國(guó)新藥研發(fā)現(xiàn)狀及我國(guó)新藥研發(fā)的優(yōu)勢(shì)、影響我國(guó)新藥研發(fā)的因素等闡述我國(guó)新藥研發(fā)的未來(lái)前景 關(guān)鍵詞：新藥研發(fā)發(fā)展前景優(yōu)勢(shì)影響因素機(jī)遇 Abstract: by analyzing the present situation of Chinese research and development of new drugs and new drug research and development advantages, the influence factors of new drug research and development in China, expounds the future prospects of the new drug R & D in China

Keywords: new drug development opportunities influence factors research and development advantages

醫(yī)藥研發(fā)是一個(gè)多學(xué)科、高科技、高難度、高投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的產(chǎn)業(yè)。從生產(chǎn)能力看我國(guó)藥品生產(chǎn)能力居世界前列，但在研發(fā)領(lǐng)域中國(guó)已經(jīng)落后發(fā)達(dá)國(guó)家２０年。我們應(yīng)該清醒地看到，目前我國(guó)西藥市場(chǎng)上有９７％的藥品都是仿制藥品。在主導(dǎo)國(guó)際市場(chǎng)的主要藥品中，幾乎沒(méi)有中國(guó)的專利產(chǎn)品，一種仿制藥可以有幾十家企業(yè)同時(shí)生產(chǎn)，而且大部分還是原料藥產(chǎn)品技術(shù)含量低附加值低。隨著我國(guó)加入ＷＴＯ對(duì)藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)進(jìn)一步加強(qiáng)，國(guó)外制藥巨頭紛紛在我國(guó)建廠，同時(shí)在我國(guó)設(shè)立新藥研發(fā)中心國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)面臨著巨大的生存和發(fā)展壓力。因此有必要對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)的發(fā)展前景進(jìn)行研究。

1.我國(guó)新藥研發(fā)現(xiàn)狀

我國(guó)的新藥研發(fā)體系主要由科研院所、大專院校、醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)公司和生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)部門4部分構(gòu)成。截至2007年，我國(guó)有研發(fā)機(jī)構(gòu)3 775家。國(guó)立和部分地方性科研院所承擔(dān)著國(guó)家各類科技攻關(guān)項(xiàng)目，其發(fā)展方向和技術(shù)力量各有偏重，在藥物的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究領(lǐng)域發(fā)揮著主導(dǎo)作用。部屬院校和部分綜合性大學(xué)的重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室也承擔(dān)了許多國(guó)家級(jí)科研項(xiàng)目，研究?jī)?nèi)容各有特色，是我國(guó)藥學(xué)高端人才的主要培養(yǎng)基地和創(chuàng)新藥物研究體系的重要組成部分。但我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力弱，國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力差，經(jīng)過(guò)近幾十年的努力和探索，我國(guó)的新藥研究開(kāi)發(fā)工作已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，建立了一大批實(shí)力相當(dāng)?shù)难芯繖C(jī)構(gòu)，培養(yǎng)了大批新藥研究人才，為我國(guó)的新藥研究奠定了基礎(chǔ)。目前我國(guó)的新藥研究與開(kāi)發(fā)也正與發(fā)達(dá)國(guó)家逐步接軌，科研院所越來(lái)越注重基礎(chǔ)研究，企業(yè)逐步成為新藥研發(fā)的主體，每年申報(bào)新藥發(fā)明專利的數(shù)量也不斷增加，我國(guó)的新藥研發(fā)已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。但就總體水平而言，我國(guó)創(chuàng)新藥物研究還只是處于起步階段，與先進(jìn)國(guó)家比較還有相當(dāng)大的差距。

2.我國(guó)新藥研發(fā)的優(yōu)勢(shì)

2.1中藥資源的優(yōu)勢(shì)獨(dú)特

新版《中藥大辭典》收載的中藥材種類達(dá)12 807種，其中藥用植物11 146種，藥用動(dòng)物l 581種，藥用礦物80種。近年來(lái)國(guó)家啟動(dòng)了中藥材標(biāo)準(zhǔn)化種植采集(GAP)計(jì)劃，一批優(yōu)質(zhì)中藥材生產(chǎn)基地已經(jīng)形成。建設(shè)中成藥制造企業(yè)的投資成本較低，但產(chǎn)品的利潤(rùn)空間巨大，如采取穩(wěn)定可控的質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系和切實(shí)有效的市場(chǎng)營(yíng)銷策略，贏利能力將會(huì)得到充分體現(xiàn)。實(shí)施中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略，將發(fā)揮我國(guó)在這一領(lǐng)域里的知識(shí)優(yōu)勢(shì)、資源優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，為研發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物和植物藥提供物質(zhì)保障和技術(shù)支撐。

2.2行業(yè)集聚優(yōu)勢(shì)

我國(guó)自1991年3月開(kāi)始陸續(xù)建立了54個(gè)國(guó)家級(jí)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)，在此基礎(chǔ)上，正在或已經(jīng)建立了一批包括國(guó)家級(jí)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地在內(nèi)的新藥研究開(kāi)發(fā)園區(qū)。生物醫(yī)藥園區(qū)的建設(shè)是促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、培育新興產(chǎn)業(yè)、帶動(dòng)地方經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的重要途徑，促進(jìn)了我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的集聚化發(fā)展，并充分凸顯區(qū)位優(yōu)勢(shì)、聚集優(yōu)勢(shì)、政策優(yōu)勢(shì)、人才優(yōu)勢(shì)、機(jī)制優(yōu)勢(shì)和服務(wù)優(yōu)勢(shì)。

2.3政策導(dǎo)向優(yōu)勢(shì)

《國(guó)家中長(zhǎng)期科技發(fā)展規(guī)劃綱要(2006—2020年)》將“重大新藥創(chuàng)制”確定為16個(gè)科技重大專項(xiàng)之一。根據(jù)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目的總體安排，我國(guó)預(yù)算投入66億元人民幣，研發(fā)出一系列治療惡性腫瘤、心血管疾病等10類重大疾病的創(chuàng)新藥物。2006年以來(lái)，還先后出臺(tái)了《國(guó)家“十一五”科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》、《國(guó)家科技支撐計(jì)劃“十一五”發(fā)展綱要》，將生命科學(xué)與醫(yī)

藥作為重要研究任務(wù)，而《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展“十一五”規(guī)劃》更顯示了我國(guó)政府對(duì)生物產(chǎn)業(yè)的特有重視和發(fā)展該產(chǎn)業(yè)的決心。

2.4臨床試驗(yàn)優(yōu)勢(shì)獨(dú)特

我國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)包括：多樣化的疾病人群，易于入選，便于加速試驗(yàn)進(jìn)程；相對(duì)低廉的成本費(fèi)用；基本完善的試驗(yàn)要求的硬件設(shè)施；受過(guò)良好訓(xùn)練的醫(yī)療工作人員；標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)操作規(guī)范(GCP)已在國(guó)內(nèi)大規(guī)模實(shí)施等。

3.影響我國(guó)新藥研發(fā)的因素

3.1自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)匱乏

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前生產(chǎn)的藥品中，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的不到3％，97％以上的國(guó)產(chǎn)藥品為仿制藥，外資制藥企業(yè)以及合資制藥企業(yè)基本占據(jù)了原研藥市場(chǎng)。

3.2研發(fā)資金的短缺

新藥研究因具有風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，所以目前開(kāi)發(fā)一種新的化學(xué)藥物要花費(fèi)8—10億美元之巨。而每上市10種新的藥品平均只有3種能夠盈利，其中只有一種盈利較多，而且從藥物的篩選到最終產(chǎn)品上市往往要長(zhǎng)達(dá)10年以上的時(shí)間。因此新藥的研發(fā)對(duì)于資金有較高的需求。

在國(guó)外藥品銷售額的８０％以上能返回生產(chǎn)企業(yè)，為下一步的研發(fā)提供充足的資金支持。一些大型跨國(guó)制藥公司把利潤(rùn)的１０％— ２０％用于研發(fā)。而在我國(guó)由于“以藥養(yǎng)醫(yī)”等現(xiàn)象的存在，使得產(chǎn)品銷售額中的l％一2％能返回生產(chǎn)企業(yè)，致使許多企業(yè)的利潤(rùn)只夠滿足企業(yè)基本的運(yùn)轉(zhuǎn)，無(wú)法提供大量的資金進(jìn)行新藥的研發(fā)。國(guó)家雖為創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了政策支持，但管理較混亂，申請(qǐng)程序也較復(fù)雜；目前風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)制尚未健全、資本市場(chǎng)不規(guī)范，醫(yī)藥企業(yè)很難吸引到國(guó)際風(fēng)險(xiǎn)資本。

3.3研發(fā)行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)度增加

最近幾十年新藥研發(fā)費(fèi)用一直在不斷增加。以美國(guó)為例，1993年的研發(fā)費(fèi)用為160億美元；2004年增長(zhǎng)為400億美元；2006年增長(zhǎng)為552億美元；2007年繼續(xù)增長(zhǎng)，達(dá)588億美元，同1993年相比增長(zhǎng)了267．5％。飆升的研發(fā)費(fèi)用使全球制藥公司面I臨著巨大的研發(fā)壓力。通常研究中的化學(xué)藥品能夠進(jìn)入市場(chǎng)的成功率非常低，平均需要篩選5 000～10000個(gè)化合物，最終才有1個(gè)新化學(xué)實(shí)體(NCE)獲得批準(zhǔn)上市。被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)進(jìn)行l(wèi)臨床試驗(yàn)的抗感染和具有神經(jīng)藥理學(xué)作用的NCE的比率通常僅為20％一30％，生物技術(shù)藥物批準(zhǔn)的通過(guò)率為30．2％131。有關(guān)資料表明141，整體上完成Ⅲ期I臨床試驗(yàn)的NCE竟有1／3不能獲準(zhǔn)上市。

3.4知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)差

我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)差，使本來(lái)就少的創(chuàng)新成果沒(méi)有得到很好保護(hù)。青蒿素就是～個(gè)典型的例子。該藥是1998年以前唯一個(gè)得到世界承認(rèn)的自主開(kāi)發(fā)的新化學(xué)藥物，卻被國(guó)外企業(yè)申請(qǐng)了專利。我國(guó)在中藥方面的無(wú)形資產(chǎn)流失更為嚴(yán)重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)已有900多種中藥被國(guó)外企業(yè)搶先申請(qǐng)了專利。

3.5全球研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)加劇

世界經(jīng)濟(jì)一體化的趨勢(shì)越來(lái)越明顯，世界藥業(yè)的資產(chǎn)重組、購(gòu)并活動(dòng)十分活躍。過(guò)去藥物開(kāi)發(fā)的中心主要集中在歐洲和北美地區(qū)，但隨著新藥研發(fā)成本的日益增加，很多跨國(guó)公司開(kāi)始把一部分研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)向中國(guó)和印度等低成本國(guó)家。這就增加了我國(guó)制藥企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)壓力，使我國(guó)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)全球化。

4.我國(guó)新藥研發(fā)的發(fā)展前景

4.1 市場(chǎng)需求巨大

我國(guó)人均醫(yī)藥消費(fèi)水平占人均國(guó)民收入的比重幾年來(lái)基本穩(wěn)定在2％左右。老年人用藥水平與其他人群相比為4：1，而我國(guó)正逐步進(jìn)入老齡化的行列。隨著我國(guó)人口自然增長(zhǎng)和人口老齡化，特別是人民生活水平的逐步提高，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)將急速擴(kuò)大，而且8億農(nóng)村人口的潛在市場(chǎng)也將逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)市場(chǎng)，這無(wú)疑為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了廣闊的空間。

4.2加入世界貿(mào)易組織(WTO)帶來(lái)的機(jī)遇

WTO基本原則之一的國(guó)民待遇原則是我國(guó)制藥企業(yè)在境外開(kāi)展跨國(guó)研發(fā)活動(dòng)的機(jī)遇。享有國(guó)民待遇，便于企業(yè)充分利用國(guó)外市場(chǎng)、金融資源和智力資源。美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)通過(guò)稅收優(yōu)惠政策和財(cái)政扶持政策對(duì)本國(guó)制藥企業(yè)進(jìn)行扶待，這些政策以法律的形式加以確定，若享有國(guó)民待遇，我國(guó)企業(yè)在美國(guó)則亦可享有法律上的同等地位。這為我國(guó)制藥企業(yè)在美國(guó)設(shè)立高科技型創(chuàng)業(yè)子公司，進(jìn)行海外藥物研發(fā)提供了便利。除此之外，全球貿(mào)易一體化更是帶來(lái)了世界著名的跨國(guó)制藥企業(yè)如葛蘭素史克、羅氏、諾和諾德等紛紛在中國(guó)設(shè)立研發(fā)中心。這不僅為國(guó)內(nèi)企業(yè)帶來(lái)了新的技術(shù)和研發(fā)思路及方向，同時(shí)還通過(guò)與本地研

發(fā)機(jī)構(gòu)的合作，培養(yǎng)了本地的技術(shù)人才。

4.3法制環(huán)境不斷改善

最近幾年，我國(guó)逐步建立健全了藥品管理的法規(guī)和制度。新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》于2007年10月1日開(kāi)始實(shí)施，2008年1月8日發(fā)布施行了《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》，2008年10月6日發(fā)布了《再次征求(藥品注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定(征求意見(jiàn)稿))意見(jiàn)的通知》，2004年4月16日發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》，2004年3月4日發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，2007年12月6日發(fā)布實(shí)施了《藥品召回管理辦法》。上述法律法規(guī)的公布與執(zhí)行，使藥物研究生產(chǎn)和藥品注冊(cè)管理更趨規(guī)范化、科學(xué)化，對(duì)于我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)由仿制為主向創(chuàng)新為主的歷史性轉(zhuǎn)移和跨越式發(fā)展具有重大的戰(zhàn)略意義。

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第四篇：新藥研發(fā)過(guò)程中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

新藥研發(fā)過(guò)程中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

鄒 毅

［內(nèi)容提要］ 藥品尤其是中藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)是知識(shí)產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。其中新藥研發(fā)過(guò)程中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)問(wèn)題不僅是知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律制度中的理論問(wèn)題，更是醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)藥品研發(fā)的實(shí)務(wù)問(wèn)題。國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局在其中起著重要而關(guān)鍵的作用。本文通過(guò)分析新藥研發(fā)不同階段所形成的技術(shù)成果的權(quán)利形態(tài)，提出相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略及方法［關(guān)鍵詞］ 新藥權(quán)利形態(tài)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)一直是一個(gè)醫(yī)藥消費(fèi)大國(guó)，同時(shí)又遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一個(gè)醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)。其主要原因就在于我們的新藥研發(fā)能力薄弱。自上個(gè)世紀(jì)八十年代改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)的許多行業(yè)如通信、IT業(yè)甚至汽車行業(yè)籍著開(kāi)放的契機(jī)，或通過(guò)引入資金，或通過(guò)引入技術(shù)，均獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展，縮小了與世界先進(jìn)水平的差距。但在醫(yī)藥行業(yè)，由于制藥工業(yè)的極度分散、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)實(shí)力有限，再加上醫(yī)藥行業(yè)較之其它行業(yè)更為嚴(yán)格的行政管制制度及措施，我國(guó)的新藥研發(fā)能力并沒(méi)有獲得長(zhǎng)足的進(jìn)展。在發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)藥品的嚴(yán)格的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)措施及壓力下，我國(guó)的許多企業(yè)及科研機(jī)構(gòu)只能利用國(guó)內(nèi)政策的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)國(guó)外藥品的仿制作為自己新藥的研發(fā)途徑。這種方式雖然可以暫時(shí)滿足醫(yī)藥市場(chǎng)的需求，緩解公民越來(lái)越強(qiáng)烈的對(duì)健康保障的需求，但卻不能從根本上提高國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)水平，更不可能籍此縮小與發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)水平的差距。

在加入WTO以后，進(jìn)入知識(shí)經(jīng)濟(jì)的時(shí)代，我們面臨的形勢(shì)是一方面以TRIPS協(xié)議為代表的國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度越來(lái)越趨于完善，致使我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)通過(guò)仿制國(guó)外藥品來(lái)提高自己的醫(yī)藥研發(fā)水平越來(lái)越不現(xiàn)實(shí)；另一方面研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥特別是充分利用傳統(tǒng)醫(yī)藥中的中藥資源研發(fā)新藥已成為我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)所獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。簡(jiǎn)單的說(shuō)，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。能否抓住機(jī)遇，戰(zhàn)勝挑戰(zhàn)，并縮小與發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥行業(yè)新藥研發(fā)水平的差距，甚至在中藥領(lǐng)域形成新藥研發(fā)的壟斷性優(yōu)勢(shì)，這是擺在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的一道難題。對(duì)于新藥研發(fā)過(guò)程中相關(guān)成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)是解開(kāi)這道難題的法律保障。

一、我國(guó)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的現(xiàn)狀

簡(jiǎn)單回顧一下我國(guó)對(duì)藥品管理的法律制度及措施的演變，可以得出這樣一個(gè)結(jié)論，我國(guó)的藥品管理法律制度中對(duì)于新藥的保護(hù)，從單純的競(jìng)爭(zhēng)性行政保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾R(shí)產(chǎn)權(quán)為內(nèi)容的行政保護(hù)，保護(hù)的體系、措施更趨合理、科學(xué)。我國(guó)的《藥品管理法》自1985年7月1日施行，到2001年2月28日修訂通過(guò)，2001年12月1日施行。這一修訂是配合我國(guó)入世之后有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的要求而進(jìn)行的。從1993年1月1日起，我國(guó)《專利法》明確了對(duì)1

藥品給予產(chǎn)品專利保護(hù)，從而達(dá)到了WTO要求其成員在相關(guān)領(lǐng)域的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面必須達(dá)到的最低保護(hù)水平，這是我國(guó)對(duì)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要方面。除此之外，于1993年1月1日起施行的《藥品行政保護(hù)條例》及其《實(shí)施細(xì)則》，以及于1993年1月1日起施行的《中藥品種保護(hù)條例》這兩個(gè)行政法規(guī)也構(gòu)成了對(duì)于藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要方面。

《藥品管理法實(shí)施辦法》自1989年2月27日施行到被2002年9月15日施行的《藥品管理法實(shí)施條例》所取代，同時(shí)，《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》2002年12月1日施行。（《藥品注冊(cè)管理辦法》已于2005年5月1日施行）標(biāo)志著我國(guó)對(duì)藥品管理的法律制度已經(jīng)建立起了從法律-行政法規(guī)-行政規(guī)章的較為完善的體系。而在對(duì)新藥保護(hù)的具體做法上，從過(guò)去規(guī)定單純的新藥保護(hù)期到現(xiàn)行新藥監(jiān)測(cè)期中的保護(hù)，以及涉及藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題的規(guī)定。例如，過(guò)去我國(guó)不允許新藥研發(fā)單位利用委托加工生產(chǎn)藥品，也不允許國(guó)外藥品專利持有者委托國(guó)內(nèi)企業(yè)加工生產(chǎn)專利藥品?，F(xiàn)在，開(kāi)放藥品的委托加工，特別是開(kāi)放國(guó)外專利藥品在國(guó)內(nèi)企業(yè)的委托加工以及國(guó)內(nèi)新藥的委托加工，不僅可以提高國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)的整體水平，更最為重要的是，它會(huì)激勵(lì)研發(fā)單位和醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)新藥的積極性，以及專業(yè)投資機(jī)構(gòu)向國(guó)外購(gòu)買藥品專利技術(shù)的積極性，推動(dòng)國(guó)內(nèi)的藥品研發(fā)。上述種種，可以看出國(guó)家的藥品監(jiān)督管理部門已將對(duì)新藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)作為對(duì)藥品注冊(cè)管理中的一項(xiàng)重要工作。

二、新藥研發(fā)過(guò)程中相關(guān)技術(shù)成果的權(quán)利形態(tài)

所謂新藥，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。根據(jù)這一規(guī)定，我國(guó)的《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥的分類及注冊(cè)管理較之過(guò)去的《新藥審批辦法》有了重大的改變。根據(jù)現(xiàn)行的管理辦法，新藥研發(fā)可以分為臨床前研究、臨床研究、新藥申報(bào)和審批三個(gè)大的階段。在這三個(gè)不同的階段中，新藥研發(fā)所取得的技術(shù)成果的形態(tài)是不同的，其成果之間相互聯(lián)系、相互依存又相互獨(dú)立。那么，這些成果是否具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)內(nèi)容，能否成為知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的對(duì)象？這是首先需要分析和解決問(wèn)題。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)的對(duì)象就是“知識(shí)”本身。在知識(shí)產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域，知識(shí)是指創(chuàng)造性智力成果和工商業(yè)標(biāo)記，它們是知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律關(guān)系發(fā)生的前提和基礎(chǔ)。在知識(shí)產(chǎn)權(quán)法領(lǐng)域，迄今為止包括普通法系在內(nèi)的各國(guó)均制定成文法保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，采取知識(shí)產(chǎn)權(quán)法定主義。知識(shí)產(chǎn)權(quán)法定主義是指知識(shí)產(chǎn)權(quán)的種類、權(quán)利以及諸如獲得權(quán)利的要件及保護(hù)期限等關(guān)鍵內(nèi)容必須由法律統(tǒng)一確定，除立法者在法律中特別授權(quán)外，任何人不得在法律之外創(chuàng)設(shè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)。先有法律，后有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這是知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度發(fā)展一個(gè)很重要的趨勢(shì)。

世界貿(mào)易組織（WTO）中的TRIPS協(xié)議的第一部分第一條中劃出了協(xié)議中所包含的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的范圍，其中第5項(xiàng)專利權(quán)、第7項(xiàng)未披露過(guò)的信息專有權(quán)（Protection of Undisclosed Information）。所謂“未披露過(guò)的信息專有權(quán)”實(shí)際上主要指對(duì)商業(yè)秘密的保護(hù)，其中自然包括對(duì)Know-How的保護(hù)。在我國(guó)，商業(yè)秘密是指不為公眾所知悉，能為權(quán)利人帶來(lái)經(jīng)濟(jì)利益、具有實(shí)用性并經(jīng)權(quán)利人采取保密措施的技術(shù)信息和經(jīng)營(yíng)信息。保護(hù)商業(yè)秘密實(shí)質(zhì)上是《反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)法》中的一部分，是將其納入反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)法的軌道予以保護(hù)的，多數(shù)國(guó)家立法亦是如此。但這并不妨礙商業(yè)秘密作為一種“積極權(quán)利”，如同專利權(quán)一樣成為知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一種權(quán)利形態(tài)，并受到各國(guó)的法律保護(hù)。我國(guó)作為WTO組織的成員國(guó)之一，國(guó)內(nèi)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)④③②①

法律制度中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)范圍與上述TRIPS協(xié)議書中包含的知識(shí)產(chǎn)權(quán)范圍基本一致。

對(duì)照上述標(biāo)準(zhǔn)，從總體上看，在新藥研發(fā)的整個(gè)過(guò)程中，按照管理辦法要求所進(jìn)行的各項(xiàng)試驗(yàn)、研究所取得的成果均屬于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的對(duì)象，盡管其具體的權(quán)利形態(tài)可能會(huì)有所不同。但無(wú)論是專利權(quán)或是商業(yè)秘密，一樣受到有關(guān)法律的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。對(duì)此，管理辦法在藥品注冊(cè)時(shí)對(duì)涉及的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)作了相應(yīng)的規(guī)定，要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或使用的處方、工藝等，提供在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，并提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書，承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé)。對(duì)已獲得中國(guó)專利的的藥品，其他申請(qǐng)人在該藥品專利期滿前2年內(nèi)可以提出注冊(cè)申請(qǐng)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照管理辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口。

除此以外，對(duì)于新藥研發(fā)中，未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)（以下簡(jiǎn)稱“藥品數(shù)據(jù)”），《藥品管理法實(shí)施條例》及管理辦法均做了相應(yīng)的保護(hù)性規(guī)定，以阻止其他任何人對(duì)這些藥品數(shù)據(jù)的不正當(dāng)商業(yè)利用。實(shí)際上，根據(jù)TRIPS協(xié)議，在新藥研發(fā)中的未披露試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)視為“未披露過(guò)的信息專有權(quán)”而受到保護(hù)，只是對(duì)此類藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期限之長(zhǎng)短沒(méi)有明確規(guī)定，大多數(shù)國(guó)家給以新化學(xué)成分藥品5-10年的數(shù)據(jù)保護(hù)期限。

藥品數(shù)據(jù)與專利保護(hù)不同。在藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品開(kāi)發(fā)商必須向負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)的政府部門呈交有關(guān)的未披露數(shù)據(jù)以證明藥品的安全性和有效性，因此，對(duì)藥品數(shù)據(jù)予以保護(hù)的主要責(zé)任在政府部門而不是提供申請(qǐng)數(shù)據(jù)的藥品開(kāi)發(fā)商。同時(shí)，不同的藥品開(kāi)發(fā)商或機(jī)構(gòu)均可能通過(guò)相同或相似的實(shí)驗(yàn)方案與實(shí)驗(yàn)手段，先后或同時(shí)取得相同或相似的藥品數(shù)據(jù)以證明藥品的安全性和有效性，故政府對(duì)藥品數(shù)據(jù)的保護(hù)重點(diǎn)在于阻止第三方非法獲取和不當(dāng)使用這兩方面。

我國(guó)現(xiàn)有的法律與行政法規(guī)對(duì)獲得生產(chǎn)或者銷售含有新型化學(xué)成份藥品許可的生產(chǎn)者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)實(shí)施保護(hù)，任何人不得對(duì)該未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)進(jìn)行不正當(dāng)?shù)纳虡I(yè)利用。自藥品生產(chǎn)者或者銷售者獲得生產(chǎn)、銷售新型化學(xué)成份藥品的許可證明文件之日起６年內(nèi)，對(duì)其他申請(qǐng)人未經(jīng)已獲得許可的申請(qǐng)人同意，使用前款數(shù)據(jù)申請(qǐng)生產(chǎn)、銷售新型化學(xué)成份藥品許可的，藥品監(jiān)督管理部門不予許可；但是，其他申請(qǐng)人提交自行取得數(shù)據(jù)的除外。對(duì)于上述藥品數(shù)據(jù)，藥品監(jiān)督管理部門只有在（一）公共利益需要或

（二）已采取措施確保該類數(shù)據(jù)不會(huì)被不正當(dāng)?shù)剡M(jìn)行商業(yè)利用的情形下，才得進(jìn)行披露。

目前在國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家，平均一個(gè)新藥從研究開(kāi)發(fā)到成功上市，藥品開(kāi)發(fā)商需花費(fèi)10-12年和8億美元。因此，數(shù)據(jù)保護(hù)可有效禁止后來(lái)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)者直接或間接地依賴前者的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，從而保護(hù)新藥研發(fā)的積極性。

具體地來(lái)看，在新藥的不同研發(fā)階段，相關(guān)技術(shù)成果的權(quán)利形態(tài)會(huì)有不同的變化，其權(quán)屬也不盡相同。

在臨床前研究階段，新藥的臨床前研究包括了藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性，藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。中藥制劑還包括原藥材的來(lái)源、加工及炮制等；生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)的研究等。上述研究?jī)?nèi)容根據(jù)新藥申報(bào)的類型而有所區(qū)別。嚴(yán)格地說(shuō)，每一項(xiàng)研究都將會(huì)形成一定的技術(shù)成果，⑥

無(wú)論是以試驗(yàn)資料、數(shù)據(jù)或樣品、標(biāo)準(zhǔn)品的形式所體現(xiàn)。新藥臨床前研究階段的最終標(biāo)志性成果是《藥物臨床研究批件》即國(guó)家藥品監(jiān)督管理局許可對(duì)新藥進(jìn)行臨床研究的批準(zhǔn)文件。一般來(lái)說(shuō)，新藥沒(méi)有獲得臨床批件，其之前所做了研究工作及所形成的技術(shù)成果（資料、數(shù)據(jù)等）即便處于保密狀態(tài)，未公開(kāi)披露，也因?yàn)槠洳荒転闄?quán)利人帶來(lái)經(jīng)濟(jì)利益而喪失了其作為商業(yè)秘密的基本法律特征。如果新藥的臨床前研究獲得了臨床批件，則作為獲得臨床批件申報(bào)材料之一的上述各項(xiàng)研究均可以做為商業(yè)秘密予以保護(hù)。即便因?yàn)樯陥?bào)需要而向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公開(kāi)，也無(wú)損其保密性。單項(xiàng)研究成果與臨床批件構(gòu)成了部分與整體之關(guān)系。單項(xiàng)研究成果的權(quán)利人即便不是臨床批件的權(quán)利人，也不能以其對(duì)單項(xiàng)研究成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)來(lái)對(duì)抗臨床批件的權(quán)利人對(duì)其成果的使用。

由于新藥研究的高技術(shù)、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，在當(dāng)前新藥研發(fā)的實(shí)踐中，一個(gè)新藥的研發(fā)通常采用接力棒式的聯(lián)合研發(fā)。很多的研發(fā)機(jī)構(gòu)或醫(yī)藥企業(yè)通常在進(jìn)行初步的研究之后，開(kāi)始尋找新藥研發(fā)的專業(yè)投資者共同研發(fā)以減少資金壓力，或者在取得新藥臨床批件后，直接向第三方轉(zhuǎn)讓臨床批件，由第三方實(shí)施臨床研究并獲取新藥證書，從而降低自己的風(fēng)險(xiǎn)。這種新藥臨床前研究的模式直接導(dǎo)致了相關(guān)成果權(quán)利形態(tài)的復(fù)雜性。這種復(fù)雜性通常表現(xiàn)為兩種形式：

一種情形是權(quán)利交叉，例如，在新藥臨床前研究過(guò)程中，基于不同研究的專業(yè)性要求不同，研發(fā)機(jī)構(gòu)可能會(huì)其中的部分研究項(xiàng)目（如長(zhǎng)毒試驗(yàn)）委托具有專門資質(zhì)的第三方實(shí)施。第三方根據(jù)新藥注冊(cè)的具體要求，擬定實(shí)驗(yàn)方法并取得實(shí)驗(yàn)資料和數(shù)據(jù)；或者，研發(fā)機(jī)構(gòu)在取得初步的實(shí)驗(yàn)資料和數(shù)據(jù)（如完成制備工藝的小試）后，聯(lián)合其他研發(fā)機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)投資機(jī)構(gòu)進(jìn)行更進(jìn)一步的研究項(xiàng)目；等等。在這種情形下，不同機(jī)構(gòu)或單位之間對(duì)新藥研究所取得成果的權(quán)屬就形成了權(quán)利交叉，相互持有。

另一種情形是權(quán)利競(jìng)合，例如，已取得藥品專利的新藥因其給藥途徑改變或劑型改變，按照管理辦法的要求，需要按新藥管理重新注冊(cè)，重新進(jìn)行相應(yīng)的臨床前研究。藥品的專利權(quán)與新藥臨床批件所包含的知識(shí)產(chǎn)權(quán)即產(chǎn)生權(quán)利競(jìng)合。

對(duì)于新藥臨床前研究階段產(chǎn)生的技術(shù)成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)交叉及權(quán)利競(jìng)合等問(wèn)題，尤其是這各權(quán)利交叉或權(quán)利競(jìng)合可能帶來(lái)權(quán)利沖突的情形下，相關(guān)的研發(fā)機(jī)構(gòu)或研究參與者應(yīng)事先按管理辦法要求，簽定相應(yīng)的技術(shù)合同，約定并明確相關(guān)技術(shù)成果的權(quán)利歸屬。

按管理辦法的要求，新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)兩個(gè)階段，其中臨床試驗(yàn)又分為四期臨床。新藥的申請(qǐng)人需選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，商定臨床研究的負(fù)責(zé)單位、主要研究者及臨床研究參加單位。因此，在臨床研究階段，參與研究及試驗(yàn)的除了新藥的申請(qǐng)人（臨床批件的權(quán)利人）外，還有負(fù)責(zé)單位、參加單位等機(jī)構(gòu)（視具體臨床試驗(yàn)要求而定）。在此階段，相關(guān)的臨床研究方案、臨床研究記錄、臨床研究和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告、臨床研究進(jìn)展報(bào)告以及根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)所發(fā)表的論文等，涵蓋了商業(yè)秘密、著作權(quán)等知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多種權(quán)利形態(tài)。對(duì)于這些成果，毫無(wú)疑問(wèn)，新藥申請(qǐng)人可以按依據(jù)管理辦法之要求進(jìn)行合理的使用。但問(wèn)題是，在這一階段，確定相關(guān)成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)形態(tài)并不困難，難的是如何確定這些成果的權(quán)利歸屬？是新藥申請(qǐng)人還是臨床研究的負(fù)責(zé)單位或主要研究者？或者是幾方共有持有？臨床研究的負(fù)責(zé)單位是否有權(quán)公開(kāi)發(fā)表藥物臨床試驗(yàn)的有關(guān)研究報(bào)告或論文？雖然在雙方簽定的臨床研究合同可以就上述研究成果的權(quán)利歸屬進(jìn)行約定。但可以肯

定的是，在新藥臨床研究階段的特殊要求，意味著其主要的臨床試驗(yàn)及臨床研究報(bào)告等均是由獨(dú)立于新藥申請(qǐng)人的、具有特定資質(zhì)的臨床研究負(fù)責(zé)單位或主要研究者獨(dú)立完成的。新藥申請(qǐng)人主張這一階段全部技術(shù)成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)確實(shí)存在障礙。不過(guò)，作為此階段研究成果的標(biāo)志是臨床研究報(bào)告通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批，新藥申請(qǐng)人獲得《藥品注冊(cè)批件》，符合規(guī)定的，獲得新藥證書。同時(shí)，新藥申請(qǐng)人在申請(qǐng)新藥注冊(cè)時(shí)還可一并提出新藥擬使用的商品名，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局予以審批。從而使得新藥所包含的知識(shí)產(chǎn)權(quán)權(quán)利形態(tài)更為豐富、完整。

三、新藥研發(fā)不同階段的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略及方法

對(duì)醫(yī)藥企業(yè)而言，對(duì)新藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，通常以專利權(quán)（發(fā)明專利和藥品包裝外觀設(shè)計(jì)專利）和商標(biāo)權(quán)為主。其實(shí)，對(duì)新藥的完整的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略，除此之外，還包括知識(shí)產(chǎn)權(quán)內(nèi)容的行政保護(hù)、新藥監(jiān)測(cè)期保護(hù)、中藥品種保護(hù)、商業(yè)秘密（包括未披露數(shù)據(jù)）的保護(hù)。通過(guò)對(duì)新藥研發(fā)過(guò)程中，不同階段相關(guān)技術(shù)成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)權(quán)利形態(tài)的分析，可以促使我們根據(jù)新藥研發(fā)的具體特點(diǎn)，結(jié)合管理辦法的要求采取相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略和方法。

首先，在新藥研發(fā)過(guò)程中，對(duì)相關(guān)技術(shù)成果進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)最主要的策略是充分利用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)新藥的行政監(jiān)督管理和保護(hù)職能。例如，根據(jù)《中藥保護(hù)條例》的規(guī)定，中藥一級(jí)保護(hù)品種的處方組成、工藝制法，在保護(hù)期限內(nèi)由獲得《中藥保護(hù)品種證書》的生產(chǎn)企業(yè)和有關(guān)的藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)主管部門、衛(wèi)生行政部門及有關(guān)單位和個(gè)人負(fù)責(zé)保密，不得公開(kāi)。因此，對(duì)于符合規(guī)定中藥新藥，不僅要申請(qǐng)新藥證書，還可以申報(bào)《中藥保護(hù)品種證書》以獲得雙重保護(hù)。

其次，充分利用管理辦法中規(guī)定的對(duì)新藥設(shè)立的不超過(guò)5年的監(jiān)測(cè)期，在監(jiān)測(cè)期內(nèi)，按照管理辦法的規(guī)定，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將不再受理其他申請(qǐng)人相同品種的新藥申請(qǐng)。如此可簡(jiǎn)單地使其他的研發(fā)機(jī)構(gòu)或企業(yè)在相同品種新藥上的權(quán)利落空、權(quán)利虛置。不設(shè)立新藥監(jiān)測(cè)期的新藥在二年內(nèi)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也不再受理相同品種的新藥申請(qǐng)。在新藥的監(jiān)測(cè)期滿后，還可以通過(guò)對(duì)新藥藥品標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充或變更，提高相同品種新藥的生產(chǎn)水平和門檻，以達(dá)到排斥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的目的。

再次，按照管理辦法的要求，在與相對(duì)人簽訂的各類技術(shù)開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同、臨床研究合同中，明確約定相關(guān)技術(shù)成果的權(quán)利歸屬，以協(xié)調(diào)權(quán)利人之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律關(guān)系，盡可能地整合各單項(xiàng)研究成果的權(quán)利形態(tài)，將其統(tǒng)一到《藥物臨床研究批件》及《新藥證書》項(xiàng)下，以避免可能的權(quán)利沖突。同時(shí)，利用合同約定，強(qiáng)化新藥研發(fā)過(guò)程中所涉及合同各方、項(xiàng)目組成員等有關(guān)當(dāng)事人的保密義務(wù)和責(zé)任。

對(duì)于符合條件的新藥，應(yīng)當(dāng)在申報(bào)新藥的同時(shí)及時(shí)按專利法的規(guī)定申請(qǐng)專利，無(wú)論是以藥品專利還是工藝專利；同時(shí)，在申報(bào)新藥注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提出新藥的商品名及注冊(cè)商標(biāo)分別向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及工商局予以注冊(cè)，以豐富新藥所包含的知識(shí)產(chǎn)權(quán)權(quán)利形態(tài)，同時(shí)，排除其他藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新藥商品的“搭便車”行為，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)新藥進(jìn)行全方位知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的目的。在此問(wèn)題上，“84”消毒液案是一個(gè)很好的經(jīng)驗(yàn)。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)法的產(chǎn)生過(guò)程，實(shí)際上是在國(guó)家主導(dǎo)下對(duì)各方利益進(jìn)行考量的過(guò)程，是各方都⑦

有獲利機(jī)會(huì)的制度創(chuàng)新過(guò)程。因此，知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度中存在著與物權(quán)制度截然不同的保護(hù)機(jī)制：自然衡平與對(duì)價(jià)衡平。在對(duì)新藥研發(fā)中的相關(guān)技術(shù)成果進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的過(guò)程中，保護(hù)策略應(yīng)當(dāng)立足于本國(guó)的資源狀況和新藥研發(fā)能力、技術(shù)條件，借鑒國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)化學(xué)藥品、生物制品的保護(hù)方法和措施，建立具有中國(guó)特色的中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系，兼顧新藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)與社會(huì)公共健康需求之間的利益平衡，使得我國(guó)對(duì)新藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)達(dá)到一個(gè)合理的保護(hù)水平。

注釋:

①《藥品管理法實(shí)施條例》第83條。

②《藥品注冊(cè)管理辦法》將于2005年5月1日實(shí)施，但本文仍用《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》簡(jiǎn)稱“管理辦法”之規(guī)定，其實(shí)這兩者之間的內(nèi)容差異并不大。

③劉春田：《知識(shí)產(chǎn)權(quán)法定的對(duì)象》，《中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)評(píng)論》第一卷第124條，商務(wù)出版社，2002年10月第一版。

④鄭勝利：《知識(shí)產(chǎn)權(quán)法定主義》，《中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)》2004年3月15日。

⑤張清奎：《我國(guó)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢(shì)》，中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)，2004年9月23日。

⑥“84”消毒液原系江蘇愛(ài)特福藥物保健品有限公司研發(fā)，但其在有關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓中未對(duì)其名稱作任何約定，以致于成為該類商品的名稱被普遍使用，并成為通用名稱。其結(jié)果是愛(ài)特福公司對(duì)“84”消毒液?jiǎn)适Я酥R(shí)產(chǎn)權(quán)，無(wú)法禁止其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手使用該名稱。⑦胡呂銀：《知識(shí)產(chǎn)權(quán)的法律解析》南京大學(xué)法律評(píng)論2004年秋卷

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第五篇：新藥研發(fā)中的新劑型研究

新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

題目：藥物新劑型在農(nóng)藥、獸藥 和中藥方面的研究進(jìn)展

專業(yè)：制藥工程

姓名：張 倩

藥物新劑型在農(nóng)藥、獸藥和中藥中的研究進(jìn)展

張倩

（西北大學(xué) 化工學(xué)院，陜西 西安，710069）

摘要：醫(yī)藥劑型與農(nóng)藥、獸藥等有許多相通的地方，許多醫(yī)藥劑型已經(jīng)滲入到農(nóng)藥、獸藥等領(lǐng)域并得到了成功的應(yīng)用。綜述了新劑型及新技術(shù)在農(nóng)藥、獸藥等中的應(yīng)用情況及發(fā)展趨向，主要介紹了緩控釋制劑、片劑、水乳劑、微乳劑以及混懸劑(懸浮劑)在農(nóng)藥、獸藥等中的應(yīng)用．并對(duì)這些劑型在農(nóng)藥、獸藥等領(lǐng)域的應(yīng)用做了展望。關(guān)鍵字：新劑型、農(nóng)藥、獸藥、中藥、引言

開(kāi)發(fā)新藥的另一途徑，就是制劑創(chuàng)新。新型制劑研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最小，前景廣闊。制劑創(chuàng)新有很廣闊的前景，市場(chǎng)容量達(dá)幾百億美元，且開(kāi)發(fā)周期短，投資額相對(duì)小，成功幾率也高達(dá)50%，如果專利保護(hù)到位，照樣可以從中獲得很豐厚的回報(bào)。例如，印度在新型制劑技術(shù)平臺(tái)上已經(jīng)搶得先機(jī)，經(jīng)過(guò)多年努力，給其制劑產(chǎn)品和相關(guān)技術(shù)出口帶來(lái)很好的效益和市場(chǎng)份額。

在藥品的生產(chǎn)保管和使用中制造出不同的劑型，常規(guī)的劑型有片劑、注射劑、丸劑和滴九劑、膜劑、膠本劑、液體劑、半固體劑、栓劑、氣霧劑、粉劑等員園種。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)藥品劑型的研究越來(lái)越廣，臨床上應(yīng)用的新型制劑越來(lái)越多，如分散片、緩釋制劑、控速釋藥體系：微型軟膠囊、脂質(zhì)體、單克隆抗體（也稱腫痛“生物導(dǎo)彈”），使臨床用藥更加靈活多樣，有效地提高藥品的使用效力，降低了患者的治療費(fèi)用，促進(jìn)了藥品制劑的發(fā)展。[1]現(xiàn)代劑型的特點(diǎn)應(yīng)符合安全、有效、穩(wěn)定、方便應(yīng)用的基本要求,發(fā)展新劑型又必須符合用藥的特點(diǎn),符合臨床治療的特點(diǎn)而不盲目求新。

下面我們分別從農(nóng)藥、中藥、獸藥等方面簡(jiǎn)單介紹一下藥物新劑型的研究。

1、農(nóng)藥

國(guó)內(nèi)農(nóng)藥多以傳統(tǒng)乳油和可濕性粉劑為主，乳油、可濕性粉劑等傳統(tǒng)劑型在上個(gè)世紀(jì)的農(nóng)藥加工中起到不可磨滅的作用，不能否認(rèn)其功勞。亟須向水乳劑、懸浮劑、微乳劑等環(huán)保劑型方向發(fā)展。1.1.1緩控釋制劑

近年來(lái)，農(nóng)藥緩控釋制劑的研究也逐漸受到人們的重視。農(nóng)藥緩控釋制劑可以分為物理緩控釋制劑和化學(xué)緩控釋制劑2種。前者是指將活性物質(zhì)“溶解”在聚合物中或用其他物理方法使之與聚合物混成一體，可分為微囊、包結(jié)化合物、多層制品、空心纖維及吸附體、均一體(發(fā)泡體、固溶體、分散體等)；而后者是指將活性物質(zhì)與聚合物通過(guò)形成該活性物質(zhì)的聚合體，可分為自身縮聚體、直接結(jié)合體和架橋結(jié)合體”[2]。

在這些農(nóng)藥緩控釋制劑中，目前研究最多的是微囊(microcapsules)。這是一種以高分子材料作為囊壁或囊膜，將農(nóng)藥作為囊心包裹起來(lái)而形成的具有半透膜的微型膠囊，主要以懸浮液的形式存在，可采用物理法f如相分離法、溶劑蒸發(fā)法等)和化學(xué)法f 1

如原位聚合法、界面聚合法等)制備。其中相分離法使用的設(shè)備簡(jiǎn)單，是制備農(nóng)藥微囊的主要工藝之一。1黏附性微囊

三木公司開(kāi)發(fā)了一種黏附性農(nóng)藥微囊[3]，將生物活性成分(如擬除蟲菊酯和信息素)包裹于含有黏附劑(丙烯酸酯聚合物)的囊膜材料中。微囊可以黏附在目標(biāo)基底上，從而降低了藥物受環(huán)境因素(如刮風(fēng)、下雨等)或人為因素(如觸碰等)影響而漂移的可能性。

1．2 pH敏感型微囊

巴斯夫公司開(kāi)發(fā)了一種DH敏感型農(nóng)藥微囊[4]，采用溶劑揮發(fā)法將藥物包裹于含有游離羧基的囊膜材料中。這種微囊在pH值I．0～5．5的水溶液中可保持穩(wěn)定不降解，施藥后接觸至1]pH值大于5．5的土壤便開(kāi)始釋藥，比普通微囊釋藥更快更完全。1．3溫控敏感型微囊

農(nóng)藥微囊等緩控釋制劑具有許多其他制劑所不具有的優(yōu)點(diǎn)”[5]：它可以降低因陽(yáng)光、空氣、水和微生物等環(huán)境因素所導(dǎo)致的農(nóng)藥降解和漂移，減少釋放到環(huán)境中的農(nóng)藥量；改變藥物的釋放性能，延長(zhǎng)藥效期并減少施藥量和施藥次數(shù)；降低農(nóng)藥對(duì)作物、動(dòng)物以及接觸者的毒性，提高用藥的安全性；減少溶劑用最、掩蓋農(nóng)藥的不良?xì)馕兜?。因此，農(nóng)藥緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)已逐漸受到人們的重視。泡騰片

農(nóng)藥泡騰片則是近幾年針對(duì)水稻田有水的特定環(huán)境提出的，使用時(shí)可直接將藥片投入水稻田或制成混懸劑。農(nóng)藥泡騰片的制備方法可以是酸和堿分別制粒，混合后加入潤(rùn)滑劑壓片，如甲霜靈泡騰片(metalaxyl)“塒；也可采用直接壓片的方法制備，如杜邦公司的黃酰脲類除草劑農(nóng)藥泡騰片””，其選用的是無(wú)水金屬過(guò)硼酸鹽(如NaBO，)作為泡騰劑來(lái)替代酸堿反應(yīng)物。水乳劑(emulsion，oiIin water)農(nóng)藥中的水乳劑便是一種水包油型乳劑，以水為介質(zhì)代替乳油中的有機(jī)溶劑，具有經(jīng)皮毒性低，環(huán)境污染小，生產(chǎn)、包裝、貯運(yùn)成本低等優(yōu)點(diǎn)[6]，是一種新型的水基型農(nóng)藥制劑。

水乳劑是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，長(zhǎng)時(shí)間貯存可能出現(xiàn)分層、絮凝、奧式熟化等現(xiàn)象，需要一定的能量障礙來(lái)阻止乳滴合并。制備時(shí)通常采用的方法是加入乳化劑，通過(guò)降低乳滴的表面張力、形成電荷屏障或空間屏障來(lái)穩(wěn)定體系。

4微乳劑(microemulsionsl 微乳劑是一種由水、油及兩親性物質(zhì)組成、外觀呈透明或半透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系，具有增大難溶性藥物的溶解性、提高藥物的穩(wěn)定性、增加藥物的生物利用度、控制藥物的釋放、掩蓋不良?xì)馕丁⑻岣咚幬锓植嫉木鶆蚨鹊葍?yōu)點(diǎn)。農(nóng)藥微乳劑也是近年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外都已有相關(guān)產(chǎn)品上市，如海南正業(yè)中農(nóng)高科股份有限公司的45％吡蟲啉微乳劑(imidacloprid)、博愛(ài)惠豐生化農(nóng)藥有限公司的3％甲維鹽微乳劑(methylamino abamectinbenzoate)、陶氏益農(nóng)公司的Bastion T除草劑(fluroxypyr-methyl heptyl ester and mecoprop-P1等。

混懸劑，懸浮劑(suspensions)

混懸劑依藥中稱懸浮劑)是指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相液體制劑，可用分散法和凝聚法來(lái)制備。農(nóng)藥懸浮劑主要通過(guò)分散法制備，將不溶或微溶于水的同體農(nóng)藥研磨粉碎后，借助表面活性劑及其他助劑的作用使之均勻分散于水中得到。表面活性劑作為分散劑，在研磨的過(guò)程中吸附到剛形成的顆粒表面，通過(guò)形成雙分子層或靜電斥力來(lái)增加懸浮劑的穩(wěn)定性，從而有助于顆粒在水溶液中的分散并防止顆粒聚集。納米混懸劑(nanosuspensions)是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新型醫(yī)藥制劑，具有生物利用度高、載藥量大、穩(wěn)定性好、有機(jī)溶劑用量少等優(yōu)點(diǎn)[7-8]，特別適合大劑量、難溶性藥物的給藥。納米混懸劑的研究始于20世紀(jì)90年代，Roland等首先報(bào)道了用微流化法制備吲哚美辛納米混懸劑(indometacin)[9]；目前已有不少產(chǎn)品面市，如惠氏公司的兩羅莫司、默克公司的阿瑞吡坦等。在農(nóng)藥制劑領(lǐng)域，陶氏益農(nóng)公司首先提出了使用納米尺寸的水溶液 2

來(lái)增加農(nóng)藥的生物利用度嶂”，但目前暫無(wú)相關(guān)產(chǎn)品上市。納米混懸劑(懸浮劑)的制備方法有2類，一類是將大顆粒固體藥物分散到納米尺寸(Top．down)，如介質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法、超聲法等；另外一類是將藥物分子聚集形成納米尺寸顆粒(Bottom．Up or Solution—based)，如超臨界流體萃取法、噴霧干燥法、控制沉淀法等[10]。

可濕性粉劑占所有殺菌劑產(chǎn)品的一半，對(duì)可濕性粉劑的升級(jí)改造．以懸浮劑等水基化劑型和水分散粒劑為主。懸浮劑經(jīng)由濕法研磨，使得原藥顆粒更小，藥效更佳；以水為基質(zhì)，在加工和應(yīng)用過(guò)程中對(duì)農(nóng)藥操作者安全。水分散粒劑是在可濕性粉劑中加人適當(dāng)?shù)脑稣硠┖捅澜鈩?，?jīng)擠壓造粒，干燥后得到產(chǎn)品，使用方便。除草劑劑型改造應(yīng)提高含量，向微乳荊和水乳劑發(fā)展草甘膦和百草枯以水劑為主，而且含量相對(duì)較低．建議加強(qiáng)高含量水劑和可溶性粒劑的推廣和登記。而精喹禾靈的加工劑型，當(dāng)前以乳油為主，對(duì)其改造應(yīng)以微乳劑和水乳劑為主。1.3 趨勢(shì)

由于吸入性危害物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)提高而使芳香族溶劑用量減少。從而導(dǎo)致乳化濃縮劑將使用“綠色”溶劑，或者可能導(dǎo)致市場(chǎng)轉(zhuǎn)向無(wú)溶劑和溶劑用量少的劑型，如：水分散粒劑，懸浮劑，水乳劑和油分散劑。．盡管乳化濃縮劑和可濕性粉劑仍然占全球銷量的一半以上，但他認(rèn)為整體的趨勢(shì)是粉劑和溶劑劑型將被逐漸淘汰。2中藥劑型研發(fā)基本狀況在2001~2002年研發(fā)的200個(gè)中藥新藥中,劑型相對(duì)集中,硬膠囊、顆粒和常規(guī)片劑占總數(shù)的6412%,注射劑占916%,滴丸為517%,其他劑型有軟膏、軟膠囊、緩釋膠囊、栓劑、灌腸液、橡膠膏、咀嚼片、分散片、泡騰片、噴霧劑、膜劑、凝膠劑等,傳統(tǒng)的膏丹丸散已很少見(jiàn)[11]。2.1.1軟膠囊與滴丸

軟膠囊與滴丸發(fā)展迅速。適合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分,填充容量可調(diào)范圍較大。如大蒜和王漿等中藥組成復(fù)方大蒜軟膠囊,有顯著的降血脂作用、防止血栓形成、抗疲勞及抗衰老作用,同時(shí)掩蓋了大蒜的不良?xì)馕?。[12]以固體分散技術(shù)為基礎(chǔ)的滴丸劑型,具有服用量少,崩解和溶出

迅速等特點(diǎn),對(duì)于提取量較小、脂溶性較強(qiáng)的中藥是很好的劑型。復(fù)方丹參滴丸中由于減少了冰片用量,減少了胃腸刺激作用,提高了藥物的生物利用度。[13]

2.1.2近年來(lái)口服的中藥緩釋、控釋制劑成為研發(fā)關(guān)注的方向之一,單味中藥有效部位的緩控釋研究報(bào)道較多,如雷公藤緩釋片,所含乙酸乙酯提取物與普通片每日劑量相同,但生物利用度提高,毒副作用減輕。[14]研究表明,中藥分散片的崩解行為與提取物的性質(zhì)有關(guān)。以大黃提取物作為模型藥物的分散片,除MCC外,多種崩解劑之間的崩解性能差異較小,抗張強(qiáng)度適宜,崩解時(shí)間大多在3 min以內(nèi),說(shuō)明大黃提取物的壓縮成型性較好。而用梔子提取物時(shí),由于其粘性較大,抗張強(qiáng)度大,阻礙了崩解,各種崩解劑均不能滿足要求[15]。

膜劑由于體積小,重量輕,攜帶方便,可用于口服及口腔、皮膚及婦科等多種途徑,研制的復(fù)方口腔潰瘍緩釋貼膜(黃柏、細(xì)辛等)延長(zhǎng)了在口腔的釋藥時(shí)間,同樣用于口腔潰瘍治療的復(fù)方養(yǎng)陰生肌雙層膜[16],中藥提取物分別是混合于不同雙層膜中,底層(緩釋層)以PVA(聚乙烯醇類)為成膜材料,溶化慢,具長(zhǎng)效作用;面層(速釋層)以白芨膠為成膜材料,溶化快,具速效作用。

巴布劑在各種軟組織疼痛、神經(jīng)疼痛、關(guān)節(jié)炎等骨疾病疼痛、癌癥疼痛等的治療上有很好效果。與傳統(tǒng)的中藥硬膏劑相比,巴布劑能承載較大量的溶解性質(zhì)不同的藥物,持久地釋放藥物,由于高分子材料的親水性,使用舒適。[17]

2.1.3國(guó)內(nèi)對(duì)中藥透皮吸收給藥發(fā)揮全身作用有濃厚的興趣?，F(xiàn)代研究表明,一些活血化瘀和芳香開(kāi)竅類中藥,如當(dāng)歸、乳香、沒(méi)藥、丹參、紅花、川芎、血竭、冰片等,都能提高皮膚細(xì)胞的通透性,剌激皮膚腺體開(kāi)口增大,改善微循環(huán)及機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)。經(jīng)皮吸收為一些口服吸收差、注射消除快的中藥提供了新的途徑,如葛根素,在引入磷脂復(fù)合物后使其脂溶性增加,透皮迅速[18]。

2.1.4微囊、微球與脂質(zhì)體

靶向給藥是國(guó)內(nèi)外的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn),國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道將散結(jié)化瘀沖劑的浸膏與5-氟脲嘧啶混合制備成磁性微球。去甲斑蝥素以片劑和注射劑用于臨床,吸收迅速,但毒性大,將其制備成白蛋白

微球或微囊,或在注射劑中加入高分子材料波洛沙姆407,減輕了常規(guī)注射液出現(xiàn)的明顯的肝腎病理變化。采用抗癌大鼠單克隆抗體3A5與該藥偶聯(lián),無(wú)論腫瘤局部給藥或靜脈給藥,都顯著提高了對(duì)腫瘤的抑制作用[19]。

2.1.5氣霧劑與栓劑

氣霧劑具有奏效快,使用方便等特點(diǎn)。外用可避免對(duì)創(chuàng)面的刺激性,吸入時(shí)則可減少胃腸道副作用,用于心絞痛、哮喘等中、急癥的治療,改變了中藥制劑只能治療慢性疾病的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。復(fù)方燒傷噴霧劑具有消炎止痛、收斂、結(jié)痂保痂作用,臨床治療不同程度燒傷患者240例[20],治愈率為95%,平均愈合時(shí)間為16 d。栓劑不僅可起到局部治療作用,栓劑也可通過(guò)直腸吸收起到全身治療作用。

2.2中藥新劑型研究的技術(shù)支持

近年來(lái)有許多新技術(shù)與新工藝在中藥制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中得到了應(yīng)用,如超細(xì)碎(采用研細(xì)磨粉沖服的方法,更能達(dá)到減少用量,提高療效的目的。中藥的細(xì)胞級(jí)超微粉碎后其混合均質(zhì)化也會(huì)提高。中藥一般含水率均為6%以上,且有的又含有一定油性及揮發(fā)性成分,在進(jìn)行細(xì)胞級(jí)微粉碎的過(guò)程中,通過(guò)高強(qiáng)度剪切力使其均勻混合,可達(dá)到液相混合及乳化的效果。經(jīng)過(guò)均質(zhì)的復(fù)方中藥,其油性及揮發(fā)性成分可以在進(jìn)入胃中很快即分散均勻,因藥物均質(zhì)的作用在小腸中會(huì)均勻地同其他水溶性成分同步吸收。但是微粉化可能也帶來(lái)有效成分及效果的差異,例如,蒲公英的微粉與一般細(xì)粉的薄層圖譜不一致,多出了兩個(gè)成分[21]。另外,由于中藥微粉的表面積增大,吸附力增強(qiáng),容易凝聚,必須注意其表面改性的工作以及生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)流程的改造。)、超臨界萃取(超臨界流體技術(shù)用于超細(xì)微粒的制備是近幾年來(lái)的新的應(yīng)用發(fā)展。超臨界微粒制備技術(shù)有多種方法,其中最有前景的是RESS法(超臨界

溶液快速膨脹法)和GAS(超臨界流體抗溶劑法)。RESS法利用溶質(zhì)的溶解度隨SCF密度的變化而變化的關(guān)系通過(guò)微孔快速膨脹到低壓低溫的氣體狀態(tài),在極短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生很大的壓降,形成過(guò)飽和狀態(tài)析出。而GAS法則是利用溶質(zhì)的某種溶劑的溶液與SCF混合并互溶時(shí),溶質(zhì)溶解度大大下降而析出。)、超濾(基于篩分機(jī)理的超濾技術(shù)在中藥有效部位和有效成分的提取分離中具有顯著的優(yōu)勢(shì),其高效節(jié)能和環(huán)保的特點(diǎn)使之在中藥制劑中得到越來(lái)越多的應(yīng)用。與傳統(tǒng)方法相比,超濾去雜效果好,生產(chǎn)周期短,可除菌和除熱原以及部分色素,例如用超濾法提取麻黃堿,一次處理可以得到98%麻黃堿,色素提取率達(dá)9617%。[22])、超聲萃取()超聲技術(shù)在植物藥的提取中,受到了越來(lái)越多的重視。超聲波是一種弱性機(jī)械振動(dòng)波,對(duì)介質(zhì)產(chǎn)生獨(dú)特的機(jī)械作用和空化作用,產(chǎn)生并傳遞強(qiáng)大的能量,利于溶劑滲透進(jìn)入植物組織,并使組織內(nèi)部溫度瞬時(shí)升高,細(xì)胞破裂,有效成分迅速擴(kuò)散。國(guó)外對(duì)曼陀羅、蘿芙木、吐根、金雞納等藥用植物均進(jìn)行了超聲提取研究,我國(guó)對(duì)甙類成分等多種藥材的提取也有應(yīng)用。研究結(jié)果表明超聲技術(shù)縮短提取時(shí)間,提高提取率[23]。、微波萃取、大孔樹脂分離技術(shù)、包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)等,其中有些已經(jīng)得到了規(guī)?；耐茝V應(yīng)用,而有些則尚需要進(jìn)一步地向規(guī)?；⑸a(chǎn)化轉(zhuǎn)移。在藥效學(xué)基礎(chǔ)上采用這些技術(shù)可以盡最大可能地提取分離出中藥材中的各種成分,為新劑型的研發(fā)創(chuàng)造有利的條件。2.3趨勢(shì)

隨著世界醫(yī)藥模式的轉(zhuǎn)變和人類回歸自然(潮流的興起,理想的中藥劑型應(yīng)該是具有穩(wěn)定明確的成分指標(biāo)以及可重復(fù)的藥理和臨床效用數(shù)據(jù)的?標(biāo)準(zhǔn)化制劑。建立客觀的質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo),使制劑生產(chǎn)研究與國(guó)際研發(fā)工作接軌,這是今后中藥新制劑研究的重心。綜上所述,隨著材料學(xué)、分子生物學(xué)及制劑技術(shù)的發(fā)展,中藥緩釋給藥系統(tǒng)、控釋給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)制劑已經(jīng)發(fā)展成為中藥藥劑學(xué)的一個(gè)新亮點(diǎn),隨著生物藥劑 4

學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)藥代學(xué)的研究深入,中藥新劑型的研究將得到更快的發(fā)展。3獸藥新劑型

3.1.1緩、控釋制劑緩釋、控釋制劑是一種在預(yù)定時(shí)間內(nèi),將藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度范圍內(nèi)的劑型。國(guó)外早在1978年就開(kāi)始了控制釋放藥物系統(tǒng)的研究,而我國(guó)直到二十世紀(jì)90年代才開(kāi)始進(jìn)行緩、控釋獸藥制劑研究。目前獸用緩釋、控釋制劑主要用于治療和預(yù)防畜禽寄生蟲病和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)。Grainger等[24]研究了莫能菌素緩釋制劑對(duì)奶牛產(chǎn)奶量的影響,結(jié)果表明莫能菌素緩釋制劑延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間,因而增加了牛奶中乳脂和乳蛋白。1982年輝瑞公司生產(chǎn)的瘤胃巨丸劑上市,它是甲噻嘧啶緩釋藥丸[25]。該制劑可持續(xù)釋藥90 d,主要用于驅(qū)除胃腸道線蟲,防治寄生蟲性腸炎。3.1.2經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮給藥制劑也稱透皮給藥系統(tǒng),是指用物理或化學(xué)方法使藥物由皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán),達(dá)到體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間有效血液濃度和治療作用的藥物制劑。自從20世紀(jì)70年代美國(guó)首先提出透皮控釋治療方案以來(lái),透皮給藥系統(tǒng)得到了飛速發(fā)展,并在不斷完善。與其它傳統(tǒng)劑型相比,透皮制劑可以避免口服給藥發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及胃腸中的滅活,提高了生物利用度;維持恒定的血藥濃度,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,減少給藥次數(shù),延長(zhǎng)給藥間隔;給藥方法簡(jiǎn)單。由于這些優(yōu)點(diǎn),使得其對(duì)于人難于接觸的動(dòng)物較口服、注射的普通劑型更易使用,也可避免注射引起動(dòng)物疼痛或捉拿動(dòng)物可能發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng),非常適合動(dòng)物使用。透皮制劑在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用主要是抗菌、驅(qū)蟲以及全身治療。我國(guó)傳統(tǒng)中藥制備的透皮制劑近年來(lái)也在發(fā)展,郭慶等[26]將用金銀花、蒲公英、大黃等制備成中藥透皮制劑對(duì)隱性乳房炎奶牛進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果表明該中藥透皮制劑有較好的治療效果。

3.1.3脂質(zhì)體制劑脂質(zhì)體是新型藥物載體,是類脂質(zhì)形成的雙分子泡囊。脂質(zhì)體作為藥物的載體,可增強(qiáng)藥物的靶向性、控制藥物釋放,從而可以減少藥物劑量,降低毒副作用,提高藥物的穩(wěn)定性。脂質(zhì)體制劑在獸醫(yī)上主要應(yīng)用于寄生蟲防治,促進(jìn)生長(zhǎng),抗菌、抗病毒等方面。陳桂香等[27]采用改良的冷凍融溶法制備氯氰碘柳胺脂質(zhì)體對(duì)綿羊進(jìn)行驅(qū)蟲試驗(yàn),在用藥20 d之后蟲卵大幅降低,顯示出對(duì)肝片吸蟲良好的驅(qū)蟲效果。

3.1.4微囊制劑微囊技術(shù)是指利用天然的或人工合成的高分子材料作為成膜材料,將固體、液體或氣體包裹成半透性或封閉性的微小囊狀物的技術(shù)。由于囊膜的存在,微囊技術(shù)與普通包膜技術(shù)相比,具有獨(dú)特優(yōu)點(diǎn):提高藥物的穩(wěn)定性;掩蓋藥物的特殊味道,提高順應(yīng)性;減少藥物刺激,降低不良反應(yīng);具有靶向性和緩釋、控釋作用;將液態(tài)藥物固態(tài)化。微囊制劑在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要用于抗寄生蟲、抗菌抗病毒、獸用疫苗以及飼養(yǎng)方面。陳漢忠等[28]研制了微囊型雞球蟲疫苗并對(duì)其免疫效果進(jìn)行研究。結(jié)果表明,微囊劑不僅治療效果比水劑好,而且使用方便。

3.1.5納米混懸劑混懸劑指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在液體分散介質(zhì)中形成的非均相分散體系。根據(jù)納米混懸劑的特性,其在各種給藥途徑中都體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):釋放藥物緩慢,藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng);避免了藥物的水解和降解,提高藥物的穩(wěn)定性;載藥量高,副作用小的特點(diǎn);溶出較快,有利于吸收;提高制劑的穩(wěn)定性和使用時(shí)的通針性。張建軍等[29]研究了頭孢泊肟酯噴霧干燥納米混懸劑在大鼠體內(nèi)的生物利用度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與市售干混懸劑相比,頭孢泊肟酯噴霧干燥納米混懸劑相對(duì)生物利用度為200%。

3.1.6亞微乳制劑亞微乳是指粒徑介于100~500nm之間的乳劑,具有較好的生物相容性,可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定,是一種較理想的藥物載體。亞微乳作為一種新型制劑,具有提高藥物穩(wěn)定性、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、降低藥物毒副作用、具有緩釋、控釋和靶向性的作用。趙永星等[30]等用高壓勻質(zhì)法制備了注射用伊維菌素亞微乳,并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。測(cè)得粒徑、多分散系數(shù)和Zeta電位分別為(174.9?8.7)nm、(0.174?0.021)和(-30.9?1.06)mV,加速試 5

驗(yàn)后外觀、pH、藥物含量也符合要求,制劑穩(wěn)定性好,且局部刺激比傳統(tǒng)注射液輕。3.2新劑型研究的技術(shù)支持

3.2.1固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是指將藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài),分散在載體物質(zhì)中形成的藥物-載體的固體分散體系的技術(shù)。載體可以是水溶性材料、難溶性材料或腸溶性材料。采用水溶性材料制備的固體分散體可以提高難溶性藥物的溶出速率,改善釋藥,提高生物利用度。難溶性材料制備的固體分散體可使藥物緩釋,而腸溶性材料制備的固體分散體可使藥物達(dá)到過(guò)胃留腸釋藥的作用,避免了胃中不穩(wěn)定藥物的降解。

3.2.2包合技術(shù)包合物技術(shù)是指將小分子包藏于另一種大分子內(nèi)形成包合物的技術(shù)。包合技術(shù)可以增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度從而降低毒副作用;將液體藥物粉末化;掩蓋藥物不良?xì)馕?。在獸藥領(lǐng)域中,以B-環(huán)糊精包合技術(shù)較為常見(jiàn)。李榮譽(yù)等[31]用共沉淀法制備了布洛芬-B-環(huán)糊精包合物,結(jié)果表明溶解度是布洛芬原藥的9.35倍。

3.2.3乳化技術(shù)乳劑是指兩種互不相溶的液體經(jīng)乳化制成粒徑在0.1~100 Lm范圍內(nèi)的非均勻分散體系。乳劑具有緩釋、控釋、增加溶解度、提高藥物利用度、保護(hù)藥物、降低藥物毒副作用等。藥物通過(guò)乳化技術(shù)加工成乳劑,可使藥物在作用特點(diǎn)上發(fā)生很大有利的變化。因而乳化技術(shù)以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)而被獸藥制劑重視和應(yīng)用。凌春生等[32]制備了氟苯尼考自微乳制劑,通過(guò)測(cè)試該制劑具有較好的溶出度。3.3趨勢(shì)

國(guó)內(nèi)大多數(shù)企業(yè)生產(chǎn)的獸用制劑只是粉劑、散劑以及預(yù)混劑等常規(guī)劑型(占獸藥制劑總量的2/3),更加新穎、更加合理化的給藥技術(shù)制備的控釋劑、緩釋劑、透皮吸收劑和靶向制劑等新制劑產(chǎn)品很少。因此研制獸藥新劑型與應(yīng)用制劑新技術(shù)是我國(guó)獸藥未來(lái)發(fā)展的主要方向。

今年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)了新劑型如

1、環(huán)索奈德鼻噴霧劑（阿爾塔那制藥公司）用于治療12歲及其以上季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎患者的鼻癥狀。鼻腔給藥與腎上腺皮質(zhì)激素類藥被認(rèn)為是治療過(guò)敏性鼻炎的黃金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)減少造成鼻癥狀主要因素的炎癥發(fā)揮作用。

2、奈德凝膠用于治療輕至中度特應(yīng)性皮炎。地奈德是一低強(qiáng)度腎上腺皮質(zhì)激素類藥，采用水凝膠基質(zhì)制成的制劑，此專利制劑不含會(huì)刺激或干燥特應(yīng)性皮炎患者皮膚的醇、芳香劑或表面活性劑。

3、非再吸收注射植入劑（阿特斯醫(yī)藥公司）用于修整稱作鼻唇皺襞(笑紋)的面部皺紋。本品是首個(gè)和迄今唯一的非再吸收美容注射型植入劑，是精濾微球混懸于含純化牛膠原載體凝膠中。嚴(yán)格控制微球大小以確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和安全性。此微球直徑為30～50tzm,肉眼勉強(qiáng)可見(jiàn)。與目前市售完全可被人體代謝的皮膚填充劑不同，代表了新一類供持久修整皺紋永久性支撐結(jié)構(gòu)非再吸收性皮膚填充劑中的第一個(gè)產(chǎn)品。

4、庫(kù)內(nèi)兒茶素軟膏雷德利）用于治療外生殖器和肛周疣，軟膏內(nèi)的活性成分是從綠茶提取的兒茶素精制混合物庫(kù)內(nèi)兒茶素，可有效地治療一些人乳頭瘤病毒(HPV)株感染的外生殖和肛周疣。5防曬劑(奧里爾)用于預(yù)防曬傷和防止中波紫外線(UVB)和長(zhǎng)波紫外線(UVA)對(duì)皮膚的損傷，防曬系數(shù)(SPF)為l5。6克林霉素，維A酸凝膠(藥物科學(xué))用于治療痤瘡。是首個(gè)和迄今唯一獲準(zhǔn)上市一日1次治療l2歲及其以上患者痤瘡的復(fù)方磷酸克林霉素／維A酸凝膠。7索勒斯他注射凝膠治療大便失禁較其它注射制劑更易使用，以手指壓力容易注射凝膠。[33]

4、展望

藥物新劑型的研發(fā)是其充分發(fā)揮療效的基礎(chǔ)和保證。應(yīng)注重開(kāi)發(fā)和改進(jìn)新型藥物輔料,尤其是一些新型無(wú)毒的生物降解高分子材料。同時(shí),我國(guó)應(yīng)大力發(fā)展中草藥原料藥及復(fù)方制劑;重視與新劑型相應(yīng)的新工藝和新技術(shù),盡量降低新劑型的生產(chǎn)成本,研制適合工廠化的工藝。由于我國(guó)在新劑型研發(fā)方面起步較晚,所以潛力巨大。

隨著高分子化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科以及材料和機(jī)械工業(yè)的發(fā)展來(lái)促進(jìn)藥劑學(xué)的快速發(fā)展，現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)已擺脫 6

了藥劑學(xué)常規(guī)制備技術(shù)的束縛并取得了顯究領(lǐng)域中的強(qiáng)大生命力。有理由相信，現(xiàn)代著的進(jìn)展，特別在藥物載體制備技術(shù)方面獲藥劑學(xué)新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，高效率、自動(dòng)化、得了飛速發(fā)展，揭示了交叉學(xué)科在藥劑學(xué)研智能化的藥物傳遞系統(tǒng)將層出不窮。

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