第一篇：上市專題研究64：有限公司整體變更所得稅問題研究

上市專題研究64：有限公司整體變更所得稅問題研究

博注：這個問題在論壇之上可以稱之為最熱之帖。依小兵自己的感覺，可以毫不夸張的說，95%的企業(yè)在IPO之時面臨這個問題，且有80%的企業(yè)沒有交或者不愿意交此稅項(xiàng)。老實(shí)交稅的，要不是老板實(shí)在是太有錢非得要交就是被保薦機(jī)構(gòu)忽悠了。

其實(shí)關(guān)于整體變更個人所得稅問題法律有著明確規(guī)定，只是投行實(shí)踐中發(fā)明了一些變通的方法，從而有了討論和研究的話題。簡而言之。該問題的處理無非有以下幾種方式：

1、按照法律規(guī)定老老實(shí)實(shí)繳稅，踏踏實(shí)實(shí)上市，你好我也好。

2、與當(dāng)?shù)囟悇?wù)局做好溝通，我先繳稅，然后你再以財(cái)政補(bǔ)貼的方式返還，股東可能沒有那么多錢來繳稅，可能就需要在變更之前分紅。

3、規(guī)定交的文件是國家稅務(wù)局出的，后來很多省級地方稅務(wù)局出臺了與此違背的文件，規(guī)定高科技企業(yè)在滿足一定條件下可以免交個人所得稅。以此作為不交的理由，證監(jiān)會是認(rèn)可的，有成功案例可查，其實(shí)按照證監(jiān)會歷來的審核思路，應(yīng)該也是可以通過的，只要有部門替我擔(dān)著責(zé)任就好。

4、不交也不說，有時候發(fā)審委員會問，有時候也不問。不問更好，問的時候也就老實(shí)回答沒交，然后由股東出具承擔(dān)補(bǔ)繳責(zé)任的承諾函，雖然此類承諾被夏草成為“證券市場最荒唐的承諾”，不過證監(jiān)會喜歡這個。

一、主要相關(guān)法律

1、國家稅務(wù)總局關(guān)于股份制企業(yè)轉(zhuǎn)增股本和派發(fā)紅股征免個人所得稅的通知（國稅發(fā)[1997]198號）。內(nèi)容簡要如下：1）股份制企業(yè)用資本公積金轉(zhuǎn)增股本不屬于股息、紅利性質(zhì)的分配，對個人取得的轉(zhuǎn)增股本數(shù)額，不作為個人所得，不征收個人所得稅。2）股份制企業(yè)用盈余公積金派發(fā)紅股屬于股息、紅利性質(zhì)的分配，對個人取得的紅股數(shù)額，應(yīng)作為個人所得征稅。

2、國家稅務(wù)總局關(guān)于盈余公積金轉(zhuǎn)增注冊資本征收個人所得稅問題的批復(fù)（國稅函發(fā)[1998]333號）。內(nèi)容簡要如下：你局《關(guān)于青島路邦石油化工有限公司公積金轉(zhuǎn)增資本繳納個人所得稅問題的請示》(青地稅四字[1998]12號)收悉。經(jīng)研究，現(xiàn)批復(fù)如下:青島路邦石油化工有限公司將從稅后利潤中提取的法定公積金和任意公積金轉(zhuǎn)增注冊資本，實(shí)際上是該公司將盈余公積金向股東分配了股息、紅利，股東再以分得的股息、紅利增加注冊資本。因此，依據(jù)《國家稅務(wù)總局關(guān)于股份制企業(yè)轉(zhuǎn)增股本和派發(fā)紅股征免個人所得稅的通知》(國稅發(fā)[1997]198號)精神，對屬于個人股東分得再投入公司(轉(zhuǎn)增注冊資本)的部分應(yīng)按照“利息、股息、紅利所得”項(xiàng)目征收個人所得稅，稅款由股份有限公司在有關(guān)部門批準(zhǔn)增資、公司股東會決議通過后代扣代繳。

3、國家稅務(wù)總局關(guān)于原城市信用社在轉(zhuǎn)制為城市合作銀行過程中個人股增值所得應(yīng)納個人所得稅的批復(fù)。（國稅函【1998】289號）重慶市地方稅務(wù)局：你局《重慶市地方稅務(wù)總局關(guān)于重慶市信用社在轉(zhuǎn)制為重慶城市合作銀行過程中個人股增值所得應(yīng)納個人所得稅問題的請示》（渝地稅發(fā)［１９９８］８８號）收悉。經(jīng)研究，現(xiàn)批復(fù)如下：

一、在城市信用社改制為城市合作銀行過程中，個人以現(xiàn)金或股份及其他形式取得的資產(chǎn)評估增值數(shù)額，應(yīng)當(dāng)按“利息、股息、紅利所得”項(xiàng)目計(jì)征個人所得稅，稅款由城市合作銀行負(fù)責(zé)代扣代繳。

二、《國家稅務(wù)總局關(guān)于股份制企業(yè)轉(zhuǎn)增股本和派發(fā)紅股征免個人所得稅的通知》（國稅發(fā)［１９９７］１９８號）中所表述的“資本公積金”是指股份制企業(yè)股票溢價(jià)發(fā)行收入所形成的資本公積金。將此轉(zhuǎn)增股本由個人取得的數(shù)額不作為應(yīng)稅所得征收個人所得稅。而與此不相符合的其他資本公積金分配個人所得部分，應(yīng)當(dāng)依法征收個人所得稅。

4、《國家稅務(wù)總局關(guān)于企業(yè)股權(quán)投資業(yè)務(wù)若干所得稅問題的通知》（國稅發(fā)〔2000〕118號）規(guī)定，“除另有規(guī)定者外，不論企業(yè)會計(jì)賬務(wù)中對投資采取何種方法核算，被投資企業(yè)會計(jì)賬務(wù)上實(shí)際做利潤分配處理（包括以盈余公積和未分配利潤轉(zhuǎn)增資本）時，投資方企業(yè)應(yīng)確認(rèn)投資所得的實(shí)現(xiàn)”。

5、《國家稅務(wù)總局關(guān)于促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化有關(guān)稅收政策的通知》（財(cái)稅字［1999」45號）第一條規(guī)定：“科研機(jī)構(gòu)、高等學(xué)校轉(zhuǎn)化職務(wù)科技成果以股份或出資比例等股權(quán)形式給予科技人員個人獎勵，經(jīng)主管稅務(wù)機(jī)關(guān)審核后，暫不征收個人所得稅?！?/p>

二、對法規(guī)的簡要分析

關(guān)于有限責(zé)任公司整體變更股份有限公司納稅問題有限責(zé)任公司整體變更時，除注冊資本外的資本公積、盈余公積及未分配利潤轉(zhuǎn)增股本按以下情況區(qū)別納稅：

1、資本公積、盈余公積及未分配利潤中屬于個人股東的部分（1）根據(jù)《國家稅務(wù)總局關(guān)于股份制企業(yè)轉(zhuǎn)增股本和派發(fā)紅股征免個人所得稅的通知》（國稅發(fā)[1997]198號）的規(guī)定，股份制企業(yè)用資本公積金轉(zhuǎn)增股本不屬于股息、紅利性質(zhì)的分配，對個人取得的轉(zhuǎn)增股本數(shù)額，不作為個人所得，不征收個人所得稅。但根據(jù)《國家稅務(wù)總局關(guān)于原城市信用社在轉(zhuǎn)制為城市合作銀行過程中個人股增值所得應(yīng)納個人所得稅的批復(fù)》（國稅函發(fā)[1998]289號）規(guī)定，國稅發(fā)[1997]198號文中所表述的“資本公積金”是指股份制企業(yè)股票溢價(jià)發(fā)行收入所形成的資本公積金，將此轉(zhuǎn)增股本由個人取得的數(shù)額，不作為應(yīng)稅所得征收個人所得稅，而與此不相符合的其他資本公積金分配個人所得部分，應(yīng)當(dāng)依法征收個人所得稅。（2）盈余公積及未分配利潤轉(zhuǎn)增股本時應(yīng)當(dāng)繳納所得稅，股份制企業(yè)用盈余公積金及未分配利潤轉(zhuǎn)增股本屬于股息、紅利性質(zhì)的分配，對個人取得的紅股數(shù)額，應(yīng)作為個人所得征稅。

2、資本公積、盈余公積及未分配利潤中屬于法人股東的部分 根據(jù)《國家稅務(wù)總局關(guān)于企業(yè)股權(quán)投資業(yè)務(wù)若干所得稅問題的通知》（國稅發(fā)〔2000〕118號）規(guī)定，“除另有規(guī)定者外，不論企業(yè)會計(jì)賬務(wù)中對投資采取何種方法核算，被投資企業(yè)會計(jì)賬務(wù)上實(shí)際做利潤分配處理（包括以盈余公積和未分配利潤轉(zhuǎn)增資本）時，投資方企業(yè)應(yīng)確認(rèn)投資所得的實(shí)現(xiàn)”。因此，有限責(zé)任公司整體變更為股份有限公司視同于利潤分配行為，按以下原則處理：

（1）盈余公積和未分配利潤進(jìn)行轉(zhuǎn)增時視同利潤分配行為。不同于個人股東，公司制企業(yè)進(jìn)行分紅時，法人股東是不需要繳納所得稅。但如果法人股東與公司所適用的所得稅率不一致時，法人股東是需要補(bǔ)繳所得稅差額部分。

（2）根據(jù)國稅發(fā)[1997]198號文精神，對不屬于股份制企業(yè)股票溢價(jià)發(fā)行收入所形成的資本公積金，將此轉(zhuǎn)增股本由法人取得的數(shù)額，比照上款辦理，即需要補(bǔ)繳所得稅差額部分。

3、總結(jié) 綜上可以比較明確的是：在所有者權(quán)益的三大塊中，資本公積轉(zhuǎn)增股本是不需要繳稅的，盈余公積轉(zhuǎn)增股本需要繳納個人所得稅，而對于未分配利潤沒有明確規(guī)定，但是根據(jù)股息紅利的理解，個人認(rèn)為也是需要繳納個人所得稅的。關(guān)于《國家稅務(wù)總局關(guān)于促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化有關(guān)稅收政策的通知》，很多地方都根據(jù)該文出臺了地方性法規(guī)，這也成為投行人員解釋所得稅問題最有利的武器，后面會有更詳細(xì)的介紹。很多地方地稅有免除股東個人所得稅的規(guī)定，但違背國稅的文件。通常的處理方式是，股東獲得地稅的免稅通知書，股東承諾如果國稅追繳，則股東補(bǔ)足。

二、案例分析

1、士蘭微：根據(jù)地方法規(guī)解釋、杭州辦公廳出文確認(rèn)、股東承諾

士蘭微應(yīng)該是小兵所知道的最早對該問題做出詳細(xì)解釋的案例，后來也被很多同行作為參考。士蘭微(600460)IPO審核中，證監(jiān)會曾就此提出過反饋意見，國浩律師事務(wù)所答復(fù)為：

1、杭州士蘭電子有限公司變更股份有限公司，以經(jīng)審計(jì)后的凈資產(chǎn)1：1折股，不是股份制企業(yè)送紅股或轉(zhuǎn)增注冊資本的過程，我國現(xiàn)行法律、法規(guī)沒有規(guī)定有限責(zé)任公司變更設(shè)立股份有限公司時，其自然人出資人應(yīng)該交納個人所得稅，本所律師確認(rèn)杭州士蘭電子有限公司的出資人無須為此交納個人所得稅。

2、基于下述理由，杭州士蘭電子有限公司的自然人出資人在2000 年7 月以未分配利潤轉(zhuǎn)增注冊資本過程中沒有交納個人所得稅對士蘭微本次申請上市不形成法律障礙：（1）根據(jù)杭州市人民政府杭政（2000）1號《關(guān)于進(jìn)一步鼓勵科技人員在杭創(chuàng)辦高新技術(shù)企業(yè)若干意見的通知》第十一條的規(guī)定“科技人員所獲的股權(quán)收益,用于高新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目投資的,在計(jì)征個人所得稅時給予稅基扣除”和杭州市人民政府辦公室杭政辦（2000）8號《關(guān)于貫徹杭政〔2000〕1 號文件實(shí)施意見的通知》第十條第3 款的規(guī)定，杭州士蘭電子有限公司的全體股東免交因本次以未分配利潤轉(zhuǎn)增股本所應(yīng)繳納的個人所得稅。2002 年5 月20 日，杭州市人民政府辦公廳出具杭政辦函（2002）80 號《關(guān)于杭州士蘭微電子股份有限公司有關(guān)個人所得稅問題的函》對此進(jìn)行確認(rèn)。（2）杭州士蘭電子有限公司的全體自然人出資人于2000年8月12日承諾“士蘭公司在2000 年內(nèi)以利潤轉(zhuǎn)增股本，并進(jìn)行股份制改造，將原賬面凈資產(chǎn)按公司法要求折為股份，引起本人所持士蘭公司股份總額增加。如稅務(wù)部門認(rèn)定需繳納個人所得稅，特承諾由本人另行以自有資金自行申報(bào)繳納，繳納事項(xiàng)和士蘭公司無涉”。

小兵總結(jié)：律師的答復(fù)分兩層意思，其一是其認(rèn)為此種情況無需納稅；其二是即便需要納稅，其沒有納也不構(gòu)成法律障礙，其實(shí)也就是在死胡同里轉(zhuǎn)了一圈而已。后來在一定項(xiàng)目中也同樣出現(xiàn)該問題，律師同樣解釋的比較牽強(qiáng)。士蘭微并未因該問題而影響發(fā)行審核，后成功上市。

2、奧維通信：地方法規(guī)解釋、稅務(wù)機(jī)關(guān)批準(zhǔn)、股東承諾 奧維通信的招股說明書中披露：“公司根據(jù)《中華人民共和國個人所得稅法》第五條、《遼寧省地方稅務(wù)局關(guān)于落實(shí)<中共遼寧省委、省人民政府關(guān)于加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展高科技實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的若干決定>有關(guān)地方稅收政策的通知》（遼地稅發(fā)[1999]50 號）減征個人所得稅的規(guī)定，對本次由未分配利潤形成的增資部分申請免征個人所得稅，2006 年2月20 日獲得沈陽市地方稅務(wù)局高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)分局的批準(zhǔn)。若今后沈陽市地方稅務(wù)局要求公司股東繳納公司未分配利潤轉(zhuǎn)增股本所涉及的個人所得稅，公司全體發(fā)行前股東已承諾愿意按照稅務(wù)機(jī)關(guān)的要求一次性補(bǔ)繳本人應(yīng)繳納的全部個人所得稅，具體以稅務(wù)機(jī)關(guān)通知的數(shù)額為準(zhǔn)?！?/p>

另外，小兵在最近的一個項(xiàng)目中，也涉及到同樣的問題，我們在當(dāng)?shù)囟惥謾C(jī)關(guān)也找到了相關(guān)法律依據(jù)，并且以此與稅務(wù)機(jī)關(guān)溝通而免交個人所得稅。我們的解釋如下：

我公司擬由有限責(zé)任公司整體變更為股份有限責(zé)任公司，其中，涉及自然人股東繳納個人所得稅問題。

根據(jù)1999年11月1日，《中共遼寧省委遼寧省人民政府關(guān)于加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，發(fā)展高科技，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的若干決定（遼委發(fā)［1999］17號）》第十四條規(guī)定：“凡在高新技術(shù)企業(yè)占有股份或出資比例的，其應(yīng)得收益再投入本企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營部分，或用于高新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目投資，在計(jì)征個人所得稅時給予稅基扣除?！?/p>

根據(jù)1999年12月15日《遼寧省地方稅務(wù)局頒布關(guān)于貫徹落實(shí)<中共遼寧省委遼寧省人民政府關(guān)于加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，發(fā)展高科技，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的若干決定>有關(guān)地方稅收政策的通知》（遼地稅發(fā)[1999]50號）第六條的規(guī)定，“凡個人在高新技術(shù)企業(yè)占有股份或出資比例的，其應(yīng)得收益再投入本企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營的部分，或用于高新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目投資的，必須提供省級有關(guān)部門頒發(fā)的高新技術(shù)企業(yè)資格證書、認(rèn)定的高新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目立項(xiàng)文件及稅務(wù)機(jī)關(guān)要求出具的其他有關(guān)資料，經(jīng)市級地稅機(jī)關(guān)審批，可在計(jì)征個人所得稅時給予稅基扣除?！?/p>

我公司已取得《高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)定證書》，且我公司根據(jù)新頒布《企業(yè)所得稅法》和《高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)定管理辦法》（國科發(fā)火[2008]172號）的有關(guān)規(guī)定重新提出高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)定申請，材料業(yè)已受理。綜上所述，我公司符合遼寧省地稅局有關(guān)稅收減免的規(guī)定，可以申請?jiān)谖夜菊w變更為股份有限公司時免征自然人股東個人所得稅?！居捎谏婕靶袠I(yè)秘密，資料有所刪減】

3、嘉應(yīng)制藥：披露已經(jīng)繳納，為什么證監(jiān)會還會關(guān)注？ 補(bǔ)充法律意見書

（三）披露問題：2006年9月發(fā)行人以盈余公積和未分配利潤轉(zhuǎn)增股本并分配了紅利，請保薦人、律師對發(fā)行人是否履行了自然人股東個人所得稅代扣代繳義務(wù)，是否存在稅務(wù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行核查并發(fā)表意見。

回答：根據(jù)《中華人民共和國個人所得稅法》、國家稅務(wù)總局國稅[1997]198號文《國家稅務(wù)總局關(guān)于股份制企業(yè)轉(zhuǎn)增股本和派發(fā)紅股征免個人所得稅的通知》的規(guī)定，發(fā)行人以盈余公積和未分配利潤轉(zhuǎn)增股本及分配紅利，發(fā)行人股東應(yīng)當(dāng)就其轉(zhuǎn)增股本及分配紅利所得繳納個人所得稅。根據(jù)前述相關(guān)規(guī)定計(jì)算，本次轉(zhuǎn)增股本及分配紅利繳納個人所得稅的應(yīng)納稅所得額合計(jì)為人民幣3,234,994.40元。根據(jù)梅州市地方稅務(wù)局出具的《證明》，發(fā)行人全體股東因本次轉(zhuǎn)增股本及分配紅利產(chǎn)生的個人所得稅共計(jì)人民幣3,234,994.40元，已由全體股東直接向梅州市地方稅務(wù)局繳清，發(fā)行人及其全體股東不存在應(yīng)繳稅款而未繳的情形。本所律師認(rèn)為，根據(jù)《中華人民共和國個人所得稅法》的規(guī)定，發(fā)行人作為扣繳義務(wù)人對全體股東應(yīng)繳納的個人所得稅負(fù)有代扣代繳義務(wù)，但梅州市地方稅務(wù)局已同意由全體股東自行繳納因本次轉(zhuǎn)增股本及分配紅利產(chǎn)生的個人所得稅，且根據(jù)梅州市地方稅務(wù)局出具的《證明》，發(fā)行人全體股東已辦理個人所得稅繳納手續(xù)，全部應(yīng)繳稅款均已繳納完畢，發(fā)行人不再負(fù)有代扣代繳的義務(wù)，不存在被稅務(wù)機(jī)關(guān)處罰或追繳的稅務(wù)風(fēng)險(xiǎn)，亦不構(gòu)成發(fā)行人發(fā)行上市的法律障礙。

4、方圓支承：獎勵的處理方式 還有一種處理方式是，自然人股東在整體變更為股份公司之后按照規(guī)定繳納個人所得稅，此后再由政府以獎勵的形式返還。方圓支承的招股說明書中披露，方圓支承2006年12月15日整體變更設(shè)立股份公司，整體變更時以扣稅后的凈資產(chǎn)折股，實(shí)際交納了因此產(chǎn)生的股東個人所得稅950萬元，馬鞍山市政府根據(jù)《關(guān)于對擬上市公司獎勵的暫行規(guī)定》的文件精神，于12月18日獎勵全部49名股東934萬元，由股東用于對股份公司增資。因此，實(shí)際上股東在整體變更過程中交納的個人所得稅由政府給予了補(bǔ)償。

如果企業(yè)再牛一點(diǎn)，可以采取的辦法是：市財(cái)政局以獎勵擬上市公司股東的名義，獎勵給各位股東相應(yīng)資金，股東再利用該資金交納整體變更時的個人所得稅給地方稅務(wù)局。

三、小兵其他要說的話

1、不管采取怎樣的方式解決問題，都要與當(dāng)?shù)刂鞴懿块T深入溝通，這樣才能在出現(xiàn)問題的時候，在需求稅務(wù)機(jī)關(guān)幫助時能夠取得主動。

2、爭取取得市稅務(wù)主管部門同意緩繳個人所得稅的批復(fù)，并對后續(xù)的納稅行為進(jìn)行確認(rèn)，以消除該問題帶來的不確定性。

3、由公司自然人股東做出承諾：“我公司以利潤轉(zhuǎn)增股本，并進(jìn)行股份制改造，將原賬面凈資產(chǎn)按公司法要求折為股份，引起本人所持公司股份總額增加。如稅務(wù)部門認(rèn)定需繳納個人所得稅，特承諾由本人另行以自有資金自行申報(bào)繳納，繳納事項(xiàng)和公司無涉”。

4、還有幾位同行想出了一些避稅的歪點(diǎn)子，不過小兵覺得根本經(jīng)不起推敲，不過還是寫出來，算是鼓勵吧：

1）股東用分紅成立控股公司，再注資。但成立控股公司的注冊資本時，也該以繳納后的凈額計(jì)算吧，不然，應(yīng)視為出資不實(shí)？

2）可以將盈余先提取高額資本公積，在用資本公積轉(zhuǎn)增股本，個人可以不繳納所得稅。但這種辦法受提取資本公積比例的限制，操作空間小。在某處小兵看到會計(jì)師事務(wù)所對此也有自己的看法：在凈資產(chǎn)折股將未分配利潤轉(zhuǎn)入資本公積科目時視同進(jìn)行了利潤分配（不論是否增加了注冊資本），個人股東應(yīng)對未分配利潤轉(zhuǎn)為資本公積的金額按20%繳納個人所得稅，公司應(yīng)履行代扣代繳義務(wù)。【關(guān)于這個問題還真是一個新問題，可以從這個角度來看一下：在整體變更中，可以低于凈資產(chǎn)折股，剩余的部分轉(zhuǎn)入資本公積，我們在算應(yīng)繳所得稅時一般是按照資本公積、盈余公積、最后是未分配利潤的順序來進(jìn)行的，所以最后轉(zhuǎn)入資本公積的未轉(zhuǎn)為股本的凈資產(chǎn)是未分配利潤，從這個角度來講的話，會計(jì)師的手法是不妥的?！?/p>

3）也許可以用同一控制下的企業(yè)合并來解決，產(chǎn)生資本公積，再轉(zhuǎn)增！【具體不知道這個具體該是怎樣操作，或者就是信口一說吧】 4）股東們要出個承諾函，承諾以后把股票賣掉的時候再補(bǔ)交；還有會計(jì)師建議可以先分一部分，不實(shí)際分到個人股東手上，而是形成企業(yè)“應(yīng)付股利”。

5、還有人提到：稅局隨時有權(quán)征收該筆個人所得稅，直到上市解除鎖定在二級市場賣掉為止（二級市場轉(zhuǎn)讓不征個人所得稅）。因此，民營企業(yè)在整體變更改制時均存在個人所得稅風(fēng)險(xiǎn)。

第二篇：整體上市的企業(yè)價(jià)值評估問題研究

整體上市的企業(yè)價(jià)值評估問題研究

1引言

自2004年TCL集團(tuán)率先實(shí)施整體上市，特別是股權(quán)分置改革以來，整體上市已成為我國資本市場的長期熱點(diǎn)。從TCL集團(tuán)、武鋼股份、寶鋼股份到百聯(lián)股份、鞍鋼股份，再到上港集箱、上海汽車等等，整體上市成為資本市場一道獨(dú)特的風(fēng)景線。2010年初，全國證券期貨監(jiān)管工作會議提出的2010年要“推動部分改制上市公司整體上市”，我國有更多的企業(yè)加入整體上市的隊(duì)伍中。整體上市使上市公司脫胎換骨、面貌一新，不僅改善了上市公司的資產(chǎn)質(zhì)量，提升了盈利能力，也使我國資本市場的結(jié)構(gòu)發(fā)生了根本性改變，極大地推動了資本市場平穩(wěn)健康地向前發(fā)展。如何評估整體上市的上市公司股票的實(shí)際價(jià)值關(guān)系著眾多投資者的利益，因此，本文從整體上市的企業(yè)評估方法角度出發(fā)研究整體上市企業(yè)的價(jià)值。2整體上市

2.1 整體上市涵義與特征

整體上市，即上市公司的實(shí)際控制人通過吸收合并、新設(shè)合并等手段將其全部或絕大部分資產(chǎn)置于上市公司的并購重組行為。整體上市本質(zhì)是企業(yè)的并購重組，也是一種資產(chǎn)注入或資產(chǎn)置換等經(jīng)濟(jì)行為。企業(yè)整體上市的動因在于追求企業(yè)價(jià)值的最大化、獲取更長期更穩(wěn)定的競爭優(yōu)勢，完成整體上市的企業(yè)無論在宏觀的資源配置效率、品牌形象、經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)等方面，還是在微觀的業(yè)務(wù)渠道、經(jīng)營能力、管理成本、融資能力等方面均產(chǎn)生優(yōu)勢資源的長期整合效果。

整體上市具有兩個明顯特征：一是收購的是控股股東的資產(chǎn)；二是收購?fù)ǔＲ陨鲜泄镜墓煞葑鳛橹Ц秾r(jià)。雖然具體運(yùn)作的形式各有不同，如采用換股、定向增發(fā)、增發(fā)＋現(xiàn)金收購方式等，究其本質(zhì)，都是被收購資產(chǎn)的所有者——控股股東將該資產(chǎn)注入上市公司的同時增加其在上市公司的股份。因此整體上市本質(zhì)是以資產(chǎn)的所有權(quán)換取上市公司股權(quán)的交易。3整體上市的企業(yè)價(jià)值評估方法

整體上市的企業(yè)相對于分拆上市防止了上市公司與大股東之間復(fù)雜多樣的關(guān)聯(lián)交易，公司的獨(dú)立性和透明度將得到提高，因此得到市場的追捧，可是如果投資者對與整體上市企業(yè)的價(jià)值沒有準(zhǔn)確估計(jì)，出現(xiàn)高估或者低估企業(yè)的價(jià)值可能會造成一定的投資損失。因此，準(zhǔn)確估計(jì)整體上市企業(yè)的價(jià)值至關(guān)重要。

4.1 企業(yè)價(jià)值的不同表現(xiàn)形態(tài)

從企業(yè)價(jià)值的不同層次來看，企業(yè)價(jià)值可分為以下幾種形態(tài)：

(1)企業(yè)賬面凈資產(chǎn)，它是過去的交易所形成的歷史成本，歷史成本是資產(chǎn)定價(jià)的一般基礎(chǔ)；

(2)經(jīng)過重估調(diào)整后的凈資產(chǎn)，一般可認(rèn)為是企業(yè)的資產(chǎn)重置價(jià)值；

(3)企業(yè)的業(yè)務(wù)網(wǎng)絡(luò)、組織管理、客戶關(guān)系等有效業(yè)務(wù)價(jià)值與重置價(jià)值一起組成企業(yè)的內(nèi)在價(jià)值；

(4)從未來盈利能力來看，企業(yè)的市場拓展能力、研發(fā)能力、品牌形象等未來新業(yè)務(wù)價(jià)值與內(nèi)在價(jià)值一起構(gòu)成通常意義上的企業(yè)價(jià)值。

對上市公司而言，市值(股票數(shù)量乘以股價(jià))是表示上市公司價(jià)值的直觀方法，在一個發(fā)達(dá)有效的資本市場上，上市公司市值以企業(yè)內(nèi)在價(jià)值為基礎(chǔ)，圍繞企業(yè)價(jià)值上下波動。受市場整體估值水平影響，上市公司市值既有可能大幅超出企業(yè)的內(nèi)在價(jià)值與評估價(jià)值，這部分市場溢價(jià)通常被稱之為“股市泡沫”，另一方面，上市公司市值也有可能大幅低于其內(nèi)在價(jià)值，發(fā)現(xiàn)被市場低估企業(yè)的過程被稱之為“價(jià)值投資”與“價(jià)值重估”。在企業(yè)并購重組理論與實(shí)務(wù)中，對于企業(yè)控股權(quán)的爭奪往往要付出一定的溢價(jià)，在收購價(jià)格與收購前的市場價(jià)值之間的差額，被稱之為“收購升水”。如圖

如上圖所示，企業(yè)價(jià)值的表現(xiàn)分為多種形態(tài)，與其相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)行為與交易背景密切相關(guān)，企業(yè)賬面凈資產(chǎn)較低，而并購爭奪中的控股權(quán)之爭，往往使收購方付出一筆額外的控股權(quán)溢價(jià)，這個交易價(jià)格一般超出賬面凈資產(chǎn)價(jià)值，甚至有可能大大超出市場價(jià)值。但隨著企業(yè)價(jià)值由凈資產(chǎn)價(jià)值向在有效業(yè)務(wù)價(jià)值、新業(yè)務(wù)價(jià)值、市場溢價(jià)以及控股權(quán)溢價(jià)方向發(fā)展，影響企業(yè)價(jià)值的不確定因素也相應(yīng)增加，企業(yè)價(jià)值評估的難度也相應(yīng)增加。企業(yè)價(jià)值是并購價(jià)格確定的依據(jù)，但二者并不完全一致。由于交易雙方信息不對稱及主觀認(rèn)識的差異，同一企業(yè)交易雙方會得出不同的企業(yè)價(jià)值判斷，交易之所以能夠達(dá)成，是因?yàn)橘I賣雙方對目標(biāo)企業(yè)的價(jià)值皆有一個變動區(qū)間，在彼此都能接受的區(qū)間內(nèi)的價(jià)格是雙方能夠達(dá)成一致的成交價(jià)格分布區(qū)間。如圖

股票投資的對象永遠(yuǎn)不能脫離其價(jià)值。分拆上市使上市公司從其集團(tuán)公司分離出來，會存在大量關(guān)聯(lián)交易，使資源配置得不到最優(yōu)化，而且要面對眾多投資者質(zhì)疑。整體上市避免了關(guān)聯(lián)交易對上市公司的侵害。整體上市公司價(jià)值評估為投資者提供一個權(quán)衡的基礎(chǔ)，有利于上市公司整體上市的進(jìn)行。在全流通環(huán)境下，大股東在整體上市中新增的股份可以在禁售期后變現(xiàn)，價(jià)值評估使原有的實(shí)物資產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了真正意義的證券化，并可享受證券化帶來的諸多好處。從投資價(jià)值角度分析，大股東通過定向增發(fā)向上市公司注入資產(chǎn)后，其權(quán)益比例不降反升。二級市場對優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)市值放大效應(yīng)非常明顯，利用上市公司的市場化估值溢價(jià)（相對于母公司資產(chǎn)賬面價(jià)值而言），控股股東將優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)注入到上市公司，既可以提升母公司的資產(chǎn)價(jià)值，獲得出售資產(chǎn)的巨額現(xiàn)金流入，而且還可以通過控股上市公司繼續(xù)控制優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)。

價(jià)值重估還體現(xiàn)在每股凈資產(chǎn)值和二級市場股價(jià)的變化上。在股權(quán)分置條件下，大股東所持股份不能上市流通，公司的每股凈資產(chǎn)值是大股東股份轉(zhuǎn)讓的主要依據(jù)，大股東并不關(guān)心股票的二級市場價(jià)格變化。股改后，大股東的股份可以上市流通，二級市場的價(jià)格就是其股票上市流通價(jià)格。這種情況下，大股東自然就會非常關(guān)心公司股票的價(jià)格。為了公司股票有一個好的市場價(jià)格，大股東當(dāng)然愿意將最好的資產(chǎn)投入到上市公司。另一方面,大股東是把死資產(chǎn)變成了可以變現(xiàn)的流動資產(chǎn)。

4.2 整體上市對企業(yè)價(jià)值影響

整體上市對企業(yè)價(jià)值的影響源于兩個個方面，一是折價(jià)收購帶來的業(yè)績增厚效應(yīng)，是一種價(jià)值轉(zhuǎn)移的過程；二是整體上市所帶來的協(xié)同效應(yīng)，是真正的價(jià)值創(chuàng)造的過程，業(yè)績增厚效應(yīng)對企業(yè)股價(jià)有明顯的刺激作用，真正改善企業(yè)基本面的是源于協(xié)同效應(yīng)所帶來的企業(yè)業(yè)績的提升，提高企業(yè)的價(jià)值，評估過程中要綜合考慮。

3.1整體上市影響上市公司企業(yè)價(jià)值的二種機(jī)制

從資產(chǎn)的市場價(jià)值，即資產(chǎn)在未來所創(chuàng)造的現(xiàn)金流量的角度來看，決定整體上市對企業(yè)價(jià)值影響的因素，一是不考慮協(xié)同效應(yīng)時收購對價(jià)所帶來的增厚效應(yīng)，二是整體上市所帶來的協(xié)同效應(yīng)，這兩個因素反映了整體上市對企業(yè)價(jià)值的兩種影響機(jī)制：價(jià)值轉(zhuǎn)移和價(jià)值創(chuàng)造。

3.1.1價(jià)值轉(zhuǎn)移：折價(jià)收購帶來的業(yè)績增厚效應(yīng)

價(jià)值轉(zhuǎn)移，即整體上市向上市公司注入的資產(chǎn)對盈利增厚的幅度，增厚幅度與資本市場的估值水平、注入資產(chǎn)的規(guī)模、資產(chǎn)的盈利能力和定價(jià)水平相關(guān)。注入上市公司的資產(chǎn)定價(jià)，通常在 10-20倍PE之間，如果市場估值水平在30倍以上，則是以低價(jià)收購資產(chǎn)，注入行為攤薄了資產(chǎn)整體的估值水平；如果注入資產(chǎn)的規(guī)模足夠大，那么即使上市公司和擬注入資產(chǎn)的定價(jià)比較接近，也會對注入后的盈利產(chǎn)生增厚效應(yīng)。

業(yè)績增厚效應(yīng)的計(jì)算要考慮:擬收購的未上市資產(chǎn)的權(quán)益與利潤規(guī)模相對于已上市資產(chǎn)的比例；該資產(chǎn)上市定價(jià)與非上市定價(jià)之間的比例；大股東與中小股東之間的股權(quán)比例。此三項(xiàng)因素比值越大，大股東在將其未上市資產(chǎn)進(jìn)行資本化過程中獲得的流通權(quán)增值收益將越大，中小股東可能分享到的資產(chǎn)增值收益也將越大。

具體業(yè)績增厚效應(yīng)可以分為三種情況：

(1)在不考慮新發(fā)股份的情況，業(yè)績增厚效應(yīng)的計(jì)算公式為：

業(yè)績增厚效應(yīng) =非流通股價(jià)值× 注入資產(chǎn)的市場價(jià)－注入資產(chǎn)的評估價(jià) 按評估價(jià)注入資產(chǎn)后的總價(jià)值

從這一公式可以看出，業(yè)績增厚效應(yīng)是因?yàn)檎w上市注入資產(chǎn)的價(jià)值相對于市價(jià)而言有一定的折扣。

(2)當(dāng)收購方式為定向增發(fā)時，因股本規(guī)模擴(kuò)大，折價(jià)收購的獲益將按新老股份比例為老股東(包括原有的大股東與中小股東)和新股東所分享，業(yè)績增厚效應(yīng)的計(jì)算公式為：

業(yè)績增厚效應(yīng)= 已上市資產(chǎn)規(guī)模＋擬收購資產(chǎn)規(guī)?！?1?收購定價(jià)折扣 收購定價(jià)折扣×擬收購資產(chǎn)規(guī)模

(3)當(dāng)收購方式為自有現(xiàn)金時，股本規(guī)模不變，折價(jià)收購的獲益只為老股東獨(dú)享，業(yè)績增厚效應(yīng)為：

業(yè)績增厚效應(yīng)=收購定價(jià)折扣×擬收購資產(chǎn)規(guī)模 已上市資產(chǎn)規(guī)模

其中，資產(chǎn)規(guī)模為凈資產(chǎn)規(guī)模或凈利潤規(guī)模，收購定價(jià)折扣為擬收購資產(chǎn)非上市狀態(tài)定價(jià)與二級市場合理定價(jià)之間的差距(百分比)。

3.1.2價(jià)值創(chuàng)造：協(xié)同效應(yīng)

價(jià)值創(chuàng)造，是指新資產(chǎn)和原有資產(chǎn)作為一個整體的價(jià)值大于兩類資產(chǎn)單獨(dú)運(yùn)營所具有的價(jià)值之和(即 1＋1＞2)，協(xié)同效應(yīng)的本質(zhì)是創(chuàng)造出更多現(xiàn)金流量或者使風(fēng)險(xiǎn)得以有效下降，這是一個真正的價(jià)值創(chuàng)造過程，包括產(chǎn)業(yè)鏈完善、行業(yè)地位提升、關(guān)聯(lián)交易與同業(yè)競爭降低、公司治理改善等等。一般來說，協(xié)同效應(yīng)來自于資產(chǎn)合并后可能存在的費(fèi)用削減或者雙方產(chǎn)品銷售上的補(bǔ)充提高，而風(fēng)險(xiǎn)的下降一般來源于組合后資產(chǎn)財(cái)務(wù)杠桿的優(yōu)化可能，企業(yè)各方共享新增價(jià)值，從而實(shí)現(xiàn)雙贏的局面。

4整體上市的企業(yè)價(jià)值評估方法

4.1傳統(tǒng)的公司價(jià)值估值方法

收益途徑、市場途徑和成本途徑是國際通行的資產(chǎn)評估的三大途徑。

收益途徑的評估方法也稱“收益現(xiàn)值法”、“收益還原法”或簡稱“收益法”，是將企業(yè)未來預(yù)期收益進(jìn)行折現(xiàn)而得出企業(yè)價(jià)值或權(quán)益價(jià)值的途經(jīng)，常見方法有現(xiàn)金流量折現(xiàn)法(discount Cash Flow，DCF)、資本化法等。

市場途徑在企業(yè)價(jià)值評估方法中也稱為“市場比較法”、“相對比較法”、“乘數(shù)估值法”等，簡稱為“市場法”，《企業(yè)價(jià)值評估指導(dǎo)意見(試行)》對市場法的定義是：“市場法是指將評估對象與參考企業(yè)、市場上已有交易案例的企業(yè)、股東權(quán)益、證券等權(quán)益性資產(chǎn)進(jìn)行比較以確定評估對象價(jià)值的評估思路”。市場法屬于間接評估方法，是基于類似的資產(chǎn)應(yīng)該有類似的交易價(jià)格的評估思路，根據(jù)替代原則，采用比較與類比方法判斷資產(chǎn)價(jià)值的一種評估方法。市場法能夠直觀體現(xiàn)資產(chǎn)評估的基本原理，在國際通行的各種估價(jià)規(guī)范中，都將公開市場價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)確定為通常情況下評估應(yīng)采用的價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)，在發(fā)達(dá)國家的資產(chǎn)評估方法中，市場法是最為直接、最具說服力的評估方法之一。

成本途徑是基于企業(yè)所包括資產(chǎn)的公允市場價(jià)值的加和，也稱之為“資產(chǎn)基礎(chǔ)法”、“成本加和法”或簡稱為“成本法”。成本途徑的理論依據(jù)是：資產(chǎn)的成本越高，說明資產(chǎn)的投入越大，相應(yīng)資產(chǎn)的價(jià)值也就越大。在評估實(shí)踐中，應(yīng)用成本法進(jìn)行評估，評估參數(shù)的選取受同類或資產(chǎn)本身在現(xiàn)實(shí)市場中交易數(shù)據(jù)的影響較大，而受主觀判斷因素的影響相對不大，這就使得用成本法評估結(jié)果易為人們所接受，特別是房地產(chǎn)、機(jī)器設(shè)備等類型資產(chǎn)的評估，成本法的應(yīng)用獲得了較大的成功。

傳統(tǒng)估值方法無法很好的考慮企業(yè)整合和并購預(yù)期等成長性問題，因此，造成一些具有預(yù)期的公司在傳統(tǒng)估值方法下價(jià)值被嚴(yán)重低估，在這種背景下，實(shí)物期權(quán)分析方法（ROV）應(yīng)運(yùn)而生了，它的基本要點(diǎn)是利用金融期權(quán)的思維方式來解決實(shí)物投資中存在的問題。在企業(yè)投資決策中采用期權(quán)分析技術(shù)，借用期權(quán)的方法，定量地解決“投資機(jī)會”、“靈活性”的定價(jià)問題。當(dāng)然實(shí)物期權(quán)分析法在項(xiàng)目投資決策中的應(yīng)用，把傳統(tǒng)估值方法和ROV分析結(jié)合起來，就可以將對未來增長的預(yù)期反映到公司估值中。

4.2實(shí)物期權(quán)方法

在公司投資并購或重組時存在的不確定性，成為現(xiàn)金流折現(xiàn)無法回避的難題。不能通過傳統(tǒng)的現(xiàn)金流折現(xiàn)法的估價(jià)對象，在不確定環(huán)境下，實(shí)物期權(quán)估價(jià)法既是估價(jià)理論的突破又是實(shí)踐的客觀需要。與傳統(tǒng)的現(xiàn)金流折現(xiàn)法（DCF）和可比公司法（PEPB）估價(jià)法對比，實(shí)物期權(quán)估價(jià)法減輕了尋找“同比”指標(biāo)的難度，同時保留了現(xiàn)金流折現(xiàn)法的長處，解決了目前公司投資并購、上市定價(jià)等常見估值難題。

整體上市的本質(zhì)是資產(chǎn)收購，屬于投資的范疇，是上市公司的外延式增長方式。由于外延式的資產(chǎn)注入較之于企業(yè)內(nèi)生性的增長，可以在較短時間內(nèi)迅速提升上市公司的成長性以及持續(xù)經(jīng)營能力，使得上市公司的價(jià)值得到迅速提升。從價(jià)值的角度來看，決定資產(chǎn)收購對企業(yè)價(jià)值影響的是資產(chǎn)收購所帶來的價(jià)值創(chuàng)造效應(yīng)。上市公司投資收購集團(tuán)資產(chǎn)實(shí)施整體上市，這些公司是被預(yù)期增長的公司，但是這種投資預(yù)期具有不確定性，如果未發(fā)生預(yù)期的投

資事件，那么公司的基本面不發(fā)生變化，這種不確定性的增長就可以看作是未定權(quán)益。在這里，賦予上市公司實(shí)現(xiàn)外生性增長方式的某項(xiàng)投資的選擇權(quán)就是實(shí)物期權(quán)。擁有實(shí)物期權(quán)，其持有者（上市公司）就可以在一定期限內(nèi)根據(jù)基本資產(chǎn)的價(jià)值變動，靈活選擇是否投資以及投資的方案。在我國，在整體上市預(yù)期兌現(xiàn)前上市公司實(shí)際的價(jià)值被嚴(yán)重低估了，實(shí)際是忽略了整體上市過程中隱含的實(shí)物期權(quán)的價(jià)值造成的結(jié)果。公司股票其實(shí)可以看作是對公司未來價(jià)值的一個看漲期權(quán)。實(shí)物期權(quán)理論認(rèn)為整體上市過程中的投資靈活性可以增加整體上市公司看漲期權(quán)的價(jià)值。

整體上市不確定預(yù)期的實(shí)物期權(quán)公司的整體價(jià)值應(yīng)該包括傳統(tǒng)估值

法計(jì)算的公司理論價(jià)值和實(shí)物期權(quán)價(jià)值兩個部分，即：

公司整體價(jià)值＝傳統(tǒng)估值法計(jì)算的公司理論價(jià)值+隱含實(shí)物期權(quán)價(jià)值

得到整體上市公司價(jià)值的估值模型：

公司價(jià)值=DCF+ROV

n

=

第三篇：我國中央企業(yè)整體上市行為研究

本科畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)

我國中央企業(yè)整體上市研究

學(xué) 院 管理學(xué)院 專 業(yè) 財(cái)務(wù)管理 年級班別 2005級(5)班 學(xué) 號 3105006504

學(xué)生姓名 黃志洪 指導(dǎo)教師 黃紅梅

2009 年

5月

30日

摘

要

由于歷史的原因，我國大部分上市公司都是集團(tuán)公司從其經(jīng)營性資產(chǎn)中剝離出一塊盈利性高、發(fā)展前景好的資產(chǎn)進(jìn)行上市，籌集資金，是由集團(tuán)公司“分拆上市”而來的。這種做法為上市公司的規(guī)范運(yùn)作留下了不少隱患，給國內(nèi)股市帶來了許多不可忽視的嚴(yán)重問題。為解決此歷史遺留問題，就要求證券市場進(jìn)行最重要、最基本的制度創(chuàng)新，這是中國股市走出雙軌體制并躍向更高發(fā)展階段的制度要求。

2004年以來，整體上市作為我國證券市場的制度創(chuàng)新，成為市場討論最多的話題。特別是隨著TCL集團(tuán)和武鋼股份整體上市成功操作以后，在中央企業(yè)和地方企業(yè)兩個層面上有不少國有大集團(tuán)大公司紛紛都表示了整體上市的愿望，一時間“整體上市”迅速成為我國證券市場的一個熱門炒作題材。

在這一背景下，對整體上市理論的研究出發(fā)，分析其對我國證券市場和企業(yè)產(chǎn)生的影響，為我國央企的整體上市提供思路，是一個具有重大意義的研究課題。

首先，本文通過對已有的經(jīng)濟(jì)理論，分析了我國央企整體上市的動因及四種模式，其中四種模式分別為：A+H模式，反向收購母公司模式，換股吸收合并模式，換股IPO模式。其次再分析了我國央企整體上市對企業(yè)本身和對資本市場的影響。然后，分析得出了我國央企整體上市現(xiàn)階段存在的問題及對存在的問題提出解決方案。最后，得出結(jié)論。

關(guān)鍵詞：中央企業(yè)，整體上市，反向收購，關(guān)聯(lián)交易，重組

注：本設(shè)計(jì)論文來源于自選

Abstract Due to some historical reasons，the majority of China’s publicly listed companies were born of some high-productive capital form their mother companies and form spin-off listing.Such a method leaves over a lot of problems for the public companies’ standard operation and a lot of unneglectable serious problems for China’s stock market.Thus，it is important for the securities market to initiate a most basic institutional innovation to solve such a historical issue.That’s the institutional requirement for China’s stock market to make progress from double-trade system to a higher level.Ever since 2004，holistic listing which acts as an institutional innovation has been the most popular topic in China’s stock market.Especially, after the holistic listing of TCL group and Wu Gang Co.Ltd，many groups and big companies expressed the wish to be holistically listed.Then the concept of.”holistic listing” fulfilled the whole stock market of China.Under this background, embarks to the overall listed theory's research, analyzes it the influence which produces to our country stock market and the enterprise, provides the mentality for our country Central Enterprise overall listed is one has the great significance research subject.First, this article through to the existing economic theory, has analyzed our country Central Enterprise overall listed agent and four kind of patterns.And the four kind of patterns respectively are: A+H pattern, purchases the parent company pattern reverse, the splitoff absorption merge pattern, splitoffes IPO the pattern.And the next, this article analyzed our country Central Enterprise overall listed again to the enterprise itself and to the capital market influence.Then, the analysis has obtained our country Central Enterprise overall listed present stage existence question and proposes the solution to the existence question.Finally, draws the conclusion.Key words: Central Enterprise, overall listed, Reverse purchase, Connection transaction，Restructuring

目 錄 緒論...............................................................................................................................................................1 1.1 題目背景及目的....................................................1 1.2 相關(guān)研究綜述.......................................................2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 國內(nèi)對整體上市的研究綜述.......................................2 國內(nèi)外關(guān)于并購、重組的相關(guān)研究綜述.............................4 對已有研究的評述...............................................5 1.3 論文研究方法......................................................6 1.4 論文構(gòu)成及研究內(nèi)容................................................6 2 相關(guān)理論介紹............................................................................................................................................7 2.1 分拆上市相關(guān)理論介紹..............................................7 2.1.1 分拆上市的概念.................................................7 2.1.2 2.1.3 分拆上市的意義.................................................8 分拆上市的缺陷.................................................8 2.2 整體上市相關(guān)理論介紹..............................................9 2.2.1 整體上市的概念.................................................9 2.2.2 2.2.3 整體上市的動因................................................10 整體上市的優(yōu)點(diǎn)................................................12 3 我國中央企業(yè)整體上市的動因及模式分析.................................................................................14 3.1 中央企業(yè)的界定...................................................14 3.2 我國中央企業(yè)整體上市動因分析.....................................14 3.2.1 3.2.2 減少關(guān)聯(lián)交易，遏制集團(tuán)公司違法占用上市公司資金行為........14 優(yōu)化股權(quán)結(jié)構(gòu)，使得控股股東與中小股東利益一致化.............15 3.2.3 產(chǎn)生規(guī)模經(jīng)濟(jì)和協(xié)同效應(yīng)......................................16 3.2.4 3.2.5 為市場的金融創(chuàng)新拓展空間....................................16 形成中國藍(lán)籌群體，增強(qiáng)中國股市的“經(jīng)濟(jì)晴雨表”功能............16 3.3 我因中央企業(yè)整體上市模式分析.....................................17 4 我國中央企業(yè)整體上市影響分析....................................................................................................18 4.1 整體上市對企業(yè)發(fā)展的影響分析......................................18 4.1.1 拓展了上市公司的融資渠道......................................18 4.1.2 有助于解決關(guān)聯(lián)交易問題，提高上市公司質(zhì)量......................18 4.1.3 有助于提高產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，形成規(guī)模效應(yīng)，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)................19 4.1.4有助于完善上市公司治理結(jié)構(gòu)....................................19 4.1.5 得到二級市場投資者的認(rèn)同......................................20 4.1.6 引起公司績效的變化............................................20 4.2 整體上市對我國資本市場發(fā)展的積極影響.............................20 4.2.1 有利于為市場的金融創(chuàng)新拓展空間................................20 4.2.2為解決國有股減持提供了依據(jù)....................................21 4.2.3優(yōu)化股權(quán)結(jié)構(gòu)，保護(hù)了投資者利益................................21 4.2.4 推動上市公司并購重組的發(fā)展....................................21 5 現(xiàn)階段整體上市存在的問題和弊端...............................................................................................23 5.1 收購標(biāo)準(zhǔn)缺乏......................................................23 5.2 第三方評估缺乏....................................................23 5.3

資金去向不透明..............................................................23 5.4 中小股東利益難保障................................................24 5.5市場容量問題......................................................25 5.6

政策性明顯........................................................25 6 解決中央企業(yè)整體上市存在問題的對策.....................................................................................27 6.1完善相關(guān)的法律法規(guī)................................................27 6.2 嚴(yán)格整體上市的審批制度............................................27 6.3 規(guī)范現(xiàn)行再融資制度................................................27 6.4 完善詢價(jià)制........................................................28 6.5 加強(qiáng)對資產(chǎn)的評估管理..............................................28 6.6 收購支付方式要多樣化，以緩解整體上市帶來的市場擴(kuò)容問題............29 4 7 結(jié)論.............................................................................................................................................................30 參考文獻(xiàn)............................................................................................................................................................31 致 謝................................................................................................................................................................32 緒論

1.1

隨著股權(quán)分置改革的結(jié)束，我國資本市場進(jìn)入到全流通時代。在全流通環(huán)境下，資本市場收購兼并以及優(yōu)化資源配置的功能得到日益強(qiáng)化，而資源配置功能的強(qiáng)化將勢必催生市場中最優(yōu)質(zhì)的資產(chǎn)實(shí)現(xiàn)資本化的動力。由于我國在曾經(jīng)一個時期里，集團(tuán)公司多采取剝離劣質(zhì)資產(chǎn)，集中優(yōu)良資產(chǎn)的方式推出上市公司，而公司上市后，集團(tuán)公司便開始通過關(guān)聯(lián)交易等手段索取回報(bào)，把上市公司作為集團(tuán)母公司的提款機(jī)，造成上市公司一年績優(yōu)、兩年績平、三年虧損的尷尬局面，而如果實(shí)現(xiàn)整體上市，不但可以解決長期存在的關(guān)聯(lián)交易、同業(yè)競爭等問題，而且在當(dāng)前上市公司盈利增長普遍放緩的背景下，還能給上市公司注入新的增長活力，甚至可能讓某些公司的質(zhì)地發(fā)生脫胎換骨的提升。為此，2005年，五部委聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于上市公司股權(quán)分置改革的指導(dǎo)意見》中就已經(jīng)明確提出：“在解決股權(quán)分置問題后，支持績優(yōu)大型企業(yè)通過其控股的上市公司定向發(fā)行股份實(shí)現(xiàn)整體上市”，而《上市公司收購管理辦法》的出臺則為整體上市提供了市場化的渠道。另外，從中央企業(yè)本身利益角度看，在股改后的全流通背景下，如果具有優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)的中央企業(yè)實(shí)現(xiàn)整體上市，其所持有的、獲得流通權(quán)的股權(quán)身價(jià)與二級市場股價(jià)走勢直接掛上鉤，過限售期或承諾期就可以減持套現(xiàn)，這就能使上市的上市企業(yè)從以前的圈錢工具轉(zhuǎn)變?yōu)樯鐣蟽?yōu)質(zhì)資產(chǎn)的吸納器，增加企業(yè)利潤，而增加的利潤則可以通過市盈率撬動中央企業(yè)的市值，最大效率地體現(xiàn)證券市場的放大效應(yīng)，從而形成良性循環(huán)，因此，中央企業(yè)也將有更強(qiáng)的動力謀求整體上市。

在既有證券監(jiān)管部門積極鼓勵、支持，又有企業(yè)集團(tuán)追求自身利益動機(jī)的驅(qū)動等因素的作用下，整體上市正逐漸成為未來市場的持續(xù)熱點(diǎn)。迄今，市場已先后涌現(xiàn)出了鞍鋼、本鋼等公司通過向集團(tuán)公司定向發(fā)行新股方式實(shí)現(xiàn)鋼鐵業(yè)務(wù)的整合、TCL集團(tuán)通過IPO吸收合并上市子公司實(shí)現(xiàn)整體上市、百聯(lián)集團(tuán)下屬上市公司吸收上市公司等案例，最近還有中軟股份上市公司吸收母公司的案例出現(xiàn)。另外，A+H整體上市模式也正受到超大型國有企業(yè)的追捧，如中國工商銀行、中國交通建設(shè)集團(tuán)采取這種方式實(shí)現(xiàn)整體上市。題目背景及目的 1.2 相關(guān)研究綜述

1.2.1 國內(nèi)對整體上市的研究綜述

黃清從分拆上市和整體上市的案例分析入手研究了我國國有企業(yè)的整體上市。她認(rèn)為分拆上市模式起到了歷史發(fā)展的作用，但也存在著一些嚴(yán)重的弊端。而整體上市模式有助于解決分拆上市的缺陷。她指出國企整體上市后，上市公司與存續(xù)企業(yè)的矛盾天然消失，控股股東與中小股東的利益趨于一致。并且，國企整體上市后，股權(quán)結(jié)構(gòu)也很清晰，由各級國資部門和流通股股東共同持股上市公司。國資部門作為股東，享受股東權(quán)利，承擔(dān)股東義務(wù)。此外，企業(yè)整體上市后，還可以利用資本市場這個平臺，不間斷的進(jìn)行內(nèi)部重組與優(yōu)化，進(jìn)而提高核心競爭力，做大做強(qiáng)。[1]

錢啟東、伍青生和王國進(jìn)認(rèn)為整體上市是一種金融創(chuàng)新，而這樣的創(chuàng)新之舉無疑是促進(jìn)了我國資本市場的制度建設(shè)，對解決國內(nèi)證券市場上的一些積弊問題更是作用直接、意義重大。他們認(rèn)為整體上市有一定的必要性和必然性，這種必要性和必然性體現(xiàn)在以下幾個方面：（1）整體上市符合企業(yè)邊界理論。（2）整體上市能解決或緩解上市公司與其大股東之間一系列積弊問題。（3）整體上市有利于企業(yè)加快做強(qiáng)做大和提高國內(nèi)外市場競爭力。

劉嫦卻對整體上市模式有所質(zhì)疑。她對整體上市模式的質(zhì)疑主要有以下幾個方面：（1）整體上市并沒有抑制關(guān)聯(lián)方交易，而是為了規(guī)避中國證監(jiān)會對上市公獨(dú)立性要求的法規(guī)。（2）整體上市并不是國有股減持的途徑，也不可能成為國有股減持的捷徑，相反，還可能加大國有股實(shí)現(xiàn)全流通的難度。（3）由于大多數(shù)控股公司資產(chǎn)質(zhì)量令人擔(dān)憂，所以當(dāng)企業(yè)集團(tuán)整體上市之后，會對資本市場與投資者造成重大傷害。因而，整體上市非但不能給中小股東帶來福音，反而可能進(jìn)一步損害其利益。（4）整體上市并不能改變上市公司“圈錢”目的，反而有可能變本加厲。最后，劉嫦得出的結(jié)論是，整體上市不宜全面實(shí)行。[2]

郎咸平明確指出了“在一個競爭激烈的環(huán)境里，企業(yè)試圖通過做大而做強(qiáng)，他的命運(yùn)就是一個失敗的開始”，他同時認(rèn)為上市不能解決問題，而且產(chǎn)權(quán)清晰從來都不是公司治理的充分必要條件。

國資委研究室主任季曉南發(fā)表文章，指出國企整體上市需要過八道坎：（1）資產(chǎn)盈利能力。企業(yè)資產(chǎn)質(zhì)量和盈利能力是企業(yè)整體上市的基礎(chǔ)和決定性因素。

（2）股份制改革進(jìn)度。在企業(yè)集團(tuán)層面進(jìn)行股份制改革，實(shí)現(xiàn)投資主體多元化，是企業(yè)整體上市的前提和必不可少的條件。

（3）主營業(yè)務(wù)整合。為了便于股份公司規(guī)范運(yùn)作，避免同業(yè)競爭和過多的關(guān)聯(lián)交易，克服上市公司重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象，有必要對企業(yè)的業(yè)務(wù)進(jìn)行整合。這包括三個問題：一是集團(tuán)公司的多個上市公司問題；二是國有資產(chǎn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)管企業(yè)之間存在同業(yè)競爭和重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象；三是不同行業(yè)企業(yè)之間的同業(yè)競爭和重復(fù)建設(shè)問題。

（4）存續(xù)企業(yè)生存.被剝離了優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)的存續(xù)企業(yè)除了吸納了不良以及非盈利資產(chǎn)之外還負(fù)擔(dān)了安排企業(yè)富余人員、管理離退休職工和辦學(xué)校辦醫(yī)院等社會功能，負(fù)擔(dān)十分沉重。由于主營業(yè)務(wù)、優(yōu)良資產(chǎn)大多改制上市，存續(xù)企業(yè)人浮于事，生產(chǎn)經(jīng)營十分困難，大多處于虧損狀態(tài)。存續(xù)企業(yè)問題如果處理不當(dāng)，將會影響企業(yè)甚至社會的穩(wěn)定。通過上市公司的分紅返回維持存續(xù)企業(yè)的生存，但自我發(fā)展的基礎(chǔ)仍然十分脆弱，盈利能力仍然有待提高。

（5）政策取向和容量。政府對優(yōu)質(zhì)企業(yè)資產(chǎn)上市總的是持支持和鼓勵態(tài)度，但是企業(yè)整體上市遇到的一個重要障礙是市場的容量問題。整體上市一旦普遍推行，帶給證券市場的首先是擴(kuò)容壓力，需要大量的新增資金支撐。實(shí)現(xiàn)證券市場的平穩(wěn)健康發(fā)展，一方面要盡快拓寬證券市場入市資金的渠道，擴(kuò)大券商的融資規(guī)模和保險(xiǎn)基金入市的規(guī)模，另一方面要充分考慮現(xiàn)有證券市場的容量和承受能力，穩(wěn)步推進(jìn)企業(yè)的整體上市。

（6）經(jīng)理人培育.獨(dú)立董事制度是現(xiàn)代企業(yè)制度的一個重要部分，也是實(shí)現(xiàn)企業(yè)整體上市的一個制度要求。按照上市公司建立獨(dú)立董事制度指導(dǎo)意見的規(guī)定，上市公司董事會成員中應(yīng)當(dāng)至少有三分之一的獨(dú)立董事，對獨(dú)立董事的基本條件也有明確的要求。

（7）債轉(zhuǎn)股股權(quán)處理。債權(quán)轉(zhuǎn)股權(quán)是我國國企改革過程中的產(chǎn)物。雖然按債轉(zhuǎn)股有關(guān)文件規(guī)定，信達(dá)、長城、華融、東方四家金融資產(chǎn)管理公司持股期間為三年，三年后通過回購、出售等多種方式退出持股或控股地位，由于種種原因，目前四家金融資產(chǎn)管理公司仍然持有不少進(jìn)行債轉(zhuǎn)股企業(yè)的股權(quán)甚至是第一大股東。按照我國《商業(yè)銀行法》的規(guī)定，銀行業(yè)和工商業(yè)必須分離，商業(yè)銀行不得直接持有工商企業(yè)的股份。

（8）國資機(jī)構(gòu)功能。要建立權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任相統(tǒng)一，管資產(chǎn)和管人、管事相結(jié)合的國有資產(chǎn)監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)，這是解決國有資產(chǎn)出資人不到位和多頭管理的根本性措 施。

1.2.2 國內(nèi)外關(guān)于并購、重組的相關(guān)研究綜述

整體上市從其實(shí)施模式來看，其實(shí)質(zhì)上就是企業(yè)的資產(chǎn)重組與并購，因此，并購理論的研究現(xiàn)狀對整體上市的理論研究具有重要的理論意義。企業(yè)并購是為了獲取其他企業(yè)控制權(quán)而進(jìn)行的產(chǎn)權(quán)交易行為，其結(jié)果必然會導(dǎo)致目標(biāo)企業(yè)控制權(quán)的不同程度轉(zhuǎn)移，控制權(quán)轉(zhuǎn)移是企業(yè)并購的核心特征。Henry G Malme(1965)首次提出公司控制權(quán)市場(The market for corporate control)的概念，并將公司治理機(jī)制分為內(nèi)部控制機(jī)制和外部控制機(jī)制兩種形式，控制權(quán)市場屬于公司外部治理機(jī)制的一種，指出公司并購市場就是爭奪公司控制權(quán)的市場。（1）并購、重組的相關(guān)研究

Bruner(2002)匯總了西方1971-2001年間130篇經(jīng)典研究文獻(xiàn)，運(yùn)用了事件分析法和會計(jì)研究法的研究成果，發(fā)現(xiàn)收購重組能夠在一定程度上為收購公司和目標(biāo)公司創(chuàng)造價(jià)值。在并購效應(yīng)的分析中，西方學(xué)者常用的方法有兩類：一是建立在股價(jià)基礎(chǔ)上的收益評估，即事件研究法；一是建立在財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的收益評估，即會計(jì)研究法。

運(yùn)用事件研究法進(jìn)行的研究顯示，目標(biāo)方股東均得到了顯著為正的超常收益(Franks, Harris和Titman，1991；Mulherin和Boone，2000；Renneboog和Goersen，2001)，并購為目標(biāo)方股東帶來了較好的回報(bào)。

與目標(biāo)公司股東普遍獲得超常收益不同，并購方股東是否獲得正的收益問題一直充滿爭議。從己有的研究結(jié)果來看，短期內(nèi)并購方股東的收益基本上是正負(fù)相當(dāng)?shù)摹５L期效應(yīng)與短期效應(yīng)不同，長期內(nèi)累計(jì)超常收益為負(fù)的占據(jù)了絕對多數(shù)。Healy，Palepu和Ruback(1992)、費(fèi)一文，蔡明超(2003)、朱琪，黃祖輝(2004)等人對并購方股東短期收益作的研究均得出了累計(jì)超常收益率為負(fù)的結(jié)論。與此相反的是Kim(1992)、Leeth和Borg(2000)、Billett，King和Mauer(2004)、朱寶憲(2003)、徐莉萍，陳工孟，辛宇(2005)、高雷，宋順林(2006)等對并購方股東的短期收益作的研究則得出了累計(jì)超常收益率為正的結(jié)論。而對于長期內(nèi)并購方股東的累計(jì)超常收益率，Gregory(1997)、Moeller，Schlingeman 和Stulz(2003)等的研究都得出負(fù)的結(jié)論，只有Loderer和Martin(1997)等少數(shù)人的結(jié)論是正的。對并購方企業(yè)的長期績效分析結(jié)果表明，大部分收購企業(yè)的績效趨于下降。Meeks(1977)研究結(jié)果表明并購方企業(yè)資產(chǎn)收益率(ROA)在幾年內(nèi)連續(xù)下降。Muller(1985)研究表明，并購方在并購后的市場份額都有大幅度的下降。Dickerson，Gibson和Tsakalotos(1997)研究表明，并購方資產(chǎn)回報(bào)率(ROA)在并購后5年內(nèi)相較無并購業(yè)務(wù)的企業(yè)平均低2%。但Ghosh(2001)認(rèn)為并購方并購后的資產(chǎn)收益率與非并購企業(yè)相比較并無明顯的區(qū)別，只是對現(xiàn)金流量有所影響。（2）反向收購的相關(guān)研究

在國外，公司上市一般采取直接上市或反向收購“買殼”上市，很少進(jìn)行分拆上市，因而也很少出現(xiàn)相對分拆上市而言的整體上市。但是，國外的反向收購(reverse merger)“買殼”上市與我國集團(tuán)公司整體上市中子公司反向收購母公司的模式很相似，它們都是采取上市公司向非上市公司定向增發(fā)，然后再對非上市公司的全部或部分資產(chǎn)業(yè)務(wù)進(jìn)行收購，最終達(dá)到非上市公司也上市的目的。反向收購在國外是一種常用的上市方式，以美國證券交易所為例，在其上市的上市公司中至少有15%采取反向收購的上市方式。

Jalnes B.和Arkebaner(2003)認(rèn)為反向收購具有省時省錢減少企業(yè)上市合法性爭辯及簡化上市手續(xù)等優(yōu)點(diǎn)，在收購?fù)瓿珊缶哂写龠M(jìn)基金增長，股票流動性強(qiáng)，對市場更為敏感，更具有操控性，對股價(jià)上漲有利等優(yōu)點(diǎn)，同時在境外上市時可以大大節(jié)省手續(xù)費(fèi)用。但他也指出，反向收購由于其財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)的完全披露勢必導(dǎo)致企業(yè)的隱密性全無，而且報(bào)表費(fèi)用也高于普通報(bào)表費(fèi)用，此外采取反向收購模式上市，在上市初始很難募集大量資金，殼公司存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

CbarlesJ.Thomes(2004)認(rèn)為反向收購有利于提高公司價(jià)值，并且公司資本的增加會變得更容易，同時和傳統(tǒng)IPO相比，反向收購可以減少公司控制權(quán)的稀釋。[3]

Audrew Dolbeck(2003)對美國證券交易所2000-2002年反向收購上市公司的公司股價(jià)進(jìn)行了分析，他發(fā)現(xiàn)采取反向收購的上市公司股價(jià)會有明顯的提升。[4]

從國外學(xué)者對反向收購的動機(jī)和特點(diǎn)的研究可以看出，大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為反向收購的動機(jī)是在傳統(tǒng)IPO模式上市困難的情況下，反向收購可以使非上市公司更容易達(dá)到上市的目的，并且上市成功有保證，其發(fā)展對促進(jìn)公司上市具有現(xiàn)實(shí)意義。同時他們發(fā)現(xiàn)采取反向收購上市的公司的整體價(jià)值會有所提高，并且會促使上市公司股價(jià)上漲。

1.2.3 對已有研究的評述 綜上所述，通過對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的分析，可以得出現(xiàn)有的研究一般都是研究集團(tuán)企業(yè)的整體上市，而沒有再具體到中央企業(yè)關(guān)于整體上市的研究。所以，關(guān)于中央企業(yè)整體上市的研究，在國內(nèi)外尚存在空白。而中央企業(yè)在我國國民經(jīng)濟(jì)中起到舉足輕重的作用，它的整體上市必然會對央企本身及資本市場產(chǎn)生重大影響。因此，有必要對我國央企整體上市進(jìn)行深入的研究。

1.3

科學(xué)的理論源于科學(xué)的方法論，本文在研究中主要采用了以下方法：

第一，運(yùn)用了比較分析的方法，對整體上市和分拆上市進(jìn)行了對比分析，指出兩種上市模式之間的優(yōu)劣。

第二，對于我國證券市場出現(xiàn)的整體上市進(jìn)行了歸納總結(jié)，得出四種基本的整體上市模式。

第三，運(yùn)用綜合分析方法，分析我國央企整體上市對企業(yè)本身和對資本市場的影響。第四，運(yùn)用規(guī)范分析的方法，通過對整體上市的研究，發(fā)現(xiàn)整體上市存在的問題，并提出解決對策。

1.4

本文第一章為緒論部分,主要論述了整個論文的研究背景、研究問題和選題意義以及文獻(xiàn)述評，其中文獻(xiàn)述評主要包括集團(tuán)公司整體上市有關(guān)研究文獻(xiàn)述評。第二章為理論基礎(chǔ)部分，主要介紹了分拆上市的概念、意義、缺陷等；以及整體上市的概念、優(yōu)點(diǎn)、整體上市的動因和模式介紹等內(nèi)容。第三章，介紹了我國央企整體上市動因及模式。第四章介紹了我國中央企業(yè)整體上市的影響分析，主要介紹了整體上市對企業(yè)發(fā)展的影響分析、整體上市對我國資本市場發(fā)展的積極影響。第五章，分析得出了我國央企整體上市現(xiàn)階段存在的問題。第六章，對我國央企整體上市現(xiàn)階段存在的問題提出了解決方法。論文研究方法

論文構(gòu)成及研究內(nèi)容 相關(guān)理論介紹

2.1 分拆上市相關(guān)理論介紹

2.1.1 分拆上市的概念

從理論上講，在我國企業(yè)上市有兩種方式：整體上市和分拆上市。整體上市是相對于分拆上市而言的。所以，要研究整體上市，本文首先要介紹一下分拆以及分拆上市。

分拆（Spin off）指一個母公司通過將其在子公司中所擁有的股份按比例分配給現(xiàn)有母公司的股東，從而在法律上和組織上將子公司的經(jīng)營從母公司的經(jīng)營中分離出去，這時，有兩家獨(dú)立的（最初的）股份比例相同的公司存在，而在此之前，只有一家公司。在分拆過程中，不存在股權(quán)和控制權(quán)向第三者轉(zhuǎn)移的情況，因?yàn)楝F(xiàn)有股東對母公司和分拆出來的子公司同樣保持著權(quán)利。[5]期間也沒有貨幣的轉(zhuǎn)手，公司的資產(chǎn)也沒有進(jìn)行重估，只是權(quán)益在兩個獨(dú)立的實(shí)體中劃分。原有股東可自由決定是保留其在母公司的股份還是轉(zhuǎn)換為子公司的股票。此類交易，可以被視為一種股票股利和一項(xiàng)免稅的交易。企業(yè)分拆的案例在美國等一些成熟的資本市場中幾乎每天都有發(fā)生，例如泰科國際有限公司（Tyco Inter national Ltd.）2006年1月18日宣布，該公司董事會已批準(zhǔn)了一項(xiàng)將其目前的多元化業(yè)務(wù)組合分拆為三家獨(dú)立的上市公司的計(jì)劃—全球領(lǐng)先的綜合醫(yī)療企業(yè)之一泰科醫(yī)療（Tyco Healthcare）、全球最大的無源器件制造商泰科電子（Tyco Electronics）以及泰科消防保安（Tyco Fire & Security）和泰科工程產(chǎn)品及服務(wù)（Tyco Engineered Products &Services）的合并公司。該合并公司也是一家在住宅與商業(yè)保安、消防和工業(yè)產(chǎn)品及服務(wù)領(lǐng)域具備領(lǐng)先地位的全球性企業(yè)。

企業(yè)分拆上市，指的是將某公司的部分業(yè)務(wù)或者某個子公司獨(dú)立出來單獨(dú)上市。它可以從廣義和狹義來定義，廣義的分拆上市包括上市公司和未上市的集團(tuán)公司分拆上市；狹義的分拆上市則僅僅指上市公司而言。從另一個側(cè)面，分拆上市還可以劃分為這樣兩個類型：“縱向型”和“橫向型”。[6] “縱向分拆型”指由于母公司從事的業(yè)務(wù)涉及某一行業(yè)鏈中的不同階段，將母公司的股權(quán)進(jìn)行徹底剝離，這樣分拆出與母公司從事同一行業(yè)但處于行業(yè)鏈中不同階段業(yè)務(wù)的子公司。比如“中國第一汽車集團(tuán)公司（簡稱一汽集團(tuán)）”下的一汽金杯和一汽四環(huán)等。“橫向分拆型”指母公司屬于業(yè)務(wù)多元化的企 業(yè)，其業(yè)務(wù)范圍涉及完全不同的行業(yè)或業(yè)務(wù)類型，所以母公司控制的資產(chǎn)及業(yè)務(wù)的差異性很大。這樣企業(yè)為優(yōu)化經(jīng)營管理和資源配置的需要，會將與其主營業(yè)務(wù)或者說與其核心業(yè)務(wù)相距較遠(yuǎn)的某一行業(yè)或某一類型業(yè)務(wù)切割與分離出去，重新組建一家可以實(shí)施上市計(jì)劃的公司，由此而來，母公司和新設(shè)的子公司相得益彰。本文中所指的分拆上市是指國有企業(yè)的核心業(yè)務(wù)重組為股份公司并增資擴(kuò)股上市，原企業(yè)變成控股公司的上市模式。這類案例比比皆是，舉不勝舉。

與其它資本運(yùn)營方式相比，分拆上市屬于資產(chǎn)收縮范疇。資產(chǎn)重組或資本重組，雖然形式多，但內(nèi)涵只有兩方面：一是資產(chǎn)的擴(kuò)張；二是資產(chǎn)的收縮。[7]屬于擴(kuò)張形式的有收購、兼并；而股份回購與分拆則屬于收縮范疇。分拆是吸收合并的逆操作，吸收合并是運(yùn)用股權(quán)互換的方法，將兩個獨(dú)立的法人合并為一個法人。而公司分拆也是運(yùn)用股權(quán)互換的方法，不過是將一個法人分散為兩個獨(dú)立法人。同為資產(chǎn)收縮的股份回購與分拆兩個方式，其適用條件與目的又是有所差異的，前者多是危機(jī)中穩(wěn)定投資者信心和活躍市場的重要手段，而分拆則更多的是考慮提高公司資產(chǎn)運(yùn)作效率。

2.1.2分拆上市的意義

無論在境內(nèi)、境外上市，我國的國有企業(yè)大多采用了分拆上市的模式。分拆上市是計(jì)劃經(jīng)濟(jì)體制下的企業(yè)如何脫胎換骨為市場經(jīng)濟(jì)體制下的公司，并到境內(nèi)外資本市場融資的一條捷徑，它起到了積極的歷史作用。在國有企業(yè)集團(tuán)上市之初，集團(tuán)的資產(chǎn)狀況不容許整個集團(tuán)上市，分拆上市不乏是一個很好的選擇。分拆上市使本身置于公司內(nèi)部的業(yè)務(wù)單位成為公眾公司，業(yè)務(wù)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)由母公司和新的合作伙伴、公眾投資者共同承擔(dān)，而且拓展了融資空間，促使企業(yè)融資格局多元化；還可以改變公司的市場形象，提高公司的市場價(jià)值。[8]

2.1.3 分拆上市的缺陷

然而，多年發(fā)展下來，分拆上市模式顯露出了許多弊端，它給國內(nèi)股市帶來了不可忽視的嚴(yán)重問題。吳敬璉就曾一針見血地指出了分拆上市的弊端，他說：“當(dāng)前國企改革輕改組、重上市，采取剝離上市的手段，把不良資產(chǎn)放在存續(xù)企業(yè)，與上市公司穿著 ‘連檔褲’，是舍本逐末的行為，是‘圈錢’的行為?！?/p>

分拆上市的弊端表現(xiàn)在許多方面，歸納起來主要有以下兩個方面：

首先，分拆上市模式容易產(chǎn)生兩種趨勢：一是上市公司是存續(xù)企業(yè)的“抽水機(jī)”。[9]存續(xù)企業(yè)通過控股權(quán)轉(zhuǎn)移上市公司的融資或剩余價(jià)值，也即所謂的“圈錢”，使上市公司根本無法完善治理結(jié)構(gòu)和規(guī)范運(yùn)作。二是存續(xù)企業(yè)是上市公司的“垃圾桶”。上市公司以高于市場價(jià)格的補(bǔ)償或零補(bǔ)償方式向存續(xù)企業(yè)分流富余人員，使上市公司的非國有股東獲得超額利潤，造成國有資產(chǎn)流失。

其次，分拆上市模式形成的控股公司經(jīng)營目標(biāo)是雙重的：一方面，希望上市公司創(chuàng)造良好業(yè)績，實(shí)現(xiàn)股東權(quán)益最大化；另一方面，又企圖向上市公司轉(zhuǎn)嫁負(fù)擔(dān)，使存續(xù)企業(yè)的經(jīng)營理念分裂，行為發(fā)生扭曲，國有資產(chǎn)委托一代理關(guān)系失敗，中小投資者的利益受到侵害。

2.2 整體上市相關(guān)理論介紹

2.2.1 整體上市的概念

針對我國證券（股票）市場的實(shí)際情況而言，所謂“整體上市”，一般是指相對先前普遍存在的企業(yè)（通常就是集團(tuán)公司）拿出部分資產(chǎn)或產(chǎn)業(yè)“分拆（剝離）上市”而言的金融創(chuàng)新，也就是上市的主體由先前分拆出來形成的附屬于集團(tuán)公司的相對獨(dú)立的股份公司，變?yōu)橐迅闹茷楣煞莨镜恼麄€集團(tuán)公司。[10]本文所指的“整體上市”還連同包括以下兩種情形的“準(zhǔn)整體上市”，即集團(tuán)公司主業(yè)整體上市和集團(tuán)公司旗下上市公司間吸收合并或新設(shè)合并后同一主業(yè)整體上市。

“整體上市”連同“準(zhǔn)整體上市”的實(shí)質(zhì)內(nèi)涵主要體現(xiàn)在五個方面：

（1）以整體上市為目標(biāo)，積極推進(jìn)集團(tuán)公司產(chǎn)權(quán)多元化的股份制改造，形成符合上市要求的現(xiàn)代產(chǎn)權(quán)制度和現(xiàn)代企業(yè)制度，實(shí)質(zhì)性地改善企業(yè)治理結(jié)構(gòu)和集團(tuán)公司整體形象；

（2）以整體上市為契機(jī)，重組和整合集團(tuán)公司內(nèi)部的資產(chǎn)、產(chǎn)業(yè)等要素資源，甚至還重構(gòu)企業(yè)組織架構(gòu)及管理流程，以凸顯主業(yè)并提高其規(guī)模效應(yīng)和市場競爭力，從而更有效地做強(qiáng)做大企業(yè)；（3）通過整體上市，從根本上解決先前部分資產(chǎn)或產(chǎn)業(yè)“分拆上市”后產(chǎn)生的一些積弊問題（如企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分離以及侵害一般中小投資者利益的大量關(guān)聯(lián)交易等；

（4）依托整體上市，集團(tuán)公司得以實(shí)現(xiàn)新的直接融資，并進(jìn)一步增強(qiáng)后續(xù)融資能力；

（5）借整體上市連同多元改制之機(jī)會，集團(tuán)公司在引入戰(zhàn)略投資者的同時，更期望連同實(shí)施多類型股權(quán)激勵計(jì)劃。

2.2.2 整體上市的動因

為深入探究企業(yè)并購重組的動因，從而更進(jìn)一步理解整體上市。我們可以將有關(guān)企業(yè)并購重組的動因分成五個方面：效率解釋、信息理論、代理問題、市場力量和規(guī)模效應(yīng)。

（1）效率解釋

效率理論對兼并能帶來的潛在社會效益給予了最樂觀的評價(jià)，這一理論認(rèn)為企業(yè)并購的動因在于通過并購可以獲得某種協(xié)同效應(yīng)，即并購后企業(yè)的價(jià)值超過參與兼并的兩個企業(yè)的各自價(jià)值之和，效率因兼并而提高。[11]這不僅給私人帶來利益，而且也給社會帶來了利益的增長。效率解釋可以包括差別效率理論和無差別管理者理論。

差別效率理論認(rèn)為，如果A公司的管理層比B公司管理層更有效率，在A公司并購B公司后使得B公司的效率上升到A公司的水平，則效率因并購而得到提高。差別效率理論的一個難點(diǎn)在于若把問題引向極端，將會得出經(jīng)濟(jì)社會中只應(yīng)有一家企業(yè)這樣的結(jié)論，即只有世界上管理效率最高的那家企業(yè)了。顯然，在這一問題出現(xiàn)之前便會出現(xiàn)企業(yè)內(nèi)部協(xié)調(diào)的問題。因此，效率差別理論的另一個解釋是：無論你如何定義，總存在效率低于平均水平或者沒有充分發(fā)揮其經(jīng)營潛力的企業(yè)。此理論還進(jìn)一步表明，從事相似經(jīng)營活動的企業(yè)最有可能成為潛在的收購者。無效率管理者理論所指的無效率的管理者只是指未能充分發(fā)揮其經(jīng)營潛力的管理者，而另一管理團(tuán)體可能會更有效地對該領(lǐng)域的資產(chǎn)進(jìn)行管理?；蛘邚募兇獾囊饬x上講，無效率的管理者僅僅指不稱職的管理者，幾乎任何人都可以做得更好。所以，差別效率理論更可能成為橫向井購的理論基礎(chǔ)，而無效率的管理者理論則可能成為不相關(guān)業(yè)務(wù)的公司間的并購理論基礎(chǔ)。（2）信息理論 信息理論指由于并購談判、招標(biāo)收購和制定聯(lián)營計(jì)劃的過程中會產(chǎn)生新的信息，公

[12]司的所有者權(quán)益被重新估價(jià)。有學(xué)者將信息理論分為兩種形式。一種是背后鞭策解釋，這一觀點(diǎn)認(rèn)為并購會刺激管理層去履行價(jià)值更高的經(jīng)營戰(zhàn)略。另一種是坐在金礦上解釋，這一觀點(diǎn)認(rèn)為談判或招標(biāo)活動會散布新的信息，或?qū)е率袌鱿嘈磐稑?biāo)者掌握有更好的信息，這時，市場會重新估價(jià)先前被“低估”的股價(jià)。價(jià)值低估的另一面是單個投資者與控制集團(tuán)在地位上的不同。例如，公司股票的市場價(jià)值與這些股票所代表的資產(chǎn)的重置成本間的比率是一個非常有意義的比率，如果一家公司想要增加生產(chǎn)特定產(chǎn)品的能力，購買一家生產(chǎn)這種產(chǎn)品的企業(yè)比從頭做起更便宜。假設(shè)這一比率為0.6，收購溢價(jià)高于市場價(jià)值50%，結(jié)果是收購價(jià)為0.6乘以1.5，等于0.9。這意味著平均收購價(jià)格仍比收購資產(chǎn)的當(dāng)前重置成本低10%。（3）市場力量

一個常被用來解釋并購活動的理由是并購會減少市場競爭的對手，提高企業(yè)的市場份額。[13]但市場份額的提高并不意味著規(guī)模經(jīng)濟(jì)的形成，只有當(dāng)并購企業(yè)既增加了市場占有率，又形成了規(guī)模經(jīng)濟(jì)，這一理由才能成立。事實(shí)上，經(jīng)常有一些關(guān)于并購企業(yè)通過并購活動提高其市場占有率的反對意見，這種意見認(rèn)為并購將導(dǎo)致“過度集中”或“不良的市場結(jié)構(gòu)”。如果一個行業(yè)中存在少數(shù)幾個銷售額占較大比重的企業(yè)，這些企業(yè)已經(jīng)認(rèn)識到其活動和政策會相互產(chǎn)生影響，這種相互影響的認(rèn)識將會導(dǎo)致企業(yè)間在采取行動時的考慮和對政策變動的反應(yīng)趨向于“共謀”。結(jié)果，企業(yè)的價(jià)格和利潤將含有壟斷的因素。（4）代理理論

當(dāng)管理者只擁有一小部分公司的所有權(quán)時，代理問題便產(chǎn)生了。這種部份所有權(quán)會導(dǎo)致管理者的工作熱情比擁有全部所有權(quán)時少，并且因?yàn)榇蠖鄶?shù)花費(fèi)可由擁有多數(shù)股份的所有者承擔(dān)，所以他們會消費(fèi)更多的津貼。[14]同時，在股權(quán)分散的企業(yè)，單個所有者沒有足夠的動力花費(fèi)大量資源去監(jiān)督管理者的行為。如何解決這些代理問題?并購活動的存在也是其中的方式之一。

并購重組的代理問題理論有兩個方面。一方面，接管的威脅代替了單個股東對管理者監(jiān)督，從而緩解了代理問題。如果企業(yè)的管理層因?yàn)闊o效率或代理問題而導(dǎo)致經(jīng)營管理滯后的話，并購市場將提供外部控制手段，企業(yè)可能被接管，從而面臨被收購的威脅。另一方面，并購企業(yè)的決策者過高地估計(jì)管理者運(yùn)用目標(biāo)企業(yè)資源的能力，企業(yè)并購是 為了滿足管理者的野心和自負(fù)感，以便施展他們的管理才能和技巧。這也意味著管理者的決策往往會違背股東的利益，盡管管理者的意圖是通過并購來增加企業(yè)的資產(chǎn)，但采取的行動并不總是正確，這正是自負(fù)或自大的結(jié)果。（5）規(guī)模效益

這是西方經(jīng)濟(jì)學(xué)家解釋企業(yè)并購重組動因的最早的理論之一。所謂規(guī)模經(jīng)濟(jì)，是指在每個時期，從事產(chǎn)品生產(chǎn)的業(yè)務(wù)、職能的絕對量增加時，其單位成本下降。[15]該理論假定在行業(yè)中存在著規(guī)模經(jīng)濟(jì)，并且在并購重組之前，企業(yè)的經(jīng)營水平達(dá)不到實(shí)現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)的潛在要求。該理論認(rèn)為，企業(yè)并購重組的動因在于謀求平均成本的下降，因?yàn)槠髽I(yè)并購重組將許多生產(chǎn)單位置于一個企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)下會帶來經(jīng)營上的規(guī)模經(jīng)濟(jì)。其來源主要有三個方面：一是市場營銷的規(guī)模經(jīng)濟(jì)實(shí)力增強(qiáng)，從而充實(shí)了企業(yè)市場營銷的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)；二是管理的規(guī)模經(jīng)濟(jì)效應(yīng)；三是研究開發(fā)的規(guī)模經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。

當(dāng)然，還有其他導(dǎo)致企業(yè)并購的動因，如以科斯的交易費(fèi)用理論以及威廉姆森的資產(chǎn)專用性理論為基礎(chǔ)，提出了企業(yè)并購是對交易成本節(jié)約的動因分析。

根據(jù)上述理論所述，企業(yè)并購重組的主要動因是可以借并購達(dá)到減少競爭對手來增強(qiáng)對經(jīng)營環(huán)境的控制，提高行業(yè)集中程度，一方面減少競爭者數(shù)量，使行業(yè)相對集中，增大進(jìn)入壁壘；當(dāng)行業(yè)出現(xiàn)寡頭壟斷時，企業(yè)即可憑借壟斷地位獲取長期穩(wěn)定的超額利潤。同時，在現(xiàn)代企業(yè)競爭中，一家企業(yè)提供的產(chǎn)品或服務(wù)的成本取決于該企業(yè)的資金實(shí)力，那么，企業(yè)規(guī)模越大，產(chǎn)品或服務(wù)的相應(yīng)成本就越低，因而企業(yè)效率就越明顯。

價(jià)格是資源配置的信號，資源的利用是在價(jià)格信息引導(dǎo)下進(jìn)行的，但是企業(yè)用價(jià)格機(jī)制配置資源是需要支付成本的，因此，通過一個組織并讓某種權(quán)力來支配資源，就可以節(jié)省部分市場費(fèi)用，讓關(guān)聯(lián)企業(yè)成為自己的內(nèi)部機(jī)構(gòu)，以減少中間環(huán)節(jié)的費(fèi)用成本。[16]同時，由于企業(yè)管理者存在擴(kuò)大企業(yè)規(guī)模的野心和自負(fù)感，這些導(dǎo)致了企業(yè)通過并購重組實(shí)現(xiàn)企業(yè)的擴(kuò)張。

2.2.3 整體上市的優(yōu)點(diǎn)

針對分拆上市模式，整體上市可以克服分拆上市的若干弊端。為了整體上市，企業(yè)必須認(rèn)真進(jìn)行重組，該核銷的不良資產(chǎn)必須核銷；分離出去的輔業(yè)必須實(shí)現(xiàn)兩個根本轉(zhuǎn)變，即企業(yè)性質(zhì)要根本轉(zhuǎn)變，職工身份要根本轉(zhuǎn)變，要與原企業(yè)徹底脫鉤；企業(yè)所辦履 行社會職能的單位必須徹底移交地方管理。否則，資本市場不會接納。這就從外部給企業(yè)施加了壓力，迫使企業(yè)發(fā)生脫胎換骨的變化，為克服分拆上市的弊端打下了基礎(chǔ)。企業(yè)整體上市后，原企業(yè)注銷，沒有存續(xù)企業(yè)。因此，上市公司與存續(xù)企業(yè)的矛盾自然不存在，整個集團(tuán)公司有共同的目標(biāo)就是發(fā)展上市公司。[17]3 我國中央企業(yè)整體上市的動因及模式分析

3.1 中央企業(yè)的界定

國有企業(yè)長期以來是中國國民經(jīng)濟(jì)的重要支柱。按照政府的管理權(quán)限劃分，中國的國有企業(yè)可以分為中央企業(yè)（由中央政府監(jiān)督管理的國有企業(yè)）和地方企業(yè)（由地方政府監(jiān)督管理的國有企業(yè)）。

廣義的中央企業(yè)包括三類：

一是由國務(wù)院國有資產(chǎn)監(jiān)督管理委員會監(jiān)督管理的企業(yè)，從經(jīng)濟(jì)作用上分為提供公共產(chǎn)品的，如軍工、電信；提供自然壟斷產(chǎn)品的，如石油；提供競爭性產(chǎn)品的，如一般工業(yè)、建筑、貿(mào)易等；

二是由銀監(jiān)會、保監(jiān)會、證監(jiān)會管理的企業(yè)，屬于金融行業(yè)；

三是由國務(wù)院其他部門或群眾團(tuán)體管理的企業(yè)，屬于煙草、黃金、鐵路客貨運(yùn)、港口、機(jī)場、廣播、電視、文化、出版等行業(yè)。

在中國，中央企業(yè)通常指由國務(wù)院國資委監(jiān)督管理的企業(yè)。相對于其他一些國家來講，中國國務(wù)院國資委監(jiān)管的范圍是比較窄的。到2008年11月，中央企業(yè)有141家，全年累計(jì)實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入10.76萬億元，累計(jì)實(shí)現(xiàn)利潤6830.4億元。

3.2 我國中央企業(yè)整體上市動因分析

3.2.1 減少關(guān)聯(lián)交易，遏制集團(tuán)公司違法占用上市公司資金行為

分拆上市造成上市公司與控股公司之間有著“剪不斷、理還亂”的財(cái)產(chǎn)關(guān)系與利益關(guān)系，進(jìn)而造成中國證券市場中的關(guān)聯(lián)交易盛行。有研究表明，1999-2004年，我國資本市場IPO的上市公司中80%左右的控股股東是企業(yè)集團(tuán)或者是承擔(dān)集團(tuán)公司職能的生產(chǎn)經(jīng)營性單位，這些公司中仍有一半左右與上市公司在原材料供應(yīng)、生產(chǎn)服務(wù)和產(chǎn)品銷售等重要經(jīng)營環(huán)節(jié)上存在重大關(guān)聯(lián)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2001, 2002年上市公司關(guān)聯(lián)交易的總金額均超過了1600億元，連續(xù)兩年均有一半以上的上市公司發(fā)生了關(guān)聯(lián)交易，其中七成左右的關(guān)聯(lián)交易發(fā)生在上市公司與其控股母公司 之間。

雖然關(guān)聯(lián)交易具有降低交易成本的積極作用，但也存在違背市場公平競爭原則，轉(zhuǎn)移資金和利潤、損害公司和股東利益等諸多嚴(yán)重問題，不公平關(guān)聯(lián)交易廣泛存在于上市公司的經(jīng)營活動之中，帶來了大量關(guān)聯(lián)交易所形成的虛假業(yè)績，上市公司違規(guī)為控股股東擔(dān)保、控股股東違規(guī)挪用上市公司資金的現(xiàn)象比比皆是，對上市公司的流通股股東造成了極為深重的傷害。近年來，隨著上市公司法人治理結(jié)構(gòu)的改善逐步深入，有關(guān)關(guān)聯(lián)交易的信息披露和監(jiān)管制約手段不斷加強(qiáng)，會計(jì)制度對關(guān)聯(lián)交易的限制也越來越嚴(yán)格，但總的來說，大多數(shù)措施均未能收到預(yù)期的效果。相對于一般治標(biāo)不治本的治理關(guān)聯(lián)交易的做法來說，控股母公司整體上市不失為減少關(guān)聯(lián)交易的釜底抽薪之舉。以武鋼股份為例，由于當(dāng)初上市時，受發(fā)行額度的限制，武鋼集團(tuán)僅將其鋼鐵業(yè)務(wù)最后端的冷軋工藝(冷軋薄板廠和冷軋硅鋼片廠)設(shè)立武鋼股份并上市，煉鐵、煉鋼、部分軋鋼等相關(guān)資產(chǎn)和業(yè)務(wù)保留在武鋼集團(tuán)內(nèi)部。因此，無可避免的存在大量關(guān)聯(lián)交易。武鋼股份通過定向增發(fā)，收購集團(tuán)公司的煉鐵、煉鋼、軋鋼等一整套生產(chǎn)工藝流程及相關(guān)配套設(shè)施，實(shí)現(xiàn)了鋼鐵生產(chǎn)工藝流程的完整和一體化經(jīng)營，與大股東武鋼集團(tuán)的關(guān)聯(lián)交易由原來主要為熱軋板卷采購變?yōu)椴糠殖跫壴霞拜o助材料的采購，極大地減少了關(guān)聯(lián)交易，進(jìn)一步增強(qiáng)公司自主經(jīng)營能力，完善公司治理結(jié)構(gòu)。

3.2.2 優(yōu)化股權(quán)結(jié)構(gòu)，使得控股股東與中小股東利益一致化

我國央企整體上市優(yōu)化了上市公司的股權(quán)結(jié)構(gòu)，解決了以前“同股不同權(quán)、同權(quán)不同價(jià)”的問題，使得投資者“用腳投票”的機(jī)制得以真正實(shí)現(xiàn)。股權(quán)分置完成后，控股股東由原來的利益相關(guān)者成為資本市場的實(shí)際參與者。股改前，控股股東與流通股東、大股東與小股東的利益沖突相互交織，控股股東的利益關(guān)注點(diǎn)只在于資產(chǎn)凈值的增減，而不關(guān)心二級市場的股價(jià)波動。股權(quán)分置改革使上市公司大股東的效用函數(shù)發(fā)生變化，其最大化自身利益的行為模式也隨之改變，除從公司內(nèi)部轉(zhuǎn)移收益，控股股東增加了從外部市場獲取資本利得的通道。整體上市是控股股東獲得外部市場資本利得的有效途徑，有效的實(shí)現(xiàn)非上市資產(chǎn)的證券化。

控股股東的角色換位和資產(chǎn)的整體上市，改變了非流通股股東與流通股股東 利益取向不一致的矛盾，有助于鞏固全體股東的共同利益基礎(chǔ)，推動上市公司完善公司治理結(jié)構(gòu);有助于控股股東完善資本運(yùn)營機(jī)制，從整體上提高上市公司的質(zhì)量；有助于上市公司從靜態(tài)考核轉(zhuǎn)變?yōu)閯討B(tài)考核，便于控股股東著眼于公司戰(zhàn)略的發(fā)展。

3.2.3 產(chǎn)生規(guī)模經(jīng)濟(jì)和協(xié)同效應(yīng)

對于上市公司和母公司而言，整體上市避免了上市公司業(yè)務(wù)單一或過于依靠母公司，最終降低了上市公司經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)；在理順上市公司與母公司關(guān)系的同時，整合了兩者資源，發(fā)揮了規(guī)模效應(yīng)，提升了整體競爭力，促進(jìn)上市公司做大做強(qiáng)；在上市公司與母公司內(nèi)部，建立了內(nèi)部資本市場，完善了產(chǎn)業(yè)鏈，實(shí)現(xiàn)了母公司各類資產(chǎn)、各個部門的協(xié)同發(fā)展。

3.2.4 為市場的金融創(chuàng)新拓展空間

資本市場的最基本功能，就是提高資源配置效率，促進(jìn)上市公司做大做強(qiáng)。為解決此歷史遺留問題，就要求證券市場進(jìn)行最重要、最基本的制度創(chuàng)新，但一系列與之相配套的新的制度建設(shè)卻還沒有到位。集團(tuán)公司整體上市帶來的金融創(chuàng)新無疑會推動相關(guān)制度安排的進(jìn)一步完善，包括法律的修改、政策的調(diào)整等，為我國資本市場健康快速的發(fā)展進(jìn)行積極的探索。整體上市為上市公司進(jìn)行資產(chǎn)重組提供了一種創(chuàng)新的思路。不少上市公司在經(jīng)營狀況不佳時，大多采取收購、利用集團(tuán)母公司的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)來提高業(yè)績水平，上市公司的業(yè)績雖然增長了，但是母公司整體業(yè)績卻沒有得到改良，倒是給母公司操控上市公司提供了較大的便利與空間。整體上市這種以市場為主導(dǎo)的并購重組進(jìn)而進(jìn)行股權(quán)融資的模式，不同于以往的配股、增發(fā)的融資模式，為資本市場的發(fā)展作了有益的嘗試。

3.2.5 形成中國藍(lán)籌群體，增強(qiáng)中國股市的“經(jīng)濟(jì)晴雨表”功能

央企整體上市將影響國內(nèi)資本市場中上市公司的整體格局，增強(qiáng)中國股市的“經(jīng)濟(jì)晴雨表”功能和全球影響力。大的集團(tuán)公司從原有的分拆上市到整體上市，將會改變國 16 內(nèi)資本市場以中小企業(yè)為主的格局，形成真正意義上藍(lán)籌股隊(duì)伍。同時各行業(yè)中代表性的龍頭公司和國民經(jīng)濟(jì)支柱企業(yè)整體上市，將凸現(xiàn)國內(nèi)資本市場“經(jīng)濟(jì)晴雨表”功能。在中國經(jīng)濟(jì)體力量日增的背景下，中國證券市場在全球的影響力也將逐步加大。國際資金將加大對中國A股市場的投資布局。在A股市場、H股和ADR對中資概念股的定價(jià)權(quán)歸屬的爭論中，勝出者將非A股市場莫屬。整體上市會使未來中國經(jīng)濟(jì)景氣周期的變化與A股市場的牛熊周期間的相關(guān)度明顯提高，A股市場將成中國經(jīng)濟(jì)的“經(jīng)濟(jì)晴雨表”，在全球的影響力增強(qiáng)，成為對中資股定價(jià)的主體。

3.3 我因中央企業(yè)整體上市模式分析

目前，我國中央企業(yè)整體上市模式主要有以下四種：

第一種模式是：A+H模式。這種模式既可以達(dá)到整體上市的目的，也可以進(jìn)一步推動A股市場的國際化以及讓港股市場的投資者分享我國宏觀經(jīng)濟(jì)增長成果，也有利于提升港股在國際市場中的地位。例如中信銀行、維柴動力、東方電氣等各大央企集團(tuán)根據(jù)自身不同的條件采取了形勢豐富的整體上市方案。

第二種模式是：反向收購母公司模式。即通過控股的上市公司反向收購母公司資產(chǎn)實(shí)現(xiàn)整體上市，是目前比較流行的整體上市模式。具體來說，實(shí)踐中反向收購母公司模式又有三種類型：定向增發(fā)反向收購母公司資產(chǎn)模式，再融資反收購母公司資產(chǎn)模式和自有資金反向收購母公司模式。

第三種模式是換股吸收合并模式。即將同一實(shí)際控制人的各上市公司通過換股的方式進(jìn)行吸收合并，完成公司的整體上市。這種模式比較適合旗下有數(shù)家上市公司，而且經(jīng)營內(nèi)容雷同的控股公司，一般可以選擇一家上市公司為主，通過換股來完成對其他上市公司的并購。

第四是換股IPO模式。就是集團(tuán)公司與所屬上市公司公眾股東以一定比例換股，吸收合并所屬上市公司，同時發(fā)行新股。該模式較適合于處于快速發(fā)展時期的集團(tuán)公司，既能滿足集團(tuán)公司在快速發(fā)展階段對資金的需要，又能使集團(tuán)公司的資源得到整合，進(jìn)一步促進(jìn)資源使用效率提高。4我國中央企業(yè)整體上市影響分析

4.1 整體上市對企業(yè)發(fā)展的影響分析

4.1.1 拓展了上市公司的融資渠道

以TCL集團(tuán)為例，TCL集團(tuán)下屬企業(yè)TCL通訊早在1993年上市，其所從事的電話機(jī)業(yè)務(wù)在當(dāng)時曾是TCL集團(tuán)的核心業(yè)務(wù)。

但是隨著近十年來TCL集團(tuán)業(yè)務(wù)多元化和發(fā)展重心的戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)移，TCL通訊原有的電話業(yè)務(wù)已從原先的支柱產(chǎn)業(yè)變?yōu)榱藦膶佼a(chǎn)業(yè)，對集團(tuán)的貢獻(xiàn)逐步降低。TCL集團(tuán)已發(fā)展成為一個以多媒體電子、通訊終端產(chǎn)品為主的多元化消費(fèi)類產(chǎn)品制造商和銷售商，其整體規(guī)模己經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過TCL通訊，僅靠TCL通訊作為其國內(nèi)融資平臺己經(jīng)難以支持TCL集團(tuán)業(yè)務(wù)發(fā)展的需要。TCL集團(tuán)吸收合并TCL通訊，實(shí)現(xiàn)TCL集團(tuán)整體上市，大大加強(qiáng)了上市公司的整體規(guī)模，并建立了一個與其業(yè)務(wù)規(guī)模相匹配的持續(xù)融資的資本運(yùn)作平臺，拓展了上市公司的融資渠道，為其長遠(yuǎn)發(fā)展提供有力的支撐。

4.1.2 有助于解決關(guān)聯(lián)交易問題，提高上市公司質(zhì)量

由于歷史和現(xiàn)實(shí)的原因，早期的國有企業(yè)改制上市大多采取資產(chǎn)剝離的方式上市，在上市公司與控股公司之間，有著“剪不斷、理還亂”的財(cái)產(chǎn)關(guān)系與利益關(guān)系，進(jìn)而造成中國證券市場中的關(guān)聯(lián)交易盛行。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，母子控股型上市公司在我國上市公司中大約占七八成，帶來了大量關(guān)聯(lián)交易所形成的虛假業(yè)績，上市公司違規(guī)為控股股東擔(dān)保、控股股東違規(guī)挪用上市公司資金的現(xiàn)象比比皆是，對上市公司的流通股股東造成了極為深重的傷害；同時，這也是股權(quán)分裂的局面得以不斷加劇的一個很重要的因素。

整體上市轉(zhuǎn)好她解決的這一問題，以武鋼股份為例，由于當(dāng)初上市時，受發(fā)行額度的限制，武鋼集團(tuán)僅將其鋼鐵業(yè)務(wù)最后端的冷軋工藝（冷軋薄板廠和冷軋硅鋼片廠）設(shè)立武鋼股份并上市，煉鐵、煉鋼、部分軋鋼等相關(guān)資產(chǎn)和業(yè)務(wù)保留在武鋼集團(tuán)內(nèi)部。因此，無可避免的存在大量關(guān)聯(lián)交易。武鋼股份通過定向增發(fā)，收購集團(tuán)公司的煉鐵、煉鋼、軋鋼等一整套生產(chǎn)工藝流程及相關(guān)配套設(shè)施，實(shí)現(xiàn)了鋼鐵生產(chǎn)工藝流程的完整和一 體化經(jīng)營，與大股東武鋼集團(tuán)的關(guān)聯(lián)交易由原來主要為熱軋板卷采購變?yōu)椴糠殖跫壴霞拜o助材料的采購，極大地減少了關(guān)聯(lián)交易。

4.1.3 有助于提高產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，形成規(guī)模效應(yīng)，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)

以武鋼股份為例，鋼鐵生產(chǎn)的特點(diǎn)就是要求生產(chǎn)工藝完整和一體化經(jīng)營，通過整體上市，武鋼股份將由一家鋼材加工企業(yè)發(fā)展成為年產(chǎn)鋼鐵各900萬噸綜合生產(chǎn)能力的大型鋼鐵聯(lián)合企業(yè)，總資產(chǎn)從70億元增加到260億元，主營業(yè)務(wù)收入將由60多億元增加至250億元，產(chǎn)品范圍將有冷軋硅鋼片產(chǎn)品拓展至熱軋薄板、中厚板、大型材、高速線材、棒材等產(chǎn)品。整體上市后收購武鋼集團(tuán)的資產(chǎn)包括新建成的二熱軋生產(chǎn)線，二熱軋為國內(nèi)技術(shù)裝備水平最高的生產(chǎn)線，一期設(shè)計(jì)年生產(chǎn)能力為350萬噸，二期建設(shè)完成后設(shè)計(jì)年生產(chǎn)能力達(dá)到350萬噸，可生產(chǎn)國內(nèi)幅度最寬、強(qiáng)度最大的熱軋卷板。實(shí)現(xiàn)鋼鐵生產(chǎn)工藝流程的完整和一體化經(jīng)營，財(cái)務(wù)狀況的透明度進(jìn)一步提高，有利于上市公司統(tǒng)籌規(guī)劃，統(tǒng)一布局，有利于降低企業(yè)和市場的交易成本和交易費(fèi)用，提高企業(yè)的運(yùn)行效率和運(yùn)行質(zhì)量。

對于上市公司和母公司而言，整體上市避免了上市公司業(yè)務(wù)單一或過于依靠母公司，最終降低了上市公司經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)；在理順上市公司與母公司關(guān)系的同時，整合了兩者資源，發(fā)揮了規(guī)模效應(yīng)，提升了整體競爭力，促進(jìn)上市公司做大做強(qiáng)。

4.1.4 有助于完善上市公司治理結(jié)構(gòu)

集團(tuán)公司的整體上市，在一定程度上解決“一股獨(dú)大”和“一股獨(dú)霸”的問題。在TCL集團(tuán)整體上市后，TCL集團(tuán)的流通股數(shù)量大增，使得國有股股權(quán)從換股前占總股本比例的40.97%下降到25.22%，下降幅度為38.44%。武鋼股份增發(fā)成功，武鋼集團(tuán)的持股比例從84.69%下降至73.74%，而流通股比例上升為26.26%。從中可以看出，若是集團(tuán)公司內(nèi)企業(yè)上市，集團(tuán)公司的國有股權(quán)比例不會改變，只是控制的資產(chǎn)增加，而現(xiàn)在整個集團(tuán)公司上市，國有股權(quán)比例下降，對于完善上市公司治理結(jié)構(gòu)具有積極的意義。4.1.5 得到二級市場投資者的認(rèn)同

以TCL集團(tuán)為例，集團(tuán)公司發(fā)行的9.94億股A股中5.9億用于籌集新鮮資金，其余置換TCL通訊股票。TCL通訊股價(jià)從2003年9月26日整體上市方案公布時的18.24元一路拉升至2004年1月6日的27.34元。在按4.26元折股并增發(fā)后，TCL集團(tuán)整體上市首發(fā)日發(fā)行價(jià)4.26元，開盤6.88元，收盤7.59元，當(dāng)時股價(jià)靚升78.18%，最高價(jià)時曾漲到每股9.46元。

4.1.6 引起公司績效的變化

由以上分析可知，整體上市有助于完善公司治理結(jié)構(gòu)，同時也有助于整體上市的企業(yè)發(fā)揮規(guī)模效應(yīng)和協(xié)同效應(yīng)。而公司治理結(jié)構(gòu)和公司績效之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，企業(yè)發(fā)揮規(guī)模效應(yīng)和協(xié)同效應(yīng)也有助于提升其經(jīng)營績效。但是，以前分拆上市的公司大都是從集團(tuán)公司中分拆后打包上市的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)，所以當(dāng)集團(tuán)公司整體上市之后，上市公司績效將姓變化。

4.2 整體上市對我國資本市場發(fā)展的積極影響

4.2.1 有利于為市場的金融創(chuàng)新拓展空間

資本市場的基本功能，就是提高資金配置效率，促進(jìn)上市公司做大做強(qiáng)。但是在我國資本市場上資源配置效率低卻是一個歷史遺留問題，為了解決這一問題就要求證券市場進(jìn)行最重要、最基本的制度創(chuàng)新，但一系列與之相配套的新的制度建設(shè)卻還沒有到位。集團(tuán)公司整體上市帶來的金融創(chuàng)新無疑會推動相關(guān)制度安排的進(jìn)一步完善，包括法律的修改、政策的調(diào)整等，為解決全流通問題進(jìn)行積極的探索。

整體上市為上市公司進(jìn)行資產(chǎn)重組提供了一種創(chuàng)新思路。不少上市公司在經(jīng)營情況不佳時，大多來取收購、利用集團(tuán)母公司的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)來提高業(yè)績水平，上市公司的業(yè)績雖然增長了，但是母公司整體業(yè)績卻沒有改良，倒是給母公司操控上市公司提供了較大的便利與空間。整體上市這種以市場為主導(dǎo)的并購重組并進(jìn)行股權(quán)融資的模式，不同于 以往的配股、增發(fā)的融資模式，為資本市場的發(fā)展作了有益的嘗試。

4.2.2 為解決國有股減持提供了依據(jù)

在全流通得不到有效解決的情況下，國有股份的“有進(jìn)有退”正在成為一種必然趨勢，母子控股型上市公司重新整體上市，為實(shí)現(xiàn)“國退民進(jìn)”戰(zhàn)略提供了有效的變通途徑。TCL集團(tuán)的上市采用了權(quán)益結(jié)合法體現(xiàn)了對原有市場上市流通股東的利益補(bǔ)償：武鋼股份增發(fā)由于采取了同股同價(jià)的原則，因此其增值部分不再和以前一樣僅僅通過流通股增發(fā)溢價(jià)實(shí)現(xiàn)，這在客觀上保障了流通股股東的利益，并且這兩種模式都有效地降低了國有股權(quán)的比例。盡管對流通股的補(bǔ)償程度有不同的說法，但是補(bǔ)償原則的確定對于國有股減持或者全流通來說，具有十分重要的借鑒意義。同時，劉嫦對整體上市的另一點(diǎn)質(zhì)疑“整體上市并不是國有股減持的途徑，也不可能成為國有股減持的捷徑”也被否定了。

4.2.3 優(yōu)化股權(quán)結(jié)構(gòu)，保護(hù)了投資者利益

目前上市公司存在非流通的國有股和法人股以及流通股的二元結(jié)構(gòu)，這在客觀上形成了一種杠桿效應(yīng)，外部勢力可以憑借低廉的價(jià)格收購非流通股而形成上市公司的實(shí)際控制人。

集團(tuán)公司整體上市有助于股權(quán)結(jié)構(gòu)得到優(yōu)化調(diào)整。一方面國有股所占有的比例下降了，另一方面由于流通股比例增大，管理層有了更為廣闊、流動性更強(qiáng)的平臺來進(jìn)行集團(tuán)公司的管理。

如果整體上市的方案設(shè)計(jì)的合理，就可以有效避免現(xiàn)有的法律法規(guī)對于上市公司上市條件規(guī)定的弊端，將有利于形成上市公司、大股東、中小股東和投資者多贏的局面。通過武鋼股份和TCL集團(tuán)的例子，可以看出合理方案的推出使大部分流通股股東收益不斷上漲的二級市場，這也是容易得到市場認(rèn)同的最重要也是最根本的原因。

4.2.4 推動上市公司并購重組的發(fā)展 由于我國上市公司股權(quán)結(jié)構(gòu)不合理，普遍存在國有股股東產(chǎn)權(quán)虛設(shè)，流通股股東股小言微的問題，市場并不存在真正意義上的股東，上市公司的所有決策實(shí)際上都圍繞著控股股東代理人的利益最大化展開。因此，并購重組的方式是資產(chǎn)置換型的，是以股權(quán)分裂的非流通股的非市場化交易，即場外協(xié)議轉(zhuǎn)讓為基礎(chǔ)的。非流通控股權(quán)的場外低價(jià)協(xié)議轉(zhuǎn)讓，甩開了流通股股東這個最主要的當(dāng)事人和利益關(guān)聯(lián)方，導(dǎo)致了證券市場功能的完全異化和社會資源的極大浪費(fèi)。而整體上市給股權(quán)的合理化帶來了一定的參考依據(jù)，為推進(jìn)市場化、理性化并購重組提供了建議。

(1)推動市場重視上市公司質(zhì)量

上市公司的質(zhì)量是證券市場發(fā)展的基礎(chǔ)，而我國上市公司質(zhì)量較差的問題由來己久，為了保住上市資格、扭轉(zhuǎn)連年虧損的局面，各地方政府和上市公司紛紛把并購重組當(dāng)作了主要手段，這嚴(yán)重影響了并購重組的發(fā)展。因此，只有切實(shí)提高了上市公司的質(zhì)量，夯實(shí)證券市場發(fā)展的基礎(chǔ)，才能為市場經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，為上市公司市場化的并購重組奠定物質(zhì)基礎(chǔ)，也為上市公司的健康發(fā)展提供必要的條件。

(2)加強(qiáng)對上市公司并購重組行為的監(jiān)管與規(guī)范

證券監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該明確規(guī)定上市公司進(jìn)行并購重組的市場機(jī)制和操作規(guī)則，對資產(chǎn)定價(jià)、交易方式、支付方法、財(cái)務(wù)核算以及中國證監(jiān)會、證券交易所、中介機(jī)構(gòu)和獨(dú)立董事在不同的收購方式中的權(quán)責(zé)和作用都做出明確的規(guī)定。

要強(qiáng)化對上市公司并購重組信息披露的監(jiān)管，確保信息披露的及時化、公開化和透明化。最大限度地減少利用并購重組內(nèi)幕消息進(jìn)行二級市場投機(jī)的可能，嚴(yán)厲打擊二級市場股價(jià)操控行為。促使涉足上市公司并購重組的會計(jì)師、律師及財(cái)務(wù)顧問們均能誠實(shí)守信，各盡職守，無疑使得許多不規(guī)范的并購重組操作難以通行無阻，起到防患于未然的作用。

(3)有利于鼓勵戰(zhàn)略并購

采取措施，鼓勵大規(guī)模的戰(zhàn)略并購，整體上市使上市公司的并購重組實(shí)現(xiàn)從資產(chǎn)置換型向自然整合型的轉(zhuǎn)變。在國際資本市場上，并購?fù)ǔ０l(fā)生在同行業(yè)中，或?yàn)榱遂柟毯蛿U(kuò)大市場份額，或?yàn)榱斯?jié)約生產(chǎn)成本、運(yùn)營和管理成本，或?yàn)榱思夹g(shù)、品牌上的優(yōu)勢發(fā)揮或互補(bǔ)的橫向并購，也有不少并購發(fā)生在上下游企業(yè)之間，其目的是共享客戶群或營銷渠道。5 現(xiàn)階段整體上市存在的問題和弊端

整體上市依然存在一些問題和弊端，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

5.1 收購標(biāo)準(zhǔn)缺乏

從TCL、武鋼、寶鋼以及其他整體上市的企業(yè)可以看出，其定價(jià)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，個案性顯著。這其實(shí)也是中國IPO的普遍的問題。即新股IPO的發(fā)行定價(jià)是采用由發(fā)行人和承銷商按照一定的市盈率或者發(fā)行前一段時間的平均股價(jià)打某個比例的折扣來確定發(fā)行價(jià)格然后報(bào)批的方式。發(fā)行人和承銷商都是發(fā)行股票的利益主體，股票發(fā)行價(jià)格的高低直接關(guān)系到這兩大主體的利益，發(fā)行人希望從市場中拿到更多的資金，承銷商則希望從更大發(fā)行額中抽取更多的承銷費(fèi)用。因此發(fā)行定價(jià)具有更多的主觀性和隨意性，發(fā)行的股票價(jià)格也往往被高估。象TCL集團(tuán)對TCL股份的換股價(jià)格為21.15元，是TCL通訊2001年1月2日至2003年9月26日股價(jià)走勢的最高值?！?/p>

5.2 第三方評估缺乏

寶鋼案例中擬上市資產(chǎn)280.20億元，武鋼擬上市資產(chǎn)為198.56億元，但是對這些資產(chǎn)都缺乏第三方的評估。收購資產(chǎn)的價(jià)值評估，主要是國家資產(chǎn)的評估，缺乏一個完全獨(dú)立的第三方來評定擬收購資產(chǎn)的價(jià)值。

寶鋼集團(tuán)與武鋼集團(tuán)，作為資產(chǎn)出售的利益所得方，主要的控股方為國家；另一方面，對資產(chǎn)進(jìn)行評估的機(jī)構(gòu)也是由國有機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這種非獨(dú)立的評估給交易蒙上了不公允的色彩，對于整體上市的后續(xù)發(fā)展，乃至是中國資本市場的完善都是不利的。

5.3 資金去向不透明

無論是寶鋼、武鋼還是TCL都通過整體上市籌集到了大量的資金。但是這部分資金到底去哪里了呢?是不是全部用于資產(chǎn)收購，用于資產(chǎn)收購的比例是多少?以及剩余資金將用于何處，都缺少明確的說法。眾所周知，我國證券市場的投資功能和資源配置功能效率相對低，有些籌集來的資金根本就不是服務(wù)與生產(chǎn)領(lǐng)域，而是又流回了證券市場，很多上市公司是在資金并不短缺的情況下，瘋狂“圈錢”，再把這些在整個社會看來極其稀缺的資金，又投回證券市場進(jìn)行投機(jī)，而不是服務(wù)于生產(chǎn)，所以根本就不可能創(chuàng)造財(cái)富，這些資金在證券市場上到處“流竄”，不僅造成了資金的極大浪費(fèi)，還增加了整個證券市場的不穩(wěn)定，釀成更大的證券市場風(fēng)險(xiǎn)氣對整體上市公司籌集的資金去向問題始終缺乏透明的說法，也缺乏必要的監(jiān)管機(jī)制，這其中有很大的隱患。而且這同時也是一些學(xué)者對整體上市的質(zhì)疑點(diǎn)所在，例如劉嫦認(rèn)為“整體上市并不能改變上市公司‘圈錢’目的，反而有可能變本加厲”。

5.4 中小股東利益難保障

整體上市在強(qiáng)調(diào)證券市場為國有企業(yè)服務(wù)的同時，卻忽視了對投資者利益的保護(hù)。這也是中國資本市場長期以來比較嚴(yán)重的問題。對投資者利益保護(hù)缺位的嚴(yán)重程度，僅僅從證券立法中就略見一斑。現(xiàn)代法律責(zé)任區(qū)分為刑事法律責(zé)任、行政法律責(zé)任和民事法律責(zé)任三種，刑事責(zé)任和行政責(zé)任主要體現(xiàn)了“懲罰”，民事責(zé)任主要體現(xiàn)了“補(bǔ)償”。我1998年出臺的《證券法》中，第十一章以36個條文規(guī)定了各種證券犯罪行為的法律責(zé)任，但其中絕大部分是證券違法行為的行政責(zé)任，涉及民事責(zé)任的條款僅僅有三條，即第192，202和207條，不到1/10，民事法律責(zé)任制度的缺位可略見一斑。同時，這些民事責(zé)任的規(guī)定并沒有提出具體的操作方案，過于原則化。正是由于缺乏民事責(zé)任的規(guī)定，因此在實(shí)踐中，對有關(guān)的違法違規(guī)行為一般都采用行政處罰的辦法解決，卻沒有給受害投資者應(yīng)有的補(bǔ)償。例如，實(shí)踐中已經(jīng)發(fā)生的多起證券欺詐案，沒有一起對無辜投資者的損失給予賠償。相反，實(shí)際上對違規(guī)上市公司處罰的直接經(jīng)濟(jì)后果是股價(jià)下跌，這又進(jìn)一步加劇了作為股東的受害投資者的損失。

整體上市后的公司，其業(yè)績是否會有所提升，從而給中小股東帶來收益呢？本文下面會對此做一個實(shí)證分析。但是，無論結(jié)果怎樣，本文認(rèn)為缺乏一個必要的約束機(jī)制來約束整體上市的公司。資產(chǎn)收購后，其盈利能力能提高多少，如果達(dá)不到會受什么懲罰，這一點(diǎn)缺乏規(guī)范。只有一個健全的約束機(jī)制建立起來，中小股東的權(quán)益才能夠得到最切實(shí)的保障。5.5 市場容量問題

對“整體上市”的一種主要顧慮在于大規(guī)模推行“整體上市”會對于市場造成較大擴(kuò)容壓力。這個擴(kuò)容壓力又夾雜著流通股與非流通股比例的問題，因此更加復(fù)雜。

TCL集團(tuán)在“整體上市”的過程之中募集到25.13億元，而武鋼股份向社會公眾公開發(fā)行的增發(fā)部分也募集到35.98億元。從表面數(shù)據(jù)來看，似乎武鋼模式對于市場產(chǎn)生了較大的擴(kuò)容壓力，但是如果考慮到國有股最終會進(jìn)行減持這一因素，則會出現(xiàn)相反的結(jié)論。原上市公司TCL通訊的總股本為18810.88萬股，而非流通股為10665.6萬股，經(jīng)過換股、增發(fā)并整體上市后，公司總股本變?yōu)?58633萬股，非流通股為159193.41萬股，為原上市公司非流通股的14.93倍，而非流通股占總股本的比例也從56.7%，上升到“整體上市”后的61.6%。而武鋼股份，增發(fā)前的總股本為250857.6萬股，其中非流通股212457.6萬股，占股本總額的84.69%。根據(jù)該公司最終確定的增發(fā)方案，增發(fā)數(shù)量為141042.4萬股，其中向社會公眾公開發(fā)行56400萬股社會公眾股，向武漢鋼鐵（集團(tuán)）公司定向增發(fā)84642.4萬股國有法人股。增發(fā)成功后，總股本391900萬股，非流通股股本297100萬股，非流通股占總股本的75.8%，非流通比例下降了約11個百分點(diǎn)。TCL模式帶給市場較小的擴(kuò)容壓力是以其非流通股比例增加為代價(jià)的。在當(dāng)前，這種方式雖然能夠較容易的接受，但這樣做其實(shí)是把問題推到以后，并沒有從根本上解決問題。而武鋼模式被市場所贊同的一點(diǎn)就是，在這一次增發(fā)中采取了流通股和非流通股同股同價(jià)的原則，一方面最大限度地保護(hù)了投資者利益，另一方面為將來減持留下了伏筆。

限制上市同時還必須考慮到市場的容量，即這一市場要大到足以有效吸納大規(guī)模整體上市融資的數(shù)量。比如建行大約值1500億元，即使上市流通25%，即300億元。以此為例，資本總額約2000億元，即使按照每股1元的價(jià)格公開出售20%的股份，仍然需要從證券市場籌資400億元。這一數(shù)字占我國股市目前年籌資總額的40%，國內(nèi)資本市場可能也無法承受。如果列入整體上市日程的央企全部整體上市，就需要從資本市場籌集數(shù)千億的資金，我國證券市場在短期內(nèi)是無法承受的。因此，整體上市有必要在股市充分?jǐn)U容和成熟之后逐步進(jìn)行。

5.6 政策性明顯 整體上市的推進(jìn)與股票市場的表現(xiàn)息息相關(guān)，而中國股市受政策影響顯著，因此整體上市有政策性明顯的特征。

我國證券市場是一個新興的快速發(fā)展市場，又處于經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)軌時期，相對而言還不夠成熟、規(guī)范，政策性因素對證券市場產(chǎn)生的影響重大。以股票市場為例，經(jīng)驗(yàn)觀察表明，我國股市波動與政策性因素密切相關(guān)。對滬市異常波動情況的統(tǒng)計(jì)顯示，政策性因素是造成股市異常波動的首要因素，占總影響的46%，其次才是市場因素，占總影響的21%；擴(kuò)容因素占17%；消息因素占12%；其他因素占4%。若把擴(kuò)容團(tuán)素也視為政策因素，那么政策性因素的影響上升到63%。這說明政策性因素對股市的影響不僅頻繁而且力度大。6 解決中央企業(yè)整體上市存在問題的對策

從整體上市的初步實(shí)踐，要逐步解決整體上市存在的上述問題，建議采取以下對策：

6.1 完善相關(guān)的法律法規(guī)

整體上市的相關(guān)法律法規(guī)還是空白的，監(jiān)管層要始終把公眾股股東合法權(quán)益的保護(hù)放在首位，做好法律法規(guī)的制定和完善工作。從以下幾個方面考慮法律法規(guī)的制定：一是要嚴(yán)格整體上市的門檻；二是要注入優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)，實(shí)行實(shí)質(zhì)性重組，而不是報(bào)表性重組、虛假性重組及拉郎配式重組；三是定價(jià)要合理，充分考慮公眾投資者的權(quán)益，投資者應(yīng)有合理回報(bào)；四是程序要公正，充分尊重公眾股東的選擇；五是讓獨(dú)立董事發(fā)表獨(dú)立意見，充分發(fā)揮獨(dú)立董事的作用；六是信息披露要充分，保護(hù)公眾股東的知情權(quán)。

6.2 嚴(yán)格整體上市的審批制度

對整體上市對象的選擇應(yīng)慎重，必須堅(jiān)持兩個原則:一是績優(yōu)大型企業(yè)，集團(tuán)資產(chǎn)質(zhì)量好，整體上市后不影響上市公司的質(zhì)量。資產(chǎn)質(zhì)量可以用不良資產(chǎn)率、資產(chǎn)負(fù)債率、盈利能力、分配能力等四個指標(biāo)來衡量；二是控股股東與上市公司必須在產(chǎn)業(yè)上有關(guān)聯(lián)，以使未上市資產(chǎn)與上市資產(chǎn)通過合并實(shí)現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)或優(yōu)勢互補(bǔ)，或者能通過上下游產(chǎn)業(yè)的合并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)鏈的整合或價(jià)值鏈的增值。

6.3 規(guī)范現(xiàn)行再融資制度

企業(yè)融資制度創(chuàng)新的有效性，與法律和政策限制程度密切相關(guān)?，F(xiàn)行上市公司冉融資制度在實(shí)務(wù)操作中的問題主要表現(xiàn)為：以剛性條件為主的再融資門檻過高過僵、再融資制度事后處罰手段乏力、對再融資申請審核的重點(diǎn)缺乏科學(xué)性、特殊股權(quán)結(jié)構(gòu)下融資制衡機(jī)制薄弱等，要徹底消除上述問題必須對再融資政策徹底改革。

第一，目前再融資政策及相關(guān)法律簡單死板，給上市公司的融資提供的創(chuàng)新空間很小，市場呼喚再融資制度的根本性改變。而強(qiáng)調(diào)再融資創(chuàng)新，也非一味地為融資而融資，關(guān)鍵要形成一種良性機(jī)制，使真正需要資金并能有效使用的公司拿到錢。第二，必須限制大股東嚴(yán)重失衡的表決權(quán)，終止大股東在再融資方面享有的不合理的特權(quán)。第三，針對上市公司重融資輕回報(bào)的普遍現(xiàn)象，巫待建立投資者回報(bào)機(jī)制，這也是當(dāng)前公司法人治理結(jié)構(gòu)中需迫切解決的一個現(xiàn)實(shí)問題。第四，根據(jù)證券市場發(fā)育程度和發(fā)行市場的信息不對稱狀況，將發(fā)行審核制度、定價(jià)制度、信息披露制度有機(jī)結(jié)合起來，促進(jìn)證券發(fā)行市場資源配置效率提高。監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)對上市公司可行性論證報(bào)告的客觀性和準(zhǔn)確性進(jìn)行審查和評估。建立綜合業(yè)績評價(jià)指標(biāo)來確認(rèn)再融資資格，除ROE外，可以考慮引進(jìn)每股經(jīng)營現(xiàn)金流、凈利潤或EVA等指標(biāo)，從多方面判別上市公司整體上市前后業(yè)績表現(xiàn)。

6.4 完善詢價(jià)制

從1990年12月上海證券交易所成立至今，證券的發(fā)行方式從額度管理、指標(biāo)管理、通道制、保薦制直到詢價(jià)制。詢價(jià)制已于2005年1月1日正式開始實(shí)施，標(biāo)志著新股發(fā)行向市場化邁進(jìn)了一大步。其本質(zhì)是將股票發(fā)售根據(jù)市場供求關(guān)系，由投資者來決定新股首發(fā)的價(jià)格。按規(guī)定，1月1日以后發(fā)行的新股，上市公司和保薦機(jī)構(gòu)須通過向基金公司、證券公司和保險(xiǎn)公司等6類機(jī)構(gòu)投資者詢價(jià)確定發(fā)行價(jià)格，發(fā)行4億股以下的公司須至少向20家機(jī)構(gòu)詢價(jià)，發(fā)行4億股以上的公司則至少向50家機(jī)構(gòu)詢價(jià)。詢價(jià)制度改革和完善了目前的股票發(fā)行機(jī)制，減少了發(fā)行定價(jià)的主觀性和隨意性，以更好地發(fā)揮股票一級市場的價(jià)格發(fā)現(xiàn)功能和資源配置功能.6.5加強(qiáng)對資產(chǎn)的評估管理

針對整體上市中資產(chǎn)價(jià)值評估獨(dú)立第三方缺位的問題，必須大力發(fā)展評估事業(yè)，加強(qiáng)對資產(chǎn)評估的管理，做到認(rèn)真執(zhí)行資產(chǎn)評估工作的法規(guī)制度，國有資產(chǎn)管理部門根據(jù)政策從嚴(yán)審批，加大監(jiān)察和立法力度，堵塞國有資產(chǎn)流失渠道；加強(qiáng)評估機(jī)構(gòu)的資格審查和管理，確保評估機(jī)構(gòu)的獨(dú)立執(zhí)業(yè)，以確保評估價(jià)值的公正性和法律性;加強(qiáng)評估專業(yè)隊(duì)伍建設(shè)，造就一支素質(zhì)好、質(zhì)量高的專業(yè)評估隊(duì)伍。6.6 收購支付方式要多樣化，以緩解整體上市帶來的市場擴(kuò)容問題

在公司并購活動中，出資方式主要有三種，即現(xiàn)金支付、股票支付和綜合證券支付。根據(jù)有關(guān)資料，在美英等國，這三種支付方式的使用頻率依次為：現(xiàn)金支付方式、股票支付方式和綜合證券方式。后兩種支付方式可以減輕股票市場的擴(kuò)容壓力，可以逐步試點(diǎn)推進(jìn)。與此同時，鼓勵合規(guī)資金和居民儲蓄入市，以增加股票市場的有效需求。結(jié)論

整體上市是中國資本市場成長中的制度創(chuàng)新,他的產(chǎn)生與最初的“分拆上市”息息相關(guān)。

我們可以看到，央企整體上市有其存在的必然性和合理性，對于減少關(guān)聯(lián)交易、提高證券市場對國民經(jīng)濟(jì)的表征力以及股權(quán)改革都有積極的意義。

但是，我們也應(yīng)該清楚的看到，整體上市并不是靈丹妙藥，包治百病，不能貿(mào)然推進(jìn)。短期來看，要嚴(yán)格整體上市的審批制度。利用各種財(cái)務(wù)指標(biāo)的規(guī)范其進(jìn)程，并且加強(qiáng)整體上市后公司籌集現(xiàn)金的監(jiān)管；長期來看，整體上市的進(jìn)行必須伴隨著中國證券市場的深化改革和成熟，否則，整體上市只是舊酒裝新瓶，不可能從根本上改善中國資本市場的陳疴舊疾。

整體上市作為資本市場的金融創(chuàng)新，不可避免存在一些問題和不完善的地方，如缺少相關(guān)的制度來規(guī)范企業(yè)上市，上市公司的質(zhì)量缺乏保證等問題。但是可以通過加強(qiáng)監(jiān)管，完善各種法律法規(guī)來規(guī)范整體上市。

參考文獻(xiàn)

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致 謝

當(dāng)這篇論文的編寫接近尾聲的時刻，除了自己發(fā)自內(nèi)心的如釋重負(fù)的輕松外，最想表達(dá)的就是在這兩年里對我的學(xué)習(xí)和生活給予莫大幫助的老師、同學(xué)及我的家人。

首先，感謝我的導(dǎo)師黃紅梅老師的指導(dǎo)。黃老師從論文的選題、構(gòu)思、審稿和定稿，都傾注了大量的心血；還對整篇論文進(jìn)行了認(rèn)真、細(xì)致的批改，不足之處一一批注，使得論文在初稿原有的基礎(chǔ)上整體提升了一個層次?？梢哉f，這篇論文的完成，離不開黃老師的辛勤指導(dǎo)。黃老師的治學(xué)和為人是我學(xué)習(xí)的楷模。同時，我也借此機(jī)會感謝各位老師在這兩年里對我的悉心教育和幫助。在以后的工作中，我將以各位教授為榜樣，用心學(xué)習(xí)，用心助人，永無止境。

其次，我要感謝我的家人和親友，特別是我的父母，沒有他們的無私關(guān)心和幫助，就沒有我的今天，我也不能安心地完成我的學(xué)業(yè)。感謝他們一直對我學(xué)習(xí)的無私支持。在我本科生活和論文撰寫過程中，我也得到了我的同學(xué)、室友以及許多好友的關(guān)心和幫助，在此我一并向他們表示感謝。

最后，對閱讀評審本文的專家學(xué)者表示衷心的感謝。

第四篇：已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)

關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原

則

（一）的通知

國食藥監(jiān)注[2011]472號

2011年11月16日 發(fā)布

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)已上市中藥變更研究工作，保證研究質(zhì)量，國家局組織制定了《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。

附件：已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○一一年十一月十六日 附件：

已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）目錄

一、概述

二、基本原則及要求

三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格

四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

五、變更生產(chǎn)工藝

六、變更藥品有效期或貯藏條件

七、變更藥品的包裝材料和容器

八、參考文獻(xiàn)

九、著者

已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）一、概述

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等方面的變更研究。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出補(bǔ)充申請。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實(shí)施。

本指導(dǎo)原則目前主要涉及以下項(xiàng)目：變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場地等。對于其他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本原則進(jìn)行相應(yīng)工作。

本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變

更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究，進(jìn)行評估和申報(bào)。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果確定類別。

由于變更情況的復(fù)雜性，申請人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評價(jià)角度闡述對已上市中藥進(jìn)行變更時應(yīng)考慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的指導(dǎo)原則。申請人可根據(jù)品種的具體特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對采用的方法及其可靠性進(jìn)行說明。

由于中藥注射劑的特殊性，已上市中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。

二、基本原則及要求

（一）“必要、科學(xué)、合理”原則

已上市中藥變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更的提出與研究是基于對擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊階段及其前期的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結(jié)果應(yīng)是基于對擬變更產(chǎn)品 的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對變更的原因、程度、必要性應(yīng)當(dāng)明確，并對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，針對變更對藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則

已上市中藥變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控。申請人需要通過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響，具體研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。

如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性。

對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評估。

（三）研究用樣品要求

已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用3批樣品進(jìn)行3～6個月加速實(shí)驗(yàn)和長

期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

（四）關(guān)聯(lián)變更的要求

變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。

（五）含毒性藥材制劑的要求

對于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注變更對藥品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。各省(區(qū)、市)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格

規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行。

變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。

（一）I 類變更

此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。

研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進(jìn)行。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較性研究。

一般需要提供以下資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.如有必要，提供變更前后質(zhì)量對比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工

作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

4.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。

（二）Ⅲ類變更

此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。此類藥品規(guī)格變更需要進(jìn)行較全面的研究工作：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.必要時，提供制劑處方研究資料。

3.變更前后質(zhì)量對比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

6.必要時，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。

7.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。

四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。

此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑 的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或?yàn)橛绊懼苿w內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質(zhì)量、療效和安全性造成不同的影響。

對于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料，并按照Ⅲ類變更要求。

（一）Ⅰ類變更

此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號或級別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。

此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更

幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。

此類變更情況較為復(fù)雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。

一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.制劑處方研究資料。

4.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。

5.變更前后質(zhì)量對比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

6.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

7.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

（二）Ⅱ類變更

此類變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，應(yīng)進(jìn)行以下研究工作：

1.根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

2.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。

（三）Ⅲ類變更

此類變更對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變等。對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

1.相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。

五、變更生產(chǎn)工藝

變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備所引起的以上變更。

生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對相關(guān)的變更進(jìn)行相應(yīng)研究。

生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況），通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評估變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。

由于中藥成分的復(fù)雜性，以及生產(chǎn)過程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關(guān)研究工作應(yīng)按哪類變更進(jìn)行，從保證藥物穩(wěn)定均

一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時，一般應(yīng)按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究。若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進(jìn)行。

（一）I 類變更

此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含

揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。

此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料，包括變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產(chǎn)工藝樣品（10批）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究，以及其他指標(biāo)成分含量等的比較研究資料。

3.涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。

4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

（二）Ⅱ類變更

此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。

此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。

3.變更前后質(zhì)量對比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

6.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。

（三）Ⅲ類變更

此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。

此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述Ⅱ類變更相關(guān)工作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究。

六、變更藥品有效期或貯藏條件

變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條

件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。

申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過所進(jìn)行的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時間。

變更藥品有效期或貯藏條件一般屬于Ⅰ類變更。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。

（一）延長藥品有效期或放寬貯藏條件

這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。對于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項(xiàng)目或方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。

（二）縮短藥品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件

這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。

此類變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。

七、變更藥品的包裝材料和容器

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬于Ⅰ類變更。

變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但實(shí)際上對藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的側(cè)重點(diǎn)不完全一致。

研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的特性、劑型的特點(diǎn)、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注

變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對于以下

（一）～

（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機(jī)溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而

（五）類情形一般可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。

（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀

變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。

此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。

（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。

此類變更需要根據(jù)變更的具體情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作，需重點(diǎn)關(guān)注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或

更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。

（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀

由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較。

以上三類情形，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。

3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。

（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物

此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明。

此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。

此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使

用了干燥劑。

（五）對藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更

1.除

（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。

2.對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。

5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

對藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更需進(jìn)行較系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。

2.變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中的使用情況。

3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。穩(wěn)定

性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行的各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。

八、參考文獻(xiàn)

1.《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞3號

2.《關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞287號

3.《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞242號

九、著者

《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組

第五篇：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則[推薦]

指導(dǎo)原則編號：

已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

（一）二 OO八年一月 【 H 】 1 目 錄

一、概述???????????????????????? 2

二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則???????? 3

三、變更原料藥生產(chǎn)工藝????????????????? 7

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料????????15

五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝???????????????24

六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格???????????????31

七、變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)??????????????????37

八、變更藥品有效期和／或貯藏條件????????????41

九、變更藥品的包裝材料和容器??????????????44

十、改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地???????????????50

十一、變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變 進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地????????????????54

十二、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地?????????58 附錄

一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法???????? 63 附錄

二、免除人體生物等效性研究的一般考慮???????72 附錄

三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄??????????75 參考文獻(xiàn)????????????????????????77 名詞解釋????????????????????????80 著者 ????????????????????????? 81 2

一、概述

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的

變更研究。變更是指對已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件 等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變 化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更研究是針對 擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。

目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項(xiàng)目：原料藥生 產(chǎn)工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料 和容器變更、進(jìn)口藥品產(chǎn)地變更、進(jìn)口原料藥產(chǎn)地和進(jìn)口藥品所用原 料藥產(chǎn)地變更、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等研究。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述對產(chǎn)品進(jìn)行變更時，應(yīng)進(jìn)行的相關(guān) 研究驗(yàn)證工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)需按照本指導(dǎo)原則的相關(guān)技術(shù)要求，開 展變更研究驗(yàn)證工作，在完成相關(guān)工作后，應(yīng)根據(jù)《藥品注冊管理辦 法》中的有關(guān)要求，向各級食品藥品監(jiān)管部門提出補(bǔ)充申請。為便于把握變更可能對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的 影響，本指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變 更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更 屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有 效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過 系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn) 生負(fù)面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補(bǔ)充申請的有 3 關(guān)規(guī)定，并參考了國外的有關(guān)技術(shù)要求，目的是為了幫助藥品生產(chǎn)企 業(yè)有針對性地開展變更研究，并將研究結(jié)果總結(jié)成相應(yīng)的資料，向管 理部門提出相應(yīng)的補(bǔ)充申請。

本指導(dǎo)原則所指變更是針對已上市化學(xué)藥品提出的。因此，變更 及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究 和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中 積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。

本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見已頒布的

相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，或其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。如果通 過其他科學(xué)的研究工作所得到的結(jié)論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在提供充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，可 以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。

二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則

本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對其產(chǎn)品所進(jìn)行的 變更研究。研究工作一般遵循以下原則：

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體 藥品生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)等方面的需要提出變更申請并開展相應(yīng) 的研究工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等 有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對產(chǎn)品進(jìn)行變更時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng) 當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響。因此，變更研究工 作的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。

藥品生產(chǎn)企業(yè)在對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn) 4 行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評價(jià)變 更對產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床療效是否 等效。需特別注意加強(qiáng)對研究結(jié)果的自我評估。

（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性 的影響

藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝、處方中已有藥 用要求的輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一方面變更可能對藥品安全性、有效性 和質(zhì)量可控性帶來全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定變更 對產(chǎn)品的影響時，需進(jìn)一步深入研究、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作一般應(yīng)從以下方面考慮：

1、評估變更對藥品的影響

產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品 安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括對產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微 生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評 估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制 劑的性質(zhì)，及變更對產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更 前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變 更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后 產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時則需根據(jù)已發(fā)布 的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件1 或2 來判斷該雜質(zhì) 的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工 5 作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類 變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情 況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行 溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改 變。

2、評估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性

嚴(yán)格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持 等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床等效。

在對上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和 /或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評 估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過對變 更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是等同 的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對藥 品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。

某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產(chǎn) 品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種 變更，則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更 不會對產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā) 新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會引發(fā)安全 性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。

（三）關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn) 6 證應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品。

變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般 采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進(jìn)行。

變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個月加速實(shí) 驗(yàn)和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比 較。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時間需根據(jù)變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影 響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗(yàn) 結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時 間。對于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時間還需符合 相關(guān)技術(shù)要求。

（四）關(guān)聯(lián)變更

產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能 同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變 更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變 更等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變 更。

對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作 的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可 控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變 更的不同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究 工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。例如 某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導(dǎo)原則Ⅲ類變更的范疇；在處 7 方中輔料變更的同時，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加HPLC 檢查，屬于 本指導(dǎo)原則藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)I 類變更的范疇。對于上述關(guān)聯(lián)變更，需分 別按照輔料Ⅲ類變更及注冊標(biāo)準(zhǔn)I 類變更的要求，開展相應(yīng)的研究工 作。總體上，由于輔料Ⅲ類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性 均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。

三、變更原料藥生產(chǎn)工藝

本指導(dǎo)原則變更原料藥生產(chǎn)工藝系指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工

藝的變更，一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng)條件，變更合成路線（含縮短合成路 線，變更試劑和起始原料）等。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種 情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮 各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。對于變更合成路線的，原則上合成原料藥 的化學(xué)反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制）。

總之，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物安全性、有效性和質(zhì)量可 控性產(chǎn)生負(fù)面影響。

（一）總體考慮

原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結(jié) 構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產(chǎn)工藝可能會引起雜 質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對藥 品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，越接近合成路線最后一步反應(yīng)的變 更，越可能影響原料藥質(zhì)量。由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一 般不會影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對原料藥質(zhì)量的影響程 8 度通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來判斷。

研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后

質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意 進(jìn)行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似 物的混合物時，變更后需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例是否仍符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定 范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無改變。此 外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑 的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。

1、雜質(zhì)狀況 研究工作主要是評估原有雜質(zhì)是否有變化，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行 檢查。

生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)的變化狀況，以 及建立適宜的雜質(zhì)檢測方法，對雜質(zhì)狀況研究非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng) 的中間體，并對雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn) 為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一 致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但是，一般這種 理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒有理想的中間體雜質(zhì)檢測方 法，沒有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn) 9 行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法，證明雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否一致，可 以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究兩 種方法中的任一種來證明，但對無法分離的多步反應(yīng)中間體混合產(chǎn) 物，是無法通過中間體的雜質(zhì)狀況研究來證明工藝變更前后雜質(zhì)水平一致性的。

采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行

有效的分離和檢測。對于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法 學(xué)研究。變更前后雜質(zhì)水平的比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行，一般考察 連續(xù)3 批以上樣品，并與3 批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果 符合以下條件時，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況一致：①變更后中 間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué) 藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；②已有雜質(zhì)及雜質(zhì) 總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn) 品測定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留 量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定；④新的無機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥 物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。

2、物理性質(zhì)

一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的 溶劑中，再通過結(jié)晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的 物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不影響 原料藥的物理性質(zhì)，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已 10 知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等物理 性質(zhì)。故當(dāng)原料藥的物理性質(zhì)直接影響制劑性能時，如果最后一步反 應(yīng)中間體以前的工藝變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變更前后原料 藥的物理性質(zhì)是否等同。

可能影響制劑性能的原料藥物理性質(zhì)主要是粒度及晶型，這里的 晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性質(zhì) 如堆密度等可能也是需要考慮的研究內(nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3批 以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及粒 度等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，檢測結(jié)果在原工藝生產(chǎn)的 多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀 況及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對藥品 質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個方面進(jìn)行更加 深入和全面的研究。例如，雜質(zhì)個數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原 則》對雜質(zhì)進(jìn)行研究。

（二）I 類變更

1、變更試劑、起始原料的來源

變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其 質(zhì)量，一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表 3-1）。11

2、提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項(xiàng)目、提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法 等。

這類變更實(shí)際上提高了試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研 究工作重點(diǎn)是對變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證（見表3-1）。表 3-1 變更原料藥生產(chǎn)工藝（I 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 變更試劑、起始原料來源1 1,2,6 R 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn) 2 1,3,4,5,6 前提條件 不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。研究驗(yàn)證工作 說明變更的原因。列出新來源的具體單位及分析報(bào)告。3 列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。6 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。

（三）Ⅱ類變更

1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、12 靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是刪除一項(xiàng) 不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存 在的情況下，申請刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進(jìn) 行檢查，申請刪除沸點(diǎn)檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶 劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，但變更后原料藥的質(zhì)量不得降低,即 變更應(yīng)不會對所涉及中間體（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，變更前 后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況應(yīng)是等同的，這是變更需滿足的 前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98％~102%修改為90％ ~102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原 料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料 藥的質(zhì)量不等同，這種變更已不屬于Ⅱ類變更的范疇，需要按照Ⅲ類 變更的要求進(jìn)行更全面的研究。

除有充分的理由，一般不鼓勵進(jìn)行此種變更。1.2、研究驗(yàn)證工作

按照本指導(dǎo)原則總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后 該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行比較研究（見表3-2）。對于研究工作圍繞該步反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行的，如果變更前后雜質(zhì)狀況 是等同的，則不需要再對原料藥進(jìn)行檢查。

如以原料藥進(jìn)行比較研究，需對雜質(zhì)狀況及與制劑性能有關(guān)的物 理性質(zhì)進(jìn)行考察。

表 3-2 變更原料藥生產(chǎn)工藝（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R 變更起始原料、溶劑、試劑及中間1,2 1,2,3 13 體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 前提條件 不涉及最后一步反應(yīng)中間體。2 不應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。研究驗(yàn)證工作 說明變更的原因及合理性。制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜。對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對比研究。4 對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。

（三）Ⅲ類變更

此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯 著的影響，主要包括：變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至 整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變 更也屬于此類變更的范疇。

總體上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果

顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性 依據(jù)。另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對比研究。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本 文總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，具體如下：

1、說明變更的原因，說明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)

鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變 化列表進(jìn)行總結(jié)。

2、對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究和驗(yàn)證。14

3、對有關(guān)物質(zhì)、含量測定等方法的適用性進(jìn)行研究，重新進(jìn)行

方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對方法進(jìn)行修訂完善。如標(biāo)準(zhǔn)中檢查 方法發(fā)生了變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。

4、對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。

5、對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對比研究，尤其是雜質(zhì)狀況。

如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況 對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比 較研究。

如果研究結(jié)果顯示變更前后與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)或原料

藥的雜質(zhì)狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業(yè)協(xié)商進(jìn)行 相應(yīng)的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。

6、對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時變 更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的依據(jù)。

7、對變更工藝后1~3批原料藥進(jìn)行3~6個月的加速及長期留樣實(shí) 驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。研究中需注意以下問題：

1、在工藝變更的同時，可能會影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng)

對該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。此時，由于已 有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu) 特點(diǎn)，有針對性地進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究，如測定紅外圖譜、氫譜等。

2、工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有 15 關(guān)物質(zhì)檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是 否仍適用于新制備工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。

3、如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會影響制劑的效能和成型，則

應(yīng)對變更前后原料藥的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進(jìn)行對比 研究，以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間 體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的 物理性質(zhì)，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。如果工藝的變更涉及最后一 步反應(yīng)中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應(yīng)對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對比研究，研究工作的多寡取 決于原料藥是否穩(wěn)定及質(zhì)量變化的程度。如對比研究證明變化趨勢一 致，則可沿用原有效期，否則，應(yīng)根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結(jié)果重 新確定有效期。

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型 號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉 及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更，對于后 者，需考慮進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù) 要求較高的變更類別進(jìn)行。

（一）總體考慮

制劑處方發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評估變更對藥品 安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合 進(jìn)行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③制劑的特性 16 等。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的 輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收 速度和程度的“關(guān)鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程 度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80 等表面 活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用度的改變。而 對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較 顯著的影響。對滲透泵等制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物質(zhì)的種類及用 量改變對藥物釋放速度的影響是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi) 生物利用度。對于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對 藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。因此，如果變 更涉及上述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進(jìn)行全面的研究工作，全面考察 變更前后產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。第二，制 劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能 對質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間 內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產(chǎn)品的 影響可能較普通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作。

處方中輔料種類變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用 可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩栴}的動物來源的輔料。

（二）Ⅱ類變更

1、變更輔料來源、型號或級別 17 1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來 源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發(fā)生改變。例如，用植物 源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物 源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔 料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維 素PH101。但對于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其 特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬 于此類范疇。

1.2、研究驗(yàn)證工作

輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表4-1）。研究工作建議重點(diǎn)參照下述2.2 項(xiàng)對變更前后藥品進(jìn)行比較研究。此類變更一般認(rèn)為對藥物質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響。但是，如果輔 料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響 藥物在體內(nèi)的吸收，此時研究驗(yàn)證工作建議按照Ⅲ類變更進(jìn)行。

2、輔料用量變更

下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按 標(biāo)示量的100%計(jì)算。如片劑按原理論片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論 重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種 輔料變更量的絕對值累加計(jì)算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，18 某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加 2.5%和淀粉量減少2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%，處方中乳 糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重量的5%。2.1、具體變更情況及前提條件 2.1.1 普通固體制劑

2.1.1.1 崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無論其在制劑 中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。2.1.1.2 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。

2.1.1.3 潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。2.1.1.4 助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。2.1.1.5 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，或低溶解 性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%(w/w)。2.1.1.6制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒有改變，只調(diào)整了溶劑用量，如1%PVP 溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP 溶液體 積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。2.1.1.7 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的 一種或多種組分。19 上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和 一般在10%以內(nèi)。

2.1.2 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

對于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn) 行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制 性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都 可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥 控制性輔料。兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也是不 同的，具體為：

2.1.2.1 非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量 計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。

2.1.2.2 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單．劑．量．釋．藥．控．制． 性．輔．料．總．量．計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄 的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基 纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重 計(jì)算。

2.1.2.3 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的 一種或多種組分。2.1.3 半固體制劑

半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑 20 2.1.3.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.3.2 輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許 變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用 量變更幅度允許超出此范圍。2.1.4 非無菌液體制劑

非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。

2.1.4.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.4.2處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些 輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方 改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分 布及晶型的改變。2.2、研究驗(yàn)證工作

此類變更可能會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn) 證工作（見表4-1）。

研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變 更前后藥品進(jìn)行比較研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入 劑等固體制劑而言，建議重點(diǎn)考察變更前后溶出、釋放行為的相似性，可參照附錄一方法進(jìn)行。對于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑和液 體制劑，建議選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法證明變更前后藥物粒度分布沒有改 21 變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的非注冊標(biāo)準(zhǔn)的方法，注意應(yīng) 采用至少兩種方法進(jìn)行檢查，其中一種方法可從差熱分析（DTA）或 差示掃描量熱法（DSC）中選擇。

半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在

其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質(zhì)與分散相粒徑、界面張力、原料藥分配系數(shù)、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學(xué)性質(zhì)等多 因素有關(guān)。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的考察指 標(biāo)。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度 及制劑流變學(xué)性質(zhì)等理化因素的綜合體現(xiàn)，也是保證半固體制劑給藥 一致性的重要指標(biāo)，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體外藥物 釋放行為進(jìn)行比較研究。

穩(wěn)定性試驗(yàn)一般參照表4－1 進(jìn)行。如果藥品穩(wěn)定性差，建議采 用3 批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，加速實(shí)驗(yàn)時間延長為6 個月，并與變更 前藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

3、變更輔料種類

3.1、具體變更情況及前提條件

3.1.1 著色劑、芳香劑、矯味劑變更

變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香 劑、矯味劑在處方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。3.1.2固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等

3.2、研究驗(yàn)證工作 22 為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見 表4-1）。研究工作建議重點(diǎn)參照上述2.2 項(xiàng)對變更前后藥品進(jìn)行比 較研究。

表 4-1 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R變更輔料來源、型號或級別1,2,3 1,2,3,4 R輔料用量變更1(其他見正 文),2 1,2,3,4 R變更輔料種類

著色劑、芳香劑、矯味劑變更 固體制劑增加水溶性薄膜包衣 材料或增加制劑外觀拋光材料等 1,2,4 1,2 1,2,3,4 1,2,3,4 前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有 關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。

2除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。3輔料的功能特性一致。

4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w或w/v）研究驗(yàn)證工作

1說明變更具體情況。對新處方進(jìn)行相應(yīng)研究。

2對變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放 行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。3對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

4對至少1~2批樣品進(jìn)行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品 穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況

如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%，或釋藥控 釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變 23 化；半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；制備混懸型半固體制劑原料 藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。這些變更需 要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。研究驗(yàn)證工作主要有：

1、說明變更的必要性，詳述變更前后情況。通過詳盡的處方研

究，證明變更的合理性。涉及生產(chǎn)過程變更的，需對新的生產(chǎn)過程進(jìn) 行研究和驗(yàn)證。

2、建議根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)?/p>

項(xiàng)目對變更前后藥品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明處方中輔料變更并未引 起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要物理參數(shù)或指標(biāo)的改變，研究工 作可參照上述3.2 項(xiàng)進(jìn)行。

對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有效部位藥 物沉積量進(jìn)行比較研究，證明未發(fā)生改變。

如研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。

3、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其

他項(xiàng)目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，以提供充分的 實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

4、對至少1~3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP車間生產(chǎn)的樣品進(jìn)行3~6 個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。如果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩(wěn) 定性試驗(yàn)一般需對有效期內(nèi)產(chǎn)品進(jìn)行微生物檢查，對防腐劑含量進(jìn)行 測定。24

5、考慮到此類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能

產(chǎn)生較顯著的影響，需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。如無法進(jìn)行生物等效性研究，可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝

制劑生產(chǎn)工藝變更一般包括變更制劑生產(chǎn)設(shè)備，變更制劑生產(chǎn)工 藝，變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度。生產(chǎn)工藝變更可能只涉 及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，需考慮進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求 較高的變更類別進(jìn)行。

無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

制劑生產(chǎn)設(shè)備變更通常需要同時對處方進(jìn)行調(diào)整，制劑生產(chǎn)工藝 變更也與處方中輔料的變更緊密關(guān)聯(lián)。

（一）總體考慮

制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評估變更對 藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面 綜合進(jìn)行：①變更對藥品的影響程度，②制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等。研究工作中宜重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 或重要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對保證藥品質(zhì)量非常 重要。以乳劑生產(chǎn)過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的 變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。25 而對于真溶液，生產(chǎn)過程中藥物加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會產(chǎn)生影 響。

（二）I類變更

1、增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度 1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的 質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。

對于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法沒有 改變。如果因?yàn)橹苿┥a(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性 問題而進(jìn)行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。1.2、研究驗(yàn)證工作

此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對 比較簡單（見表5-1）。

2、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更

這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修 改印字、標(biāo)記等。

此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對 比較簡單（見表5-1）。

3、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改 變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹?形）等。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行 26 為產(chǎn)生影響，不屬于I 類變更的范圍。

這種變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不得改變，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于藥品的外形 變化。研究驗(yàn)證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性 有影響，需注意對變更后產(chǎn)品脆碎度等項(xiàng)目進(jìn)行考察。表 5-1 改變藥品制劑的生產(chǎn)工藝（I 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R 增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格 控制限度 1,2 1,2 R 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變 更 3 1,2 R 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰 道栓的形狀、尺寸變更 2,3 1,2,3,4 前提條件 制劑生產(chǎn)工藝沒有改變。2 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。3 藥物溶出或釋放行為沒有改變。研究驗(yàn)證工作 說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。2 對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。3 對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進(jìn)行比較。必要時，對變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢谠黾哟嗨槎鹊软?xiàng)目考 察。

（三）Ⅱ類變更

1、變更生產(chǎn)設(shè)備

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備

替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備 27 替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切 機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。

如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

1.2、研究驗(yàn)證工作

為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見 表5-2）。研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng) 目對變更前后藥品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)設(shè)備變更并未引起藥 品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重 要物理參數(shù)或指標(biāo)的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容 進(jìn)行。

對變更后生產(chǎn)設(shè)備需注意按照GMP 有關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證研究。

2、變更制劑生產(chǎn)過程

2.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速

度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻 速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變 更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無 菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。28 此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體 內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程 變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。2.2、研究驗(yàn)證工作

為考察變更對藥品的影響。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表 5-2）。

研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變 更前后藥品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)過程變更并未引起藥品 溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要 理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥 品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗(yàn)證研究工作基本內(nèi) 容進(jìn)行。

如變更制劑生產(chǎn)工藝出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒 性。

對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更

這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變 為異形片（菱形等）等,但制劑處方?jīng)]有改變。

對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系, 因此,外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注?對變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。表 5-2 改變藥品制劑的生產(chǎn)工藝（Ⅱ類變更）29 變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 變更生產(chǎn)設(shè)備1,2 1,2,3,4,5 R 變更制劑生產(chǎn)過程1,2 1,2,3,4,5 R緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰 道栓形狀、尺寸變更 2,3 1,3,4 前提條件 制劑生產(chǎn)工藝沒有根本性改變。對于無菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無 菌保證水平不得降低。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有 關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。研究驗(yàn)證工作 說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。對變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究。對于無菌制劑，還需注 意對其滅菌工藝進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

3對變更前后樣品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放 行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。4 對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂一般 僅限于制劑外觀。

5對至少1~3批樣品進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)及長期留樣考察，并與原 產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

（四）Ⅲ類變更

此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，例如：

1、制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑

由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘 箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/p>

2、制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影

響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如 藥物粒度）的。30

3、無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①

變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終 端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌 中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅 菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出 原驗(yàn)證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不 同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新 的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。此類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的 影響，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。

1、需說明制劑生產(chǎn)工藝變更的原因及詳細(xì)變更情況。通過進(jìn)行

詳細(xì)的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝 及詳細(xì)過程控制情況。

2、對變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，具體技術(shù)要求可參照有關(guān)制劑

處方及制備工藝方面技術(shù)指導(dǎo)原則。對于無菌制劑，還需注意對其滅 菌工藝進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

3、根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)

目對變更前后藥品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥 品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重 要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更 藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗(yàn)證研究工作基本 內(nèi)容進(jìn)行。31 如研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì) 的毒性。

4、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其

他項(xiàng)目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí) 驗(yàn)依據(jù)。

5、對至少1~3批樣品進(jìn)行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原 產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

6、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和 緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可 能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨 床試驗(yàn)。

如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。如無法進(jìn)行生物等效性研究，需考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格

本指導(dǎo)原則的藥品規(guī)格是指單劑量處方中或單一包裝容器中主 藥的含量（或效價(jià)）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規(guī)格以主藥在單 劑量處方中標(biāo)示量表示；對于注射劑、滴眼劑等劑型，規(guī)格以單一包 裝容器中藥品重量或體積中主藥標(biāo)示量表示；對于外用制劑、口服溶 液劑等制劑，規(guī)格以處方中藥物濃度表示。變更藥品規(guī)格除上述不同 劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等 包裝規(guī)格的變更。

（一）總體考慮 32 規(guī)格變更應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則。其變更應(yīng)有合理、科學(xué)的 依據(jù)?？傮w上，規(guī)格變更一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，不 得大于單次用藥的最高劑量，或?qū)Τ扇擞盟巵碚f不得小于成人單次用 藥的最低劑量。變更藥品規(guī)格不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或者適 用人群，超出以上藥品規(guī)格變更的范疇，可能需要按照新藥研究思路 去開展相應(yīng)的研究工作，不屬于本指導(dǎo)原則討論的范圍。

變更規(guī)格應(yīng)從方便臨床用藥、滿足臨床需求方面考慮，且變更的

規(guī)格應(yīng)為常規(guī)規(guī)格，如輸液體積一般為50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小針）體積一般為1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需關(guān) 注變更的藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝等方面的相似程度。對于處方中輔料組成、主藥/輔料比例一致或非常相近的，研究工作 可選擇一些與藥物體內(nèi)吸收相關(guān)的重要指標(biāo)（如溶出度/釋放度等），對變更規(guī)格與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較。

（二）I 類變更

此類變更主要指藥品包裝規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中單劑 量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格 變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。包裝 規(guī)格的變更一般應(yīng)有助于臨床用藥的方便。

此類變更一般不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表6-1）。表6-1 變更藥品包裝規(guī)格（I類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 變更藥品包裝規(guī)格1,2 1,2 33 前提條件 藥品適應(yīng)癥，臨床用法用量等未發(fā)生改變。2 直接接觸藥品的包裝材料和容器未發(fā)生變化。研究驗(yàn)證工作 詳述變更的原因、變更后的情況。對藥品說明書和包裝標(biāo)簽的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改

（三）Ⅱ類變更

此類藥品規(guī)格變更指普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑 及注射液等無菌制劑的規(guī)格變化，且變更規(guī)格應(yīng)為目前國內(nèi)已有的藥 品規(guī)格。

1、具體變更情況及前提條件

1.1、輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致

這種變更包括兩種情況。一種情況是單一包裝中顆粒劑、干混懸 劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發(fā)生改 變。另一種情況為片劑或膠囊等制劑處方成比例放大或縮小等。1.2、對于輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例不一致

這種變更也包括兩種情況。一種情況是輔料比例變化幅度以變更 規(guī)格后藥品單劑量理論重量計(jì)算，在本指導(dǎo)原則輔料Ⅱ類變更允許的 范圍內(nèi)的。另一種情況是原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，其單劑量 理論重量的改變在原規(guī)格的±5%（w/w）范圍內(nèi)，藥品規(guī)格變更對藥 品單劑量重量影響不大的情況。對于輔料組成、用量及制備工藝一致，但主藥規(guī)格變化幅度較大的（如原20mg 規(guī)格片劑理論片重250mg，變更后片劑規(guī)格為100mg），由于主藥含量變化幅度較高，可能對藥 品產(chǎn)生較明顯的影響，需進(jìn)行較全面的研究，不屬于此類變更的范疇，34 需按Ⅲ類變更進(jìn)行相關(guān)研究工作。

2、研究驗(yàn)證工作

研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝等相 似情況進(jìn)行（見表6-2）。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適 當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較研究，具體工作可 參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ 類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。

對于主藥/輔料比例一致，當(dāng)主藥穩(wěn)定性較好，穩(wěn)定性研究需對

至少一批樣品進(jìn)行3－6個月的加速試驗(yàn)和長期留樣考察；如已知主藥 穩(wěn)定性不好，需對三批樣品進(jìn)行6個月加速試驗(yàn)和長期留樣考察，并 與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

對于主藥/輔料比例不一致的，穩(wěn)定性試驗(yàn)需對三批樣品進(jìn)行3－ 6個月加速試驗(yàn)和長期留樣考察。如已知主藥穩(wěn)定性不好，需對三批 樣品進(jìn)行6個月加速試驗(yàn)和長期留樣考察，并注意與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn) 定性情況進(jìn)行比較。對于試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在試驗(yàn)期間樣品穩(wěn)定性發(fā)生 了較大變化的，需與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料進(jìn)行對比，分析規(guī) 格改變前后產(chǎn)品的穩(wěn)定情況是否一致。表6-2 變更藥品規(guī)格（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 1 主藥/輔料比例一致

1.1 單一包裝藥品重量或體積改變 1.2 制劑處方成比例放大或縮小 1 1,2 1,4，5,6 1,3,4,5,6 2 主藥/輔料比例不一致

2.1原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，其單劑量理論重量的改變在原規(guī)格的 1,2 1,3,4,5,6 35 ±10%（w/w）范圍內(nèi)

2.2 輔料比例變化幅度以變更規(guī)格后 藥品單劑量理論重量計(jì)算，在本指導(dǎo) 原則處方Ⅱ類變更允許的范圍內(nèi) 1,2 1,2,3,4,5,6 前提條件 輔料組成、生產(chǎn)工藝和與原規(guī)格產(chǎn)品相同 變更規(guī)格藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要 理化性質(zhì)和指標(biāo)與原規(guī)格藥品保持一致。研究驗(yàn)證工作 詳述規(guī)格變更的原因、規(guī)格變更情況。對變更規(guī)格藥品處方進(jìn)行相應(yīng)研究，重點(diǎn)證明該處方輔料用量調(diào) 整的合理性。對變更規(guī)格的藥品與原規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前 后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì) 和指標(biāo)保持一致。對變更規(guī)格的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。5 對變更規(guī)格的三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。對說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改

（四）Ⅲ類變更

此類藥品規(guī)格變更包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂質(zhì)體、氣 霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處 方的輔料比例變化幅度超出本指導(dǎo)原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或 新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。在目前已有的藥品規(guī)格之外的規(guī) 格變更（即國內(nèi)沒有的新增規(guī)格）也屬于此類變更。

此類藥品規(guī)格變更可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面 的研究工作，具體如下：

1、詳述規(guī)格變更的原因和變更情況，是否符合科學(xué)性、合理性、必要性等基本原則。36

2、進(jìn)行詳細(xì)處方篩選研究工作，證明新規(guī)格處方的合理性。具 體工作可參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。

3、根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，對變更規(guī)格后藥

品進(jìn)行有關(guān)質(zhì)量研究，并與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)考察變更規(guī)格 后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和 指標(biāo)是否與原規(guī)格藥品保持一致，及變更規(guī)格后藥品雜質(zhì)狀況是否與 原規(guī)格藥品基本一致。如新規(guī)格藥品中發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分 析雜質(zhì)的毒性。

4、對變更規(guī)格的三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5、一般需對三批樣品進(jìn)行6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣考察，并 與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

對于新增規(guī)格藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如其處方中輔料/主藥比例變

化符合上述藥品規(guī)格Ⅱ類變更的具體情況及前提條件的，穩(wěn)定性試驗(yàn) 可參照上述Ⅱ類變更進(jìn)行。

6、有些情況下，通過與原規(guī)格藥品進(jìn)行質(zhì)量比較研究，尚無法

充分證明變更規(guī)格后藥品的安全性和有效性，需考慮進(jìn)行生物等效性 研究，或針對其變更目的的臨床試驗(yàn)工作。

如申請免除生物等效性研究，需根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)及變 更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮，進(jìn)行充分的研究和 分析。

7、對說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。37

七、變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)

變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)

項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法、規(guī)定限度等。藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更可能只涉及上述某 一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需 考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較 高的變更類別進(jìn)行。

本章節(jié)中標(biāo)準(zhǔn)的變更主要限定在藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更。

（一）總體考慮

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)由一系列檢驗(yàn)項(xiàng)目、分析方法和合理的限度、范圍 組成。原料藥和制劑的質(zhì)量控制是基于對藥品全面和深入的研究、嚴(yán) 格執(zhí)行GMP，以及貫穿于產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制等綜合決定 的。因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分，但不是唯一部 分。

一般而言，變更原料藥和制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低，變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量保證不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。通 常在現(xiàn)注冊標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，嚴(yán)格限度范圍，或提高檢驗(yàn)方 法的專屬性等可以更好地控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量，研究工作重點(diǎn)在于檢 驗(yàn)方法的方法學(xué)研究和驗(yàn)證。而對于放寬注冊標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除部分 檢測項(xiàng)目等變更，可能對產(chǎn)品質(zhì)量保證產(chǎn)生影響，需進(jìn)行全面的研究，根據(jù)生產(chǎn)過程控制、嚴(yán)格執(zhí)行GMP、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證等全程控制情況全 面綜合分析和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影 響。無論注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生何種變化，產(chǎn)品質(zhì)量仍應(yīng)得到有效保證。38 變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)尚需考慮是否會影響到產(chǎn)品的有效期，如對標(biāo) 準(zhǔn)進(jìn)行了提高（例如縮小限度、增加檢驗(yàn)項(xiàng)目等），需考證在原定的 有效期內(nèi)，產(chǎn)品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（二）Ⅱ類變更

1、變更原料藥或制劑性狀

此類變更是指原料藥或制劑自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是 為了對原料藥或制劑描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。對于因處方、制備工藝等 變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。此類變更通常不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表7-1）。

2、在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度

這類變更是在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)更加嚴(yán)格控制限度。例如，原料 藥和制劑經(jīng)過長時間、多批次生產(chǎn)驗(yàn)證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)可以 達(dá)到更高的水平。但是因使用不同級別的原料藥而引起限度縮小不屬 于此類變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經(jīng)處理的 原料藥，而引起粒度分布變小的變更。需注意限度修訂一般基于一定 批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則（見 表7-1）。

3、在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目并規(guī)定其限度

這類變更可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。但是，因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo) 致藥學(xué)方面特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢驗(yàn)項(xiàng)目不屬于此類變更 范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標(biāo)準(zhǔn)中增加粒度分布檢查。研究工作需重點(diǎn)對新方法進(jìn)行驗(yàn)證，其限度的制訂一般基于一定 39 批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則（見 表7-1）。

4、隨國外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更

此類變更是指因國外藥典版本的更新或增補(bǔ)，要求原料藥或制劑 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)修訂而引發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)變更。

研究工作需重點(diǎn)考察更新后藥典版本對原料藥或制劑的適用性（見表7-1）。

5、變更鑒別方法

此類變更包括由專屬性較差的方法（如化學(xué)法、紫外－可見分光 光度法）變更為專屬性較好的方法（如色譜法、IR 法）；在現(xiàn)有鑒別 方法基礎(chǔ)上增加一種鑒別方法；變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不 變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。研究工作需重點(diǎn)對變更后鑒別方法的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證（見表 7-1）。

表 7-1 變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 變更原料藥或制劑性狀1 1, 3 R 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度2,3 1,3,4,5,6 R 在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目 和限度 2,3 1,2,3,4,6 R 隨國外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引 起的標(biāo)準(zhǔn)變更 4 1,3,4,5 R 變更鑒別方法5 1,2,3,4,5 前提條件 原料藥或制劑自身沒有發(fā)生任何變化。40 2 變更后限度應(yīng)與相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則一致。3 變更不是因使用不同級別的原料藥引起，或因原料藥/制劑生產(chǎn) 工藝改變而引起。變更是隨國外藥典版本的更新或增補(bǔ)引起 變更后鑒別方法專屬性一般應(yīng)得到提高，或至少維持不變。研究驗(yàn)證工作 說明具體變更情況及原因。詳細(xì)說明新檢驗(yàn)方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證。3 制訂變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草修訂說明。連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。5 新方法和/或限度對產(chǎn)品適應(yīng)性研究。對一定批次樣品批分析結(jié)果進(jìn)行匯總，為限度變更提供依據(jù)。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，具體情況 如放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的任何 內(nèi)容；變更原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測 定等檢驗(yàn)方法。

由于這類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯 著的影響，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證：

1、說明原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。

2、對標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究。

如涉及方法改變，需對變更后方法進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證；并且 應(yīng)與變更前方法進(jìn)行比較研究，確保方法變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。

如涉及刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更含量測定方法，降低了方法 41 的精密度、準(zhǔn)確度或?qū)傩缘惹闆r，需結(jié)合藥品生產(chǎn)過程控制、藥品 研發(fā)過程及藥品性質(zhì)等綜合分析和證明標(biāo)準(zhǔn)中該項(xiàng)變更不會引起產(chǎn) 品質(zhì)量控制水平的降低。

涉及標(biāo)準(zhǔn)限度變更需進(jìn)行翔實(shí)的研究，必要時需要有關(guān)安全性和 /或有效性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料的支持。限度變更還需基于一定數(shù)量 批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)。

3、列出變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

八、變更藥品有效期和／或貯藏條件

藥品有效期及/或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①延長

有效期；②縮短有效期；③嚴(yán)格貯藏條件；④放寬貯藏條件。變更可 能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。

（一）Ⅱ類變更

1、延長藥品有效期

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更是指藥品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等方面情況沒有發(fā)生任何 變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn) 行的。對于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已有藥用要求的輔料發(fā)生變更而 延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā) 生變更，使藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期 42 改變也不屬于此類變更的范圍。1.2、研究驗(yàn)證工作

有效期變更主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見表8-1）。一般 需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn) 方案進(jìn)行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定 性試驗(yàn)。延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗(yàn)已完成的時 間。藥品有效期最長不超過五年。

2、縮短藥品有效期和/或嚴(yán)格藥品貯藏條件

這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題

而要求縮短藥品有效期和/或嚴(yán)格藥品貯藏條件。一般而言，通過縮 短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以更好地保證藥品質(zhì)量。變更主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見表8-1）。表8-1 變更藥品有效期和/或貯藏條件（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 延長藥品有效期1,2 1,2,3 R 縮短藥品有效期和/或嚴(yán)格藥品貯 藏條件 3 1,2,3 前提條件 藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接 觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任 何變化。穩(wěn)定性試驗(yàn)按照藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行。3 變更不是因生產(chǎn)中的意外事件或或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而引 發(fā)的。

研究驗(yàn)證工作 說明變更后的貯藏條件和/或有效期。43 2 按照確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，對至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn) 行考察。如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性 試驗(yàn)。

同時，與變更前穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

穩(wěn)定性試驗(yàn)方案一般包括樣品有關(guān)信息（批號、批產(chǎn)量、生 產(chǎn)時間等），試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)方法，穩(wěn)定性試驗(yàn)安排（考察時間及 進(jìn)行的檢查項(xiàng)目），各項(xiàng)檢查可接受的限度或范圍。對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、包裝標(biāo)簽等部分相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。

（二）Ⅲ類變更

此類變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。例如，放寬藥品貯 藏條件，在生產(chǎn)工藝變更、處方中已有藥用要求的輔料變更同時修改 有效期等；根據(jù)藥品使用區(qū)域的變更和相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，要求 縮短有效期等。

此類變更主要通過對藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果，支持有效期、貯 藏條件的變更。具體如下：

1、詳細(xì)說明變更后的貯藏條件和/或有效期，說明變更的原因。

2、對至少3 批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，一般采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品； 如果有充分的理由，中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)也是可以接受 的。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，如檢查項(xiàng)目和 實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相 應(yīng)的研究工作。

3、對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、包裝標(biāo)簽等部分相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。

九、變更藥品的包裝材料和容器

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的 44 包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包 裝。

總體上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定 性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容 器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使 用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

（一）總體考慮

變更藥品的包裝材料和容器對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控 性的影響一般與下述因素有關(guān)：①藥品的給藥途徑，②藥品包裝容器 系統(tǒng)的特性，③包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況 下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng) 要求，但實(shí)際上對藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更 藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn) 證工作的側(cè)重點(diǎn)不完全一致。

研究工作需根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：①藥品包裝容器系統(tǒng)的特

性，②劑型的特點(diǎn)，③藥品的給藥途徑等。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注變更 前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā) 生相互作用。對于Ⅰ、Ⅱ類變更，如果符合其前提條件的限制（如要 求Ⅱ類變更的半固體和液體制劑中不得含有機(jī)溶劑等），一般藥物和 45 包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以 不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而Ⅲ類變更一般 可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材 料、容器之間的相互作用。

（二）Ⅰ類變更

1、具體變更情況及前提條件

1.1、變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商。1.2、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀。

2、研究驗(yàn)證工作

此類變更一般不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表9-1）。表 9-1 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R 變更非無菌包裝容器或包裝材料的 生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 1 1 R 變更非無菌固體制劑/原料藥包裝 容器的大小和/或形狀 1 1 前提條件 包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。研究驗(yàn)證工作 說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后情況。

（二）Ⅱ類變更

1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1.1、具體變更情況及前提條件

這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非

無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸 46 劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特 性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。具體變更情況如下：

1.1.1 變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)

如 ●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻 璃。

●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。1.1.2 變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片

如 ●由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/ 聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）?！裼删勐纫蚁≒VC）變更為聚丙烯（PP）?！袢魏晤愋偷乃芰喜牧献兏鼮殡p鋁泡罩包裝 1.2、研究驗(yàn)證工作

根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表9-2-1）。此類變更研究工作需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲

透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實(shí) 驗(yàn)可參照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行。47 表 9-2-1 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 變更直接接觸藥品的包裝材料 和容器

1,2,3,4,5 1,2,3,4 前提條件 屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。

如為半固體或液體制劑，其中不得含有機(jī)溶劑。變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分 /氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原 有特性。研究驗(yàn)證工作 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以 及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。2 變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，如對水蒸氣的滲透能 力。采用新包裝1－3 樣品進(jìn)行3~6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性 試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。4 對連續(xù)生產(chǎn)的三批新包裝樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。5 對說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。

2、變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的

變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對變更前后產(chǎn)品 穩(wěn)定性進(jìn)行比較（見表9-2-2）。

表 9-2-2 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R 變更非無菌液體或半固體制劑包裝 容器的大小和/或形狀 1,2,3,4 1,2,3,4 48 前提條件 包裝材料一致。產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低。如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此 特性。變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。研究驗(yàn)證工作 說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。采用新包裝1－3 樣品進(jìn)行3~6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性 研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對比。3 對新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。對說明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。

3、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物

此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系 統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明 顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但 需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性 質(zhì)不受影響。

此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡單的研究驗(yàn)證工作（見表 9-2-3）。

表 9-2-3 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑1 1,2 R 固體制劑包裝容器中增加/去除惰 性填充物 2 1,3 前提條件 49 1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題 產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。研究驗(yàn)證工作 說明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況。說明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干 燥劑。證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變 化。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如：

1、除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服 制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/ 輸液袋。

2、對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他 質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：

2.1、將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶。2.2、從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。2.3、從單劑量包裝變更為多劑量包裝。2.4、包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品

給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門 系統(tǒng)。

5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾

使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材 50 料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究 驗(yàn)證工作：

1、說明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況。

2、列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已 上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。

3、對新包裝三批樣品進(jìn)行3~6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行的各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥 物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有 針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性 的影響。

4、對連續(xù)生產(chǎn)的三批新包裝樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。

5、對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相 應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。

6、對說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改。

十、改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地

新產(chǎn)地必須已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局的藥品GMP認(rèn)

證，而且，該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠或持證商所在國家或地區(qū)藥品主 管當(dāng)局批準(zhǔn)。

總體上，除生產(chǎn)設(shè)備外，變更產(chǎn)地藥品處方及制備工藝等沒有改 51 變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)的過程控制等需保持一致。如變更藥品制 劑產(chǎn)地的同時，其處方或制備工藝發(fā)生改變，需按照本指導(dǎo)原則相關(guān) 章節(jié)要求進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

（一）總體考慮

變更藥品制劑生產(chǎn)的產(chǎn)地后，新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度 和濕度）、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致，均會對藥品 制劑的生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效 性，一般需要進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證工作。

研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：①變更的具體情況，②變更 對藥品的影響程度，③劑型的特點(diǎn)等。研究工作中除重點(diǎn)關(guān)注變更前 后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)個數(shù)和含量）是否一致外，更需要關(guān)注藥品制劑產(chǎn) 地變更是否可能影響與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和 指標(biāo)的改變，如藥物溶出或釋放行為。

（二）Ⅱ類變更

1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變藥品制劑的生產(chǎn)地點(diǎn)、制劑半成品生產(chǎn)地點(diǎn)和 藥品制劑的包裝地點(diǎn)，但產(chǎn)地變更未引起與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān) 的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，雜質(zhì)狀況（個數(shù)、含量）與原產(chǎn)地是 一致的或在相同的范圍。變更產(chǎn)地不應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

對于無菌制劑，治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制 劑，以及任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制劑生產(chǎn)地點(diǎn)的變更，可 能會對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，不屬于此類變更的范疇。52

2、研究驗(yàn)證工作

根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表10-1）。研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變 更前后藥品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明藥品產(chǎn)地變更并未引起與藥物體 內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，具體工作可參照本 指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關(guān)研 究驗(yàn)證工作進(jìn)行。其中，對于非直接接觸藥品包裝的產(chǎn)地發(fā)生變更的，一般只需對新產(chǎn)地樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。

表10-1 改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

R 變更進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地1,2,3 1,2,3,4 前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為一致，或與藥物體內(nèi)吸收和療效有 關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。藥品不屬于無菌制劑、治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服 固體制劑和任何給藥途徑使用的緩釋/控釋等特殊制劑。新產(chǎn)地已獲GMP認(rèn)證，該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠或持證商所在國 家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準(zhǔn)。研究驗(yàn)證工作 詳細(xì)說明新產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。

對調(diào)整或使用的新設(shè)備，需按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》基本 原則進(jìn)行驗(yàn)證。對變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/ 釋放行為，或與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)沒 有改變。

研究工作還需證明新產(chǎn)地藥品的雜質(zhì)狀況（個數(shù)和含量）與原 產(chǎn)地是一致的或在相同的范圍，未產(chǎn)生新的雜質(zhì)。對新產(chǎn)地三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時變更，需按本 指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。53 4 對新產(chǎn)地1-3批產(chǎn)品進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考 察，并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認(rèn)為對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，如新產(chǎn)地產(chǎn)品 雜質(zhì)狀況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同等。治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通 口服固體制劑生產(chǎn)地點(diǎn)的變更，任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制 劑生產(chǎn)地點(diǎn)的變更屬于此類變更的范圍。此類變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作主要有：

1、詳細(xì)說明新舊產(chǎn)地生產(chǎn)情況。新舊產(chǎn)地藥品生產(chǎn)過程和生產(chǎn)

中質(zhì)量控制方法應(yīng)是一致的。如生產(chǎn)過程有任何不同，需詳細(xì)說明。

2、對新產(chǎn)地生產(chǎn)過程進(jìn)行驗(yàn)證，通過研究工作證明新產(chǎn)地產(chǎn)品

生產(chǎn)、過程控制符合原產(chǎn)品注冊時的要求，終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī) 定。

如藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方法發(fā)生改變，需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證研究。

3、根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更前后藥品

進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明藥品產(chǎn)地變更并未引起產(chǎn)品與藥物體內(nèi)吸收 和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，具體工作可參照本指導(dǎo)原 則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關(guān)研究驗(yàn)證 工作進(jìn)行。

如研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)地變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒 性。

4、對新產(chǎn)地三批產(chǎn)品按照現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他

項(xiàng)目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn) 54 依據(jù)。

5、對新產(chǎn)地1-3 批產(chǎn)品進(jìn)行3~6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定 性考察，并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

6、對于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數(shù)

低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地可能對藥品 產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證工作，需考慮進(jìn)行 人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。其他制劑則一般不需要進(jìn)行生 物等效性研究。

如申請免除生物等效性研究，應(yīng)有充足的理由和依據(jù)，進(jìn)行翔實(shí) 的研究和分析。如無法進(jìn)行生物等效性研究，可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

十一、變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改 變進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地

變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥產(chǎn)地一般有三種情況，即變更原料 藥產(chǎn)地，增加原料藥產(chǎn)地和撤消原料藥產(chǎn)地。其中撤消進(jìn)口藥品制劑 生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地是指撤消目前原料藥多個生產(chǎn)產(chǎn)地中的一個產(chǎn) 地，但要求該原料藥目前至少還有一個產(chǎn)地正在生產(chǎn)，該類變更無需 進(jìn)行研究驗(yàn)證工作，不列入本指導(dǎo)原則范圍。

對于單獨(dú)進(jìn)口的原料藥，根據(jù)注冊法規(guī)的要求，不同的產(chǎn)地給不 同的注冊證，故不存在增加和撤消產(chǎn)地的情況。

原料藥的新產(chǎn)地應(yīng)已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局的GMP認(rèn) 證，或獲得相當(dāng)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的認(rèn)證（如已獲得ISO9000 質(zhì)量管理體系認(rèn)證），而且該變更應(yīng)已獲得持證商或生產(chǎn)廠所在國家 55 或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準(zhǔn)。

總體上，新舊產(chǎn)地合成路線和方法應(yīng)保持一致，或僅有微小的調(diào) 整。如變更原料藥產(chǎn)地的同時，其合成路線和方法發(fā)生改變，則需按 照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)要求進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

（一）總體考慮

變更藥品制劑所用原料藥產(chǎn)地，由于新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致，均會 對原料藥生產(chǎn)，甚至藥品產(chǎn)生一定的影響，一般需要進(jìn)行比較全面的 研究驗(yàn)證工作，因此變更原料藥產(chǎn)地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：①變更的具體情況，②變更 對藥品的影響程度，③原料藥性質(zhì)等。研究工作中需重點(diǎn)關(guān)注變更前 后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度分布、晶型）和雜質(zhì)狀況（包括殘留 溶劑）等是否保持一致。

（二）Ⅱ類變更

1、改變進(jìn)口藥品制劑生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變進(jìn)口 的原料藥的產(chǎn)地

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變原料藥生產(chǎn)或處理地點(diǎn)，但原料藥的關(guān)鍵理化 性質(zhì)（如粒度分布、晶型）和雜質(zhì)狀況（包括殘留溶劑）等需保持一 致。

1.2、研究驗(yàn)證工作

根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表11-1）。56 研究工作重點(diǎn)是證明變更前后原料藥各項(xiàng)指標(biāo)，尤其是原料藥的 粒度分布、晶型、雜質(zhì)狀況均與變更前一致或在相同的范圍。變更產(chǎn) 地不應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

2、增加進(jìn)口藥品制劑生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地

這種變更指在目前原料藥生產(chǎn)產(chǎn)地外再增加一個新的產(chǎn)地。其變 更的前提條件和研究驗(yàn)證工作參照上述變更原料藥產(chǎn)地進(jìn)行。表11-1 變更進(jìn)口藥品制劑生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地 以及單獨(dú)改變進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 改變進(jìn)口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn) 地

1,2 1,2,3,4 R 增加進(jìn)口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn) 地

1,2 1,2,3,4 R 改變單獨(dú)進(jìn)口的原料藥產(chǎn)地1,2 1,2,3,4 前提條件 變更前后質(zhì)量應(yīng)保持一致，尤其是關(guān)鍵項(xiàng)目（粒徑分布、晶型）和雜質(zhì)狀況等應(yīng)與變更前產(chǎn)品在相同限度范圍，或保持一致。不得 產(chǎn)生新的雜質(zhì)。新產(chǎn)地必須已獲得GMP認(rèn)證，或獲得相當(dāng)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體 系的認(rèn)證。

該變更應(yīng)已獲得持證商或生產(chǎn)廠所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng) 局批準(zhǔn)。研究驗(yàn)證工作 詳細(xì)說明新產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。對新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量進(jìn)行批分析對比研究。3 對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。對新產(chǎn)地生產(chǎn)的1-3批原料藥進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)及長期留樣 穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。57

（三）Ⅲ類變更

此類變更包括改變原料藥生產(chǎn)或處理地點(diǎn)，生產(chǎn)、處理過程可能 有微小的調(diào)整，原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度分布、晶型、分子量分 布、粘度等）與變更前一致或在相同的范圍，但雜質(zhì)狀況與原產(chǎn)地產(chǎn) 品不同，如產(chǎn)生新的雜質(zhì)等，但該雜質(zhì)的限度仍符合《化學(xué)藥物雜質(zhì) 研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。

此類變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作主要有：

1、詳細(xì)說明新舊產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。新舊產(chǎn)地原料藥生

產(chǎn)、處理過程和生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法應(yīng)是一致的。如新舊產(chǎn)地生產(chǎn)過 程有任何不同，需詳細(xì)說明。

2、進(jìn)行相應(yīng)的研究，證明新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥適用于制劑生產(chǎn) 的需要。研究工作可根據(jù)制劑特性和原料藥性質(zhì)進(jìn)行，如用于口服固 體制劑，可進(jìn)行溶出或釋放行為檢查，對粉末吸入劑可對有效部位的 藥物沉積量進(jìn)行比較研究。如有充分的理由和依據(jù)，認(rèn)為不需要進(jìn)行 該項(xiàng)研究，需進(jìn)行翔實(shí)的研究和分析。

3、對新舊產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，研究所

采用的方法需經(jīng)過驗(yàn)證，重點(diǎn)考察產(chǎn)地變更后原料藥的雜質(zhì)及與制劑 質(zhì)量有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保 持一致。

4、對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時

變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，以提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5、對新產(chǎn)地1-3批原料藥進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定 58 性考察，并與原產(chǎn)地原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

考慮到進(jìn)口藥品所用原料藥的產(chǎn)地變更可能會對藥品產(chǎn)生影響，建議對使用變更產(chǎn)地后原料藥制備的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，對新產(chǎn)地 1~3 批藥品進(jìn)行3~6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考察。

十二、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地

（一）總體考慮

國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的新產(chǎn)地應(yīng)已獲得國家食品藥品

監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并獲得GMP認(rèn)證。總體上，新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不 得低于原使用的原料藥，變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地不 應(yīng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。

不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥合成工藝和路線很難一致；即使采用相同 的合成工藝，其所用原料、中間體、試劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也 很難保持完全一致。因此，變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地 可能對藥品產(chǎn)生一定的影響，一般需要進(jìn)行比較全面的研究驗(yàn)證工 作。故變更原料藥產(chǎn)地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。研究工作宜根據(jù)（1）變更的具體情況，（2）變更對藥品的影響 程度，（3）原料藥性質(zhì)及所制備的制劑特性綜合進(jìn)行。研究工作中需 重點(diǎn)關(guān)注變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）是否保持一致，并注意對新產(chǎn)地原料藥制備的制劑的雜質(zhì)狀況進(jìn)行研究。

對于原料藥粒度與生物利用度相關(guān)的，變更制劑所用原料藥的產(chǎn) 地后需特別注意研究新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥粒度對制劑的影響。對于緩釋、控釋和速釋制劑，變更制劑所用的原料藥產(chǎn)地后需特 59 別注意研究新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥對制劑的適用性。

（二）Ⅱ類變更

1、具體變更情況及前提條件 這種變更包括改變原料藥的生產(chǎn)地點(diǎn)，或增加原料藥的生產(chǎn)地

點(diǎn)，但原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）需保持一致；變更原料藥 產(chǎn)地后制劑質(zhì)量不得發(fā)生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi) 吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥 中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)；變更原料藥產(chǎn)地后制劑 穩(wěn)定性不得較原制劑降低。

2、研究驗(yàn)證工作

根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表12-1）。研究工作需證明變更前后原料藥主要指標(biāo)，尤其是原料藥的晶型 等與變更前保持一致。

同時，需根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更前后 藥品制劑進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量 發(fā)生變化，藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理 化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容 進(jìn)行。

不同產(chǎn)地原料藥合成工藝不同的，引入的工藝雜質(zhì)也不同，而藥 品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含量測定方法都是基于原產(chǎn)地原料藥確 定的，所以這些方法是否仍適用新產(chǎn)地的原料藥，尚需進(jìn)行必要的方 60 法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對方法進(jìn)行修訂完善。如標(biāo)準(zhǔn)中檢查方 法發(fā)生了變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。原則上，原料藥 產(chǎn)地變更不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜 質(zhì)。

表12-1 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作 R 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥 產(chǎn)地

1,2 1,2,3,4 前提條件 原料藥變更前后質(zhì)量應(yīng)保持一致，尤其是關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型）應(yīng) 保持一致。原料藥產(chǎn)地變更不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中 的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)。3 原料藥產(chǎn)地變更不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低。研究驗(yàn)證工作 提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量進(jìn)行對比研究，關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型等）應(yīng) 保持一致。根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更前后藥品制劑 進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變 化。對變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等方法的 適用性進(jìn)行驗(yàn)證。5 對新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。對新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進(jìn)行3~6個月加速試驗(yàn)，及長期留 樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比 較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更包括改變原料藥生產(chǎn)地點(diǎn)，其原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如 晶型等）與變更前不同；藥品制劑質(zhì)量發(fā)生變化，包括藥物溶出/釋 61 放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)發(fā)生變化； 藥品制劑出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)。此類變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作主要有：

1、提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、對新舊產(chǎn)地原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，研究所采用的

方法需經(jīng)過驗(yàn)證，重點(diǎn)比較產(chǎn)地變更后原料藥的雜質(zhì)和原料藥與制劑 體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、分子量分布、粘度等）的變化。

3、進(jìn)行相應(yīng)的研究，證明新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥適用于制劑的生

產(chǎn)。研究工作可根據(jù)制劑特性和原料藥性質(zhì)進(jìn)行，具體項(xiàng)目可參照本 指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更 研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行，如用于口服固體制劑，可進(jìn)行溶出或釋 放行為檢查，對粉末吸入劑可對有效部位的藥物沉積量進(jìn)行比較研 究。

4、對藥品制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定等方法對新產(chǎn)地的原

料藥的適用性進(jìn)行研究，進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮 對方法進(jìn)行修訂完善。如標(biāo)準(zhǔn)中檢查方法發(fā)生了變更，需按本指導(dǎo)原 則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。

對于原料藥產(chǎn)地變更后出現(xiàn)的原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)

物以外的新的雜質(zhì)進(jìn)行研究，雜質(zhì)限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的 技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。

5、對新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。

6、對新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行6個月加速試驗(yàn)，及長期 62 留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比 較。

對于研究結(jié)果顯示藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有

關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)發(fā)生顯著變化的，考慮到這些變化對藥品安 全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需考慮進(jìn)行人 體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。如申請免除生物等效性研究，需 進(jìn)行充分的研究和分析。63 附錄

一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法

一、基本原則

藥品獲準(zhǔn)上市后，溶出度或釋放度檢查是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的

一項(xiàng)重要內(nèi)容，對保證批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性有重要作用。當(dāng)藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點(diǎn)和生產(chǎn)規(guī)模等發(fā)生變更后，溶出度或釋放度檢查 是比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要方法和研究工作的重 要內(nèi)容。對于口服固體制劑微小的處方、工藝、產(chǎn)地等方面變更，一 般通過溶出度和釋放度比較研究已可以證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一 致性。

溶出度或釋放度檢查方法需符合藥典有關(guān)規(guī)定。由于溶出/釋放

比較研究可能需采用與原上市注冊時不一致的方法，此時應(yīng)注意進(jìn)行 相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，注意研究這些方法對區(qū)分藥品質(zhì)量及體內(nèi)行為的 分辨能力。

二、藥物溶出比較研究基本方法

口服固體制劑給藥后體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出 及藥物在胃腸道的通透性等方面，基于這一過程中藥物溶解、溶出的 重要性，體外藥物溶出行為與體內(nèi)藥物吸收在某些情況下是相關(guān)的。藥物的水溶解性、藥物對腸壁的通透性是溶出比較研究中需要注意的 問題，不同特性的藥物研究工作側(cè)重點(diǎn)不盡相同。

藥物水溶解性、通透性本文附注有相應(yīng)說明，具體界定及研究工 作可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。

如果無法判定藥物是屬于高通透性，還是低通透性的，建議根據(jù) 64 藥物的水溶解性，分別參照下述1.2 項(xiàng)或1.3 項(xiàng)進(jìn)行變更前后溶出行 為比較研究。

1、實(shí)驗(yàn)方法

1.1、原料藥屬于高溶解性，高通透性的

一般認(rèn)為餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20 分鐘。因此，當(dāng) 此類藥物在0.1N 鹽酸中15 分鐘溶出85%以上時，一般認(rèn)為藥物體內(nèi) 吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，這種情況下，只要處方中不 含顯著影響藥物吸收的輔料，藥品一般不會有生物利用度方面的問 題。反之，如果藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對藥 物溶出行為進(jìn)行考察。

此類藥物溶出比較試驗(yàn)介質(zhì)建議首先選擇900mL0.1N HCl，可采 用藥典收載的轉(zhuǎn)藍(lán)法（轉(zhuǎn)速100rpm），也可選擇藥典收載的槳法（轉(zhuǎn) 速50rpm）。如果15 分鐘內(nèi)藥物溶出85%以上，則不需要再比較其他 pH 條件下或介質(zhì)中藥物溶出情況。

如果15 分鐘內(nèi)藥物溶出未達(dá)到85%，則需要按下述1.2 或1.3 對變更前后溶出行為進(jìn)行比較。

1.2、原料藥屬于高溶解性，低通透性的

此類藥物由于通透性低而溶解性好，體內(nèi)吸收的主要限速步驟是 藥物的滲透過程，而不是藥物的溶出過程。因此，一般不需要在不同 pH 條件下考察產(chǎn)品變更前后溶出情況。溶出比較研究可選擇質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)中規(guī)定的檢查方法進(jìn)行，如標(biāo)準(zhǔn)中未收載溶出度檢查方法，可選擇 產(chǎn)品申請上市注冊時質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方 65 法。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12 粒）進(jìn)行測定，除0時外，一般至少選擇3個時間點(diǎn)進(jìn)行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90% 以上或達(dá)到溶出平臺，計(jì)算各時間點(diǎn)藥物溶出百分比，繪制每批樣品 藥物溶出曲線。除0時外，第1個時間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過20%，從第2 個時間點(diǎn)至最后1個時間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%[參考文獻(xiàn)6]。各批樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行。1.3、原料藥屬于低溶解性、高通透性的

由于此類藥物通透性高，藥物的溶出過程可能成為體內(nèi)吸收的限 速步驟，因此，建議考察不同pH 條件下變更前后藥物溶出情況，可 選擇水、0.1N 鹽酸及pH 4.5~7.5 緩沖液三種介質(zhì)進(jìn)行比較。對于膠 囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液進(jìn)行。如 無特殊情況，溶出比較研究一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)（如乙醇-水體系）進(jìn)行。如有充分的依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。如 果原料藥或處方中輔料屬于pH 非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用 2 種緩沖體系進(jìn)行。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12 粒）進(jìn)行測定，除0時外，一般至少選擇3個時間點(diǎn)進(jìn)行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90% 以上或達(dá)到溶出平臺，計(jì)算各時間點(diǎn)藥物溶出百分比，繪制每批樣品 藥物溶出曲線。除0時外，第1個時間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過20%，從第2 66 個時間點(diǎn)至最后1個時間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%[參考文獻(xiàn)6]。各批樣品測試應(yīng)采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行。

2、比較方法

變更前后溶出曲線比較可采用適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行。

溶出曲線比較通常選擇非模型依賴方法，如可通過計(jì)算相似因子

f2比較變更前后溶出行為的相似性，當(dāng)f2數(shù)值在50~100 范圍認(rèn)為兩 條溶出曲線是相似的。f2=50log{[1+（1/n）.= n t 1（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n 為時間點(diǎn)（n≥3），Rt是變更前制劑藥物溶出平均百 分?jǐn)?shù)，Tt是變更后制劑藥物溶出平均百分?jǐn)?shù)。采用相似因子比較法需 滿足以下條件：

●取樣時間點(diǎn)除0 時外，至少有3 個 ●每個處方樣品至少采用12 個劑量單位

●計(jì)算時藥物溶出達(dá)到85%以上的時間點(diǎn)只能選取一個

●從第2個時間點(diǎn)至最后1個時間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于 10% ●保證藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺

如果藥物在15min內(nèi)溶出達(dá)到85%以上，可以認(rèn)為兩批產(chǎn)品溶出行 為是相似的，不需要通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對數(shù)據(jù)分析判定。

溶出曲線比較也可采用模型依賴法，即一些用于描述藥物溶出曲 線的數(shù)學(xué)模型，如線性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的 依據(jù)和數(shù)據(jù)分析，這些證明溶出行為相似性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也是可以接 67 受的。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較一般先根據(jù)變更前的代表性批次的溶出曲線，選擇 最合適的模型，建議采用不超過三個參數(shù)的模型（例如線性、二次方、對數(shù)、概率和Weibull模型），再對模型的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，基于 對已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)批次的測試單位（例如膠囊或片）的匹配模型的參數(shù) 變化設(shè)置相似區(qū)間，以測試批次和參比批次間的模型參數(shù)計(jì)算MSD，估計(jì)在兩個批次間真實(shí)差別的90%可信區(qū)間，比較可信區(qū)間和相似區(qū) 間的限度。如果可信區(qū)間是在相似區(qū)間的范圍內(nèi)，則認(rèn)為測試批次與 參比批次有相似的溶出曲線。

三、藥物釋放研究比較基本方法

1、實(shí)驗(yàn)方法

1.1、緩釋/控釋制劑

緩釋/控釋制劑處方、工藝、產(chǎn)地等變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯

著影響，需注意對變更前后不同pH條件下藥物釋放情況進(jìn)行全面考察 和了解。除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法外，釋放行為比較研究 建議另外選擇至少三種介質(zhì)進(jìn)行，如水、0.1N鹽酸、pH4.5及pH 6.8 的緩沖液。在有充分依據(jù)的情況下，釋放介質(zhì)中可加適量的表面活性 劑。

一般每批樣品至少采用12 個劑量單位進(jìn)行測定，除0 時外，建 議在開始檢查后1、2、4 小時（4h 后每間隔2 小時）取樣直到藥物

釋放80%以上或達(dá)到平臺[參考文獻(xiàn)4]，計(jì)算各時間點(diǎn)藥物釋放百分比，繪 制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點(diǎn)變更前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù) 的平均值之差應(yīng)小于15%[參考文獻(xiàn)4]。68 各批樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行。1.2、腸溶制劑

腸溶制劑處方、工藝、產(chǎn)地等變更后，需注意對變更前后人工胃 液及人工腸液中藥物釋放情況進(jìn)行全面考察。除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋 放度檢查方法外，建議采用標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查儀器，依次考察 在0.1N 鹽酸中（2 小時）及pH4.5~7.5 緩沖液中藥物釋放情況，除 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥 物釋放情況。例如，如果標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查采用轉(zhuǎn)籃法，則轉(zhuǎn)速可選 擇50、100、150rpm 進(jìn)行考察；如標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查采用槳法，轉(zhuǎn)速 可選擇50、75、100rpm。

一般每批樣品至少采用12 個劑量單位（如片劑為12 片，膠囊為 粒）進(jìn)行測定。取樣時間除0 時及在0.1N 鹽酸中考察2 小時外，可在緩沖液中15、30、45、60、120 分鐘取樣，或采用其他適宜的時

間間隔取樣，直到藥物釋放80%以上或達(dá)到平臺[參考文獻(xiàn)4]，計(jì)算各時間 點(diǎn)藥物釋放百分比，繪制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點(diǎn)變更 前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小于15%[參考文獻(xiàn)4]。各批樣品測試應(yīng)采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行。

2、比較方法

變更前后釋放曲線比較可采用適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行。釋放曲線比較通常選擇非模型依賴方法，如通過計(jì)算相似因子f2 的方法比較變更前后釋放行為的相似性，當(dāng)f2數(shù)值在50~100范圍，則 認(rèn)為兩條釋放曲線是相似的。69 f2=50log{[1+（1/n）.= n t 1（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n 為時間點(diǎn)，Rt是變更前制劑藥物釋放平均百分?jǐn)?shù)，Tt是變更后制劑藥物釋放平均百分?jǐn)?shù)。采用相似因子比較法需注意滿 足以下條件：

●取樣時間點(diǎn)根據(jù)劑型特點(diǎn)及產(chǎn)品特點(diǎn)合理設(shè)置（詳見正文）●每個處方樣品至少采用12 個劑量單位

●從第2個時間點(diǎn)至最后1個時間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于 10%，且各取樣時間點(diǎn)變更前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小 于15% ●保證藥物釋放80%以上或達(dá)到釋放平臺

釋放曲線比較也可選擇模型依賴法。如果可以提供充分的依據(jù)和 數(shù)據(jù)分析，這些證明釋放行為相似性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也是可以接受的?！靖阶ⅰ?/p>

1、藥物的水溶解性

主要反映藥物在生理pH 條件下的溶解性情況。研究工作一般在 37±1℃條件下，pH1~7.5 的水性介質(zhì)中進(jìn)行測定，繪制被測藥物的 pH—溶解度曲線。可根據(jù)藥物的離子化特性選擇pH 測定點(diǎn)，例如，當(dāng)藥物的pka 為3~5 時，藥物的溶解度建議在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1 和pH=7.5 處測定。藥典收載的緩沖溶液可用于藥物 溶解度的研究。

藥物水溶解性可根據(jù)pH1~7.5范圍溶解藥物單次最大給藥劑量的

介質(zhì)的體積來決定。在pH1~7.5 范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物 70 可溶于不多于250 ml 的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。

2、藥物的通透性（Permeability）

藥物通透性分類以測定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據(jù)，而藥 物在人體吸收程度（指藥物吸收比例，而不是系統(tǒng)生物利用度）只是 間接依據(jù)。

藥物通透性的測定可采用人體實(shí)驗(yàn)方法或其他能預(yù)測藥物體內(nèi)

吸收程度的非人體實(shí)驗(yàn)方法。人體實(shí)驗(yàn)方法包括質(zhì)量平衡法、絕對生 物利用度法和小腸灌流法等。多數(shù)藥物研究結(jié)果顯示質(zhì)量平衡法測定 結(jié)果變異程度大，一般應(yīng)優(yōu)先考慮采用其它方法。以靜脈注射給藥為 對照，測定口服原料藥給藥的絕對生物利用度某些情況下可以間接反 映藥物吸收情況，如無法證明藥物在胃腸道內(nèi)是否穩(wěn)定的情況下，藥 物吸收程度達(dá)到90%以上時，該藥物被認(rèn)為是高通透性的。其他能預(yù) 測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實(shí)驗(yàn)方法也可作為判定藥物通透性的 依據(jù)，如使用適宜的動物模型進(jìn)行體內(nèi)或在體灌腸研究，使用人或動 物腸組織樣本進(jìn)行體外通透性實(shí)驗(yàn)，體外表皮單層細(xì)胞培養(yǎng)通透性實(shí) 驗(yàn)。上述實(shí)驗(yàn)可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行?？紤]藥物在透過胃腸壁 膜前可能會有部分降解，為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃 腸壁膜而不是發(fā)生降解，研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩(wěn)定 性。多數(shù)情況下，一種實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)可以說明藥物的通透性（如90% 以上的藥物可在尿中回收）。當(dāng)一種方法不能確定藥物的通透性時，可用兩種不同的方法。此外，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或某種理化性質(zhì)（如分 配系數(shù)等）也可為藥物通透性提供有用的信息。71 對于前體藥物，其通透性取決于前體藥物向活性藥物轉(zhuǎn)化的機(jī)制 和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉(zhuǎn)化為活性藥物，則需測定前藥的 通透性；反之，如果前藥在胃腸道內(nèi)已就轉(zhuǎn)化為活性藥物，則應(yīng)測定 藥物的通透性。72 附錄

二、免除人體生物等效性研究的一般考慮

一、基本原則

原料藥或制劑的變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn) 生一定影響，當(dāng)這種影響較顯著時，通過體外質(zhì)量比較等研究工作可 能還無法判定變更前后產(chǎn)品的等效性，需考慮進(jìn)行相關(guān)生物學(xué)方面研 究工作，如生物等效性研究，以考察變更后藥物體內(nèi)吸收情況，保證 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、安全性及療效的一致性。

某些情況下，根據(jù)劑型特點(diǎn)、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等因素，可

以不考慮進(jìn)行生物等效性研究。某些情況下，對于普通口服固體制劑，通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)工作及資料的支持，可以考慮免除生物等效性研究。本 文重點(diǎn)闡述上述兩種情況可以不考慮進(jìn)行生物等效性研究或免除生 物等效性研究的一般性考慮和基本原則，但不涵蓋治療窗窄的藥物。對于緩釋/控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑，變更通常對藥

品有較顯著影響的，一般需考慮進(jìn)行生物等效性等研究。只有存在明 確的體內(nèi)外相關(guān)的條件下，方可考慮免除生物等效性研究，具體可參 照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，本文不作詳述。二、一般可以不考慮進(jìn)行生物等效性研究的情況

對于下列藥品變更，根據(jù)其劑型特點(diǎn)、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等 因素，一般可以不考慮進(jìn)行生物等效性研究：

1、簡單的靜脈注射用水溶液（靜脈注射液、輸液），但不包括膠 束、脂質(zhì)體等“復(fù)雜”的注射劑；

2、人工淚液、潤滑劑、灌洗液及沖洗液等一般不認(rèn)為含有藥理 73 活性成分的簡單或復(fù)雜溶液；

3、不含有可能顯著影響產(chǎn)品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型 口服溶液；

4、藥品中活性物質(zhì)僅在局部發(fā)揮作用，無全身吸收的；

5、血液透析液或腹膜透析液；

6、維生素類制劑，消化酶類制劑；

三、普通口服固體制劑免除生物等效性研究的一般考慮 口服固體制劑給藥后藥物體內(nèi)吸收依賴于制劑中藥物溶解、溶出 及藥物在胃腸道的通透性等方面，基于這一過程中藥物溶解、溶出的 重要性，體外藥物溶出行為某些情況下可能預(yù)測藥物體內(nèi)吸收行為，例如在已有明確的體內(nèi)外相關(guān)的情況下。藥物的水溶解性、藥物對腸 壁的通透性、制劑溶出的快慢和藥代動力學(xué)特性是此項(xiàng)研究工作中需 要重點(diǎn)關(guān)注的問題，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可參閱相 關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

對屬于高溶解性/高通透性的藥物，藥物體內(nèi)吸收的限速步驟主

要是胃排空速率。如果藥物在制劑中快速溶出，其溶出速度同胃排空 速率相比要快時，藥物體內(nèi)吸收速度與程度不會依賴于胃排空過程，這種情況下，只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，此類情況下 處方、工藝等變更可通過對藥品變更前后藥物溶出曲線進(jìn)行比較，如 果溶出行為相似，一般可以考慮免除生物等效性研究。

對屬于低溶解性/高通透性的藥物，藥物的溶出過程可能是體內(nèi)

吸收的限速步驟，可能建立明確的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系。此類情況下，如 74 果藥物已有明確的體內(nèi)外相關(guān)，也可考慮免除生物等效性研究。關(guān)于 免除生物等效性研究需要進(jìn)行或準(zhǔn)備的資料，可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原 則進(jìn)行。而對于高溶解性/低通透性的藥物，建立明確的體內(nèi)外相關(guān) 關(guān)系是比較困難的。

四、普通口服固體制劑變更規(guī)格生物等效性研究的一般考慮、對于Ⅲ類變更規(guī)格情況，需根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)及變更前 后處方、生產(chǎn)工藝的一致性等方面綜合考慮。對于變更前后處方中輔 料種類、用量、輔料/原料藥比例、制備工藝等與變更前產(chǎn)品一致的，或原料藥/輔料比例變化在本指導(dǎo)原則Ⅱ類變更允許的范圍內(nèi)，藥物 釋放機(jī)制一致，如果在臨床治療劑量范圍內(nèi)藥物的藥代動力學(xué)呈線性 關(guān)系，一般認(rèn)為可以通過體外藥物溶出或釋放行為比較預(yù)測變更規(guī)格 產(chǎn)品的體內(nèi)行為。

在上述各項(xiàng)研究工作的基礎(chǔ)上，建議結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等 具體變更情況和程度，對變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影 響進(jìn)行綜合分析，對免除生物等效性研究的依據(jù)進(jìn)行全面闡述。需要注意的是，即使按照上述一般性考慮提出免除生物等效性研 究的申請，提供了相關(guān)資料，仍可能存在因資料不夠翔實(shí)和充分，不 能充分支持?jǐn)M申請變更的情況。這種情況下，仍需要進(jìn)行生物等效性 研究。75 附錄

三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄 氨茶堿 茶堿 膽茶堿 雙羥丙茶堿 苯妥因鈉 丙戊酸

炔雌醇/孕酮制劑 地高辛 洋地黃毒甙 華法令鈉

甲磺酸異他林吸入氣霧劑 卡馬西平

可樂定透皮貼劑 磷酸丙吡胺 硫酸胍乙啶 硫酸奎尼丁 硫酸哌唑嗪

硫酸異丙腎上腺素 米諾地爾 撲米酮 碳酸鋰 76 鹽酸克林霉素 鹽酸可樂定 鹽酸普魯卡因胺 divalproex 鈉 左甲狀腺素鈉 環(huán)孢霉素A 他克莫司 西羅莫司

丙戊酸/丙戊酸鈉

注：上述藥物如無特別標(biāo)明，一般指口服給藥制劑。77 參考文獻(xiàn)

一、FDA 有關(guān)指導(dǎo)原則

1、Guidance for Industry.BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation.FDA February 2001.2、Guidance for Industry.Changes to an Approved NDA or ANDA.U.S.Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research(CDER).November 1999

3、SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)11/30/1995

4、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)10/6/1997

5、SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms;Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls;In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)6/13/1997

6、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage 78 Forms.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).7、Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).8、Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).March 2003 BP(Revision 1).9、Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).二、EMEA 有關(guān)指導(dǎo)原則

10、Guideline on Dossier Requirements for Tyle IA and Type IB Notifications.European Commission.July 2003.11、Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to A Marketing Authorisation.CPMP December 2003.12、Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and 79 Bioequivalence.CPMP/EWP/QWP/1401/98.三、TGA 有關(guān)指導(dǎo)原則、Appendix 12: Changes To Pharmaceutical And Quality Information Of Registered Medicinal Products: Notification, Self-Assessment And Prior Approval.Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines

14、Appendix 11b: Policy On When To Request Bioavailability Data(Or A Justification As To Why Such Data Are Not Required).Australian Guidelines For The Registration Of Drugs.15、Appendix 15: Biopharmaceutical Studies.Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines.四、ICH 有關(guān)指導(dǎo)原則

16、ICH Q6a.Specifications: Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances.Draft ICH Consensus Guideline.五、其他

17、《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》

18、《化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則》

19、“關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知”。食藥監(jiān)注函（2004）91 號。20、“關(guān)于藥品改變規(guī)格有效期及已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種有效期確定 的會議紀(jì)要”，藥品審評中心，2003 年7 月。80 名詞解釋

最后一步反應(yīng)中間體本指導(dǎo)原則中最后一步反應(yīng)僅限于形 成共價(jià)鍵的反應(yīng)，成鹽等反應(yīng)不包括在內(nèi)。81 著者 《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組