第一篇：ARB類藥物小結(jié)

ARB的作用機制

AngⅡ受體主要分為4個亞型：AT1、AT2、AT3和AT4，其中AT3受體及AT4受體的作用目前還不清楚。AT1亞型又可分為AT1A和AT1B，其可產(chǎn)生血管收縮、促心血管肥大及醛固酮分泌等效應(yīng)；AT2的作用包括降壓、激活酪氨酸激酶及抗細胞增殖和心肌保護等，且其激活與血管擴張機制有關(guān)，可逆轉(zhuǎn)AT1的血管收縮作用。已證實AT2的缺乏與許多病理生理改變有關(guān)，例如高血壓、腎纖維化、膠原沉積等。

AT1受體主要分布于血管、腦、心臟、腎臟、腎上腺及神經(jīng)組織中；AT2受體主要分布于腎臟、心臟、血管平滑肌、腦、腎上腺及損傷組織中，具有抑制組織生長、抑制細胞分化和凋亡作用。ARB選擇性阻滯AngⅡ與AT1受體結(jié)合，故可阻斷AT1受體介導(dǎo)的AngⅡ的病理生理作用，AT1受體被阻斷后，血漿中的腎素和AngⅡ水平增高，大量游離的AngⅡ更多地作用于AT2受體，AT2受體激活后可以通過內(nèi)皮細胞來源的緩激肽和前列腺素的釋放從而介導(dǎo)血管擴張劑一氧化氮的生成。已有研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)膜受到損害后及在冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞中AT2受體激活后可以產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)。

一般來說，ARB的選擇性越高，說明對其AT1受體的選擇性越強，而對AT2的激活程度也就越大。

? ARB的作用特點

國內(nèi)外已經(jīng)用于臨床的8種ARB類藥物分別是氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦酯和阿齊沙坦酯。國內(nèi)目前使用較多的是前6種。

ARB類藥物可分為兩類：1）聯(lián)苯四唑類，包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦2）非聯(lián)苯四唑類，包括替米沙坦、依普羅沙坦。

纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦及依普羅沙坦具有直接活性作用，無須轉(zhuǎn)換即可起作用，而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用，須轉(zhuǎn)換才具有活性作用。

氯沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦由肝、腎兩種途徑代謝，60%以上隨糞便排出，余下部分隨尿液排泄。替米沙坦幾乎全部經(jīng)過肝臟清除，其在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，無藥理作用，并快速地由膽汁排泄。纈沙坦和依普羅沙坦不依賴于肝臟的代謝，絕大部分經(jīng)消化道清除，前者80%以原形隨糞便排出。由于纈沙坦、依普羅沙坦和替米沙坦不經(jīng)細胞色素P450同工酶代謝，因而與經(jīng)該酶系代謝的藥物之間相互作用的可能性很小。

氯沙坦對腎功能具有保護作用，在伴有高血壓的腎病患者，該藥降壓的同時能維持腎小球濾過率，增加腎血流量與排鈉，減少尿蛋白。還可增加尿酸、尿素排泄，這一作用為氯沙

坦所特有。氯沙坦無劑量依賴性血壓下降，而依貝沙坦，坎地沙坦及纈沙坦在降壓中存在隨著劑量增加降壓療效增加的特點，臨床治療高血壓時應(yīng)當關(guān)注這種特性。

替米沙坦的 T/P 值可達 95% 以上，半衰期為24h，可有效平穩(wěn)降壓，替米沙坦對清晨血壓的控制較好，替米沙坦早晨服用不僅能夠恢復(fù)高血壓患者的“正?！毖獕耗Ｊ?，而且降壓效果優(yōu)于氨氯地平和氯沙坦，特別是在給藥間隔的最后４小時，即高血壓患者的清晨危險時刻，有更強的保護作用。

表2 常用ARB的藥代學指標

? ARB可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)

ARB類藥物的不良反應(yīng)較少，多數(shù)患者對該類藥物有良好的耐受性。常見的ARB類藥物不良反應(yīng)包括暈眩、頭痛、高鉀血癥。罕見的不良反應(yīng)有首劑直立性低血壓、皮疹、腹瀉、消化不良、肝功能異常、肌痙攣、肌痛、背痛、失眠、血紅蛋白降低、腎功能損傷、咽炎和鼻塞等。

? ARB的適用人群

ARB治療高血壓

3個大型臨床試驗（LIFE、VALUE及SCOPE試驗）確立了ARB作為抗高血壓一線藥物的地位。ARB可降低輕、中度高血壓患者的血壓，并可顯著改善因長期高血壓所致的左心室肥厚（LVH）。單劑ARB治療輕、中度高血壓的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑和利尿劑同樣有效，并且與小劑量的噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，可加強降壓效果。

ARB與特殊人群的降壓治療

2013年歐洲高血壓學會（ESH）/歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的高血壓指南建議高血壓合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、腎功能不全、陳舊性心肌梗死、心力衰竭、陣發(fā)性心房顫動、終末期腎病和蛋白尿、代謝綜合征、糖尿病等臨床情況時可首選ARB類藥物治療。

ARB對卒中事件的影響

LIFE及SCOPE試驗結(jié)果均表明ARB具有降低腦卒中發(fā)生率的作用。LIFE研究結(jié)果顯示，氯沙坦與阿替洛爾的降壓效果相似，但氯沙坦降低腦卒中危險的作用優(yōu)于阿替洛爾，ARB在治療心衰中的應(yīng)用

多項大型研究均著重于ARB對心臟病患者終末期心力衰竭的治療

表3 不同ARB在臨床研究中的選用證據(jù)

? ARB與ACEI比較

ACEI在心血管保護方面優(yōu)于ARB，二者在緩解充血性心力衰竭癥狀預(yù)防卒中等方面表現(xiàn)突出且療效接近，但ACEI可顯著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗發(fā)生率，ARB沒有上述作用且可使心梗發(fā)生率上升8%，ACEI和ARB在心血管疾病應(yīng)用方面均有充分的臨床證據(jù)，但依據(jù)循證研究和指南建議，在心力衰竭及冠心病預(yù)防及治療方面，ACEI證據(jù)更多，目前推薦ARB用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者，即為不能耐受ACEI咳嗽時的“替補”藥物。在降壓方面，ARB優(yōu)于ACEI，因其耐受性較好，不引起咳嗽，極少引起血管神經(jīng)性水腫。

ARB因其可以完全阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，避免了“AngⅡ逃逸現(xiàn)象”，同時避免緩激肽（BK）蓄積而引起咳嗽等不良反應(yīng)，但ACEI在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的同時，增加ACE2的活性，ACE2可以使AngⅠ代謝成Ang（1-9），繼而生成Ang（1-7），后者是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)重要的生物活性物質(zhì)，能使血管舒張，對抗AngⅡ，具有擴張血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化作用；同時因ARB高度選擇性地拮抗AngⅡ與AT1受體，過高濃度的AngⅡ蓄積或可通過與其他受體結(jié)合產(chǎn)生許多難以預(yù)測的生理效應(yīng)，有研究報道AT2受體激活可促進細胞凋亡、細胞分化、參與炎癥及動脈粥樣硬化等。

??? 聯(lián)合用藥與藥物間相互作用

與利尿劑合用

ARB與利尿劑合用可通過針對腎素激活的不同藥理機制而增強降壓療效：利尿劑激RAS，從而使ARB阻斷RAS的作用更明顯。當應(yīng)用ARB初始劑量療效不佳時，有效的方法是與利尿劑合用，而非加大ARB劑量。ARB阻斷RAS可減弱氫氯噻嗪單用可能引起的低血鉀反應(yīng)，還可抵消利尿劑造成的胰島素抵抗。ARB與氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑在降壓達標中起著重要的作用。氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg的復(fù)方制劑降壓起效時間從原單藥氯沙坦的3周提前到1周，降壓幅度也明顯增加。厄貝沙坦150mg+氫氯噻嗪12.5mg復(fù)方制劑從原來單藥厄貝沙坦的起效2周提前到1周。血壓降到<90mmHg的反應(yīng)率由單藥的71%上升到86%，顯著提高達標率。

與鈣拮抗劑合用

聯(lián)合用藥是安全可耐受的，并可減輕二氫吡啶類CCB單用時可能引起的血管性水腫。且ARB與CCB合用的降壓效果優(yōu)于兩藥單用的結(jié)果。

藥物間的相互作用

在幾種ARB當中，氯沙坦和替米沙坦更易與其他藥物發(fā)生相互作用。不同劑量的替米沙坦與地高辛同時服用會引起地高辛血清峰濃度和谷濃度分別上升49%和20%，因此，在替米沙坦治療的初始及調(diào)整劑量期間，均應(yīng)動態(tài)監(jiān)測地高辛血藥濃度，以免出現(xiàn)洋地黃過量。氯沙坦與氟康唑、利福平或紅霉素合用，可能減弱其降壓作用。

第二篇：沙坦類藥物市場調(diào)研報告

沙坦類藥物 市場調(diào)研報告

班級：生化制藥30904 姓名：史 蓓 學號：9號

日期：2011.9.1——2011.10.26

目錄

摘要·····································································1

第一節(jié)國內(nèi)抗高血壓藥物市場分析·····························2 全球高血壓患病情況 ···············································2 我國現(xiàn)有高血壓病人數(shù)量及高血壓疾病的特點·······················2 我國抗高血壓用藥的個性化特點·····································2 沙坦類降血壓藥的效益··············································3

第二節(jié)沙坦類降血壓藥的發(fā)展···································3

第三節(jié)沙坦類降血壓藥分類······································5

第四節(jié)沙坦類抗高血藥市場特點································5 全球已上市應(yīng)用的沙坦類降壓藥···········································5 國內(nèi)沙坦類藥物生產(chǎn)企業(yè)··················································6 國內(nèi)仿制沙坦類降壓藥現(xiàn)況················································8 原研品牌保持較高的市場份額的原因·······································8

第五節(jié)沙坦類抗高血藥市場營銷環(huán)境研究·····················11 臨床應(yīng)用及適應(yīng)癥·························································12 沙坦類降壓藥的優(yōu)勢·······················································12 沙坦類降壓藥的劣勢·······················································13 沙坦類藥物研發(fā)···························································14 沙坦類藥物生產(chǎn)技術(shù)·······················································15 沙坦類藥物所占市場份額··················································15 國內(nèi)沙坦類原料競爭相對穩(wěn)定 ············································16

第六節(jié)消費者購買行為···········································17

第七節(jié)沙坦類藥物市場細分····································18

第八節(jié)ACE抑制劑和沙坦類藥物的市場比較···············19

第九節(jié)沙坦類藥物市場前景良好································20 沙坦類藥物價格優(yōu)勢·······················································21 沙坦類藥物產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)勢··················································22 國家政策··································································22

第十節(jié)沙坦類藥物市場綜合分析································23 參考文獻································································24

第三篇：阿片類藥物在癌痛治療中的應(yīng)用個人小結(jié)

阿片類藥物在癌痛治療中的應(yīng)用

早在1982年，WHO就將緩解癌痛列為癌癥綜合治療的四項重點之一，在全球范圍內(nèi)推廣“三階梯止痛方案”。癌癥三階梯止痛法是一種根據(jù)患者的疼痛程度不同而分別使用不同等級止痛藥物為治療原則的止痛方法。作為一種最常用且極為有效的止痛方法，WHO大力推薦，已被廣泛應(yīng)用于治療各類慢性疼痛。所提出治療癌痛的三階梯用藥方案是：①第一階梯：對于初期的輕度癌痛病人，可以使用非阿片類止痛藥(如非甾體類抗炎藥：對乙酰氨基酚、水楊酸鹽等)，同時根據(jù)病情使用或不用輔助類藥物；②第二階梯：對于從輕度疼痛發(fā)展到中度疼痛的癌癥病人, 藥物治療可以逐漸過渡到弱阿片類止痛藥(如氨酚待因、可待因等)，同時根據(jù)病情需要決定是否同時使用非甾體類藥物和輔助類藥物；③第三階梯：對于具有中度到重度疼痛的晚期癌癥病人，最后可選用強阿片類止痛藥(如嗎啡即釋片、控釋片或芬太尼貼劑等), 同時也要根據(jù)病情需要,決定是否合并使用非甾體類和輔助類藥物。同時還應(yīng)按照Twycross等提出的“口服給藥、按時給藥、按三階梯”原則給藥。

1．合理選擇藥物種類

首選阿片受體激動劑，例如嗎啡、芬太尼、羥考酮和美沙酮。嗎啡是中度、重度癌癥疼痛治療的代表用藥。芬太尼或羥考酮不僅可替代嗎啡達到理想鎮(zhèn)痛作用，而且還具有活性代謝產(chǎn)物低的優(yōu)點。阿片類止痛藥的有效用量有較大個體差異。由于純阿片受體激動劑類藥物無劑量封頂效應(yīng)，因此通過調(diào)整滴定劑量達到理想止痛效果。當用一種強阿片類藥止痛效果不理想時，可以通過換用另一種強阿片類藥物而獲得止痛療效。由于阿片受體激動－拮抗混合劑和阿片受體部分激動劑這兩類阿片類止痛藥具有劑量極限效應(yīng)，因此鎮(zhèn)痛作用有限，并且使用這兩類阿片類藥物還可能使正在使用阿片類藥物的患者出現(xiàn)戒斷癥狀或疼痛加重，因此不推薦在治療癌痛中使用。

2．合理選擇給藥途徑

安全、無創(chuàng)性給藥應(yīng)是阿片類藥物治療癌痛的首選給藥途徑。因此口服給藥是理想的給藥途徑。口服給藥具有安全、實用、患者易接受等特點，但一些患者可引起惡心、嘔吐、胃腸功能紊亂。此外，透皮給藥也是一種無創(chuàng)的給藥途徑，芬太尼具備高效、低分子量、高脂溶性和對皮膚無刺激等優(yōu)勢，使其能透過皮膚發(fā)揮作用，因此是透皮給藥系統(tǒng)(transdermal therapeutic systems, TTS)的首選，芬太尼透皮貼劑作用時間為72小時，并且還具有減少便秘反應(yīng)的優(yōu)點。經(jīng)直腸給藥也可用于不能口服用藥者, 經(jīng)直腸嗎啡的生物利用率及作用時間與口服嗎啡基本相同，因此兩種方式的等效劑量也基本相同。對于疼痛劇烈或不能耐受口服給藥者，可選擇經(jīng)靜脈、皮下、肌肉等有創(chuàng)給藥途徑。靜脈給藥可采用間歇性、持續(xù)性或患者自控裝置(PCA)。

3． 劑量的選擇

嗎啡的起始用量應(yīng)根據(jù)以前鎮(zhèn)痛藥的需要量。但口服嗎啡的生物利用率在15% ～60%，因此患者的有效治療量存在很大差異。通常，由第二階梯進入第三階梯的患者起始劑量為每四小時肌注5mg～10mg嗎啡，年老及腎功損害者減量。若選擇口服嗎啡,可按口服與肌注的效價比為2∶1～3∶1換算劑量。對于持續(xù)性疼痛，多數(shù)情況下應(yīng)日夜給藥或在給予有效的較小劑量后再日夜給藥。慢性癌痛患者在持續(xù)疼痛的同時還可能發(fā)生突發(fā)性疼痛(又稱爆發(fā)性疼痛)。突發(fā)性疼痛常表現(xiàn)出較大的個體差異和難以預(yù)知性。典型的突發(fā)性疼痛一般表現(xiàn)為爆發(fā)疼痛，持續(xù)時間約1小時。對于所有接受阿片類藥物治療的患者，需要給予阿片即釋劑備用于突發(fā)性疼痛，一般原則是在特定期間所給的救援性鎮(zhèn)痛劑量的總量應(yīng)與該期間應(yīng)用的常規(guī)劑量相同。當嗎啡是按照4小時的間隔給藥時，如遇爆發(fā)痛發(fā)生, 應(yīng)給予一次單次足量作為“救援”量。未控制時，則應(yīng)增加單次投與量30%～50%，例如：每4小時投與5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mg、20 mg和30 mg。此外，口服嗎啡除了選擇即釋片外還可以口服嗎啡控釋片，與即釋片的區(qū)別就在于藥物在體內(nèi)維持的止痛時間不同，因此服藥的間隔時限也不同,但兩種劑型的止痛強度和效能無明顯差異。由于控(緩)釋片可以間隔12小時服藥，而且服藥后的血藥濃度相對保持平衡，無明顯的血藥峰值和濃度的波動，即減少了服藥次數(shù)，又維持了較長時間的止痛效果，有利于病人的日常生活起居和飲食睡眠，并減少發(fā)生嗎啡耐藥性的機會，所以更符合病人對鎮(zhèn)痛的要求。

4．其他阿片類藥物

目前對于癌痛的治療，除了嗎啡之外還有很多選擇，例如：氫化嗎啡酮、羥氫可待酮、美沙酮和丁丙諾啡。對于嗎啡不耐受的患者可以選擇其它的阿片類藥物替代，例如：羥氫可待酮和芬太尼。但即使這種轉(zhuǎn)變，結(jié)果也很難預(yù)料，一項前瞻性的調(diào)查顯示，20%的患者需要兩次甚至更多的轉(zhuǎn)變才能找到合適的阿片藥物。氫化嗎啡酮、羥氫可待酮和嗎啡一樣，也有普通和緩釋兩種類型。藥效和耐藥性氫化嗎啡酮和嗎啡相同。羥氫可待酮是嗎啡的一種有效替代藥，在副作用和藥效上兩者相同，但羥氫可待酮有較好生物利用率為60%～90%，高于嗎啡。

美沙酮也是一種有效的阿片類止痛藥。在藥效和副作用方面和嗎啡也幾乎相同。但由于其復(fù)雜的藥代動力學在人體有很大差異，而且因其半衰期較長易引起藥物蓄積，因此要在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

第四篇：關(guān)于頭孢菌素類藥物的皮試問題

關(guān)于頭孢菌素類藥物的皮試問題

頭孢菌素類藥物臨床應(yīng)用廣泛，頭孢菌素類藥物臨床應(yīng)用廣泛，頭孢菌素類的過敏反應(yīng)較青霉素少得多，但靜注和口服頭孢菌素均可發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴重者還可發(fā)生過敏性休克和喉頭水腫，甚至窒息死亡。關(guān)于頭孢菌素類藥物應(yīng)用前是否需要皮試，長期以來始終存在爭議，衛(wèi)生行政管理部門也沒有一個明確的規(guī)定。目前國內(nèi)醫(yī)院對頭孢菌素皮試問題有3種做法：1.要求使用頭孢菌素注射液前用該藥稀釋液作皮試，或統(tǒng)一采用頭孢噻酚鈉或頭孢唑啉鈉配制皮試液，陽性性不再使用；2.使用頭孢菌素注射前，仍以青霉素皮試為判斷依據(jù)。凡青霉素皮試陽性者原則上不用頭孢菌素，若過去僅有過敏皮疹反應(yīng)而病情又確屬需要應(yīng)用頭孢菌素類，可進一步做頭孢菌素皮試；3.由于頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯低于青霉素類藥物，所以臨床上多不作皮試，對一般青霉素過敏者也可慎用。

過敏反應(yīng)的發(fā)生與抗生素內(nèi)在的致敏原及患者自身的過敏性體質(zhì)密切相關(guān)。β-內(nèi)酰胺類抗生素的致敏原是存在于藥物中的某些特定化學結(jié)構(gòu)（即抗原決定簇），其中青霉素的致敏原為β-內(nèi)酰胺環(huán)，頭孢菌素的抗原決定簇除了β-內(nèi)酰胺環(huán)外，還與其形成的以R1側(cè)鏈為主的高分子致敏性聚合物有關(guān)，兩者均可引起過敏反應(yīng)。研究表明，青霉素類、半合成青霉類與頭孢菌素類之間的交叉過敏反應(yīng)相對較弱。一般認為青霉素過敏者只有5%～10%對頭孢菌素類過敏，而對頭孢菌素類過敏者大部分對青霉素過敏。同時，各種頭孢菌素類藥物之間也并非完全交叉過敏。此外，頭孢菌素類引發(fā)過敏的機制除了藥物本身的結(jié)構(gòu)外，還與生產(chǎn)過程中混入的雜質(zhì)蛋白及其聚合物有關(guān)。因此，不同品種、不同規(guī)格以及不同廠家生產(chǎn)的頭孢菌素類藥物的致敏性也不完全相同。

由于β-內(nèi)酰胺類抗生素抗原的多樣性（藥物分子、分解物、聚合物、雜質(zhì)等）和抗體的不均一性。用青霉素做皮試并不能測出對所有的頭孢菌素類有特異免疫反應(yīng)的個體，對青霉素不過敏者可能對頭孢菌素類藥物過敏。若僅據(jù)青霉素皮試陽性，就簡單地停止應(yīng)用所有頭孢菌素類藥物，將使許多患者失去及時治療的機會。反之，對青霉素皮試陰性患者使用頭孢菌素類藥物，亦難以保證絕對的安全。

鑒于頭孢菌素類藥物的自身特點，以及使用中存在嚴重過敏反應(yīng)的可能性，頭孢菌素藥物的皮試問題應(yīng)注意以下幾點：

1.除說明書要求外，頭孢菌素類藥物用藥前皮試不必列為常規(guī)，僅限于過敏體質(zhì)的患者。因此臨床應(yīng)用藥前應(yīng)仔細詢問患者是否過敏體質(zhì)，包括有無藥物過敏史、食物過敏史以及過敏性疾病史等； 2.如患者確系過敏體質(zhì)者，用藥前宜做頭孢菌素皮試。由于不同藥物其致敏原各不相同，皮試液應(yīng)采用原藥物，而不應(yīng)采用青霉素或其他頭孢菌素類代替；

3.皮試液應(yīng)由該頭孢菌素（同批號）配制。皮試方法和結(jié)果判斷可參照青霉素的判斷標準；

4.確實具有對某種頭孢菌類藥物過敏史的患者，原則上不宜再使用頭孢菌素藥物，或盡量選用側(cè)鏈結(jié)構(gòu)差異大的其它頭孢菌素，在用藥前應(yīng)做該藥的皮試，皮試陰性者也需嚴密監(jiān)測，做好藥物過敏的搶救準備；

5.對青霉素過敏者予以頭孢菌素治療時，不宜采用靜脈推注，首次給藥初始階段宜緩慢滴入，觀察確無嚴重過敏反應(yīng)再繼續(xù)給藥；以盡可能減少過敏反應(yīng)的危害；

6.由于各種因素的影響，皮試有時會出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果。在頭孢菌素注射過程中應(yīng)嚴密觀察患者反應(yīng)，以便及時發(fā)現(xiàn)和處置過敏反應(yīng)。

第五篇：骨質(zhì)疏松類藥物的市場調(diào)研報告

治療骨質(zhì)疏松（OP）藥物市場調(diào)查報告骨質(zhì)疏松癥是一個世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約 2 億人患有骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP），其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。其中僅美國、西歐和日本就有 7500 多萬人，每年花在治療和住院上的費用高達250 億美元，骨質(zhì)疏松癥被公認為僅次于心血管疾病的第二大健康殺手。僅僅在美國，2001 年與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的的醫(yī)療費用（包括住院及家庭護理）就達到了170 億美元，約合每日4700 萬美元。這一數(shù)字仍在上升。最新研究表明，在我國一直被認為是老年人特有疾病的骨質(zhì)疏松癥，實際上在兒童時期就已存在。特別需要強調(diào)的是，目前醫(yī)學上還未有安全而有效的根治方法，幫助已疏松的骨骼恢復(fù)原狀，因此，正確認識、早期預(yù)防顯得尤為重要。骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例地不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質(zhì)疏松癥一般分兩大類，即原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。退行性骨質(zhì)疏松癥又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥。老年人患病率男性為60.72%，女性為90.47%。引起骨質(zhì)丟失的因素是十分復(fù)雜的，近年來研究認為與下列因素密切相關(guān)：（1）性激素分泌減少是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。絕經(jīng)后雌激素水平下降，致使骨吸收增加已是公認的事實。（2）隨年齡的增長，鈣調(diào)節(jié)激素的分泌失調(diào)致使骨代謝紊亂。（3）消化功能低，骨納差，進量少，多種營養(yǎng)缺乏，致使蛋白質(zhì)，鈣，磷、維生素及微量元素攝入不足。（4）戶外運動少也是部分人易患骨質(zhì)疏松癥的重要原因。（5）近年來分子生物學研究表明骨疏松癥與維生素 D 受體（VDR）基因變異有密切關(guān)系。

1.1 國內(nèi)外OP 藥物概況國內(nèi)外對OP 的藥物治療主要有：原發(fā)性I 型骨質(zhì)疏松癥屬高代謝型，是由于絕經(jīng)后雌激素減少，使骨吸收亢進引起骨量丟失，因此應(yīng)選用骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素、鈣制劑。原發(fā)性 II 型骨質(zhì)疏松癥，其病因是由于增齡老化所致調(diào)節(jié)激素失衡使骨形成低下，應(yīng)用骨形成促進劑，如活性維生素D、蛋白同化激素（苯丙酸諾龍）、鈣制劑、氟化劑和維生素K2 等。鈣質(zhì)、維生素D 吸收和加強鍛煉有利于提高骨密度。1．雌激素：是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選藥物。（1）雌二醇1-2mg/d。（2）乙烯雌酚 0.25mg/每晚。（3）復(fù)方雌激素 0.625mg/d。（4）尼爾雌醇 2mg/半月。（5）利維愛。2．降鈣素：

（1）降鈣素。（2）益鈣寧。（3）密鈣息。3．Vir D：（1）羅鈣全。（2）阿法骨化醇。4．鈣制劑：（1）無機鈣：1）氯化鈣。2）碳酸鈣。3）碳酸氫鈣。（2）有機鈣：1）葡萄糖酸鈣。2）乳酸鈣。3）門冬氨酸鈣。4）活性鈣。5）鈣爾奇D。6）檸檬酸鈣。5．雙磷酸鹽：（1）氯甲雙磷酸二鈉。（2）羥乙基二磷酸鈉。

6．異丙氧黃酮。7．氟化物 8．依普拉芬（一種合成的異黃酮衍生物）9．甲狀旁腺素（PHT）10．中藥制劑骨質(zhì)疏松癥治療市場已經(jīng)在過去 10 年中發(fā)生了變化,從 90 年代早期占據(jù)市場大部分銷售份額的荷爾蒙替代療法(HRT)發(fā)展到了目前市場上占領(lǐng)導(dǎo)地位的雙膦酸鹽類(bisphosphonates)藥物。1.2 國外OP 藥物市場據(jù)骨質(zhì)疏松癥基金會（National Osteoporosis Foundation）估計，50 歲以上的婦女，每兩位中會有一位會因骨質(zhì)疏松而引起骨折。在美國，有 1000 萬人受到骨質(zhì)疏松的困擾，另外還有 3400 萬美國人經(jīng)歷因骨量流失引起的骨質(zhì)疏松和骨折的折磨。美國每年因骨質(zhì)疏松性骨折而產(chǎn)生的直接醫(yī)療費用為140 億美元，到2040 年將達到500 億美元。骨質(zhì)疏松癥已成為全球一種非常普遍的骨疾病。隨著人口的老齡化和醫(yī)療費用的不斷增長，骨質(zhì)疏松癥的研究已經(jīng)重新吸引了醫(yī)藥界關(guān)注的目光。據(jù)美國制藥行業(yè)協(xié)會（PHRMA）統(tǒng)計，目前有20 個骨質(zhì)疏松藥物正處于不同的研究階段。早在幾年前，看到OP 類處方藥物銷售額不斷

上升，美國決策資源公司就樂觀地預(yù)測，到 2009 年，世界主要 OP 藥品市場將超過 100 億美元，其年平均增長率將超過10%。而事實上，該類藥物的市場表現(xiàn)也似乎正沿著這樣的道路不偏不倚地走下去--調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在國外臨床應(yīng)用的主要藥物中，雙膦酸鹽在市場中的比例約為 35%，雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑為 52%，這兩大類產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)了 OP 藥物的大半江山。此外，降鈣素和維生素D 活性代謝物則占據(jù)了11%的市場份額。據(jù)IMS MIDAS 統(tǒng)計，整個骨質(zhì)疏松癥藥物市場目前仍然由雙膦酸鹽類藥物主宰，尤其是美國默克（Merck）公司生產(chǎn)的福善美(Fosamax,阿侖膦酸鹽)。2003 年，激素替代療法的風險問題曝光，激素替代療法的市場規(guī)?？s水了8.5 億美元。據(jù)研究，骨質(zhì)疏松癥治療用藥市場的規(guī)模將從 2003 年的 83 億美元上升至 2014 年的147 億美元。其增長動力主要源自激素替代療法的減少和2009 年之前新藥的陸續(xù)上市。1.2.1 2004 年OP 藥物市場情況 2004 年,福善美的銷售額超過了30 億美元，占M5B 類治療藥物(骨鈣調(diào)節(jié)劑)市場份額的48%，居此類藥物市場份額的首位(圖1)。福善美在2004 年的增長率比較平緩，僅為12%。而由美國寶潔和法國賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)的Actonel(利塞膦酸鹽)在此類藥物份額中位居第二，增長了 50%。2003 年 Actonel 的銷售額達到9.4 億美元，2004 年銷售額迅速達到11 億歐元，約合15 億美元。其次是美國禮來(Eli lilly)公司生產(chǎn)的易維特（Evista），市場份額僅次于 Actonel 排名第三。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑易維特(雷洛昔芬)在2004 年占G3H 類治療藥物(其他性激素)市場份額的74%,增長率為5%。瑞士諾華公司生產(chǎn)的密蓋息(Miacalcic，鮭魚降鈣素)是H4A 類藥物(降鈣素)的主導(dǎo)產(chǎn)品,自2003 年以來銷售增長處于平緩狀態(tài)。自 2002 年底治療骨質(zhì)疏松癥的生物科技產(chǎn)品市場啟動以來,禮來公司生產(chǎn)的Forteo(重組甲狀旁腺激素)獲得了高速增長,目前其份額占 H4V 型治療藥物(其他荷爾蒙劑)的92%。1.2.2 2005 年OP 藥物市場情況 2005 年3 月底,美國FDA 批準了由瑞士羅氏和英國葛蘭素史克公司開發(fā)的?1?0 每月服用一次的藥物Boniva(依班膦酸鈉),該藥于2005 年4 月18 日在美國推向市場。自1996 年以來,依班膦酸鈉就一直被用來治療因惡性腫瘤所引起的高鈣血癥, 有關(guān) Boniva 臨床試驗的數(shù)據(jù)已經(jīng)在第五屆 ECCEO(歐洲骨質(zhì)疏松癥及骨關(guān)節(jié)炎臨床和經(jīng)濟問題大會)上公布。研究顯示,這種月服一次的藥片可以有效地治療骨質(zhì)疏松癥。羅氏和葛蘭素史克公司也在開發(fā)一種靜脈注射藥物,使用這種藥物的病人每三個月只須注射一次。諾華公司則開發(fā)出每年使用一次的靜脈注射藥物Aclasta(唑來膦酸)，此為其在歐洲的藥品名；在美國現(xiàn)已獲 FDA 認可，其上市的名稱是Reclast。2005 年4 月,FDA 批準了由默克公司開發(fā)的骨質(zhì)疏松治療藥物 Fosamax Plus D,該藥片含有福善美(FOSAMAX)和維生素D3,每周只需服用一次。法國Servier公司生產(chǎn)的Protelos(strontium ranelate)口服藥于 2004 年首先在德國推向市場,Servier公司在2005 年將該藥推向整個歐洲。有關(guān)Protelos的臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)在2005 年3 月16～19 日于羅馬召開的第五屆ECCEO 上進行了公布。研究表明,該藥具有獨特的雙重作用機理:即在增加骨骼強度的同時,減少骨質(zhì)的流失,從而使骨質(zhì)代謝再次平衡,有利于骨質(zhì)的形成。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,Protelos可以給脊椎骨折患者帶來明顯和持久性的對抗脊椎骨折的效果。與安慰劑相比,使用Protelos一年以后臨床發(fā)生脊椎骨折的相對危險性下降了 52%,三年以后下降了18%。Protelos也可以將發(fā)生各種外周骨折的危險性降低16%。此外,該藥具有良好的耐受性,可以明顯改善病人的生活質(zhì)量。2005 年3 月,由NPS 制藥公司生產(chǎn)的一種注射用重組甲狀旁腺激素Preos(在歐洲銷售時的商品用名定為Preotact)向歐洲有關(guān)部門提出了在歐盟上市的批準申請,該公司

正在準備向美國 FDA 提出新藥申請。此外,目前還有大量其他的治療骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)品(表1)正在整裝待發(fā)。1.2.3 2006-2007 年OP 藥物市場情況目前，最接近市場的骨質(zhì)疏松治療藥物是美國惠氏公司的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）Viviant（bazedoxifene），2006 年惠氏已經(jīng)向美國 FDA 提交了該藥預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥的申請，目前正處于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的Ⅲ期臨床研究階段。如果獲得批準，這將是自1997 年禮來公司的易維特（雷洛昔芬）獲得批準后的 10 年間第一個上市的新一代的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。將bazedoxifene和雌激素聯(lián)用，而不是將bazedoxifene單用，惠氏公司正在開展這兩個藥物聯(lián)用的研究。其他正在研發(fā)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑還有禮來公司的arzoxifene，該藥物目前正在300 位絕經(jīng)婦女中開展和雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松的對比研究，該研究通過測定腰椎骨密度的百分比變化來確認療效。美國輝瑞和 Ligand 公司合作開發(fā)的拉索昔芬（lasofoxifene、Oporia）正在開展雷洛昔芬對照研究，該藥物原本預(yù)計今年上市。但是 2005 年 FDA 曾拒絕批準該藥物用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防治療。2004 年發(fā)表的兩份報告表明，與空白對照組相比，拉索昔芬能顯著增強脊柱的骨密度，但并沒有增加髖骨的骨密度。美國 ARIAD 制藥集團研制的Src抑制劑是一種通過抑制再吸收而治療骨質(zhì)疏松的新型藥物。該種小分子藥物通過抑制Src酪氨酸激酶的活性，進而選擇性地抑制破骨細胞的活性，減少了骨質(zhì)的重吸收。雙膦酸鹽的代表藥物是諾華公司的唑來膦酸（Zometa），該藥用于治療腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移。諾華公司正在研究用于治療骨質(zhì)疏松的每年靜脈注射一次的低劑量唑來膦酸新型制劑。一年僅需用藥 4 次的諾華Zometa上市定位同樣是爭奪福善美及其仿制藥，以及Actonel 等藥物的市場份額。此外，Zometa還能定位于一個被忽略的市場，那就是存在骨丟失風險的高危住院病人，該藥計劃于2008 年在美國上市。1.2.4 跨國公司在我國的銷售情況雙膦酸鹽類藥物巨頭紛爭，骨質(zhì)疏松癥最主要的治療藥物是阿侖磷酸鈉，默克公司的福善美FOSAMAX 是其最典型的代表(表2)。目前福善美的市場份額高達35％，不過業(yè)內(nèi)預(yù)測，隨著2014 年專利到期所帶來的仿制藥競爭，福善美的市場份額將滑落到8.5％。表2 1999－2003 年Fosamax 全球銷售額及增長率年份 1999 2000 2001 2002 2003 銷售額（百萬美元）1043 1275 1760 2250 2700* 增長率（％）－＋22 ＋38 ＋38 ＋19 國內(nèi)銷售的阿侖膦酸鈉片主要來自海南曼克星、石家莊制藥、河北制藥、美國默克以及中美杭州默沙東等制藥公司。從近幾年國內(nèi)主要城市的醫(yī)院用藥情況看，阿侖膦酸鈉同樣呈現(xiàn)出高速增長的勢頭，2000 年以來的增幅均在 50%左右（見圖 2）。2003 年前三季度，杭州默沙東制藥公司和河北制藥集團在上海市的銷售額旗鼓相當，而石家莊制藥集團在北京和廣州地區(qū)保持了較大的份額，在北京地區(qū)更是占據(jù)絕對優(yōu)勢，2003 年上半年份額超過了 70%。河北制藥集團的市場份額2003 年基本與2002 年持平，份額居第四位。而海南曼克星制藥廠近幾年的銷售額均未超過30 萬元，市場份額不足1%。目前，國內(nèi)阿侖膦酸鈉片市場基本上已經(jīng)形成了國產(chǎn)品和進口品平分天下的局面。圖2 1999－2003 年阿侖膦酸鈉醫(yī)院銷售趨勢圖從各季度的銷售額來看，阿侖膦酸鈉沒有明顯的季節(jié)影響因素。（圖3）圖3 2001－2003 年阿侖膦酸鈉各季度醫(yī)院銷售趨勢圖 1.3 國內(nèi)OP 藥物市場由于中國居民的膳食結(jié)構(gòu)及飲食習慣等因素的影響，我國居民的缺鈣狀況令人擔憂。據(jù)我國 2002 年第四次全國營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國城鄉(xiāng)居民每日鈣攝入量僅為391 毫克，與中國營養(yǎng)學會提出的膳食參考攝入量(成人800 毫克/日，老人 1 000 毫克/日)的標準相比，一半都不到。目前市面上的補鈣制劑品種繁多，無機鈣類以碳酸鈣、氧化鈣(活性鈣)、氯化鈣、磷酸氫鈣為主要功效成分；有機鈣類主要有葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、醋酸鈣；此外還有氨基酸鈣包括L－蘇糖酸鈣、酸螯合鈣等。中國西京醫(yī)院的科研人員運用傳統(tǒng)方藥進行改良，研制成主要由淫羊藿、仙茅、知母、黃柏、巴戟天、川芎、當歸、制川烏、制草烏、炙甘草等中草藥組成的骨松康膠囊。骨康方由廣州中醫(yī)藥大學附屬骨傷科醫(yī)院制成口服液制劑，臨床廣泛運用，獲得了重大的社會和經(jīng)濟效益，正在申報國家三類新藥。1.3.1 我國治療OP 藥物主要品種分析目前，我國治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有雌激素、降鈣素、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、甲狀旁腺素特立帕肽等。雌激素替代療法（HRT）用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。雌激素應(yīng)用能緩解雌激素缺乏引起的癥狀，但會增加深靜脈血栓形成的危險，增加患心血管疾病危險及增加患乳腺癌的危險。所以應(yīng)用雌激素后，婦女應(yīng)該堅持有規(guī)律的乳腺癌照相和乳房自我檢查。雖然目前還沒有相關(guān)短期應(yīng)用的研究，但可以明確的是，HRT 對于減輕絕經(jīng)后癥狀的益處大于應(yīng)用后帶來的危險。雷洛昔芬是用于預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），使用劑量為每天60 毫克。研究證實，它能降低新發(fā)脊椎骨折病例（脊椎骨折下降 30~50%），但對髖部和其他非椎體骨折的療效不明確。此外，雷洛昔芬不減輕潮熱、對子宮沒有刺激作用，可降低乳腺癌的危險性，靜脈血栓事件發(fā)生率明顯增加但情況輕度，目前其對心血管疾病的影響還不明確。阿侖膦酸鈉是用于預(yù)防（每天5 毫克）和治療（每天10 毫克或每周一次70 毫克）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，它同時也被批準用于治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥（GIOP）和男性骨質(zhì)疏松癥（每天10 毫克或每周一次70 毫克）。但阿侖膦酸鈉的生物利用度低，必須空腹用水送服藥物，并保持至少 30 分鐘非臥位和不進食。利噻磷酸鈉是用于預(yù)防（每天5 毫克）和治療（每天10 毫克或每周一次70 毫克）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及GIOP 的雙膦酸鹽。研究證實，利噻膦酸鈉能減少新發(fā)脊椎骨折病例（下降 41%），減少非脊椎骨折病例（減少 39%）、減少髖部骨折病例（減少30-40%）。它給藥劑量較簡單，但利噻膦酸鈉的生物利用度比較低，也必須空腹用水送服藥物，并保持至少30 分鐘非臥位和不進食。鼻噴降鈣素用于治療絕經(jīng)至少5 年的骨質(zhì)疏松癥，使用劑量為每天200IU（國際單位）。經(jīng)過對1255 位婦女5 年的前瞻性研究，已經(jīng)證實服用劑量200IU 可以明顯降低新發(fā)脊椎骨折病例（減少36%），而其它劑量無效（更大或更低劑量沒有效果），對髖部和其它非脊椎骨折的療效尚不明確。鼻噴降鈣素可能還有止痛作用，它的不良反應(yīng)為偶有鼻刺激，罕有鼻衄。甲狀旁腺素（PTH）用于治療高危骨折的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨合成促進劑，以增加骨密度、骨標記物和降低骨折危險性；也批準用于高危骨折的男性原發(fā)性或低性腺激素性骨質(zhì)疏松癥。研究已經(jīng)證實，甲狀旁腺素能降低新發(fā)脊椎病例 65%～69%。但值得注意的是，如果存在骨肉瘤危險性增加時，不宜使用甲狀旁腺素；對于兒童患者、干骺端未閉合、腫瘤骨轉(zhuǎn)移或骨惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥以外的其它代謝性骨病、已有的高鈣血癥或以前曾經(jīng)進行骨骼放射治療的患者，也不宜使用甲狀旁腺素。聯(lián)合治療目前還有聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的報道，聯(lián)合兩種抗骨吸收藥物有輕度協(xié)同作用，如：阿侖膦酸鈉與雌激素或雷洛昔芬聯(lián)合應(yīng)用、利噻膦酸鈉與雌激素聯(lián)合應(yīng)用。但目前對聯(lián)合應(yīng)用兩種抗骨吸收藥物對骨折的療效尚不明確，且醫(yī)療費用增加，也有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。聯(lián)合應(yīng)用抗骨吸收藥物和骨形成藥物理論上值得研究，但目前尚無這方面的報道。1.3.2 我國OP 藥物市場競爭格局分析雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑：替勃龍（利維愛）是具有孕激素和雄激素作用的甾體化合物。在國內(nèi)重點城市醫(yī)院雌激素用藥中，北京的用量居首位，年增幅很大，占抗骨質(zhì)疏松藥品總額的5%左右。2002 年6 月

有關(guān)部門批準紫竹藥業(yè)生產(chǎn)原料藥及其片劑，商品名為紫竹愛維。依普黃酮由日本武田、旭化成株式會社生產(chǎn)，2001 年赤峰藥廠、正大青春寶藥業(yè)、武漢濱湖雙鶴藥業(yè)開發(fā)依普黃酮成功后獲得了生產(chǎn)批件。妊馬雌酮在國外有著很好的市場，已是全球雌激素中的佼佼者，我國衛(wèi)生部 1996 年 6 月批準蘇州立達制藥生產(chǎn)復(fù)合型雌激素片劑和軟膏，在國內(nèi)重點城市醫(yī)院中上海的用量較大，占了抗骨質(zhì)疏松藥總金額的2%。多數(shù)城市使用較為固定，但市場份額較低。雷洛昔芬在我國屬于二類新藥，目前我國已批準了雷洛昔芬片劑、膠囊的藥物臨床研究。雙膦酸類： 1996 年，中國華西醫(yī)科大學研制成功羥乙膦酸鈉，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書，成都制藥廠生產(chǎn)出片劑，商品名邦得林，同年秋天上市。上海醫(yī)工院與江蘇天晴制藥總廠合作開發(fā)了原料藥及其片劑產(chǎn)品，1997 年 2 月獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批文，商品名為依膦。1998 年以后，麗珠集團、海正藥業(yè)、黃石市長征制藥、揚州中寶制藥和天津太平洋制藥等5 家企業(yè)獲準生產(chǎn)羥乙膦酸鈉原料藥及其制劑。從近兩年全國主要城市醫(yī)院用藥情況看，隨著新一代產(chǎn)品的相繼推出，羥乙膦酸鈉在同類品種中起伏波動較小，其銷售額約占該類品種的 12％，處于平穩(wěn)發(fā)展態(tài)勢。1992 年，氯屈膦酸鈉在我國通過臨床驗證后，獲準進口銷售，商品名骨膦。1998 年上海醫(yī)工院、南京制藥廠合作開發(fā)成功后，獲國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批件，生產(chǎn)原料藥、片劑、膠囊和注射劑，商品名洛屈。國內(nèi)具有生產(chǎn)批件的廠家還有哈爾濱北方制藥廠、廣東明興制藥廠。1997 年氯屈膦酸鈉在國內(nèi)十大城市醫(yī)院用藥進入百名之內(nèi)，同類藥物中占據(jù) 20％的市場份額。帕米膦酸鈉在我國屬于二類新藥，1996 年上海醫(yī)工院、南京藥物研究所、合肥醫(yī)工所分別研制成功，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書。經(jīng)小批量試產(chǎn)和二期臨床研究后，1998 年12 月深圳海王藥業(yè)取得了批準文號，生產(chǎn)原料藥及其粉針劑，1999 年 3 月，浙江奧托康制藥取得了原料藥及其注射劑生產(chǎn)批件。近年來，帕米膦酸鈉在國內(nèi)走勢良好，在同品種中名列前茅，占據(jù)著雙膦酸類藥物 40％的市場份額，2002 年第四季度，我國典型醫(yī)院帕米膦酸鈉制劑在肌肉、骨骼系統(tǒng)用藥中排名第2，占該類藥物市場7．63％的份額。1996 年重慶醫(yī)工院、石家莊康平藥研究所研制的阿侖膦酸鈉產(chǎn)品獲衛(wèi)生部頒發(fā)的二類新藥證書，河北制藥生產(chǎn)的制劑固邦在1998 年上市。2002 年第四季度，我國典型醫(yī)院帕米膦酸鈉制劑在肌肉、骨骼系統(tǒng)用藥中居第8 名，占該類市場份額的4．06％，其中合資廠產(chǎn)品占據(jù)了優(yōu)勢，2002 年默沙東的福善美在我國典型醫(yī)院銷售額中占1．7％，是雙膦酸鹽類藥品中的后起之秀。（圖4）圖4 阿侖膦酸鈉片生產(chǎn)廠商市場份額變化圖 2003 年前三季度上海、北京、廣州三地的各廠商市場份額見圖5。圖5 各廠商在國內(nèi)三大城市的市場份額降鈣素類：降鈣素類藥物品種不多鮭降鈣素該藥在全國重點城市醫(yī)院用藥增長速度較快。有關(guān)部門近年先后批準上海第一生化、桂林制藥、北京雙鷺藥業(yè)等8 家企業(yè)生產(chǎn)原料藥和注射劑。在鮭降鈣素市場上，密鈣息占據(jù)著主要份額。依降鈣素由日本旭化成工業(yè)株式會社研發(fā)，也稱為合成鰻降鈣素，商品名為益鈣寧。依降鈣素已具備國產(chǎn)化能力，其原料藥及其注射劑由上海麗寶生物高技術(shù)公司、珠海麗寶生物化學制藥廠合作開發(fā)成功。維生素D3 及其活性代謝物：骨化三醇是人體內(nèi)維生素 D3 最重要的代謝活性物，亦稱鈣三醇，由羅氏開發(fā)，1978 年8 月通過FDA 批準上市，我國1992 年開始進口用于臨床，商品名為羅鈣全。羅鈣全在2000 年全球的銷售額為1．66 億美元，比上一年增長12％。在世界暢銷藥品中排名 272 名。2002 年列入美國暢銷非專利藥 200 名內(nèi)，銷售額 2652 萬美元。據(jù)全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)藥物數(shù)據(jù)庫表明，近幾年，治療骨質(zhì)疏松癥藥物消耗基本呈逐年上升趨

勢。羅鈣全在北京、上海的市場較好，2002 年此產(chǎn)品占上海羅氏在我國典型醫(yī)院銷售額的 5．7％，因其零售價格較高，在全國主要城市重點醫(yī)院的銷售額約在 5000 萬元左右。骨化三醇注射劑為雅培公司的產(chǎn)品，商品名為溉純，1997 年在我國注冊后用于臨床。近日報道，國產(chǎn)骨化三醇由青島海爾藥業(yè)開發(fā)成功，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準。阿發(fā)骨化醇是骨化三醇的類似物 1α－羥基 VD3。20 世紀 80 年代初，丹麥利奧、以色列泰華、日本帝人和中外制藥相繼研發(fā)成功上市，制劑有膠囊、軟膠囊和片劑。995 年我國批準中美昆明貝克諾頓的進口軟膠囊、上海四藥股份公司的進口片劑生產(chǎn)上市，1996～2002 年，國家下達12 個新藥證書及生產(chǎn)批件，由上海黃山藥廠、重慶制藥六廠、青島海爾藥業(yè)等 10 家企業(yè)生產(chǎn)。據(jù)報道該產(chǎn)品在全國主要城市重點醫(yī)院的銷售額約為1000 多萬元，市場穩(wěn)步上升。碳酸鈣維生素 D3 是很好的補鈣藥品，一般認為對成年人缺鈣所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥有作用，容易被人接受，市場較大，品牌較多。主要是美國立達公司開發(fā)的鈣爾奇D，挪威奈科明公司的凱思力，法國伊諾岱克醫(yī)藥公司的逸得樂，美國礦維公司的樂力等。鈣爾奇D 最初于1994 年進口，1995 年4 月國家衛(wèi)生部批準蘇州立達制藥，目前由合資后的惠氏－百宮制藥公司經(jīng)銷，鈣爾奇D 在補鈣制品中稱雄一方，在北京地區(qū)重點醫(yī)院的銷售額蟬聯(lián)首位，據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所提供的信息，在2002 年化學制劑億元以上的40 個藥品中，鈣爾奇D 名列第7 位，取得了不菲的業(yè)績。事實上，對于白熱化競爭的OP 化學藥物市場，國內(nèi)的企業(yè)也開始有著更多的想法--早在2004 年，在第39 屆全國新特藥品交易會的新藥點評會上，多家企業(yè)就已經(jīng)表現(xiàn)出了對于OP 市場的熱切關(guān)注--新藥點評會中出現(xiàn)的11 個新藥中同時有兩個瞄準了骨質(zhì)疏松市場做文章，其中金天格膠囊還是擁有國家專利的中藥；而仙靈骨葆膠囊等已快人一步悟到了“商機”。1.3.3 我國OP 藥物市場容量國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥方面的市場增長潛力同國際市場一樣，依然十分強勁，主要原因有兩方面：一是人口老齡化，二是目前骨質(zhì)疏松癥的診治率依然較低，即便在發(fā)達國家也是如此（在世界七個主要藥品市場上只有不到25%的女性骨質(zhì)疏松癥病人被確診并接受治療）。有專家分析指出，現(xiàn)階段除補鈣制劑外，骨質(zhì)疏松治療藥物的全國藥品市場容量約為 17.5 億元左右，這樣的市場空間對于相關(guān)產(chǎn)品來說“大有可為”。在 2000 年，蓋中蓋的銷售金額為3.8 億元，居補鈣保健品第一位；其次是巨能鈣，其銷售金額為2.5 億元。保健類補鈣制劑以其無需處方，市場需求量大，成為我國OP 藥物市場的寵兒。1.4 未來的OP 藥物發(fā)展趨勢顯然,對病人來說,他們希望獲得不需頻繁使用的雙膦酸鹽類藥物。但這些藥物都有著嚴格的治療原則,比如,在使用藥物治療前后一段時間里,病人不能吃喝(水除外),或不能服用其他藥物。這就使病人在遵從這些原則上會出現(xiàn)偏差,從而使臨床試驗中得到的結(jié)果不能反映到實際的治療過程中,病人就會有發(fā)生進一步骨折的危險性。第五屆ECCEO 發(fā)表的有關(guān)研究特別強調(diào),病人在對骨質(zhì)疏松癥進行治療時,需要改進他們的依從性。據(jù)大量研究顯示，患者對骨質(zhì)疏松癥治療的順應(yīng)性很差，從而導(dǎo)致骨折風險的增加。一項報告顯示，50%的骨質(zhì)疏松婦女不能堅持使用雙膦酸鹽；另外一項研究顯示，在所有接受骨質(zhì)疏松治療的病人中，只有不到25%的病人堅持用藥一年。在上述藥物中，有一些藥物可以一年用藥一至兩次。藥師們希望這種減少頻繁給藥的制劑能幫助病人堅持治療，“每周用藥一次和每月用藥一次的雙膦酸鹽是堅持用藥最好的方法，每月用藥一次、每周用藥一次或每天用藥一次并沒有太大的療效區(qū)別?！绷硗?，目前國際上對延長阿侖膦酸鈉生命周期所作的努力是開發(fā)緩釋劑型，以一周一次的新劑型來提高患者的順應(yīng)性。日本萬有公司和帝人公司已

經(jīng)在日本開展了研究工作。加拿大Edmonton Alberta 大學的HasenUludag博士稱，現(xiàn)今治療骨質(zhì)疏松的藥物主要機理是減緩骨的丟失，而對已經(jīng)丟失的骨組織則無能為力。研究者將促進骨細胞生長的蛋白質(zhì)和直接與骨結(jié)合的二磷酸鹽（BP）的分子結(jié)合，二磷酸鹽載體就是已有的藥物。他們已經(jīng)證實，“BP 結(jié)合蛋白與體內(nèi)的骨組織顯示出很高的親和性”，發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的載體分子被直接運送到需要它們的骨組織處，其余的則被機體清除。此發(fā)現(xiàn)有望用于幫助已疏松的骨骼恢復(fù)原狀。