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      尿酸測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(5篇)

      時間:2020-10-22 21:20:20下載本文作者:會員上傳
      簡介:寫寫幫文庫小編為你整理了多篇相關(guān)的《尿酸測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》,但愿對你工作學(xué)習(xí)有幫助,當(dāng)然你在寫寫幫文庫還可以找到更多《尿酸測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

      第一篇:尿酸測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

      附件3 尿酸測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)技術(shù)審評部門對尿酸測定試劑的技術(shù)審評工作,同時也為注冊申請人注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫提供參考。

      本指導(dǎo)原則是對尿酸測定試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

      本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

      一、適用范圍 本指導(dǎo)原則所指尿酸測定試劑是指基于比色法的原理,利用半自動生化分析儀、全自動生化分析儀對人血清、血漿、尿液中的尿酸進(jìn)行體外定量分析的試劑。

      本指導(dǎo)原則僅適用于測定尿酸含量的尿酸酶過氧化物酶偶聯(lián)法(不含干化學(xué)法)測定。

      依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號),尿酸測定試劑管理類別為Ⅱ類,分類編碼為6840。

      二、注冊申報(bào)資料要求 (一)綜述資料 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容:

      1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)癥背景情況 1.1尿酸的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

      尿酸(Uric Acid,UA)是嘌呤堿基代謝產(chǎn)物,既可以來自體內(nèi),也可以來自食物中嘌呤的分解代謝,主要在肝臟中生成,小部分尿酸可經(jīng)肝臟隨膽汁排泄,其余大部分均從腎臟排泄;

      UA可自由濾過腎小球,也可經(jīng)腎小管排泄。原尿中90%UA被腎小管重吸收。

      1.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況,如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

      尿酸的測定臨床上主要用于高尿酸血癥的輔助診斷。

      注:若注冊申報(bào)產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍,應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。

      目前尿酸含量的測定方法主要有磷鎢酸(PTA)法、尿酸酶法和高效液相色譜(HPLC)法等。酶法可分為紫外直接測定法和酶偶聯(lián)法。

      2.產(chǎn)品描述 包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn),質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。

      3.有關(guān)生物安全性方面的說明 如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成,為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說明。

      4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價 5.參考文獻(xiàn) 6.其他 包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況,相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況,申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

      (二)主要原材料的研究資料(如需提供)主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料;

      質(zhì)控品(如產(chǎn)品包含)、校準(zhǔn)品(如產(chǎn)品包含)的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料;

      校準(zhǔn)品的溯源性文件,包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

      (三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)產(chǎn)品的主要生產(chǎn)工藝可以用流程圖表示,明確關(guān)鍵工序和特殊工序,并簡單說明控制方法。確定反應(yīng)溫度、時間、緩沖體系等的研究資料、確定樣本和試劑(盒)組分加樣量的研究資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

      (四)分析性能評估資料 申請人應(yīng)提交生產(chǎn)者在產(chǎn)品研制階段對三批試劑(盒)進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料,對于每項(xiàng)分析性能的評價都應(yīng)包括具體研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價,評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn),包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

      性能評估應(yīng)至少包括空白吸光度、分析靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、線性、分析特異性(抗干擾能力)等,具體研究方法建議參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估文件進(jìn)行。

      1.試劑空白吸光度 用廠家指定的空白樣本重復(fù)測定2次,記錄試劑(盒)參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長下的吸光度值(A),結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

      2.分析靈敏度 測定已知濃度的樣本,記錄在試劑(盒)規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度變化(ΔA)。結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

      3.準(zhǔn)確度 建議按如下優(yōu)先順序,同時結(jié)合申請人實(shí)際情況,采用如下方法之一對試劑(盒)準(zhǔn)確度進(jìn)行評價。

      3.1相對偏差 根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑(盒)線性區(qū)間,將參考物質(zhì)或具有溯源性的標(biāo)準(zhǔn)品作為樣本,按照待測試劑(盒)說明書的步驟進(jìn)行檢測,每個樣品重復(fù)測定3次,按公式(1)計(jì)算每次測定值(Xi)的相對偏差(B),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。若有1次測定值的相對偏差不符合要求,需繼續(xù)重復(fù)測定樣本20次,并計(jì)算每次測定值的相對偏差,應(yīng)有不少于19次測定值的相對偏差符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

      B=|(Xi-T)|/T×100% …………………(1)式中:

      B—相對偏差;

      Xi—第i次的測定值;

      T—測定樣本的靶值。

      3.2方法學(xué)比對 用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品,以生產(chǎn)企業(yè)指定的已上市分析系統(tǒng)作為比對方法,每份樣品按待測試劑(盒)操作方法及比對方法分別檢測。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)(r)及醫(yī)學(xué)參考水平的相對偏差,結(jié)果應(yīng)符合申請人自定的要求。

      在實(shí)施方法學(xué)比對前,確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)要求后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

      4.精密度 測量精密度的評估方法包括重復(fù)性和批間差試驗(yàn),應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本。

      4.1重復(fù)性 在重復(fù)性條件下,對至少兩個不同濃度的樣本分別重復(fù)測定至少10次,分別計(jì)算測定結(jié)果的平均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(SD),根據(jù)公式(2)得出變異系數(shù)(CV),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

      CV=SD/×100%………………(2)式中:

      CV—變異系數(shù);

      SD—10次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差;

      —10次測量結(jié)果的平均值。

      4.2批間差 分別用三個不同批號試劑(盒),對至少兩個不同濃度的樣本,分別重復(fù)測定3次,計(jì)算每個濃度樣本每批號3次測量結(jié)果的平均值(i,i=1、2、3),根據(jù)公式(3)、公式(4)計(jì)算批間相對極差(R),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求相應(yīng)性能指標(biāo)的要求。

      = ………………(3)R=(max-min)/×100% ………………(4)式中:R—批間相對極差;

      max—i的最大值,i=1、2、3;

      min—i的最小值,i=1、2、3;

      T—三批測量結(jié)果的總平均值。

      5.線性 取接近線性區(qū)間上限的高值(H)和接近下限的低值(L)樣本或純化水各一份,混合成至少5個稀釋濃度的樣本(xi)。用試劑(盒)分別測試各稀釋濃度3次,然后分別計(jì)算每個稀釋濃度檢測結(jié)果的均值(yi),以xi為自變量,以yi為因變量求出線性回歸方程,按公式(5)計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)?;

      同時將xi代入線性回歸方程,計(jì)算yi的估計(jì)值(yie),根據(jù)公式(6)和(7)計(jì)算線性絕對偏差或相對偏差(Ri),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

      ……………(5)絕對偏差 = 檢測結(jié)果均值(yi)-估計(jì)值(yie)……(6)……………………(7)建立試劑線性所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

      6.分析特異性 干擾物質(zhì):對樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響進(jìn)行研究,如血液樣本中血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素、類風(fēng)濕因子,尿液樣本中抗壞血酸、葡萄糖、白蛋白、pH等,干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度,結(jié)果應(yīng)量化表示,禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述。

      7.其他需注意問題 7.1企業(yè)可建立自己的企業(yè)參考品,參考品來源應(yīng)穩(wěn)定,并明確建立過程。

      7.2如注冊申請中包括不同適用機(jī)型,需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行上述項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。

      如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格,需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

      7.3校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值 校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料。應(yīng)參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑(盒)配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄。提供質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。

      (五)參考區(qū)間確定資料 應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等,參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料,但應(yīng)當(dāng)明確說明出處,并進(jìn)行轉(zhuǎn)移驗(yàn)證。建議參考WS/T 402-2012等相關(guān)文件。

      (六)穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者通常包括實(shí)時穩(wěn)定性(有效期)、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性(如有)、運(yùn)輸穩(wěn)定性等。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的性能檢測研究資料。適用樣本的穩(wěn)定性研究主要包括室溫、冷藏和冷凍條件下保存的有效期研究,適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。

      試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

      (七)生產(chǎn)及自檢記錄 提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

      (八)臨床評價資料 此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》(國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號)中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求,申請人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號)要求進(jìn)行臨床評價。如無法按要求進(jìn)行臨床評價,應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

      1.臨床評價途徑 臨床評價資料應(yīng)符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號)要求。下面僅對臨床評價中的部分具體問題進(jìn)行闡述。

      1.1評價方法 與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn),證明兩者具有等效性;

      或與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn),考察待評價試劑與參考方法的符合率/一致性。對擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評價的相關(guān)文獻(xiàn),可作為補(bǔ)充臨床評價資料提交。

      1.2評價機(jī)構(gòu) 臨床評價由申請人自行或委托其他機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室在中國境內(nèi)完成,試驗(yàn)過程由申請人進(jìn)行管理,試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性由申請人負(fù)責(zé)。境外申請人可通過其在中國境內(nèi)的代理人,開展相關(guān)臨床評價工作。

      1.3試驗(yàn)地點(diǎn) 申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測,與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn),應(yīng)選擇具有中國合格評定國家認(rèn)可委員會(CNAS)認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)的參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。

      1.4臨床評估方案 申請人應(yīng)在試驗(yàn)前建立合理的臨床評估方案并遵照執(zhí)行。方案中應(yīng)明確樣本類型、例數(shù)、存貯條件、納入/排除標(biāo)準(zhǔn),盲法設(shè)置方法,試驗(yàn)流程,質(zhì)量控制措施,統(tǒng)計(jì)分析方法及判定依據(jù)等內(nèi)容。

      1.5樣本要求 評價用樣本應(yīng)為來源于人體的樣本,樣本來源應(yīng)可追溯。根據(jù)預(yù)期用途、參考區(qū)間及檢測范圍確定樣本分布。樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算,在符合最低樣本量要求的前提下,還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

      評價用的樣本類型應(yīng)與注冊申請保持一致。對于不具有可比性的不同樣本類型,如血液樣本和尿液樣本,應(yīng)分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評估。對于具有可比性的不同樣本類型,如血清和血漿樣本,可在分析性能評估中對樣本適用性進(jìn)行研究,或在臨床評價中對每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評估。

      1.6統(tǒng)計(jì)分析 申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分布選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,如相關(guān)分析、Bland-Altman法等,統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評價試劑相對于對比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

      1.7臨床評價報(bào)告 臨床評價報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床評價基本信息、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施情況、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方 2.臨床試驗(yàn)途徑 臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

      (九)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上,形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

      (十)產(chǎn)品技術(shù)要求 產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》以及《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品目前已有相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布,企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)至少不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。如產(chǎn)品含有配套校準(zhǔn)品或質(zhì)控品,還應(yīng)包含對校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的相關(guān)要求。

      產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法和產(chǎn)品技術(shù)要求編號。產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明和性能指標(biāo)的內(nèi)容應(yīng)與其他注冊資料中的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法,對于尚無公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法,需與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致,并保證該方法具有可重現(xiàn)性和可操作性。

      性能研究及產(chǎn)品技術(shù)要求研究適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)清單見表1。

      表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) GB/T 21415 《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》 GB/T 26124 《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》 GB/T 29791.1 《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息(標(biāo)示)第1部分:術(shù)語、定義和通用要求》 GB/T 29791.2 《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息(標(biāo)示)第2部分:專業(yè)用體外診斷試劑》 YY/T 1207 《尿酸測定試劑盒(尿酸酶過氧化物酶偶聯(lián)法)》 YY/T 1227 《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名》 注:上述標(biāo)準(zhǔn)未標(biāo)注年代號,申請人應(yīng)參照最新版本;

      如有其他新的適用國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)參照。

      (十一)產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告 首次申請注冊的尿酸測定試劑應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊檢驗(yàn)。該項(xiàng)目已有國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布,應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。

      (十二)產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號)的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求,下面對尿酸測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

      1.【產(chǎn)品名稱】 試劑名稱由三部分組成:被測物名稱、用途、方法或原理。例如:尿酸測定試劑盒(尿酸酶過氧化物酶偶聯(lián)法)。

      2.【包裝規(guī)格】 2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量(如××mL;

      ××測試)。

      2.2與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

      3.【預(yù)期用途】 應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:

      3.1說明試劑(盒)用于體外定量測定人血清、血漿、尿液樣本中尿酸的含量。

      3.2尿酸測定的臨床意義,尿酸含量異常情況常見于哪些疾病,其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

      作為支持性資料,申請人應(yīng)提供由臨床循證研究、教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

      4.【檢驗(yàn)原理】 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時可采取圖示方法表示。

      例如:尿酸在尿酸酶催化下,氧化生成尿囊素和H2O2。H2O2與4-氨基安替比林(4-AAP)和3,5二氯-2-羥苯磺酸(DHBS)在過氧化物酶的催化下,生成有色物質(zhì)(醌亞胺化合物),其顏色變化與樣本中UA含量成正比。反應(yīng)式如下:

      尿酸+O2+H2O尿囊素+CO2+H2O2 H2O2+4-AAP+DHBS有色化合物+H2O 5.【主要組成成分】 5.1對于產(chǎn)品中不包含,但對該試驗(yàn)必需的試劑組分,說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、醫(yī)療器械注冊證號或備案證號、純度,提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

      5.2對于校準(zhǔn)品(若配有):注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性,溯源性資料應(yīng)寫明溯源的最高級別(應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位編號)。

      5.3對于質(zhì)控品(若配有):注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異,可注明批特異,并附單獨(dú)的靶值單。

      6.【儲存條件及有效期】 6.1對試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性(如有)、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

      6.2不同組分保存條件及有效期不同時,應(yīng)分別說明,產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

      注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“常溫”、“室溫”。

      7.【適用儀器】 7.1說明可適用的儀器,應(yīng)寫明具體適用儀器的型號,不能泛指某一系列儀器,并且與分析性能評估資料一致。

      7.2如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型,應(yīng)同時明確對應(yīng)關(guān)系。

      8.【樣本要求】 重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:

      8.1樣本類型、處理、保存期限及保存條件(短期、長期)和運(yùn)輸條件等。明確血漿的抗凝劑類型。以上描述皆應(yīng)與研究資料一致。

      8.2已知干擾物。

      9.【檢驗(yàn)方法】 詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟,包括:

      9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng);

      9.2試驗(yàn)條件:溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng);

      9.3校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制;

      9.4質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控頻率等;

      9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算:應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。

      10.【參考區(qū)間】 應(yīng)注明適用樣本類型的正常參考區(qū)間,并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

      11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 說明可能對檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素,明確說明對何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn),以及在確認(rèn)試驗(yàn)時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

      提示常見藥物可能存在的干擾,并提供相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)資料作為支撐。

      如樣本濃度超出線性范圍后,應(yīng)明確最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類,并提供相應(yīng)的支持性研究資料。

      12.【檢驗(yàn)方法的局限性】 說明試劑(盒)的檢測結(jié)果僅供臨床參考,不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù),為達(dá)到診斷目的,此檢測結(jié)果要與臨床檢測、病史和其它檢測結(jié)果結(jié)合使用。

      13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo): 13.1試劑空白吸光度;

      13.2分析靈敏度;

      13.3準(zhǔn)確度;

      13.4精密度(重復(fù)性和批間差);

      13.5線性(線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差)。

      13.6抗干擾能力 14.【注意事項(xiàng)】 應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

      14.1本試劑(盒)僅供體外檢測使用,試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生的不良影響后果及應(yīng)急處理措施。

      14.2采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋,建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報(bào)告中注明所用試劑特征(如參考區(qū)間或方法學(xué))。

      14.3有關(guān)人源組分(如有)的警告,如:試劑(盒)內(nèi)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分,雖已通過乙型肝炎表面抗原(HbsAg)、人類免疫缺陷病毒抗體(抗-HIV1/2)、丙型肝炎抗體(抗-HCV)等項(xiàng)目的檢測為陰性,但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。提示對于潛在傳染源的處理方式。

      14.4對于動物源性組分,應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

      14.5對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

      14.6其他有關(guān)尿酸檢測的注意事項(xiàng)。

      三、審查關(guān)注點(diǎn) (一)關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用對比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

      (二)審查產(chǎn)品技術(shù)要求時應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)符合YY/T 1207《尿酸測定試劑盒(尿酸酶過氧化物酶偶聯(lián)法)》有關(guān)規(guī)定。

      (三)說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。

      四、編寫單位 四川省食品藥品審查評價及安全監(jiān)測中心。

      第二篇:甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

      附件5

      甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原

      本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對甘油三酯(Triglyceride,TG)測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

      本指導(dǎo)原則是對甘油三酯測定試劑盒的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

      本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

      一、適用范圍

      甘油三酯測定試劑盒是指利用酶法對人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進(jìn)行體外定量測定的試劑。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

      脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下,甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進(jìn)行顯色反應(yīng),生成有色苯醌亞胺,在500nm(480nm—550nm)處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學(xué)類測定試劑。

      依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號),甘油三酯檢測試劑屬于酯類檢測試劑,管理類別為Ⅱ類,分類代號為6840。

      二、注冊申報(bào)資料要求

      (一)綜述資料

      甘油三酯(Triglyceride,TG)是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類,大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量,同時肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行甘油三酯的合成,在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態(tài)分布。病理性升高:原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂(蛋白)血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病,甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低:原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常,如消化道疾病(肝疾患、吸收不良綜合征)、內(nèi)分泌疾患(甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全)及肝素等藥物的應(yīng)用。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)的相關(guān)要求。

      (二)主要原材料的研究資料(如需提供)

      包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資料;校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料,包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等;質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。

      (三)主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)1.主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并說明主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。包括:工作液的配制和分裝,顯色系統(tǒng)的描述和確定依據(jù)等。

      2.主要反應(yīng)體系的研究資料,包括:樣本采集及處理、樣本要求,確定反應(yīng)溫度、時間、緩沖體系比較等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù),確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù),校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

      (四)分析性能評估資料

      申請人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料,對于每項(xiàng)分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價,評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn),包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

      性能評估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

      1.準(zhǔn)確度

      對測量準(zhǔn)確度的評價方法依次包括:相對偏差、回收試驗(yàn)、比對試驗(yàn)等方法,甘油三酯項(xiàng)目目前有國家標(biāo)準(zhǔn)品和國際參考物質(zhì),建議申請人優(yōu)先采用相對偏差的方法,申請人也可根據(jù)實(shí)際情況選擇其他合理方法進(jìn)行研究。

      1.1相對偏差

      使用國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行測試,重復(fù)測定3次,計(jì)算平均值與標(biāo)示值的相對偏差。

      或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進(jìn)行測試,每個濃度樣品重復(fù)測定3次,分別取測試結(jié)果均值,計(jì)算相對偏差。

      1.2回收試驗(yàn)

      在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品,每個濃度重復(fù)測定3次,計(jì)算回收率。

      回收試驗(yàn)注意事項(xiàng):

      1.2.1加入的標(biāo)準(zhǔn)液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化;

      1.2.2加入標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測定線性范圍內(nèi);

      1.2.3標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性; 1.3比對試驗(yàn)

      采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法,與擬申報(bào)試劑同時檢測一批病人樣品(至少40例樣本),從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi),說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符,對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋,擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

      在實(shí)施方法學(xué)比對前,應(yīng)分別對擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評估,只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

      2.精密度

      測量精密度的評估應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本進(jìn)行,兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義,通常選用該檢測指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。

      3.線性范圍

      建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

      超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定,應(yīng)做相關(guān)研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù),研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響,必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

      4.最低檢測限

      最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準(zhǔn)品(或樣品稀釋液)進(jìn)行至少20次重復(fù)檢測,平均值加2倍SD(≥95%臵信區(qū)間)即試劑的最低檢測限。

      5.分析靈敏度

      試劑盒測試給定濃度的被測物時,吸光度差值(ΔA)應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。6.分析特異性

      應(yīng)明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響:可采用回收實(shí)驗(yàn)對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結(jié)果的影響進(jìn)行評價,干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評價的甘油三酯樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個水平,選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。

      藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

      7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值(如產(chǎn)品中包含)校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料,包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等;質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

      8.其他需注意問題

      不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格,應(yīng)分別提交分析性能評估報(bào)告。如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格,需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

      (五)參考區(qū)間確定資料

      應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等,參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料,但應(yīng)當(dāng)對至少120例的健康個體進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

      (六)穩(wěn)定性研究資料

      穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

      試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶(待機(jī))穩(wěn)定性等,申請人應(yīng)至少提供3個生產(chǎn)批次的實(shí)時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料,包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究(例如:校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量)。

      適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證,可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)(溫度范圍),每間隔一定的時間段即對儲存樣本進(jìn)行性能的分析驗(yàn)證,從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。

      試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

      (七)臨床評價資料

      臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的要求,同時研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

      1.研究方法

      選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑,采用試驗(yàn)用體外診斷試劑(以下稱待評試劑)與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

      2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

      應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中,待評試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

      3.臨床試驗(yàn)方案

      臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗(yàn)工作,最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致,且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

      試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,待評試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

      臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。

      4.研究對象選擇

      臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時,應(yīng)考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時,建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析??傮w樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。

      應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本,血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時,注明貯存條件及時間,在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

      如果聲稱待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型,可完成一個樣本類型(血清或血漿)不少于200例的臨床研究,同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進(jìn)行比對研究,異常值樣本不少于40例進(jìn)行臨床研究,其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn),異常值樣本數(shù)不少于80例。

      涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng),臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對試驗(yàn),在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),總樣本數(shù)不少于100例,異常值樣本數(shù)不少于40例。

      5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

      對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究,最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或判定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè),即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

      6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

      根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

      6.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

      6.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

      6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。6.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。6.2具體的臨床試驗(yàn)情況

      6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。

      6.2.2對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

      6.2.3質(zhì)量控制,試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對檢測精密度、質(zhì)控品回收(或測量值)、抽查結(jié)果評估。

      6.2.4具體試驗(yàn)過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

      6.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

      6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

      6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析

      用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是待評試劑結(jié)果,x是參比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(shù)(通常要求R2≥0.95)。

      6.4討論和結(jié)論

      對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果,對本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

      (八)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

      對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上,形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

      風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容:預(yù)期用途錯誤包括:設(shè)計(jì)開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括:精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括:配方錯誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容??赡艿氖褂缅e誤包括:生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作,檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作,裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝,成品儲存或運(yùn)輸不當(dāng),客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)臵參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括:有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

      (九)產(chǎn)品技術(shù)要求

      申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn),按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求,內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

      進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版,英文版應(yīng)當(dāng)由申請人簽章,中文版由申請人或其代理人簽章。

      下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

      1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn):(1)GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

      (2)GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)(3)YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒(酶法)2.主要性能指標(biāo): 2.1外觀

      應(yīng)與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。

      2.2裝量

      試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量。2.3試劑空白吸光度

      用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時,試劑空白吸光度A(申請人指定的波長,37℃,1.0 cm)≤0.2。

      2.4分析靈敏度

      試劑盒測試給定濃度的被測物時,吸光度差值(ΔA)應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。

      2.5線性范圍

      線性范圍應(yīng)至少達(dá)到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關(guān)系數(shù)(r)

      線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.990(線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測線,不高于參考區(qū)間下限)。

      2.5.2線性偏差

      線性偏差應(yīng)不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述,若分段描述,應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

      2.6精密度 2.6.1重復(fù)性

      用同一樣本或質(zhì)控品重復(fù)測試至少10次,所得結(jié)果的精密度(變異系數(shù)CV)應(yīng)≤5.0%。

      測定樣本應(yīng)至少包含兩個濃度點(diǎn),一般應(yīng)按醫(yī)學(xué)決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點(diǎn)。

      2.6.2批間差

      試劑(盒)批間相對極差應(yīng)≤10.0%。樣本選取同前。2.7準(zhǔn)確度

      2.7.1相對偏差 提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測定,實(shí)測值與標(biāo)示值偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。

      2.7.2回收試驗(yàn) 在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液(標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與臨床樣本體積應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化,加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑(盒)測定線性范圍內(nèi))或純品,回收試驗(yàn)一般選取兩個或兩個以上濃度進(jìn)行,回收率應(yīng)在90%—110%之間。

      2.7.3比對試驗(yàn) 用待測試劑盒與申請人選定分析系統(tǒng)(已在國內(nèi)上市)分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品,用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r≥0.990以及每個濃度點(diǎn)的偏差,偏差應(yīng)不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述,若分段描述,應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

      建議按上述優(yōu)先順序,采用上述方法之一測試試劑盒的準(zhǔn)確度。

      2.8穩(wěn)定性

      檢測申請人聲稱已到期試劑,產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度要求。凍干品應(yīng)同時進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn),復(fù)溶后放臵到有效期末,產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測量精密度、準(zhǔn)確度要求。

      2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)(如產(chǎn)品中包含)應(yīng)至少包含外觀、裝量(干粉試劑可不做)、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

      (十)產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

      具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。甘油三酯項(xiàng)目目前有國家標(biāo)準(zhǔn)品,應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊檢驗(yàn),并符合相關(guān)要求。

      (十一)產(chǎn)品說明書

      說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、對檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù),因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。

      結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求,下面對甘油三酯測定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

      1.【產(chǎn)品名稱】

      根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則,產(chǎn)品名稱通常由被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成,方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理,建議參考分類目錄或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2.【包裝規(guī)格】

      包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型;如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型,則應(yīng)同時明確適用機(jī)型。如有貨號,可增加貨號信息。

      如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL 日立7170生化分析儀

      3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容: 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。

      3.2明確與甘油三酯檢測相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。如:病理性升高:原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂(蛋白)血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病,甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低:原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常,如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征)、內(nèi)分泌疾患(甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全)及肝素等藥物的應(yīng)用。

      4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時可采取圖示方法表示,檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述:

      如:用脂蛋白酯酶(LPL)使血清中的甘油三酯(TG)水解成甘油與脂肪酸,將生成的甘油用甘油激酶(GK)及三磷酸腺苷(ATP)磷酸化。以磷酸甘油氧化酶(GPO)氧化3-磷酸甘油(G-3-P),然后以過氧化物酶(POD),4-氨基安替比林(4-AAP)與4-氯酚(三者合稱PAP)反應(yīng)顯色,在特定波長處監(jiān)測吸光度值,可計(jì)算甘油三酯含量。

      反應(yīng)式如下:

      5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容:

      試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度,各組分是否可以互換;如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品,除明確組成成份及生物學(xué)來源外,還應(yīng)明確其定值及溯源性,溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別,包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號,質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

      例如:

      本試劑盒由試劑1、2和校準(zhǔn)品組成:

      試劑1:三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷(ATP)0.20 mmol/L、甘油激酶(GK)1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L;

      試劑2:三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3,5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L; 校準(zhǔn)品:為甘油三酯溶液,校準(zhǔn)品具有批特異性,每批定值,定值見瓶簽標(biāo)示,量值可溯源至GBW09148或國際參考物質(zhì)SRM1595。

      6.【儲存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲存條件及有效期,開封后在生化分析儀上待機(jī)穩(wěn)定期。干粉校準(zhǔn)品(如適用)應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。

      注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號的儀器。8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:樣本類型、處理、保存期限及保存條件(短期、長期),運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本,應(yīng)注明對抗凝劑的要求(如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對甘油三酯濃度造成干擾,應(yīng)明確避免使用的提示)。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫,可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結(jié)果的要求。應(yīng)對已知的干擾物進(jìn)行說明,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響,同時列出干擾物的具體濃度。

      9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟,包括: 9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

      9.2試驗(yàn)條件:溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

      9.3校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

      9.4質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等;建議在本部分注明以下字樣:如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符,提示檢測結(jié)果不可靠,不應(yīng)出具檢測報(bào)告。

      9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算:應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。超出線性范圍的樣本如進(jìn)行稀釋,應(yīng)結(jié)合可檢測范圍研究結(jié)果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

      10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間,并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

      11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

      12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性。

      13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo),性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指標(biāo)保持一致。

      13.1試劑空白吸光度; 13.2分析靈敏度; 13.3準(zhǔn)確度;

      13.4精密度(重復(fù)性和批間差); 13.5線性范圍; 13.6特異性。

      14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

      14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考,對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

      14.2本試劑盒僅供體外診斷用,試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會產(chǎn)生不良的影響后果。

      14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋;建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報(bào)告注明所用試劑特征。

      14.4有關(guān)人源組分的警告,如:試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分,雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測,但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全,故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對待。

      14.5樣本:(1)采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等;(2)對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

      14.6其他有關(guān)甘油三酯測定的注意事項(xiàng)。

      15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號,請解釋其代表的意義。

      16.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時所引用的參考文獻(xiàn)。

      17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑

      17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的,按以下格式標(biāo)注基本信息:

      注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號

      17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息: 注冊人名稱,住所,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,受托企業(yè)的名稱,住所,生產(chǎn)地址,生產(chǎn)許可證編號

      17.2進(jìn)口體外診斷試劑 按照以下格式標(biāo)注基本信息: 注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱,住所,生產(chǎn)地址,聯(lián)系方式,售后服務(wù)單位名稱,聯(lián)系方式,代理人的名稱,住所,聯(lián)系方式

      18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

      19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請,還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

      三、參考文獻(xiàn)

      (一)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)

      (二)《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號)

      (三)《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)

      (四)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的那廣告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)

      (五)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)

      (六)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)

      (七)《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》(國食藥監(jiān)械〔2006〕407號)

      (八)國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

      (九)GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

      (十)GB/T 26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

      (十一)YY/T 0316—2008醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用

      (十二)YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒(酶法)

      甘油三酯測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原

      則編寫說明

      一、指導(dǎo)原則編寫目的

      編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人對甘油三酯(Triglyceride,TG)測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作,同時幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容,把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度,對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

      由于甘油三酯測定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展,審查人員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確定申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng);由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中,審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展,關(guān)注審評產(chǎn)品實(shí)際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征,以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

      二、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容說明

      (一)指導(dǎo)原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的要求,借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進(jìn)行編寫,以便于注冊技術(shù)審評人員理解。

      (二)產(chǎn)品應(yīng)適用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn))。

      (三)產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個方面,主要提出共性要求,具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。

      (四)關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明:考慮到,如技術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度(比對試驗(yàn))偏差均采用相對偏差進(jìn)行表述,當(dāng)對線性范圍中某一極低值樣本進(jìn)行線性范圍以及準(zhǔn)確度(比對試驗(yàn))試驗(yàn)時,其試驗(yàn)結(jié)果采用絕對偏差符合申請人的規(guī)定更為合理。因此,本指導(dǎo)原則建議企業(yè)可對產(chǎn)品線性偏差以及準(zhǔn)確度(比對試驗(yàn))偏差進(jìn)行分段要求,分別采用絕對偏差和相對偏差進(jìn)行表述。

      (五)關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求中分析靈敏度描述的說明:行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產(chǎn)品功能靈敏度,而國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中分析靈敏度,指的是產(chǎn)品校準(zhǔn)曲線斜率。鑒于甘油三酯測定試劑盒功能靈敏度指標(biāo)目前并沒有實(shí)際臨床意義,本指導(dǎo)原則中分析靈敏度要求采用國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中校準(zhǔn)曲線斜率的描述。

      (六)關(guān)于參考區(qū)間的驗(yàn)證資料中對健康個體至少120例的說明:此例數(shù)的規(guī)定,結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則,并參考《WS/T 402—2012臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗(yàn)的參考區(qū)間:批準(zhǔn)指南(2000)》。

      (七)關(guān)于臨床試驗(yàn)“總體樣本數(shù)不少于200例,異常值樣本數(shù)不少于80例”的說明:參照國家局已發(fā)布實(shí)施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產(chǎn)品注冊技術(shù)指導(dǎo)原則。

      (八)關(guān)于綜述資料、產(chǎn)品說明書中有關(guān)與甘油三酯檢測相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景的說明:臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第4版)》。

      三、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

      本指導(dǎo)原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評人員、行政審批人員、檢驗(yàn)和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成。

      第三篇:地中海貧血相關(guān)基因檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2020年)

      附件3

      地中海貧血相關(guān)基因檢測試劑

      注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

      本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對地中海貧血相關(guān)基因檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。

      本指導(dǎo)原則是對地中海貧血相關(guān)基因檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

      本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng),也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但需要提供詳細(xì)的研究和驗(yàn)證資料,相關(guān)人員應(yīng)在遵循法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

      一、適用范圍

      地中海貧血(簡稱地貧)是一種常染色體隱性遺傳病,是由于珠蛋白基因發(fā)生突變(包括點(diǎn)突變和缺失等),致使珠蛋白肽鏈合成減少或完全不能合成而導(dǎo)致的一組單基因遺傳性溶血性疾病,輕者可無臨床表現(xiàn),重者以進(jìn)行性溶血性貧血為主要特征。根據(jù)珠蛋白肽鏈合成受到抑制的類型,地貧分為α-,β-和γ-地貧等,臨床上最常見的是α-和β-地貧。地貧主要分布在地中海沿岸、東南亞和少數(shù)非洲地區(qū),具有明顯的種族特性和地域分布差異。地貧是我國南方地區(qū)最常見、危害最大的遺傳病之一,尤以廣西、云南、廣東、海南、四川和貴州等省份為甚,云南、海南和廣東的地貧基因人群攜帶率可達(dá)10%以上,廣西更是達(dá)到了20%以上。

      α-地貧主要是由于α-珠蛋白基因發(fā)生突變而引起。α-珠蛋白基因簇位于16p13.3,包括胎兒期和成人期表達(dá)的2個基因(α2和α1),基因的排列順序?yàn)?’-α2-α1-3’。根據(jù)單倍型的情況,可將α地貧分為3類:(1)缺失型α+地貧(-α/),缺失1個α基因;(2)缺失型α0地貧(--/),2個α基因同時缺失;(3)非缺失型α+地貧(αTα/或ααT/),1個α1或α2基因發(fā)生點(diǎn)突變或少數(shù)幾個堿基的缺失。中國現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少19種α-珠蛋白基因大片段缺失和38種α-珠蛋白基因點(diǎn)突變。其中,6

      種α-珠蛋白基因的突變:--SEA/、-α3.7/、-α4.2/、αWSα/(HBA2:c.369C>G)、αQSα/(HBA2:c.377

      T>C);αCSα/(HBA2:c.427T>C)占患病人群總數(shù)的98%。

      α-地貧基因型和臨床分型的關(guān)系已經(jīng)基本闡明。α-地貧的表型嚴(yán)重程度隨著功能性α-珠蛋白基因的減少而加重:(1)1個α-基因缺失或點(diǎn)突變(-α/αα或ααT/αα或αTα/αα),稱為靜止型α-地貧,通常不貧血,血液學(xué)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素;(2)2個α-基因缺失或復(fù)合-α基因點(diǎn)突變,或點(diǎn)突變,其基因型為--/αα或-α/-α或-α/ααT或αTα/-α或αTα/αTα,稱為輕型α-地貧,臨床表現(xiàn)為不貧血或輕度貧血,血液學(xué)檢查有小細(xì)胞低色素特征;(3)3個α-基因缺失或復(fù)合α基因點(diǎn)突變,基因型為--/-α或--/αTα,稱為中間型α-地貧,又稱Hb

      H病,患者有輕至重度貧血。某些基因型為αTα/αTα的病例(如αCSα/αCSα、αQSα/αQSα和αCSα/αQSα)也表現(xiàn)為Hb

      H病。通常,--/αTα的非缺失型

      Hb

      H病較單純?nèi)笔虷b

      H病(--/-α)的臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重,特別是基因型為--/αCSα或--/αQSα的Hb

      H病患者,貧血程度較為嚴(yán)重;(4)4個α-基因缺失,其基因型為--/--,稱為重型α-地貧,又稱Hb

      Bart’s胎兒水腫綜合征,此類個體一般無法存活到出生或分娩后半小時內(nèi)死亡。

      β-地貧是由于β-珠蛋白基因發(fā)生突變而引起,以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎贁?shù)為缺失型。β-珠蛋白基因簇位于11p15.3,包括2個成人期表達(dá)基因(β和δ),基因的排列順序?yàn)?’-δ-β-3’。根據(jù)β-珠蛋白鏈合成量的程度,可將β-地貧分為3類:(1)β0地貧,β-珠蛋白鏈完全不能合成,其所在的等位基因稱為β0地貧等位基因;(2)β+地貧,β-珠蛋白鏈合成減少,其所在的等位基因稱為β+地貧等位基因;(3)β++地貧,又稱沉默型β-地貧,β-珠蛋白鏈合成輕微減少。中國已至少報(bào)道84種β-珠蛋白基因點(diǎn)突變和11種β-珠蛋白基因缺失。其中,6種點(diǎn)突變:HBB:c.126_129delCTTT,HBB:c.52A>T,HBB:c.-78A>G,HBB:

      c.79G>A,HBB:

      c.316-197C>T和HBB:

      c.216_217insA占了全部突變類型的90%以上。

      β-地貧的臨床表型可分為4種:(1)靜止型β-地貧,基因型為β++/βN,血液學(xué)表型正?;蚺R界,一般只能通過分子診斷識別;(2)輕型β-地貧,基因型為β0/βN或β+/βN,臨床表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素和HbA2值升高;(3)中間型β-地貧,基因型為β+/β+或β+/β0,表型變異范圍大,可從輕度貧血到中度貧血,多于幼兒期出現(xiàn)中度貧血;(4)重型β-地貧,基因型為β+/β0或β0/β0,通常伴有嚴(yán)重貧血,需要定期輸血才能存活?;純撼錾鷷r無癥狀,常于嬰兒期(3-12月齡)發(fā)病。如不治療,患兒多于5歲前死亡。此外,中間型的分子基礎(chǔ)較為復(fù)雜,顯性β-地貧突變的雜合子(βD/βN),合并α-地貧突變的β-地貧突變純合子(β0/β0),或合并α-珠蛋白三聯(lián)體的β-地貧突變雜合子(β0/βN或β+/βN),也會顯示中間型的表型。

      2018年發(fā)布的《重型β-地中海貧血的診斷和治療指南》明確規(guī)定:對于重型β-地中海貧血的診斷,有條件者均應(yīng)進(jìn)行基因診斷,基因型為純合子或雙重雜合子為確診本病的指標(biāo)。2018年發(fā)布的《兒童非輸血依賴型地中海貧血的診治和管理專家共識》也明確規(guī)定:地貧基因檢測為非輸血依賴型地貧的診斷依據(jù)之一。

      另外,國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的相關(guān)文件要求:為減少重型地貧患兒出生,在我國地貧高發(fā)省份實(shí)施地貧防控試點(diǎn)項(xiàng)目。主要流程包括:(1)對新婚夫婦和計(jì)劃懷孕夫婦在懷孕前或孕期進(jìn)行血常規(guī)初篩;(2)對夫婦一方或雙方血常規(guī)檢查結(jié)果陽性的夫婦進(jìn)行血紅蛋白分析復(fù)篩;(3)對血紅蛋白分析復(fù)篩結(jié)果均為陽性的夫婦,取其抗凝靜脈全血進(jìn)行相應(yīng)的α+β地貧基因檢測;(4)綜合夫婦雙方病史詢問、地貧篩查和基因檢測結(jié)果,判定為高風(fēng)險(xiǎn)夫婦。對高風(fēng)險(xiǎn)夫婦進(jìn)行追蹤,及時了解受檢婦女懷孕情況,指導(dǎo)女方在懷孕后適宜時期接受產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷的對象為胎兒,樣本類型為胎兒的絨毛、羊水和臍帶血,檢測項(xiàng)目為相應(yīng)的地貧基因檢測。

      綜上,結(jié)合該類產(chǎn)品臨床使用的實(shí)際情況,本指導(dǎo)原則的預(yù)期用途可為:用于體外定性檢測人外周靜脈全血或胎兒羊水等樣本中基因組DNA的α-和/或β-地貧相關(guān)基因,用于α-和/或β-地貧的輔助診斷(遺傳診斷),地貧高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的評估,或胎兒的產(chǎn)前遺傳診斷等。

      結(jié)合該類產(chǎn)品在中國注冊的實(shí)際情況以及當(dāng)前的認(rèn)知,本指導(dǎo)原則僅對“α-和/或β-地貧的輔助診斷(遺傳診斷)”預(yù)期用途的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)闡述。針對其他預(yù)期用途,本指導(dǎo)原則僅對部分內(nèi)容進(jìn)行了闡述,申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性,對本指導(dǎo)原則未涉及的內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充并做出相應(yīng)評價。

      本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求是基于PCR探針法方法建立的,對于其他分子生物學(xué)檢測技術(shù)(如:PCR-反向點(diǎn)雜交法和gap-PCR法等),可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面,申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評價和驗(yàn)證,但需闡述不適用的理由,并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。

      本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

      二、注冊申報(bào)資料要求

      (一)綜述資料

      綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及國內(nèi)外同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。其中,同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、檢測的突變類型以及臨床意義等方面詳細(xì)說明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

      綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》(原總局令第5號,以下簡稱《辦法》)和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(原總局公告2014年第44號),以下簡稱《44號公告》的要求。

      (二)主要原材料的研究資料

      主要原材料研究資料包括主要反應(yīng)成分、對照品(質(zhì)控品)及企業(yè)參考品的研究資料。

      1.此類產(chǎn)品的主要反應(yīng)成分一般包括人基因組核酸提取/純化試劑、檢測所需引物、探針、酶、dNTPs、反應(yīng)緩沖液等。申請人應(yīng)提交相關(guān)原材料的選擇、制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。如為申請人自制,應(yīng)提交詳細(xì)的工藝穩(wěn)定性研究資料;如為外購,還應(yīng)提交供應(yīng)商篩選資料以及供應(yīng)商提供的原材料質(zhì)量檢定報(bào)告。

      1.1

      核酸提取/純化試劑(如有)的主要組成、原理介紹及相關(guān)的驗(yàn)證資料。

      1.2

      引物、探針

      申請人應(yīng)詳述引物、探針的設(shè)計(jì)原則,提供引物、探針核酸序列、模板核酸序列及兩者的對應(yīng)情況。建議設(shè)計(jì)多套引物探針以供篩選,針對待測位點(diǎn)的特異性等進(jìn)行評價,選擇最佳設(shè)計(jì),并提交詳細(xì)的篩選研究數(shù)據(jù)。

      申請人應(yīng)針對選定的引物、探針原材料進(jìn)行質(zhì)量評價,一般包括:分子量、純度(HPLC等)、濃度、探針熒光標(biāo)記基團(tuán)的激發(fā)波長和發(fā)射波長,以及功能性試驗(yàn)等,并依據(jù)評價結(jié)果建立合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      1.3酶

      酶包括DNA聚合酶和尿嘧啶DNA糖基化酶(UDG/UNG)等。申請人應(yīng)針對各種酶的活性進(jìn)行驗(yàn)證,提交功能性試驗(yàn)資料,并確定酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      DNA聚合酶應(yīng)具有DNA聚合酶活性,無核酸內(nèi)切酶活性,具熱穩(wěn)定性。UDG/UNG應(yīng)具有水解尿嘧啶糖苷鍵的活性,無核酸外切酶及核酸內(nèi)切酶活性。

      1.4脫氧核糖核苷三磷酸(dNTPs)

      包括dATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP;應(yīng)提交對其純度、濃度、保存穩(wěn)定性等的驗(yàn)證資料,以及功能性試驗(yàn)資料,并確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      2.對照品(質(zhì)控品)

      試劑盒的質(zhì)控體系通過設(shè)置各種試劑盒對照品(質(zhì)控品)來實(shí)現(xiàn)。陽性對照應(yīng)至少包括代表性的突變位點(diǎn)和突變類型。陰性對照可以是含有野生型序列的核酸溶液??瞻讓φ諡椴缓怂岬娜芤?。

      如該類產(chǎn)品所采用的方法學(xué)和檢驗(yàn)原理顯示:無論檢測何種樣本(野生型、雜合突變和純合突變),其反應(yīng)體系均可報(bào)出核酸序列結(jié)果,均可對管內(nèi)抑制導(dǎo)致的假陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制,則無需另外設(shè)置內(nèi)標(biāo);否則,試劑盒應(yīng)另外設(shè)置內(nèi)標(biāo)。

      對照品可采用人基因組DNA、細(xì)胞系或質(zhì)粒等??瞻讓φ諔?yīng)參與樣本核酸的平行提取。申請人應(yīng)提供對照品原料選擇、制備、定值過程等的詳細(xì)研究數(shù)據(jù),并對其檢測結(jié)果做出明確的范圍要求。

      3.企業(yè)參考品

      企業(yè)參考品主要包括陽性參考品、陰性參考品、檢測限參考品和精密度參考品等。申請人應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料選擇、制備方法、基因序列確認(rèn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)研究資料等。

      3.1

      陽性參考品:可采用臨床樣本或其核酸溶液,如采用臨床樣本,則樣本類型應(yīng)與待測樣本一致。應(yīng)至少包含所有檢測位點(diǎn)的雜合型樣本,同時盡量納入純合突變型樣本。對于某些稀有基因型,也可采用細(xì)胞系或質(zhì)粒。

      3.2

      陰性參考品:應(yīng)包括野生型臨床樣本或其核酸溶液,以及易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的同源序列樣本,同時應(yīng)盡量包含檢測范圍外其他檢測位點(diǎn)的樣本等。

      3.3檢測限參考品可選擇最低檢測限濃度(例如:95%檢出率水平)或接近最低檢測限濃度(例如100%檢出率水平)的臨床樣本或其核酸溶液,至少包含所有檢測位點(diǎn)的雜合型樣本。

      3.4

      精密度參考品應(yīng)至少包括低濃度雜合突變型臨床樣本或其核酸溶液,應(yīng)至少包括代表性的突變位點(diǎn)和突變類型,且在每一反應(yīng)體系均有分布。

      目前,該類產(chǎn)品已有國家參考品,對于申報(bào)產(chǎn)品所聲稱的檢測位點(diǎn),企業(yè)參考品的要求應(yīng)不低于國家參考品。

      (三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

      主要生產(chǎn)工藝研究資料包括工作液配制(引物、探針濃度、酶濃度、dNTPs濃度、緩沖液離子濃度等)、分裝和凍干(如有)、熒光標(biāo)記(如有)等工藝過程的描述及確定依據(jù)。生產(chǎn)過程應(yīng)對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行有效控制,可采用流程圖方式描述生產(chǎn)工藝,標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟,并詳細(xì)說明該步驟的質(zhì)控方法及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

      反應(yīng)體系研究指反應(yīng)條件的選擇確定過程,包括樣本采集、預(yù)處理(如有)、樣本用量、試劑用量、核酸提取純化步驟、PCR反應(yīng)條件、閾值循環(huán)數(shù)(Ct值)等的確定。

      不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如有差異應(yīng)分別提交。

      (四)分析性能評估資料

      申請人應(yīng)針對下述各項(xiàng)分析性能提交詳細(xì)的評估資料,包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)樣本(類型、來源、數(shù)量、處理方法、基因型和濃度確認(rèn)等)、可接受標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)論等。分析性能評估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導(dǎo)原則。

      每項(xiàng)性能評估應(yīng)盡量采用與適用樣本類型一致的臨床樣本,對于某些稀有基因型,也可采用細(xì)胞系等。

      1.核酸提取/純化性能(如有)

      在進(jìn)行靶核酸檢測前,應(yīng)有適當(dāng)?shù)暮怂崽崛?純化步驟。該步驟應(yīng)最大量分離和純化目的核酸并盡可能去除PCR抑制物。無論檢測試劑是否含有核酸提取/純化組分,申請人都應(yīng)對配套使用的核酸提取/純化方法的提取效率和提取核酸純度、濃度等做充分的驗(yàn)證,并評價該方法能否滿足該類產(chǎn)品的要求。

      2.檢測準(zhǔn)確性

      建議采用若干份臨床樣本驗(yàn)證該類產(chǎn)品的檢測準(zhǔn)確性,樣本類型與說明書聲稱的樣本類型一致。樣本應(yīng)涵蓋野生型、所有檢測位點(diǎn)的雜合突變型,同時盡量納入純合突變型。對于某些稀有基因型,也可采用細(xì)胞系或質(zhì)粒。

      3.最低檢測限

      該類產(chǎn)品的最低檢測限可定義為:在滿足一定的檢測準(zhǔn)確性和精密度的條件下,能夠檢出目標(biāo)序列的最低人基因組DNA的濃度。可采用梯度濃度的人基因組DNA樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測,確定適當(dāng)檢出率水平(如:95%)下的最低人基因組DNA濃度。檢測限評價建議采用臨床樣本或細(xì)胞系,并至少包含所有檢測位點(diǎn)的雜合突變型。應(yīng)明確臨床樣本或細(xì)胞系與人基因組DNA濃度的對應(yīng)關(guān)系。

      4.分析特異性

      4.1

      應(yīng)針對同源序列或檢測范圍外基因和位點(diǎn)進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證,說明交叉反應(yīng)樣本的制備方法、核酸序列確認(rèn)方法,提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料。

      4.2

      應(yīng)針對可能的內(nèi)源和外源性干擾物進(jìn)行干擾試驗(yàn)研究。內(nèi)源干擾物主要涉及血脂、膽紅素、血紅蛋白和白蛋白、母體細(xì)胞的干擾等,外源干擾物主要包括血液樣本采集可能用到的抗凝劑和常用藥物等。

      干擾試驗(yàn)可通過在臨床樣本中人工添加干擾物質(zhì)的方式,評價干擾物質(zhì)對目標(biāo)序列檢測的影響,也可直接采集暴露于干擾因素后的受試者樣本,進(jìn)行干擾試驗(yàn)評價。建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)條件下進(jìn)行評價;如有干擾,應(yīng)確定不產(chǎn)生干擾的最高濃度。

      5.精密度

      精密度評價應(yīng)采用臨床樣本進(jìn)行試驗(yàn),試驗(yàn)操作完全按照說明書執(zhí)行,包含核酸提取/純化等步驟(如有)。應(yīng)對每一反應(yīng)體系進(jìn)行精密度評價,并至少覆蓋代表性的突變位點(diǎn)和突變類型。

      精密度評價需滿足如下要求:

      5.1對可能影響檢測精密度的主要因素進(jìn)行驗(yàn)證,除檢測試劑本身外,還包括分析儀器、操作者、地點(diǎn)、時間、檢測輪次和試劑批次等。

      5.2設(shè)定合理的精密度評價周期,對批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評價。如有條件,申請人應(yīng)選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對室間重復(fù)性進(jìn)行評價。

      5.3用于精密度評價的臨床樣本至少設(shè)置低濃度和中/高濃度水平。

      5.4精密度指標(biāo)可設(shè)置為CV等(如有),申請人應(yīng)對精密度指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。

      (五)陽性判斷值確定資料

      建議納入一定數(shù)量的臨床樣本,應(yīng)包括所有檢測位點(diǎn)的各種基因型(野生型、雜合突變型,同時盡量納入純合突變型),采用受試者工作特征(ROC)曲線或其他合理方法確定陽性判斷值。

      如試劑判讀存在灰區(qū),應(yīng)解釋說明灰區(qū)范圍的確定方法。

      對于某些檢測方法學(xué),陽性判斷值研究可能不適用,申請人應(yīng)說明理由。

      (六)穩(wěn)定性研究資料

      穩(wěn)定性研究資料主要包括申報(bào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究和適用樣本的穩(wěn)定性研究兩部分。前者主要包括申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)時穩(wěn)定性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制的研究等;后者則是指適用樣本的保存條件和保存時間等的研究。

      實(shí)時穩(wěn)定性研究應(yīng)采用至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后,選取多個時間點(diǎn)進(jìn)行產(chǎn)品性能評價,從而確定產(chǎn)品保存條件和有效期。

      如核酸提取液可保存,還需對核酸提取液的保存條件和保存時間進(jìn)行研究。

      (七)臨床試驗(yàn)

      應(yīng)滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的要求,如相關(guān)法規(guī)、文件有更新,臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

      1.針對“α-和/或β-地貧的輔助診斷(遺傳診斷)”預(yù)期用途

      1.1

      臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員

      申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及預(yù)期用途,綜合不同地區(qū)人種和流行病學(xué)背景等因素,選擇不少于3家(含3家)符合法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。

      1.2

      臨床試驗(yàn)適用人群和臨床樣本

      具有地貧癥狀和/或體征,或血液學(xué)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素的疑似地貧患者和攜帶者;需與地貧進(jìn)行鑒別診斷的其他疾病患者,如:缺鐵性貧血、鐵粒細(xì)胞性貧血或先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血等。

      臨床試驗(yàn)所用樣本應(yīng)為抗凝外周血樣本(基因組DNA非臨床樣本)。臨床樣本的采集、處理、保存和提取等應(yīng)分別滿足申報(bào)產(chǎn)品說明書、對比試劑說明書(如適用)及第三方試劑說明書(如適用)的相關(guān)要求。

      1.3臨床試驗(yàn)方法

      1.3.1已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品

      對于已批準(zhǔn)的α-地貧突變和β-地貧突變,原則上選擇已上市同類產(chǎn)品作為對比試劑,評價申報(bào)產(chǎn)品的臨床檢測性能。

      1.3.2無同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品

      1.3.2.1

      如新突變位點(diǎn)的臨床意義已獲行業(yè)認(rèn)可(如:國內(nèi)相關(guān)指南或?qū)<夜沧R),且上述認(rèn)可基于充分的中國人群的臨床數(shù)據(jù),則臨床試驗(yàn)可選擇Sanger基因測序(針對新的點(diǎn)突變)或臨床普遍使用的其他公認(rèn)方法(針對其他類型的新突變位點(diǎn),如缺失)作為對比方法,評價新突變位點(diǎn)的臨床檢測性能。除此之外,還應(yīng)提交新位點(diǎn)臨床意義已獲行業(yè)認(rèn)可的相關(guān)證據(jù),該部分資料可不納入臨床方案和報(bào)告。

      1.3.2.2

      如新突變位點(diǎn)的臨床意義未獲行業(yè)認(rèn)可,則臨床試驗(yàn)應(yīng)包括兩個目的,新突變位點(diǎn)的臨床檢測性能評價和臨床意義評價。新突變位點(diǎn)的臨床檢測性能評價可參考1.3.2.1;新突變位點(diǎn)的臨床意義評價應(yīng)提交基于中國人群的充分的臨床證據(jù),證明基因型與表型的關(guān)系,如:隨訪或其他可證明基因型與表型關(guān)系的臨床驗(yàn)證資料。

      1.4最低樣本量和陽性例數(shù)

      臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算,并詳細(xì)描述所使用統(tǒng)計(jì)方法及各參數(shù)的確定依據(jù)。

      1.4.1

      臨床檢測性能評價的樣本量估算

      臨床檢測性能評價的樣本量估算可分為以下幾種情況。

      對于常見突變位點(diǎn),建議采用單組目標(biāo)值法分別估算每個突變位點(diǎn)臨床試驗(yàn)的最低樣本量,通過陽性符合率計(jì)算所需陽性樣本的例數(shù),通過陰性符合率計(jì)算所需陰性樣本的例數(shù),同時考慮脫落情況,估算最低樣本總量。陽性符合率和陰性符合率的目標(biāo)值(臨床可接受的最低標(biāo)準(zhǔn))建議均不低于95%。

      對于罕見突變位點(diǎn),陰性樣本的例數(shù)可根據(jù)上述方法進(jìn)行估算,陽性樣本則應(yīng)保證一定的例數(shù)。

      對于極其罕見的、且有確切臨床證據(jù)證明其臨床意義的突變位點(diǎn),陰性樣本的例數(shù)可根據(jù)上述方法進(jìn)行估算,陽性樣本的例數(shù)則應(yīng)結(jié)合臨床證據(jù)確定。

      1.4.2

      新位點(diǎn)臨床意義評價的樣本量估算

      新位點(diǎn)臨床意義評價的樣本量估算,建議采用抽樣調(diào)查公式或其他合理方法進(jìn)行估算。

      2.針對“地貧高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的評估”和“胎兒的產(chǎn)前遺傳診斷”預(yù)期用途

      針對上述兩個預(yù)期用途,本指導(dǎo)原則僅對部分內(nèi)容進(jìn)行了闡述,申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性,充分考慮本指導(dǎo)原則未涉及的內(nèi)容,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)并進(jìn)行評價。

      2.1臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員

      如申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途為胎兒的產(chǎn)前遺傳診斷,除滿足法規(guī)要求外,臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還應(yīng)取得產(chǎn)前診斷技術(shù)服務(wù)資質(zhì)。臨床試驗(yàn)人員應(yīng)為經(jīng)過專門培訓(xùn)的取得資質(zhì)的人員。機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)遵循《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》《母嬰保健專項(xiàng)技術(shù)服務(wù)許可及人員資格管理辦法》,機(jī)構(gòu)應(yīng)取得《母嬰保健技術(shù)服務(wù)執(zhí)業(yè)許可證》,人員應(yīng)取得《母嬰保健技術(shù)考核合格證書》。

      2.2

      臨床試驗(yàn)適用人群和臨床樣本

      如預(yù)期用途為地貧高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的評估,則適用人群為:地貧表型篩查陽性的育齡人群。地貧表型篩查陽性的育齡人群可根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會和地貧高發(fā)地區(qū)相關(guān)政策確定。

      如預(yù)期用途為胎兒的產(chǎn)前遺傳診斷,則適用人群為:地貧高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的胎兒。地貧高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的確定可參考國家衛(wèi)生健康委員會等相關(guān)文件。

      臨床試驗(yàn)所用樣本應(yīng)為胎兒羊水等臨床樣本(基因組DNA非臨床樣本)。臨床樣本的采集、處理、保存和提取等應(yīng)符合國家衛(wèi)生健康委員會等相關(guān)文件的要求,并滿足產(chǎn)品說明書的要求。

      2.3

      最低樣本量和陽性例數(shù)

      針對每種不同的預(yù)期用途,應(yīng)分別采用合理方法估算最低樣本量。同一預(yù)期用途的不同樣本類型(羊水和臍帶血等),也應(yīng)分別采用合理方法估算最低樣本量。

      3.如有其他預(yù)期用途,也應(yīng)設(shè)計(jì)科學(xué)的臨床試驗(yàn),提供充分的證據(jù),證明其預(yù)期用途。

      4.不同預(yù)期用途的通用要求

      4.1

      臨床試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析

      4.1.1應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告中明確申報(bào)產(chǎn)品、對比試劑和第三方試劑的試驗(yàn)方法。

      4.1.2臨床試驗(yàn)病例總結(jié)表應(yīng)以列表方式表示,包括申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)果、對比試劑的結(jié)果、第三方試劑的檢測結(jié)果(如有)、臨床診斷、年齡和性別等。

      4.1.3以交叉表分別總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果,選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以驗(yàn)證兩種試劑檢測結(jié)果的一致性。

      4.1.4

      結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

      在數(shù)據(jù)收集過程中,對于兩種試劑檢測結(jié)果不一致的樣本,采用合理方法進(jìn)行復(fù)核,并對差異原因進(jìn)行分析。如無需復(fù)核,應(yīng)說明理由。

      4.2

      臨床試驗(yàn)方案

      各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致,且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案,不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由該實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。

      試驗(yàn)方案應(yīng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已入選的樣本被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程和結(jié)果判定時,應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對比試劑/方法應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外,申報(bào)產(chǎn)品的樣本類型不應(yīng)超越對比試劑/方法對樣本類型的要求。

      4.3臨床試驗(yàn)報(bào)告

      應(yīng)對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。

      (八)產(chǎn)品技術(shù)要求

      產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》、《44號公告》和《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的相關(guān)要求。該類產(chǎn)品作為三類體外診斷試劑,應(yīng)將主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求等內(nèi)容作為附錄附于技術(shù)要求正文后。

      目前,該類產(chǎn)品已有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

      (九)產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

      根據(jù)《辦法》的要求,第三類體外診斷試劑申請注冊時應(yīng)提交連續(xù)三個生產(chǎn)批次樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。目前,該產(chǎn)品已有國家參考品,產(chǎn)品檢驗(yàn)應(yīng)滿足國家參考品的要求。

      (十)產(chǎn)品說明書

      產(chǎn)品說明書應(yīng)滿足《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求,產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。下面對該類產(chǎn)品說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行闡述。

      1.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:

      1.1本產(chǎn)品用于定性檢測人xx樣本基因組DNA中的α-和/或β-地貧xx突變,用于:α-和/或β-地貧的輔助診斷(遺傳診斷),地貧高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的評估,或胎兒的產(chǎn)前遺傳診斷。

      1.2介紹地貧相關(guān)的臨床背景信息及實(shí)驗(yàn)室診斷方法等,介紹被測靶標(biāo)(突變位點(diǎn))的相關(guān)情況。

      2.【主要組成成分】

      2.1說明試劑盒包含組分的名稱或數(shù)量等信息,說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

      2.2試劑盒中不包含但對該項(xiàng)檢測必須的組分,企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑/耗材的名稱及其他相關(guān)信息。

      2.3如果試劑盒中不包含用于核酸提取純化的試劑組分,則應(yīng)在此注明經(jīng)過驗(yàn)證后配合使用的商品化核酸提取純化試劑盒的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱以和醫(yī)療器械備案號(如有)等詳細(xì)信息。

      3.【檢驗(yàn)原理】

      3.1對試劑盒的被測靶標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)描述(基因位置、突變位點(diǎn)及相關(guān)特征等),對試劑盒所用探針、引物或突變的判定等進(jìn)行詳細(xì)介紹;對不同樣本反應(yīng)管組合、對照品設(shè)置及熒光信號檢測原理等進(jìn)行介紹。

      3.2試劑盒技術(shù)原理的詳細(xì)介紹,建議結(jié)合適當(dāng)圖示進(jìn)行說明。如反應(yīng)體系中添加了相關(guān)的防污染組分(如UNG酶),也應(yīng)對其作用機(jī)理進(jìn)行適當(dāng)介紹。

      4.【儲存條件及有效期】

      說明試劑盒的效期穩(wěn)定性等,應(yīng)明確具體的儲存條件及有效期等信息。

      5.【樣本要求】

      樣本的采集、處理、運(yùn)送和保存:明確樣本采集、核酸提取純化前的處理(如離心和洗滌等)、保存條件及期限以及運(yùn)送條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需要恢復(fù)至室溫,凍融次數(shù)的限制等。

      6.【適用儀器】

      所有適用的儀器型號,并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。

      7.【檢驗(yàn)方法】

      詳細(xì)說明實(shí)驗(yàn)操作的各個步驟,包括:

      7.1實(shí)驗(yàn)條件:實(shí)驗(yàn)室分區(qū)、實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度和空調(diào)氣流方向控制等注意事項(xiàng)。

      7.2試劑配制方法和注意事項(xiàng)。

      7.3詳述核酸提取純化的條件、步驟及注意事項(xiàng)(如適用),對核酸提取純化環(huán)節(jié)進(jìn)行合理質(zhì)控,明確提取核酸的濃度純度等質(zhì)量要求。

      7.4擴(kuò)增反應(yīng)前準(zhǔn)備:加樣體積、順序等。

      7.5

      PCR各階段的溫度、時間設(shè)置、循環(huán)數(shù)設(shè)置或相應(yīng)的自動化檢測程序及相關(guān)注意事項(xiàng)。

      7.6儀器設(shè)置(如適用):特殊參數(shù)、探針的熒光素標(biāo)記情況、對待測樣本及其他對照品的熒光通道選擇等。

      8.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

      結(jié)合對照品、樣本管檢測結(jié)果以及檢測類型,以列表形式詳述所有可能出現(xiàn)的結(jié)果及相應(yīng)的解釋。如存在檢測灰區(qū),應(yīng)詳述對于灰區(qū)結(jié)果的處理方式。

      9.【檢驗(yàn)方法的局限性】

      9.1申報(bào)產(chǎn)品僅對下述檢測類型xx進(jìn)行了驗(yàn)證。

      9.2有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析

      9.2.1不合理的樣本采集、運(yùn)送及處理或核酸過度降解均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

      9.2.2未經(jīng)驗(yàn)證的其他干擾或PCR抑制因子等可能會導(dǎo)致假陰性結(jié)果(如有)。

      10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】簡述以下性能指標(biāo):

      10.1最低檢測限:簡單介紹最低檢測限的確定方法,并明確最低檢測限結(jié)果。

      10.2陽性/陰性參考品符合率。

      10.3精密度:簡單介紹精密度的確定方法,并明確精密度結(jié)果。

      10.4分析特異性

      10.4.1交叉反應(yīng)驗(yàn)證:同源性序列等交叉反應(yīng)驗(yàn)證。

      10.4.2干擾物質(zhì)驗(yàn)證:樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。

      10.5對比試驗(yàn)研究(如有):簡要介紹對比試劑(方法)的信息、所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

      11.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

      11.1如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì),應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

      11.2臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室管理辦法》現(xiàn)行有效版本等有關(guān)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室的管理規(guī)范執(zhí)行。

      三、起草單位

      國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

      第四篇:酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

      附件1

      酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

      一、前言

      本指導(dǎo)原則主要針對酶聯(lián)免疫類檢測試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系、產(chǎn)品質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提出指導(dǎo)性技術(shù)要求。

      本指導(dǎo)原則系對酶聯(lián)免疫法檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

      本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善、科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,其相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

      二、適用范圍

      本指導(dǎo)原則適用于有關(guān)病原微生物檢測的第三類體外診斷試劑的注冊技術(shù)審查。其他酶聯(lián)免疫法檢測試劑(如作為二類管理的體外診斷試劑)可參考本指導(dǎo)原則執(zhí)行。

      三、基本要求

      (一)基本原則

      1.研制、生產(chǎn)用的各種原料、輔料等應(yīng)制定其相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)的要求?!? 2 — 2.試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、儀器設(shè)備以及適宜的生產(chǎn)環(huán)境,獲得《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》;同時,應(yīng)按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則(試行)》的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系,形成文件和記錄,加以實(shí)施并保持有效運(yùn)行;還應(yīng)通過《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》的考核。企業(yè)應(yīng)對試劑的使用范圍做出明確規(guī)定,并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

      3.診斷試劑的研制應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)、規(guī)范的原則,各反應(yīng)條件的選擇和確定應(yīng)符合基本的科學(xué)原理。

      4.試劑在研制、生產(chǎn)過程中所用的各種材料及工藝,應(yīng)充分考慮可能涉及的安全性方面的事宜。

      5.生產(chǎn)和質(zhì)量控制的總體目標(biāo):保證試劑使用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、工藝可控、檢測有效。

      (二)原材料質(zhì)量控制 1.主要生物原料

      與產(chǎn)品質(zhì)量最密切相關(guān)的生物原料主要包括各種天然抗原、重組抗原、單克隆抗體、多克隆抗體以及多肽類、激素類等生物原科。這類原料可用于包被酶標(biāo)反應(yīng)板、標(biāo)記相關(guān)酶(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等)、中和反應(yīng)用抗原或抗體、制備校準(zhǔn)品(標(biāo)準(zhǔn)品)等。使用前應(yīng)按照工藝要求對這類生物原料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn),以保證其達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。主要生物原料若為企業(yè)自己生產(chǎn),其工藝必須相對穩(wěn)定;若購買,其供應(yīng)商要求相對固定,不能隨意變更供應(yīng)商,如果主要原料(包括工藝)或其供應(yīng)商有變更,應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更申請。

      主要生物原料的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目一般包括:(1)外觀

      肉眼觀察,大部分生物原料為澄清均一的液體,不含異物、渾濁或搖不散的沉淀或顆粒;或者為白色粉末,不含其他顏色的雜質(zhì);特殊生

      — 3 — 物原料應(yīng)具備相應(yīng)外觀標(biāo)準(zhǔn)。

      (2)純度和分子量

      主要經(jīng)SDS-PAGE 電泳后,利用電泳掃描儀進(jìn)行分析,也可用其他適宜的方法,如高效液相法等。根據(jù)所檢測生物原料的分子量選擇適宜聚丙烯酰胺凝膠濃度進(jìn)行電泳,一般每個電泳道加樣量為5μg,電泳后的凝膠可用考馬斯亮藍(lán)染色或銀染法染色。染色后的凝膠用電泳掃描儀分析原料的純度和分子量,純度應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),分子量大小應(yīng)在正確的條帶位臵。

      (3)蛋白濃度

      蛋白濃度可通過Lowry法、280nm 光吸收法、雙縮脲法或其他適宜的方法進(jìn)行檢測。

      (4)效價

      效價的測定一般根據(jù)蛋白含量測定結(jié)果,通過倍比稀釋法進(jìn)行。效價應(yīng)達(dá)到規(guī)定的要求。

      (5)功能性實(shí)驗(yàn)

      功能性實(shí)驗(yàn)是指生物原料用于試劑盒實(shí)際生產(chǎn)中的情況,一般考查使用該原料的試劑盒的靈敏度、特異性和穩(wěn)定性等,并比較其與上批次原料的相關(guān)性。

      2.生物輔料

      生物輔料一般指在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護(hù)劑用途的一類生物原料,主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。這些生物原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合2000年版的《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求,并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。建議作以下檢驗(yàn):

      (1)牛血清或羊血清

      外 觀:為淺黃色澄清稍粘稠的液體,無溶血或異物。無菌試驗(yàn):將血清直接37℃放臵7天,明亮處觀察,不得出現(xiàn)混濁或— 4 — 沉淀。

      總蛋白含量:用雙縮脲法測定,蛋白含量≥32mg/ml。

      球蛋白含量:取待測血清1ml,采用飽和硫酸銨法進(jìn)行沉淀,沉淀溶于0.85%氯化鈉溶液,至1ml,用Lowry方法測定,蛋白含量應(yīng)≤2mg/ml。

      (2)牛血清白蛋白:

      外 觀:應(yīng)為淺黃色、黃色或乳白色的凍干粉末,無吸潮,無結(jié)塊,無肉眼可見的其它雜質(zhì)顆粒。

      溶解性:將牛血清白蛋白配成10%溶液,在18?26℃時,溶解時間應(yīng)≤15分鐘,pH值應(yīng)為6.5?7.1。

      總蛋白含量:用雙縮脲法,其標(biāo)準(zhǔn)為≥95%。

      總蛋白中的牛血清白蛋白(BSA)含量:采用硝酸纖維素膜電泳法,其標(biāo)準(zhǔn)為≥95%。

      BSA的凈含量:總蛋白含量乘總蛋白中的BSA含量,其標(biāo)準(zhǔn)為≥90%。(3)酪蛋白:

      應(yīng)符合生產(chǎn)所需的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(4)標(biāo)記用酶

      應(yīng)在產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明示所使用的標(biāo)記用酶的名稱(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等),同時應(yīng)根據(jù)不同生產(chǎn)廠家的檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn),酶的純度RZ值(OD403nm/OD280nm)應(yīng)大于3.0。

      對于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等,還應(yīng)進(jìn)行功能性實(shí)驗(yàn),即以其為原料配制一定濃度的稀釋液作為樣品,進(jìn)行酶聯(lián)免疫測定,均不能出現(xiàn)非特異性反應(yīng)。

      生物輔料的供應(yīng)商同樣要求相對固定,不得隨意變更供應(yīng)商。3.化學(xué)原材料

      化學(xué)原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),包括外觀、一般鹽類檢測、溶液pH值、溶解情況、干燥失重、熾灼殘?jiān)?,均?yīng)符合《中國生物制品主要原輔材

      — 5 — 料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)(2000年版)》分析純級別的要求,并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。

      主要化學(xué)原材料的供應(yīng)商要求相對固定,不得隨意發(fā)生變更。化學(xué)原材料在購入時,原材料的生產(chǎn)商必須提供該批次化學(xué)原材料的質(zhì)量保證材料和質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。

      4.其他物料(1)酶標(biāo)板 ①外觀

      明亮處用肉眼觀察板條的外觀質(zhì)量,如有欠注、飛邊、骯臟、表面光潔度差,底部有波紋及劃傷等應(yīng)剔除。②吸附能力和精密性 采用合適的方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

      一般用一定濃度的正常人免疫球蛋白G(IgG)包被板條,再用一定濃度的抗人IgG酶結(jié)合物吸附,通過顯色反應(yīng),使用酶標(biāo)儀讀數(shù),計(jì)算CV值。CV值結(jié)果應(yīng)符合相關(guān)產(chǎn)品的功能性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),一般批內(nèi)CV≤5%,批間CV≤10%。

      (2)液體試劑裝量瓶

      包括陰陽性對照、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液等液體組分,均應(yīng)有相應(yīng)的裝量瓶,并建立相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),如不同的液體試劑所用的裝量瓶規(guī)格、裝量瓶的顏色、瓶蓋的顏色等。

      (3)其他材料

      包括試劑瓶標(biāo)簽、粘膠紙、鋁箔袋、襯墊、可密封塑料袋、說明書、干燥劑和包裝外盒等,應(yīng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》建立相應(yīng)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?!? 6 — 5.企業(yè)質(zhì)控品

      企業(yè)質(zhì)控品一般包括陰/陽性參考品的符合率、靈敏度(最低檢出量)、精密性、鉤狀效應(yīng)(hook效應(yīng))等質(zhì)控樣品,對于定量檢測試劑,還包括線性質(zhì)控品樣品。如該產(chǎn)品具有國家標(biāo)準(zhǔn)品或參考品,應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品)進(jìn)行標(biāo)化;若該診斷試劑沒有國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品),則企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序,以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控,其質(zhì)量應(yīng)不低于國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。

      企業(yè)質(zhì)控品的基質(zhì)應(yīng)與診斷試劑的待測樣品的基質(zhì)基本一致,如待測樣品為血清/血漿,質(zhì)控品基質(zhì)也應(yīng)為血清/血漿。

      (三)試劑盒各組分的生產(chǎn)

      酶聯(lián)免疫法檢測試劑主要組分的生產(chǎn)包括酶標(biāo)記物的制備及滴配過程(酶工作液濃度確定)、各種工作溶液的配制、包被酶標(biāo)反應(yīng)板、分裝及包裝等步驟;并通過產(chǎn)品的半成品檢驗(yàn)和成品檢驗(yàn)兩個質(zhì)控過程來保證其質(zhì)量符合規(guī)定。

      1.各種工作液的配制

      酶聯(lián)免疫診斷試劑研制生產(chǎn)過程中所用的工作液一般包括:包被液、封閉液、陰性陽性對照、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液、終止液等,對定量檢測試劑,還包括標(biāo)準(zhǔn)品(或校準(zhǔn)品)溶液。若陰性、陽性對照或其他液體組分涉及生物安全性問題,制備時應(yīng)在相應(yīng)的生物安全實(shí)驗(yàn)室完成。

      各種工作液在配制過程中應(yīng)嚴(yán)格按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的配方進(jìn)行配制,充分混勻確保液體中的各種成分均勻,同時進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量檢驗(yàn)并達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后,方可使用或分裝。對于定量檢測試劑,其標(biāo)準(zhǔn)品(或校準(zhǔn)品)溶液應(yīng)具有量值溯源性。

      應(yīng)對配制過程及配制的液體進(jìn)行的質(zhì)量控制,主要包括酶結(jié)合物的

      — 7 — 功能性實(shí)驗(yàn)及穩(wěn)定性;各種溶液的外觀、pH值等;酶作用底物應(yīng)測定在無相應(yīng)酶的情況下自身顯色的情況,并制定合理的限定指標(biāo);終止液應(yīng)對其終止酶促反應(yīng)的能力進(jìn)行測定。

      2.包被酶標(biāo)反應(yīng)板

      包被前應(yīng)對酶標(biāo)反應(yīng)板進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn),如尺寸、外觀、包裝、吸附性能、精密性等,并記錄酶標(biāo)反應(yīng)板的批號、數(shù)量、標(biāo)識。酶標(biāo)反應(yīng)板經(jīng)檢驗(yàn)合格后方能用于包被。不同批號的板條不能混用。

      選擇經(jīng)檢驗(yàn)合格的包被原料(如抗原、抗體等),經(jīng)一定的方法確定最佳包被濃度和酶結(jié)合物工作濃度,按照診斷試劑的生產(chǎn)規(guī)程,配制包被緩沖液、封閉液,經(jīng)檢驗(yàn)合格后,包被酶標(biāo)反應(yīng)板,經(jīng)干燥后,已包被的酶標(biāo)反應(yīng)板用鋁箔紙封閉(內(nèi)臵干燥劑),保存于2?8℃。

      應(yīng)對包被過程進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量控制,如包被用原料(抗原或者抗體等生物活性原料)的質(zhì)量檢驗(yàn)、包被液和封閉液的質(zhì)控(如配方、外觀、pH值)、包被過程的監(jiān)控(包括包被和封閉的體積、溫度、時間等)、包被均一性檢驗(yàn)、干燥過程的監(jiān)控等。

      3.分裝和包裝

      樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液等溶液應(yīng)嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的量進(jìn)行過濾后再分裝,分裝量的誤差應(yīng)小于5%。

      分裝及包裝均應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求進(jìn)行。包裝前,應(yīng)嚴(yán)格檢查試劑盒的品名、批號等,核對各試劑盒各組分的數(shù)量,并在關(guān)盒前進(jìn)行復(fù)核。

      (四)質(zhì)量控制 1.半成品質(zhì)量控制(1)半成品抽樣

      檢驗(yàn)人員按試劑的批號,根據(jù)抽樣申請單抽取規(guī)定數(shù)量的半成品各— 8 — 組分,作號標(biāo)記、待檢。

      (2)半成品檢驗(yàn)

      根據(jù)試劑盒的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者制檢規(guī)程進(jìn)行半成品的檢驗(yàn)。半成品檢驗(yàn),一般使用國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品)或經(jīng)國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品)標(biāo)化后的企業(yè)參考品。若某類試劑沒有國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品),則使用企業(yè)參考品,企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序,以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控,其質(zhì)量應(yīng)不低于國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。

      檢驗(yàn)指標(biāo)一般包括陰/陽性參考品的符合率、靈敏度(最低檢出量)、精密性等,均應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。對于精密性,一般情況下CV不得高于15%(采用競爭抑制法的診斷試劑CV不得高于20%)。對定量檢測試劑,同時應(yīng)分析其線性相關(guān)系數(shù)和定量質(zhì)控品檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

      企業(yè)應(yīng)該對每一批試劑的半成品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。試劑盒各組分應(yīng)留樣,2?8℃定期作穩(wěn)定性考核,同時作37℃熱穩(wěn)定性試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      2.成品質(zhì)量控制

      產(chǎn)品包裝完成后,質(zhì)檢人員根據(jù)試劑的批號、實(shí)際包裝量、抽樣申請單的要求進(jìn)行抽樣,同時填寫抽樣數(shù)量和抽樣日期,并且由抽樣人簽名。抽樣數(shù)量應(yīng)包括檢驗(yàn)用數(shù)量和留樣數(shù)量。質(zhì)檢人員同時應(yīng)檢查相關(guān)原始記錄。

      每一批酶聯(lián)免疫類檢測試劑的試生產(chǎn)量應(yīng)滿足工藝研究、分析性能驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、臨床試驗(yàn)、自測及注冊檢驗(yàn)等各階段所需樣品量的要求。

      (1)成品檢驗(yàn)

      成品檢驗(yàn)時,一般使用國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品)或經(jīng)國家標(biāo)準(zhǔn)品(參考品)標(biāo)化后的企業(yè)參考品,并達(dá)到相應(yīng)質(zhì)量要求。若該診斷試劑沒有國家

      — 9 — 標(biāo)準(zhǔn)品(參考品),則使用企業(yè)參考品,企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序,以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控,其質(zhì)量應(yīng)不低于國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。

      (2)穩(wěn)定性試驗(yàn)

      在批放行前,每一批試劑應(yīng)完成37℃熱穩(wěn)定性試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      四、名詞解釋

      酶聯(lián)免疫法:是指在酶標(biāo)板上包被特定的抗原(和/或抗體)后,利用直接或間接的方法與待測樣品中的相關(guān)抗體(和/或抗原)反應(yīng),形成的抗原抗體復(fù)合物再與相應(yīng)的酶標(biāo)記的抗體和/或抗原進(jìn)一步反應(yīng),經(jīng)過酶催化底物發(fā)生顯色反應(yīng),由形成的顏色的強(qiáng)弱來判斷樣本中相應(yīng)的抗體和/或抗原的存在。

      五、參考文獻(xiàn):

      1.《中國生物制品規(guī)程》(2000年版),化學(xué)工業(yè)出版社

      — 10 —

      第五篇:抗人球蛋白檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2018年)

      附件3

      抗人球蛋白檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

      本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對抗人球蛋白檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。

      本指導(dǎo)原則是對抗人球蛋白檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如申請人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容,可自行補(bǔ)充。

      本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料,相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

      本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

      一、范圍

      抗人球蛋白檢測試劑可進(jìn)行直接抗人球蛋白試驗(yàn)和間接抗人球蛋白試驗(yàn),主要用于不規(guī)則抗體篩查、交叉配血、抗體致敏紅細(xì)胞的檢測等。

      本指導(dǎo)原則適用于抗人球蛋白檢測試劑,同時適用于不同的檢測方法,如試管法、柱凝集法等,但不適用于血源篩查用抗人球蛋白檢測試劑。

      本指導(dǎo)原則僅包括對抗人球蛋白檢測試劑注冊申報(bào)資料中部分項(xiàng)目的要求,適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。其他未盡事宜,應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)(以下簡稱《辦法》)等相關(guān)法規(guī)要求。

      二、注冊申報(bào)資料要求

      (一)綜述資料

      綜述資料的撰寫應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)(以下簡稱“44號公告”)的相關(guān)要求。內(nèi)容主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況介紹等內(nèi)容,其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從靈敏度、特異性、效價、重復(fù)性等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。

      (二)主要原材料研究資料

      主要原材料研究資料應(yīng)包括主要組成成分(抗體、凝膠、玻璃珠等)的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料。

      1.抗體的選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

      明確抗體的來源,如為單克隆抗體應(yīng)明確細(xì)胞株、克隆號等內(nèi)容。提供抗體靈敏度、特異性、效價等基本性能的驗(yàn)證資料。

      抗體如為自行生產(chǎn),提供抗體的詳細(xì)生產(chǎn)及鑒定過程。

      1.1靈敏度:已知抗體效價的臨床有意義的血型系統(tǒng)至少7種血型抗體(IgG)的最高稀釋倍數(shù)的凝集強(qiáng)度不小于1+。

      1.2特異性:臨床有意義的已知血型系統(tǒng)至少7種,每種選1個抗體(IgG),與對應(yīng)的抗原陽性細(xì)胞均應(yīng)檢測陽性。

      與不規(guī)則抗體陰性樣本檢測結(jié)果應(yīng)為陰性。

      1.3效價:如采用倍比稀釋的方法驗(yàn)證抗人球蛋白試劑的效價,分別采用IgG和/或C3d致敏的細(xì)胞或根據(jù)廠家確立的研究方法進(jìn)行驗(yàn)證。

      2.填充物的選擇:說明填充物如凝膠、玻璃珠的特性,如組成、粒徑及其質(zhì)量控制要求。應(yīng)提交選擇比較過程,提交驗(yàn)證試驗(yàn)資料。

      3.填充緩沖液:應(yīng)說明組成成分,并對外觀、性狀、pH值等物理指標(biāo)及功能性進(jìn)行研究驗(yàn)證。

      4.液體試劑稀釋液:應(yīng)說明組成成分,并對外觀、性狀、pH值等物理指標(biāo)及功能性進(jìn)行研究驗(yàn)證。

      (三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

      1.主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

      2.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

      3.主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如抗體濃度的選擇確定過程、凝膠溶脹條件的確定、填充量及填充過程的研究資料,填充應(yīng)確保均勻無氣泡,以及質(zhì)量控制的要求。

      4.主要反應(yīng)體系的研究資料、每一步反應(yīng)體系的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

      反應(yīng)體系的設(shè)置應(yīng)符合《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范、指南或標(biāo)準(zhǔn)的要求。如紅細(xì)胞懸液制備要求及紅細(xì)胞濃度的確定、用量的要求、孵育時間等;應(yīng)提交離心條件的研究資料,建議以離心力或固定離心機(jī)型號固定轉(zhuǎn)數(shù)和時間的方式設(shè)置離心條件。

      (四)分析性能評估資料

      申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料,對于每項(xiàng)分析性能的評價都應(yīng)包括具體研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn),包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)(實(shí)驗(yàn)室)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等。分析性能評估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考國內(nèi)或國際有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。

      產(chǎn)品性能研究所采用的各種儀器、試劑或其他物品如可能均應(yīng)采用境內(nèi)或境外已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品,如抗體篩查紅細(xì)胞、血型抗體等。

      分析性能評估試驗(yàn)中應(yīng)明確所有試驗(yàn)每種試劑的用量、試劑紅細(xì)胞的濃度、采用的試驗(yàn)方法(試管法、柱凝集法、微孔板法等)。所有試驗(yàn)方法應(yīng)符合配合使用的血型試劑的具體操作要求。

      對于抗人球蛋白檢測試劑建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究:

      1.間接抗人球蛋白試驗(yàn):

      提供臨床有意義的血型系統(tǒng)至少7種不規(guī)則抗體(IgG)檢測靈敏度和特異性的驗(yàn)證資料,明確所檢出抗體的抗體效價的具體要求,可參照以下要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

      1.1靈敏度

      與已知抗體效價的血型抗體的最高稀釋倍數(shù)的凝集強(qiáng)度不小于1+,并且抗體效價不低于試管間接抗人球蛋白法測定結(jié)果。

      C3d凝集強(qiáng)度≥2+。

      1.2特異性

      與已知抗體類型的血型抗體對應(yīng)的O型相應(yīng)抗原陽性紅細(xì)胞的反應(yīng)為陽性。

      與已知抗體類型的血型抗體對應(yīng)的O型相應(yīng)抗原陰性紅細(xì)胞的反應(yīng)為陰性。

      與C3d陽性或陰性樣本反應(yīng)為陽性或陰性。

      1.3重復(fù)性

      分別采用IgG性質(zhì)抗D抗體,IgG性質(zhì)抗Jka/Jkb抗體,IgG性質(zhì)抗Fya/Fyb抗體進(jìn)行重復(fù)性驗(yàn)證。

      批內(nèi)重復(fù)性采用同一批次檢測卡重復(fù)進(jìn)行檢測,重復(fù)次數(shù)不少于10次。

      日間重復(fù)性采用同一批次檢測卡每日重復(fù)進(jìn)行檢測,重復(fù)天數(shù)不少于10天。

      批間重復(fù)性采用至少三批檢測卡進(jìn)行重復(fù)檢測。

      批內(nèi)、日間、批間重復(fù)性檢測結(jié)果應(yīng)基本一致,檢測結(jié)果凝集強(qiáng)度差異不超過1+。

      采用陰性結(jié)果的血清重復(fù)10次檢測,均應(yīng)出現(xiàn)陰性反應(yīng)。

      1.4干擾

      提供溶血、脂血、黃疸干擾的評估資料,應(yīng)至少采用強(qiáng)、中、弱性質(zhì)的抗體進(jìn)行評價。

      1.5血清、血漿比對的評估資料。

      1.6抗凝劑的適用性研究驗(yàn)證。

      1.7采用部分臨床樣本進(jìn)行檢測靈敏度和特異性的評價,應(yīng)考慮涵蓋腫瘤、血液病、自身免疫病和貧血患者、老人及兒童等病例來源,應(yīng)包括陽性和陰性病例。

      1.8分別進(jìn)行每個預(yù)期用途的完整的性能評估資料,應(yīng)至少包括50例陽性病例。

      2.直接抗人球蛋白試驗(yàn)

      使用被不規(guī)則抗體和/或C3d致敏的紅細(xì)胞進(jìn)行反應(yīng),評價產(chǎn)品性能,適用的性能評價內(nèi)容可以參照間接抗人球蛋白試驗(yàn)。

      (五)陽性判斷值

      給出不同凝集強(qiáng)度的研究方法,并明確不同凝集強(qiáng)度代表的具體意義,并應(yīng)包含溶血、混合視野雙群等情況,明確具體的試驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)步驟,提供不同凝集強(qiáng)度的圖例或相片。

      (六)穩(wěn)定性研究資料

      穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時穩(wěn)定性(有效期)、加熱穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究,申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案,實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)至少包括靈敏度、特異性、重復(fù)性等內(nèi)容。

      穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

      應(yīng)對樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究,主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證,可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)(溫度范圍),每間隔一定的時間段對儲存樣本進(jìn)行全性能的分析驗(yàn)證,從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。

      試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)分別在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

      (七)臨床試驗(yàn)

      臨床試驗(yàn)總體要求及臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容應(yīng)符合《辦法》、“44號公告”及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的規(guī)定,以下僅結(jié)合抗人球蛋白檢測試劑的具體特點(diǎn)對其臨床試驗(yàn)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行闡述。

      1.研究方法

      該類試劑已有同類產(chǎn)品上市,按照法規(guī)要求應(yīng)選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑,采用試驗(yàn)用體外診斷試劑(以下稱考核試劑)與之進(jìn)行比較研究試驗(yàn),證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

      2.臨床試驗(yàn)單位的選擇

      應(yīng)選擇符合相關(guān)法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn),不得選擇血站進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

      3.病例選擇

      臨床總病例數(shù)應(yīng)不少于3000例。應(yīng)采用臨床患者樣本進(jìn)行臨床研究,供血者樣本不得作為臨床病例納入。應(yīng)包括對檢測易產(chǎn)生干擾的病例,盡量選擇多種疾病患者樣本(如腫瘤患者、自身免疫病患者、血液病患者)、老人、兒童(不同年齡段)等。

      4.實(shí)驗(yàn)過程

      無論直接抗人球蛋白試驗(yàn)還是間接抗人球蛋白試驗(yàn),均應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和適用人群分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

      在進(jìn)行間接抗人球蛋白檢測試劑臨床試驗(yàn)的過程中除與對比試劑進(jìn)行比較外,陽性結(jié)果應(yīng)給出不規(guī)則抗體的具體鑒定結(jié)果。

      產(chǎn)品如適用于不同的預(yù)期用途(如不規(guī)則抗體篩查、抗體致敏紅細(xì)胞檢測、交叉配血等),每種預(yù)期用途均應(yīng)分別進(jìn)行至少3000例的臨床試驗(yàn),如適用于不規(guī)則抗體篩查或抗體致敏紅細(xì)胞檢測等,每種預(yù)期用途應(yīng)分別包含不少于100例陽性病例,如適用于交叉配血相關(guān)用途,應(yīng)包含不少于100例交叉配血不合病例??贵w致敏紅細(xì)胞檢測應(yīng)根據(jù)疾病的種類,分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

      交叉配血使用的供血者樣本,最多只能使用兩次,交叉配血不得使用血型不合的樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

      同時應(yīng)明確配合使用的試劑產(chǎn)品。

      5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

      應(yīng)進(jìn)行考核試劑與對比試劑檢測結(jié)果的陽性符合率、陰性符合率、總符合率的計(jì)算,并以四格表的形式進(jìn)行列表,并對定性結(jié)果進(jìn)行Kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證檢測結(jié)果的一致性。

      6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

      對于兩種試劑檢測結(jié)果不一致[考核試劑與對比試劑檢測結(jié)果不一致、與對比試劑凝集強(qiáng)度差異較大(差異2個凝集強(qiáng)度及以上)]的樣本,應(yīng)采用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類試劑進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn),同時應(yīng)給出最終的抗體鑒定結(jié)果。

      7.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄表應(yīng)作為臨床試驗(yàn)報(bào)告附件提交。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄表應(yīng)列明所有病例的具體臨床診斷信息、凝集強(qiáng)度和抗體鑒定結(jié)果,如有不符樣本應(yīng)列明第三方確認(rèn)的結(jié)果。

      (八)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

      產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)符合“44號公告”的基本要求,并參照相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。風(fēng)險(xiǎn)分析中應(yīng)充分考慮到各種可能影響檢測結(jié)果的因素,如某些樣本(如腫瘤患者、自身免疫病患者、血液病患者等)在進(jìn)行抗人球蛋白檢測時可能存在一定的干擾、實(shí)驗(yàn)過程不規(guī)范、有些抗體較弱導(dǎo)致的檢測結(jié)果不穩(wěn)定等,申請人應(yīng)根據(jù)這些不確定的因素分析產(chǎn)品應(yīng)用可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

      (九)產(chǎn)品技術(shù)要求

      申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)產(chǎn)品研制、性能評估等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn),按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和“44號公告”的相關(guān)規(guī)定。

      如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布,則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。

      產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)至少包括靈敏度、特異性、重復(fù)性等。

      產(chǎn)品技術(shù)要求的附錄應(yīng)包括主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定要求。主要原材料應(yīng)明確抗體來源、克隆號、純度、效價、特異性以及功能性驗(yàn)證要求,應(yīng)明確填充物來源及主要特征、質(zhì)量控制要求,緩沖液應(yīng)明確組成、pH值等特性及質(zhì)控要求。主要生產(chǎn)工藝應(yīng)以流程圖形式描述主要生產(chǎn)工藝過程,并明確主要生產(chǎn)工藝的具體條件和質(zhì)量控制點(diǎn)。半成品檢定應(yīng)明確半成品的檢驗(yàn)要求及方法。

      (十)產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

      根據(jù)《辦法》要求,首次申請注冊的第三類體外診斷試劑產(chǎn)品應(yīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)三個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢驗(yàn)。

      (十一)產(chǎn)品說明書

      說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù),因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求,境外產(chǎn)品的中文說明書除格式要求外,其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性,翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致,如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn),則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注,并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

      以下內(nèi)容僅對抗人球蛋白檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明,說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

      1.【預(yù)期用途】

      1.1寫明本試劑用于直接抗人球蛋白試驗(yàn)和/或間接抗人球蛋白試驗(yàn),主要用于不規(guī)則抗體篩查、交叉配血、抗體致敏紅細(xì)胞的檢測(明確疾病類型)等,同時明確不用于血源篩查,僅用于臨床檢驗(yàn)。

      1.2說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況,說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

      2.【儲存條件及有效期】

      說明試劑的儲存條件及有效期、加速穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等。

      3.【適用儀器】明確具體的離心機(jī)和/或孵育器型號(如適用)。

      4.【樣本要求】

      明確溶血、脂血、黃疸樣本是否可以使用,或提供使用此類樣本的最低要求。依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果寫明樣本穩(wěn)定性。

      明確適用的抗凝劑的要求。

      明確具體的樣本采集、處理方法及過程。

      明確紅細(xì)胞配制使用的LISS液的生產(chǎn)廠家、規(guī)格、貨號等內(nèi)容。

      5.【陽性判斷值】

      明確各種試驗(yàn)方法的結(jié)果判斷方法及標(biāo)準(zhǔn),并通過不同凝集強(qiáng)度的圖例或照片進(jìn)行詳細(xì)解釋。

      6.【檢驗(yàn)方法】

      明確配合使用的抗體篩查用紅細(xì)胞的生產(chǎn)廠家、規(guī)格、貨號等內(nèi)容。

      須明確具體的檢驗(yàn)步驟,反應(yīng)體系的描述應(yīng)準(zhǔn)確且應(yīng)與研究資料一致,不同的預(yù)期用途應(yīng)分別詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)過程。如配合其他試劑進(jìn)行試驗(yàn),需注明試驗(yàn)方法應(yīng)完全符合配合試劑的試驗(yàn)操作要求。

      7.【檢驗(yàn)方法的局限性】

      未被檢出的抗IgG抗體在某些病例中可能有臨床意義。

      8.【注意事項(xiàng)】

      8.1上腔部分或封口處有氣泡或液滴的卡,必須在使用前離心。

      8.2濃度過高或過低的紅細(xì)胞懸液會引起異常結(jié)果。

      8.3在不規(guī)則抗體篩查、交叉配血試驗(yàn)中LISS液可以增強(qiáng)抗原抗體的反應(yīng),應(yīng)嚴(yán)格按產(chǎn)品說明書規(guī)范使用低離子液。

      三、參考文獻(xiàn)

      1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號).2014年9月

      2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號).2014年9月

      3.中國生物制品規(guī)程(2000年版).化學(xué)工業(yè)出版社

      四、起草單位

      國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

      下載尿酸測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(5篇)word格式文檔
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